KR102328280B1 - Rsv 항바이러스 화합물로서의 스피로 요소 화합물 - Google Patents

Rsv 항바이러스 화합물로서의 스피로 요소 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항바이러스 활성, 특히 호흡기 합포체 바이러스(RSV)의 복제에 대한 저해 활성을 갖는 신규의 치환 스피로 요소 아제티디닐 또는 피페리디닐 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 신규 화합물의 제조, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

RSV 항바이러스 화합물로서의 스피로 요소 화합물{SPIRO UREA COMPOUNDS AS RSV ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 항바이러스 활성, 특히 호흡기 합포체 바이러스(RSV)의 복제에 대한 저해 활성을 갖는 신규의 치환 스피로 요소 아제티디닐 또는 피페리디닐 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 신규 화합물의 제조, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 화합물에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 합포체 바이러스는 대형의 RNA 바이러스로, 소의 RSV 바이러스와 함께 파라믹소바이러스 과(Paramyxoviridae), 뉴모바이러스 아과(subfamily pneumoviridae)의 일원이다. 인간 RSV는 전 세계 모든 연령의 사람들에 있어서 광범위한 호흡기 질환에 대한 원인이다. 이는 유아기 및 소년기 동안의 하부 호흡기 질병의 주요 원인이다. 모든 유아의 절반 이상이 생애 첫해에 RSV와 접촉하고, 거의 모두는 첫 2년 이내에 접촉한다. 어린 아이들의 감염은 수년간 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 만년에는 만성 폐 질환(만성 천명, 천식)의 원인이 될 수 있다. 좀 더 나이 든 아이들 및 성인은 종종 RSV 감염시 (심한) 감기로 고통 받는다. 노년기에는 민감성이 다시 증가하고, RSV가 노인들의 많은 폐렴의 발생과 연관되어 상당한 사망률을 초래한다.
특정한 서브그룹으로부터의 바이러스 감염은 다음 겨울철에 동일한 서브그룹으로부터의 RSV 분리균의 차후 감염에 대하여 보호하지 못한다. 따라서, RSV 재감염은 단지 2개의 서브타입 A와 B만 존재함에도 불구하고 흔한 일이다.
오늘날 3개의 약물만이 RSV 감염에 대한 사용 승인을 받았다. 첫 번째 약물은 입원한 어린이의 심한 RSV 감염에 대한 에어로졸 치료를 제공하는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린이다. 에어로졸 투여 경로, 독성(최기성 위험), 비용 및 매우 가변적인 효능은 이의 사용을 제한한다. 다른 두 약물 RespiGam®(RSV-IG) 및 Synagis®(팔리비주맙)은 다클론 및 단클론 항체 면역자극제로서 예방적 방식으로 사용하기 위한 것이다. 둘 다 매우 고가이고, 비경구 투여를 요한다.
안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하기 위한 다른 시도들은 모두 지금까지 실패를 겪었다. 비활성화된 백신은 질병에 대해 보호하지 못했고, 사실상 일부 경우에는 이후의 감염 중에 질병을 증진시켰다. 약독화 생백신이 시도되었지만 성공은 제한적이었다. RSV 복제에 대하여 투여하기 쉬운 효과적인 비독성 약물에 대한 요구가 분명히 있다. 경구 투여할 수 있는 RSV 복제에 대한 약물을 제공하는 것이 특히 바람직할 것이다.
RSV 저해 활성을 나타내는 화합물들은 WO-2012/080446, WO-2012/080447, WO-2012/080449, WO-2012/080450, WO-2012/080451, WO 2013/068769, 및 WO-2014/060411에 개시되어 있다.
다양한 통증 장애의 치료에 유용한 카텝신 K 또는 S 억제제로서, WO-2004/069256는 2-시아노피롤로피리미딘을 개시하고 있으며, WO-2004/076455는 스피로 치환된 2-시아노피롤로피리미딘을 개시하고 있다. 문헌[Teno N. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 17, 6096 - 6100 (2007) 및 Teno N. et al., J. Med. Chem., vol. 51, 5459 - 5462 (2008)]은 카텝신 K 억제제로서 2-시아노피롤로피리미딘을 개시한다.
화학식 (I)(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112016104417570-pct00001
여기에서,
Het는 다음 화학식 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 하나의 헤테로고리형 모이어티이고;
Figure 112016104417570-pct00002
Q는 CH2 또는 CH2CH2이고;
V는 CH2 또는 CH2CH2이고;
Z는 CH 또는 N이고;
R1은 C1- 6알킬; C3- 6사이클로알킬; 수산기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; Het1; 또는 할로, 수산기, 폴리할로C1 - 4알킬, NR5R6, Het2, C3- 6사이클로알킬, 또는 수산기로 치환된 C3- 6사이클로알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 C1- 6알킬이고(R5는 수소 또는 C1-4알킬이고, R6는 수소 또는 C1-4알킬임);
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3는 할로이고;
R4는 -(CH2)m-R7이고;
m은 2 내지 4의 정수이고;
R7은 할로겐, CN, CF3, 또는 SO2CH3이고;
Het1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라하이드로피란일이고(Het1은 선택적으로 C1- 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬 또는 C1- 4알킬옥시카보닐로 치환됨);
Het2는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴린일 또는 테트라하이드로피란일(Het2는 선택적으로 C1- 4알킬 또는 폴리할로C1 - 4알킬로 치환됨)이다.
상기 정의에 사용된 바와 같이:
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고;
- C1- 4알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-에틸, 2-메틸프로필 등과 같이, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 및 분지쇄형 포화 탄화수소 라디칼을 을 정의하고;
- C1- 6알킬은 C1-4 알킬 및 예를 들어 2-메틸-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 더 높은 동족체를 포함하는 것으로 이해되어야 하고;
- C3- 6사이클로알킬은 사이클로-프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 총칭하고;
- 폴리할로C1 - 4알킬은 폴리할로로 치환된 C1- 4알킬, 특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등과 같이, 2 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 (상기 정의된 것과 같은) C1-4알킬로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 솔리드 웨지 결합 또는 해시드 웨지 결합이 아닌 실선으로만 도시된 결합, 또는 그 외에 하나 이상의 원자 주위의 특정 배열(예를 들어 R, S)을 갖는 것으로 나타낸 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체 또는 둘 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한 것이다.
앞서 및 이하에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물" 및 "화학식 (I)의 합성의 중간체"는 이들의 입체이성질체 및 이들의 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
앞서 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 입체화학적 이성질체 형태"는 같은 의미로 사용된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 순수한 입체이성질체로서 또는 둘 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 포함한다. 거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는 거울 이미지인 입체이성질체다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌, 즉 거울 이미지로서는 관련이 없는 입체이성질체다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 고리형 (부분적) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스- 배열을 가질 수 있다; 예를 들어, 화합물이 2기 치환된 사이클로알킬기를 함유하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능하기만 하면, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이러한 모든 용어, 즉 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 배열은 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 지정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S에 의해 지정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분리된 입체이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분리된 거울상 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 특정 입체이성질체가 확인된 경우, 이는 상기 입체이성질체에는 다른 입체이성질체가 실질적으로 없다는 것을, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만 연관되어 있다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로 지정된 경우, 이는 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하며, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 지정된 경우, 이는 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하며, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로 지정된 경우, 이는 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미한다.
화학식 (I)에 따른 일부 화합물은 이들의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 도 있다. 이러한 형태는 존재할 수 있는 한, 상기 화학식 (I)에 명시적으로 나타내지는 않았지만, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 하나의 화합물은 입체이성질체 형태뿐만 아니라 호변 이성질체 형태로도 존재할 수 있다.
상기 언급한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 유효한 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 편리하게 얻을 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 수산화초산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산과 같은 유기산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 본원에서 용어 "용매화"는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예컨대 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 기술하기 위해 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물일 경우 사용된다.
관심 있는 화학식 (I)의 화합물은 다음 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물이다:
a) Het가 화학식 (a)를 갖거나;
b) Het가 화학식 (b)를 갖거나;
c) Het가 화학식 (c)를 갖거나;
d) Q가 CH2이고 V가 CH2이거나;
e) Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2이거나;
f) R3가 클로로이거나;
g) R4가 -(CH2)m-R7(m은 3, R7은 SO2CH3)이거나;
h) R4가 -(CH2)m-R7(m은 3, R7은 CN)이거나;
i) R4가 -(CH2)m-R7(m은 3, R7은 CF3)이거나;
j) R4가 -(CH2)m-R7(m은 3, R7은 할로)이거나;
k) R1이 C1- 6알킬이고 R2가 수소이거나;
l) R1이 Het1이고 R2가 수소이거나;
m) R1이 수소로 치환된 C3- 6사이클로알킬이고 R2가 수소이다.
본 발명의 제1 구현예는 화학식 (I)(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112016104417570-pct00003
여기에서,
Het는 다음 화학식 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 하나의 헤테로고리형 모이어티이고;
Figure 112016104417570-pct00004
Q는 CH2 또는 CH2CH2이고;
V는 CH2 또는 CH2CH2이고;
Z는 CH 또는 N이고;
R1은 C1- 6알킬; 수산기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; Het1; 또는 수산기, 폴리할로C1 -4알킬, NR5R6, 또는 Het2로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 C1- 6알킬이고(R5는 C1-4알킬이고, R6는 C1- 4알킬임);
R2는 수소 또는 C1- 4알킬이고;
R3는 클로로이고;
R4는 -(CH2)m-R7이고;
m은 2 내지 4의 정수이고;
R7은 할로겐, CN, CF3, 또는 SO2CH3이고;
Het1은 피페리디닐 또는 테트라하이드로피란일이고(Het1은 선택적으로 C1- 4알킬, CF3 또는 C1- 4알킬옥시카보닐로 치환됨);
Het2는 모르폴린일이다.
본 발명의 제2 구현예는 화학식 (I)(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112016104417570-pct00005
여기에서,
Het는 다음 화학식 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 하나의 헤테로고리형 모이어티이고;
Figure 112016104417570-pct00006
Q는 CH2 또는 CH2CH2이고;
V는 CH2 또는 CH2CH2이고;
Z는 CH 또는 N이고;
R1은 C1- 6알킬; 수산기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; Het1; 또는 수산기, 폴리할로C1-4알킬, NR5R6, Het2로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 C1- 6알킬이고(R5는 C1- 4알킬이고, R6는 C1- 4알킬임);
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3는 클로로이고;
R4는 -(CH2)m-R7이고;
m은 2 내지 4의 정수이고;
R7은 할로겐, CN, CF3, 또는 SO2CH3이고;
Het1은 피페리디닐 또는 테트라하이드로피란일이고(Het1은 선택적으로 C1- 4알킬, CF3CH2 또는 C1-4알킬옥시카보닐로 치환됨);
Het2는 모르폴린일이다.
화학식 (I)의 화합물의 제1 군은 Q가 CH2이고 V가 CH2이고 Z가 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제2 군은 Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2이고 Z가 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제3 군은 Q가 CH2이고 V가 CH2이고 Z가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제4 군은 Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2이고 Z가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제5 군은 Q가 CH2이고 V가 CH2이고 Z가 CH이고 Het가 (a)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제6 군은 Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2이고 Z가 CH이고 Het가 (a)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제7 군은 Q가 CH2이고 V가 CH2이고 Z가 N이고 Het가 (a)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제8 군은 Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2이고 Z가 N이고 Het가 (a)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제9 군은 Q가 CH2이고 V가 CH2이고 Z가 CH이고 Het가 (b)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제10 군은 Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2이고 Z가 CH이고 Het가 (b)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제11 군은 Q가 CH2이고 V가 CH2이고 Z가 N이고 Het가 (b)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제12 군은 Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2이고 Z가 N이고 Het가 (b)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제13 군은 Q가 CH2이고 V가 CH2이고 Z가 CH이고 Het가 (c)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제14 군은 Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2이고 Z가 CH이고 Het가 (c)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제15 군은 Q가 CH2이고 V가 CH2이고 Z가 N이고 Het가 (c)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제16 군은 Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2이고 Z가 N이고 Het가 (c)인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유기 화학 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에게 잘 알려진 변경 및 유도화를 이용하여, 이하 본원에서 설명하는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나, 표준 참고서에 개시된 방법과 같은 당해 분야에 알려진 통상적 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 이하 기술되는 방법들을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
임의의 다음 합성 순서 중, 임의의 관련된 분자에서 감응성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 당업자에게 잘 알려진 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 반응식에서 치환기는 상기와 같이 정의된다. 생성물의 분리 및 정제는 당업자에게 알려진 표준 공정에 의해 달성된다.
다음의 반응식들은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정의 예시이다. 아래 반응식에서, I부터 XXXV까지의 숫자를 포함하여 사용된 숫자는 반응식에서 화학식의 지정의 편의를 위해 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 요소 형성의 공지된 방법을 사용하여, 중간체 (II)로부터 합성될 수 있다. 이는 이소시아네이트와 중간체 (II)의 반응, 또는 트리포스겐, 포스겐, CDI, S,S-디메틸디티오카보네이트와 같은 카르보닐화제의 사용에 이어, 적절한 경우 염기의 존재 하에, 아민 NHR1R2의 첨가를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응식 1에서, 중간체 (II)는 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 트리포스겐과 반응하여 클로로이미데이트 중간체를 생성한다. 트리에틸아민 또는 Hunig의 염기와 같은 염기의 존재 하에, 1기 또는 2기 치환된 아민과 이 중간체의 반응은 화합물 (I)을 생성한다.
Figure 112016104417570-pct00007
반응식 1: 화학식 (I)의 화합물의 일반적 합성
화학식 (IIa)의 화합물은, 예를 들어 반응식 2에 나타낸 방법 중 하나를 이용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 알코올 (IIIa) 또는 유도체 (Va)는 옥시인돌 유도체 (IV)와 결합하여 화학식 (VIa)의 유도체를 생성하며, 당해 분야에 알려진 공정을 이용하여 보호기 PG를 제거하여 화합물 (IIa)을 생성할 수 있다. 예를 들어, PG가 tert-부틸옥시기(Boc기)인 경우, 이는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 또는 적절한 유기 용매 중의 HCl을 사용하여 산성 조건에서 제거될 수 있다. PG가 벤질인 경우, 이는 예를 들어 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다.
Figure 112016104417570-pct00008
반응식 2: 화학식 (IIa)의 화합물의 일반적 합성
방법 1의 경우, (IIIa)를 (IV)와 반응시켜 화학식 (VIa)의 화합물을 형성하기에 적절한 "커플링 조건"의 예는 미츠노부(Mitsunobu) 반응이며, PG는 적절한 보호기, 예를 들어 Boc 또는 벤질과 같은 보호기이지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 타입의 반응에 적절한 용매는 THF(테트라하이드로푸란)이다.
대안적으로, LG가 할라이드, 바람직하게는 염소 또는 설포네이트와 같은 이탈기인 화합물 (Va)은 염기 매개 커플링 반응(방법 2)을 통해 (IV)와 반응할 수 있다. 이 반응을 초래하는 가능한 염기는 K2CO3, Cs2CO3, 트리에틸아민, 수소화나트륨이다. 이러한 타입의 염기 매개 커플링에 적절한 용매는 DMF(디메틸포름아미드) 또는 THF(테트라하이드로푸란)이다.
화학식 (IIIa)의 화합물은 일반적으로 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112016104417570-pct00009
반응식 3: 화합물 (IIIa)의 일반적 합성
일반적으로, 화학식 (Va)의 화합물은 SOCl2, PBr3, p-TsCl, 또는 MsCl과 같은 시약을 사용하여 화학식 (IIIa)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112016104417570-pct00010
반응식 4: 화합물 (Va)의 일반적 합성
화학식 (IV)의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112016104417570-pct00011
반응식 5: 화합물 (IV)의 일반적 합성
스피로-2-옥소-인돌 유도체 및 스피로-2-옥소-아자인돌 유도체의 합성을 반응식 5에 나타내었다. 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용매에서, 할라이드, 바람직하게는 불소, 또는 화학식 (VI)의 니트로 피리딘 또는 니트로 아릴의 알킬옥시기, 바람직하게는 메톡시인 (U)를 tert-부틸 에틸 말로네이트로 대체하면 화학식 (VII)의 화합물이 생성된다. 화합물 (VII)을 트리플루오로아세트산 또는 건조 염산과 같은 산으로 처리하면 화합물 (VIII)이 생성된다. 화합물 (VIII)은 DMF, THF 등과 같은 적절한 용매에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 비스 할로 화합물 (IX), 바람직하게는 비스 브로모 화합물과의 축합에 의해 화합물 (X)로 변환될 수 있다. 화합물 (X)의 니트로기의 환원은, 진한 염산에서 염화암모늄 또는 염화주석의 존재 하에 철을 사용하여 화학량론적 방식으로 행해지는 경우, 화합물 (IV)을 직접 생성한다.
대안적으로, 화학식 (VIII)의 화합물은 메탄올과 같은 적절한 용매에서, 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재 하에 수소를 사용하여 촉매 방식으로 우선 환원되어 화합물 (XI)을 생성할 수 있다. 화합물 (XI)은 알코올, 예를 들어 이소프로판올과 같은 적절한 용매에서 염산 등을 사용하여 산성 조건에서 화합물 (XII)로 변환될 수 있다. 비스 할로 화합물 (IX), 바람직하게는 비스 클로로 화합물 또는 비스 브로모 화합물과 화합물 (XII)의 축합은, DMF, THF 등과 같은 적절한 용매에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 등과 같은 적절한 무기 염기의 존재 하에, 또는 THF 또는 에테르와 같은 적절한 용매에서 나트륨 헥사메틸디실라자이드(NaHMDS) 또는 알킬 리튬 염기, 예컨대 nBuLi와 같은 유기 염기를 사용하여 수행되어 화합물 (IV)을 생성한다.
Figure 112016104417570-pct00012
반응식 6: 화합물 (IV)의 일반적 합성
대안적으로, 화학식 (IV)의 화합물은 반응식 6에 도시된 일반적인 공정에 의해 제조될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
출발 물질 (XIII)은 상업적으로 입수 가능하거나 당해 분야에 알려진 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 산 (XIV)은 표준 펩티드 커플링 공정, 예컨대 EDCI/HOBT, HATU, DCC 등을 이용하여 웨인레브(Weinreb) 아미드로서 활성화될 수 있다. 산이 에스테르 또는 웨인레브 아미드로 활성화되면, 화합물 (XV)로 전환시키기 위해 아닐린 (XIII)이 첨가될 수 있다.
파라-메톡시벤질, 벤질, tert-부톡시카보닐, 메실 또는 토실로부터 선택되는 보호기 PG2를 화합물 (XV)에 도입하는 것은 DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 달성될 수 있고, 화합물 (XVI)을 생성한다. 화합물 (XVII)은 문헌[Lee, S. 및 J. F. Hartwig (2001). J. Org. Chem. 66(10): 3402-3415]에 보고된 공정에 따라 제조되었다. 1,4-디옥산과 같은 용매에서 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기 및 트리사이클로헥실포스핀과 같은 리간드의 존재 하에, 촉매로 팔라듐 (II) 아세테이트를 사용하여, 할로, 바람직하게는 브롬인 (U)를 대체하면 화합물 (XVII)이 생성된다. 당해 분야에 알려진 공정을 이용하여 화합물 (XVII)에서 보호기를 제거하여 화합물 (IV)을 생성할 수 있다.
반응식 7은 화학식 (IIb)의 화합물의 제조 방법을 도시하며, R3, R4, Q, V, Z 및 PG는 상기와 같이 정의된다.
반응식 7을 참조하면, DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 아자디이소프로필디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀을 사용하는 미츠노부 반응과 같은 당해 분야에 알려진 방법으로 2-하이드록시메틸렌 이미다조피리딘 (IIIb)을 스피로 옥소-인돌 또는 스피로 옥소-아자인돌 (IV)과 결합시켜 화학식 (VIb)의 화합물이 합성될 수 있다. 대안적으로, DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에, 할라이드, 바람직하게는 염소 또는 메실레이트와 같은 설포네이트인 이탈기 (LG)를 화합물 (Vb)에서 대체시킴으로써 화학식 (VIb)의 화합물이 제조될 수 있다. 당해 분야에서 알려진 공정을 이용하여 화합물 (VIb)에서 보호기를 제거하여 화합물 (IIb)을 생성할 수 있다.
Figure 112016104417570-pct00013
반응식 7: 화합물 (IIb)의 제조
알코올 (IIIb)을 염화티오닐로 처리하면 2-클로로메틸 이미다조-피리딘이 생성된다(Vb, LG = Cl). 대안적으로, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재 하에, (IIIb)를 염화메탄설포닐과 반응시키면 메실레이트 유도체 (Vb)가 생성된다(LG = OMs)(반응식 8).
Figure 112016104417570-pct00014
반응식 8: 화합물 Vb의 제조
화학식 (IIIa)와 (IIIb)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 반응식 9에 도시된 일반적 공정에 의해 제조될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응식 9에서 R3 및 R4는 상기와 같이 정의되고, X는 벤조이미다졸 화합물 (IIIa)의 경우 CH이거나 아자벤조이미다졸 (IIIb)의 경우 N이다. 아래 반응식 9를 참조하면, 실온 내지 100℃ 범위의 반응 온도에서 에탄올 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서 탄산칼륨 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 할로헤테로아릴 또는 할로 아릴 (XVIII)((U)는 할라이드, 바람직하게는 불소임)을 1급 아민으로 처리하여 화학식 (XIX)의 화합물을 생성할 수 있다. 수소 또는 Fe/EtOH/CaCl2 하에서 Pd/C 또는 다른 촉매와 같은 좋은 전례가 있는 조건을 사용하여 니트로기를 수소화함으로써 화학식 (XXII)의 디아민을 생성할 수 있다. 대안적으로, 수소 분위기 또는 Fe/EtOH/CaCl2 하에서 Pd/C 또는 다른 촉매와 같은 좋은 전례가 있는 조건을 사용하여 화합물 (XX)의 니트로기를 수소화하면 화학식 (XXI)의 디아민이 생성된다. 이 디아민은 대략 실온에서 염화메틸렌, DMF 또는 THF와 같은 용매에서 NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3와 같은 적절한 환원제의 존재 하에 알데히드로 처리되어 화학식 (XXII)의 화합물을 생성할 수 있다. 환류와 같은 고온에서 염산 수용액과 같은 강산성 조건 하에서 디아민 (XXII)을 글리콜산 또는 (XXVI)와 같은 에스테르로 처리하여 이미다졸 고리를 형성하여 화학식 (III)의 알코올을 얻을 수 있다.
대안적으로, 메탄올과 같은 적절한 용매에서 아세트산의 존재 하에 디아민 (XXII)을 화학식 (XXVII)의 디알콕시아세테이트와 축합하여 아세탈 (XXVIII)을 생성할 수 있다. 염산과 같은 산으로 화합물 (XXVIII)의 아세탈을 제거하여 화학식 (XXIX)의 알데히드를 생성할 수 있다. 생성된 화학식 (XXIX)의 알데히드를 에탄올 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 NaBH4 또는 LiAlH4와 같은 적절한 환원제를 사용하여 알코올로 환원시켜 화학식 (III)의 원하는 알코올을 생성할 수 있다. 또한, 마이크로파 가열을 하거나 또는 하지 않으면서 고온에서 에탄올과 같은 적절한 용매에서 화학식 (XXV)의 디알킬옥살레이트로 디아민 (XXII)을 환화(cyclize)시켜 화학식 (XXIV)의 이미다졸을 생성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (XXIV)의 화합물은 디아민 (XXII)으로부터 출발하는 2 단계 합성으로 제조될 수 있다. 첫 번째로, 25 내지 50℃ 사이 범위의 온도에서 디아민 (XXII)을 산성 매질, 바람직하게는 아세트산에서 알킬 트리할로아세트이미데이트, 바람직하게는 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트와 반응시켜 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성할 수 있다. 두 번째로, 메탄올과 같은 적절한 용매에서 무기 카보네이트, 바람직하게는 탄산나트륨과 화학식 (XXIII)의 화합물의 반응에 의해 화학식 (XXIV)의 화합물이 생성된다. 화합물 (XXIV)은 이후 에탄올 또는 THF 와 같은 적절한 용매에서 NaBH4 또는 LiAlH4와 같은 적절한 환원제를 사용하여 화학식 (III)의 원하는 알코올로 환원될 수 있다.
반응식 9: 화학식 (III)의 화합물 합성을 위한 합성 경로
Figure 112016104417570-pct00015
반응식 9 계속: 화학식 (III)의 화합물 합성을 위한 합성 경로
Figure 112016104417570-pct00016
타입 (III)의 화합물의 제조를 위한 다른 경로는 반응식 10에 도시되어 있다. 디아민 (XXI)은 우선 환류와 같은 고온에서 염산 수용액과 같은 강산성 조건 하에서 알킬 글리콜산 또는 (XXVI)와 같은 에스테르와 결합하여 화학식 (XXX)의 알코올을 생성할 수 있다. 이 알코올은 PG에 의해 보호될 수 있는데, PG는 보호기, 예컨대 결과적으로 화합물 (XXXI)을 생성하는 트리틸이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 타입의 반응에 적절한 용매는 디클로로메탄일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 화합물 (XXXI)을 화합물 (XXXII)로 처리하면(LG는 할라이드, 바람직하게는 브롬 또는 설포네이트와 같은 이탈기임) 화합물 (XXXIII)이 생성된다. 디옥산과 같은(이에 한정되는 것은 아님) 용매에서 염산과 같은 산의 존재 하에 화합물 (XXXIII)에서 PG를 제거하여 화합물 (III)을 생성할 수 있다.
반응식 10: 화학식 (III)의 화합물의 합성
Figure 112016104417570-pct00017
화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이하 본원에서 설명하는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 반응식에서 치환기는 상기와 같이 정의된다. 생성물의 분리 및 정제는 당업자에게 알려진 표준 공정에 의해 달성된다.
반응식 11을 참조하면, DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 아자디이소프로필디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀을 사용하는 미츠노부 반응과 같은 당해 분야에 알려진 방법으로 2-하이드록시메틸렌 인돌 (IIIc)을 (IV)과 결합시켜 화합물 (Vic)를 생성한 후 당해 분야에서 알려진 방법을 이용하여 탈보호시켜 (IIc)를 생성함으로써 화학식 (IIc)의 화합물(R3, R4, Q, V 및 Z는 상기와 같이 정의됨)이 합성될 수 있다.
반응식 11
Figure 112016104417570-pct00018
화합물 IIc의 제조
본 발명에서 사용되는 출발 물질 (XXXIV)은 상업적으로 입수 가능하거나, Reissert 합성 또는 Fischer 합성과 같은 당해 분야에 알려진 방법에 의해 합성될 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 R4-LG(LG는 할라이드, 바람직하게는 브롬 또는 설포네이트와 같은 이탈기임)와 이러한 인돌의 반응은 화합물 (XXXV)을 생성한다(반응식 12). 화합물 (XXXV)의 알킬 에스테르에서 알코올 (IIIc)로의 전환은 THF, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매에서 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 금속 수소화물을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 12
Figure 112016104417570-pct00019
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 N-산화물 형태로 전환하는 당해 분야에 알려진 공정에 따라 해당 N-산화물 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (RI)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은, 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예컨대 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며, 적절한 유기 과산화물은, 예를 들어 벤젠카보과산화산 또는 할로 치환 벤젠카보과산화산, 예컨대 3-클로로벤젠카보과산화산과 같은 과산화산, 과산화알칸산, 예컨대 과산화아세트산, 알킬하이드로과산화물, 예컨대 t.부틸 하이드로과산화물을 포함할 수 있다. 적절한 용매는, 예를 들어 물, 저급 알코올, 예컨대 에탄올 등, 탄화 수소, 예컨대 톨루엔, 케톤, 예컨대 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물이다.
또한, 당해 분야에 알려진 기 변환 반응에 따라 화학식 (I)의 화합물들을 서로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
출발 물질 및 일부 중간체는 공지의 화합물이고 상업적으로 입수 가능하거나 당해 분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 공정에 따라 제조될 수 있다.
상기 설명한 공정에서 제조되는 화학식 (I)의 화합물은 당해 분야에 알려진 분리 공정에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 얻은 화학식 (I)의 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 이후, 예를 들어 선택적 또는 분획 결정화에 의해 분리될 수 있고, 알칼리에 의해 이로부터 거울상 이성질체가 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 다른 방법은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 또한 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질을 채용할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 항바이러스 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 바이러스 감염은 오르토- 및 파라믹소바이러스에 의해 야기되는 감염 및 특히 인간 및 소의 호흡기 합포체 바이러스(RSV)에 의해 야기되는 감염을 포함한다. 더욱이 본 발명의 다수의 화합물은 RSV의 변이종에 대해서 활성이다. 또한, 본 발명의 많은 화합물은 유리한 약물동력학적 프로파일을 보이고, 허용 가능한 반감기, AUC 및 피크값을 포함하여, 생체이용률 측면에서 매력적인 특성을 가지며, 신속 개시 부족 및 조직 잔류와 같은 불리한 현상이 없다.
본 화합물의 RSV에 대한 생체외 항바이러스 활성은 본 명세서의 실험 부분에 기술된 테스트에서 시험되었고, 또한 바이러스 수율 감소 분석에서 입증될 수 있다. 본 화합물의 RSV에 대한 생체내 항바이러스 활성은 문헌[Wyde et al., Antiviral Research, 38, p. 31-42(1998)]에 기술된 목화쥐(cotton rats)를 사용한 시험 모델에서 입증될 수 있다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 유효 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 유효량의 특정 화합물이 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 긴밀한 혼합물로 조합되는데, 담체는 투여에 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 갖는다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적절한 단일 투여 형태인 것이 바람직하다.
예를 들어, 조성물을 경구용 제형으로 제조하는 데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭서, 및 액제와 같은 경구용 액상 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 임의의 통상의 액상 약제학적 담체가; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 약제학적 담체가 채용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 투여 용이성 때문에 가장 유리한 경구용 단위 제형에 해당하며, 이 경우 고형 약제학적 담체가 당연히 채용된다. 비경구 주사 조성물의 경우, 유효 성분의 용해성을 향상시키기 위해 다른 성분이 포함된다 하더라도, 약제학적 담체는 멸균수를 주로 포함할 것이다. 주사액은, 예를 들어 식염수액, 포도당액 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 적절한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 주사 현탁제가 제조될 수도 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에서, 약제학적 담체는, 선택적으로 피부에 심각한 유해 효과를 일으키지 않는 소량의 적절한 첨가제와 함께, 선택적으로 투과 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 피부에 대한 유효 성분의 투여 용이성 및/또는 원하는 조성물 제조의 도움을 위해 선택될 수 있다. 이러한 국소 조성물은, 예를 들어 경피 패치, 스폿온(spot-on) 또는 연고와 같이 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 부가염은 해당 염기 형태에 대한 물 용해도 증가로 인해 수성 조성물의 제조에 당연히 더 적합하다.
투여 용이성 및 용량의 균일성을 위해 본 발명의 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 "단위 제형"은, 각각의 단위가 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 유효 성분을 함유하는, 단일 투여량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(분할선이 있는 정제 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 소포, 웨이퍼, 주사액 또는 주사 현탁제, 티스푼양, 테이블스푼양 등 및 이들의 분리된 집합체이다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체, 예컨대 결합제(예를 들어, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 필러(예를 들어, 유당, 미정질 셀룰로오스, 인산칼슘 등), 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카 등), 붕해제(예를 들어, 감자 전분, 전분글리콜산나트륨 등), 습윤제(예를 들어, 라우릴황산나트륨) 등과 함께 종래의 수단에 의해 제조된, 고형 투여 형태, 예를 들어 정제(삼키는 형태 및 씹는 형태 둘 다), 캡슐제 또는 젤캡의 형태를 가질 수 있다. 이러한 정제는 또한, 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제는, 예를 들어 액제, 시럽제 또는 현탁제의 형태를 가질 수 있거나, 사용 전 물 및/또는 다른 적절한 액상 담체와 혼합하기 위한 건조품으로 제형화될 수 있다. 이러한 액상 제제는, 선택적으로 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 담체(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올), 감미제, 향, 가리움제 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 또는 소르브산)와 같은 기타 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께, 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 유용한 약제학적으로 허용 가능한 감미제는, 바람직하게 아스파탐, 아세설팜칼륨, 사이클라민산나트륨, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미제, 모넬린, 스테비오사이드 수크랄로오스(4,1'6'-트리클로로-4,1'6'-트리디옥시갈락토수크로오스), 또는 바람직하게, 사카린, 나트륨 또는 칼슘 사카린과 같은 적어도 하나의 강한 감미제, 및 선택적으로 소르비톨, 만니톨, 프룩토오스, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 글루코오스, 수소화 글루코오스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 꿀과 같은 적어도 하나의 벌크 감미제를 포함한다. 강한 감미제는 저농도로 편리하게 사용된다. 예를 들어, 나트륨 사카린의 경우, 상기 농도는 최종 제형의 약 0.04% 내지 0.1% (중량/부피) 범위일 수 있다. 벌크 감미제는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15%(중량/부피) 범위의 더 큰 농도에서 효과적으로 사용될 수 있다.
저투여 제형에서 쓴 맛 성분을 가릴 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 향은 바람직하게 체리, 라즈베리, 블랙커런트 또는 딸기 향과 같은 과일 향이다. 두 가지 향의 조합은 매우 좋은 결과를 낼 수 있다. 고투여 제형에서는, 카라멜 초콜릿, 민트 쿨, 판타지 등과 같은 더 강한 약제학적으로 허용 가능한 향이 필요할 수 있다. 각각의 향은 약 0.05% 내지 1%(중량/부피) 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강한 향들의 조합은 유리하게 사용된다. 바람직하게는, 제형의 상황 하에서 맛 및/또는 색의 어떠한 변화나 손실도 받지 않는 향이 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은, 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 첨가 방부제를 포함한, 앰플 또는 다중 투여 용기 내에 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이들은 유성 또는 수성 비히클(vehicle) 내 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태를 가질 수 있으며, 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 유효 성분은 사용 전 적절한 비히클, 예컨대 멸균 발열성 물질 제거수와 혼합하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어 코코아 버터 및/또는 기타 글리세리드와 같은 종래의 좌약 기제를 함유한, 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
일반적으로, 항바이러스에 유효한 1일 용량은 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg 체중, 더 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중일 것으로 예상된다. 요구되는 용량을 하루에 2회, 3회, 4회 또는 이보다 많은 횟수의 서브-용량으로서 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-용량은, 예를 들어 단위 제형당 1 내지 1000 mg, 특히 5 내지 200 mg의 유효 성분을 함유하는, 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 심한 정도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 일반적인 신체적 상태뿐만 아니라 개인이 복용하고 있을 수 있는 다른 약제에 의존한다. 또한, 상기 유효한 1일 양은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 상기 언급된 유효한 1일 양의 범위는 단지 지침일 뿐이다.
또한, 다른 항바이러스제 및 화학식 (I)의 화합물의 조합이 약제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 항바이러스 치료에 동시, 개별 또는 연속적 사용을 위한 조합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 다른 항바이러스 화합물을 함유한 제품과 관련된다. 서로 다른 약물들이 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 단일 제제로 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 인터페론-베타 또는 종양 괴사 인자-알파와 조합될 수 있다.
이하, 다음의 비제한적 실시예들을 참조하여 본 발명을 설명한다.
실험부
약어
Figure 112016104417570-pct00020
NMR
다수의 화합물에 대해, 용매로서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d 6(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 사용하여 400 MHz에서 작동하는 Bruker dPX-400 분광기 또는 360 MHz에서 작동하는 Bruker DPX-360 에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준으로 사용한 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 기록된다.
중간체 1f : tert -부틸 2'- 옥소스피로 [ 아제티딘 -3,3'- 인돌린 ]-1- 카르복실레이트의 합성
Figure 112016104417570-pct00021
단계 1
실온에서 CH2Cl2(2500 ml) 중 2-브로모아닐린(150 g, 872 mmol, 1 eq.) 및 DMAP(138.5 g, 1133 mmol, 1.3 eq.)의 교반 용액에 N-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카르복실산(872 mmol, 1 eq.)을 한 번에 첨가하고, 이어서 EDCI(217 g, 1133 mmol, 1.3 eq.)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10% 시트르산 수용액, 물, 포화 Na2CO3 수용액, 및 염수로 연속 세척하고 Na2SO4 위에서 건조하였다. 여과 후, 진공에서 용매를 제거하여 tert-부틸 3-((2-브로모페닐)카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트(1b)(328 g, 85% 수율)를 얻었다.
단계 2
CH3CN(3000 ml) 중 tert-부틸 3-((2-브로모페닐)카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트(1b)(307 g, 864 mmol, 1 eq.), 4-메톡시벤질클로라이드(203 g, 1296 mmol, 1.5 eq.) 및 K2CO3(358 g, 2593 mmol, 3 eq.)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 고체를 CH3CN(1000 ml)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 비정제(crude) 생성물을 석유 에테르/에틸아세테이트(30:1)에서 분쇄하여 tert-부틸 3-((2-브로모페닐)(4-메톡시벤질)카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트(1c)(380 g, 90% 수율)를 얻었다.
단계 3
N2 분위기에서 디옥산(960 ml) 중 tert-부틸 3-((2-브로모페닐)(4-메톡시벤질)카바모일)아제티딘-1-카르복실레이트(1c)(190 g, 400 mmol, 1 eq.) 및 t-BuONa(57.6 g, 600 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 Pd(OAc)2(2.25 g, 10 mmol, 0.025 eq.) 및 PCy3(2.8 g, 10 mmol, 0.025 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켜 NH4Cl에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 158 g(정량적 수율)의 tert-부틸 1'-(4-메톡시-벤질)-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트(1d)를 얻었다.
단계 4
TFA(750 ml) 중 tert-부틸 1'-(4-메톡시-벤질)-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트(1d)(178 g, 450 mmol, 1 eq. 비정제)의 혼합물에 CF3SO3H(119 ml, 1350 mmol, 3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 진공에서 용매를 제거하고 잔류물(78.4 g)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5
CH2Cl2 (1500 ml) 중 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온(1e)(78.4 g, 450 mmol, 1 eq. 비정제)의 용액을 얼음물(1500 ml) 중 K2CO3(186.6 g, 1350 mmol, 3 eq.)의 혼합물에 부었다. 수층을 분리하고 CH2Cl2(3×500 mL)로 세척하였다. 수층을 THF(1500 ml)로 희석하고 (Boc)2O(98.2 g, 450 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 MeOH(7M) 중 암모니아의 용액 500 mL를 적가하였다. 유기 용매를 진공에서 증발시켰다. 수용액을 CH2Cl2(800 ml×3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 나머지 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하여 순수한 생성물 tert-부틸 2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-카르복실레이트(1f)(44 g, 37% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.11 - 3.23 (m, 2 H), 4.32 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.65 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 5.34 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 2 H).
중간체 2g : tert -부틸 2'-옥소-1',2'- 디하이드로스피로 [피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112016104417570-pct00022
단계 1
THF(1600 ml) 중 tert-부틸 에틸 말로네이트(160 g, 850 mmol)의 용액에 NaH(80 g, 2118 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음 4-클로로-3-니트로피리딘(112 g, 706 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉하고 pH가 5가 될 때까지 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, 건조하고, 진공에서 증발시켜 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)말로네이트(2a)(250 g)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
CH2Cl2 (1500 ml) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)말로네이트(2a)(비정제, 250 g, 706 mmol)의 용액에 TFA(250 mL)를 첨가하였다. 60℃에서 14시간 교반 후, 혼합물을 증발시켰다. 이어서, 10% NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, 건조하고, 진공에서 증발시켜 에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)아세테이트(2b)(180 g)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 에틸 2-(3- 아미노피리딘 -4-일)아세테이트(중간체 2c)의 합성
메탄올(1500 ml) 중 에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)아세테이트(2b)(65 g, 309 mmol, 90% 순도, 1 eq.)의 혼합물을 촉매 10% Pd/C(6.5 g)로 20℃(대기압)에서 16시간 동안 수소화하였다. 수소(3 eq.)의 흡수 후, 촉매를 여과로 제거하고 여액을 진공에서 증발시켜 50 g(수율: 90%)의 에틸 2-(3-아미노피리딘-4-일)아세테이트(2c)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 1 ,3- 디하이드로 -2 H - 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-온(중간체 2d)의 합성
에틸 2-(3-아미노피리딘-4-일)아세테이트(2c)(34 g, 189 mmol, 1 eq.)를 1.4N HCl(1000 ml) 및 디이소프로필 에테르(1000 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고 H2O로 세척하였다. 수층을 합하여 CH2Cl2로 세척하고 증발시켜 거의 건조하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하고 건조하여(진공, 60℃, 2시간) 26 g(수율: 94%)의 염산염 1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온(2d)을 얻었다.
단계 5: 1 - 벤질스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]- 2'(1' H )-온(중간체 2e)의 합성
염산염 1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온(2d)(160 g, 938 mmol, 1 eq.)을 -78℃에서 THF(3751 ml, 3751 mmol, 4 eq.) 중 1M LiHMDS 용액에 첨가하였다. 0℃까지 가온 후, N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 염산염(218 g, 938 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온한 후, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 10% NH4Cl 용액(300 ml)으로 연속 급냉하고 에틸아세테이트(2×300 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척, 건조(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2:메탄올 1:0 내지 10:1)로 정제하여 70g(23% 수율)의 1-벤질스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(2e)을 얻었다.
단계 6: 스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]- 2'(1' H )-온(중간체 2f)의 합성
메탄올(1000 ml) 중 1-벤질스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(2e)(70 g, 238.61 mmol, 1 eq.)의 혼합물을 촉매 10% Pd/C(50 g)로 50℃(50 psi)에서 15시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/에틸아세테이트 1/0 내지 0/1)로 정제하여 50 g(93% 수율)의 스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(2f)을 얻었다.
단계 7: tert -부틸 2'-옥소-1',2'- 디하이드로스피로 [피페리딘-4-3'- 피롤로 [2,3-c]-피리딘]-1-카르복실레이트(중간체 2g)의 합성
MeOH(1000 ml) 중 스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(2f)(50 g, 246.05 mmol, 1 eq.)의 용액에 Boc2O(64.43 g, 295.22 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄:에틸아세테이트 1:0 내지 0:1)로 정제하여 43.32 g(58% 수율)의 tert-부틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카로복실레이트(2g)를 얻었다.
중간체 3d: 3-( 메틸설포닐 )프로판-1- 아민 염산염의 합성
Figure 112016104417570-pct00023
단계 1: 3-(메틸설포닐)프로판-1-올(중간체 3a)의 합성
3-(메틸티오)프로판-1-올(200 g, 1900 mmol)을 CH2Cl2(2000 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각한 다음, 온도를 0 내지 5℃ 사이로 유지하면서 물 중 85% m-CPBA(970 g, 5700 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물이 25℃까지 가온되도록 하고 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 플래시 컬럼(용출액: 석유 에테르:에틸아세테이트 = 3:1 다음에 에틸아세테이트:메탄올 = 10:1)으로 정제하여 중간체 (3a)를 얻었다(75 g, 29%).
단계 2: 1-브로모-3-(메틸설포닐)프로판(중간체 3b)의 합성
0℃의 CH2Cl2(750 mL) 중 중간체 (3a)(75 g, 543 mmol)의 용액에, 온도를 0 내지 5℃ 사이로 유지하면서, 삼브롬화인(53.6 mL, 570 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물이 25℃까지 가온되도록 하고 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 부은 다음, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고(2×500 mL), Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (3b)(77 g, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.25 - 2.40 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.1-3.2 (m, 2H) 3.5-3.6 (m, 2H).
단계 3: N -(디페닐메틸렌)-3-(메틸설포닐)프로판-아민(중간체 3c)의 합성
CH3CN(60 mL) 중 중간체 (3b)(27 g, 134 mmol)의 용액에 디페닐메타니민(27 g, 148 mmol) 및 DIEA(19.6 g, 152 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 실온까지 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 50% 아세트산 수용액으로 중화시켰다. 물(80 mL)을 첨가하고 혼합물 에틸아세테이트(2×300 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르(4×100 mL)로 세척하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 처리하였다. 고체를 모아 석유 에테르로 세척하였다. 여액을 진공에서 건조하고 나머지 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2:에틸아세테이트 1:0 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (3c)(34 g, 85%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 염산염(중간체 3d)의 합성
디옥산(600 mL) 중 중간체 3c(34 g, 113 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산(120 mL, 480 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃까지 가온되도록 하고 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 모아 디옥산으로 세척하여 표제 생성물 (3d)(11.5 g, 50%)을 황색 분말로서 얻었다.
중간체 4b : (5- 클로로 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2-일)-메탄올의 합성
Figure 112016104417570-pct00024
단계 1: 에틸 5- 클로로 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2- 카르복실레이트(중간체 4a)의 합성
에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(2.3 g, 8.6 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 광유(0.52 g, 12.8 mmol) 중 수소화나트륨 60% 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 1-브로모-3-(메틸설포닐)-프로판 (3b)(2.6 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고 농축하여 갈색의 비정제 오일을 얻었다. 비정제물을 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4a)(3.2 g, 96%)를 백색 고체로서 얻었다.
m/z = 344 (M+H)+.
단계 2: (5- 클로로 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2-일)메탄올(중간체 4b)의 합성
THF(100 mL) 중 중간체 (4a)(3.2 g, 8.24 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(THF 중 2M 용액, 5.2 mL, 10.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트 및 에탄올을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 용액에 부은 다음 셀라이트로 여과하였다. 수층을 에틸아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 용출액으로 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 원하는 생성물 (5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메탄올 (4b)(2.5 g, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
m/z = 302 (M+H)+.
중간체 5c: 4-(5- 클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1 H -인돌-1-일)- 부탄니트릴의 합성
Figure 112016104417570-pct00025
단계 1: 에틸 5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )-1 H -인돌-2- 카르복실레이트(중간체 5a)의 합성
에틸-5-클로로인돌-2-카르복실레이트(33.55 g, 150 mmol)를 아세토니트릴(600 mL)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 이어서, 탄산세슘(73.31 g, 225 mmol)을 첨가하고 교반을 30분 동안 계속하였다. 4-브로모부티로니트릴(18.83 mL, 180 mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하고 교반을 상온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 43.5 g(99% 수율)의 에틸 5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트(5a)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
m/z = 290 (M+H)+.
단계 2: 5 - 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )-1 H -인돌-2- 카르복실산(중간체 5b)의 합성
에틸 5-클로로-1-(3-시아노프로필)인돌-2-카르복실레이트(5a)(43.61 g, 149.97 mmol)를 1,4-디옥산(850 mL)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 이어서, 증류수(150 mL) 중 수산화리튬(10.78 g, 450 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 증발 건조하였다. 잔류물을 500 mL 물에 용해시키고 1N 염산 수용액(450 mL)으로 중화시켰다. 백색 침전물을 여과로 제거하고 진공에서 건조하여 39.8 g(정량적 수율)의 5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-인돌-2-카르복실산(5b)을 얻었다.
m/z = 262 (M+H)+.
단계 3: 4 - (5-클로로-2-(하이드록시메틸) -1 H -인돌-1-일) 부탄니트릴(중간체 5c)의 합성
5-클로로-1-(3-시아노프로필)인돌-2-카르복실산(5b)(39.4 g, 149.98 mmol) 및 Hunig 염기(51.69 mL, 300 mmol)를 테트라하이드로푸란(550 mL)에 용해시키고 질소 분위기의 -10℃에서 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(50 ml) 중 이소부틸클로로포름산염의 용액을 적가하고 -10℃에서 1시간 동안 그리고 상온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨(17.02 g, 450 mmol)을 -10℃에서 조금씩 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수(200 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 질소 분위기의 실온에서 1시간 더 교반을 계속하였다. 혼합물을 물 중 10% 시트르산으로 중화시킨 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헵탄/디클로로메탄/메탄올 50/50/0 -> 0/100/0 -> 0/99/1 구배를 가지고 실리카에서 정제하였다. 해당 분율을 증발시켜 23.9 g(64% 수율)의 4-(5-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-일)부탄니트릴(5c)을 백색 분말로서 얻었다.
m/z = 248 (M+H)+.
중간체 6e : 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-(3-( 메틸설포닐 )-프로필)-1 H - 벤조[d]이미다졸 염산염의 합성
Figure 112016104417570-pct00026
단계 1: 4-클로로- N -(3-(메틸설포닐)프로필)-2-니트로아닐린(6a)의 합성
에탄올(70 mL) 중 1-클로로-4-클로로-3-니트로벤젠(7.6 g, 35 mmol), 3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 염산염(3d)(6 g, 35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)(13.5 g, 105 mmol)의 용액을 14시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃까지 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 11 g(94%)의 중간체 (6a)를 등색 분말로서 얻었다.
단계 2: 4-클로로- N -1-(3-메틸설포닐)프로필)벤젠-1,2-디아민(6b)의 합성
메탄올(200 mL) 중 중간체 (6a)(10 g, 29.7 mmol), EtOAc(200 mL) 및 THF(200 mL)를 20℃(1 atm)에서 3시간 동안 촉매인 라니(Raney) Ni(10 g)로 수소화하였다. 수소(3 eq.)의 흡수 후, 촉매를 여과로 제거하고 여액을 증발시켰다. 10 g(90%)의 중간체 (6b)를 흑색 고체로서 얻었다.
단계 3: 5 - 클로로 -2-( 디에톡시메틸 )-1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조[d]이미다졸(6c)의 합성
에탄올(13.5 g, 38.5 mmol) 중 24 wt% KOEt 중 중간체 (6b)(10g, 29.7 mmol) 및 메틸 디메톡시아세테이트(9.2 g, 68.31 mmol)를 밤새 교반 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 이어서, 물(200 mL)을 첨가한 다음, 아세트산을 가하여 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 12.3 g(90%)의 중간체 (6c)를 검은 오일로서 얻었다
단계 4: (5- 클로로 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조[d]이미다졸 -2-일)메탄올(6d)의 합성
THF(100 mL) 중 중간체 (6c)(12.3 g, 29.3 mmol)를 완전히 용해될 때까지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 진한 염산(21 mL) 및 H2O(42 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음 -10℃까지 냉각하였다. CH3OH(50 mL)를 첨가한 다음 NaBH4(24 g, 629 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 물(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 에틸아세테이트(2×5 mL)로 세척하고 진공에서 건조하였다. 6.8 g(60%)의 중간체 (6d)를 황백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.20 (dq, J=7.8, 7.5 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 4.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 5.73 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H).
단계 5: 5 - 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-(3- 메틸설포닐프로필 ) 벤즈이미다졸 염산염(6e)의 합성
30 mL의 디클로로메탄 중 알코올 6d(363 mg, 1.414 mmol)의 용액에 10 mL의 디클로로메탄 중 염화티오닐(336 mg, 2 eq.)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 중간체 6e(440 mg, 99%)를 HCl 염으로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 7c : 4-(5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1 H - 벤조[d]이미다졸 -1-일) 부탄니트릴 염산염의 합성
Figure 112016104417570-pct00027
단계 1: (5-클로로-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올(중간체 7a)의 합성
자일렌(1500 mL) 중 4-클로로벤젠-1,2-디아민(105 g, 736 mmol, 1 eq.) 및 수산화초산(112 g, 2 eq.)의 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃까지 냉각하고 3N HCl(480 ml)로 처리한 다음, 암모니아수를 첨가하여 pH=7 내지 8로 염기성화하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 모아 H2O 및 tert-부틸-메틸 에테르로 세척하여 123 g(82% 수율)의 (5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올(7a)을 얻었다.
단계 2: 4 - (5-클로로-2-(하이드록시메틸)-1 H -벤조 [d]이미다졸-1-일) 부탄니트릴(중간체 7b)의 합성
아세토니트릴(5 mL) 중 (5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올(7a)(500 mg, 2.738 mmol, 1 eq.), 4-브로모부티로니트릴(466 mg, 1.15 eq.), 탄산세슘(1.338 g, 1.5 eq.) 및 요오드화 칼륨(45 mg, 0.1 eq.)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각, 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켰고 잔류물을 에틸아세테이트(30 ml) 및 염수(20 ml)로 처리하였다. 분리된 유기층을 건조(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2:메탄올 1:0 내지 15:1)로 정제하여 2개의 구조 이성질체(5- 및 6-클로로 유도체)를 1/1의 비율로 함유한 732 mg(54%)의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 SFC로 더 분리하여 순수 구조 이성질체 (7b)를 얻었다.
단계 3: 4 -(5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1 H - 벤조[d]이미다졸 -1-일) 부탄니트릴 염산염(7c)의 합성
50 mL의 디클로로메탄 중 알코올(7b)(1 g, 4.005 mmol)의 용액에 10 mL의 디클로로메탄 중 염화티오닐(631 μL, 2 eq.)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 중간체 (7c)(1.2 g, 99% 수율)를 HCl 염으로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 8c : 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1- (4,4,4-트리플루오로부틸)이미다조 [4,5-b]피리딘 염산염의 합성
Figure 112016104417570-pct00028
단계 1: 6 - 클로로 -N 3 -(4,4,4- 트리플루오로부틸 )-피리딘-2,3- 디아민 (중간체 8a)
6-클로로피리딘-2,3-디아민(5 g, 34.82 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고, 아세트산(20 방울) 및 4,4,4-트리플루오로부타날(4.38 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(22.14 g, 104.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 50% Na2CO3의 용액을 가스 발생이 멈출 때까지 적가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 헵탄/EtOAc 7/3 내지 순수 EtOAc을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 6-클로로-N 3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-피리딘-2,3-디아민(8a)을 백색 고체로서 회수하고 진공에서 밤새 건조하였다(6.16 g, 70%).
m/z = 254 (M+H)+.
단계 2: (5- 클로로 -1-(4,4,4- 트리플루오로부틸 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)메탄올(중간체 8b)의 합성
중간체 (8a)(5.68 g, 22.46 mmol) 및 2-수산화초산(4.27 g, 56.2 mmol)의 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 3N 염산으로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 혼합물을 암모니아수로 염기성화하고 CH2Cl2(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 EtOAc에 CH2Cl2를 사용하여 실리카에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.27 g(65%)의 (5-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올(8b)을 갈색 고체로서 얻었다.
m/z = 294 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.00 (s, 2 H), 1.12 - 1.23 (m, 2 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.12 - 2.31 (m, 2 H), 2.91 (spt, J=3.50 Hz, 1 H), 4.38 - 4.54 (m, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.13 (dd, J=5.27, 0.50 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
단계 3: 5 - 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1- (4,4,4-트리플루오로부틸)이미다조 [4,5-b]피리딘 염산염(8c)의 합성
50 mL의 디클로로메탄 중 알코올(8b)(2.88 g, 9.807 mmol)의 용액에 10 mL의 디클로로메탄 중 염화티오닐(1.573 mL, 2.2 eq.)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 중간체 (8c)(3.42 g, 100% 수율)를 HCl 염으로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 9b : [5- 클로로 -1- (4-플루오로부틸)이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]메탄올의 합성
Figure 112016104417570-pct00029
단계 1: (5- 클로로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)메탄올(중간체 9a)의 합성
자일렌(950 mL) 중 2-수산화초산(69.221 g, 910 mmol) 및 6-클로로피리딘-2,3-디아민(65.34 g, 455 mmol)의 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 60℃로 냉각하고 3N HCl(290 ml)로 처리한 다음, 암모니아수를 첨가하여 pH=7 내지 8로 염기성화하였다. 생성된 고체를 여과로 제거하고 H2O 및 메틸 t-부틸-메틸 에테르로 세척하여 80.88 g(86% 수율)의 원하는 중간체 (9a)를 얻었다.
단계 2: [5- 클로로 -1- (4-플루오로부틸)이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]메탄올(중간체 9b)의 합성
아세토니트릴(1.5 L) 중 중간체 (9a)(72.8 g, 396.5 mmol), 1-브로모-4-플루오로-부탄(71.3 g, 459.97 mmol, 1.16 eq.) 및 탄산칼륨(164.4 g, 1189.6 mmol, 3 eq.)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 얼음물에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트(1000 ml×3)로 추출하였다. 유기물을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2 / CH3OH 100/1 내지 15/1)로 정제한 다음 예비 고속 액체 크로마토그래피(컬럼 C18, 용출액: CH3CN, H2O 15/85 내지 40/60, 0.05% TFA)로 정제하여 원하는 중간체 (9b)(11.6 g)를 얻었다.
중간체 10b : 1'- [[5-클로로-1-(3-메틸설포닐프로필) 인돌-2-일] 메틸 ] 스피로 [아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 염산염의 합성
Figure 112016104417570-pct00030
단계 1: tert -부틸 1'-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트(10a)의 합성
건조 THF(200 ml) 중 중간체 (4b)(10 g, 33.13 mmol) 및 중간체 (1f)(9.01, 33.13 mmol)의 용액에 트리-n-부틸포스핀(16.55 mml, 66.27 mmol)과 DIEAD(12.9 ml, 66.27 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 비정제물을 디에틸 에테르(500 ml)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 제거하여 12 g(61%)의 원하는 중간체 (10a)를 백색 분말로서 얻었다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
m/z = 558 (M+H)+.
단계 2: 1 '- [[5-클로로-1-(3-메틸설포닐프로필) 인돌-2-일] 메틸 ] 스피로 [ 아제티딘 -3,3'-인돌린]-2'-온 염산염(10b)의 합성
중간체 (10a)(12 g, 21.5 mmol)를 메탄올 HCl 용액 1.25 M(250 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 여과로 제거하였다. 생성된 백색 고체를 메탄올로 세척하고 오븐에서 건조하여 원하는 중간체 (10b)(7.8 g)를 얻었다. 유기층을 증발시키고 고체를 메탄올에서 분쇄한 다음 여과로 제거하여 원하는 중간체 (10b)(1.3 g)의 제2 생성을 얻었다. 두 배치를 서로 혼합하고(9.1 g, 총 88% 수율) 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
m/z = 458 (M+H)+
중간체 11b : 1'- [[5-클로로-1-(3-메틸설포닐프로필) 인돌-2-일] 메틸 ] 스피로 [아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112016104417570-pct00031
단계 1: tert -부틸 1'-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- 2'옥소 -스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트 11a의 합성
(4b) 대신 중간체 (5c)를 사용하여, 중간체 (10a)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 이 중간체를 합성하였다.
단계 2: 1 '- [[5-클로로-1-(3-메틸설포닐프로필) 인돌-2-일] 메틸 ] 스피로 [ 아제티딘 -3,3'-인돌린]-2'-온(11b)의 합성
MeOH(320 mL) 중 HCl 1.25M 중 중간체 (11a)(9.205 g, 18.227 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(800 mL)로 희석하고 DCM(2×)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 pH가 9를 초과할 때까지 MeOH/NH3 7M로 염기성화하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DIPE에서 분쇄하고 생성된 고체를 여과로 제거하고 진공 오븐에서 건조하여 원하는 중간체 (11b)(4.26 g, 52% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 (dt, J=14.91, 7.40 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.89 - 4.22 (m, 4 H) 4.27 - 4.36 (m, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.89 (dd, J=7.37, 0.77 Hz, 1 H); m/z = 404.99 (M+H)+.
중간체 12b : 1'- ({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐) 프로필]-1 H - 벤즈이미다졸 -2-일}메틸)스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-2'(1' H )-온의 합성
Figure 112016104417570-pct00032
단계 1: tert -부틸 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1 H -벤즈이미다졸-2-일}메틸)-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1 H -스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-카르복실레이트(12a)의 합성
Tert-부틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-카르복실레이트(1f)(1000 mg, 3.65 mmol)를 건조 DMF(23 ml)에 용해시킨 다음, 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(메틸설포닐프로필)]-1H-벤즈이미다졸 염산(6e)(1304 mg, 3.64 mmol) 및 탄산세슘(3563 mg, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음물을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과로 제거하고 물과 소량의 에테르로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조 후 원하는 생성물(12a)를 분홍색 고체로서 얻었다(1695 mg, 수율 = 81.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 4.03 - 4.19 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.13 (td, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.65 - 7.69 (m, 3 H); m/z = 559.21(M+H)+.
단계 2: 1 '- ({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐) 프로필]-1 H - 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-2'(1' H )-온(12b)의 합성
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-카르복실레이트(12a)(1.5 g, 2.63 mmol)의 용액에 TFA(1 mL, 5 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 후, TFA(2 mL)를 더 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 Na2CO3 수용액으로 중화시켰다. DCM을 증발시키고 형성된 고체를 여과로 제거하고 물과 에테르로 세척하여 원하는 생성물(12b)의 TFA 염을 회색 분말로서 얻었다(1.303 g, 수율 = 86.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 4.16 - 4.35 (m, 4 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.36 (td, J=7.90, 0.88 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 9.27 (br. s., 2 H); m/z = 459.18(M+H)+.
중간체 13b : 4-[5- 클로로 -2-[(2'- 옥소스피로 [ 아제티딘 -3,3'- 인돌린 ]-1'-일)메틸]벤즈이미다졸-1-일]부탄니트릴의 합성
Figure 112016104417570-pct00033
제1 단계에서 (6e) 대신 중간체 (7d)를 사용하여, 중간체 (12b)의 합성에 대해 기재된 2-단계 절차에 따라 이 중간체를 합성하여 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.62-4.02 (m, 4H), 4.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H); m/z = 406 (M+H)+
중간체 14b : 1'- [[5-클로로-1-(4-플루오로부틸)이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]메틸]스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112016104417570-pct00034
제1 단계에서 (5c) 대신 중간체 (9b), n-트리부틸포스핀 대신 트리페닐포스핀을 사용하여, 중간체 (11b)의 합성에 대해 기재된 2-단계 절차에 따라 이 중간체를 합성하여 백색 고체로서 얻었다.
m/z = 414 (M+H)+
중간체 15b : 1'- [[5-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-2-일]메틸]스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112016104417570-pct00035
제1 단계에서 (6e) 대신 중간체 (8c), 탄산세슘 대신 수소화나트륨(광유 중 60%)을 사용하여, 중간체 (12b)의 합성에 대해 기재된 2-단계 절차에 따라 이 중간체를 합성하여 약간 황색의 고체로서 얻었다; m/z = 450 (M+H)+.
중간체 16b : 1'- ({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐) 프로필]-1 H -인돌-2-일} 메틸 ) 스피로 [피페리딘-4-3'-피롤로[2,3- c ]피리딘]-2'(1' H )-온의 합성
Figure 112016104417570-pct00036
단계 1: tert -부틸 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1 H -인돌-2-일}메틸)-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1 H -스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3- c ]-피리딘]-1-카르복실레이트(16a)의 합성
건조 THF(92 ml) 중 {5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}-메탄올(4b)(4000 mg, 13.25 mmol), tert-부틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카르복실레이트(2g)(4423 mg, 14.58 mmol) 및 TPP(4172 mg, 15.91 mmol)의 현탁액에 DIEAD(3.869 ml, 19.88 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고 비정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분율의 증발 후, 잔류물을 물로 재결정화시켰다. 형성된 결정을 여과로 제거하고 일부의 물과 헵탄으로 세척하여 표제 생성물(16a)을 베이지색 분말로서 얻었다(1231 mg, 수율 = 15.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.80 (t, J=5.50 Hz, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 2 H) 3.60 - 3.83 (m, 4 H) 4.37 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 587.23(M+H)+.
단계 2: 1 '- ({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐) 프로필]-1 H -인돌-2-일}- 메틸 ) 스피로 [피페리딘-4,3'-피롤로[2,3- c ]피리딘]-2'(1' H )-온(16b)의 합성
DCM(20ml) 중 tert-부틸 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]-피리딘]-1-카르복실레이트(16a)(3.39 g, 3.75 mmol)의 용액에 TFA(2.872 ml, 37.53 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액으로 염기성화하였다. DCM을 증발시키고 나머지 수성 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 물로 세척한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분홍색 유리질 오일을 얻었다. 생성물을 디에틸 에테르에서 분쇄하여 원하는 생성물(16b)을 분홍색 분말로서 얻었고 이를 진공 오븐에서 건조하였다(466 mg, 23.7%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.62 - 1.88 (m, 4 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 5 H) 3.11 - 3.24 (m, 4 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.29 - 8.42 (m, 2 H); m/z = 487.27 (M+H)+.
중간체 17b : 4-[5- 클로로 -2-[(2'- 옥소스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'-일)메틸]인돌-1-일]부탄니트릴의 합성
Figure 112016104417570-pct00037
제1 단계에서 (1f) 대신 중간체 (2g)를 사용하여, 중간체 (11b)의 합성에 대해 기재된 2-단계 절차에 따라 이 중간체를 합성하여 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.61 - 1.86 (m, 4 H) 1.99 (quin, J=7.59 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 2.91 - 3.21 (m, 4 H) 4.23 - 4.36 (m, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H); m/z = 434.08 (M+H)+.
중간체 18b : 4-[5- 클로로 -2-[(2'- 옥소스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'-일)메틸]벤즈이미다졸-1-일]부탄니트릴 비스 염산염의 합성
Figure 112016104417570-pct00038
단계 1: tert -부틸 1'-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 ) 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 ]-2'-옥소-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카르복실레이트(18a)의 합성
제1 단계에서 (1f) 대신 중간체 (2g)를 사용하여, 중간체 (13b)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 이 중간체를 합성하여 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.45 (s, 9H), 1.66-1.85 (m, 4H), 1.98-2.15 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 2H), 3.57-3.82 (m, 4H) 4.25-4.51 (m, 2H) 5.22 (s, 2H) 7.29 (dd, J = 8.58, 2.64 Hz, 1H) 7.62-7.69 (m, 3H) 8.31 (d, J = 4.62 Hz, 1H) 8.46 (s, 1H); m/z = 535 (M+H)+
단계 2: 4 -[5- 클로로 -2-[(2'- 옥소스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'-일)메틸]벤즈이미다졸-1-일]부탄니트릴 비스 염산염(18b)의 합성
이소프로판올(100 mL) 중 HCl 6M 내에서 중간체 (18a)(6 g, 11.214 mmol)를 40℃에서 2시간 동안, 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과로 제거하고, 에테르로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 원하는 중간체 (18b)(5.6 g, 정량적 수율)를 비스 염산염으로서 얻었다.
m/z = 435 (M+H)+.
최종 화합물의 합성
화합물 1의 합성 : 1'-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -이소프로필-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00039
중간체 (10b)(9.2 g, 18.6 mmol)를 디옥산에 현탁시키고 Hunig의 염기(6.4 ml, 37.2 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-이소시아나토프로판(2.2 ml, 22.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액에 과잉의 MeOH(5 ml)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(200 ml)에 용해시키고 생성된 용액을 물로 3회(50 ml) 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 분쇄하고 이 용매에서 밤새 교반하였다. 생성된 백색 분말을 여과하고 50℃의 오븐에서 건조하여 백색 분말의 원하는 화합물 (1)(9.3 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.08 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.14 - 3.22 (m, 2 H), 3.77 (dd, J=14.3, 6.6 Hz, 1 H), 3.98 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 4.13 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.39 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 6.33 - 6.41 (m, 2 H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H); m/z = 543 (M+H)+
화합물 2의 합성 : tert -부틸 4-[[1'-[[5-클로로-1-(3-시아노프로필)인돌-2-일]메틸]-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르보닐]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112016104417570-pct00040
DCM 중 중간체 (11b)(1000 mg, 2.47 mmol) 및 피리딘(0.597 mL, 0.982 g/mL, 7.409 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(732.893 mg, 2.47 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 즉시 황색으로 변했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(50 mL) 및 HCl 1N(10 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 이어서, 생성된 백색 폼(600 mg, 1.284 mmol)을 DCM에 재용해시키고 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(911.804 mg, 3.851 mmol, 3 eq.) 및 DIPEA(0.885 mL, 0.75 g/mL, 5.135 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 5% HCl 용액에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 비정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 5%의 구배)로 정제하여 DIPE로 분쇄 후 백색 고체로서 525 mg(62% 수율)의 원하는 화합물 (2)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 - 1.34 (m, 2 H) 1.40 (s, 9 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 2.57 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 2.68 - 2.93 (m, 2H) 3.61 - 3.64 (m, 1 H) 3.83 - 3.95 (m, 2 H) 3.99 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 6.48 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.23 - 7.34 (m, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.63 (d, J=6.60 Hz, 1 H); m/z = 631 [M+H]+.
화합물 3의 합성 : 1'-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]-2'-옥소- N -(4-피페리딜)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00041
DCM 중 화합물 (2)(430 mg, 0.681 mmol)의 용액에 TFA(0.521 mL, 1.49 g/mL, 6.813 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM에 재용해시키고, Na2CO3 수용액에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 260 mg(70% 수율)의 원하는 화합물 (3)을 약간 등색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 - 1.45 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.53 - 2.63 (m, 4 H) 2.89 - 3.06 (m, 2 H) 3.53 - 3.57 (m,1 H) 3.99 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.27 - 4.34 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 6.49 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.11 -7.18 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.62 (d, J=7.48 Hz, 1 H); m/z = 531 [M+H]+.
화합물 4의 합성 : 1'-[[5-클로로-1-(3-시아노프로필)인돌-2-일]메틸]-2'-옥소- N -[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피페리딜]스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00042
디옥산 중 화합물 3(190 mg, 0.358 mmol)의 용액에 DIPEA(0.185 mL, 0.75 g/mL, 1.073 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(136.716 mg, 0.358 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM에 재용해시키고, Na2CO3 수용액에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 5%의 구배)로 정제하고 DCM/DIPE로부터 재결정화하여 약간 분홍색의 고체로서 원하는 생성물 (4)을 얻었다(75 mg, 32% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.36 - 1.54 (m, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.31 - 2.44 (m, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.14 (q, J=10.34 Hz, 2 H) 3.29 - 3.31 (m, 1 H) 3.99 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.26 - 4.35 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 6.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.62 (d, J=7.26 Hz, 1 H); m/z = 613 [M+H]+.
tert-부틸 4-아미노-피페리딘-1-카르복실레이트 대신 적절한 아민을 사용하여, 화합물 (2)의 합성에 대해 기재된 반응에 따라 화합물 (5) 내지 (9)를 합성하였다.
화합물 5 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -(1- 메틸 -4-피페리딜)-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00043
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 - 1.60 (m, 2 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.56 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 2.80 - 2.94 (m, 2 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.99 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.30 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 6.49 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H) 7.28 (td, J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.62 (d, J=7.48 Hz, 1 H); m/z = 545 [M+H]+.
화합물 6 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]-2'-옥소- N - 테트라하이드로피란 -4-일-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00044
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.55 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.28 - 3.35 (m, 2 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 2 H) 4.01 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.16 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.26 - 4.38 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.52 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.64 (d, J=6.82 Hz, 1 H); m/z = 532 [M+H]+.
화합물 7 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -(3- 하이드록시사이클로부틸 )-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00045
m/z = 518 [M+H]+.
화합물 8 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -( 시스 -3- 하이드록시사이클로부틸 )-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00046
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.86 (m, 2 H) 1.90 - 2.06 (m, 2 H) 2.41 - 2.50 (m, 2 H) 2.57 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.55 - 3.70 (m, 1 H) 3.72 - 3.86 (m, 1 H) 4.00 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 5.04 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.70 Hz, 1H) 7.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.15 (m, J=7.30 Hz, 2 H) 7.23 - 7.36 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 2 H) 7.63 (d, J=7.26 Hz, 1 H); m/z = 518 [M+H]+.
화합물 9 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.03 - 2.22 (m, 4 H) 2.53 - 2.63 (m, 2 H) 4.00 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 4.17 -4.36 (m, 4 H) 4.87 (br. s, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.78 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.23 - 7.34 (m, 1 H) 7.47 -7.57 (m, 2 H) 7.63 (d, J=7.26 Hz, 1 H); m/z = 518 [M+H]+.
tert-부틸 4-아미노-피페리딘-1-카르복실레이트 대신 적절한 아민으로 (11b) 대신 중간체 (10b)를 사용하여, 화합물 (2)의 합성에 대해 기재된 반응에 따라 화합물 (10) 내지 (17)를 합성하였다.
화합물 10 : 1'-[[5-클로로-1-(3-메틸설포닐프로필)인돌-2-일]메틸]- N -(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00048
m/z = 571 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H)3.72 - 3.86 (m, 1 H) 4.00 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.33 - 4.47 (m, 2 H) 5.04 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.14 (s, 3 H) 7.24 - 7.35 (m, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 7.63 (d, J=7.26 Hz, 1 H)
화합물 11 : 1'-[[5-클로로-1-(3-메틸설포닐프로필)인돌-2-일]메틸]- N -(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00049
m/z = 571 [M+H]+
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 - 2.26 (m, 6 H) 3.00 (s, 3 H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 4.00 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.08 - 4.32 (m, 4 H) 4.34 - 4.48 (m, 2H) 4.96 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 5.14 (br. s., 2 H) 6.37 (s, 1 H) 6.78 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 3 H) 7.23 - 7.37 (m, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.63 (d, J=7.04 Hz, 1 H)
화합물 12 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- 2'-옥소- N -(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00050
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.18 (quin, J=7.65 Hz, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.09 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.81 - 4.02 (m, 2 H) 4.17 (d, J=7.70 Hz, 2H) 4.36 - 4.42 (m, 2 H) 4.44 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 4.90 (t, J=6.49 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=7.26 Hz, 1 H); m/z = 583 [M+H]+
화합물 13 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -(2- 하이드록시 -1,1-디메틸-에틸)-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00051
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.33 (s, 6 H) 2.20 (qt, J=7.60 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.10 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.63 (d, J=4.84 Hz, 2 H) 4.10 (d,J=7.48 Hz, 2 H) 4.34 - 4.45 (m, 5 H) 4.81 (t, J=5.39 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.24 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=7.80, 1.20 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=7.37, 0.77 Hz, 1 H); m/z = 573 (M+H)+
화합물 14 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -(2- 하이드록시 -1-메틸-에틸)-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00052
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.19 (dt, J=14.63, 7.21 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.03 - 3.21 (m, 3 H) 3.48 - 3.58 (m, 1H) 3.68 - 3.79 (m, 1 H) 4.00 (dd, J=6.82, 3.30 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=9.68, 7.70 Hz, 2 H) 4.34 - 4.45 (m, 4 H) 4.48 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.99 - 5.15 (m, 2 H) 6.53(s, 1 H) 7.10 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 2 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.53 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.48 Hz, 1 H); m/z = 559 (M+H)+
화합물 15 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -[2-(디메틸아미노)에틸]- N -메틸-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00053
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.15 - 2.26 (m, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.63 (t, J=6.93 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 3.05 - 3.13 (m, 2 H) 3.49(t, J=7.04 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.37 - 4.42 (m, 2 H) 4.45 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 7.51 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=7.26, 0.66 Hz, 1 H); m/z = 586 [M+H]+
화합물 16 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -(2- 모르폴리노에틸 )-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00054
m/z = 614 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.22 (qt, J=7.50 Hz, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 4 H) 2.54 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.07 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.38 (q, J=5.58 Hz, 2 H) 3.71 (t, J=4.40 Hz, 4 H) 4.13 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 4.37 - 4.46 (m, 4 H) 4.97 (br. s, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.92 Hz,1 H) 7.13 - 7.20 (m, 2 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.14 Hz, 1 H)
화합물 17 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -[2-(디메틸아미노)에틸]-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00055
m/z = 572 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.16 - 2.26 (m, 2 H) 2.36 (s, 6 H) 2.57 - 2.70 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.09 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 4.15 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 4.38 (m, 2 H) 4.42 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 5.07 (s, 2 H) 5.37 (m, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.22 - 7.34 (m, 2 H) 7.52 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H)
화합물 18 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 ) 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 ]- N -이소프로필-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00056
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 2.17 (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.76 (sxt, J=6.40 Hz, 1 H) 3.91 - 4.15 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.34 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.61 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H); m/z = 544.20 (M+H)+.
화합물 19 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 ) 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 ]- N -이소프로필-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00057
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 2.08 (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.76 (dq, J=13.81, 6.62 Hz, 1 H) 3.90 - 4.16 (m, 4 H) 4.39 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.36 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.37 (m, 2 H) 7.56 - 7.73 (m, 3 H); m/z = 491.13 (M+H)+; MP = 210.38℃.
화합물 20 : 1 '-[[5- 클로로 -1- (4-플루오로부틸)이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]메틸]- N -이소프로필-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00058
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.20 Hz, 6 H) 1.74 - 1.80 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 3 H) 3.95 - 4.04 (m, 2 H) 4.06 (d, J=7.26 Hz, 2H) 4.34 (d, J=7.26 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 4.44 (t, J=5.39 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=5.17 Hz, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.36 Hz, 1H) 7.31 (td, J=7.81, 1.32 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.58 Hz, 1 H); m/z = 499.5 [M+H]+
화합물 21 : 1'-[[5-클로로-1-(4-플루오로부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]- N -(3-하이드록시사이클로부틸)-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00059
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ (일부 양성자는 시스-트랜스 이성질 현상을 보임) ppm 1.69 - 1.94 (m, 5 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.71 - 2.84 + 3.12 (m, 2 H) 3.79 - 3.92 + 3.96 - 4.05 (m, 1 H) 4.08 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 4.32 - 4.50 (m, 6 H) 4.54 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.86 + 4.95 (d, J=6.60 Hz 및 J = 7.92 Hz, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.66 (d, J=8.36 Hz, 1 H); m/z = 527.2 [M+H]+
화합물 22 : 1 '-[[5- 클로로 -1- (4,4,4-트리플루오로부틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-2-일]메틸]- N -이소프로필-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00060
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.60 Hz, 5 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 2.29 - 2.47 (m, 2 H) 3.67 - 3.84 (m, 1 H) 3.97 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.11 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.46 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.39 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 (t, J=6.80 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.58 Hz, 1 H); m/z = 535.2 [M+H]+
화합물 23 : 1'-[[5-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-2'-옥소-N-테트라하이드로피란-4-일-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00061
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.52 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 2.29 - 2.45 (m, 2 H) 3.35 (m, 물 피크에서 2H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.79 - 3.90 (m,2 H) 3.99 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 4.12 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 4.39 - 4.53 (m, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.51 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.58 Hz, 1 H); m/z = 577.2 [M+H]+
화합물 24 : 1'-[[5-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]- N -(3-하이드록시사이클로부틸)-2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00062
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (일부 양성자는 시스/트랜스 이성질 현상을 보임) ppm 1.71 - 1.86 (m, 2 H 주) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.04 - 2.22 (m, 4 H 소) 2.28 - 2.49 (m, 2 H + 2H 주) 3.55 - 3.67 (m, 1 H 주) 3.73 - 3.86 (m,1 H 주) 3.93 - 4.05 (m, 2 H) 4.07 - 4.15 (m, 2 H) 4.17 - 4.31 (m, 2 H 소) 4.46 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 4.96 (d, J=5.28 Hz, 1 H 소) 5.04 (d, J=5.50 Hz, 1 H 주) 5.29 (s, 2 H) 6.72 - 6.85 (m, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.36 Hz, 1 H); m/z = 563.2 [M+H]+
화합물 25 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N - 메틸 -2'-옥소-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00063
DCM(5 mL) 중 (17b)(232 mg, 0.535 mmol)의 용액에 염화 메틸아미노포르밀(50 mg, 1 eq.) 및 트리에틸아민(0.223 mL, 3 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 얼음물을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. DCM(2×)으로 생성물을 추출하였다. 유기층을 합하여, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 황백색의 폼을 얻고, 이를 DIPE에서 분쇄하였다. 생성된 황색 고체를 여과로 모아 화합물 (25)(217 mg, 80% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 2.62 (d, J=4.40 Hz, 3 H) 3.54 - 3.81 (m, 4 H) 4.23 - 4.36 (m, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.53 (q, J=4.00 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.68 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H); m/z = 491.14 (M+H)+
화합물 26 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 ) 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 ]- N - 메틸 -2'-옥소-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00064
(17b) 대신 중간체 (18b)를 사용하여, 화합물 (25)에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 (26)을 합성하여 약간 분홍색의 고체로서 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.84 (m, 4 H) 2.09 (quin, J=7.43 Hz, 2 H) 2.57 - 2.71 (m, 5 H) 3.56 - 3.77 (m, 4 H) 4.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.46 - 6.60 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.69, 1.87 Hz, 1 H) 7.60 - 7.72 (m, 3 H) 8.32 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H); m/z = 492.18 (M+H)+; MP = 99.81℃
화합물 27 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -이소프로필-2'-옥소-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00065
(10b) 대신 중간체 (16b)를 사용하여, 화합물 (1)에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 (27)을 합성하여 백색 폼으로서 얻었다(정량적 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.64 - 1.87 (m, 4 H) 2.10 (quin, J=7.65 Hz, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 2 H) 3.55 - 3.91 (m, 5 H) 4.27 - 4.48 (m, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.27 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H); m/z = 572.11 (M+H)+
화합물 28 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )인돌-2-일] 메틸 ]- N -이소프로필-2'-옥소-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00066
(10b) 대신 중간체 (17b)를 사용하여, 화합물 (1)에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 (28)을 합성하여 백색 폼으로서 얻었다(78% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.17 (m, 6 H) 1.66 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.55 - 3.87 (m, 5 H) 4.24 - 4.34 (m, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.27 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H); m/z = 519.12 (M+H)+
화합물 29 : 1 '-[[5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 ) 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 ]- N -이소프로필-2'-옥소-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카르복사미드
Figure 112016104417570-pct00067
(10b) 대신 중간체 (18b)를 사용하여, 화합물 (1)에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 (29)를 합성하여 백색 고체로서 얻었다(47% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.63 - 1.84 (m, 4 H) 1.95 - 2.19 (m, 2 H) 2.62 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.50 - 3.66 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 2 H) 3.77 - 3.86 (m, 1 H) 4.39 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.18 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.55 - 7.71 (m, 3 H) 8.32 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H); m/z = 520.25 (M+H)+.
표 1 및 표 2는 상기 실시예들에 따라 제조된 화합물을 보여준다.
Figure 112016104417570-pct00068
Figure 112016104417570-pct00069
화합물 1 화합물 13
Figure 112016104417570-pct00070
Figure 112016104417570-pct00071
화합물 2 화합물 14
Figure 112016104417570-pct00072
Figure 112016104417570-pct00073
화합물 3 화합물 15
Figure 112016104417570-pct00074
Figure 112016104417570-pct00075
화합물 4 화합물 16
Figure 112016104417570-pct00076
Figure 112016104417570-pct00077
화합물 5 화합물 17
Figure 112016104417570-pct00078
Figure 112016104417570-pct00079
화합물 6 화합물 18
Figure 112016104417570-pct00080
Figure 112016104417570-pct00081
화합물 7 화합물 19
Figure 112016104417570-pct00082
Figure 112016104417570-pct00083
화합물 8; (시스) 화합물 20
Figure 112016104417570-pct00084
Figure 112016104417570-pct00085
화합물 9; (트랜스) 화합물 21
Figure 112016104417570-pct00086
Figure 112016104417570-pct00087
화합물 10; (시스) 화합물 22
Figure 112016104417570-pct00088
Figure 112016104417570-pct00089
화합물 11; (트랜스) 화합물 23
Figure 112016104417570-pct00090
Figure 112016104417570-pct00091
화합물 12 화합물 24
Figure 112016104417570-pct00092
Figure 112016104417570-pct00093
화합물 25 화합물 28
Figure 112016104417570-pct00094
Figure 112016104417570-pct00095
화합물 26 화합물 29
Figure 112016104417570-pct00096
화합물 27
B. 약제학적 실시예
C.1 항바이러스 활성
에코 액체 핸들러(Labcyte, 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 음파 액적 분사를 통해 흑색의 384-웰 투명-바닥 미세역가(microtiter) 플레이트(Corning, 네덜란드 암스테르담)를 채웠다. 200 nL의 화합물 원액(100% DMSO)을 분석 플레이트로 옮겼다. 1/4당 동일한 화합물 농도를 만들며 화합물을 9회 연속 4배 희석하였다. 각각의 웰에 10 μL의 배양 배지를 첨가하여 분석을 시작하였다(페놀 레드 없는 RPMI 배지, 10% FBS-열 비활성화, 0.04% 젠타마이신(50 mg/mL)). 모든 첨가 단계는 멀티드롭 디스펜서(Thermo Scientific, 벨기에 Erembodegem)를 사용하여 이루어진다. 다음, 배양 배지에서 희석된 rgRSV224 바이러스(MOI = 1)를 플레이트에 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가의 GFP 유전자(Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13)를 포함하는 조작된 바이러스이고 NIH(Bethesda, 미국 매릴랜드주)로부터 허가되었다. 마지막으로, 20 μL의 HeLa 세포 현탁액(3,000 세포/웰)을 도말하였다. 배지, 바이러스- 및 모의-감염된 대조군을 각각의 시험에 포함시켰다. 웰은 부피당 0.05%의 DMSO를 함유한다. 세포들을 5% CO2 환경에서 37 ℃로 배양하였다. 바이러스 노출 3일 후, 자체 개발 MSM 레이저 현미경(Tibotec, 벨기에 Beerse)으로 세포 내 GFP 발현을 측정함으로써 바이러스 복제를 정량화하였다. EC50은 GFP 발현에 대한 50% 저해 농도로서 정의되었다. 병행하여, 화합물들을 백색 384-웰 미세역가 플레이트(Corning) 세트에서 3일 동안 배양하고, 제조자의 지침에 따라 ATPlite 키트(Perkin Elmer, 벨기에 Zaventem)를 사용하여 세포의 ATP 농도를 측정함으로써 HeLa 세포에서 화합물의 세포독성을 결정하였다. CC50은 세포독성에 대한 50% 농도로서 정의되었다.
항바이러스 데이터 및 선택도 지수
화합물 번호 RSV HELA pEC50 SI TOX HELA
1 10.05 356993.25
2 8.7 > 50000
3 9.2 158489
4 9 100000
5 8.5 10000
6 9.5 100000
7 9.39 102820.56
8 >9.81652 >232209
9 >9.81652 >253746
10 >9.77061 >504917
11 9.61 299785.09
12 9.57 86916.05
13 9.00 43414.02
14 9.24 98192.88
15 8.12 2574.19
16 9.47 158971.77
17 8.90 39320.59
18 10.69 >4.93378e+006
19 10.04 >1.109e+006
20 8.90 >80225.1
21 8.85 >71359.2
23 8.79 >61793.1
24 8.88 >75425.8
25 9.75 >564664
26 10.26 >1.81593e+006
27 9.59 299785.06
28 8.67 25403.88
29 10.61 >4.10525e+006
C. 조성물 예측예
본 예들에 걸쳐 사용된 "유효 성분"은 화학식 (I)의 최종 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 제형에 대한 처방의 일반적 예는 다음과 같다.
C.1. 정제
유효 성분 5 내지 50 mg
디칼슘포스페이트 20 mg
유당 30 mg
탤컴 10 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
감자 전분 ad 200 mg
본 예에서, 유효 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시 화합물로 대체될 수 있다.
C.2. 현탁액
수성 현탁액은 각 1 밀리리터가 1 내지 5 mg의 활성 화합물들 중 하나, 50 mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 나머지 물을 포함하여 1 ml가 되도록 경구 투여용으로 제조된다.
C.3. 주사제
비경구용 조성물은 물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜에서 본 발명의 유효 성분 1.5 중량%를 교반하여 제조된다.
C.4. 연고
유효 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 석유 15 g
물 ad 100 g
본 예에서, 유효 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시 화합물로 대체될 수 있다.
적절한 변형은 본 발명의 범위를 벗어나는 것으로 간주되지 않는다. 이와 같이 설명한 본 발명이 당업자에 의해 다양한 방식으로 변형될 수 있음은 명백하다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염:
    [화학식 I]
    Figure 112016104417570-pct00097

    여기에서,
    Het는 다음 화학식 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 하나의 헤테로고리형 모이어티이고;
    Figure 112016104417570-pct00098

    Q는 CH2 또는 CH2CH2이고;
    V는 CH2 또는 CH2CH2이고;
    Z는 CH 또는 N이고;
    R1은 C1- 6알킬; C3- 6사이클로알킬; 수산기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; Het1; 또는 할로, 수산기, 폴리할로C1 - 4알킬, NR5R6, Het2, C3- 6사이클로알킬, 또는 수산기로 치환된 C3- 6사이클로알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 C1- 6알킬이고(R5는 수소 또는 C1-4알킬이고, R6는 수소 또는 C1-4알킬임);
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R3는 할로이고;
    R4는 -(CH2)m-R7이고;
    m은 2 내지 4의 정수이고;
    R7은 할로겐, CN, CF3, 또는 SO2CH3이고;
    Het1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라하이드로피란일이고(Het1은 선택적으로 C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐로 치환됨);
    Het2는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴린일 또는 테트라하이드로피란일(Het2는 선택적으로 C1-4알킬 또는 폴리할로C1-4알킬로 치환됨)임.
  2. 제1항에 있어서, Het가 화학식 (a)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Het가 화학식 (b)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Het가 화학식 (c)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q가 CH2이고 V가 CH2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Q가 CH2CH2이고 V가 CH2CH2인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Q가 CH2이고, V가 CH2이고, Z가 CH인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가 CH2CH2이고, V가 CH2CH2이고, Z가 CH인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Q가 CH2이고, V가 CH2이고, Z가 N인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Q가 CH2CH2이고, V가 CH2CH2이고, Z가 N인 화합물.
  11. 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료용 약제학적 조성물.
  12. 호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 방법.
  13. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물.
  14. 호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물.
  15. 중간체 (II)를 이소시아네이트와 반응시키거나 카르보닐화제를 사용하여 반응시킨 다음, 아민 NHR1R2를 첨가하여 제1항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure 112021073973815-pct00099

    원하는 경우, 화학식 (I)의 화합물이 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 전환되거나, 역으로, 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염이 알칼리를 이용하여 유리 염기 형태로 전환되는, 방법.
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