CN106164077A - 作为rsv抗病毒化合物的螺脲化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的具有抗病毒活性特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的具有化学式(I)的经取代的螺脲氮杂环丁基或哌啶基化合物。本发明进一步涉及此类新颖化合物的制备、包括这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。

Description

作为RSV抗病毒化合物的螺脲化合物
发明领域
本发明涉及新颖的具有抗病毒活性特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的经取代的螺脲氮杂环丁基或哌啶基化合物。本发明进一步涉及此类新颖化合物的制备、包括这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
背景
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亚科的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能针对疾病以及事实上在一些情况中在后续感染期间增强的疾病而保护。已经尝试减毒活疫苗，获得受限制的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
展示RSV抑制性活性的化合物披露在WO-2012/080446、WO-2012/080447、WO-2012/080449、WO-2012/080450、WO-2012/080451、WO-2013/068769和WO-2014/060411中。
作为组织蛋白酶K或S抑制剂在治疗不同的疼痛症中有用的2-氰基吡咯并嘧啶以及螺-取代的2-氰基吡咯并嘧啶分别披露在WO-2004/069256以及WO-2004/076455中。特诺(Teno N.)等人在《生物有机和医药化学快报》(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters)17卷，6096-6100(2007)和特诺(Teno N.)等人在《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)，51卷，5459-5462(2008)中披露了作为组织蛋白酶K抑制剂的2-氰基吡咯并嘧啶。
发明概述
本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物，
包括其任何立体化学异构形式，其中
Het是具有以下化学式(a)、(b)或(c)中任一个的一个杂环部分：
Q是CH2或CH2CH2；
V是CH2或CH2CH2；
Z是CH或N；
R1是C1-6烷基；C3-6环烷基；被羟基取代的C3-6环烷基；Het1；或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自卤素、羟基、多卤代C1-4烷基、NR5R6、Het2、C3-6环烷基、或被羟基取代的C3-6环烷基；
其中R5是氢或C1-4烷基；并且R6是氢或C1-4烷基；
R2是氢或C1-6烷基；
R3是卤素；
R4是-(CH2)m-R7；
m是从2到4的一个整数；
R7是卤素、CN、CF3或SO2CH3；并且
Het1是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、或四氢吡喃基；其中Het1任选地被C1-4烷基、多卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基取代；
Het2是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基；其中Het2任选地被C1-4烷基或多卤代C1-4烷基取代；
或其一种药学上可接受的酸加成盐。
如前述定义中所使用的：
-卤素是氟、氯、溴和碘的通称；
-C1-4烷基定义了具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如像，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基以及类似物；
-C1-6烷基意为包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的更高级的同系物，例如像，2-甲基丁基、戊基、己基等等；
-C3-6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基的通称；
-多卤代C1-4烷基定义为多卤素取代的C1-4烷基烷基，特别是经2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义的)，诸如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及类似物。
如在此使用的术语“本发明的化合物”意欲包括具有化学式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”和“化学式(I)的合成的中间体”意欲包括其立体异构体和其互变异构形式。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映异构体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))为不是对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，那么取代基可以呈E或Z构型。在二价环(部分地)饱和的基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
所有那些术语的含义，例如对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物对于本领域普通技术人员是已知的。
绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来规定。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。举例来说，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以取决于它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体实质上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、具体地少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被规定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据化学式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中未明确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意欲包括式(I)化合物所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸类。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
具有化学式(I)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。在此使用术语‘溶剂化物’来描述包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
感兴趣的具有化学式(I)的化合物是适用一个或多个下述限制的具有化学式(I)的那些化合物：
a)Het具有化学式(a)；或
b)Het具有化学式(b)；或
c)Het具有化学式(c)；或
d)Q是CH2并且V是CH2；或
e)Q是CH2CH2并且V是CH2CH2；或
f)R3是氯；或
g)R4是-(CH2)m-R7，其中m是3并且R7是SO2CH3；或
h)R4是-(CH2)m-R7，其中m是3并且R7是CN；或
i)R4是-(CH2)m-R7，其中m是3并且R7是CF3；或
j)R4是-(CH2)m-R7，其中m是4并且R7是卤素；或
k)R1是C1-6烷基并且R2是卤素；或
l)R1是Het1并且R2是卤素；或
m)R1是被羟基取代的C3-6环烷基并且R2是卤素。
在第一实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
Het是具有以下化学式(a)、(b)或(c)中任一个的一个杂环部分：
Q是CH2或CH2CH2；
V是CH2或CH2CH2；
Z是CH或N；
R1是C1-6烷基；被羟基取代的C3-6环烷基；Het1；或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自羟基、多卤代C1-4烷基、NR5R6、或Het2；
其中，R5是C1-4烷基，并且R6是C1-4烷基；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是氯；
R4是-(CH2)m-R7；
m是从2到4的一个整数；
R7是卤素、CN、CF3或SO2CH3；并且
Het1是哌啶基或四氢吡喃基；其中Het1任选地被C1-4烷基、CF3或C1-4烷氧基羰基取代；
Het2是吗啉基；
或其一种药学上可接受的酸加成盐。
本发明的第二个实施例涉及具有化学式(I)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
Het是具有以下化学式(a)、(b)或(c)中任一个的一个杂环部分：
Q是CH2或CH2CH2；
V是CH2或CH2CH2；
Z是CH或N；
R1是C1-6烷基；被羟基取代的C3-6环烷基；Het1；或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自羟基、多卤代C1-4烷基、NR5R6、或Het2；
其中，R5是C1-4烷基，并且R6是C1-4烷基；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是氯；
R4是-(CH2)m-R7；
m是从2到4的一个整数；
R7是卤素、CN、CF3或SO2CH3；并且
Het1是哌啶基或四氢吡喃基；其中Het1任选地被C1-4烷基、CF3CH2或C1-4烷氧基羰基取代；
Het2是吗啉基；
或其一种药学上可接受的酸加成盐。
第一组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，并且Z是CH。
第二组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，并且Z是CH。
第三组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，并且Z是N。
第四组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，并且Z是N。
第五组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是CH，并且Het是(a)。
第六组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是CH，并且Het是(a)。
第七组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是N，并且Het是(a)。
第八组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是N，并且Het是(a)。
第九组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是CH，并且Het是(b)。
第十组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是CH，并且Het是(b)。
第十一组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是N，并且Het是(b)。
第十二组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是N，并且Het是(b)。
第十三组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是CH，并且Het是(c)。
第十四组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是CH，并且Het是(c)。
第十五组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是N，并且Het是(c)。
第十六组具有化学式(I)的化合物是如下那些具有化学式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是N，并且Het是(c)。
具有化学式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐，可以根据以下在此讨论的反应方案，使用有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟知的修饰和衍生作用来制备。在此使用的起始材料可商业购得或可以通过本领域已知的常规方法(例如在标准参考书籍中披露的那些方法)来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
在以下任何合成顺序过程中，必要和/或所希望的是保护位于任何所涉及的分子上的敏感或反应基团。这可以通过本领域普通技术人员熟知的常规保护基来实现。
除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
以下方案是用于制备具有化学式(I)的化合物的示例性方法。在以下方案中，使用的数字(包括从I至XXXV的数字)用于方便指定这些方案中的化学式。
具有化学式(I)的化合物可以例如从中间体(II)使用一种已知的脲形成的方法来合成。这包括但不限于中间体(II)与异氰酸酯的反应或使用羰基化试剂(诸如三光气、光气、CDI、S,S-二甲基二硫代碳酸酯)，随后是胺NHR1R2的加成，如果适当，在一种碱的存在下进行。在方案1中，将中间体(II)与三光气在一种碱(例如吡啶)的存在下，在一种有机溶剂(诸如二氯甲烷)中反应，以给出氯亚胺酯中间体。这个中间体与一种单或二-取代的胺在一种碱(诸如三乙胺，或胡宁氏碱(Hunig’s base))的存在下的反应给出化合物(I)。
方案1：具有化学式(I)的化合物的通用合成
具有化学式(IIa)的化合物例如可以使用方案2中显示的方法之一进行合成。大体上，将乙醇(IIIa)或衍生物(Va)与羟吲哚衍生物(IV)偶合导致具有化学式(VIa)的衍生物，其中保护基团PG可以使用本领域已知的程序去除，以给出化合物(IIa)。例如，当PG是叔丁氧基基团(Boc基团)，其可以在酸性条件下使用在二氯甲烷中的三氟乙酸或使用在一种适合的有机溶剂中的HCl而被去除。当PG是苯基时，其可以例如通过催化氢化去除。
方案2：具有化学式(IIa)的化合物的通用合成
针对方法1，适合的“偶合条件”(将(IIIa)与(IV)反应以形成具有化学式(VIa)的化合物)的一个实例是三信反应(Mitsunobu reaction)，其中PG是一种适合的保护基团，诸如但不限于Boc或苯基。此类型的反应的适合溶剂是THF(四氢呋喃)。
可替代地，化合物(Va)(其中LG是一种离去基团，诸如卤化物(优选氯)或磺酸盐)可以通过碱介导的偶合反应与(IV)进行反应(方法2)。影响此反应的可能的碱是K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氢化钠。用于此类型碱介导偶合的合适的溶剂是DMF(二甲基甲酰胺)或THF(四氢呋喃)。
具有化学式(IIIa)的化合物大体上可以如在方案3中描绘的来制备。
方案3：具有化学式(IIIa)的化合物的通用合成
大体上，具有化学式(Va)的化合物可以从具有化学式(IIIa)的化合物使用试剂(像SOCl2、PBr3、p-TsCl或MsCl)来制备。
方案4：具有化学式(Va)的化合物的通用合成
具有化学式(IV)的化合物可以如在方案5中描绘的来制备。
方案5：具有化学式(IV)的化合物的通用合成
螺-2-氧代-吲哚衍生物和螺-2-氧代-氮杂吲哚衍生物的合成显示在方案5中。在一种适合的溶剂(例如THF或DMF)中，在一种碱(例如氢化钠或碳酸钾)的存在下，用丙二酸叔丁基乙酯对具有化学式(VI)的硝基吡啶的或硝基芳基的(U)(该(U)是卤化物(优选氟)、或烷氧基基团(优选甲氧基))的置换给出具有化学式(VII)的化合物。用一种酸(诸如三氟乙酸或无水盐酸)处理化合物(VII)得到化合物(VIII)。在一种适合的碱(诸如碳酸钾、氢化钠以及类似物)存在下，在一种适合的溶剂(诸如DMF、THF或类似物)中通过将化合物(VIII)与一种双卤代(优选溴代)化合物(IX)进行缩合而转化为化合物(X)。在氯化铵的存在下使用铁或者在浓盐酸的存在下使用氯化锡，以一种化学计量的方式进行化合物(X)的硝基基团的还原而直接给出化合物(IV)。
可替代地，可以将具有化学式(VIII)的化合物在一种催化剂(诸如钯或铂)存在下，在一种适合的溶剂(诸如甲醇)中使用氢而以一种催化的方式首先还原，以给出化合物(XI)。可以将化合物(XI)在酸性条件下，使用盐酸或类似物在一种适合的溶剂(诸如醇，例如异丙醇)中转化为化合物(XII)。将化合物(XII)与一种双卤代(优选氯代或溴代)化合物(IX)的缩合在一种适合的无机碱(诸如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠或类似物存在下，在一种适合的溶剂(诸如DMF、THF或类似物)中，或者使用一种有机碱(诸如六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)或烷基锂碱(例如nBuLi)，在一种适合溶剂(诸如THF或乙醚)中进行，以给出化合物(IV)。
方案6：具有化学式(IV)的化合物的通用合成
可替代地，具有化学式(IV)的化合物可以但不限于通过方案6所展示的通用程序来制备。
起始材料(XIII)可以商业购得或使用本领域已知的程序来制备。可以将酸(XIV)使用标准肽偶合程序(例如EDCI/HOBT、HATU、DCC等)活化为Weinreb酰胺。一旦将该酸被活化为酯或Weinreb酰胺，可以添加苯胺(XIII)以将其转化为中间体化合物(XV)。
化合物(XV)上保护基团PG2(PG2选自对-甲氧苄基、苄基、叔-丁氧基羰基、甲磺酰基或甲苯磺酰基)的引入可以在合适的碱(例如碳酸钾、碳酸铯或氢化纳)存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中来完成，并且给出化合物(XVI)。化合物(XVII)是根据报道于李，S.(Lee，S.)和J.F.哈特维希(J.F.Hartwig)(2001)《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)66(10)：3402-3415中的程序来制备。使用乙酸钯(II)作为催化剂，在碱(例如叔丁醇钾)和配体(例如三环己基膦)的存在下，在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，(U)的置换((U)是卤素，优选溴)给出化合物(XVII)。化合物(XVII)中保护基团的去除可以使用本领域已知的程序来进行，从而产生化合物(IV)。
方案7展示了用于制备具有化学式(IIb)的化合物的方法，其中R3、R4、Q、V、Z和PG是如上所定义的。
参照方案7，具有化学式(VIb)的化合物可以通过本领域已知的方法(例如三信反应，该反应使用例如氮杂二甲酸二异丙酯和三苯基膦)在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，使2-羟基亚甲基咪唑并吡啶(IIIb)与螺氧代-吲哚或螺氧代-氮杂吲哚(IV)进行偶合来合成。可替代地，具有化学式(VIb)的化合物可以在碱(例如氢化纳、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，通过(LG)(其中(LG)是一种离去基团，该基团是卤化物(优选氯)或磺酸盐(例如甲磺酸盐))的置换来制备。化合物(VIb)中保护基团的去除可以使用本领域已知的程序来进行，从而产生化合物(IIb)。
方案7：化合物(IIb)的制备
用亚硫酰氯对醇(IIIb)的处理提供了2-氯甲基咪唑并吡啶(Vb，LG＝Cl)。可替代地，(IIIb)与甲烷磺酰氯在一种有机碱(诸如三乙基胺或二异丙基乙胺)存在下，在一种适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中反应给出甲磺酸盐衍生物(Vb)(LG＝OMs)(方案8)。
方案8：化合物Vb的制备
具有化学式(IIIa)和(IIIb)的化合物是可商购的亦或可以但不限于通过方案9展示的通用程序来制备，其中R3和R4是如以上所定义的，并且对于苯并咪唑化合物(IIIa)，X是CH，或者对于氮杂苯并咪唑(IIIb)，X是N。参照以下方案9，可以在范围为从室温到100℃的反应温度下，在一种适合的溶剂(诸如乙醇或二氯甲烷)中，在适合的碱(诸如碳酸钾以及类似物)的存在下，用伯胺处理卤杂芳基或卤芳基(XVIII)(其中(U)是卤化物，优选是氟)，以给出具有化学式(XIX)的化合物。在氢气或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的条件(诸如Pd/C或其他催化剂)进行的硝基基团的氢化可以产生具有化学式(XXII)的二胺。可替代地，在氢气气氛或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的条件(诸如Pd/C或另外的催化剂)进行的化合物(XX)的硝基基团的氢化产生具有化学式(XXI)的二胺。将其在适合的还原剂(诸如NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3)存在下，在溶剂(诸如亚甲基氯、DMF或THF)中，在大约室温下用醛处理以给出具有化学式(XXII)的化合物。可以在强酸条件(诸如水性盐酸)下，在升高的温度(诸如回流)中，通过用像(XXVI)的乙醇酸或酯处理二胺(XXII)来形成咪唑环，以产生具有化学式(III)的醇。
可替代地，在乙酸存在下，在合适的溶剂(例如甲醇)中，二胺(XXII)可以与具有化学式(XXVII)的二烷氧基乙酸酯进行缩合，给出乙缩醛(XXVIII)。可以用酸(诸如盐酸)去除化合物(XXVIII)的乙缩醛以给出具有化学式(XXIX)的醛。在合适的溶剂(诸如乙醇或THF)中，可以使用合适的还原剂(诸如NaBH4或LiAlH4)将产生的具有化学式(XXIX)的醛还原为醇，以产生所希望的具有化学式(III)的醇。此外，可以在升高的温度(进行或不进行微波加热)下，在一种合适的溶剂(诸如乙醇)中，将二胺(XXII)与具有化学式(XXV)的草酸二烷基酯进行环化，以产生具有化学式(XXIV)的咪唑。
可替代地，具有化学式(XXIV)的化合物可以在两步合成中从二胺(XXII)起始来制备。首先，在酸性介质中，优选地在乙酸中，在范围为25℃与50℃之间的温度下，二胺(XXII)可以与烷基三卤乙酰亚胺酯(优选甲基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯)反应，以产生具有化学式(XXIII)的化合物。其次，在一种适合的溶剂(诸如甲醇)中，具有化学式(XXIII)的化合物与无机碳酸盐(优选碳酸钠)的反应导致具有化学式(XXIV)的化合物。随后，可以在一种合适的溶剂(诸如乙醇或THF)中，使用合适的还原剂(诸如NaBH4或LiAlH4)，将化合物(XXIV)还原为所希望的具有化学式(III)的醇。
方案9：用于具有化学式(III)的化合物的合成的合成途径
方案9续：用于具有化学式(III)的化合物的合成的合成途径
用于制备具有型式(III)的化合物的替代途径描绘在方案10中。在强酸条件(诸如水性盐酸)下，在升高的温度(诸如回流)下，二胺(XXI)可以首先偶合至像(XXVI)的烷基乙醇酸或酯，以产生具有化学式(XXX)的醇。此醇可以由PG保护(其中PG是一种保护基团，诸如但不限于三苯甲基)，因此导致具有化学式(XXXI)的化合物。用于此类型反应的适合溶剂可以是但不限于二氯甲烷。在一种碱(诸如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在一种适合的溶剂(诸如DMF或THF)中，用化合物(XXXII)(其中LG是离去基团，诸如卤化物(优选溴)或磺酸酯)对化合物(XXXI)的处理给出化合物(XXXIII)。化合物(XXXIII)中PG的去除可以在溶剂(不限于诸如二噁烷)的存在下、在酸(例如盐酸)的存在下进行，从而产生化合物(III)。
方案10：具有化学式(III)的化合物的合成
可以根据以下在此讨论的反应方案来制备具有化学式(Ic)的化合物或它们的药学上可接受的盐。除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
参照方案11，具有化学式(IIc)的化合物(其中R3、R4、Q、V和Z是如上所定义的)可以用本领域已知的方法(例如三信反应，该反应使用氮杂二甲酸二异丙酯和三苯基膦)通过将2-羟基亚甲基吲哚(IIIc)与(IV)在合适的溶剂(例如DMF或THF)中进行偶合来合成，以给出化合物(Vic)，随后使用本领域已知的方法将其进行脱保护以给出(IIc)。
方案11
化合物IIc的制备
在此发明中使用的起始材料(XXXIV)是可商购的，或者可以通过但不限于本领域中已知的方法(诸如Reissert合成(Reissert synthesis)或费歇尔合成(Fischersynthesis))而得以合成。在一种适合的溶剂(诸如DMF或THF)中，在碱(诸如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，此类吲哚与R4-LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)的反应给出化合物(XXXV)(方案12)。化合物(XXXV)的烷基酯向醇(IIIc)的转化可以使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)在一种适合的溶剂(例如THF、甲醇或乙醇)中来进行。
方案12
具有化学式(I)的化合物可以转化为相应的N-氧化物形式(遵循本领域已知的用于将三价氮转变为它的N-氧化物形式的程序)。所述N-氧化反应通常可以通过具有化学式(RI)的起始材料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，诸如例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸(例如3-氯过氧苯甲酸)，过氧链烷酸(例如过氧乙酸)，烷基氢过氧化物(例如叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂是，例如水、低级醇(如乙醇和类似物)、烃类(如甲苯)、酮类(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)和此类溶剂的混合物。
具有化学式(I)的化合物可以进一步根据本领域已知的基团转化反应将具有化学式(I)的化合物互相转化来制备。
这些起始材料以及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购的或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序可以制备的。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(I)的化合物能够以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分规程而得以彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有化学式(I)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐的形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体从其中释出。将具有化学式(I)的化合物的对映异构体形式进行分离的可替代的方式涉及使用了手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果希望一个特定的立体异构体，所述化合物将通过立体专一制备方法而合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
具有化学式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产量减少测定中对其进行证明。如Wyde(韦德)等人在AntiviralResearch(《抗病毒研究》，(38),31,42(1998)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物针对RSV的体内抗病毒活性。
此外，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体以及治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的处于碱或酸加成盐形式的、作为活性成分的特定化合物与至少一种药学上可接受的载体组合成紧密混合物，其中该载体取决于所希望的用于给药的制剂形式可以采取多种多样的形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服给药、直肠给药、经皮给药或肠胃外注射。
例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液的情况下，可以使用任何常用的液体药物载体，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者如在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用固体药物载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分来用于改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用一种包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用合适的液体载体、助悬剂等制备可注射悬浮液。在适用于经皮给药的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进活性成分的皮肤给药和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式给予，例如作为透皮贴剂，点涂剂或软膏。由于具有化学式(I)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
这点对于配制处于便于易于给药和剂量均匀的剂量单位形式的本发明的药物组 合物是尤其有利的。如在此所用的“剂量单位形式”是指适用于作为单位剂量的物理离散单 位，每个单位含有经计算可以与所需的药物载体结合来产生希望的治疗效果的预定量的活 性成分。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米 纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonfuls)、汤匙剂(tablespoonfuls)等以及其 分隔的多个。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是由常规手段制得的，采用药学上可接受的赋形剂和载体，如结合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。这样的液体制剂可以常规的方法，任选用药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)来制备。
在本发明的药物组合物中有用的药学上可接受的甜味剂优选地包括至少一种强烈的甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、双氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊苷、三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)或，优选地糖精、糖精钠或钙，以及任选地至少一种填充型甜味剂，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化的葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度的范围可以是从最终制剂的约0.04％至0.1％(重量/体积)。该填充型甜味剂可以在较大的以下浓度范围内有效地使用：从约10％至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩盖在低剂量制剂中的苦味成分的药学上可接受的调味剂优选是果味调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量制剂中，可以需要较强的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻剂(Fantasy)等等。每种调味剂可以按范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。可有利地使用所述强调味剂的组合。优选地，使用在配制品的环境下不会出现任何味道和/或颜色的改变或丢失的调味剂。
可以将具有化学式(I)的化合物配制成用于通过注射(方便地在静脉内、肌内或皮下注射)的肠胃外给药，例如通过静脉快速推注或连续静脉滴注。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。作为选择，活性成分可以粉末的形式存在供在使用前与适合的媒介，例如无菌、无热源水混合。
这些化学式(I)化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，这些试剂包含常规的栓剂基础，例如可可油和/或其他甘油酯。
大体上，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可适合地将所需剂量在1天中以合适的时间间隔分2个、3个、4个或更多个子剂量形式给予。所述子剂量可以被配制成单位剂型，例如每一单位剂型包含1至1000mg、且特别是5至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。因此，上文提及的有效日剂量范围仅具有指导意义。
还有，另一种抗病毒剂和具有化学式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有化学式(I)的化合物、以及(b)另一种抗病毒化合物的产物，该产物作为组合的制品用于在抗病毒治疗中同时的、分开的或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。
在下文将参照以下非限制实例来说明本发明。
实验部分
缩写
NMR
对于多种化合物，1H NMR谱被记录于使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂的在400MHz运行的Bruker DPX-400光谱仪上或者在360MHz运行的Bruker DPX-360上。化学位移(δ)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。
中间体1f：2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯的合成
步骤1
在室温下，向2-溴苯胺(150g，872mmol，1eq.)和DMAP(138.5g，1133mmol，1.3eq.)在CH2Cl2(2500ml)中的搅拌溶液里一次性添加N-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(872mmol，1eq)，随后一次性添加EDCI(217g，1133mmol，1.3eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。然后依次用10％柠檬酸水溶液、水、饱和Na2CO3水溶液和盐水进行洗涤，并且经Na2SO4进行干燥。过滤后，将该溶剂在真空下去除以给出3-((2-溴苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1b)(328g，85％产率)。
步骤2
将3-((2-溴苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1b)(307g，864mmol，1eq.)、4-甲氧基苄氯(203g，1296mmol，1.5eq.)和K2CO3(358g，2593mmol，3eq.)在CH3CN(3000ml)中的混合物回流过夜。然后将该溶液过滤，并且将固体用CH3CN(1000ml)进行洗涤。将滤液在真空下浓缩并且将粗产物在石油醚/乙酸乙酯(30:1)中进行研磨以给出3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1c)(380g，90％产率)。
步骤3
在N2气氛下，将Pd(OAc)2(2.25g，10mmol，0.025eq.)和PCy3(2.8g，10mmol，0.025eq.)添加至3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1c)(190g，400mmol，1eq.)和叔-BuONa(57.6g，600mmol，1.5eq.)在二噁烷(960ml)中的溶液里。将该反应在90℃在N2气氛下搅拌过夜。然后将该溶液过滤并在真空下浓缩。将该残余物溶解在CH2Cl2中，用NH4Cl进行洗涤，然后用盐水进行洗涤并且经Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空下去除以给出158g(定量产量)的1'-(4-甲氧基苄基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯(1d)。
步骤4
将CF3SO3H(119ml，1350mmol，3eq.)添加至1'-(4-甲氧基苄基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯(1d)(178g，450mmol，1eq.粗品)在TFA(750ml)中的混合物里。将该混合物在25℃下搅拌过夜。然后将该溶剂在真空下去除并且将该残余物(78.4g)直接用于下一步骤中。
步骤5
将螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮(1e)(78.4g，450mmol，1eq.粗品)在CH2Cl2(1500ml)中的溶液倾倒入K2CO3(186.6g，1350mmol，3eq.)在冰水(1500ml)中的混合物里。将水层分离并且用CH2Cl2(3x500mL)进行洗涤。将该水层在THF(1500ml)中进行稀释并且添加(Boc)2O(98.2g，450mmol，1eq.)。将该溶液搅拌过夜。然后将氨在MeOH(7M)中的500mL溶液逐滴添加至上述溶液。将有机溶剂在真空下蒸发。将该水性溶液用CH2Cl2(800ml x 3)进行萃取，用盐水进行洗涤，经Na2SO4进行干燥，过滤并且然后在真空下浓缩。将产生的残余物用叔丁基甲基醚进行洗涤以给出纯的产物2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯(1f)(44g，37％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(s,3H),3.11-3.23(m,2H),4.32(t,J＝7.4Hz,2H),4.65(d,J＝5.3Hz,2H),5.34(t,J＝5.5Hz,1H),6.39(s,1H),7.14(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.47-7.61(m,2H)。
中间体2g 2'-氧代-1',2'-二氢螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯的合成
步骤1
在0℃下，向丙二酸叔丁基乙酯(160g，850mmol)在THF(1600ml)中的溶液里分部分地添加NaH(80g，2118mmol)。将该混合物在15℃下搅拌1h，然后在0℃下分部分地添加4-氯-3-硝基吡啶(112g，706mmol)。将该混合物在15℃下搅拌1小时。将该反应用水进行淬灭并添加1N HCl直至pH＝5。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水进行洗涤，干燥，并且在真空下进行蒸发，以给出1-(叔-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸酯(2a)(250g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2
向1-(叔-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸酯(2a)(粗品，250g，706mmol)在CH2Cl2(1500ml)中的溶液里添加TFA(250mL)。在60℃下搅拌14h后，将该混合物进行蒸发。然后添加10％NaHCO3水性溶液，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水进行洗涤，干燥并且在真空下蒸发以给出2-(3-硝基-吡啶-4-基)乙酸乙酯(2b)(180g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤3：2-(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯(中间体2c)的合成
将2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯(2b)(65g，309mmol，90％纯度，1eq.)在甲醇(1500ml)中的混合物在20℃(大气压)下用10％Pd/C(6.5g)作为催化剂氢化16h。吸收氢气(3eq.)后，将该催化剂过滤出并将滤液在真空下蒸发以给出50g(产率：90％)的2-(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯(2c)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤4：1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(中间体2d)的合成
将2-(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯(2c)(34g，189mmol，1eq.)溶解在1.4N HCl(1000ml)和二异丙醚(1000ml)中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将有机层分离并且用H2O进行洗涤。将合并的水层用CH2Cl2进行洗涤并且蒸发至几乎干燥。将产生的沉淀过滤出并且干燥(真空，60℃，2小时)以给出呈盐酸盐的26g(产率：94％)的1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(2d)。
步骤5：1-苄基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(中间体2e)的合成
在-78℃下，将盐酸盐1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(2d)(160g，938mmol，1eq.)添加至1M LiHMDS在THF(3751ml，3751mmol，4eq.)中的溶液里。加温至0℃后，添加N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺盐酸盐(218g，938mmol，1eq.)。将该混合物加温至20℃，然后回流过夜。冷却至室温后，依次将该反应混合物用10％NH4Cl溶液(300ml)进行淬灭并且用乙酸乙酯(2x 300ml)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将溶剂在真空下蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2:甲醇从1:0至10:1)进行纯化，以给出70g(23％产率)的1-苄基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(2e)。
步骤6：螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(中间体2f)的合成
用10％Pd/C(50g)作为催化剂，将1-苄基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(2e)(70g，238.61mmol，1eq.)在甲醇(1000ml)中的混合物在50℃(50psi)下进行氢化持续15小时。将该催化剂过滤出并且将溶剂在真空下进行蒸发。将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/乙酸乙酯从1/0至0/1)进行纯化，以给出50g(93％产率)的螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(2f)。
步骤7：2'-氧代-1',2'-二氢螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(中间体2g)的合成
向螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(2f)(50g，246.05mmol，1eq.)于MeOH(1000ml)中的溶液里添加Boc2O(64.43g，295.22mmol，1.2eq.)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷:乙酸乙酯从1:0至0:1)进行纯化，以给出43.32g(58％产率)的2'-氧代-1',2'-二氢螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(2g)。
中间体3d：3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐的合成
步骤1：3-(甲基磺酰基)丙-1-醇(中间体3a)的合成
将3-(甲硫基)丙-1-醇(200g，1900mmol)溶解在CH2Cl2(2000mL)中。将该混合物冷却至0℃，然后分部分地添加在水中的85％的m-CPBA(970g，5700mmol)，温度保持在0℃和5℃之间。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15小时。将该混合物通过硅藻土垫进行过滤并且将滤液通过快速柱(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1并且然后是乙酸乙酯:甲醇＝10:1)进行纯化以产生中间体(3a)(75g，29％)。
步骤2：1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷(中间体3b)的合成
在0℃下，向中间体(3a)(75g，543mmol)在CH2Cl2(750mL)中的溶液里逐滴添加三溴化磷(53.6mL，570mmol)，温度保持在0℃和5℃之间。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15小时。将该混合物倾倒入冰水中，然后将该有机层分离，用盐水(2x 500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发，以产生标题化合物(3b)(77g，71％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.25-2.40(m,2H)2.91(s,3H)3.1-3.2(m,2H)3.5-3.6(m,2H)。
步骤3：N-(二苯亚甲基)-3-(甲基磺酰基)丙-胺(中间体3c)的合成
向中间体(3b)(27g，134mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液里添加二苯甲酮亚胺(27g，148mmol)和DIEA(19.6g，152mmol)。将混合物回流4小时，并且然后冷却至室温。然后在25℃下将该混合物用50％水性乙酸中和。添加水(80mL)并且将该混合物用乙酸乙酯(2x300mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物用石油醚(4x100mL)洗涤。将该混合物用甲基叔丁醚处理。将固体进行收集并且用石油醚进行洗涤。将滤液在真空下干燥并且将产生的残余物通过柱层析(洗脱液：CH2Cl2:乙酸乙酯从1:0至10:1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(3c)(34g，85％)。
步骤4：3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐(中间体3d)的合成
在0℃下，向中间体3c(34g，113mmol)在二噁烷(600mL)中的溶液里逐滴添加4NHCl/二噁烷(120mL，480mmol)的溶液。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15小时。将该混合物进行过滤。将固体进行收集并用二噁烷进行洗涤以给出呈黄色粉末的标题产物(3d)(11.5g，50％)。
中间体4b(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的制备
步骤1：5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体4a)的合成
将5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.3g，8.6mmol)溶解在DMF(50mL)中。将该混合物在室温下搅拌，然后添加在矿物油中的60％氢化纳(0.52g，12.8mmol)悬浮液。将产生的混合物在室温下搅拌1小时，然后添加1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷(3b)(2.6g，12.8mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒入冰/水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4进行干燥并且浓缩以产生粗的棕色油。将粗品通过柱层析使用二氯甲烷/甲醇进行纯化以产生呈白色固体的标题化合物5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4a)(3.2g，96％)。
m/z＝344(M+H)+。
步骤2：(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(中间体4b)的合成
在室温下向中间体(4a)(3.2g，8.24mmol)在THF(100mL)中的溶液里添加氢化铝锂(在THF中的2M溶液，5.2mL，10.4mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加乙酸乙酯和乙醇进行淬灭。将产生的混合物倾倒入冰/水溶液中然后在硅藻土上过滤。将水层用乙酸乙酯(3x50mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)进行洗涤，经MgSO4进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物通过柱层析使用二氯甲烷/甲醇为洗脱液进行纯化以产生呈白色固体的所希望产物(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(4b)(2.5g，88％)。
m/z＝302(M+H)+。
中间体5c 4-(5-氯-2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈的合成
步骤1：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体5a)的合成
将5-氯吲哚-2-甲酸乙酯(33.55g，150mmol)溶解在乙腈(600mL)中并且在室温下搅拌。然后添加碳酸铯(73.31g，225mmol)并且继续搅拌30分钟。经一小时的一段时间以小部分添加4-溴丁腈(18.83mL，180mmol)并且继续在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物进行过滤，并且将滤液蒸发至干。将残余物溶解在二氯甲烷中并且用水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥，过滤并蒸发以给出43.5g(99％产率)的5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5a)，将其按原样用在下一步骤中。
m/z＝290(M+H)+。
步骤2：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸(中间体5b)的合成
将5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-甲酸乙酯(5a)(43.61g，149.97mmol)溶解在1,4-二噁烷(850mL)中并且在室温下进行搅拌。然后添加氢氧化锂(10.78g，450mmol)在蒸馏水(150mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将该反应混合物蒸发至干。将残余物溶解在500mL水中并且用水性盐酸1N(450mL)中和。将白色沉淀过滤出并在真空中干燥以产生39.8g(定量产量)的5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸(5b)。
m/z＝262(M+H)+。
步骤3：4-(5-氯-2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(中间体5c)的合成
将5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-甲酸(5b)(39.4g，149.98mmol)和胡宁氏碱(Hunigs base)(51.69mL，300mmol)溶解在四氢呋喃(550mL)中并且在氮气氛下在-10℃进行搅拌然后逐滴添加氯甲酸异丁酯在四氢呋喃(50ml)中的溶液，并且继续在-10℃下搅拌一小时并且在环境温度下搅拌一小时。然后在-10℃下分部分地添加硼氢化钠(17.02g，450mmol)并且搅拌一小时，然后小心地向该反应混合物中添加蒸馏水(200mL)，并且在室温下在氮气氛下继续再搅拌一小时。将该混合物用在水中的10％柠檬酸中和，并且然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物在硅石上用庚烷/二氯甲烷/甲醇50/50/0->0/100/0->0/99/1作为梯度进行纯化。将相应的级分进行蒸发以产生呈白色粉末的23.9g(64％产率)的4-(5-氯-2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(5c)。
m/z＝248(M+H)+。
中间体6e 5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐的合成
步骤1：4-氯-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2-硝基苯胺(6a)的合成
将1-氯-4-氯-3-硝基苯(7.6g，35mmol)、3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐(3d)(6g，35mmol)以及二异丙基乙胺(DIEA)(13.5g，105mmol)在乙醇(70mL)中的溶液进行回流14h。然后将该混合物冷却至20℃并且将产生的沉淀过滤并且用乙醇进行洗涤。获得呈橙色粉末的11g(94％)的中间体(6a)。
步骤2：4-氯-N1-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯-1,2-二胺(6b)的合成
用雷尼镍(10g)作为催化剂，将在甲醇(200mL)、EtOAc(200mL)和THF(200mL)中的中间体(6a)(10g，29.7mmol)在20℃(1atm)下氢化3h。吸收氢(3当量)后，将催化剂过滤出，并且将滤液进行蒸发。获得呈黑色固体的10g(90％)的中间体(6b)。
步骤3：5-氯-2-(二乙氧基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(6c)的合成
将在乙醇中的24wt％KOEt(13.5g，38.5mmol)中的中间体(6b)(10g，29.7mmol)和二甲氧基乙酸甲酯(9.2g，68.31mmol)搅拌并且回流过夜。将该混合物在真空下蒸发。然后添加水(200mL)，随后是乙酸以中和该混合物。将该混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水进行洗涤并且经Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空下去除以产生12.3g(90％)的呈暗色油的中间体(6c)。
步骤4：(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(6d)的合成
将在THF(100mL)中的中间体(6c)(12.3g，29.3mmol)在20℃下搅拌0.5h直至完全溶解。然后添加浓HCl(21mL)和H2O(42mL)。将该混合物回流6h，并且然后冷却至-10℃。添加CH3OH(50mL)，随后小心添加NaBH4(24g，629mmol)。将该混合物在10℃下搅拌0.5h，并且在真空下进行浓缩。添加水(200mL)。将该混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在真空下去除。将产生的固体用乙酸乙酯(2x 5mL)进行洗涤并且在真空下干燥。获得呈灰白色固体的6.8g(60％)的中间体(6d)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20(dq,J＝7.8,7.5Hz,2H),2.98(s,3H),3.16-3.24(m,2H),4.42(t,J＝7.4Hz,2H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),5.73(t,J＝5.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.79-7.83(m,1H)。
步骤5：5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-甲基磺酰基丙基)苯并咪唑盐酸盐(6e)的合成
向醇6d(363mg，1.414mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液里逐滴添加亚硫酰氯(336mg，2eq)在10mL二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在45℃下搅拌1小时。然后在真空下浓缩以给出所希望的呈HCl盐的中间体6e(440mg，99％)，将其按原样用于下一步骤中。
中间体7c 4-(5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈盐酸盐的合成
步骤1：(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(中间体7a)的合成
将4-氯苯-1,2-二胺(105g，736mmol，1eq.)和羟基乙酸(112g，2eq.)在二甲苯(1500mL)中的混合物在150℃下搅拌4小时。然后将该混合物冷却至60℃并且用3N HCl(480ml)处理，然后通过添加氨水碱化至pH＝7-8。将该混合物过滤并且将固体收集，用H2O和叔丁基甲基醚进行洗涤以给出123g(82％产率)的(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(7a)。
步骤2：4-(5-氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中间体7b)的合成
将(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(7a)(500mg，2.738mmol，1eq.)、4-溴丁腈(466mg，1.15eq.)、碳酸铯(1.338g，1.5eq.)和碘化钾(45mg，0.1eq.)在乙腈(5mL)中的混合物回流过夜。然后将该混合物冷却并且过滤。将该滤液在真空下蒸发并且将残余物用乙酸乙酯(30ml)和盐水(20ml)进行处理。将分离的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，并将溶剂在真空下进行蒸发。将残余物通过柱层析(洗脱液：CH2Cl2:甲醇从1:0至15:1)进行纯化以产生732mg(54％)的包含两种区域异构体(regio-isomer)(5-和6-氯衍生物)(1/1比率)的混合物。将此混合物进一步通过SFC进行分离以提供纯的区域异构体(7b)。
步骤3：4-(5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈盐酸盐(7c)的合成
向醇(7b)(1g，4.005mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液里逐滴添加亚硫酰氯(631μL，2eq)在10mL二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在45℃下搅拌1小时。然后在真空下浓缩以给出所希望的呈HCl盐的中间体(7c)(1.2g，99％产率)，将其按原样用于下一步骤中。
中间体8c 5-氯-2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐的合成
步骤1：6-氯-N3-(4,4,4-三氟丁基)-吡啶-2,3-二胺(中间体8a)
将6-氯吡啶-2,3-二胺(5g，34.82mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，添加乙酸(20滴)和4,4,4-三氟丁醛(4.38g，34.8mmol)。将产生的混合物搅拌30分钟，并且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.14g，104.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并逐滴添加50％的Na2CO3溶液直至气体释放停止。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物通过柱层析使用庚烷/EtOAc 7/3至纯EtOAc进行纯化。回收呈白色固体的中间体6-氯-N3-(4,4,4-三氟丁基)-吡啶-2,3-二胺(8a)并且在真空中干燥过夜(6.16g，70％)。
m/z＝254(M+H)+。
步骤2：(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(中间体8b)的合成
将中间体(8a)(5.68g，22.46mmol)和2-羟基乙酸(4.27g，56.2mmol)的混合物在150℃下搅拌4小时。允许将该混合物冷却至室温并小心地用3N盐酸进行处理。将产生的混合物用氨水制成碱性，并用CH2Cl2(300mL)进行萃取。将该有机层经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物通过在硅石上的柱层析使用CH2Cl2至EtOAc进行纯化，以给出呈棕色固体的4.27g(65％)的(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(8b)。
m/z＝294(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.00(s,2H),1.12-1.23(m,2H),1.83-1.99(m,2H),2.12-2.31(m,2H),2.91(spt,J＝3.50Hz,1H),4.38-4.54(m,2H),5.38(s,2H),7.13(dd,J＝5.27,0.50Hz,1H),7.27(d,J＝8.28Hz,1H),7.61(d,J＝8.53Hz,1H),8.36(d,J＝5.27Hz,1H),8.77(s,1H)。
步骤3：5-氯-2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐(8c)的合成
向醇(8b)(2.88g，9.807mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液里逐滴添加亚硫酰氯(1.573mL，2.2eq)在10mL二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在45℃下搅拌1小时。然后在真空下浓缩以给出所希望的呈HCl盐的中间体(8c)(3.42g，100％产率)，将其按原样用于下一步骤中。
中间体9b[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲醇的合成
步骤1：(5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(中间体9a)的合成
将2-羟乙酸(69.221g，910mmoles)和6-氯吡啶-2,3-二胺(65.34g，455mmoles)在二甲苯(950mL)中的混合物在150℃下搅拌4小时。然后将该混合物冷却至大约60℃并且用3N HCl(290ml)处理，然后通过添加氨水碱化至pH＝7-8。将产生的固体过滤出并且用H2O和甲基叔丁基-甲基醚进行洗涤以给出80.88g(86％产率)的所希望的中间体(9a)。
步骤2：[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲醇(中间体(9b)的合成
将中间体(9a)(72.8g，396.5mmoles)、1-溴-4-氟-丁烷(71.3g，459.97mmoles，1.16eq.)和碳酸钾(164.4g，1189.6mmoles，3eq.)在乙腈(1.5L)中的混合物在60℃下搅拌12小时。然后将该混合物过滤并且将滤液倾倒入冰水中。将该混合物用乙酸乙酯(1000ml x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH从100/1到15/1)纯化，随后通过制备型高效液相色谱法(柱C18，洗脱液：CH3CN，H2O从15/85到40/60，0.05％TFA)进行纯化以给出所希望的中间体(9b)(11.6g)。
中间体10b：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮盐酸盐的合成
步骤1：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯(10a)的合成
在室温下，向中间体(4b)(10g，33.13mmol)和中间体(1f)(9.01，33.13mmol)在无水THF(200ml)中的溶液里添加三正丁基膦(16.55ml，66.27mmol)和DIEAD(12.9ml，66.27mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30min。然后将该反应混合物蒸发并且将粗品溶解在二乙醚(500ml)中并且在室温下搅拌过夜。将产生的固体过滤出以产生呈白色粉末的所希望的中间体(10a)(12g，61％)。将其按原样用在下一步骤中。
m/z＝558(M+H)+。
步骤2：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮盐酸盐(10b)的合成
将中间体(10a)(12g，21.5mmol)溶解在甲醇HCl溶液1.25M(250ml)中。将该反应混合物在50℃下加热三天。然后允许将该反应混合物冷却至室温并且过滤出。将产生的白色固体用甲醇洗涤并且在烘箱中干燥以给出所希望的中间体(10b)(7.8g)。将有机层蒸发并且将该固体在甲醇中研磨，然后过滤出，以得到第二批所希望的中间体(10b)(1.3g)。将两个批次混合在一起(9.1g，共计88％的产率)，并且按原样用在下一个步骤中。
m/z＝458(M+H)+。
中间体11b：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮的合成
步骤1：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯11a的合成
遵循针对中间体(10a)的合成所报道的程序而使用中间体(5c)代替(4b)来合成这个中间体。
步骤2：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮(11b)的合成
将中间体(11a)(9.205g，18.227mmoles)在MeOH(320mL)中的HCl1.25M中的混合物在40℃下搅拌3小时。然后将该反应混合物用水(800mL)稀释，并且用DCM(2x)进行萃取。将有机层合并并且用MeOH/NH3 7M碱化直至pH>9，过滤并且在真空中进行浓缩。将残余物在DIPE中研磨并且将产生的固体过滤出，并且在真空烘箱中干燥以给出所希望的中间体(11b)(4.26g，52％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96(dt,J＝14.91,7.40Hz,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)3.89-4.22(m,4H)4.27-4.36(m,2H)5.12(s,2H)6.36(s,1H)7.07(d,J＝7.70Hz,1H)7.12-7.20(m,2H)7.26-7.32(m,1H)7.48-7.55(m,2H)7.89(dd,J＝7.37,0.77Hz,1H)；m/z＝404.99(M+H)+。
中间体12b 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮的合成
步骤1：1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2'-氧代-1',2'-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(12a)的合成
将2'-氧代-1',2'-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(1f)(1000mg，3.65mmol)溶解在无水DMF(23ml)中，然后添加5-氯-2-(氯甲基)-1-[3(-甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑盐酸(6e)(1304mg，3.64mmol)和碳酸铯(3563mg，3.56mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加冰水并将该混合物搅拌过夜。将形成的固体过滤出并且用水及少量的醚洗涤。在真空烘箱中干燥后获得呈粉色固体的所希望的产物(12a)(1695mg，产率＝81.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)2.10-2.21(m,2H)3.00(s,3H)3.19-3.25(m,2H)4.03-4.19(m,4H)4.47(t,J＝7.48Hz,2H)5.22(s,2H)7.13(td,J＝7.48,0.88Hz,1H)7.19(d,J＝7.70Hz,1H)7.27-7.34(m,2H)7.65-7.69(m,3H)；m/z＝559.21(M+H)+。
步骤2：1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(12b)的合成
在室温下，向1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2'-氧代-1',2'-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(12a)(1.5g，2.63mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加TFA(1mL，5eq.)。12小时后，添加更多的TFA(2mL)并将该混合物搅拌24小时。然后将该反应通过水性Na2CO3溶液中和。将DCM蒸发并且将形成的固体过滤出，并且用水和醚进行洗涤以给出呈灰色粉末的所希望产物(12b)的TFA盐(1.303g，产率＝86.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.11-2.26(m,2H)3.01(s,3H)3.19-3.28(m,2H)4.16-4.35(m,4H)4.48(t,J＝7.48Hz,2H)5.22(s,2H)7.18-7.28(m,2H)7.32(dd,J＝8.80,1.98Hz,1H)7.36(td,J＝7.90,0.88Hz,1H)7.66(d,J＝1.98Hz,1H)7.69(d,J＝8.80Hz,1H)7.85(d,J＝6.82Hz,1H)9.27(br.s.,2H)；m/z＝459.18(M+H)+。
中间体13b：4-[5-氯-2-[(2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1'-基)甲基]苯并咪唑-1-基]丁腈的合成
遵循针对中间体(12b)的合成所报道的2-步骤程序而在第一步骤中使用中间体(7d)代替(6e)来合成并获得呈白色固体的这个中间体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.02(quin,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.4Hz,2H),3.62-4.02(m,4H),4.38(t,J＝7.6Hz,2H),5.22(s,2H),7.08-7.16(m,2H),7.20-7.27(m,1H),7.29(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.47-7.54(m,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H)；m/z＝406(M+H)+。
中间体14b：1'-[[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮的合成
遵循针对中间体(11b)的合成所报道的2-步骤程序而在第一步骤中使用中间体(9b)代替(5c)以及三苯基膦代替正三丁基磷来合成并获得呈白色固体的这个中间体。
m/z＝414(M+H)+。
中间体15b：1'-[[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮的合成
遵循针对中间体(12b)的合成所报道的2-步骤程序而在第一步骤中使用中间体(8c)代替(6e)以及氢化钠(60％在矿物油中)代替碳酸铯来合成并获得呈浅黄色固体的这个中间体；m/z＝450(M+H)+。
中间体16b 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
步骤1：1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-2'-氧代-1',2'-二氢-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(16a)的合成
在室温下，向{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(4b)(4000mg，13.25mmol)、2'-氧代-1',2'-二氢-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(2g)(4423mg，14.58mmol)和TPP(4172mg，15.91mmol)在无水THF(92ml)中的悬浮液里添加DIEAD(3.869ml，19.88mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。将THF蒸发并将粗品通过柱层析进行纯化。相关级分蒸发后，将残余物在水中重结晶。将形成的晶体过滤出并且用一些水和庚烷进行洗涤以得到呈米色粉末(1231mg，产率＝15.8％)的标题产物(16a)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)1.80(t,J＝5.50Hz,4H)2.03-2.16(m,2H)3.01(s,3H)3.14-3.25(m,2H)3.60-3.83(m,4H)4.37(t,J＝7.48Hz,2H)5.20(s,2H)6.37(s,1H)7.16(dd,J＝8.69,2.09Hz,1H)7.53(d,J＝1.98Hz,1H)7.55(d,J＝8.80Hz,1H)7.69(d,J＝4.62Hz,1H)8.33(d,J＝4.84Hz,1H)8.39(s,1H)；m/z＝587.23(M+H)+。
步骤2：1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(16b)的合成
向1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)2'-氧代-1',2'-二氢-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]-吡啶]-1-甲酸叔丁酯(16a)(3.39g，3.75mmol)在DCM(20ml)中的溶液里添加TFA(2.872ml，37.53mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水并且将该反应混合物用水性Na2CO3溶液进行碱化。将DCM蒸发并且将剩余的水性悬浮液搅拌3小时。将固体过滤出，用水洗涤，并且然后通过柱层析进行纯化以获得粉色透明的油。将产物在二乙醚中进行研磨以给出所希望的呈粉色粉末的产物(16b)，将其在真空烘箱中进行干燥(466mg，23.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.88(m,4H)2.02-2.18(m,2H)2.93-3.07(m,5H)3.11-3.24(m,4H)4.38(t,J＝7.48Hz,2H)5.19(s,2H)6.33(s,1H)7.16(dd,J＝8.69,2.09Hz,1H)7.50-7.58(m,2H)7.64(d,J＝4.84Hz,1H)8.29-8.42(m,2H)；m/z＝487.27(M+H)+。
中间体17b：4-[5-氯-2-[(2'-氧代螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]吲哚-1-基]丁腈的合成
遵循针对中间体(11b)的合成所报道的2-步骤程序而在第一步骤中使用中间体(2g)代替(1f)来合成并获得呈白色固体的这个中间体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.61-1.86(m,4H)1.99(quin,J＝7.59Hz,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)2.91-3.21(m,4H)4.23-4.36(m,2H)5.19(s,2H)6.33(s,1H)7.12-7.17(m,1H)7.50-7.56(m,2H)7.64(d,J＝4.62Hz,1H)8.34(d,J＝4.84Hz,1H)8.38(s,1H)；m/z＝434.08(M+H)+。
中间体18b：4-[5-氯-2-[(2'-氧代螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-1-基]丁腈双盐酸盐的合成
步骤1：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(18a)的合成
遵循针对中间体(13a)的合成所报道的程序而在第一步骤中使用中间体(2g)代替(1f)来合成并获得呈白色固体的这个中间体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H),1.66-1.85(m,4H),1.98-2.15(m,2H),2.55-2.68(m,2H),3.57-3.82(m,4H)4.25-4.51(m,2H)5.22(s,2H)7.29(dd,J＝8.58,2.64Hz,1H)7.62-7.69(m,3H)8.31(d,J＝4.62Hz,1H)8.46(s,1H)；m/z＝535(M+H)+。
步骤2：4-[5-氯-2-[(2'-氧代螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-1-基]丁腈双盐酸盐(18b)的合成
将中间体(18a)(6g，11.214mmole)在异丙醇(100mL)中的HCl 6M中在40℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。将产生的白色沉淀过滤出，用乙醚洗涤并且在真空烘箱中干燥，以给出呈双盐酸盐的中间体(18b)(5.6g，定量产率)。
m/z＝435(M+H)+。
最终化合物的合成
化合物1的合成：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-异丙基-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
将中间体(10b)(9.2g，18.6mmol)悬浮在二噁烷中并且添胡宁氏碱(Hunig'sbase)(6.4ml，37.2mmol)并且将产生的混合物搅拌10分钟。然后在室温下添加2-异氰酸丙酯(2.2ml，22.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向该溶液里添加过量的MeOH(5ml)并且将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中并且将产生的溶液用水洗涤三次(50ml)，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将残余物在二异丙醚中研磨并且在这个溶剂中搅拌过夜。将产生的白色粉末过滤并且在烘箱中在50℃下干燥以给出呈白色粉末的所希望的化合物(1)(9.3g，92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝6.6Hz,6H),2.08(t,J＝7.4Hz,2H),2.99(s,3H),3.14-3.22(m,2H),3.77(dd,J＝14.3,6.6Hz,1H),3.98(d,J＝7.9Hz,2H),4.13(d,J＝8.1Hz,2H),4.39(t,J＝7.4Hz,2H),5.13(s,2H),6.33-6.41(m,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.64(m,1H)；m/z＝543(M+H)+
化合物2的合成：4-[[1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向中间体(11b)(1000mg，2.47mmol)和吡啶(0.597mL，0.982g/mL，7.409mmol)在DCM中的混合物里添加三光气(732.893mg，2.47mmol)。该混合物立即变为黄色。1小时后，将该但应混合物用DCM(20mL)稀释，并且添加水(50mL)和HCl 1N(10mL)。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将产生的白色泡沫(600mg，1.284mmol)再溶解在DCM中，并且在室温下添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(911.804mg，3.851mmol，3eq.)和DIPEA(0.885mL，0.75g/mL，5.135mmol)。2小时后，将该反应混合物用DCM稀释，用5％HCl溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将粗产物通过柱层析(MeOH至5％在DCM中的梯度)进行纯化以给出的525mg(62％产率)的所希望的化合物(2)，其在与DIPE进行研磨后呈白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.34(m,2H)1.40(s,9H)1.68-1.82(m,2H)1.89-2.05(m,2H)2.57(t,J＝7.37Hz,2H)2.68-2.93(m,2H)3.61-3.64(m,1H)3.83-3.95(m,2H)3.99(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝8.14Hz,2H)4.31(t,J＝7.30Hz,2H)5.13(s,2H)6.33(s,1H)6.48(d,J＝7.92Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.19(m,2H)7.23-7.34(m,1H)7.48-7.56(m,2H)7.63(d,J＝6.60Hz,1H)；m/z＝631(M+H)+。
化合物3的合成：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-N-(4-哌啶基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
在室温下，向化合物(2)(430mg，0.681mmol)在DCM中的溶液里添加TFA(0.521mL，1.49g/mL，6.813mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物在真空下进行浓缩，再溶解在DCM中，用水性Na2CO3溶液进行洗涤，然后用盐水进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且进行浓缩以给出260mg(70％产率)的呈淡橙色泡沫的所希望的化合物(3)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.45(m,2H)1.70-1.80(m,2H)1.92-2.02(m,2H)2.53-2.63(m,4H)2.89-3.06(m,2H)3.53-3.57(m,1H)3.99(d,J＝8.14Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.27-4.34(m,2H)5.13(s,2H)6.33(s,1H)6.49(d,J＝7.92Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.18(m,2H)7.25-7.32(m,1H)7.49-7.55(m,2H)7.62(d,J＝7.48Hz,1H)；m/z＝531(M+H)+。
化合物4的合成：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基)]螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
在室温下，向化合物3(190mg，0.358mmol)在二噁烷中的溶液里添加DIPEA(0.185mL，0.75g/mL，1.073mmol)和2,2,2-三氟乙基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(136.716mg，0.358mmol)。在夜晚之后，将该反应混合物在真空中进行浓缩，重溶解在DCM中,用水性Na2CO3溶液进行洗涤，然后用盐水进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且进行浓缩。通过柱层析(在DCM中的5％MeOH的梯度)进行纯化并且从DCM/DIPE中重结晶给出呈淡粉色固体的所希望的产物(4)(75mg，32％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36-1.54(m,2H)1.67-1.80(m,2H)1.90-2.03(m,2H)2.31-2.44(m,2H)2.54-2.62(m,2H)2.83-2.96(m,2H)3.14(q,J＝10.34Hz,2H)3.29-3.31(m,1H)3.99(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.26-4.35(m,2H)5.13(s,2H)6.33(s,1H)6.44(d,J＝7.70Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.19(m,2H)7.24-7.33(m,1H)7.49-7.56(m,2H)7.62(d,J＝7.26Hz,1H)；m/z＝613(M+H)+。
遵循针对化合物(2)的合成所报道的反应而通过使用适当的胺代替4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯来合成化合物(5)至(9)。
化合物5：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43-1.60(m,2H)1.70-1.83(m,2H)1.90-2.03(m,2H)2.08-2.22(m,2H)2.27(s,3H)2.56(t,J＝7.37Hz,2H)2.80-2.94(m,2H)3.50-3.56(m,1H)3.99(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.30(t,J＝7.48Hz,2H)5.13(s,2H)6.33(s,1H)6.49(d,J＝7.70Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.18(m,2H)7.28(td,J＝7.70,1.10Hz,1H)7.49-7.54(m,2H)7.62(d,J＝7.48Hz,1H)；m/z＝545(M+H)+。
化合物6：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-N-四氢吡喃-4-基-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz，，DMSO-d6)δppm 1.38-1.55(m，2H)1.68-1.80(m，2H)1.90-2.07(m,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)3.28-3.35(m,2H)3.62-3.72(m,1H)3.80-3.91(m,2H)4.01(d,J＝7.92Hz,2H)4.16(d,J＝7.92Hz,2H)4.26-4.38(m,2H)5.14(s,2H)6.35(s,1H)6.52(d,J＝7.70Hz,1H)7.09(d,J＝7.92Hz,1H)7.12-7.19(m,2H)7.24-7.35(m,1H)7.50-7.57(m,2H)7.64(d,J＝6.82Hz,1H)；m/z＝532(M+H)+。
化合物7：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(3-羟基环丁基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
m/z＝518(M+H)+。
化合物8：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(顺式-3-羟基环丁基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.86(m,2H)1.90-2.06(m,2H)2.41-2.50(m,2H)2.57(t,J＝7.15Hz,2H)3.55-3.70(m,1H)3.72-3.86(m,1H)4.00(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.31(t,J＝7.26Hz,2H)5.04(d,J＝5.50Hz,1H)5.14(s,2H)6.34(s,1H)6.76(d,J＝7.70Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.15(m,J＝7.30Hz,2H)7.23-7.36(m,1H)7.47-7.57(m,2H)7.63(d,J＝7.26Hz,1H)；m/z＝518(M+H)+。
化合物9：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(反式-3-羟基环丁基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.89-2.03(m,2H)2.03-2.22(m,4H)2.53-2.63(m,2H)4.00(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.70Hz,2H)4.17-4.36(m,4H)4.87(br.s,1H)5.13(s,2H)6.34(s,1H)6.78(d,J＝7.04Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.20(m,2H)7.23-7.34(m,1H)7.47-7.57(m,2H)7.63(d,J＝7.26Hz,1H)；m/z＝518(M+H)+。
遵循针对化合物2的合成所报道的反应而通过使用中间体(10b)代替(11b)、使用适当的胺代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来合成化合物(10)至(17)。
化合物10：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(顺式-3-羟基环丁基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
m/z＝571(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-1.87(m,2H)2.01-2.16(m,2H)2.40-2.50(m,2H)3.00(s,3H)3.15-3.25(m,2H)3.56-3.69(m,1H)3.72-3.86(m,1H)4.00(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.33-4.47(m,2H)5.04(d,J＝5.28Hz,1H)5.14(s,2H)6.37(s,1H)6.76(d,J＝7.70Hz,1H)7.14(s,3H)7.24-7.35(m,1H)7.53(s,2H)7.63(d,J＝7.26Hz,1H)
化合物11：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(反式-3-羟基环丁基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
m/z＝571(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.26(m,6H)3.00(s,3H)3.11-3.24(m,2H)4.00(d,J＝7.92Hz,2H)4.08-4.32(m,4H)4.34-4.48(m,2H)4.96(d,J＝4.84Hz,1H)5.14(br.s.,2H)6.37(s,1H)6.78(d,J＝7.04Hz,1H)7.14(br.s.,3H)7.23-7.37(m,1H)7.47-7.59(m,2H)7.63(d,J＝7.04Hz,1H)
化合物12：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.18(quin,J＝7.65Hz,2H)2.91(s,3H)3.09(t,J＝7.59Hz,2H)3.81-4.02(m,2H)4.17(d,J＝7.70Hz,2H)4.36-4.42(m,2H)4.44(d,J＝7.70Hz,2H)4.90(t,J＝6.49Hz,1H)5.06(s,2H)6.52(s,1H)7.09(d,J＝7.92Hz,1H)7.13-7.19(m,2H)7.20-7.25(m,1H)7.27-7.37(m,1H)7.52(d,J＝1.76Hz,1H)7.55(d,J＝7.26Hz,1H)；m/z＝583(M+H)+。
化合物13：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.33(s,6H)2.20(qt,J＝7.60Hz,2H)2.94(s,3H)3.10(t,J＝7.59Hz,2H)3.63(d,J＝4.84Hz,2H)4.10(d,J＝7.48Hz,2H)4.34-4.45(m,5H)4.81(t,J＝5.39Hz,1H)5.07(s,2H)6.53(s,1H)7.09(d,J＝7.92Hz,1H)7.14-7.20(m,2H)7.24(d,J＝8.60Hz,1H)7.30(td,J＝7.80,1.20Hz,1H)7.53(d,J＝1.76Hz,1H)7.57(dd,J＝7.37,0.77Hz,1H)；m/z＝573(M+H)+。
化合物14：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.20(d,J＝6.82Hz,3H)2.19(dt,J＝14.63,7.21Hz,2H)2.94(s,3H)3.03-3.21(m,3H)3.48-3.58(m,1H)3.68-3.79(m,1H)4.00(dd,J＝6.82,3.30Hz,1H)4.12(dd,J＝9.68,7.70Hz,2H)4.34-4.45(m,4H)4.48(d,J＝7.04Hz,1H)4.99-5.15(m,2H)6.53(s,1H)7.10(d,J＝7.92Hz,1H)7.13-7.20(m,2H)7.21-7.25(m,1H)7.28-7.36(m,1H)7.53(d,J＝1.76Hz,1H)7.57(d,J＝7.48Hz,1H)；m/z＝559(M+H)+。
化合物15：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.15-2.26(m,2H)2.40(s,6H)2.63(t,J＝6.93Hz,2H)2.93(s,3H)2.95(s,3H)3.05-3.13(m,2H)3.49(t,J＝7.04Hz,2H)4.19(d,J＝7.92Hz,2H)4.37-4.42(m,2H)4.45(d,J＝7.92Hz,2H)5.06(s,2H)6.50(s,1H)7.05(d,J＝7.70Hz,1H)7.12-7.19(m,2H)7.22-7.31(m,2H)7.51(d,J＝1.98Hz,1H)7.61(dd,J＝7.26,0.66Hz,1H)；m/z＝586(M+H)+。
化合物16：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(2-吗啉代乙基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
m/z＝614(M+H)+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.22(qt,J＝7.50Hz,2H)2.45-2.52(m,4H)2.54(t,J＝5.94Hz,2H)2.92(s,3H)3.07(t,J＝7.37Hz,2H)3.38(q,J＝5.58Hz,2H)3.71(t,J＝4.40Hz,4H)4.13(d,J＝7.48Hz,2H)4.37-4.46(m,4H)4.97(br.s,1H)5.07(s,2H)6.51(s,1H)7.07(d,J＝7.92Hz,1H)7.13-7.20(m,2H)7.22-7.25(m,1H)7.28-7.33(m,1H)7.52(d,J＝1.76Hz,1H)7.57(d,J＝8.14Hz,1H)
化合物17：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
m/z＝572(M+H)+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.16-2.26(m,2H)2.36(s,6H)2.57-2.70(m,2H)2.94(s,3H)3.09(t,J＝7.37Hz,2H)3.37-3.49(m,2H)4.15(d,J＝7.48Hz,2H)4.38(m,2H)4.42(d,J＝7.48Hz,2H)5.07(s,2H)5.37(m,1H)6.51(s,1H)7.06(d,J＝7.70Hz,1H)7.10-7.22(m,2H)7.22-7.34(m,2H)7.52(d,J＝1.98Hz,1H)7.54-7.62(m,1H)
化合物18；1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-异丙基-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝6.60Hz,6H)2.17(quin,J＝7.48Hz,2H)3.00(s,3H)3.19-3.26(m,2H)3.76(sxt,J＝6.40Hz,1H)3.91-4.15(m,4H)4.47(t,J＝7.37Hz,2H)5.23(s,2H)6.34(d,J＝7.92Hz,1H)7.09-7.20(m,2H)7.25-7.36(m,2H)7.61(d,J＝7.04Hz,1H)7.64-7.72(m,2H)；m/z＝544.20(M+H)+。
化合物19：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-异丙基-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝6.60Hz,6H)2.08(quin,J＝7.48Hz,2H)2.62(t,J＝7.37Hz,2H)3.76(dq,J＝13.81,6.62Hz,1H)3.90-4.16(m,4H)4.39(t,J＝7.37Hz,2H)5.22(s,2H)6.36(d,J＝7.92Hz,1H)7.08-7.21(m,2H)7.24-7.37(m,2H)7.56-7.73(m,3H)；m/z＝491.13(M+H)+。MP＝210.38℃。
化合物20：1'-[[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-异丙基-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.20(d,J＝6.20Hz,6H)1.74-1.80(m,1H)1.82-1.92(m,3H)3.95-4.04(m,2H)4.06(d,J＝7.26Hz,2H)4.34(d,J＝7.26Hz,2H)4.40(t,J＝7.30Hz,2H)4.44(t,J＝5.39Hz,1H)4.56(t,J＝5.17Hz,1H)5.24(s,2H)7.12-7.18(m,1H)7.24(d,J＝8.36Hz,1H)7.31(td,J＝7.81,1.32Hz,1H)7.53(d,J＝7.92Hz,1H)7.59(d,J＝7.70Hz,1H)7.64(d,J＝8.58Hz,1H)；m/z＝499.5(M+H)+。
化合物21：1'-[[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-(3-羟基环丁基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ(一些质子显示顺反异构)ppm 1.69-1.94(m,5H)2.19-2.30(m,1H)2.30-2.41(m,1H)2.71-2.84+3.12(m,2H)3.79-3.92+3.96-4.05(m,1H)4.08(d,J＝7.48Hz,2H)4.32-4.50(m,6H)4.54(t,J＝5.28Hz,1H)4.86+4.95(d,J＝6.60Hz and J＝7.92Hz,1H)5.22(s,2H)7.09-7.16(m,1H)7.22(d,J＝8.58Hz,1H)7.25-7.31(m,1H)7.44-7.55(m,2H)7.66(d,J＝8.36Hz,1H)；m/z＝527.2(M+H)+。
化合物22：1'-[[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-异丙基-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝6.60Hz,5H)1.89-2.06(m,2H)2.29-2.47(m,2H)3.67-3.84(m,1H)3.97(d,J＝7.92Hz,2H)4.11(d,J＝7.92Hz,2H)4.46(t,J＝7.48Hz,2H)5.28(s,2H)6.39(d,J＝7.92Hz,1H)7.10-7.23(m,2H)7.30(t,J＝6.80Hz,1H)7.38(d,J＝8.36Hz,1H)7.63(d,J＝6.82Hz,1H)8.21(d,J＝8.58Hz,1H)；m/z＝535.2(M+H)+。
化合物23：1'-[[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-2'-氧代-N-四氢吡喃-4-基-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36-1.52(m,2H)1.67-1.77(m,2H)1.92-2.06(m,2H)2.29-2.45(m,2H)3.35(m,2H在水峰值下)3.59-3.70(m,1H)3.79-3.90(m,2H)3.99(d,J＝7.92Hz,2H)4.12(d,J＝8.14Hz,2H)4.39-4.53(m,2H)5.28(s,2H)6.51(d,J＝7.70Hz,1H)7.10-7.22(m,2H)7.26-7.35(m,1H)7.37(d,J＝8.36Hz,1H)7.63(d,J＝7.04Hz,1H)8.21(d,J＝8.58Hz,1H)；m/z＝577.2(M+H)+。
化合物24：1'-[[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-(3-羟基环丁基)-2'-氧代-螺[氮杂环丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(一些质子显示顺/反异构)ppm 1.71-1.86(m,2H主要的)1.91-2.04(m,2H)2.04-2.22(m,4H次要的)2.28-2.49(m,2H+2H主要的)3.55-3.67(m,1H主要的)3.73-3.86(m,1H主要的)3.93-4.05(m,2H)4.07-4.15(m,2H)4.17-4.31(m,2H次要的)4.46(t,J＝7.59Hz,2H)4.96(d,J＝5.28Hz,1H次要的)5.04(d,J＝5.50Hz,1H主要的)5.29(s,2H)6.72-6.85(m,1H)7.10-7.23(m,2H)7.27-7.35(m,1H)7.38(d,J＝8.36Hz,1H)7.64(d,J＝7.26Hz,1H)8.22(d,J＝8.36Hz,1H)；m/z＝563.2(M+H)+。
化合物25：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-甲基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺
在室温下，向(17b)(232mg，0.535mmole)在DCM(5mL)中的溶液里添加甲基氨基甲酰氯(50mg，1eq)和三乙胺(0.223mL，3eq.)。在30分钟后，添加冰水并且将该混合物搅拌1小时。将产物用DCM(2x)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到一种灰白色泡沫，将其在DIPE中研磨。将产生的黄色固体通过过滤收集以提供化合物(25)(217mg，80％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.85(m,4H)1.99(quin,J＝7.48Hz,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)2.62(d,J＝4.40Hz,3H)3.54-3.81(m,4H)4.23-4.36(m,2H)5.19(s,2H)6.35(s,1H)6.53(q,J＝4.00Hz,1H)7.15(dd,J＝8.80,1.98Hz,1H)7.49-7.56(m,2H)7.68(d,J＝4.62Hz,1H)8.32(d,J＝4.84Hz,1H)8.38(s,1H)；m/z＝491.14(M+H)+。
化合物26：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-甲基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺
遵循针对化合物(25)所报道的程序而使用中间体(18b)代替(17b)来合成并且以79％产率获得呈淡粉色固体的化合物(26)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.84(m,4H)2.09(quin,J＝7.43Hz,2H)2.57-2.71(m,5H)3.56-3.77(m,4H)4.39(t,J＝7.48Hz,2H)5.30(s,2H)6.46-6.60(m,1H)7.30(dd,J＝8.69,1.87Hz,1H)7.60-7.72(m,3H)8.32(d,J＝4.62Hz,1H)8.47(s,1H)；m/z＝492.18(M+H)+。MP＝99.81℃。
化合物27：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-异丙基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺
遵循针对化合物(1)所报道的程序而使用中间体(16b)代替(10b)来合成并且获得呈白色泡沫的化合物(27)(定量产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝6.60Hz,6H)1.64-1.87(m,4H)2.10(quin,J＝7.65Hz,2H)3.01(s,3H)3.14-3.25(m,2H)3.55-3.91(m,5H)4.27-4.48(m,2H)5.20(s,2H)6.27(d,J＝7.48Hz,1H)6.36(s,1H)7.16(dd,J＝8.69,2.09Hz,1H)7.53(d,J＝1.98Hz,1H)7.55(d,J＝8.80Hz,1H)7.65-7.72(m,1H)8.33(d,J＝4.84Hz,1H)8.38(s,1H)；m/z＝572.11(M+H)+。
化合物28：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-异丙基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺
遵循针对化合物(1)所报道的程序而使用中间体(17b)代替(10b)来合成并且获得呈白色泡沫的化合物(28)(78％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-1.17(m,6H)1.66-1.85(m,4H)1.99(quin,J＝7.48Hz,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)3.55-3.87(m,5H)4.24-4.34(m,2H)5.19(s,2H)6.27(d,J＝7.70Hz,1H)6.35(s,1H)7.12-7.18(m,1H)7.50-7.56(m,2H)7.66-7.72(m,1H)8.33(d,J＝4.84Hz,1H)8.38(s,1H)；m/z＝519.12(M+H)+。
化合物29：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-异丙基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺
遵循针对化合物(1)所报道的程序而使用中间体(18b)代替(10b)来合成并且获得呈白色固体的化合物(29)(47％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6.60Hz,6H)1.63-1.84(m,4H)1.95-2.19(m,2H)2.62(t,J＝7.37Hz,2H)3.50-3.66(m,2H)3.66-3.77(m,2H)3.77-3.86(m,1H)4.39(t,J＝7.00Hz,2H)5.29(s,2H)6.18(d,J＝7.48Hz,1H)7.29(dd,J＝8.58,1.98Hz,1H)7.55-7.71(m,3H)8.32(d,J＝4.62Hz,1H)8.47(s,1H)；m/z＝520.25(M+H)+。
表F-1和表F-2列出根据以上实例制备的化合物。
表F-1
表F-2
B.药理学实例
C.1抗病毒活性
将黑色384-孔透明底微量滴定板(康宁公司，阿姆斯特丹，荷兰)经由声滴喷射(acoustic drop ejection)使用回声液体处器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚进行填装。将200nL的化合物母液(100％DMSO)转移到测定板上。制备化合物的9种4倍系列稀释物，每象限(quadrant)产生相同的化合物浓度。通过向每个孔里添加10μL的培养基(不含酚红的RPMI基质，10％FBS-热灭活，0.04％庆大霉素(50mg/mL))来起始测定。所有添加步骤通过使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，Erembodegem(埃伦博德海姆)，比利时)来完成。接下来，将用培养基稀释的rgRSV224病毒(MOI＝1)添加至这些板里。rgRSV224病毒是一种工程病毒，该病毒包含另外的GFP基因(哈拉克(Hallak LK)，斯皮尔曼(Spillmann D)，柯林斯(Collins PL)，皮普尔斯(Peeples ME.)用于呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求(Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratorysyncytial virus infection)；《病毒学杂志》(Journal of virology)(2000)，74(22)，10508-13)，并且从NIH(贝塞斯达，MD(马里兰州)，美国)得到授权。最后，将20μL的海拉(Hela)细胞悬浮液(3,000个细胞/孔)进行铺板。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。这些孔每体积包含0.05％DMSO。将细胞在5％CO2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过内部开发的MSM激光显微镜(蒂博泰克公司(Tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色384-孔微量滴定板(康宁公司(Corning))中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(铂金埃尔默公司(PerkinElmer)，扎芬特姆(Zaventem)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。
表B-1：抗病毒的数据和选择性指数
化合物编号 RSV HELA pEC50 SI TOX HELA
1 10.05 356993.25
2 8.7 >50000
3 9.2 158489
4 9 100000
5 8.5 10000
6 9.5 100000
7 9.39 102820.56
8 >9.81652 >232209
9 >9.81652 >253746
10 >9.77061 >504917
11 9.61 299785.09
12 9.57 86916.05
13 9.00 43414.02
14 9.24 98192.88
15 8.12 2574.19
16 9.47 158971.77
17 8.90 39320.59
18 10.69 >4.93378e+006
19 10.04 >1.109e+006
20 8.90 >80225.1
21 8.85 >71359.2
23 8.79 >61793.1
24 8.88 >75425.8
25 9.75 >564664
26 10.26 >1.81593e+006
27 9.59 299785.06
28 8.67 25403.88
29 10.61 >4.10525e+006
C.预示组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
C.1.片剂
马铃薯淀粉加到200mg
在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由相同量的所示例的化合物中任一者置换。
C.2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，使得每1毫升包含1至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
C.3.可注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
C.4.软膏
在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由相同量的所示例的化合物中任一者置换。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (15)

1.一种具有化学式(I)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
Het是具有以下化学式(a)、(b)或(c)中任一个的一个杂环部分：
Q是CH2或CH2CH2；
V是CH2或CH2CH2；
Z是CH或N；
R1是C1-6烷基；C3-6环烷基；被羟基取代的C3-6环烷基；Het1；或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自卤素、羟基、多卤代C1-4烷基、NR5R6、Het2、C3-6环烷基、或被羟基取代的C3-6环烷基；
其中R5是氢或C1-4烷基；并且R6是氢或C1-4烷基；
R2是氢或C1-6烷基；
R3是卤素；
R4是-(CH2)m-R7；
m是从2到4的一个整数；
R7是卤素、CN、CF3或SO2CH3；并且
Het1是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、或四氢吡喃基；其中Het1任选地被C1-4烷基、多卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基取代；
Het2是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基；其中Het2任选地被C1-4烷基或多卤代C1-4烷基取代；
或其一种药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Het具有化学式(a)。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Het具有化学式(b)。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Het具有化学式(c)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Q是CH2并且V是CH2。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Q是CH2CH2并且V是CH2CH2。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，并且Z是CH。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，并且Z是CH。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，并且Z是N。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，并且Z是N。
11.一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体以及治疗活性量的如权利要求1至10中任一项所述的化合物。
12.一种用于制备如权利要求10所述的药物组合物的方法，其中将治疗活性量的如权利要求1至10中任一项所述的化合物与一种药学上可接受的载体紧密混合。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，用于用作一种药物。
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或如权利要求10所述的药物组合物，用于在一种呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
15.一种用于制备如权利要求1所定义的具有化学式(I)的化合物的方法，该方法是通过将中间体(II)与异氰酸酯反应,或如果适当的话在一种碱的存在下使用羰基化试剂，随后是胺NHR1R2的加成，
或；如果希望的话；将具有化学式(I)的化合物转化成一种药学上可接受的酸加成盐，或者相反地，将具有化学式(I)的化合物的酸加成盐用碱转化成一种游离碱。
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