TWI598351B - Ｒｓｖ抗病毒化合物 - Google Patents

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Description

RSV抗病毒化合物
本發明涉及具有抗病毒活性的、具體而言是對呼吸道合胞病毒(RSV)的複製具有抑制活性之新穎螺環化合物。本發明進一步涉及此類新穎化合物、包括該等化合物的組成物、以及用於在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用的該等化合物之製備。
人類RSV或呼吸道合胞病毒係一大的RNA病毒，並與牛呼吸道合胞病毒一起同屬副黏液病毒科肺病毒亞科(pneumoviridae)的成員。人類RSV係造成全世界所有年齡人群中一系列呼吸道疾病之原因。它係嬰兒期和幼兒期下呼吸道疾病之主要原因。所有嬰兒的一半以上在他們出生後第一年遭遇RSV，並且幾乎所有嬰兒在他們出生後頭兩年內遭遇RSV。在幼兒中的感染可以引起持續多年之肺損害，並且在以後的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性氣喘、哮喘)。大齡兒童和成人在RSV感染時經常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，並且RSV已牽連了老年人中許多肺炎之爆發，導致顯著死亡率。
被來自給定亞群之病毒感染並不會在下一個冬季中保護免於隨後被從相同亞群分離之RSV所感染。因此儘管僅存在兩種亞型(A和B)，但是再次感染RSV係常見的。
當今僅有三種藥被批准用於對抗RSV感染。第一種係病毒唑(一核苷類似物)，它提供一種用於住院兒童嚴重RSV感染之氣溶膠治療。給藥的氣溶膠途徑、毒性(致畸性風險)、成本和高度可變的效力限制了它的使用。其他兩種藥，RespiGam®(RSV-IG)和Synagis®(帕利珠單抗)，多株和單株抗體免疫刺激劑，均旨在以預防性方式使用。兩者均很昂貴，並且需要腸胃外給予。
迄今為止開發安全並有效的RSV疫苗的其他嘗試均遭遇失敗。滅活疫苗不能針對疾病以及事實上在一些情況中在後續感染期間增強的疾病而保護。已經嘗試減毒活疫苗，獲得受限制的成功。清楚地，存在一種針對RSV複製有效無毒並且易於給藥之需求。特別佳的是提供對抗RSV複製的、可以經口服給予之藥物。
關於就5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制而言結構-活性相關性的參考文件係X.A.Wang等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(《生物有機和醫藥化學快報》)17(2007)4592-4598。
展示抗-RSV活性的化合物揭露於WO 2012/080446、WO 2012/080447、WO 2012/080449、WO 2012/080450和WO 2012/080451中。
作為組織蛋白酶K或S抑制劑在治療不同的疼痛症中有用的2-氰基吡咯并嘧啶以及螺-取代的2-氰基吡咯并嘧啶分別揭露於WO-2004/069256以及WO-2004/076455中。Teno N.(特諾)等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(《生物有機和醫藥化學快報》)17卷，6096-6100(2007)和Teno N.(特諾)等人在J.Med.Chem.(《醫藥化學雜誌》),51卷，5459-5462(2008)中揭露了作為組織蛋白酶K抑制劑的2-氰基吡咯并嘧啶。
RSV抗病毒劑可能遇到的的潛在問題係毒性、致突變性、缺乏選擇性、療效差、生物可利用度差以及合成困難。
所希望的是提供具有抗病毒活性之新型化合物。特別希望的是提供具有RSV複製抑制活性之新型藥物。另外，希望的是檢索一些化合物結構，該等化合物結構允許獲得在先前技術的較強範圍中的數量級的抗病毒生物活性，並且較佳的是在最有活性的周圍的水平，更佳的是與本領域揭露的化合物相比甚至更強活性的水平。另外希望的是發現具有口服抗病毒活性之化合物。
對於可以克服該等不利條件的至少一種、或具有所需求的效果之一的另外的RSV抑制劑存在著需要。
為了更好地實現一或多個上文的需求，在一個方面，本發明呈現了由式(RI)代表之抗病毒化合物。
或其任何立體異構形式，其中：Het係具有以下式(a)、(b)、(c)、(d)中任一者的一雜環：
每個X獨立地是C或N；其條件係至少兩個X係C；R1a、R1b、R1c或R1d各自獨立地選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3和OCF3；當所連接的X係N時，R1b或R1d不存在；每個R2係-(CR8R9)m-R10；m係從0至6之整數；每個R3獨立地選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7)；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立的選自由以下各項組成之群組：H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)和N(C1-C6-烷基)2NR8R9和NR9R10；R8和R9各自獨立地選自由以下各項組成之群組：H、C1-C10烷基和C3-C7環烷基；或R8和R9一起形成一個4至6員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O； 每個R10獨立的選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、C(=O)NR8R9、C(=O)OR8、SO2R8、C(=O)N(R8)SO2R9、C(=O)N(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)R8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OC(=O)NR8R9、OC(=O)NR8R12、N(R8)C(=O)N(R8R9)、R11、N(R8)C(=O)OR12、OR11、C(=O)R11和包含一個氧原子的4至6員飽和環；R11係苯基、吡啶基或吡唑基；它們中的每個可以可任選地被一或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：CF3、CH3、OCH3、OCF3和鹵素；R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自被一或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：CF3、CH3、OCH3、OCF3和鹵素；每個Z獨立地是C或N，其條件係至少兩個Z係C；Q和V各自獨立地代表C=O、SO2或CR20R21；p和s獨立地代表從0至3的整數，其中p和s的總和最小應該是2，並且當p=0或s=0時，標記有*的碳原子直接連接至W；R20和R21獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、CF3、OCH3、OCF3和鹵素；R22選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、CF3、OCH3、OCF3和鹵素；W選自由以下各項組成之群組：SO、SO2、S、C、O和N，其中這個C或N可任選地被一或多個R23取代；R23選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、雜芳基、C(=O)OR24、OR24、C(=O)R24、C(=O)N(R24)2、OC(=O)N(R24)2、P(=O)-(O-C1-C6-烷基)2、N(R24)2、NR25C(=O)OR24、NR25C(=O)N(R24)2、NR25SO2R24和包含一個氧原子的4至 6員飽和環，其中該等C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基中的任何一者可任選地经一或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、OH、CN、OCH3；R24選自下組：氫、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、苄基、和包含一個氧原子的4至6員飽和環，其中該等C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、苄基中的任何一者可任選地經一或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、CF3、OH、CN、OCH3、OC(=O)CH3和被至少一個CN取代的C1-C3烷基；R25選自由以下各項組成之群組：氫和C1-C3烷基；芳基代表苯基或萘基；雜芳基代表單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香雜環，該一或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S和N；或二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香雜環，該一或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S和N；其條件係Het不滿足式d(x) 或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑合物。
較佳的是，R23選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、雜芳基、C(=O)OR24、OR24、C(=O)R24、C(=O)N(R24)2、OC(=O)N(R24)2、和包含一個氧原子的4至6員飽和環，其中該等C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基中的任何一者可任選地經一或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、OH、CN、OCH3； R24選自下組：氫、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、苄基、和包含一個氧原子的4至6員飽和環，其中該等C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、苄基中的任何一者可任選地經一或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、CF3、OH、CN、OCH3和OC(=O)CH3。
在另一方面，本發明涉及用於在溫血動物較佳的是人類中的RSV感染的治療用途至前述化合物。在又另一方面，本發明呈現了一種在有需要的受試者中治療病毒RSV感染之方法，該方法包括向所述受試者給予有效量的如上所定義的化合物。在再另一方面，本發明在於如上所定義的化合物用於製造治療RSV感染的藥物之用途。
在另外一方面，本發明涉及一種藥物組成物，該藥物組成物包括如上所定義的化合物以及一種藥學上可接受的賦形劑。
在再另一方面，本發明提供了用於製備以上定義的化合物之方法。
發明詳細說明
廣義上，本發明係基於以下明智的認識：具有式(RI)之化合物大體上具有感興趣的RSV抑制活性。
本發明將相對於具體實施方式並參考某些實例來進一步說明，但本發明並不受限於此而只受申請專利範圍限制。當術語“包括”用於本發明的說明書和申請專利範圍中時，它並不排除其他要素或步驟。當提及單數名詞時使用不定冠詞或定冠詞，例如“一/一個/一種(a/an)”、“該(the)”，這包括那個名詞的複數，除非另外確切指明。
每當術語“取代”用於本發明時，除非另外指明或上下文中是明確的，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團上的一或多個氫(特別是從1至4個氫、較佳的是從1至3個氫、更佳的是1個氫) 被來自所指示組的選擇項替代，其條件係正常的化合價未被超過，並且該取代導致了化學穩定的化合物(即一足夠魯棒以承受從反應混合物分離至一有用程度的純度的、並且足夠魯棒以承受治療劑配製的化合物)。
如在此使用的作為基團或基團部分的“C1-C6烷基”定義了具有從1至6(1、2、3、4、5或6)個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等等。
作為基團或基團部分的“C1-C10烷基”定義了具有從1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如對於以下項所定義的基團：C1-C6烷基和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基等等。
作為基團或基團部分的“C1-C4烷氧基(C1-C4alkyloxy)”或“C1-C4烷氧基(C1-C4alkoxy)”定義了O-C1-C4烷基基團，其中C1-C4烷基獨立地具有以上給定的含義。
作為基團或基團部分的“C1-C6烷氧基(C1-C6alkyloxy)”或“C1-C6烷氧基(C1-C6alkoxy)”定義了O-C1-C6烷基基團，其中C1-C6烷基獨立地具有以上給定的含義。
術語“C3-C7環烷基”單獨的或組合，係指具有從3至7個碳原子的環狀飽和烴基。合適的C3-C7環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
在此使用的術語“-(CR8R9)m-”定義了CR8R9子群的m個重複，其中該等子群的每一個獨立地被定義。
除非另外指明或從上下文中是清楚的，作為基團或基團部分的術語“鹵素(halo)”或“鹵素(halogen)”對於氟、氯、溴、碘是通用的。
NRCOOR形式的術語與N(R)COOR係相同的。
可任選地包含一或多個雜原子的4至6元脂肪環(該一或多個雜原 子選自由以下各項組成之群組：N、S和O)的較佳的實例係：環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、氮雜環丁烷基、硫戊環基(thiolanyl)、哌基和吡咯烷啶基。
雜芳基代表單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香雜環，該一或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S和N；或二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香雜環，該一或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S和N。這種雜芳基的實例係呋喃基、苯硫基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、喹啉基、和苯并咪唑基。
應當注意的是在該等定義中使用的位於任何分子部分上的基團位置可以是這種部分上的任何地方，只要它係化學穩定的。
除非另外指明，在變數的定義中使用的基團包括所有可能的異構物。例如戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
當任何變數在任何構成中出現多於一次時，每個定義係獨立的。
在上文和下文中，術語“具有式(RI)之化合物”或“該等具有式(RI)之化合物”意為包括其互變異構物和立體異構形式、及其藥學上可接受的加成鹽及溶劑合物。
在上文或下文中，術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學同分異構形式”可互換使用。
如在上文中使用的術語“立體化學同分異構形式”定義了由藉由相同順序的鍵鍵合的相同原子組成的但具有不可互換的不同三維結構的所有可能化合物，具有式(RI)之化合物可以具有該等特徵。
將理解的是一些具有式(RI)之化合物可以包含一或多個手性中心並且作為立體化學同分異構形式存在。
本發明包括所有具有式(RI)之化合物的立體異構物及其互變異 構物，或者為純的立體異構物或者為兩種或更多種立體異構物的混合物。
鏡像異構物係彼此不重疊鏡像的立體異構物。一對的鏡像異構物的1：1混合物係一消旋體或消旋混合物。非鏡像異構體(或非鏡像異構物)係不為鏡像異構物的立體異構物，即，它們係不相關的鏡像。如果化合物包含一個雙鍵，該等取代基可以處於E或Z構型。在二價環(部分)飽和基團上的取代基可以具有順式-(cis-)亦或反式-(trans-)構型，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，則取代基可以處於順式或反式構型。因此，只要化學上可能，本發明包括鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物。
絕對構型係根據Cahn-Ingold-Prelog系統指定的。在不對稱原子處的構型可以由R或S指定。絕對構型未知的、已拆分的化合物可以被指定為(+)或(-)，取決於它們使平面偏振光旋轉的方向。
當鑒定一特定立體異構物時，這意味著所述立體異構物基本上上無其他異構物，即，與其他異構物的關聯小於50%，較佳的是小於20%，更佳的是小於10%，甚至更佳的是小於5%，特別是小於2%並且最佳的是小於1%。因此，例如當具有式(RI)之化合物被指定為(R)時，這意味著該化合物基本上無(S)異構物；例如當具有式(RI)之化合物被指定為E時，這意味著該化合物基本上無Z異構物；例如當具有式(RI)之化合物被指定為順式時，這意味著該化合物基本上無反式異構物。
根據式(RI)的一些化合物還可以按它們的互變異構形式存在。此類形式，雖然沒有在上述式中明確指出，也旨在被包括在本發明的範圍之內。
除非另外提及或指明，化合物的化學命名包括所述化合物可以具 有的所有可能的立體化學同分異構形式的混合物。所述混合物可以包含具有所述化合物的基本分子結構的所有非鏡像異構物和/或鏡像異構物。處於純態的或彼此混合的本發明的化合物的所有立體化學同分異構形式旨在被包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物及中間體的純的立體異構形式可以藉由本領域已知的程序的應用來獲得。具有式(RI)之非對映消旋體可以藉由常規方法分別獲得。
對於一些具有式(RI)之化合物、其互變異構物和立體異構形式、及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物以及在其製備中使用的中間體，絕對立體化學構型還未在實驗上確定。熟習該項技術者能夠使用本領域已知的方法(例如像X射線衍射)確定此類化合物的絕對構型。
本發明還旨在包括存在于本發明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數而具有不同質量數的原子。藉由大體實例並且沒有限制，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
因此根據本發明的化合物固有地包括具有一或多種元素的一或多個同位素的化合物及其混合物，該化合物及其混合物包括放射性化合物，也稱為放射性標誌化合物，其中一或多種非放射性原子已經由它的放射性同位素之一替代。術語“放射性標誌的化合物”指包含至少一個放射性原子的根據式(RI)之任何化合物。例如，可以用正電子或用發射伽馬的放射性同位素標記一化合物。對於放射性配位基結合技術，3H-原子或125I-原子係有待替代的選擇的原子。對於成像，最常用的發射正電子的(PET)放射性同位素係11C、18F、15O以及13N，所有的這些係加速器產生的並且對應地具有20、100、2和10分鐘(min)的半衰期。由於該等放射性同位素的半衰期係如此短，僅可行的是在 具有加速器的體系中在它們的產生原位使用它們，因此限制了它們的使用。這些中最廣泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。該等放射性同位素的操作、它們的產生、分離以及摻入一分子對於普通技術人員而言是已知的。
特別地，放射性原子係選自由氫、碳、氮、硫、氧以及鹵素組成的組。特別地，放射性同位素係選自由3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br組成的組。
為了治療應用，具有式(RI)之化合物的鹽係其中相對離子係藥學上可接受的那些。然而，藥學上不可接受的酸和鹼的鹽還可以發現例如在藥學上可接受化合物的製備或純化中的用途。所有的鹽，不論是藥學上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發明的範圍內。
如在上文提及的藥學上可接受的酸加成鹽和鹼加成鹽意為包括具有式(RI)之化合物能夠形成的、治療有活性的無毒的酸加成鹽和鹼加成鹽形式。可以方便地藉由用這種適當的酸來處理鹼形式而獲得藥學上可接受的酸加成鹽類。適當的酸包括例如無機酸，例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸類；或有機酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸以及類似酸類。
相反地，可以藉由用適當的鹼的處理將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。
還可以藉由用適當的有機和無機鹼的處理將包含酸性質子的具有式(RI)之化合物轉化為它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽形式包括例如：銨鹽類、鹼金屬及鹼土金屬鹽類(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物)，具有有機鹼的鹽類例如苄星青黴素 (benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)鹽類，以及具有胺基酸例如像精胺酸、賴胺酸以及類似物的鹽類。
術語溶劑合物包括具有式(RI)之化合物連同它們的鹽能夠形成的水合物、以及溶劑加成形式。此類形式的實例係例如水合物、醇化物以及類似物。
在不減損本發明的總體範圍的情況下，在下文更詳細地討論某些實施方式。
以上描述的該等術語以及在說明書中使用的其他術語對於熟習該項技術者是很好理解的。
現在列舉出本發明化合物之較佳的特徵。
本發明涉及新穎的具有式(RI)之化合物， 或其任何立體異構形式，其中：Het係具有以下式(a)、(b)、(c)、(d)中任一者的一雜環： 每個X獨立地是C或N；其條件係至少兩個X係C； R1a、R1b、R1c或R1d各自獨立地選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3和OCF3；當所連接的X係N時，R1b或R1d不存在；每個R2係-(CR8R9)m-R10；m係從0至6之整數；每個R3獨立地選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立的選自由以下各項組成之群組：H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)和N(C1-C6-烷基)2NR8R9和NR9R10；R8和R9各自獨立地選自由以下各項組成之群組：H、C1-C10烷基和C3-C7環烷基；或R8和R9一起形成4至6員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；每個R10獨立的選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、C(=O)NR8R9、C(=O)OR8、SO2R8、C(=O)N(R8)SO2R9、C(=O)N(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)R8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OC(=O)NR8R9、OC(=O)NR8R12、N(R8)C(=O)N(R8R9)、R11、N(R8)C(=O)OR12、OR11、C(=O)R11和包含一個氧原子的4至6員飽和環；R11係苯基、吡啶基或吡唑基；它們中的每一個可以可任選地被一或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：CF3、CH3、OCH3、OCF3和鹵素； R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；每一個被一或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：CF3、CH3、OCH3、OCF3和鹵素；每個Z獨立地是C或N，其條件係至少兩個Z係C；Q和V各自獨立地代表C=O、SO2或CR20R21；p和s獨立地代表從0至3的整數，其中p和s的總和最小應該是2，並且當p=0或s=0時，標記有*的碳原子直接連接至W；R20和R21獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、CF3、OCH3、OCF3和鹵素；R22選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、CF3、OCH3、OCF3和鹵素；R22附接至一個不是N的Z上；W選自由以下各項組成之群組：SO、SO2、S、C、O和N，其中這個C或N可任選地被一或多個R23取代；R23選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、雜芳基、C(=O)OR24、OR24、C(=O)R24、C(=O)N(R24)2、OC(=O)N(R24)2、P(=O)-(O-C1-C6-烷基)2、N(R24)2、NR25C(=O)OR24、NR25C(=O)N(R24)2NR25SO2R24以及包含一個氧原子的4至6員飽和環，其中該等C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基中的任何一者可任選地經一或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、OH、CN、OCH3；R24選自下組：氫、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、苄基、和包含一個氧原子的4至6員飽和環，其中該等C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、苄基中的任何一者可任選地經一或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、CF3、OH、CN、OCH3、OC(=O)CH3以及被至少一個CN取代的C1-C3烷基；R25選自由以下各項組成之群組：氫和C1-C3烷基； 芳基代表苯基或萘基；雜芳基代表單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香雜環，該一或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S和N；或二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香雜環，該一或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S和N；其條件係Het不滿足式d(x) 或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及具有式(RI)之化合物 或其任何立體異構形式，其中Het係具有以下式(a)、(b)、(c)、(d)中任一者的一雜環：
每個X獨立地是C或N；其條件係至少兩個X係C；R1a、R1b、R1c或R1d各自獨立地選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3和OCF3；當所連接的X係N時，R1b或R1d不存在；每個R2係-(CR8R9)m-R10；m係從2至6之整數；每個R3係H、鹵素或C1-C6烷基；R8和R9各自獨立地選自由以下各項組成之群組：H和C1-C10烷基；每個R10獨立地選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)NR8R9、C(=O)OR8、和SO2R8；每個Z獨立地是C或N，其條件係至少兩個Z係C；Q和V各自獨立地代表CR20R21；p和s獨立地代表從0至3的整數，其中p和s的總和最小應該是2，並且當p=0或s=0時，標記有*的碳原子直接連接至W；R20和R21係氫；R22選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C6烷基、CF3、OCH3、OCF3和鹵素；W選自由以下各項組成之群組：SO2、C、O和N，其中這個C或N可任選地被一或多個R23取代；R23選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、雜芳基、C(=O)OR24、OR24、C(=O)R24、C(=O)N(R24)2、OC(=O)N(R24)2、P(=O)-(O-C1-C6-烷基)2、N(R24)2、NR25C(=O)OR24、NR25C(=O)N(R24)2NR25SO2R24以及包含一個氧原子的4至6員飽和環，其中該等C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基中的任何一者可任選地經一或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、OH、CN、OCH3； R24選自下組：氫、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、苄基、和包含一個氧原子的4至6員飽和環，其中此類C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、苄基中的任何一者可任選地經一或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、CF3、OH、CN、OCH3、OC(=O)CH3以及被至少一個CN取代的C1-C3烷基；R25選自由以下各項組成之群組：氫和C1-C3烷基；芳基代表苯基或萘基；雜芳基係呋喃基、苯硫基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、喹啉基、或苯并咪唑基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑合物。
根據本發明之化合物RI的實施方式分別由式Ia、Ib、Ic和Id代表。
在一個實施方式中，R1d獨立地選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3和OCF3較佳的是，在此定義的任何一個實施方式中，Het不滿足式d(x) 其中R2係如在此在任何一個實施方式中定義的。
在一甚至更佳的實施方式中，Het不滿足式d(y) 其中R1d和R2係如在此在任何一個實施方式中定義的。
在另一個實施方式中，Het係由式(a’)、(b’)、(c’)或(d’)所代表的： 其中至少一個X係N。更佳的是，對於式(b’)和(d’)，僅有一個X係N。
R1a、R1b、R1c或R1d獨立地選自由以下各項組成之群組：H和鹵素，更佳的是由氯、溴和氟組成。最佳的是氯。
根據本發明的化合物具有基團R2，即-(CR8R9)m-R10並且其中m係從0至6，1至4或3或4的整數。
較佳的是R8和R9各自獨立地選自H或C1-C6烷基。在一具體實施方式中，R2係C1-C6烷基-R10。在一亞實施方式中，R2係C3-C4烷基-R10。
每個R10獨立地選自由以下各項組成之群組：H、鹵素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、C(=O)C3-C7環烷基、C(=O)NR8R9、C(=O)OR8、SO2R8、C(=O)N(R8)SO2R9、C(=O)N(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)R8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OC(=O)NR8R9、OC(=O)NR8R12、N(R8)C(=O)N(R8R9)、R11、N(R8)C(=O)OR12、OR11、C(=O)R11以及包含一個氧原子的4至6員飽和環。
在一具體的實施方式中，R10選自由以下各項組成之群組：C1-C3烷基、H、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2-C1-C3烷基、SO2C3-C6環烷基。
本發明的一具體實施方式涉及具有式RII、RIII、RIV、RV、RVI或RVII之化合物；
或其任何立體異構形式，其中Het、X和R23係如在描述的任何一個實施方式中所定義的。
在具有式RI、RII、RIII、RIV、RV或RVI的化合物的另一個實施方式中，R23選自由以下各項組成之群組：氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C3烷基-R24、SO2R24、O-R24、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、C(=O)OR24、C(=O)R24，其中該等C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基中的任何一者可任選地經一或多個以下取代基取代：OCH3、鹵素、OH和CN。
通用合成方案
具有式RI的化合物或它們的藥學上可接受的鹽，可以根據以下在此討論的反應方案，使用有機化學領域已知之合成方法或熟習該項技術者熟知的修飾和衍生作用來製備。在此使用的起始材料可商業購得或可以藉由本領域已知的常規方法(例如在標準參考書籍中揭露的那些方法)來製備。較佳的方法包括但不限於以下所描述的那些。
在以下任何合成順序過程中，必要和/或所希望的是保護位於任何所涉 及的分子上的敏感或反應基團。這可以藉由常規保護基團來實現，例如藉由描述於T.W.Greene(T.W.格林)和P.G.M.Wuts(P.G.M.伍茨)，Protective Groups in Organic Chemistry(《有機化學中的保護基團》)，John Wiley & Sons(約翰威利父子出版社)，1999中的那些，該文獻藉由引用特此結合。
除非另外指明，在該等方案中的取代基係如上所定義的。產物的分離和純化係藉由本領域普通化學工作者已知的標準程序完成的。
以下方案係用於製備具有式RI的化合物的示例性方法。在以下方案中，使用的數位(包括從I至XXVIII的數位)用於方便指定該等方案中的式。
具有式(Ia)的化合物例如可以使用方案1中顯示的一方法進行合成。總的來講，片段A或B與片段C偶合，導致具有式(Ia)之衍生物。
對於方法1，片段A與片段C發生反應以形成式(Ia)類型化合物的合適的“偶合條件”的實例係三信反應(Mitsunobu reaction)。此類型的反應的合適溶劑係THF(四氫呋喃)。
可替代地(但不局限於)，片段B類型化合物(其中LG係一離去基團，例如鹵化物，較佳的是氯或磺酸鹽)可以藉由鹼介導的偶合反應與片段C類型化合物進行反應。(方法2)影響此反應可能的鹼(但不局限於)係K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氫化鈉。用於此類型鹼介導偶合的合適的溶劑(但不局限於)係DMF(二甲基甲醯胺)或THF(四氫呋喃)。
大體上可以如描繪於方案2中的來製備片段A類型化合物。
總的來講，可以從片段A類型化合物藉由與像(但不限於)SOCl2、PBr3、p-TsCl、MsCl的試劑發生反應來製備片段B類型化合物。
可以如描繪於方案4中的來製備具有式(VI)之片段C類型中間體。
螺-2-側氧基-吲哚衍生物和螺-2-側氧基-氮雜吲哚衍生物之合成顯示於方案4中。可以使用描述於方案4中的程序合成具有式VI的中間體。在合適的溶劑(例如THF或DMF)中，在鹼(例如氰化鈉或碳酸鉀)的存在下，用丙二酸三級丁基乙酯置換具有式I的硝基吡啶或硝基芳基的(U)((U)係鹵化物，較佳的是氟或烷氧基，較佳的是甲氧基)，給出具有式(II)之中間體。使用酸(例如三氟乙酸或幹鹽酸)對中間體II進行處理，給出中間體III。在合適的鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氰化鈉以及類似物)存在下，在合適的溶劑(例如DMF、THF或類似物)中，後者可以藉由與雙鹵素化合物IV(較佳的是溴)進行縮合而轉化為中間體V。中間體V的硝基的還原，當其以化學計量方式、在氯化銨或氯化錫的存在下、在濃鹽酸存在下使用鐵來完成時，直接給出化合物VI。可替代地，可以首先將具有式III的中間體以催化方式在催化劑(例如鈀或鉑)存在下，在合適的溶劑(例 如甲醇)中使用氫進行還原，以給出中間體VII。在酸性條件下使用鹽酸或類似物，在合適的溶劑(例如醇類如異丙醇)中，可以將後者轉化為中間體VIII。中間體VIII與雙鹵素化合物IV(較佳的是氯或溴)的縮合係在合適的無機鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化納或類似物)的存在下、在合適的溶劑(例如DMF、THF或類似物)中進行，或使用有機鹼(例如六甲基二矽基胺基鈉(NaHMDS)或烷基鋰鹼(例如nBuLi)、在合適的溶劑(如THF或醚)中進行，以給出中間體VI。
可替代地，具有式VI的化合物可以(但不局限於)藉由方案5展示的通用程序來製備。
起始材料IX可以商業購得或使用本領域已知的程序來製備。可以將酸X如Weinreb醯胺使用標準肽偶合程序(例如EDCI/HOBT、HATU、DCC等)進行活化。一旦將該酸如酯或Weinreb醯胺進行活化，可以添加苯胺IX以將其轉化為中間體XI。
在合適的鹼(例如碳酸鉀、碳酸銫或氫化納)存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，中間體XI與PG(其中PG係保護基團，例如對-甲氧苄基、苄基、三級-丁氧基羰基、甲磺醯基或甲苯磺醯基)的反應給出 中間體XIII。中間體XIV係根據報導於Lee,S.(李，S.)和J.F.Hartwig(J.F.哈特維希)(2001).J.Org.Chem.(《有機化學雜誌》)66(10)：3402-3415中的程序來製備。使用乙酸鈀(II)作為催化劑，在鹼(例如三級丁醇鉀)和配位基(例如三環己基膦)的存在下，在溶劑(例如1,4-二噁烷)中，(U)的置換((U)係鹵素，較佳的是溴)給出中間體XIV。在中間體XIV中保護基團的移除可以使用描述於Green(格林)和Wurts(伍茨)，Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition(《有機合成中的保護基團，第三版》)中的條件進行，以給出中間體VI。
方案6展示了用於製備具有式Ib的化合物的方法，其中R1b、R2、R22、Q、V、W、X和Z係如上所定義的。
參照方案6，可以藉由本領域已知的方法(例如三信反應，該反應使用例如氮雜二羧酸二異丙酯和三苯基膦)在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，使2-羥基亞甲基咪唑並吡啶XV-a與螺側氧基-吲哚或螺側氧基-氮雜吲哚VI進行偶合來合成具有式Ib的化合物。可替代地，可以在鹼(例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，藉由(LG)(其中(LG)係一離去基團，該基團係鹵化物(較佳的是氯XV-b)或磺酸鹽(例如甲磺酸鹽XV-c))的置換來製備具有式Ib的化合物。
用亞硫醯二氯對醇XV-a進行處理，提供2-氯甲基咪唑並吡啶XV-b。可替代地，在有機鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下，在合適的 溶劑(例如二氯甲烷)中，醇XV-a可以藉由與甲烷磺醯氯反應而轉化為中間體XV-c(方案7)。
化合物XV-a之製備
具有式XV-a之化合物可以商業購得或可以(但不局限於)藉由由方案8所展示的通用程序(其中R 1b 、R 2 、X係如上所定義的)來製備。參照以下的方案8，在合適的鹼(例如碳酸鉀和類似物)的存在下，在合適的溶劑(例如乙醇或二氯甲烷)中，在範圍為從室溫至100℃的反應溫度下，可以用具有式XVII之一級胺對鹵雜芳基XVI(其中(U)係鹵化物，較佳的是氟)進行處理，以給出具有式XVIII之化合物。使用已有先例的條件(例如Pd/C，或其他催化劑)，在氫或Fe/EtOH/CaCl2下，對硝基進行氫化作用，可以產生具有式XIX之二胺。可替代地，使用已有先例的條件(例如Pd/C或另一催化劑)，在氫氣氛或Fe/EtOH/CaCl2下，對化合物XX之硝基進行氫化作用，產生具有式XXI之二胺。在合適的還原劑(例如NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3)存在下，在溶劑(例如二氯甲烷、DMF或THF)中，在大約室溫下，用具有式XXII之醛對其進行處理，以給出具有式XIX之化合物。在強酸條件(例如水性鹽酸)下，在升高的溫度(例如回流)下，用乙醇酸或酯(像XXV)處理二胺XIX可以形成咪唑環，以產生具有式XV-a的醇。
可替代地，在乙酸存在下，在合適的溶劑(例如甲醇)中，二胺XIX 可以與具有式XXIV之二烷氧基乙酸酯進行縮合，給出乙縮醛XV-e。可以用酸(例如鹽酸)去除化合物XV-e之乙縮醛從而給出具有式XV-f之醛。在合適的溶劑(例如乙醇或THF)中，可以使用合適的還原劑(例如NaBH4或LiAlH4)將產生的具有式XV-f之醛還原為醇，以產生所希望的具有式XV-a的醇。此外，在合適的溶劑(例如乙醇)中，在升高的溫度下(進行或不進行微波加熱)，二胺XIX與具有式XXIII的二烷基草酸鹽發生環化，以產生具有式XV-d之咪唑。可替代地，具有式XV-d之化合物可以在兩步合成中從二胺XIX起始來製備。首先，在酸性介質中，較佳的是在乙酸中，在範圍為25℃與50℃之間的溫度下，二胺XIX可以與烷基三鹵乙醯亞胺酯(alkyl trihaloacetimidate)(較佳的是甲基2,2,2-三氯乙醯亞胺酯(methyl 2,2,2-trichloroacetimidate))反應，以產生具有式XV-g之化合物。然後，在合適的溶劑(例如甲醇)中，具有式XV-g之化合物與金屬碳酸鹽(較佳的是碳酸鈉)發生反應，導致具有式XV-d的化合物。隨後，在合適的溶劑(例如乙醇或THF)中，使用合適的還原劑(例如NaBH4或LiAlH4)，化合物XV-d可以被還原為所希望的具有式XV-a之醇。
一種用於製備類型XV-a的化合物之替代途徑描繪於方案9中。首先，在強酸條件(例如水性鹽酸)下，在升高的溫度(例如回流)下，二胺XXI可以偶合至烷基乙醇酸或酯(像XXV)，以產生具有式XXVI之醇。此醇可以由PG保護，其中PG係一保護基團，例如但不局限於三苯甲基，其結果導致化合物XXVII。對於此類反應的合適溶劑可以是但不局限於二氯甲烷。在鹼(例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，用化合物XXVIII對化合物XXVII之處理(其中LG係一離去基團，例如鹵化物，較佳的是溴，或磺酸鹽)給出化合物XV-h。化合物XV-h中PG的去除可以在酸(例如鹽酸)的存在下，在一溶劑(但不局限於，例如二噁烷)的存在下完成，以產生化合物XV-a。
具有式Ic之化合物，或它們的藥學上可接受的鹽可以根據以下在此討論的反應方案進行製備。除非另外指明，在該等方案中的取代基係如上所定義的。產物的分離和純化係藉由本領域普通化學工作者已知的標準程序完成的。
參照方案10，具有式Ic的化合物(其中R1c、R2、R3、R22、Q、V、W和Z係如上所定義的)可以用本領域已知的方法(例如三信反應，該反應 使用氮雜二羧酸二異丙酯和三苯基膦)藉由將2-羥基亞甲基吲哚(XV-i)與(VI)在合適的溶劑(例如DMF或THF)中進行偶合來合成。可替代地，在鹼(例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，具有式Ic之化合物可以藉由LG(離去基團，該基團係鹵化物(較佳的是氯(XV-j))或磺酸鹽(例如甲磺酸鹽(XV-k)))的置換來製備。
本發明中使用的起始材料XXIX可以商業購得或可以但不局限於藉由本領域已知的方法(例如賴賽爾特合成(Reissert synthesis)或費舍爾合成)合成，在鹼(例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，此類吲哚與R2-LG的反應(其中LG係一離去基團，例如鹵化物，較佳的是溴，或磺酸鹽)給出化合物XXX(方案11)。化合物XXX的烷基酯至醇XV-i的轉化可以使用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)，在合適的溶劑(例如THF、甲醇或乙醇)中進行。
用亞硫醯二氯對醇XV-i的處理提供了2-氯甲基吲哚XV-j。可替代地， 在有機鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中，醇XV-i可以藉由與甲烷磺醯氯的反應轉化為中間體XV-k(方案12)。
方案13展示了用於製備具有式(Id)的化合物的方法，其中R 1d 、R 2 、R 3 、R 22 、Q、V、W、X和Z係如上所定義的。
具有式Id的化合物可以藉由本領域已知的方法(例如三信反應，該反應使用例如氮雜二羧酸二異丙酯(DIAD)和三苯基膦)將2-羥基亞甲基氮雜吲哚XV-1與螺側氧基-吲哚或螺側氧基-氮雜吲哚VI在合適的溶劑(例如DMF或THF)中進行偶合來合成。可替代地，可以在鹼(例如但不局限於氫化納、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，藉由LG(其中LG係一離去基團，該基團係鹵化物(較佳的是氯XV-m)或磺酸鹽(例如甲磺酸鹽XV-n))的置換來製備具有式Id之化合物。
化合物XV-1係根據如描繪於方案14中的方法進行製備的。
根據方法1，在本發明中使用的起始材料XXXI可以商業購得或可以但不局限於藉由本領域已知的方法(例如賴賽爾特合成或費舍爾合成)來合成。在鹼(例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，這種化合物與R2-LG發生反應(其中LG係一離去基團，例如鹵化物，較佳的是溴，或磺酸鹽)給出化合物XXXII。化合物XXXII的烷基酯至醇XV-1的轉化可以在合適的溶劑(例如THF或甲醇)中，使用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)來完成。
可替代地，XV-1類型化合物還可以如在方案14，方法2中顯示的來合成。可商購的起始材料XXXIII由PG保護，其中PG係一保護基團(例如 但不局限於甲苯磺醯基)，其結果導致化合物XXXIV。用於此類反應的合適溶劑可以是，但不局限於甲苯。化合物XXXIV金屬化後，在合適的溶劑(例如但不局限于THF)中用化合物XXXV對其進行處理(其中該鹵化物較佳的是氯)，產生化合物XXXVI。化合物XXXVI中PG的去除可以在鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如THF和甲醇)中進行，以獲得吲哚XXXVII。在鹼(例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，吲哚類XXXVII與R2-LG(其中LG係一離去基團，例如鹵化物，較佳的是溴，或磺酸鹽)的反應給出化合物XXXVIII。化合物XXXVIII的烷基酯至醇XV-1的轉換可以在合適的溶劑(例如THF或乙醇)中使用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)來進行。
用試劑(像但不局限於SOCl2、PBr3、p-TsCl、MsCl)對醇XV-1進行處理，提供了2-氯甲基吲哚XV-m或像XV-n之化合物。
具有式(RI)之化合物可以轉化為相應的N-氧化物形式(遵循本領域已知的用於將三價氮轉變為它的N-氧化物形式的程序)。通常所述N-氧化反應可以藉由具有式(RI)之起始材料與適當的有機或無機過氧化物發生反應來進行。適當的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物(如過氧化鈉、過氧化鉀)；適當的有機過氧化物可以包括過氧酸，例如像過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸(如3-氯過氧苯甲酸)，過 氧鏈烷酸(如過氧乙酸)，烷基氫過氧化物(如三級丁基氫過氧化物)。合適的溶劑係，例如水、低級醇(如乙醇和類似物)、烴類(如甲苯)、酮類(如2-丁酮)、鹵代烴(如二氯甲烷)和此類溶劑的混合物。
所有的起始材料可以藉由商業購得或可以由熟習該項技術者製備。
具有式(RI)之化合物的純的立體化學同分異構形式可以藉由本領域已知的程序的應用來獲得。非對映體可以藉由物理方法(例如選擇性結晶和層析技術，如逆流分配、液相層析以及類似方法)進行分離。可以有利地採用的適當的物理分離方法係，例如，選擇性結晶和層析(如柱層析)。
如在上文描述的方法中製備的具有式(RI)之化合物通常是對映體的消旋混合物，該等對映體的消旋混合物可以遵循本領域已知的拆分程序而與彼此分離。足夠鹼性或酸性的具有式(RI)之消旋化合物可以藉由分別與合適的手性酸或手性鹼發生反應轉化為相應的非鏡像異構鹽形式。隨後例如藉由選擇性的或分步結晶將所述非鏡像異構鹽形式進行分離，並且對映體自此藉由鹼或酸釋放。分離具有式(RI)之化合物的鏡像異構物形式的可替代方式涉及液相層析，特別地使用手性固定相的液相層析。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相應的純立體化學同分異構形式，其條件係該反應立體定向地發生。較佳的是如果一特定的立體異構物係所希望的，所述化合物將藉由立體定向的製備方法來合成。該等方法將有利地採用鏡像異構物純的起始材料。
在另外一方面，本發明涉及一種藥物組成物，該藥物組成物包括治療有效量的如在此所限定的具有式(RI)之化合物或如在此限定的具有式(RI)之化合物的任何實施方式中的化合物、以及藥學上可接受的載體。在此背景下的治療有效量係一種這樣的量，該量在感染的受試者或有感染風險的受試者中足以預防性地對抗、穩定或減少病毒感染，並且特別是RSV病毒感染。在再另外一方面，本發明涉及製備如在此限定的藥物組成物的方法，該方法包括將藥學上可接受的載體與如在此限定的治療有效量的具 有具有式(RI)之化合物進行充分混合，或與如在此限定的具有式(RI)之化合物的任何實施方式中的化合物進行充分混合。
因此，可以將本發明的化合物或其任何實施方式配製成用於給予目的的不同的劑型。作為適當的組成物，可能引用了所有經常用於全身性給藥的組成物。
為了製備本發明的藥物組成物，將有效量的具體化合物(可任選地處於加成鹽形式)作為活性成分與藥學上可接受的載體充分混合，其中該載體取決於給藥所希望的製劑形式可採用多種形式。令人希望的是該等藥物組成物處於適合於、特別是適合於經口服、直腸、經皮或經腸胃外注射給予的單位劑型。較佳的是口服給予。例如，在製備處於口服劑型的藥物組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(例如懸浮劑、糖漿劑、酏劑、乳液和溶液)的情況中，例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中的固體載體，例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。由於片劑和膠囊劑易於給予，它們代表了最有利的口服單位劑型，在這種情況下明顯採用固體藥物載體。對於腸胃外組成物，儘管可以包括例如輔助溶解性的其他成分，該載體通常包括占至少大部分的無菌水。例如可製備注射溶液，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備注射懸浮劑，在這種情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑以及類似物。還包括旨在使用前不久轉化為液體形式製劑的固體形式製劑。在適合用於經皮給予的組成物中，該載體可任選地包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質的合適添加劑組合，該等添加劑並不在皮膚上引入顯著的有害作用。
還可以借助於在經由口腔吸入或吹入方式給藥的領域中採用的方法和配製品經由此方式來給予本發明之化合物。因此，通常可以將本發明的化合物以溶液、懸浮劑或幹粉劑的形式(溶液係較佳的)給予至肺部。開發 用於經口腔吸入或吹入來遞送溶液、懸浮劑或幹粉劑的任何系統均適用于本發明化合物的給予。
因此，本發明還提供了適於藉由口腔吸入或吹入來給予的藥物組成物，該藥物組成物包括具有式(RI)之化合物和藥學上可接受的載體。較佳的是，以噴霧狀劑或霧化劑經由溶液的吸入來給予本發明的化合物。
尤其有利的是以單位劑型配製上述藥物組成物，以便易於給藥和使劑量均一。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、栓劑、粉劑包、薄片、注射溶液或懸浮劑以及類似劑型，及其分開的多種劑型。
具有式(RI)之化合物顯示抗病毒特性。使用本發明的化合物和方法可治療的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒並且特別是由人類和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。並且本發明的多個化合物針對RSV突變株係有活性的。另外，本發明的許多化合物顯示了良好的藥物代謝動力學曲線並且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及沒有不利現象(例如作用不夠快以及組織保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在說明書實驗部分所述的測試中對本發明化合物針對RSV的體外抗病毒活性進行測試，並且還可以在病毒產量減少測定中對其進行證明。如Wyde(韋德)等人在Antiviral Research(《抗病毒研究》，(1998),38,31-42)中描述的那樣，可以在使用棉鼠的測試模型中證明本發明化合物針對RSV的體內抗病毒活性。
由於它們的抗病毒特性，特別是它們的抗-RSV特性，具有式(RI)之化合物或其任何實施方式、其互變異構物和立體異構形式及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，在個體遭受病毒感染(特別是RSV感染)的治療 中以及對於該等感染的預防係有用的通常本發明的化合物在感染病毒(特別是呼吸道合胞病毒)的溫血動物的治療中是有用的。
因此本發明之化合物或其任何實施方式可以用作藥物。作為治療藥物或方法的所述用途包括向病毒感染受試者或易受病毒感染的受試者全身性地給予一有效對抗病毒感染(特別是RSV感染)相關病症的量。
本發明還涉及本發明的化合物或其任何實施方式在製造用於治療或預防病毒感染特別是RSV感染的藥物中的用途。
此外本發明涉及治療被病毒感染的溫血動物或處於病毒(特別是RSV)感染風險的溫血動物之方法，所述方法包括給予抗病毒有效量的如在此限定的具有式(RI)之化合物或如在此限定的具有式(RI)之化合物的任何實施方式中的化合物。
如熟習該項技術者所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決於使用的具有式(RI)之具體化合物、正在被治療的具體病症、正在被治療病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、失調程度以及總體身體健康狀況、連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯然所述有效每日量可以取決於所治療的受試者的反應和/或取決於對本發明的化合物開處方的醫師的評估而降低或增加。因此在上文提到的有效每日量範圍僅僅是指導。
另外一種抗病毒劑和具有式(RI)之化合物的組合也可以用作藥物。因此本發明還涉及一種產物，該產物包含(a)具有式(RI)之化合物，和(b)另一種抗病毒化合物，該產物作為組合製劑在抗病毒治療中用於同時、分開或相繼的使用。不同的藥物可以連同藥學上可接受的載體組合為單個製劑。例如，本發明的化合物可以與干擾素-β或腫瘤壞死因數-α組合以治療或預防RSV感染。
在下文中本發明將參照以下非限制性實例進行說明。
實驗部分 中間體之合成
中間體1b：2',3',5',6'-四氫螺[二氫吲哚-3,4'-哌喃]-2-酮之合成
方法1
在-78℃將正-BuLi(108ml，216mmol，2M於THF中)添加至羥吲哚1a(CAS編號：59-48-3，11g，82.6mmol)於THF(1000ml)中的溶液。完全添加後，添加TMEDA(25g，214.76mmol)，保持內部溫度<-70℃。1h後在-78℃，添加雙(2-溴甲基)醚(CAS編號：5414-19-7，57.5g，247.8mmol)並將該反應加溫至環境溫度。48h後將該反應用H2O進行淬滅，並使該混合物在EtOAc與H2O之間進行分配。將該水性溶液用EtOAc進行萃取，並將合併的有機層用鹽水進行洗滌，用Na2SO4進行乾燥，過濾並在真空中濃縮。將該殘餘物藉由矽膠層析進行純化，用CH2Cl2：MeOH=100：0至97：3的梯度進行洗脫，以給出8%的2',3',5',6'-四氫螺[二氫吲哚-3,4'-哌喃]-2-酮1b。
方法2
在-78℃將羥吲哚1a(CAS編號：59-48-3，40g，264.659mmol)添加至LiHMDS(800ml，800mmol)的溶液。在-78℃將該混合物攪拌1小時。然後添加雙(2-溴甲基)醚(CAS編號：5414-19-7，61.378g，264.659mmol)，保持內部溫度<-50℃。 將該反應加溫至環境溫度。18小時後將該反應用H2O進行淬滅，並使該混合物在EtOAc與H2O之間進行分配。將該水性溶液用EtOAc進行萃取，並將合併的有機層用鹽水進行洗滌，用Na2SO4進行乾燥，過濾並在真空中濃縮。將該殘餘物藉由矽膠層析進行純化，用石油醚：乙酸乙酯=3：1的梯度進行洗脫，以給出10.187g(17%)的2',3',5',6'-四氫螺[二氫吲哚-3,4'-哌喃]-2-酮1b。
中間體2c：2-側氧基螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯之合成
步驟1
遵循用於合成2',3',5',6'-四氫螺[二氫吲哚-3,4'-哌喃]-2-酮1b的方法2，使用N,N-雙(2-氯乙基)苯甲胺(CAS編號：55-51-6，70g，302mmol)代替雙(2-溴甲基)醚，合成1'-苄基螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮2a(產率為59%(52g))。
步驟2
在室溫下，用10% Pd/C(0.18g)作為催化劑，將1'-苄基螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮2a(5g，17.10mmol，1eq.)於甲醇(100ml)中的溶液進行氫化持續15h。將該催化劑過濾出並將溶劑在真空下進行蒸發。然後將該殘餘物從DIPE/乙腈進行重結晶以給出2.7g(78%產率)的螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮2b。
步驟3
在室溫下向螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮2b(2.73g，11.42mmol，1eq.)於THF(100ml)中的溶液添加Boc2O(2.74g，12.57mmol)和三乙胺(2.38 mL，17.135mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4h。然後將該溶劑在真空下蒸發並將殘餘物用水和DCM的混合物進行處理。將該水層用DCM(3×)進行萃取並將有機層進行合併，用Na2SO4進行乾燥，過濾並濃縮以給出呈白色泡沫的2-側氧基螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯2c(4.02g，定量產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44(s,9 H)1.56-1.73(m,4 H)3.55-3.79(m,4 H)6.86(dd,J=7.70,0.40Hz,1 H)6.95(td,J=7.59,1.10Hz,1 H)7.19(td,J=7.70,1.10Hz,1 H)7.43(dd,J=6.80,0.70Hz,1 H)10.41(br.s.,1 H)；m/z=303.05(M+H)+。
中間體3f：2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-二氫吲哚]-1-羧酸三級丁酯之合成
步驟1
向2-溴苯胺(150g，872mmol，1eq.)和DMAP(138.5g，1133mmol，1.3eq.)於CH2Cl2(2500ml)中的攪拌溶液一次性添加N-(三級-丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(CAS編號：142253-55-2，176g，872mmol，1eq)，隨後在室溫一次性添加EDCI(217g，1133mmol，1.3eq.)。將所得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然後依次用10%檸檬酸水溶液、水、飽和Na2CO3水溶液和鹽水進行洗滌，並用Na2SO4進行乾燥。過濾後，將該溶劑在真空下 去除以給出3-((2-溴苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯3b(328g，85%產率)。
步驟2
將3-((2-溴苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯3b(307g，864mmol，1eq.)、4-甲氧基苄氯(203g，1296mmol，1.5eq.)和K2CO3(358g，2593mmol，3eq.)於CH3CN(3000ml)中的混合物回流過夜。然後將該溶液過濾，並將固體用CH3CN(1000ml)進行洗滌。將濾液在真空下濃縮並將粗產物在石油醚/乙酸乙酯(30：1)中進行研磨以給出3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯3c(380g，90%產率)。
步驟3
在N2氣氛下，將Pd(OAc)2(2.25g，10mmol，0.025eq.)和PCy3(2.8g，10mmol，0.025eq.)添加至3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯3c(190g，400mmol，1eq.)和三級-BuONa(57.6g，600mmol，1.5eq.)於二噁烷(960ml)中的溶液。將該反應在90℃在N2氣氛下攪拌過夜。然後將該溶液過濾並在真空下濃縮。將該殘餘物溶解在CH2Cl2中，用NH4Cl、鹽水進行洗滌並用Na2SO4進行乾燥。在真空下將該溶劑去除以給出158g(定量產量)的1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-二氫吲哚]-1-羧酸三級丁酯3d。
步驟4
將CF3SO3H(119ml，1350mmol，3eq.)添加至1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-二氫吲哚]-1-羧酸三級丁酯3d(178g，450mmol，1eq.粗品)於TFA(750ml)中的混合物。將該混合物在25℃攪拌過夜。然後將該溶劑在真空下去除並將該殘餘物(78.4g)直接用於下一步驟中。
步驟5
將螺[氮雜環丁烷-3,3'-二氫吲哚]-2'-酮3e(78.4g，450mmol，1eq.粗品)於CH2Cl2(1500ml)中的溶液傾倒入K2CO3(186.6g，1350mmol，3eq.) 于冰水(1500ml)中的混合物中。將水層分離出，並且用CH2Cl2(3*500mL)進行洗滌。將該水層在THF(1500ml)中進行稀釋並添加(Boc)2O(98.2g，450mmol，1eq.)。將該溶液攪拌過夜。然後將氨於MeOH(7M)中的500mL溶液逐滴添加至上述溶液。在真空下將該有機溶劑蒸發。將該水性溶液用CH2Cl2(800ml*3)進行萃取，用鹽水進行洗滌，用Na2SO4進行乾燥，過濾並且然後在真空下濃縮。將得到的殘餘物用三級丁基甲基醚進行洗滌以給出純的產物2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-二氫吲哚]-1-羧酸三級丁酯3f(44g，37%產率)。
中間體4c和4d：(3S)和(3R)-羥基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮之合成
步驟1
在裝配有冷凝器的燒瓶中，將由苄基溴(62.43g，365.03mmol，1eq.)、2-(溴甲基)氧雜環丙烷(50g，365.03mmol，1eq.)和HgCl2(100mg)組成的混合物在155℃攪拌加熱16小時。將該產物通過30cm維格勒(Vigreux)冷凝器(110-115，0.5mm Hg)經由真空蒸餾進行分離，以提供一無色液體。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：二氯甲烷)進行純化，以給出65g的(((1,3-二溴丙-2-基)氧基)甲基)苯4a。
步驟2
將羥吲哚1a(20g，150.210mmol，1eq.)溶解在THF(400ml)和HMPA(40ml)中。將該反應混合物冷卻至-78℃，然後添加正-BuLi(132.185 ml，330.462mmol，2.2eq.)。將該反應混合物在-78℃攪拌1小時。然後添加(((1,3-二溴丙-2-基)氧基)甲基)苯4a(46.27g，150.210mmol，1eq.)。依次將該混合物在室溫下攪拌14小時，用水進行淬滅並用二氯甲烷進行萃取。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：石油醚：乙酸乙酯10：1)進行純化。將該產物部分進行收集並將該溶劑蒸發以給出15g所希望的產物：3-(苄氧基)螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮4b。
步驟3
將3-(苄氧基)螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮4b(15g，53.699mmol，1eq)和Pd/C(1.5g)於甲醇(150ml)中的混合物在30psi壓力下氫化15小時。將該反應混合物在矽藻土墊上過濾，將該矽藻土墊用CH3OH洗滌幾次。將合併的濾液蒸發直至乾燥。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=3：1)進行純化以提供(3)-羥基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮的消旋混合物，將它的對映體4c和4d藉由高效液相層析(HPLC條件：柱：SYNERGI 250*50 10um，流速：80ml/min，流動相A：純水(包含0.075%TFA)，流動相B：乙腈，梯度：5%-30%(%B))進行分離。將所希望的部分進行收集，在真空中蒸發以去除CH3CN，並用飽和NaHCO3溶液使其成為鹼性的。用CH2Cl2萃取該水性溶液。將有機層乾燥、過濾並將溶劑蒸發，以給出4.59g的(3S)-羥基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮4c和0.89g的(3R)-羥基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮4d。
中間體5c：5-氟-2-側氧基螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯之合成
在-78℃將5-氟二氫吲哚-2-酮5a(35g，231.576mmol，1eq.)添加至LiHMDS(700ml，700mmol，3eq)的溶液中。將該混合物在-78℃攪拌1小時，然後添加三級-丁基雙(2-氯乙基)胺基甲酸酯5b(56.075g，231.576mmol，1eq)，保持內部溫度<-50℃。然後將該反應在2小時內加溫至環境溫度，並將該反應回流過夜。將該混合物用H2O進行淬滅並將使混合物在EtOAc與H2O之間進行分配。將該水性溶液用EtOAc進行萃取並將合併的有機層用鹽水進行洗滌，用Na2SO4進行乾燥，過濾並在真空中濃縮。將得到的殘餘物藉由高效液相層析(HPLC條件：柱：Synergi-10μm，250×50mmI.D，流速：80ml/min，流動相A：純水(包含0.1%TFA)，流動相B：乙腈，梯度：35%-65%(%B))進行純化以給出5.003g(7%產率)的5-氟-2-側氧基螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯5c。
中間體6a：5-氟-2',3',5',6'-四氫螺[二氫吲哚-3,4'-哌喃]-2-酮之合成
在-78℃將5-氟二氫吲哚-2-酮5a(30g，198.49mmol，1.0eq.)添加至LiHMDS(1M於THF中，595.48ml，595.48mmol，3.0eq.)。在-78℃下將該混合物攪拌10分鐘並加溫至0℃。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然後添 加雙(2-溴甲基)醚(CAS編號：5414-19-7，46.03g，198.49mmol，1.0eq.)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將水(300ml)添加至該反應混合物。將得到的沈澱過濾出並用水洗滌，以給出5-氟-2',3',5',6'-四氫螺[二氫吲哚-3,4'-哌喃]-2-酮6a(12g，13%產率)。
中間體7b：4-氟-2',3',5',6'-四氫螺[二氫吲哚-3,4'-哌喃]-2-酮之合成
在-78℃將4-氟二氫吲哚-2-酮7a(9.5g，62.856mmol，1.0eq.)添加至LiHMDS(1M於THF中，188.568ml，188.568mmol，3.0eq.)。在-78℃下將該混合物攪拌10分鐘並加溫至0℃。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然後添加雙(2-溴甲基)醚(14.577g，62.856mmol，1.0eq.)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將水(300ml)添加至該反應混合物。將得到的固體過濾出並用水洗滌，以給出4-氟-2',3',5',6'-四氫螺[二氫吲哚-3,4'-哌喃]-2-酮7b(1.61g，12%產率)。
中間體8d：螺[環戊烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮之合成
步驟1
在0℃，向丙二酸三級丁基乙酯(160g，850mmol)於THF(1600ml)中的溶液分部分添加NaH(80g，2118mmol)。將該混合物在15℃攪拌1h，然後在0℃分部分添加4-氯-3-硝基吡啶(112g，706mmol)。將該混合物在15℃下攪拌1h。將該反應用水進行淬滅並添加1N HCl直至pH=5。將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水進行洗滌，進行乾燥，並在真空下進行蒸發，以給出1-(三級-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸酯8a(250g)，將其不進行進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2
向1-(三級-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸酯8a(粗品，250g，706mmol)於CH2Cl2(1500ml)中的溶液添加TFA(250mL)。在60℃攪拌14h後，將該混合物進行蒸發。然後添加10% NaHCO3水性溶液，並將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水進行洗滌，乾燥並在真空下蒸發以給出2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯8b(180g)，將其不進行進一步純化而用於下一步驟中。
步驟3
將在DMF(500ml)中的2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯8b(50g，238mmol)、1,4-二溴丁烷(50g，238mmol)、K2CO3(100g，714mmol)和4A分子篩(50g)在80℃攪拌14h。然後添加1N HCl並將該混合物用CH2Cl2萃取兩次。將有機層用10% NaHCO3水性溶液(2×)、鹽水(2×)進行洗滌，乾燥並在真空下蒸發。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：CH2Cl2/乙酸乙酯=10/1)進行純化，以給出8.4g(3個步驟共計15%的產率)的1-(3-硝基吡啶-4-基)環戊烷-1-羧酸乙酯8c。
步驟4
將在CH3OH(80ml)、THF(80ml)和H2O(80ml)中的1-(3-硝基吡啶-4-基)環戊烷-1-羧酸乙酯8c(8.4g，31.8mmol)、Fe(7g，127mmol) 和NH4Cl(7g，127mmol)攪拌並回流3h。然後將該混合物過濾出並將該溶劑在真空下蒸發。添加10% NaHCO3的水性溶液並將該混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥，並在真空下蒸發。將殘餘物用CH3CN(2×)進行洗滌並將該固體進行收集並乾燥，以給出4g(67%產率)的螺[環戊烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮8d。
中間體9c：2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[2,3-c]-吡啶]-2'(1'H)-酮之合成
步驟1：2-(3-胺基吡啶-4-基)乙酸乙酯(中間體9a)之合成
將2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯8b(65g，309mmol，90%純度，1eq.)於甲醇(1500ml)中的混合物在20℃(大氣壓)用10% Pd/C(6.5g)作為催化劑氫化16h。吸收H2(3當量)後，將該催化劑過濾出並將濾液在真空下蒸發以給出50g(產率：90%)的2-(3-胺基吡啶-4-基)乙酸乙酯9a，將其不進行進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2：1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(中間體9b)之合成
將2-(3-胺基吡啶-4-基)乙酸乙酯9a(34g，189mmol，1eq.)溶解在1.4N HCl(1000ml)和二異丙醚(1000ml)中。將該混合物在室溫下攪拌 過夜。將分離的有機層進行分離並用H2O進行洗滌。將合併的水層用CH2Cl2進行洗滌並蒸發至幾乎乾燥。將得到的沈澱過濾出並乾燥(真空，60℃，2小時)以給出呈鹽酸鹽的26g(產率：94%)的1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮9b。
步驟3：2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[2,3-c]-吡啶]-2'(1'H)-酮(中間體9c)之合成
在-78℃將1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮9b(12g，70.34mmol，1.05eq.)添加至1M LiHMDS於THF(281ml，281mmol，4eq.)中的溶液。在-78℃將該混合物攪拌10min並自然地加溫至0℃。在0℃攪拌0.5h後，添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(15.54g，66.99mmol，1eq.)。將該混合物加溫至20℃並在20℃攪拌0.5h，然後回流過夜。冷卻至室溫後，依次將該反應混合物用10% NH4Cl溶液(300ml)進行淬滅並用乙酸乙酯(2*300ml)進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並將該溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：CH2Cl2：甲醇從1：0至20：1)進行純化，以給出1.735g(12%產率)的2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮9c。
中間體10c：2'-側氧基-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-羧酸三級丁酯之合成
步驟1：1-苄基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(中間體10a)之合成
在-78℃將鹽酸鹽1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮9b(160g，938 mmol，1eq.)添加至1M LiHMDS於THF(3751ml，3751mmol，4eq.)中的溶液。加溫至0℃後，添加N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽(218g，938mmol，1eq.)。將該混合物加溫至20℃，然後回流過夜。冷卻至室溫後，依次將該反應混合物用10% NH4Cl溶液(300ml)進行淬滅並用乙酸乙酯(2*300ml)進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並將該溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：CH2Cl2：甲醇從1：0至10：1)進行純化，以給出70g(23%產率)的1-苄基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮10a。
步驟2：螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(中間體10b)之合成
用10% Pd/C(50g)作為催化劑，將1-苄基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮10a(70g，238.61mmol，1eq.)於甲醇(1000ml)中的混合物在50℃(50psi)下進行氫化持續15h。將該催化劑過濾出並將溶劑在真空下進行蒸發。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析(洗脫液：CH2Cl2/乙酸乙酯從1/0至0/1)進行純化，以給出50g(93%產率)的螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮10b。
步驟3：2'-側氧基-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]-吡啶]-1-羧酸三級丁酯(中間體10c)之合成。
向螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮10b(50g，246.05mmol，1eq.)於MeOH(1000ml)中的溶液添加Boc2O(64.43g，295.22mmol，1.2eq.)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然後蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：二氯甲烷：乙酸乙酯從1：0至0：1)進行純化，以給出43.32g(58%產率)的2'-側氧基-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-羧酸三級丁酯10c。
中間體11c：2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[3.2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮之 合成
步驟1：3,3,7-三溴-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(中間體11a)之合成
在室溫下，經20min的時期，將Br2(26ml，507mmol，4eq.)逐滴添加至1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(15g，127mmol，1eq.)於H2O(500ml)和三級-BuOH(500ml)中的溶液。添加Br2後，該混合物的pH大約是1。經30min緩慢並小心地添加飽和NaHCO3溶液(800ml)，並將該混合物的pH調整至6.5-7。將該混合物攪拌1h，然後過濾出。將得到的固體用水進一步洗滌並與乙醇共蒸發以給出28.5g(61%產率)的3,3,7-三溴-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮11a。
步驟2：1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮氫溴酸鹽(中間體11b)之合成
該反應在三個平行反應器中進行。使用Pd/C(14g)作為催化劑，將3,3,7-三溴-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮11a(28.5g，76.9mmol，1eq.)於乙醇(2850ml)中的混合物在30℃(50psi)進行氫化持續3h。吸收H2(3當量)後，將該催化劑過濾出並將濾液在真空下蒸發以給出14g (產率85%)的1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮氫溴酸鹽11b。
步驟3：2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[3,2-c]-吡啶]-2'(1'H)-酮(中間體11c)之合成
在-78℃將1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮氫溴酸鹽11b(11.7g，54.4mmol，1.04eq.)添加至1M LiHMDS於THF(210ml，210mmol，4eq.)中的溶液。在-78℃下將該混合物攪拌10min並自然地加溫至0℃。在0℃攪拌0.5h後，添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(12.1g，52.2mmol，1eq.)。將該混合物加溫至20℃，然後回流過夜。然後將該混合物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl溶液(200ml)進行淬滅，在矽藻土墊上過濾並將濾液用乙酸乙酯(2*200ml)進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物溶解在CH2Cl2：甲醇(5：1)中，並藉由矽膠柱層析(洗脫液：CH2Cl2：甲醇從1：0至10：1)進行純化以給出一殘餘物，將該殘餘物進一步用CH3CN進行洗滌以給出812mg(7%產率)的2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮11c。
中間體12d：2,6-二甲基-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮之合成
步驟1：氧二(丙烷-2,1-二基)二甲磺酸鹽(中間體12b)之合成
使用在異丙醚中的甲磺醯氯和三乙胺，將2,2'-氧二(丙-1-醇)12a(用LiAlH4還原2,2'-氧二丙酸二乙酯獲得，如描述於Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(《化學學會雜誌，普爾金會刊1：有機和生物有機化學》)(1972-1999),(3),245-50；1975 中的)進行甲磺酸化，以給出氧二(丙烷-2,1-二基)二甲磺酸鹽12b。2,2'-氧二丙酸二乙酯的獲得遵循報導於Supramolecular Chemistry(《超分子化學》),22(11 & 12),827-837；2010中的程序：在THF中的NaH的存在下，藉由將可商購的2-羥基丙酸乙酯和2-溴丙酸乙酯進行混合。
步驟2：1-溴-2-((1-溴丙-2-基)氧基)丙烷(中間體12c)之合成
向氧二(丙-2,1-二基)二甲磺酸鹽12b於丙酮中的溶液添加LiBr，並將該反應混合物在回流下攪拌直至完全，以給出1-溴-2-((1-溴丙-2-基)氧基)丙烷12c。
步驟3：2,6-二甲基-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(中間體12d)之合成
2,6-二甲基-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮12d之合成遵循用於合成2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮9c的方案，使用1-溴-2-((1-溴丙-2-基)氧基)丙烷12c代替1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，並且在DMF中的NaH代替LiHMDS。
中間體13c：2',3',5',6'-四氫螺[吡咯并[2,3-c]吡啶-3,4'-噻喃]-2(1H)-酮1',1'-二氧化物之合成
步驟1：雙(2-溴乙基)硫烷(中間體13a)之合成
在-15℃在N2下，向2,2’-硫代雙乙醇(5g，40.9mmol)於幹THF中的溶液添加三溴化磷(7.75g，0.7eq.)。在-15℃攪拌30分鐘後，允許將該反應混合物加溫並在室溫下攪拌12小時。然後在0℃用NaHCO3 aq.溶液將其稀釋。將有機層分離，濃縮並藉由矽膠柱層析(洗脫液：石油醚/乙酸乙 酯=10/1，v/v)進行純化以給出2.5g(22%產率)的雙(2-溴乙基)硫烷13a。
步驟2：2',3',5',6'-四氫螺[吡咯并[2,3-c]吡啶-3,4'-噻喃]-2(1H)-酮(中間體13b)之合成
2',3',5',6'-四氫螺[吡咯并[2,3-c]吡啶-3,4'-噻喃]-2(1H)-酮13b之合成遵循用於合成2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮9c的方案，使用雙(2-溴乙基)硫烷13a代替1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，並且在0℃在DMF中的NaH(4eq.)代替LiHMDS。
步驟3：2',3',5',6'-四氫螺[吡咯并[2,3-c]吡啶-3,4'-噻喃]-2(1H)-酮(中間體13c)之合成
將2',3',5',6'-四氫螺[吡咯并[2,3-c]吡啶-3,4'-噻喃]-2(1H)-酮13b於MeOH/H2O中的溶液用過硫酸氫鉀製劑進行氧化以給出2',3',5',6'-四氫螺[吡咯并[2,3-c]吡啶-3,4'-噻喃]-2(1H)-酮13c。
中間體14d 3-(甲基磺醯基)丙-1-胺鹽酸鹽之合成
步驟1：3-(甲基磺醯基)丙-1-醇(中間體14a)之合成
將3-(甲硫基)丙-1-醇(200g，1900mmol，CAS 505-10-2)溶解在CH2Cl2(2000mL)中。將該混合物冷卻至0℃，然後分部分添加在水中的85%的m-CPBA(970g，5700mmol，CAS 937-14-4)，溫度保持在0和5℃之間。添加後，允許將該混合物加溫至25℃並攪拌15h。將混合物藉由矽藻土墊進 行過濾並將濾液藉由快速柱(洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=3：1並且然後是乙酸乙酯：甲醇=10：1)進行純化以產生中間體14a(75g，29%)。
步驟2：1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷(中間體14b)之合成
向在0℃的中間體14a(75g，543mmol)於CH2Cl2(750mL)中的溶液逐滴添加三溴化磷(53.6mL，570mmol)，溫度保持在0和5℃之間。添加後，允許將該混合物加溫至25℃並攪拌15h。將該混合物傾倒入冰水中，然後將該有機層分離，用鹽水(2×500mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下蒸發以產生標題化合物14b(77g，71%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.25-2.40(m,2 H)2.91(s,3 H)3.1-3.2(m,2H)3.5-3.6(m,2H)。
步驟3：N-(二苯亞甲基)-3-(甲基磺醯基)丙-胺(中間體14c)之合成
向中間體14b(27g，134mmol)於CH3CN(60mL)中的溶液添加二苯甲酮亞胺(27g，148mmol)和DIEA(19.6g，152mmol)。將混合物回流4h，並且然後冷卻至室溫。然後在25℃將該混合物用50%的水性乙酸中和。添加水(80mL)並將該混合物用乙酸乙酯(2×300mL)進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下蒸發。將殘餘物用石油醚(4×100mL)洗滌。將該混合物用甲基三級丁醚處理。將該固體進行收集並用石油醚進行洗滌。將濾液在真空下乾燥並將產生的殘餘物藉由柱層析(洗脫液：CH2Cl2：乙酸乙酯從1：0至10：1)進行純化以給出呈白色固體的標題化合物14c(34g，85%)。
步驟4：3-(甲基磺醯基)丙-1-胺鹽酸鹽(中間體14d)之合成
在0℃向中間體14c(34g，113mmol)於二噁烷(600mL)中的溶液逐滴添加4N HCl/二噁烷(120mL，480mmol)的溶液。添加後，允許將該混合物加溫至25℃並攪拌15h。將該混合物進行過濾。將固體進行收集並用二噁烷進行洗滌以給出呈黃色粉末的標題產物14d(11.5g，50%)。
中間體15e 5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑 鹽酸鹽之合成
步驟1：4-氯-N-(3-(甲基磺醯基)丙基)-2-硝基苯胺之合成
將1-氯-4-氯-3-硝基苯(7.6g，35mmol)、3-(甲基磺醯基)-丙-1-胺鹽酸鹽14d(6g，35mmol)和二異丙基乙胺(DIEA)(13.5g，105mmol)於乙醇(70mL)中的溶液回流14h。然後將該混合物冷卻至20℃並且將產生的沈澱過濾並用乙醇洗滌。獲得呈橙色粉末的11g(94%)的中間體15a。
步驟2：4-氯-N1-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯-1,2-二胺之合成
用拉內鎳(10g)作為催化劑，將在甲醇(200mL)、EtOAc(200mL)和THF(200mL)中的中間體15a(10g，29.7mmol)在20℃(1atm)氫化3h。吸收H2(3eq)後，將該催化劑過濾出並將濾液蒸發。獲得呈黑色固體的10g(90%)的中間體15b。
步驟3：5-氯-2-(二乙氧基甲基)-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑之合成
將在乙醇中的24wt% KOEt(13.5g，38.5mmol)中的中間體15b(10g，29.7mmol)和二甲氧基乙酸甲酯(9.2g，68.31mmol)攪拌並回流過夜。將該混合物在真空下蒸發。然後添加水(200mL)，隨後是乙酸以中和該混 合物。將該混合物用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3、鹽水進行洗滌，並用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空下去除以產生12.3g(90%)的呈暗色油的中間體15c。
步驟4：(5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇之合成
將在THF(100mL)中的中間體15c(12.3g，29.3mmol)在20℃攪拌0.5h直至完全溶解。然後添加濃HCl(21mL)和H2O(42mL)。將混合物回流6h，並且然後冷卻至-10℃。添加CH3OH(50mL)，隨後小心添加NaBH4(24g，629mmol)。將該混合物在10℃攪拌0.5h，並在真空下進行濃縮。添加水(200mL)。將該混合物用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。將合併的有機層用鹽水進行洗滌，並用Na2SO4進行乾燥。在真空下除去溶劑。將產生的固體用乙酸乙酯(2×5mL)進行洗滌並在真空下乾燥。獲得呈灰白色固體的6.8g(60%)的中間體15d。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20(dq,J=7.8,7.5Hz,2 H),2.98(s,3 H),3.16-3.24(m,2 H),4.42(t,J=7.4Hz,2 H),4.73(d,J=6.0Hz,2 H),5.73(t,J=5.8Hz,1 H),7.42(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H),7.63(d,J=8.5Hz,1 H),7.79-7.83(m,1 H)。
步驟5
向醇15d(363mg，1.414mmol)於30mL二氯甲烷中的溶液逐滴添加亞硫醯氯(336mg，2eq)於10mL二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在45℃攪拌1小時。然後在真空下濃縮以給出所希望的呈HCl鹽的中間體15e(440mg，99%)，將其按原樣用於下一步驟中。
中間體16a (5-溴-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)甲醇之合成
(5-溴-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇16a之合成遵循用於合成(5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇15d的化學途徑，在第一步驟中使用1-溴-4-氟-3-硝基苯(7.6g，35mmol)代替1-氯-4-氟-3-硝基苯。獲得呈灰白色固體的6.8g所希望的產物16a。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20(dq,J=7.8,7.5Hz,2 H),2.98(s,3 H),3.16-3.24(m,2 H),4.42(t,J=7.4Hz,2 H),4.73(d,J=6.0Hz,2 H),5.73(t,J=5.8Hz,1 H),7.42(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H),7.63(d,J=8.5Hz,1 H),7.79-7.83(m,1 H)；m/z=347 & 349(M+H)+Br模式。
中間體17b (5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇之合成
步驟1：5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體17a)之合成
將5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.3g，8.6mmol)溶解在DMF(50mL)中。將該混合物在室溫下攪拌，然後添加在礦物油(0.52g，12.8mmol)中的60%氫化納懸浮液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後添加1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷14b(2.6g，12.8mmol)。將所得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物傾倒入冰/水溶液中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用MgSO4進行乾燥並濃縮以產生粗的棕色油。將粗產物藉由柱層析使用二氯甲烷/甲醇進行純化以產生呈白色固體的標題化合物5-氯-1-(3-(甲基磺醯基) 丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯17a(3.2g，96%)。m/z=344(M+H)+.
步驟2：(5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(中間體17b)之合成
在室溫下向中間體17a(3.2g，8.24mmol)於THF(100mL)中的溶液添加氫化鋁鋰(在THF中的2M溶液，5.2mL，10.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉由添加乙酸乙酯和乙醇進行淬滅。將所得混合物傾倒入冰/水溶液中然後在矽藻土上過濾。將水性層用乙酸乙酯(3×50mL)進行萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100mL)進行洗滌，用MgSO4進行乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析使用二氯甲烷/甲醇為洗脫液進行純化以產生呈白色固體的所希望產物(5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇17b(2.5g，88%)。m/z=302(M+H)+.
中間體18c 4-(5-氯-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-基)-丁腈之合成
步驟1：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體18a)之合成
將5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(33.55g，150mmol)溶解在乙腈(600mL)中並在室溫下攪拌。然後添加碳酸銫(73.31g，225mmol)並繼續攪拌30分鐘。經一小時以小部分添加4-溴丁腈(18.83mL，180mmol)並繼續在 環境溫度下攪拌過夜。將該反應混合物過濾並將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在二氯甲烷中並用水進行洗滌。將有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並蒸發以給出43.5g(99%產率)的5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯18a，將其按原樣用於下一步驟中。m/z=290(M+H)+.
步驟2：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸(中間體18b)之合成
將5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-羧酸乙酯18a(43.61g，149.97mmol)溶解在1,4-二噁烷(850mL)中並在室溫下進行攪拌。然後添加氫氧化鋰(10.78g，450mmol)於蒸餾水(150mL)中的溶液。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物蒸發直至乾燥。將殘餘物溶解在500mL水中並用水性鹽酸1N(450mL)中和。將白色沈澱過濾出並在真空中乾燥以產生39.8g(定量產量)的5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸18b。m/z=262(M+H)+.
步驟3：4-(5-氯-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(中間體18c)之合成
將5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-羧酸18b(39.4g，149.98mmol)和胡寧氏鹼(Hunigs base)(51.69mL，300mmol)溶解在四氫呋喃(550mL)中並在氮氣氛下在-10℃進行攪拌然後逐滴添加氯甲酸異丁酯於四氫呋喃(50ml)中的溶液，並在-10℃繼續攪拌一小時並在環境溫度下攪拌一小時。然後在-10℃分部分添加硼氫化鈉(17.02g，450mmol)並攪拌一小時，然後小心地向該反應混合物中添加蒸餾水(200mL)，並在室溫下在氮氣氛下繼續再攪拌一小時。將該混合物用在水中的10%檸檬酸中和，並且然後用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並且蒸發。將殘餘物在矽石上用庚烷/二氯甲烷/甲醇50/50/0->0/100/0->0/99/1作為梯度進行純化。將相應的部分進行蒸發以產生呈白色粉末的23.9g(64%產率)的4-(5-氯-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈18c。m/z=248(M+H)+.
中間體19b (5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇之合成
步驟1：6-氯-N 3 -(4,4,4-三氟丁基)-吡啶-2,3-二胺(中間體19a)
將6-氯吡啶-2,3-二胺(5g，34.82mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，添加乙酸(20滴)和4,4,4-三氟丁醛(4.38g，34.8mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘，並且然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22.14g，104.5mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，並逐滴添加50%的Na2CO3溶液直至氣體釋放停止。將有機層分離，在MgSO4上乾燥，過濾並蒸發直至乾燥。將殘餘物藉由柱層析使用庚烷/EtOAc 7/3至純EtOAc進行純化。回收呈白色固體的中間體6-氯-N 3-(4,4,4-三氟丁基)-吡啶-2,3-二胺19a，並在真空中乾燥過夜(6.16g，70%)。m/z=254(M+H)+。
步驟2：(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(中間體19b)之合成
將中間體19a(5.68g，22.46mmol)和2-羥基乙酸(4.27g，56.2mmol)的混合物在150℃攪拌4小時。允許將該混合物冷卻至室溫並小心用3N鹽酸進行處理。將所得混合物用氨水製成鹼性，並用CH2Cl2(300mL)進行萃取。將有機層用MgSO4乾燥，並蒸發直至乾燥。將殘餘物藉由在矽石上的柱層析使用CH2Cl2至EtOAc進行純化，以給出呈棕色固體的4.27g(65%)的(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇19b。m/z=294(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.00(s,2 H),1.12-1.23(m,2 H),1.83-1.99(m,2 H),2.12-2.31(m,2 H),2.91(spt,J=3.50Hz,1 H),4.38-4.54(m,2 H),5.38(s,2 H),7.13(dd,J=5.27,0.50Hz,1 H),7.27(d,J=8.28Hz,1 H),7.61(d,J=8.53Hz,1 H),8.36(d,J=5.27Hz,1 H),8.77(s,1 H)。
中間體20e (5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇之合成
步驟1：2-溴-6-氯吡啶-3-胺(中間體20a)之合成
將溴(24.86g，155.57mmol)添加至6-氯吡啶-3-胺(20.00g，155.57mmol)和乙酸鈉(25.52g，311.14mmol)於乙酸(383ml)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後蒸發乙酸。將殘餘物溶解在EtOAc中，用飽和水性Na2CO3、水和鹽水進行洗滌。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並且蒸發，以產生32.20g的所希望產物20a(99.8%)。m/z=206.96(M+H)+,Cl+Br模式。
步驟2：5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸(中間體20b)之合成
將2-側氧基丙酸(36.22g，411.31mmol)、乙酸鈀(II)(7.74g，34.15mmol)和Et3N(69.11g，682.94mmol)添加至2-溴-6-氯吡啶-3-胺20a(32.20g，155.21mmol)和TPP(35.83g，136.59mmol)於幹DMF(300ml)中的溶液。將反應混合物在100℃攪拌過夜。然後將該溶劑蒸發，添加水並將水層用EtOAc進行洗滌。將水層用濃HCl進行酸化。將沈澱過濾出並乾燥，產生25.21g的所希望的產物20b(82.6%)。m/z=197.1(M+H)+,Cl模式。
步驟3：5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(中間體20c)之合成
將5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸20b(25.20g，128.18mmol)添加至硫酸(20ml)與甲醇(400ml)的回流混合物中。將該混合物回流過夜。然後將該混合物蒸發並添加冷NaHCO3溶液直至鹼性pH。將沈澱過濾出並乾燥，產生16.15g的所希望的產物20c(59.8%)。m/z=211.17(M+H)+，Cl模式。
步驟4：5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(中間體20d)之合成
向5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯20c(2.9g，12.2mmol)於DMF(50mL)中的溶液依次添加碳酸銫(4g，12.2mmol)和1-溴-4-氟丁烷(1.3mL，12.2mmol)。將所得混合物在60℃加熱過夜。允許將該反應混合物冷卻至室溫，然後傾倒入冰水中並將該產物用DCM萃取3次。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以給出為淡黃色固體的目標產物20d。將產物按原樣用於下一步驟中。m/z=313(M+H)+,Cl模式。
步驟5：(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(中間體20e)之合成
在-75℃，向5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯20d(3.82g，10.8mmol)於幹THF(100mL)中的溶液添加1M氫化鋁鋰(11.96mL，11.96mmol)的溶液。然後去除冷卻浴並將反應混合物在室溫下保持3小時。添加EtOAc，隨後添加飽和NH4Cl溶液。將該混合物攪拌30min。將有機層用Na2SO4進行乾燥，過濾並蒸發以給出一黃色的油，將該油藉由柱層析進行純化以產生目標產物(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇20e(2.8g，98%)。m/z=257(M+H)+,Cl模式。
中間體21b和21c 4-(5-氯-2-(羥甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中間體21b)和4-(6-氯-2-(羥甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中間體21c)之合成
步驟1：(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(中間體21a)之合成
將4-氯苯-1,2-二胺(105g，736mmol，1eq.)和羥基乙酸(112g，2eq.)於二甲苯(1500mL)中的混合物在150℃攪拌4小時。然後將該混合物冷卻至60℃並用3N HCl(480ml)處理，然後藉由添加氨水鹼化至pH=7-8。將該混合物過濾並將固體收集，用H2O和甲基三級丁基醚進行洗滌以給出123g(82%產率)的(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇21a。
步驟2：4-(5-氯-2-(羥甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中間體21b)和4-(6-氯-2-(羥甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中間體21c)之合成
將(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇21a(500mg，2.738mmol，1eq.)、4-溴丁腈(466mg，1.15eq.)、碳酸銫(1.338g，1.5eq.)和碘化鉀(45mg，0.1eq.)於乙腈(5mL)中的混合物回流過夜。然後將該混合物冷卻並過濾。將該濾液在真空下蒸發並將殘餘物用乙酸乙酯(30ml)和鹽水(20ml)進行處理。將分離的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並將該溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由柱層析(洗脫液：CH2Cl2：甲醇從1：0至15：1)進行純化以產生732mg(54%)的包含兩種區域異構物(regio-isomer)21b和21c(1/1比率)的混合物。將此混合物進一步藉由SFC進行分離以提供純的區域異構物21b。
中間體22c 3-胺基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮之合成
步驟1
在0℃，向在DCM中的醇4c或4d(5g，26.425mmol)添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-martin periodinane)(16.8g，1.5eq)。在室溫下16h後，將該反應混合物過濾出並添加NaHCO3(50mL)飽和溶液和NaS2O3溶液(50mL)。攪拌30分鐘後，將有機層分離，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供所希望的呈消旋混合物的螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2',3-二酮22a，將其不進行進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2
將酮22a(2g，10.68mmol)、碳酸鈉(3.397g，3eq)和鹽酸羥胺(1.485g，2eq)於EtOH/H2O(1/1，100mL)中的混合物在100℃加熱1h。然後將反應混合物在真空中濃縮並將所得沈澱過濾出，用水洗滌，並在真空烘箱中乾燥以給出3-(肟基)螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮22b(1.5g，69%產率)。
步驟3
將肟22b在拉內鎳(435mg，1eq)上在MeOH(50mL)中的7N NH3中氫化過夜。然後將溶液在矽藻土(decalite)上進行過濾，並在真空中濃縮。然後將粗產物在Et2O中進行研磨，並將所得固體過濾出並在烘箱中乾燥以給出呈兩種異構物混合物的胺基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮22c(1.3g，85%產率)。
終產物之合成 化合物1 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]-吡啶]-1-羧酸三級丁酯之合成
在室溫下，向{5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇17b(4000mg，13.25mmol)、2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-羧酸三級丁酯10c(4423mg，14.58mmol)和TPP(4172mg，15.91mmol)於幹THF(92ml)中的懸浮液添加DIAD(3.869ml，19.88mmol)，並將反應混合物攪拌過夜。將THF蒸發並將粗產物藉由柱層析進行純化。相關部分蒸發後，將殘餘物在水中重結晶。將形成的晶體過濾出並用一些水和庚烷進行洗滌以得到呈米色粉末(1231mg，Y=15.8%)的標題產物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45(s,9 H)1.80(t,J=5.50Hz,4 H)2.03-2.16(m,2 H)3.01(s,3 H)3.14-3.25(m,2 H)3.60-3.83(m,4 H)4.37(t,J=7.48Hz,2 H)5.20(s,2 H)6.37(s,1 H)7.16(dd,J=8.69,2.09Hz,1 H)7.53(d,J=1.98Hz,1 H)7.55(d,J=8.80Hz,1 H)7.69(d,J=4.62Hz,1 H)8.33(d,J=4.84Hz,1 H)8.39(s,1 H)；m/z=587.23(M+H)++Cl模式。
化合物2 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮之合成
向1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]-吡啶]-1-羧酸三級丁酯1(3.39g，3.75mmol)於DCM(20ml)中的溶液添加TFA(2.872ml，37.53mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。然後添加水並將該反應混合物用Na2CO3-溶液進行鹼化。將DCM蒸發並將剩餘的水性懸浮液攪拌3小時。將固體過濾出，用水洗滌，並且然後藉由柱層析進行純化以獲得粉色透明的油。將產物在乙醚中進行研磨以給出所希望的呈粉色粉末的產物2，將其在真空烘箱中進行乾燥(466mg，23.7%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.62-1.88(m,4 H)2.02-2.18(m,2 H)2.93-3.07(m,5 H)3.11-3.24(m,4 H)4.38(t,J=7.48Hz,2 H)5.19(s,2 H)6.33(s,1 H)7.16(dd,J=8.69,2.09Hz,1 H)7.50-7.58(m,2 H)7.64(d,J=4.84Hz,1 H)8.29-8.42(m,2 H)；m/z=487.27(M+H)++Cl模式。
化合物3 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮之合成
將1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[哌啶-4,3'-吡 咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮2(500mg，0.72mmol)溶解在DCM(5ml)中，然後添加甲磺醯氯(0.11ml，1.44mmol)和Et3N(0.30ml，2.16mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加水並將該反應混合物用Na2HCO3-溶液進行鹼化。將產物用DCM萃取(2次)。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並且蒸發。將殘餘物藉由製備型柱層析進行純化以給出所希望的產物3(172mg，Y=42.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.88-2.16(m,6 H)3.00(s,3 H)3.01(s,3 H)3.17-3.26(m,2 H)3.41-3.51(m,2 H)3.52-3.64(m,2 H)4.38(t,J=7.48Hz,2 H)5.20(s,2 H)6.38(s,1 H)7.16(dd,J=8.69,2.09Hz,1 H)7.53(d,J=1.98Hz,1 H)7.56(d,J=8.80Hz,1 H)7.70(d,J=4.84Hz,1 H)8.36(d,J=4.84Hz,1 H)8.41(s,1 H)；m/z=565.03(M+H)++Cl模式。
化合物4 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-1-羧酸三級丁酯之合成
將2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-1-羧酸三級丁酯3f(1000mg，3.65mmol)溶解在幹DMF(23ml)中，然後添加5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑鹽酸15e(1304mg，3.64mmol)和碳酸銫(3563mg，3.56mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加冰水並將該混合物攪拌過夜。將形成的固體過濾出並用水及少量的醚洗滌。在真空烘箱中乾燥後獲得呈粉色固體的所希望的產物4(1695mg，Y=81.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44(s,9 H)2.10-2.21(m,2 H)3.00(s,3 H)3.19-3.25(m,2 H)4.03-4.19(m,4 H)4.47(t,J=7.48Hz,2 H) 5.22(s,2 H)7.13(td,J=7.48,0.88Hz,1 H)7.19(d,J=7.70Hz,1 H)7.27-7.34(m,2 H)7.65-7.69(m,3 H)；m/z=559.21(M+H)++Cl模式。
化合物5 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
在室溫下，向1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-1-羧酸三級丁酯4(1.5g，2.63mmol)於DCM(20mL)中的溶液添加TFA(1mL，5eq.)。12h後，添加更多的TFA(2mL)並將混合物攪拌24h。然後將該反應藉由Na2CO3-溶液進行中和。將DCM蒸發並將形成的固體過濾出，並用水和醚進行洗滌以給出呈灰色粉末的所希望產物5的TFA鹽(1.303g，Y=86.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.11-2.26(m,2 H)3.01(s,3 H)3.19-3.28(m,2 H)4.16-4.35(m,4 H)4.48(t,J=7.48Hz,2 H)5.22(s,2 H)7.18-7.28(m,2 H)7.32(dd,J=8.80,1.98Hz,1 H)7.36(td,J=7.90,0.88Hz,1 H)7.66(d,J=1.98Hz,1 H)7.69(d,J=8.80Hz,1 H)7.85(d,J=6.82Hz,1 H)9.27(br.s.,2 H)；m/z=459.18(M+H)++Cl模式。
化合物6 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
在室溫下，將在幹DMF(4ml)中的1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮5(300mg，0.50mmol)、2-羥基-2-甲基丙酸(117mg，1.12mmol)和Et3N(0.482ml，2.80mmol)進行劇烈攪拌，同時逐滴添加DECP(0.188ml，1.12mmol)。在環境溫度下在閉式容器中繼續攪拌1小時。添加一些冰，隨後添加飽和碳酸氫鈉溶液。將所得懸浮液攪拌2小時並將固體過濾出，並進一步藉由柱層析(用DCM和MeOH的梯度進行洗脫)進行純化。將所有純的部分進行蒸發以給出一淡黃色泡沫，將該泡沫在醚中進一步研磨並過濾出以給出標題產物6(121mg，Y=42.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.31(s,3 H)1.33(s,3 H)2.11-2.24(m,2 H)3.00(s,3 H)3.18-3.27(m,2 H)4.02-4.20(m,2 H)4.47(t,J=7.37Hz,2 H)4.55-4.75(m,2 H)5.23(s,2 H)5.25(s,1 H)7.11-7.23(m,2 H)7.27-7.35(m,2 H)7.60-7.65(m,1 H)7.65-7.71(m,2 H)；m/z=545.41(M+H)++Cl模式。
化合物7 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-(吡啶-3-基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
將1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮5(259mg，0.43mmol)和3-溴吡啶(0.084ml，0.87mmol)於甲苯(1.5ml)中的混合物用氮氣經5分鐘進行脫氣。然後添加Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、NaOtBu(52mg，0.54mmol)和BINAP(20mg，0.03mmol)。將混合物再次脫氣，並且然後在125℃在μ-波烘箱中加熱2小時。將該反應混合物蒸發，在水中吸收並用DCM進行萃取。將一些 不溶物過濾出。將這兩相分離並將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產物藉由製備型柱層析進行純化以給出標題產物7(35mg，Y=15.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.09-2.21(m,2 H)3.00(s,3 H)3.19-3.27(m,2 H)4.13-4.27(m,4 H)4.47(t,J=7.48Hz,2 H)5.26(s,2 H)6.99(ddd,J=8.25,2.75,1.32Hz,1 H)7.12-7.17(m,1 H)7.20(d,J=7.70Hz,1 H)7.25(dd,J=8.14,4.62Hz,1 H)7.28-7.36(m,2 H)7.64-7.71(m,3 H)7.98(d,J=2.64Hz,1 H)8.02(dd,J=4.62,1.32Hz,1 H)；m/z=536.07(M+H)++Cl模式。
化合物8 1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
向1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮5(150mg，0.33mmol)於EtOH(20ml)和DMF(5ml)中的溶液添加Et3N(0.227ml，1.63mmol)和2,2-二甲基氧雜環丙烷(0.087ml，0.98mmol)。將該反應混合物在60℃下加熱40小時。停止加熱並添加冰水。將EtOH蒸發。將形成的固體進行過濾，並用水和醚洗滌以給出灰色粉末。在真空烘箱中乾燥後，將粗產物藉由柱層析進行純化以得到呈白色固體的標題產物8(74mg，Y=39.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.12(s,6 H)2.06-2.17(m,2 H)2.46(s,2 H)2.99(s,3 H)3.17-3.25(m,2 H)3.54(q,J=7.04Hz,4 H)4.12(s,1 H)4.45(t,J=7.37Hz,2 H)5.21(s,2 H)7.10-7.17(m,2 H)7.23-7.28(m,1 H)7.30(dd,J=8.58,1.98Hz,1 H)7.64-7.68(m,2 H)7.73-7.77(m,1 H)；m/z=531.09(M+H)++Cl模 式。
化合物9 1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺醯基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-二氫吲哚]-2'-酮之合成
將1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺醯基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]螺-[氮雜環丁烷-3,3'-二氫吲哚]-2'-酮5(573mg，1mmol)、2,2,2-三氟乙基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(382mg，1mmol)和N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.52mL，3mmol)於二噁烷(10mL)中的溶液在50℃經週末進行攪拌。然後允許將反應混合物冷卻至環境溫度。將該混合物蒸發至乾燥並將殘餘物在乙醇/乙腈100/1中進行結晶。藉由過濾收集灰白色晶體並在真空中乾燥以給出標題產物9(420mg，77%)。1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.13(m,J=8.1Hz,2 H),3.00(s,3 H),3.22(m,J=15.4Hz,2 H),3.42(q,J=10.0Hz,2 H),3.64(d,J=7.0Hz,2 H),3.75(d,J=7.0Hz,2 H),4.46(t,J=7.1Hz,2 H),5.22(s,2 H),7.07-7.22(m,2 H),7.31(d,J=8.8Hz,1 H),7.27(d,J=7.3Hz,1 H),7.62-7.79(m,3 H)；m/z=540.99(M+H)++Cl模式；熔點：200.68℃。
化合物12 (1R,3R)-1'-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-羥基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮之合成
(3R)-1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-羥基 螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮12之合成遵循用於合成化合物4的反應條件，使用(3R)-羥基螺-[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮4d代替2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-1-羧酸三級丁酯3f，並且獲得呈淺粉色的固體，產率為82%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.08-2.21(m,2 H)2.27-2.38(m,2 H)2.60-2.72(m,2 H)2.99(s,3 H)3.19-3.27(m,2 H)4.46(t,J=7.48Hz,2 H)4.50-4.62(m,1 H)5.20(s,2 H)5.45(d,J=6.82Hz,1 H)7.05-7.14(m,2 H)7.18-7.25(m,1 H)7.30(dd,J=8.80,1.98Hz,1 H)7.45-7.55(m,1 H)7.63-7.71(m,2 H)；m/z=474.05(M+H)+；MP=209.84℃。
化合物104 (1R,3R)-1'-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-3-基胺基甲酸甲酯之合成
將(3R)-1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-羥基螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮12(100mg，0.205mmol)、三乙胺(0.142mL，1.023mmol)和N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(210mg，0.82mmol)於DCM(1.5mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。然後添加2M甲胺(1.54mL，3.07mmol)溶液，並且然後將該反應混合物進一步攪拌30分鐘。然後將其進行濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析(使用梯度為：在DCM中的MeOH(0至5%))進行純化以給出呈淺粉色固體的110mg(99%產率)的1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-3-基胺基甲酸甲酯104。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.16(quin,J=7.59Hz,2 H)2.45-2.52(m,2 H)2.59(d,J=4.62Hz,3 H)2.73- 2.82(m,2 H)3.00(s,3 H)3.20-3.27(m,2 H)4.47(t,J=7.37Hz,2 H)5.22(s,2 H)5.25-5.35(m,1 H)7.07-7.16(m,3 H)7.22-7.28(m,1 H)7.28-7.33(m,1 H)7.48-7.54(m,1 H)7.64-7.70(m,2 H)；m/z=531.15(M+H)+。
化合物117 N-[(1'-{[5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}-2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-1-基)磺醯基]乙醯胺之合成
將4-{5-氯-2-[(2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁腈59(588mg，1.133mmol)和硫醯胺(326mg，3.4mmol)於二噁烷(20mL)中的混合物在微波烘箱中在160℃加熱40分鐘。冷卻後，將該反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物從甲醇重結晶。然後將此粗材料(212mg，0.438mmol)重新溶解在DCM(30mL)中並添加乙酸酐(82μL，0.876mmol)、N-甲基嗎啉(96μL，0.876mmol)和DMAP(3.7mg，0.03mmol)。在室溫下3h後，再添加兩當量的乙酸酐和N-甲基嗎啉，並將反應混合物攪拌過夜。然後用MeOH(1mL)進行淬滅並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析(使用梯度為：在DCM中的MeOH(0至5%))進行純化以給出呈白色固體的140mg(58%產率)的N-[(1'-{[5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}-2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚]-1-基)磺醯基]乙醯胺117。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.93-2.04(m,1 H),2.16(s,3 H),2.58(t,J=7.4Hz,2 H),4.25(d,J=8.1Hz,2 H),4.27-4.35(m,2 H),4.40(d,J=8.4Hz,2 H),5.12(s,2 H),6.38(s,1 H),7.08(d,J=7.9Hz,1 H),7.11-7.21(m,2 H),7.26-7.35(m,1 H),7.48-7.55(m,2 H),7.58(d,J=7.0Hz,1 H),10.84-10.85(m,0 H),11.75(br.s.,2 H)；m/z=524 (M-H)-；MP=182.85℃。
化合物115 (1'-{[5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-基)膦酸二乙酯之合成
將4-(5-氯-2-((2'-側氧基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈鹽酸鹽84(500mg，0.985mmol)、二乙氧基氰基膦酸酯(0.448mL，3eq)和三乙胺(0.411mL，3eq)於DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。然後將該混合物用DCM萃取並用水洗滌。然後將有機物用MgSO4乾燥，在真空中濃縮並藉由矽膠層析(使用梯度為：在DCM中的MeOH(0至10%))進行純化，隨後藉由製備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流動相：0.25% NH4HCO3于水中的溶液，CH3CN)進行純化，以給出320mg(56%產率)的(1'-{[5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2'-側氧基-1',2'-二氫-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-基)膦酸二乙酯115。m/z=571(M+H)+.
中間體148和149 4-(2-(((1r,3r)-3-胺基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈和4-(2-(((1s,3s)-3-胺基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈之合成
在室溫下，向胺22c(194mg，1.035mmol)於幹DMF(10mL)中的溶液添加氫化納(79mg，2eq)。30分鐘後，添加4-(5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈鹽酸(332mg，1eq)並將反應混合物在室溫下攪拌2h。然後將粗產物過濾出並將濾液在真空下濃縮。將所得粗產物進一步藉由製備型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20×250mm，流動相：CO2，具有0.2% iPrNH2的iPrOH)進行純化，以給出純的異構物148(85mg，19%產率)和149(158mg，35%產率)。
對於148：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91-2.10(m,2 H)2.13-2.27(m,2 H)2.55-2.71(m,4 H)3.78(quin,J=8.03Hz,1 H)4.38(t,J=7.59Hz,2 H)5.20(s,2 H)7.08(td,J=8.10,1.54Hz,2 H)7.20(td,J=7.70,1.32Hz,1 H)7.29(dd,J=8.58,1.98Hz,1 H)7.53-7.70(m,3 H)；m/z=420[M+H]+.
對於149：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.80-2.20(m,4 H)2.20-2.34(m,2 H)2.36-2.47(m,2 H)2.59(t,J=7.48Hz,2 H)3.77-3.95(m,1 H)4.36(t,J=7.50Hz,2 H)5.21(s,2 H)7.00-7.14(m,2 H)7.16-7.25(m,1 H)7.29(dd,J=8.58,1.98Hz,1 H)7.55(d,J=6.82Hz,1 H)7.64(d,J=8.80Hz,1 H)7.66(d,J=1.76Hz,1 H)。
化合物143和144 1-((1s,3s)-1'-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-3-基)-3-異丙基脲和1-((1r,3r)-1'-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-3-基)-3-異丙基脲之合成
將4-(2-(3-胺基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(消旋混合物，500mg，1.191mmol)、2-異氰酸異丙酯(0.14mL，1.2eq)和DIPEA(3.175mL，2eq)的混合物在室溫下攪拌1h。然後將該反應混合物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流動相：在水中0.25%的NH4HCO3溶液，CH3CN)進行純化，以給出對映體的純的混合物，隨後將該等對映體藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30 x 250mm，流動相：CO2，具有0.2% iPrNH2的MeOH)進行分離，產生240mg(40%產率)的143和122mg(20%產率)的144。
下表中的該等化合物係根據以上所述的方案以及本領域普通化學工作者已知的方法進行合成的。
抗病毒活性
使用定制的自動裝置系統，重複兩次使用在50μl培養基(無酚紅的RPMI培養基，10% FBS、0.04%慶大黴素(50mg/ml)和0.5% DMSO)終體積中的化合物的連續4倍稀釋物來對黑色96-孔透明底微量滴定板(康寧公司，阿姆斯特丹，荷蘭)進行填充。然後，使用多支路分液器(賽默科技公司(Thermo Scientific)，Erembodegem(埃倫博多海姆)，比利時)將培養基中100μl的海拉(Hela)細胞懸浮液(5×104細胞/ml)添加至每個孔，隨後添加培養基中的50μl rgRSV224(MOI=0.02)病毒。rgRSV224病毒係一工程病毒，該病毒包含額外的GFP基因(Hallak(哈拉克)等人，2000)，並且是從NIH(貝塞斯達，MD(馬里蘭州)，美國)得到授權。每個測試中包括培養基、病毒感染的和假感染的對照。將細胞在5% CO2氣氛中在37℃進行培育。病毒暴露三天後，藉由MSM鐳射顯微鏡(Tibotec(蒂博泰克公司)，貝爾塞，比利時)測量細胞中的GFP表現而對病毒複製進行定量。EC50被定義為發生50%GFP表現受抑制時的濃度。平行地，將化合物在一組白色96-孔微量滴定板(康寧公司(Corning))中培育三天，並且藉由根據製造商的說明書使用ATPlite試劑盒(PerkinElmer(鉑金埃爾默公司)，Zaventem(紮芬特姆)， 比利時)來測量細胞的ATP含量而確定海拉細胞中的化合物的細胞毒性。CC50被定義為發生50%細胞毒性時的濃度。SI計算為CC50/EC50。
參考文獻
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Claims (13)

  1. 一種具有式(RI)之化合物， 或其任何立體異構形式，其中：Het係具有以下式(a)、(b)、(c)、(d)中任一者的雜環： 每個X獨立地是C或N；其條件係至少兩個X係C；R1a、R1b、R1c或R1d各自獨立地選自由以下組成之群組：H和鹵素；當所連接的X係N時，R1b或R1d不存在；每個R2係-(CR8R9)m-R10；m係從0至6之整數；每個R3獨立地選自由以下組成之群組：H和CO(R7)；每個R7為NH2； R8和R9各自獨立地選自由以下組成之群組：H和C1-C10烷基；每個R10獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6烷基和SO2R8；每個Z獨立地是C或N，其條件係至少兩個Z係C；Q和V各自獨立地代表CR20R21；p和s獨立地代表從0至3的整數，其中p和s的總和最小應是2，並且當p=0或s=0時，標記有*的碳原子直接連接至W；R20和R21為氫；R22為氫；W選自由以下組成之群組：SO、SO2、S、C、O和N，其中這個C或N可任選地被一或多個R23取代；R23選自由以下組成之群組：氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、雜芳基、C(=O)OR24、OR24、C(=O)R24、OC(=O)N(R24)2、P(=O)-(O-C1-C6-烷基)2、NR25C(=O)OR24、NR25C(=O)N(R24)2，其中該等C1-C6烷基、芳基或雜芳基中的任何一者可任選地經一或多個選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素或OH；R24選自下組：氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、芳基、雜芳基、苄基、以及包含一個氧原子的一個4至6員飽和環，其中該等C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C(=O)C1-C6烷基、芳基、雜芳基、苄基中的任何一者可任選地經一或多個選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、CF3、OH、CN、OCH3或OC(=O)CH3；R25選自由以下組成之群組：氫和C1-C3烷基；芳基代表苯基；雜芳基代表單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香雜環，該一或多個雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香雜環，該一或多個雜原子各自獨立地選自由O、 S和N組成之群組；或其藥學上可接受的加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之根據式(RI)之化合物，其中Het由式(a’)、(b’)、(c’)或(d’)代表： 其中至少一個X係N；並且R1a、R1b、R1c、R1d和R2係如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中對於式(b’)和(d’)，一個X係N。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1a、R1b、R1c或R1d各自獨立地選自由以下組成之群組：氯、溴和氟。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1a、R1b、R1c或R1d中的每一個係氯。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係-(CR8R9)m-R10，且其中m係從1至4的整數並且R8和R9獨立地選自H或C1-C6烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係C1-C6烷基-R10。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式RII、RIII、RIV、 RV、RVI或RVII； 或其任何立體異構形式，其中Het、X和R23係如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係 或其藥學上可接受的加成鹽。
  10. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所定義之化合物用於做為藥物之用途。
  11. 一種藥物組成物，其包含一藥學上可接受的載體以及作為活性成分的 治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所定義之化合物。
  12. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療呼吸道合胞病毒感染的藥劑。
  13. 一種如申請專利範圍第11項所述之藥物組成物之用途，其用於製造供治療呼吸道合胞病毒感染的藥劑。
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