JP2015534966A - 抗ｒｓｖウイルス化合物 - Google Patents

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Abstract

立体化学的立体異性体の形態、その塩または溶媒和物を含む、式ＲＩ【化１】（式中、Ｒ２２、Ｗ、Ｑ、Ｖ、Ｚ ｐ、ｓおよびＨｅｔは本明細書において定義された意味を有する）で表される、ＲＳＶ複製阻害剤。本発明は、また、前記化合物を調製するための方法、前記化合物を含有する医薬組成物、および、ＲＳＶ療法における前記化合物の単独での、または他のＲＳＶ阻害剤との組み合わせでの使用に関する。

Description

本発明は抗ウイルス活性を有する新規のスピロ化合物、より詳しくは呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有する新規のスピロ化合物に関する。本発明はさらに、そのような新規の化合物の調製、それらの化合物を含む組成物、および呼吸系発疹ウイルスの感染治療に使用するための化合物に関する。
ヒトＲＳＶ、すなわち呼吸系発疹ウイルスは、ウシ呼吸系発疹ウイルスと共に、大きなＲＮＡウイルスであり、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ニューモウイルス亜科（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）のメンバーである。ヒトＲＳＶは、世界中のあらゆる年齢の人々の、広範な呼吸器疾患の原因である。それは、乳幼児期の下気道疾患の主な原因である。全乳児の半数を超える乳児が１歳のうちにＲＳＶに感染し、２歳までにほぼ全員が感染する。小児への感染は、何年も続き、後に慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）に移行し得る肺障害を引き起こすことがある。比較的高い年齢の子供と成人は、ＲＳＶに感染すると、（悪性の）感冒に罹ることが多い。高齢になると罹患性は再び増加し、ＲＳＶは高齢者の肺炎の多発と関係して、高い死亡率をもたらしている。
あるサブグループのウイルスに感染しても、翌年の冬に、同じサブグループのＲＳＶ分離株に対するその後の感染が防御されることにはならない。したがって、ＡとＢのたった２つのサブタイプしか存在しないにもかかわらず、ＲＳＶに再感染することは珍しくない。
現在、ＲＳＶ感染に対し、僅かに３種の薬剤の使用が認可されているだけである。第１のものは、入院中の子供の重篤なＲＳＶ感染に対してエアゾール療法を提供するリバビリン、すなわちヌクレオシド同族体である。エアゾールでの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、価格、および効能の大きな変動により、その使用は限定されている。他の２種の薬剤のＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）、すなわちポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫賦活薬は、予防的に使用することを意図している。両者とも非常に高価であり、非経口投与する必要がある。
安全かつ有効なＲＳＶワクチンを開発しようとする他の試みは、これまでのところ全て失敗に終わっている。不活性化ワクチンは病気を防御することができず、むしろ、その後の感染時に病気を悪化させることもあった。弱毒化ワクチンが試されたが、あまり成功しなかった。有効な非毒性の、投与が容易な抗ＲＳＶ複製薬が求められていることは明らかである。経口投与が可能な抗ＲＳＶ複製薬を提供することが特に好ましいであろう。
ＲＳＶ阻害について、５−置換ベンズイミダゾール化合物の構造と活性の関係に関する参考文献には、Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）４５９２−４５９８がある。
抗−ＲＳＶ活性を示す化合物は、国際公開第２０１２／０８０４４６号パンフレット、同第２０１２／０８０４４７号パンフレット、同第２０１２／０８０４４９号パンフレット、同第２０１２／０８０４５０号パンフレット、および同第２０１２／０８０４５１号パンフレットに開示されている。
各種疼痛障害の治療に有用なカテプシンＫまたはＳ阻害剤として、国際公開第２００４／０６９２５６号パンフレットには、２−シアノピロロピリミジンが開示されており、同第２００４／０７６４５５号パンフレットには、スピロ置換２−シアノピロロピリミジンが開示されている。Ｔｅｎｏ Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．１７，６０９６−６１００（２００７）、およびＴｅｎｏ Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５１，５４５９−５４６２（２００８）には、カプテシンＫ阻害剤として、２−シアノピロロピリミジンが開示されている。
抗ＲＳＶウイルス剤の潜在的な問題は、毒性、突然変異原性、選択性の欠如、低効能、低生物学的利用能、および合成の困難性である。
抗ウイルス活性を有する新規の化合物の提供が望まれている。特に、ＲＳＶの複製に対して阻害活性を有する新規薬剤の提供が望まれている。さらに、先行技術の比較的強力な領域と同程度の、好ましくは最も高い活性に近いレベルの、より好ましくは先行技術で開示された化合物より高い活性レベルの抗ウイルス生物学的活性を得ることができる化合物構造を探し出すことが望まれている。さらに、経口抗ウイルス活性を有する化合物を見出すことが望まれている。
これらの欠点の少なくとも１つを解消し得るか、または所望の効果の１つを有する新たなＲＳＶ阻害剤が求められている。
上記要求の１つ以上によりよく対処するために、本発明の一態様においては、式（ＲＩ）で表される抗ウイルス化合物
Figure 2015534966
またはその任意の立体異性体の形態（式中、
Ｈｅｔは次式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）のいずれかのヘテロ環であり：
Figure 2015534966
各Ｘは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＸはＣであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１ｂまたはＲ１ｄは、それが結合するＸがＮであるときは存在せず；
各Ｒ２は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０であり；
ｍは０〜６の整数であり；
各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基およびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され；
各Ｒ６は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され；
各Ｒ７は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ならびにＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
各Ｒ８およびＲ９Ｈ、Ｃは独立に１〜Ｃ１０アルキル基およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、任意選択により、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む飽和４〜６員環を共に形成し；
各Ｒ１０は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｏ−ベンジル基、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、Ｒ１１、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され；
Ｒ１１はフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり、これらのそれぞれは、任意選択により、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であり、それぞれは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されており；
各Ｚは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＺはＣであり；
ＱおよびＶは、それぞれ独立にＣ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ２０Ｒ２１を表し；
ｐおよびｓは独立に０〜３の整数を表し（ここで、ｐとｓの合計は最小で２であるべきであり、かつｐ＝０またはｓ＝０のとき、＊が付された炭素原子は直接Ｗと結合する）；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
ＷはＳＯ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ、ＯおよびＮからなる群から選択され（ここで、そのようなＣまたはＮは任意選択により１つ以上のＲ２３で置換される）；
Ｒ２３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２４、ＳＯ２Ｒ２４ 、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＯＲ２４ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｎ（Ｒ２４）２、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２４および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
Ｒ２４は、水素原子、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環の群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、および少なくとも１つのＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
Ｒ２５は水素原子およびＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択され；
アリール基は、フェニル基またはナフタレニル基を表し；
ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む単環の５〜６員環芳香族ヘテロ環、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む２環の８〜１２員環芳香族ヘテロ環を表し；
ただし、Ｈｅｔは式ｄ（ｘ）を満たさない）
Figure 2015534966
または、その医薬用として許容される付加塩または溶媒和物を提供する。
好ましくは、Ｒ２３は、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２４、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
Ｒ２４は水素原子、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環の群から選択される（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３およびＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）。
他の態様においては、本発明は、温血動物、好ましくはヒトのＲＳＶ感染治療に使用するための上記化合物に関する。さらに他の態様においては、本発明は、治療を必要としている被験体のＲＳＶウィルス感染の治療法であって、前記被験体に上で定義した化合物の有効量を投与することを含む治療法を提供する。さらに他の態様においては、本発明は、ＲＳＶ感染治療用薬剤を製造するための、上で定義した化合物の使用に関する。
さらに他の態様では、本発明は、上で定義した化合物、および医薬用として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
さらに他の態様では、本発明は上で定義した化合物の製造方法を提供する。
本発明は、広義には、式（ＲＩ）の化合物は一般に興味深いＲＳＶ阻害活性を有するという確かな認識に基づいている。
特定の実施形態について、またいくつかの実施例を参照しながら、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。本明細書および特許請求の範囲で、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が使用される場合、それは他の構成要素または工程を排除しない。単数名詞を言う際、不定冠詞または定冠詞、例えば「ａ」または「ａｎ」、「ｔｈｅ」が使用される場合、特に断らない限り、これはその名詞の複数形を含む。
本発明において「置換される」という用語が使用されるときは常に、他に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換される」を使用する表現で示される原子または基の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられることを意味するが、ただし、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度への単離、および治療薬への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−メチルブチル基などの、１〜６（１、２、３、４、５または６）個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を定義する。
基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に対して定義した基、およびヘプチル基、オクチル基、ノニル基、２−メチルヘキシル基、２−メチルヘプチル基、デシル基、２−メチルノニル基などの、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を定義する。
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ基」または「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」は、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は独立して上で与えられた意味を有する）を定義する。
基または基の一部としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基」または「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は独立して上で与えられた意味を有する）を定義する。
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基」は、単独でも組み合わされても、３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を意味する。適切なＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−」はＣＲ８Ｒ９サブグループのｍ個の繰り返しを定義する（ここで、これらサブグループのそれぞれは独立して定義される）。
基または基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、他に示されない限り、または内容から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
ＮＲＣＯＯＲの形式の用語はＮ（Ｒ）ＣＯＯＲと同じである。
Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含む、４〜６員環の脂肪族環の好ましい例としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、アゼチジニル基、チオールアニル基、ピペラジニル基およびピロリジニル基が挙げられる。
ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む、単環の５〜６員環芳香族ヘテロ環、またはＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む、２環の８〜１２員環芳香族ヘテロ環を表す。そのようなヘテロアリール基の例としては、フラニル基、チオフェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基およびベンズイミダゾリル基が挙げられる。
定義に使用されている任意の分子部分上の基の位置は、化学的に安定である限り、それらの部分上のどこでもよいことに留意すべきである。
変数の定義に使用される基は、他に示されない限り、全ての可能な異性体を含む。例えば、ペンチル基は、１−ペンチル基、２−ペンチル基および３−ペンチル基を含む。
ある構成要素に変数が２回以上起こる場合、各定義は独立である。
本明細書の上記および下記において、「式（ＲＩ）の化合物」という用語は、その互変異性体およびその立体異性体の形態、ならびにその医薬用として許容される付加塩、およびその溶媒和物を含むものとする。
本明細書の上記および下記における「立体異性体」、「立体異性体の形態」、または「立体化学的な異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。
「立体化学的な異性体の形態」という前述の用語は、同一の結合の連続によって結合された同一の原子結合から構成されているが、式（ＲＩ）の化合物が有し得る、交換可能ではない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。
式（ＲＩ）の化合物のいくつかは、１つ以上のキラル中心を含有し、立体化学的な異性体の形態で存在し得ることは理解されるであろう。
本発明は、式（ＲＩ）の化合物の全ての立体異性体、およびその互変異性体を、純粋な立体異性体、または２種以上の立体異性体の混合物として含む。
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。２価の環状（部分的）飽和基への置換基は、シスまたはトランスの配置をとり得る。例えば、化合物が２置換のシクロアルキル基を含むならば、置換基はシス配置またはトランス配置となり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合はいつでも、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって明記される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳのいずれかによって特定される。その絶対配置が未知である溶解された化合物は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって指定することができる。
特定の立体異性体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まないこと、すなわち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。したがって、式（ＲＩ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（ＲＩ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（ＲＩ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（ＲＩ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
式（ＲＩ）の化合物のいくつかは、その互変異性体の形態でも存在し得る。そのような形態は上の式中には明示されないが、本発明の範囲に含まれるものとする。
他-に言及または指示されない限り、化合物の化学名は、前記化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオ-マーを含み得る。純粋な形態または互いの混合物の両方の状態にある本発明の化合物の全ての立体化学的異性体形態は、本発明の範囲に包含されるものとする。
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、当技術分野における既知の手順を適用することにより得ることができる。式（ＲＩ）のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法によって別々に得ることができる。
式（ＲＩ）の化合物のいくつか、その互変異性体および立体異性体形態、医薬用として許容されるその付加塩および溶媒和物、ならびにその調製に使用される中間体は、立体化学的絶対配置を実験的に決定しなかった。当業者であれば、例えばＸ線回折などの当技術分野で既知の方法を使用して、そのような化合物の絶対配置を決定することができる。
本発明はまた、本化合物上に生じる原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、および非限定的に、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が挙げられる。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、本質的に、１つ以上の元素の、１つ以上の同位体を有する化合物、およびそれらの混合物を含み、それらには、１つ以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つで置換されている、放射標識化合物とも呼ばれる放射性化合物が含まれる。「放射標識化合物」という用語は、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（ＲＩ）の任意の化合物を意味する。例えば、化合物は、陽電子により、またはガンマ線を放出する放射性同位体により標識することができる。放射性リガンド結合法では、３Ｈ−原子または１２５Ｉ−原子が置換され得る最適な原子である。画像化では、最も一般的に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらは全て加速器で生成され、それぞれ２０、１００、２および１０分（ｍｉｎ）の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は極めて短いので、現場にそれらを生成するための加速器を有する施設でのみそれらを使用することが可能であり、したがって、それらの使用には制限がある。これらのうち最も広く使用されているのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離、および分子への取り込みは、当業者には知られている。
放射性原子は、特に、水素、炭素、窒素、イオウ、酸素、およびハロゲンの群から選択される。特に放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
治療用途には、式（ＲＩ）の化合物の塩は、対イオンが医薬用として許容されるものである。しかし、医薬用として許容されていない酸および塩基の塩も、例えば、医薬用として許容される化合物の調製または精製に使用し得る。医薬-用として許容され得るか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲に含まれる。
前述の医薬用として許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（ＲＩ）の化合物を生成できる、治療活性を有する毒性のない酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。医薬用として許容される酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様の酸などの無機酸、または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン-二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシルブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、および同様の酸などの有機酸を含む。
逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
酸性プロトンを含む式（ＲＩ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基を用いた処理によって、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換し得る。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。
溶媒和物という用語は、式（ＲＩ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形態、ならびにその塩を含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
本発明の全体の範囲から逸脱することなく、いくつかの実施形態について以下でより詳しく説明する。
前述の用語および本明細中で使用する他の用語は、当業者には十分に理解される。
ここで、本発明の化合物の好ましい特徴を述べることとする。
本発明は、式（ＲＩ）の
Figure 2015534966
の新規化合物、またはその任意の立体異性体の形態（式中：
Ｈｅｔは次式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）のいずれかのヘテロ環である：
Figure 2015534966
各Ｘは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＸはＣであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１ｂまたはＲ１ｄは、それが結合するＸがＮであるときは存在せず；
各Ｒ２は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０であり；
ｍは０〜６の整数であり；
各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基およびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され；
各Ｒ６は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され；
各Ｒ７は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ならびにＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
各Ｒ８およびＲ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、任意選択により、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む飽和４〜６員環を共に形成し；
各Ｒ１０は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｏ−ベンジル基、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、Ｒ１１、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され；
Ｒ１１はフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり、これらのそれぞれは、任意選択により、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であり、それぞれは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されており；
各Ｚは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＺはＣであり；
ＱおよびＶは、それぞれ独立にＣ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ２０Ｒ２１を表し；
ｐおよびｓは独立に０〜３の整数を表し（ここで、ｐとｓの合計は最小で２であるべきであり、かつｐ＝０またはｓ＝０のとき、＊が付された炭素原子は直接Ｗと結合する）；
Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ２２-はＮでない１つのＺに結合しており；
ＷはＳＯ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ、ＯおよびＮからなる群から選択され（ここで、そのようなＣまたはＮは任意選択により１つ以上のＲ２３で置換される）；
Ｒ２３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２４、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｎ（Ｒ２４）２、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２ ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２４、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
Ｒ２４は水素、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環の群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、および少なくとも１つのＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
Ｒ２５は水素原子およびＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択され；
アリール基は、フェニル基またはナフタレニル基を表し；
ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む単環の５〜６員環芳香族ヘテロ環、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む２環の８〜１２員環芳香族ヘテロ環を表し；
ただし、Ｈｅｔは式ｄ（ｘ）を満たさない）
Figure 2015534966
または、その医薬用として許容される付加塩または溶媒和物に関する。
一実施形態では、本発明は、式（ＲＩ）で表される化合物、
Figure 2015534966
または、その任意の立体異性体の形態（式中、
Ｈｅｔは次の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）のいずれかのヘテロ環である：
Figure 2015534966
各Ｘは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＸはＣであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１ｂまたはＲ１ｄは、それが結合するＸがＮであるときは存在せず；
各Ｒ２は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０であり；
ｍは２〜６の整数であり；
各Ｒ３はＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
各Ｒ８およびＲ９は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ１０は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８およびＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
各Ｚは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＺはＣであり；
ＱおよびＶは、それぞれ独立にＣＲ２０Ｒ２１を表し；
ｐおよびｓは独立に０〜３の整数を表し（ここで、ｐとｓの合計は最小で２であるべきであり、かつｐ＝０またはｓ＝０のとき、＊が付された炭素原子は直接Ｗと結合する）；
Ｒ２０およびＲ２１は水素原子であり；
Ｒ２２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
ＷはＳＯ２、Ｃ、ＯおよびＮからなる群から選択され（ここで、そのようなＣまたはＮは、任意選択により１つ以上のＲ２３で置換される）；
Ｒ２３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２４、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｒ２４）２、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２４および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
Ｒ２４は、水素、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環の群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、および少なくとも１個のＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
Ｒ２５は水素原子およびＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択され；
アリール基は、フェニル基またはナフタレニル基を表し；
ヘテロアリール基は、フラニル基、チオフェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基またはベンズイミダゾリル基である）
または、医薬用として許容されるその付加塩または溶媒和物に関する。
本発明の化合物ＲＩの実施形態は、それぞれ式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄにより表される。
Figure 2015534966
一実施形態では、Ｒ１ｄは独立にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される。
本明細書で定義された実施形態のいずれにおいても、Ｈｅｔは式ｄ（ｘ）を満たさないことが好ましい。
Figure 2015534966
（式中、Ｒ２は、本明細書中、いずれかの実施形態において定義されているものである）
より一層好ましい実施形態では、Ｈｅｔは式ｄ（ｙ）を満たさない。
Figure 2015534966
（式中、Ｒ１ｄおよびＲ２は、本明細書中、いずれかの実施形態において定義されているものである）
他の実施形態では、Ｈｅｔは式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）または（ｄ’）で表される。
Figure 2015534966
（式中、少なくとも１つのＸはＮである。）式（ｂ’）および（ｄ’）では１つのＸのみがＮであることがより好ましい。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂＲ１ｃまたはＲ１ｄは独立にＨおよびハロゲン、より好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択される。最も好ましいのはクロロである。
本発明の化合物は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０である基Ｒ２を有する（ここで、ｍは０〜６、１〜４または３もしくは４の整数である）。
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されることが好ましい。特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１０である。ある特定の下位の実施形態では、Ｒ２はＣ３〜Ｃ４アルキル−Ｒ１０である。
各Ｒ１０は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｏ−ベンジル基、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、Ｒ１１、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基からなる群から選択される。
本発明の特別の実施形態は、式ＲＩＩ、ＲＩＩＩ、ＲＩＶ、ＲＶ、ＲＶＩまたはＲＶＩＩで表される化合物
Figure 2015534966
または、その任意の立体異性体形態に関する（式中、Ｈｅｔ、ＸおよびＲ２３は記載したいずれかの実施形態で定義されているものである）。
式ＲＩ、ＲＩＩ、ＲＩＩＩ、ＲＩＶ、ＲＶまたはＲＶＩで表される化合物の他の実施形態では、Ｒ２３は、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ２４、ＳＯ２Ｒ２４、Ｏ−Ｒ２４、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４からなる群から選択される（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジル基、ピラゾリル基はいずれも、任意選択により次の置換基、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＯＨおよびＣＮの１つ以上により置換されている）。
一般的な合成スキーム
式ＲＩの化合物、またはそれらの医薬用として許容される塩は、本明細書の以下に記載する反応スキームにしたがって、有機化学の技術分野で知られている合成法、または当業者に知られている修飾法および誘導体化法を用いて調製することができる。ここで使用する出発物質は、商業的に入手可能であるか、または標準の参考書籍に開示されている方法などの、当技術分野で知られているルーチン的方法により調製し得る。好ましい方法として、以下に記載するものが挙げられるが、これらに限定されない。
以下の一連の合成の間、いずれも、関係する任意の分子上の感受性が高い基、すなわち活性な基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい。これは、従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものなどによって達成することができる。
他に示されない限り、このスキームの置換基は上で定義したものである。生成物の分離および精製は、通常の技能を有する化学者に知られている標準的な手順で行うことができる。
以下のスキームは、式ＲＩの化合物の製造方法の例示である。下記のスキームでは、数字Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを含む、使用する数字は、スキームの中の式を示すために便宜的に使用するものである。
式（Ｉａ）の化合物は、例えば、スキーム１で示す方法の１つを用いて合成することができる。一般に、フラグメントＡまたはＢはフラグメントＣとカップリングして、式（Ｉａ）の誘導体を生成する。
Figure 2015534966
スキーム１．式（Ｉａ）の化合物の一般的な合成
方法１において、フラグメントＡをフラグメントＣと反応させて式（Ｉａ）タイプの化合物を生成するための、適切な「カップリング条件」の例は、光延反応である。このタイプの反応に適切な溶媒はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。
あるいは、フラグメントＢタイプの化合物（ここで、ＬＧはハロゲン化物、好ましくは塩素、またはスルホン酸塩などの脱離基である）は、塩基媒介カップリング反応によって、フラグメントＣタイプの化合物と反応させることができる（これに限定されない）。（方法２）この反応を起こさせることができる塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、水素化ナトリウムである（これらに限定されない）。このタイプの塩基媒介カップリングに適した溶媒は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）であるが、これらに限定されない。
フラグメントＡタイプの化合物は、一般に、スキーム２に示すように調製することができる。
Figure 2015534966
スキーム２．フラグメントＡタイプの化合物の一般的な合成
一般に、フラグメントＢタイプの化合物は、ＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３、ｐ−ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌのような（これらに限定されない）試薬との反応により、フラグメントＡタイプの化合物から調製することができる。
Figure 2015534966
スキーム３．フラグメントＢタイプの化合物の一般的な合成
式（ＶＩ）のフラグメントＣタイプの中間体は、スキーム４に示すように調製することができる。
Figure 2015534966
スキーム４．フラグメントＣ（ＶＩ）タイプの化合物の一般的な合成
スピロ−２−オキソ−インドール誘導体およびスピロ−２−オキソ−アザインドール誘導体の合成をスキーム４に示す。式ＶＩの中間体は、スキーム４に示す手順を用いて合成することができる。ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式Ｉのニトロピリジンまたはニトロアリール基の（Ｕ）（ハロゲン化物、好ましくはフッ素、またはアルキルオキシ基、好ましくはメトキシ基である）を、ｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネートにより置換することにより、式（ＩＩ）の中間体が得られる。中間体ＩＩをトリフルオロ酢酸または乾燥塩酸などの酸で処理することにより、中間体ＩＩＩが得られる。後者は、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ビスハロ化合物ＩＶ、好ましくは臭化物と縮合させることにより、中間体Ｖに変換することができる。中間体Ｖのニトロ基の還元を、塩化アンモニウムの存在下に鉄を、または濃塩酸の存在下に塩化スズを用いて化学量論的に行うと、化合物ＶＩが直接得られる。あるいは、式ＩＩＩの中間体を、最初に、メタノールなどの適切な溶媒中で、パラジウムまたは白金などの触媒の存在下に、水素を用いた触媒的方法で還元すると、中間体ＶＩＩを得ることができる。後者は、アルコール、例えばイソプロパノールなどの適切な溶媒中で、塩酸などを用いた酸性条件で、中間体ＶＩＩＩに変換することができる。中間体ＶＩＩＩのビスハロ化合物ＩＶ、好ましくは塩化物または臭化物との縮合を、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの適切な無機塩基の存在下に行うか、またはナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）もしくはアルキルリチウム塩基、例えばｎＢｕＬｉなどの有機塩基を用い、ＴＨＦまたはエーテルなどの適切な溶媒中で行うことにより、中間体ＶＩが得られる。
Figure 2015534966
スキーム５．フラグメントＣ（ＶＩ）タイプの化合物の一般的な合成
あるいは、式ＶＩの化合物は、スキーム５に示す一般的手順により調製することができるが、これに限定されない。
出発物質ＩＸは商業的に入手可能であるか、当技術分野で知られている手順を用いて調製することができる。酸Ｘは、標準のペプチドカップリング手順、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどを用い、ワインレブアミドとして活性化させることができる。この酸をエステルまたはワインレブアミドとして活性化させれば、アニリンＩＸを加えることにより、それを中間体ＸＩに変換することができる。
ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下に、中間体ＸＩをＰＧ（ここで、ＰＧはパラ−メトキシベンジル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メシル基またはトシル基などの保護基である）と反応させることにより、中間体ＸＩＩＩが得られる。中間体ＸＩＶは、Ｌｅｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ（２００１），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６６（１０）：３４０２−３４１５に報告された手順にしたがって調製した。１，４−ジオキサンなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基およびトリシクロヘキシルホスフィンなどの配位子の存在下、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）を使用して、ハロ、好ましくは臭素である（Ｕ）を置換することにより、中間体ＸＩＶが得られる。中間体ＸＩＶの保護基の除去は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｒｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載の条件を用いて行うことができ、中間体ＶＩが得られる。
スキーム６は式Ｉｂ（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ２２、Ｑ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは上記と同様に定義される）の化合物の調製方法を示す。
スキーム６に関し、式Ｉｂの化合物は、光延反応（ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、例えばアザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用する）などの当技術分野で知られた方法で、２−ヒドロキシメチレンイミダゾピリジンＸＶ−ａにスピロオキソ−インドールまたはスピロオキソ−アザインドールＶＩをカップリングさせることにより、合成することができる。あるいは、式Ｉｂの化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、（ＬＧ）（ここで、（ＬＧ）は脱離基であり、ハロゲン化物、好ましくは塩素ＸＶ−ｂ、またはメシレートＸＶ−ｃなどのスルホネートである）を置換することにより調製し得る。
スキーム６
Figure 2015534966
化合物ＸＶ−ｂおよびＸＶ−ｃの調製
アルコールＸＶ−ａを塩化チオニルにより処理すると、２−クロロメチルイミダゾピリジンＸＶ−ｂが得られる。あるいは、アルコールＸＶ−ａを、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩の存在下に、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、中間体ＸＶ−ｃに変換し得る（スキーム７）。
スキーム７
Figure 2015534966
化合物ＸＶ−ａの調製
式ＸＶ−ａの化合物は、商業的に入手可能であるか、スキーム８（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｘは上記と同様に定義される）に示す一般的手順により調製することができるが、これに限定されない。下記スキーム８に関し、ハロヘテロアリールＸＶＩ（式中、（Ｕ）はハロゲン化物、好ましくはフッ素である）を、エタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下に、室温〜１００℃の範囲の反応温度で、式ＸＶＩＩの第一級アミンで処理することにより、式ＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。水素下のＰｄ／Ｃもしくは他の触媒、またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ２などの、十分に効果的な条件を使用して、ニトロ基を水素化することにより、式ＸＩＸのジアミンを得ることができる。あるいは、水素雰囲気下のＰｄ／Ｃもしくは他の触媒、またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ２などの、十分に効果的な条件を使用して、化合物ＸＸのニトロ基を水素化することにより、式ＸＸＩのジアミンが得られる。これを、塩化メチレン、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａ（ＣＮ）ＢＨ３などの適切な還元剤の存在下に、ほぼ室温で、式ＸＸＩＩのアルデヒドで処理することにより、式ＸＩＸの化合物を得ることができる。塩酸水溶液などの強酸条件下、還流などの高い温度で、ジアミンＸＩＸをグリコール酸またはＸＸＶのようなエステルで処理することにより、イミダゾール環を生成することができ、式ＸＶ−ａのアルコールを得ることができる。
あるいは、メタノールなどの適切な溶媒中で、酢酸の存在下に、ジアミンＸＩＸを式ＸＸＩＶのジアルコキシアセテートと縮合することにより、アセタールＸＶ−ｅを得ることができる。化合物ＸＶ−ｅのアセタールを、塩酸などの酸で除去することにより、式ＸＶ−ｆのアルデヒドを得ることができる。得られた式ＸＶ−ｆのアルデヒドは、エタノールまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤を用いてアルコールに還元することができ、所望の式ＸＶ−ａのアルコールを得ることができる。さらに、ジアミンＸＩＸを、エタノールなどの適切な溶媒中、マイクロ波加熱または非加熱の高い温度で、式ＸＸＩＩＩのシュウ酸ジアルキルにより環化して、式ＸＶ−ｄのイミダゾールを生成することができる。あるいは、式ＸＶ−ｄの化合物は、ジアミンＸＩＸから出発し、２工程の合成で調製し得る。最初に、酸性媒体、好ましくは酢酸中、２５〜５０℃の範囲の温度で、ジアミンＸＩＸをアルキルトリハロアセトイミデート、好ましくはメチル２，２，２−トリクロロアセトイミデートと反応させ、式ＸＶ−ｇの化合物を得る。第２に、メタノールなどの適切な溶媒中、式ＸＶ−ｇの化合物を金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムと反応させて、式ＸＶ−ｄの化合物を導く。その後、化合物ＸＶ−ｄを、エタノールまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤を用いて、所望の式ＸＶ−ａのアルコールに還元することができる。
スキーム８
Figure 2015534966
ＸＶ−ａタイプの化合物を調製する代替経路をスキーム９に示す。まず、ジアミンＸＸＩを、塩酸水溶液などの強酸条件下、還流などの高い温度で、アルキルグリコール酸またはＸＸＶのようなエステルにカップリングさせ、式ＸＸＶＩのアルコールを得る。このアルコールをＰＧ（ここで、ＰＧは、限定されないが、トリチルなどの保護基である）により保護し、その結果として化合物ＸＸＶＩＩが生成される。このタイプの反応に適した溶媒は、限定されないが、ジクロロメタンとすることができる。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、化合物ＸＸＶＩＩを化合物ＸＸＶＩＩＩ（式中、ＬＧはハロゲン化物、好ましくは臭素、またはスルホネートなどの脱離基である）により処理することにより、化合物ＸＶ−ｈが得られる。化合物ＸＶ−ｈ中のＰＧの除去を、塩酸などの酸の存在下、限定されないが、ジオキサンなどの溶媒の存在下に行うことにより、化合物ＸＶ−ａを得ることができる。
スキーム９
Figure 2015534966
式Ｉｃの化合物、またはそれらの医薬用として許容される塩は、本明細書の下記に記載する反応スキームにしたがって調製することができる。他に示されない限り、スキーム中の置換基は上記と同様に定義される。生成物の分離および精製は、通常の技能を有する化学者に知られている標準的な手順によりなされる。
スキーム１０に関し、式Ｉｃ（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２２、Ｑ、Ｖ、ＷおよびＺは上記と同様に定義される）の化合物は、光延反応（ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、例えばアザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用する）などの当技術分野で知られた方法で、２−ヒドロキシメチレンインドール（ＸＶ−ｉ）を（ＶＩ）とカップリングさせることにより、合成することができる。あるいは、式Ｉｃの化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＬＧ（脱離基）（ハロゲン化物、好ましくは塩素（ＸＶ−ｊ）、またはメシレート（ＸＶ−ｋ）などのスルホネートである）を置換することにより調製することができる。
スキーム１０
Figure 2015534966
化合物ＸＶ−ｉの調製
本発明で使用する出発物質ＸＸＩＸは、商業的に入手可能であるか、限定されないが、ライセルト合成またはフィッシャー合成などの、当技術分野で知られている方法により合成することができ、そのようなインドールをＲ２−ＬＧ（式中、ＬＧはハロゲン化物、好ましくは臭素、またはスルホネートなどの脱離基である）と、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの塩基の存在下に反応させることにより、化合物ＸＸＸが得られる（スキーム１１）。アルキルエステル化合物ＸＸＸのアルコールＸＶ−ｉへの変換は、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物を用いて行うことができる。
スキーム１１
Figure 2015534966
アルコールＸＶ−ｉを塩化チオニルにより処理することにより、２−クロロメチルインドールＸＶ−ｊが得られる。あるいは、アルコールＸＶ−ｉを、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、中間体ＸＶ−ｋに変換し得る（スキーム１２）。
スキーム１２
Figure 2015534966
スキーム１３は式（Ｉｄ）（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２２、Ｑ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは上記と同様に定義される）の化合物の調製方法を示している。
Figure 2015534966
スキーム１３：式（Ｉｄ）の化合物の一般的な合成
式Ｉｄの化合物は、光延反応（これは、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、アザジイソプロピルジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびトリフェニル-ホスフィンを使用する）などの当技術分野で知られた方法により、２−ヒドロキシメチレンアザインドールＸＶ−ｌをスピロオキソインドールまたはスピロオキソアザインドールＶＩにカップリングさせることにより、合成することができる。あるいは、式Ｉｄの化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＬＧ（ここで、（ＬＧ）は脱離基であり、ハロゲン化物、好ましくは塩素ＸＶ−ｍ、またはメシレートＸＶ−ｎなどのスルホネートである）を置換することにより調製し得る。
Figure 2015534966
スキーム１４：ＸＶ−ｌタイプの化合物の一般的な合成
化合物ＸＶ−ｌは、スキーム１４に記載の方法にしたがって調製される。
方法１における本発明で使用する出発物質ＸＸＸＩは、商業的に入手可能であるか、限定されないが、ライセルト合成またはフィッシャー合成などの、当技術分野で知られた方法（これらに限定されない）により合成することができる。そのような化合物を、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、Ｒ２−ＬＧ（式中、ＬＧはハロゲン化物、好ましくは臭素、またはスルホネートなどの脱離基である）と反応させることにより、化合物ＸＸＸＩＩが得られる。アルキルエステル化合物ＸＸＸＩＩのアルコールＸＶ−ｌへの変換は、ＴＨＦまたはメタノールなどの適切な溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物を用いて行うことができる。
あるいは、ＸＶ−ｌタイプの化合物はまた、スキーム１４、方法２に示すように合成することができる。商業的に入手可能な出発物質ＸＸＸＩＩＩを、ＰＧ（ここで、ＰＧは、限定されないが、トシルなどの保護基である）により保護し、その結果として化合物ＸＸＸＩＶが生成される。この種の反応に適した溶媒は、限定されないが、トルエンとすることができる。化合物ＸＸＸＩＶをメタル化し、その後、化合物ＸＸＸＶ（ここで、ハロゲン化物は好ましくは塩素である）と、限定されないがＴＨＦなどの適切な溶媒中で処理することにより、化合物ＸＸＸＶＩが得られる。化合物ＸＸＸＶＩ中のＰＧの除去は、ＴＨＦおよびメタノールなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に行うことができ、インドールＸＸＸＶＩＩが得られる。インドールＸＸＸＶＩＩをＲ２−ＬＧ（ここで、ＬＧはハロゲン化物、好ましくは臭素、またはスルホネートなどの脱離基である）と、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に反応させることにより、化合物ＸＸＸＶＩＩＩが得られる。アルキルエステル化合物ＸＸＸＶＩＩＩのアルコールＸＶ−ｌへの変換は、ＴＨＦまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物を用いて行うことができる。
Figure 2015534966
スキーム１５：ＸＶ−ｍおよびＸＶ−ｎタイプの化合物の一般的な合成
ＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３、ｐ−ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ（これらに限定されない）のような試薬でアルコールＸＶ−ｌを処理することにより、２−クロロメチルインドールＸＶ−ｍ、またはＸＶ−ｎのような化合物が得られる。
式（ＲＩ）の化合物は、三価窒素をそのＮ−酸化物形態に変換するための当技術分野において知られている手順にしたがって、対応するＮ−酸化物形態に変換し得る。前記Ｎ−酸化反応は、一般的に、式（ＲＩ）の出発物質を、適切な有機または無機過酸化物と反応させることにより行い得る。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含み、適切な有機過酸化物は、ペルオキシ酸（例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えば、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシド）など）を含み得る。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこのような溶媒の混合物である。
出発物質は全て、商業的に入手できるか、または当業者により調製することができる。
式（ＲＩ）の化合物の、純粋な立体化学的異性体形態は、当技術分野で知られている手順を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの物理的方法により分離し得る。有利に使用し得る適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
前述の方法で製造される式（ＲＩ）の化合物は、一般に、エナンチオマーのラセミ混合物であり、それらは当技術分野で知られている分離手順にしたがって互いに分離することができる。十分に塩基性の、または酸性の、式（ＲＩ）のラセミ化合物は、それぞれ適切なキラル酸およびキラル塩基と反応させることにより、対応するジアステレオマー塩の形態に変換し得る。その後、前記ジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それからアルカリまたは酸によりエナンチオマーが遊離される。式（ＲＩ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替法には、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は立体特異的な調製方法によって合成されることが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
さらに他の態様では、本発明は、治療に有効な量の、本明細書に明示した式（ＲＩ）の化合物、または本明細書に明示した式（ＲＩ）の化合物の任意の実施形態の化合物、および医薬用として許容される担体を含む医薬組成物に関する。この文脈における治療に有効な量とは、感染した被験体、または感染の危険がある被験体において、ウイルス感染、特にＲＳＶウイルス感染を予防するのに、またはその感染を安定化もしくは減少させるのに十分な量である。さらに他の態様では、本発明は、本明細書で明示した医薬組成物の調製方法であって、医薬品として許容される担体を、治療に有効な量の、本明細書で明示した式（ＲＩ）の化合物、または本明細書で明示した式（ＲＩ）の化合物の任意の実施形態の化合物と十分に混合することを含む調製方法に関する。
したがって、本発明の化合物またはその任意の実施形態は、投与目的のために様々な医薬品形態に処方し得る。適切な組成物としては、全身投与薬として通常使用される全ての組成物を引用し得る。
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての特定の化合物（任意選択により付加塩の形態のもの）の有効量を、医薬品として許容される担体（これは、投与に求められる調製形態に応じて、多様な形態をとり得る）と緊密な混合物に混合する。これらの医薬組成物は、特に経口、直腸内、経皮投与、または非経口注射による投与に適した一体型剤形が望ましい。経口投与が好ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの任意の通常の医薬媒体を使用することができ、あるいは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与の容易さにより、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口投与一体化剤形となり、その場合、当然、固体の医薬担体が使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得る。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含む注射用溶液を調製し得る。注射用縣濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを使用し得る。さらに、使用直前に液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。経皮投与に適した組成物では、担体は任意選択により、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含-むが、これらは任意選択により少ない割合の任意の性質の適切な添加剤（これは、有意な有害効果を皮膚に与えない）と組み-合わされる。
本発明の化合物はまた、吸入または吹送経路の投与のために当技術分野において用いられる方法および製剤によって、その経路で投与し得る。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与し得るが、溶液が好ましい。溶液、懸濁液または乾燥粉末を、経口吸入または吹送で送達するために開発されたいかなるシステムも、本化合物の投与に適している。
したがって、本発明はまた、経口吸入または吹送による投与に適合させた、式（ＲＩ）の化合物および医薬用として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、噴霧化またはエアロゾル化した投与量で、溶液の吸入により投与することが好ましい。
前述した医薬組成物を、投与の容易さ、投与量の均一性のために、単位剤形に処方することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、坐薬、粉末小包、オブラート剤（ｗａｆｅｒｓ）、注射用溶液または縣濁液など、および分離されたそれらの集まりである。
式（ＲＩ）の化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて治療できるウイルス感染には、オルトおよびパラミクソウイルス、特にヒトおよびウシ呼吸系発疹ウイル（ＲＳＶ）によってもたらされる感染が含まれる。本発明の多くの化合物は、さらに、ＲＳＶの突然変異株に対して活性である。さらに、本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態プロファイルを示し、許容可能な半減期、ＡＵＣおよびピーク値、ならびに、発病があまり迅速でないことや組織での保持などの好ましくない現象がないことを含む、生物学的利用能に関する魅力的な特性を有している。
本化合物の、ＲＳＶに対する生体外抗ウイルス活性は、本明細書の実験部分に記載した試験により試験したが、この活性はウイルス産生抑制試験でも実証し得る。本化合物のＲＳＶに対する生体内抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）に記載のコットンラットを使用する試験モデルで実証し得る。
それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗ＲＳＶ特性のために、式（ＲＩ）の化合物またはそれらの任意の実施形態、それらの互変異性体および立体異性体形態、ならびに医薬用として許容されるそれらの付加塩および溶媒和物は、ウイルスに感染している、特にＲＳＶに感染している個体の治療、およびこれらの感染の予防に有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルス、特に呼吸系発疹ウイルスに感染した温血動物の治療に有用であり得る。
したがって、本発明の化合物、またはこれらの任意の実施形態は医薬として使用し得る。前記医薬としての使用または治療法は、ウイルスに感染した被験体またはウイルスの感染が疑われる被験体に、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染に伴う容態と戦うのに有効な量を全身投与することを含む。
本発明はまた、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染の治療または予防用薬剤の製造における、本化合物またはその任意の実施形態の使用に関する。
本発明はさらに、ウイルス、特にＲＳＶに感染した、または感染する危険がある温血動物の治療法であって、本明細書に明示されている式（ＲＩ）の化合物、または、本明細書に明示されている式（ＲＩ）の化合物の任意の実施形態の化合物の、抗ウイルス有効量を投与することを含む方法に関する。
正確な投与量および投与頻度は、当業者には周知のように、使用する式（ＲＩ）の特定の化合物、治療する特定の症状、治療する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効な１日量が、治療される被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加し得ることは明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。
また、他の抗ウイルス剤と式（ＲＩ）の化合物とを組み合わせたものも、医薬として使用することができる。したがって、本発明はまた、抗ウイルス治療において同時に、別個に、または連続して使用する組み合わせ調製物として、（ａ）式（ＲＩ）の化合物および（ｂ）他の抗ウイルス化合物を含む製品に関する。単一の調製物中で、医薬用として許容される担体とともに、異なる薬剤を組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染を治療または予防するために、インターフェロン−ベータ、または腫瘍壊死因子−アルファと組み合わせることができる。
以下、次の限定されない実施例を参照しながら本発明を説明する。
実験部分
中間体の合成
中間体１ｂ：２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オンの合成
方法１
Figure 2015534966
ｎ−ＢｕＬｉ（１０８ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ濃度）をオキシインドール１ａ（ＣＡＳ番号：５９−４８−３、１１ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）溶液に−７８℃で加えた。完全に加えた後、内部温度を＜−７０℃に維持しながら、ＴＭＥＤＡ（２５ｇ、２１４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、−７８℃で、ビス（２−ブロモメチル）エーテル（ＣＡＳ番号：５４１４−１９−７、５７．５ｇ、２４７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周囲温度まで加熱した。４８時間後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一緒にして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３勾配で溶離し、８％の２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン１ｂを得た。
方法２
Figure 2015534966
オキシインドール１ａ（ＣＡＳ番号：５９−４８−３、４０ｇ、２６４．６５９ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（８００ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。その後、ビス（２−ブロモメチル）エーテル（ＣＡＳ番号：５４１４−１９−７、６１．３７８ｇ、２６４．６５９ｍｍｏｌ）を、内部温度を＜−５０℃に維持しながら加えた。反応系を周囲温度にまで加熱した。１８時間後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一緒にして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１の勾配で溶離し、残渣を精製して、１０．１８７ｇ（１７％）の２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン１ｂを得た。
中間体２ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの合成
Figure 2015534966
ステップ１
２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン１ｂの合成に用いた方法２にしたがい、ビス（２−ブロモメチル）エーテルに代えてＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ベンゼンメタンアミン（ＣＡＳ番号：５５−５１−６、７０ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を用い、１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン２ａを、収率５９％（５２ｇ）で合成した。
ステップ２
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）を触媒として用い、１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン２ａ（５ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を室温で１５時間水素化した。触媒を濾別し、真空下で溶媒を蒸発させた。その後、ＤＩＰＥ／アセトニトリルから残渣を再結晶化させ、２．７ｇ（収率７８％）のスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン２ｂを得た。
ステップ３
スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン２ｂ（２．７３ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（２．７４ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３８ｍＬ、１７．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。その後、溶剤を真空下で蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭの混合物で処理した。水の層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色泡状物質としてｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート２ｃ（４．０２ｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．５６−１．７３（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．７９（ｍ，４Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，０．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．５９，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，０．７０Ｈｚ，１Ｈ）１０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝３０３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体３ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレートの合成
Figure 2015534966
ステップ１
撹拌した２−ブロモアニリン（１５０ｇ、８７２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（１３８．５ｇ、１１３３ｍｍｏｌ、１．３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２５００ｍｌ）溶液に、室温で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号：１４２２５３−５５−２、１７６ｇ、８７２ｍｍｏｌ、１当量）を１度に加え、続いてＥＤＣＩ（２１７ｇ、１１３３ｍｍｏｌ、１．３当量）を１度に加えた。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。その後、これを１０％クエン酸水溶液、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート３ｂ（３２８ｇ、収率８５％）を得た。
ステップ２
ＣＨ３ＣＮ（３０００ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート３ｂ（３０７ｇ、８６４ｍｍｏｌ、１当量）、４−メトキシベンジルクロリド（２０３ｇ、１２９６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（３５８ｇ、２５９３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を終夜還流した。その後、溶液を濾過し、固形分をＣＨ３ＣＮ（１０００ｍｌ）で洗浄した。真空下で濾液を濃縮し、粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（３０：１）中で粉砕し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシ-レート３ｃ（３８０ｇ、収率９０％）を得た。
ステップ３
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．０２５当量）およびＰＣｙ３（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート３ｃ（１９０ｇ、４００ｍｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５７．６ｇ、６００ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（９６０ｍｌ）溶液にＮ２雰囲気下で加えた。Ｎ２雰囲気下、９０℃で反応系を終夜撹拌した。その後、溶液を濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２に残渣を溶解し、ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、１５８ｇ（定量的収率）のｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート３ｄを得た。
ステップ４
ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１１９ｍｌ、１３５０ｍｍｏｌ、３当量）を、ＴＦＡ（７５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート３ｄ（１７８ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１当量、粗生成物）の混合物に加えた。２５℃で混合物を終夜撹拌した。その後、真空下で溶媒を除去し、残渣（７８．４ｇ）を次のステップでそのまま使用した。
ステップ５：
スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン３ｅ（７８．４ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１当量、粗生成物）のＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍｌ）溶液を氷水（１５００ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（１８６．６ｇ、１３５０ｍｍｏｌ、３当量）混合物に注いだ。水の層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３＊５００ｍＬ）で洗浄した。水の層をＴＨＦ（１５００ｍｌ）中で希釈し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９８．２ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液を終夜撹拌した。その後、アンモニアのＭｅＯＨ（７Ｍ）溶液５００ｍＬを上記溶液に滴下した。真空下で有機溶媒を蒸発させた。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍｌ＊３）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート３ｆ（４４ｇ、収率３７％）の純粋な生成物を得た。
中間体４ｃおよび４ｄ：（３Ｓ）および（３Ｒ）−ヒドロキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
Figure 2015534966
ステップ１
凝縮器を備えたフラスコ中で、ベンジルブロマイド（６２．４３ｇ、３６５．０３ｍｍｏｌ、１当量）、２−（ブロモメチル）オキシラン（５０ｇ、３６５．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＨｇＣｌ２（１００ｍｇ）からなる混合物を、撹拌しながら１５５℃で１６時間加熱した。３０ｃｍのビグリューコンデンサー（１１０−１１５、０．５ｍｍＨｇ）により、生成物を真空蒸留で分離し、無色の液体を得た。カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ジクロロメタン）で残渣を精製し、６５ｇの（（（１，３−ジブロモプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼン４ａを得た。
ステップ２
オキシインドール１ａ（２０ｇ、１５０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（４００ｍｌ）およびＨＭＰＡ（４０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（１３２．１８５ｍｌ、３３０．４６２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、（（（１，３−ジブロモプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼン４ａ（４６．２７ｇ、１５０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。引き続き、混合物を室温で１４時間撹拌し、水で混合物の反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１５ｇの目的生成物３−（ベンジルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン４ｂを得た。
ステップ３：
メタノール（１５０ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン４ｂ（１５ｇ、５３．６９９ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）の混合物を、圧力３０ｐｓｉで１５時間水素化した。セライトパッド上で反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＯＨでパッドを数回洗浄した。濾液を一緒にして乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、残渣をシリカゲル上（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、（３）−ヒドロキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンのラセミ混合物を得、高性能液体クロマトグラフィーにより、このエナンチオマー４ｃおよび４ｄを分離した（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ ２５０＊５０ １０ｕｍ、流量：８０ｍｌ／ｍｉｎ、移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡを含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：５−３０％（％Ｂ））。目的の画分を回収し、真空中で蒸発させてＣＨ３ＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性にした。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、４．５９ｇの（３Ｓ）−ヒドロキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン４ｃおよび０．８９ｇの（３Ｒ）−ヒドロキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン４ｄを得た。
中間体５ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの合成
Figure 2015534966
−７８℃で、５−フルオロインドリン−２−オン５ａ（３５ｇ、２３１．５７６ｍｍｏｌ、１当量）をＬｉＨＭＤＳ（７００ｍｌ、７００ｍｍｏｌ、３当量）溶液に加えた。−７８℃で、混合物を１時間撹拌し、その後、内部温度を＜−５０℃に維持しながら、ｔｅｒｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート５ｂ（５６．０７５ｇ、２３１．５７６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その後、反応系を周囲温度にまで加熱し、その温度に２時間維持し、反応系を終夜還流した。Ｈ２Ｏで混合物の反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一緒にして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ−１０μｍ、２５０×５０ｍｍ内径、流量：８０ｍｌ／ｍｉｎ、移動相Ａ：精製水（０．１％のＴＦＡを含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：３５−６５％（％Ｂ））により精製し、５．００３ｇ（収率７％）のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート５ｃを得た。
中間体６ａ：５−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オンの合成
Figure 2015534966
−７８℃で、５−フルオロインドリン−２−オン５ａ（３０ｇ、１９８．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５９５．４８ｍｌ、５９５．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）に加えた。−７８℃で１０分間、混合物を撹拌し、０℃にまで加熱した。０℃で３０分間、混合物を撹拌し、その後、ビス（２−ブロモメチル）エーテル（ＣＡＳ番号：５４１４−１９−７、４６．０３ｇ、１９８．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水（３００ｍｌ）を反応混合物に加えた。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、５−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン６ａ（１２ｇ、収率１３％）を得た。
中間体７ｂ：４−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オンの合成
Figure 2015534966
−７８℃で４−フルオロインドリン−２−オン７ａ（９．５ｇ、６２．８５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１８８．５６８ｍｌ、１８８．５６８ｍｍｏｌ、３．０当量）に加えた。−７８℃で１０分間、混合物を撹拌し、０℃に加熱した。０℃で３０分間混合物を撹拌し、その後、ビス（２−ブロモメチル）エーテル（１４．５７７ｇ、６２．８５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（３００ｍｌ）を加えた。得られた固体を濾別し、水で洗浄して、４−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン７ｂ（１．６１ｇ、収率１２％）を得た。
中間体８ｄ：スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
ステップ１：
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネート（１６０ｇ、８５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６００ｍｌ）溶液にＮａＨ（８０ｇ、２１１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１５℃で１時間、混合物を撹拌し、その後、０℃で４−クロロ−３−ニトロピリジン（１１２ｇ、７０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１５℃で１時間、混合物を撹拌した。水で反応を停止させ、ｐＨ＝５になるまで１ＮのＨＣｌを加えた。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２−（３−ニトロピリジン−４−イル）マロネート８ａ（２５０ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２−（３−ニトロピリジン−４−イル）マロネート８ａ（粗生成物、２５０ｇ、７０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２５０ｍＬ）を加えた。６０℃で１４時間撹拌した後、混合物を蒸発させた。その後、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させてエチル２−（３−ニトロピリジン−４−イル）アセテート８ｂ（１８０ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３：
８０℃で１４時間、エチル２−（３−ニトロピリジン−４−イル）アセテート８ｂ（５０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（５０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ、７１４ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（５０ｇ）を、ＤＭＦ（５００ｍｌ）中で撹拌した。その後、１ＮのＨＣｌを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３（２×）、塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、８．４ｇ（３つのステップ全体で収率１５％）のエチル１−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロペンタン−１−カルボキシレート８ｃを得た。
ステップ４：
エチル１−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロペンタン−１−カルボキシレート８ｃ（８．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（８０ｍｌ）、ＴＨＦ（８０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８０ｍｌ）中で撹拌し、３時間還流した。その後、混合物を濾別し、真空下で溶媒を蒸発させた。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を一緒にして塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（２×）洗浄し、固形分を回収し、乾燥させて４ｇ（収率６７％）のスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン８ｄを得た。
中間体９ｃ：２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
ステップ１：エチル２−（３−アミノピリジン−４−イル）アセテート（中間体９ａ）の合成
メタノール（１５００ｍｌ）中のエチル２−（３−ニトロピリジン−４−イル）アセテート８ｂ（６５ｇ、３０９ｍｍｏｌ、純度９０％、１当量）混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．５ ｇ）を触媒として２０℃（大気圧）で１６時間水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込みが終わってから、触媒を濾別し、真空下で濾液を蒸発させて５０ｇ（収率：９０％）のエチル２−（３−アミノピリジン−４−イル）アセテート９ａを得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（中間体９ｂ）の合成
エチル２−（３−アミノピリジン−４−イル）アセテート９ａ（３４ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１当量）を１．４ＮのＨＣｌ（１０００ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１０００ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。分離した有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を一緒にしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ほぼ乾燥するまで蒸発させた。得られた沈殿物を濾別し、乾燥させて（真空、６０℃、２時間）、２６ｇ（収率：９４％）の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン９ｂを塩酸塩として得た。
ステップ３：２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体９ｃ）の合成
−７８℃で、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン９ｂ（１２ｇ，７０．３４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（２８１ｍｌ、２８１ｍｍｏｌ、４当量）溶液に加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃まで自然に加温した。０℃で０．５時間の撹拌後、１−ブロモ−２−（２−ブロモエチル）エタン（１５．５４ｇ、６６．９９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２０℃に加熱し、２０℃で０．５時間撹拌し、その後、終夜還流した。室温にまで冷却した後、引き続き１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍｌ）により反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２＊３００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール１：０〜２０：１）で精製し、１．７３５ｇ（収率１２％）の２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン９ｃを得た。
中間体１０ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレートの合成
Figure 2015534966
ステップ１：１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体１０ａ）の合成
−７８℃で、塩酸塩１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン９ｂ（１６０ｇ、９３８ｍｍｏｌ、１当量）を１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（３７５１ｍｌ、３７５１ｍｍｏｌ、４当量）溶液に加えた。０℃にまで加熱した後、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタン−１−アミン塩酸塩（２１８ｇ、９３８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２０℃に加熱し、その後、終夜還流した。室温に冷却した後、引き続き１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍｌ）により、反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２＊３００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール１：０〜１０：１）で精製し、７０ｇ（収率２３％）の１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン１０ａを得た。
ステップ２：スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体１０ｂ）の合成
１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｇ）を触媒とし、５０℃（５０ｐｓｉ）で１５時間、メタノール（１０００ｍｌ）中で、１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン１０ａ（７０ｇ、２３８．６１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を水素化した。触媒を濾別し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル１／０〜０／１）で精製し、５０ｇ（収率９３％）のスピロ［ピペリジン−４、３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン１０ｂを得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（中間体１０ｃ）の合成
スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン１０ｂ（５０ｇ、２４６．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０００ｍｌ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（６４．４３ｇ、２９５．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、その後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチルが１：０〜０：１）で精製し、４３．３２ｇ（収率５８％）のｔｅｒｔ−ブチル ２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート１０ｃを得た。
中間体１１ｃ：２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
ステップ１：３，３，７−トリブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（中間体１１ａ）の合成
室温で、Ｂｒ２（２６ｍｌ、５０７ｍｍｏｌ、４当量）を、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１５ｇ，１２７ｍｍｏｌ、１当量）のＨ２Ｏ（５００ｍｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍｌ）溶液に２０分かけて滴下した。Ｂｒ２の添加後、混合物のｐＨは約１となった。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８００ｍｌ）を３０分かけて徐々に、注意しながら加え、混合物のｐＨを６．５〜７に調節した。混合物を１時間撹拌し、その後、濾過した。さらに、得られた固形分を水で洗浄し、エタノールと共蒸発させて、２８．５ｇ（収率６１％）の３，３，７−トリブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン１１ａを得た。
ステップ２：１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン臭化水素酸塩（中間体１１ｂ）の合成
３つの反応器を同時使用して反応を実施した。Ｐｄ／Ｃ（１４ｇ）を触媒とし、３０℃（５０ｐｓｉ）で３時間、エタノール（２８５０ｍｌ）中の、３，３，７−トリブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン１１ａ（２８．５ｇ、７６．９ｍｍｏｌ、１当量）混合物を水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込みが終わってから、触媒を濾別し、真空下で濾液を蒸発させ、１４ｇ（収率８５％）の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン臭化水素酸塩１１ｂを得た。
ステップ３：２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体１１ｃ）の合成
−７８℃で、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン臭化水素酸塩１１ｂ（１１．７ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．０４当量）を１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（２１０ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ、４当量）溶液に加えた。混合物を−７８℃で１０間撹拌し、０℃まで自然に加温した。０℃で０．５時間撹拌した後、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１２．１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２０℃に加熱し、その後、終夜還流した。その後、混合物を室温にまで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）により混合物の反応を停止させ、セライトパッド上で濾過し、濾液を酢酸エチル（２＊２００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濾液を蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（５：１）に溶解し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール１：０〜１０：１）で精製して残渣を得、これをさらにＣＨ３ＣＮで洗浄して８１２ｍｇ（収率７％）の２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン１１ｃを得た。
中間体１２ｄ：２，６−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
ステップ１：オキシビス（プロパン−２，１−ジイル）ジメタンスルホネート（中間体１２ｂ）の合成
２，２’−オキシビス（プロパン−１−オール）１２ａ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），（３），２４５−５０；１９７５に記載のように、ＬｉＡｌＨ４によりジエチル２，２’−オキシジプロピオネートを還元して得られる）を、メシルクロリドおよびトリエチルアミンを用い、イソプロピルエーテル中でメシル化し、オキシビス（プロパン−２，１−ジイル）ジメタンスルホネート１２ｂを得た。Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２（１１ ＆ １２），８２７−８３７；２０１０で報告されている手順にしたがい、商業的に入手可能なエチル２−ヒドロキシプロパノエートとエチル２−ブロモプロパノエートをＴＨＦ中のＮａＨの存在下に混合することにより、ジエチル２，２’−オキシジプロピオネートを得た。
ステップ２：１−ブロモ−２−（（１−ブロモプロパン−２−イル）オキシ）プロパン（中間体１２ｃ）の合成
オキシビス（プロパン−２，１−ジイル）ジメタンスルホネート１２ｂのアセトン溶液にＬｉＢｒを加え、還流下、反応が完結するまで反応混合物を撹拌し、１−ブロモ−２−（（１−ブロモプロパン−２−イル）オキシ）プロパン１２ｃを得た。
ステップ３：２，６−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体１２ｄ）の合成
２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン９ｃの合成に使用した手順にしたがって、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンに代えて１−ブロモ−２−（（１−ブロモプロパン−２−イル）オキシ）プロパン１２ｃを、またＬｉＨＭＤＳに代えてＤＭＦ中のＮａＨを使用し、２，６−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン１２ｄを合成した。
中間体１３ｃ：２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，４’−チオピラン］−２（１Ｈ）−オン１’，１’−ジオキサイドの合成
Figure 2015534966
ステップ１：ビス（２−ブロモエチル）スルファン（中間体１３ａ）の合成
２，２’−チオジエタノール（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、Ｎ２下、−１５℃で３臭化リン（７．７５ｇ、０．７当量）を加えた。−１５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を加熱し、室温で１２時間撹拌した。その後、これを０℃でＮａＨＣＯ３水溶液により希釈した。有機層を分離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、体積／体積）で精製し、２．５ｇ（収率２２％）のビス（２−ブロモエチル）スルファン１３ａを得た。
ステップ２：２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，４’−チオピラン］−２（１Ｈ）−オン（中間体１３ｂ）の合成
２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン９ｃの合成で使用した手順にしたがって、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンに代えてビス（２−ブロモエチル）スルファン１３ａを、またＬｉＨＭＤＳに代えて０℃のＤＭＦ中のＮａＨ（４当量）を使用し、２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，４’−チオピラン］−２（１Ｈ）−オン１３ｂを合成した。
ステップ３：２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，４’−チオピラン］−２（１Ｈ）−オン（中間体１３ｃ）の合成
２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，４’−チオピラン］−２（１Ｈ）−オン１３ｂのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液をオキソンで酸化し、２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，４’−チオピラン］−２（１Ｈ）−オン１３ｃを得た。
中間体１４ｄ ３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン塩酸塩の合成
Figure 2015534966
ステップ１：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール（中間体１４ａ）の合成
３−（メチルチオ）プロパン−１−オール（２００ｇ、１９００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５０５−１０−２）をＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、その後、温度を０〜５℃に維持しながら、水中８５％のｍ−ＣＰＢＡ（９７０ｇ、５７００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ９３７−１４−４）を少しずつ加えた。添加後、混合物を２５℃に加熱し、１５時間撹拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液をフラッシュカラム（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、その後、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、中間体１４ａ（７５ｇ、２９％）を得た。
ステップ２：１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン（中間体１４ｂ）の合成
０℃の、中間体１４ａ（７５ｇ、５４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）溶液に、温度を０〜５℃に維持しながら３臭化リン（５３．６ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加後、混合物を２５℃に加熱し、１５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、その後、有機層を分離し、塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、標記の化合物１４ｂ（７７ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−（メチルスルホニル）プロパン−アミン（中間体１４ｃ）の合成
中間体１４ｂ（２７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液にジフェニルメタンイミン（２７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流し、その後、室温にまで冷却した。その後、５０％酢酸水溶液により混合物を２５℃で中和した。水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を一緒にして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を石油エーテル（４×１００ｍＬ）で洗浄した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより混合物を処理した。固形分を回収し、石油エーテルで洗浄した。濾液を真空下で乾燥させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル１：０〜１０：１）により精製し、標記の化合物１４ｃ（３４ｇ、８５％）を白色固形物として得た。
ステップ４：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（中間体１４ｄ）の合成
中間体１４ｃ（３４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６００ｍＬ）溶液に４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１２０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下により加えた。添加後、混合物を２５℃に加熱し、１５時間撹拌した。混合物を濾過した。固形分を回収し、ジオキサンで洗浄し、標記の生成物１４ｄ（１１．５ｇ、５０％）を黄色粉末として得た。
中間体１５ｅ ５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）-プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩の合成
Figure 2015534966
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−２−ニトロアニリンの合成
１−クロロ−４−クロロ−３−ニトロベンゼン（７．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン塩酸塩１４ｄ（６ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を１４時間還流した。その後、混合物を２０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。１１ｇ（９４％）の中間体１５ａをオレンジ色の粉末として得た。
ステップ２：４−クロロ−Ｎ１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
触媒としてラネーＮｉ（１０ｇ）を使用し、２０℃（１ａｔｍ）で３時間、メタノール（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中で、中間体１５ａ（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込みが終わってから、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。１０ｇ（９０％）の中間体１５ｂを黒色固形物として得た。
ステップ３：５−クロロ−２−（ジエトキシメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
中間体１５ｂ（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびメチルジメトキシ-アセテート（９．２ｇ、６８．３１ｍｍｏｌ）を２４重量％のＫＯＥｔを含むエタノール（１３．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）中で撹拌し、終夜還流した。真空下で混合物を蒸発させた。その後、水（２００ｍＬ）を加え、続いて酢酸を加えて混合物を中和した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下に溶媒を除去して、１２．３ｇ（９０％）の中間体１５ｃを暗色の油として得た。
ステップ４：（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノールの合成
２０℃で０．５時間、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１５ｃ（１２．３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）が完全に溶解するまで撹拌した。濃ＨＣｌ（２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４２ｍＬ）をその後加えた。混合物を６時間還流し、その後−１０℃に冷却した。ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）を加え、続いてＮａＢＨ４（２４ｇ、６２９ｍｍｏｌ）を注意しながら加えた。１０℃で０．５時間、混合物を撹拌し、真空下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した。得られた固形分を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。６．８ｇ（６０％）の中間体１５ｄをオフホワイト色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２０（ｄｑ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５：
アルコール１５ｄ（３６３ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）の３０ｍＬジクロロメタン溶液に、塩化チオニル（３３６ｍｇ、２当量）の１０ｍＬジクロロメタン溶液を滴下した。４５℃で１時間、反応混合物を撹拌した。その後それを真空下で濃縮し、目的の中間体１５ｅ（４４０ｍｇ、９９％）をＨＣｌ塩として得、次のステップでそれをそのまま使用した。
中間体１６ａ （５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノールの合成
Figure 2015534966
（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール１５ｄの合成に使用した化学経路を辿って、第１ステップの１−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（７．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を使用し、（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール１６ａを合成した。６．８ｇの目的生成物１６ａをオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２０（ｄｑ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝３４７ ＆ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋Ｂｒパターン。
中間体１７ｂ （５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成
Figure 2015534966
ステップ１：エチル５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体１７ａ）の合成
エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で撹拌し、その後、鉱油中水素化ナトリウム６０％の懸濁液（０．５２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、その後１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン１４ｂ（２．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を氷／水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して茶色の粗油を得た。ジクロロ-メタン／メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより、粗油を精製し、標記化合物エチル５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１７ａ（３．２ｇ、９６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（中間体１７ｂ）の合成
室温で、中間体１７ａ（３．２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液、５．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルとエタノールを加えて反応混合物の反応を停止させた。得られた混合物を氷／水溶液に注ぎ、その後セライト上で濾過した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／メタノールを用い、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の生成物（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール１７ｂ（２．５ｇ、８８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１８ｃ：４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンニトリルの合成
Figure 2015534966
ステップ１：エチル５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体１８ａ）の合成
エチル−５−クロロインドール−２−カルボキシレート（３３．５５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。その後、炭酸セシウム（７３．３１ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間、撹拌を続けた。４−ブロモブチロニトリル（１８．８３ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加え、周囲温度で終夜、撹拌を続けた。この反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて４３．５ｇ（収率９９％）のエチル５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１８ａを得、これをそのまま次のステップで使用した。ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１８ｂ）の合成
エチル５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−カルボキシレート１８ａ（４３．６１ｇ、１４９．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８５０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。その後、水酸化リチウム（１０．７８ｇ、４５０ｍｍｏｌ）の蒸留水（１５０ｍＬ）溶液を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を５００ｍＬの水に溶解させ、１Ｎの塩酸水溶液（４５０ｍＬ）で中和した。白色の沈殿物を濾別し、真空下に乾燥させて３９．８ｇ（量論的収率）の５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１８ｂを得た。ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンニトリル（中間体１８ｃ）の合成
５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−ｃカルボン酸１８ｂ（３９．４ｇ、１４９．９８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５１．６９ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気中、−１０℃で撹拌した。その後、イソブチルクロロホルメートのテトラヒドロ-フラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、−１０℃で１時間、および周囲温度で１時間、撹拌を続けた。その後、水素化ホウ素ナトリウム（１７．０２ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を−１０℃で少しずつ加え、１時間撹拌し、その後、蒸留水（２００ｍＬ）を注意しながら反応混合物に加え、室温でさらに１時間、窒素雰囲気で撹拌を続けた。混合物を１０％クエン酸水溶液で中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ上、ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール５０／５０／０−＞０／１００／０−＞０／９９／１の勾配で精製した。対応する画分を蒸発させ、２３．９ｇ（収率６４％）の４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンニトリル１８ｃを白色粉末として得た。ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９ｂ （５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2015534966
ステップ１：６−クロロ−Ｎ３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−ピリジン−２，３−ジアミン（中間体１９ａ）
６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（５ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）、酢酸（２０滴）に溶解し、４，４，４−トリフルオロブタナール（４．３８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（２２．１４ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜、反応混合物を撹拌し、ガスの発生がなくなるまで、５０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を滴下した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃを７／３〜純ＥｔＯＡｃとして用い、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。中間体６−クロロ−Ｎ３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−ピリジン−２，３−ジアミン１９ａを白色固形物として回収し、真空下で終夜乾燥させた（６．１６ｇ、７０％）。ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（中間体１９ｂ）の合成
中間体１９ａ（５．６８ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ酢酸（４．２７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温にまで冷却し、注意しながら３Ｎの塩酸で処理した。アンモニア水により、得られた混合物を塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２に続けてＥｔＯＡｃを用い、カラムクロマトグラフィーによりシリカ上で残渣を精製し、４．２７ｇ（６５％）の（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール１９ｂを茶色の固形物として得た。ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．００（ｓ，２Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓｐｔ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２７，０．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
中間体２０ｅ （５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2015534966
ステップ１：２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（中間体２０ａ）の合成
臭素（２４．８６ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ）を６−クロロピリジン−３−アミン（２０．００ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２５．５２ｇ、３１１．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（３８３ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、酢酸を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて３２．２０ｇの目的生成物２０ａ（９９．８％）を得た。ｍ／ｚ＝２０６．９６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃｌ＋Ｂｒパターン。
ステップ２：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体２０ｂ）の合成
２−オキソプロパン酸（３６．２２ｇ、４１１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．７４ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９．１１ｇ、６８２．９４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン２０ａ（３２．２０ｇ、１５５．２１ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（３５．８３ｇ、１３６．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。濃ＨＣｌで水層を酸性にした。沈殿を濾別して乾燥させ、２５．２１ｇの目的生成物２０ｂ（８２．６％）を得た。ｍ／ｚ＝１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃｌパターン。
ステップ３：メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（中間体２０ｃ）の合成
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸２０ｂ（２５．２０ｇ、１２８．１８ｍｍｏｌ）を、硫酸（２０ｍｌ）とメタノール（４００ｍｌ）の還流混合物に加えた。混合物を終夜還流した。その後、混合物を蒸発させ、ｐＨが塩基性になるまで冷ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。沈殿を濾別し、乾燥させて１６．１５ｇの目的生成物２０ｃ（５９．８％）を得た。ｍ／ｚ＝２１１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃｌパターン。
ステップ４：メチル５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（中間体２０ｄ）の合成
メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート２０ｃ（２．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０Ｌ）溶液に、炭酸セシウム（４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−フルオロブタン（１．３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を続けて加えた。得られた混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、その後、氷水に注ぎ、ＤＣＭで生成物を３回抽出した。有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物２０ｄを黄色味を帯びた固形物として得た。生成物は次のステップでそのまま使用した。ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃｌパターン。
ステップ５：（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（中間体２０ｅ）の合成
メチル５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート２０ｄ（３．８２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７５℃で１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（１１．９６ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後、冷却浴を取り除き、３時間、混合物を室温に維持した。ＥｔＯＡｃを加え、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色の油を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール２０ｅ（２．８ｇ、９８％）を得た。ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃｌパターン。
中間体２１ ｂおよび２１ｃ：４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル（中間体２１ｂ）および４−（６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル（中間体２１ｃ）の合成
Figure 2015534966
ステップ１：（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（中間体２１ａ）の合成
４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１０５ｇ、７３６ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシ酢酸（１１２ｇ、２当量）のキシレン（１５００ｍＬ）中混合物を１５０℃で４時間撹拌した。その後、混合物を６０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（４８０ｍｌ）で処理し、その後、アンモニア水を加えてｐＨ＝７〜８の塩基性にした。混合物を濾過し、固形分を回収し、Ｈ２Ｏおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して１２３ｇ（収率８２％）の（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール２１ａを得た。
ステップ２：４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル（中間体２１ｂ）および４−（６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル（中間体２１ｃ）の合成
（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール２１ａ（５００ｍｇ、２．７３８ｍｍｏｌ、１当量）、４−ブロモブチロニトリル（４６６ｍｇ、１．１５当量）、炭酸セシウム（１．３３８ｇ、１．５当量）およびヨウ化カリウム（４５ｍｇ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を終夜還流した。その後、混合物を冷却し、濾過した。真空下で濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で処理した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール１：０〜１５：１）精製し、２つの位置異性体２１ｂおよび２１ｃを１／１の割合で含む、７３２ｍｇ（５４％）の混合物を得た。混合物をＳＦＣでさらに分離し、純粋の位置異性体２１ｂを得た。
中間体２２ｃ ３−アミノスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
Figure 2015534966
ステップ１：
ＤＣＭ中のアルコール４ｃまたは４ｄ（５ｇ、２６．４２５ｍｍｏｌ）に０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（１６．８ｇ、１．５当量）を加えた。室温で１６時間経過後、ＲＭを濾別し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）溶液およびＮａＳ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）を加えた。３０分間の撹拌後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、目的のスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’，３−ジオン２２ａをラセミ混合物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２
ケトン２２ａ（２ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．３９７ｇ、３当量）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．４８５ｇ、２当量）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１、１００ｍＬ）中混合物を１００℃に１時間加熱した。その後、ＲＭを真空下で濃縮し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて３−（ヒドロキシイミノ）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン２２ｂ（１．５ｇ、収率６９％）を得た。
ステップ３
オキシム２２ｂをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中７ＮのＮＨ３ＲａＮｉ（４３５ｍｇ、１当量）上で終夜水素化した。その後、溶液をダイカライト上で濾過し、真空下で濃縮した。その後、粗生成物をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、得られた固形分を濾別し、オーブン中で乾燥させ、アミノスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン２２ｃ（１．３ｇ、収率８５％）を２つの異性体の混合物として得た。
最終化合物の合成
化合物１ ｔｅｒｔ−ブチル１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレートの合成
Figure 2015534966
乾燥ＴＨＦ（９２ｍｌ）中の、｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール１７ｂ（４０００ｍｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート１０ｃ（４４２３ｍｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（４１７２ｍｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（３．８６９ｍｌ、１９．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。関係する画分を蒸発させた後、残渣を水中で再結晶化させた。生成した結晶を濾別し、いくらかの水およびヘプタンで洗浄して、標記の生成物１をベージュ色の粉末として得た（１２３１ｍｇ、Ｙ＝１５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，９Ｈ）１．８０（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，４Ｈ）２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．８３（ｍ，４Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５８７．２３（Ｍ＋Ｈ）＋＋Ｃｌパターン。
化合物２ １’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート１（３．３９ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２．８７２ｍｌ、３７．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、水を加え、反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性にした。ＤＣＭを蒸発させ、残った水性懸濁液を３時間撹拌した。固形分を濾別し、水で洗浄し、その後、カラムクロマトグラフィーで精製してピンク色のガラス状の油を得た。生成物をジエチルエーテル中で粉砕して、目的の生成物２をピンク色の粉末として得、真空オーブン中で乾燥させた（４６６ｍｇ、２３．７％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６２−１．８８（ｍ，４Ｈ）２．０２−２．１８（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．０７（ｍ，５Ｈ）３．１１−３．２４（ｍ，４Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２９−８．４２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８７．２７（Ｍ＋Ｈ）＋＋Ｃｌパターン。
化合物３ １’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−１−（メチルスルホニル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン２（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、その後、メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３０ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にした。生成物をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の生成物３を得た（１７２ｍｇ、Ｙ＝４２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８８−２．１６（ｍ，６Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５６５．０３（Ｍ＋Ｈ）＋＋Ｃｌパターン。
化合物４ ｔｅｒｔ−ブチル１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１−カルボキシレートの合成
Figure 2015534966
Ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１−カルボキシレート３ｆ（１０００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２３ｍｌ）に溶解し、その後、５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩１５ｅ（１３０４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５６３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。氷水を加え、混合物を終夜撹拌した。生成した固形分を濾別し、水と微量のエーテルで洗浄した。真空オーブンで乾燥後、目的生成物４をピンク色の固体として得た（１６９５ｍｇ、Ｙ＝８１．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ）４．０３−４．１９（ｍ，４Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．４８，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．６９（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９．２１（Ｍ＋Ｈ）＋＋Ｃｌパターン。
化合物５ １’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１−カルボキシレート４（１．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ、５当量）を加えた。１２時間後、ＴＦＡ（２ｍＬ）をさらに添加し、混合物を２４時間撹拌した。その後、反応系をＮａ２ＣＯ３溶液で中和した。ＤＣＭを蒸発させ、生成した固形分を濾別し、水およびエーテルで洗浄して、目的生成物のＴＦＡ塩を灰色の粉末として得た（１．３０３ｇ、Ｙ＝８６．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）４．１６−４．３５（ｍ，４Ｈ）４．４８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．９０，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）９．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋＋Ｃｌパターン。
化合物６ １’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
ＤＥＣＰ（０．１８８ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下により加えながら、乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中、室温で１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン５（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４８２ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した。密閉容器中、周囲温度で、１時間撹拌を続けた。いくらかの氷を加え、続いて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。得られた懸濁液を２時間撹拌し、固形物を濾過し、さらにＤＣＭとＭｅＯＨの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより溶出させて精製した。純粋な全ての画分を蒸発させ、黄色味がかった泡状物質を得、それをエーテル中でさらに粉砕し、濾別して標記の生成物６を得た（１２１ｍｇ、Ｙ＝４２．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３１（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１８−３．２７（ｍ，２Ｈ）４．０２−４．２０（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）４．５５−４．７５（ｍ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）５．２５（ｓ，１Ｈ）７．１１−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４５．４１（Ｍ＋Ｈ）＋＋Ｃｌパターン。
化合物７ １’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
トルエン（１．５ｍｌ）中の１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン５（２５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（０．０８４ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガス中で５分間脱気した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び脱気し、その後、電子レンジ中、１２５℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に取り、ＤＣＭで抽出した。不溶物を濾別した。２相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記の生成物７を得た（３５ｍｇ、Ｙ＝１５．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．０９−２．２１（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ）４．１３−４．２７（ｍ，４Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．７５，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，４．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６２，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３６．０７（Ｍ＋Ｈ）＋＋Ｃｌパターン。
化合物８ １’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
Figure 2015534966
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン５（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２２７ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（０．０８７ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４０時間加熱した。加熱を停止し、氷水を加えた。ＥｔＯＨを蒸発させた。生成した固形物を濾過し、水およびエーテルで洗浄して、灰色粉末を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空オーブンで乾燥して、標記の生成物８を白色固体として得た（７４ｍｇ、Ｙ＝３９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１２（ｓ，６Ｈ）２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．４６（ｓ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，４Ｈ）４．１２（ｓ，１Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋＋Ｃｌパターン。
化合物９ １’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オンの合成
Figure 2015534966
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン５（５７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（３８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）溶液を、ジオキサン（１０ｍＬ）中、５０℃で週末を通して撹拌した。その後、反応混合物を周囲温度に冷却させた。混合物を蒸発乾燥させ、残渣をエタノール／アセトニトリル１００／１中で結晶化させた。濾過によりオフホワイト色の結晶を回収し、真空中で乾燥させて、標記の生成物９（４２０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１３（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７９（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４０．９９（Ｍ＋Ｈ）＋＋Ｃｌパターン；融点：２００．６８℃。
化合物１２ （１Ｒ，３Ｒ）−１’−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
Figure 2015534966
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１−カルボキシレート３ｆの替りに、（３Ｒ）−ヒドロキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン４ｄを用い、化合物４の合成に使用した反応条件にしたがい、（３Ｒ）−１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−ヒドロキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン１２を合成し、わずかにピンク色がかった固形物を、収率８２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．０８−２．２１（ｍ，２Ｈ）２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ）２．６０−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ）４．４６（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．５０−４．６２（ｍ，１Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）５．４５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＰ＝２０９．８４℃。
化合物１０４ （１Ｒ，３Ｒ）−１’−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−３−イルメチルカルバメートの合成
Figure 2015534966
（３Ｒ）−１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−ヒドロキシスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン１２（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。その後、２Ｍのメチルアミン溶液（１．５４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。その後、それを濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）勾配を用いて精製し、１１０ｍｇ（収率９９％）の１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−３−イルメチルカルバメート１０４を、わずかにピンク色をした固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ２．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．４５−２．５２（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，３Ｈ）２．７３−２．８２（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ，３Ｈ）７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１７ Ｎ−［（１’−｛［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１−イル）スルホニル］アセトアミドの合成
Figure 2015534966
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンニトリル５９（５８８ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）およびスルファミド（３２６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにより１６０℃で４０分間加熱した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールから再結晶化させた。この粗生成物（２１２ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に再び溶解し、無水酢酸（８２μＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９６μＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、室温で、２当量の無水酢酸およびＮ−メチルモルホリンをさらに加え、反応混合物を終夜撹拌した。その後、その反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で停止させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）勾配を用いて精製し、１４０ｍｇ（収率５８％）のＮ−［（１’−｛［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１−イル）スルホニル］アセトアミド１１７を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４−１０．８５（ｍ，０Ｈ），１１．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ−Ｈ）−；ＭＰ＝１８２．８５℃。
化合物１１５ ジエチル（１’−｛［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−イル）ホスホネート
Figure 2015534966
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−（（２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル塩酸塩８４（５００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、ジエトキシシアノホスホネート（０．４４８ｍＬ、３当量）およびトリエチルアミン（０．４１１ｍＬ、３当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。その後、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィーにより、シリカゲル上、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜１０％）勾配を用いて精製し、続いて、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、３２０ｍｇ（収率５６％）のジエチル（１’−｛［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−メチル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−イル）ホスホネート１１５を得た。ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１４８および１４９ ４−（２−（（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリルおよび４−（２−（（（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリルの合成
Figure 2015534966
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）のアミン２２ｃ（１９４ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（７９ｍｇ、２当量）を室温で加えた。３０分後、４−（５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル塩酸塩（３３２ｍｇ、１当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、粗生成物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２，０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）により精製して、純粋な異性体１４８（８５ｍｇ、収率１９％）および１４９（１５８ｍｇ、収率３５％）を得た。
１４８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９１−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．１３−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．７１（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．１０，１．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．７０（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１４９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ）２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）７．００−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物１４３および１４４ １−（（１ｓ，３ｓ）−１’−（（５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−３−イル）−３−イソプロピル尿素、および１−（（１ｒ，３ｒ）−１’−（（５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−３−イル）−３−イソプロピル尿素の合成。
Figure 2015534966
４−（２−（３−アミノ−２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル（ラセミ混合物、５００ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）、２−イソシアネートプロパン（０．１４ｍＬ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．１７５ｍＬ、２当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、純粋なエナンチオマー混合物を得、その後、それを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有するＭｅＯＨ）により分離して、２４０ｍｇ（収率４０％）の１４３および１２２ｍｇ（収率２０％）の１４４を得た。
上記の手順、および当技術分野の熟練した化学者に知られた方法にしたがって、次表に示す化合物を合成した。
Figure 2015534966
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抗ウイルス活性
黒９６ウェル・クリアボトム・マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に、最終体積が５０μｌとなる培地［フェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ培地、１０％ＦＢＳ、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）および０．５％ＤＭＳＯ］に段階的に４倍に希釈した化合物を、特製のロボットシステムにより２ウェルずつ満たした。その後、ＨｅＬａ細胞の培地懸濁液１００μｌ（５×１０４個／ｍｌ）を各ウェルに加え、続いて、培地に入れたｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝０．０２）５０μｌをマルチドロップディスペンサ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、遺伝子操作によりＧＦＰ遺伝子を導入したウイルスであり（Ｈａｌｌａｋら、２０００）、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）から導入した。各試験には、培地、ウイルスおよびモック感染コントロールが含まれる。細胞を５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃でインキュベートした。ウイルスに暴露して３日後、細胞中のＧＦＰ発現をＭＳＭレーザ顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）により測定して、ウイルスの複製を定量化した。ＥＣ５０をＧＦＰ発現に対する５０％阻害濃度と定義した。並行して、化合物を、１組の白色９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に入れて、３日間インキュベートし、ＡＴＰｌｉｔｅキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用し、製造会社の使用説明書にしたがって、細胞のＡＴＰ含有量を測定することにより、ＨｅＬａ細胞における化合物の細胞障害を決定した。ＣＣ５０を細胞障害に対する５０％濃度と定義した。ＳＩはＣＣ５０／ＥＣ５０で算出される。
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Figure 2015534966
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Figure 2015534966
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Figure 2015534966
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Claims (18)

  1. 式（ＲＩ）で表される化合物、
    Figure 2015534966
    またはその立体異性体の形態（式中、
    Ｈｅｔは次式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）のいずれかのヘテロ環であり：
    Figure 2015534966
    各Ｘは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＸはＣであり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
    Ｒ１ｂまたはＲ１ｄは、それが結合するＸがＮであるときは存在せず；
    各Ｒ２は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０であり；
    ｍは０〜６の整数であり；
    各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基およびＣＯ（Ｒ７）からなる群から選択され；
    各Ｒ６は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され；
    各Ｒ７は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ならびにＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、
    各Ｒ８およびＲ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる群から選択されるか；またはＲ８およびＲ９は、任意選択により、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む飽和４〜６員環を共に形成し；
    各Ｒ１０は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｏ−ベンジル基、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ１２、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、Ｒ１１、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され；
    Ｒ１１はフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり；これらのそれぞれは、任意選択により、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であり；それぞれは、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されており；
    各Ｚは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＺはＣであり；
    ＱおよびＶは、それぞれ独立にＣ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣＲ２０Ｒ２１を表し；
    ｐおよびｓは独立に０〜３の整数を表し（ここで、ｐとｓの合計は最小で２であるべきであり、かつｐ＝０またはｓ＝０のとき、＊が付された炭素原子は直接Ｗと結合する）；
    Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ２２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
    ＷはＳＯ、ＳＯ２、Ｓ、Ｃ、ＯおよびＮからなる群から選択され（ここで、そのようなＣまたはＮは任意選択により１つ以上のＲ２３で置換される）；
    Ｒ２３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２４、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｒ２４）２、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２４、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
    Ｒ２４は、水素原子、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環の群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、および少なくとも１つのＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
    Ｒ２５は水素原子およびＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択され；
    アリール基は、フェニル基またはナフタレニル基を表し；
    ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む単環の５〜６員環芳香族ヘテロ環、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立に選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む２環の８〜１２員環芳香族ヘテロ環を表し；
    ただし、Ｈｅｔは式ｄ（ｘ）を満たさない）
    Figure 2015534966
    または、その医薬用として許容される付加塩または溶媒和物。
  2. 請求項１に記載の式（ＲＩ）で表される化合物、または、その任意の立体異性体形態（式中、
    Ｈｅｔは次の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）のいずれかのヘテロ環であり：
    Figure 2015534966
    各Ｘは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＸはＣであり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄはそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
    Ｒ１ｂまたはＲ１ｄは、それが結合するＸがＮであるときは存在せず；
    各Ｒ２は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０であり；
    ｍは２〜６の整数であり；
    各Ｒ３はＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    各Ｒ８およびＲ９は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群から選択され；
    各Ｒ１０は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シキロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８およびＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
    各Ｚは独立にＣまたはＮであり、ただし、少なくとも２つのＺはＣであり；
    ＱおよびＶはそれぞれ独立にＣＲ２０Ｒ２１を表し；
    ｐおよびｓは独立に０〜３の整数を表し（ここで、ｐとｓの合計は最小で２であるべきであり、かつｐ＝０またはｓ＝０のとき、＊が付された炭素原子は直接Ｗと結合する）；
    Ｒ２０およびＲ２１は水素原子であり；
    Ｒ２２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
    ＷはＳＯ２、Ｃ、ＯおよびＮからなる群から選択され（ここで、そのようなＣまたはＮは、任意選択により１つ以上のＲ２３で置換される）；
    Ｒ２３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２４、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｒ２４）２、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２４、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
    Ｒ２４は、水素原子、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環の群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロ-アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、および少なくとも１つのＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
    Ｒ２５は水素原子およびＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択され；
    アリール基は、フェニル基またはナフタレニル基を表し；
    ヘテロアリール基は、フラニル基、チオフェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基またはベンズイミダゾリル基である）
    または、その医薬用として許容される付加塩または溶媒和物。
  3. Ｒ２３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ２４、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環からなる群から選択され（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）；
    Ｒ２４は水素原子、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基、および１個の酸素原子を含む飽和４〜６員環の群から選択される（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ベンジル基はいずれも、任意選択により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３およびＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される）請求項２に記載の化合物。
  4. 請求項１に記載の式（ＲＩ）の化合物であって、Ｈｅｔが式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）または（ｄ’）
    Figure 2015534966
    （式中、少なくとも１つのＸはＮであり；
    かつＲ１ａ、Ｒ１ｂＲ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２は請求項１と同様に定義される）
    で表される化合物。
  5. 式（ｂ’）および（ｄ’）において、１つのＸがＮである請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂＲ１ｃまたはＲ１ｄはそれぞれ独立にＨおよびハロゲンからなる群から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂＲ１ｃまたはＲ１ｄはそれぞれ独立にクロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂＲ１ｃまたはＲ１ｄはそれぞれクロロである請求項４に記載の化合物。
  9. Ｒ２は−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−Ｒ１０（ここで、ｍは１〜４の整数であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される）である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ１０である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基からなる群から選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式ＲＩＩ、ＲＩＩＩ、ＲＩＶ、ＲＶ、ＲＶＩもしくはＲＶＩＩ、
    Figure 2015534966
    またはその立体異性体の形態を有する（式中、Ｈｅｔ、ＸおよびＲ２３は請求項１〜１１のいずれか一項と同様に定義される）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ２４、ＳＯ２Ｒ２４、Ｏ−Ｒ２４、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４からなる群から選択される（ここで、そのようなＣ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジル基、ピラゾリル基はいずれも、任意選択により、次の置換基；ＯＣＨ３、ハロゲン、ＯＨまたはＣＮの１つ以上で置換される）請求項１２に記載の化合物。
  14. Figure 2015534966
    または、その医薬用として許容される付加塩もしくは溶媒和物である請求項１に定義される化合物。
  15. 医薬として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 医薬用として許容される担体、および活性成分として、治療上有効な量の請求項１〜１４のいずれか一項に定義された化合物を含む医薬組成物。
  17. 呼吸系発疹ウイルス感染の治療に使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 治療を必要としている被験体のＲＳＶウイルス感染の治療方法であって、前記被験体に、請求項１〜１４のいずれか一項に定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
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