ES2640446T3

ES2640446T3 - Compuestos antivíricos para el VSR

Info

Publication number: ES2640446T3
Application number: ES13779195.0T
Authority: ES
Inventors: Abdellah Tahri; Sandrine Marie Helene Vendeville; Tim Hugo Maria Jonckers; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson; Lili Hu; Samuël Dominique DEMIN; Ludwig Paul Cooymans
Original assignee: Janssen Sciences Ireland ULC
Current assignee: Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date: 2012-10-16
Filing date: 2013-10-15
Publication date: 2017-11-03
Anticipated expiration: 2033-10-15
Also published as: WO2014060411A1; BR112015008325B1; HUE033476T2; PH12015500780A1; MY172021A; EP2909195B1; KR102280918B1; KR20150070168A; DK2909195T3; CN104903313B; MX2015004787A; ME02835B; BR112015008325A2; JP2015534966A; HRP20171351T1; AR093020A1; EP2909195A1; SA515360258B1; LT2909195T; CL2015000925A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (RI),**Fórmula** o cualquiera de sus formas estereoisoméricas, donde: Het es un heterociclo con cualquiera de las siguientes fórmulas (a), (b), (c), (d):**Fórmula** cada X es independientemente C o N; siempre que al menos dos X sean C; cada uno de los grupos R1a, R1b, R1c o R1d se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi C1-C6, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(>=NOH)NH2, C(>=NOCH3)NH2, C(>=NH)NH2, CF3 y OCF3; R1b o R1d estará ausente cuando el átomo X al cual está unido sea N; cada R2 es -(CR8R9)m-R10; m es un número entero de 0 a 6; cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi C1-C6 y CO(R7); cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C6, COOCH3 y CONHSO2CH3; cada R7 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C6, OH, alquiloxi C1-C6, NH2, NHSO2N(alquilo C1-C6)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(alquilo C1-C6), NHSO2(cicloalquilo C3-C7) y NR9R10; cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7; o R8 y R9, considerados conjuntamente, forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, S y O; cada R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno, OH, CN, CF2H, CF3, alquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C7, C(>=O)(alquilo C1-C6), C(>=O)(cicloalquilo C3-C7), C(>=O)NR8R9, C(>=O)OR8, SO2R8, C(>=O)N(R8)SO2R9, C(>=O)N(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8C(>=O)OR9, OC(>=O)R8, O-bencilo, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OC(>=O)NR8R9, OC(>=O)NR8R12, N(R8)C(>=O)N(R8R9), R11, N(R8)C(>=O)OR12, OR11, C(>=O)R11 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R11 es fenilo, piridinilo o pirazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por CF3, CH3, OCH3, OCF3 y halógeno; R12 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; cada uno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por CF3, CH3, OCH3, OCF3 y halógeno; cada Z es independientemente C o N, siempre que al menos dos Z sean C; Q y V representan cada uno independientemente C>=O, SO2 o CR20R21; p y s representan independientemente un número entero de 0 a 3, donde la suma de p y s debe ser como mínimo 2, y donde, si p >= 0 o s >= 0, entonces el átomo de carbono marcado con * está enlazado directamente con W; R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, CF3, OCH3, OCF3 y halógeno; R22 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, CF3, OCH3, OCF3 y halógeno; W se selecciona del grupo constituido por SO, SO2, S, C, O y N, donde dicho C o N está opcionalmente sustituido con uno o más R23; R23 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, (alquil C1-C6)-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(>=O)OR24, OR24, C(>=O)R24, C(>=O)N(R24)2, OC(>=O)N(R24)2, P(>=O)-(O-alquilo C1-C6)2, N(R24)2, NR25C(>=O)OR24, NR25C(>=O)N(R24)2, NR25SO2R24 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, OH, CN, OCH3; R24 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, OH, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, C(>=O)(alquilo C1-C6), C(>=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, C(>=O)(alquilo C1-C6), C(>=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, CF3, OH, CN, OCH3, OC(>=O)CH3) y alquilo C1-C3 sustituido con al menos un CN; R25 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C3; arilo representa fenilo o naftalenilo; heteroarilo representa un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N; o un heterociclo aromático bicíclico de 8 a 12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N; siempre que Het no presente una fórmula d(x)**Fórmula** con la condición de que, cuando Het sea de fórmula (a), entonces al menos uno de los sustituyentes R1a sea halo o, cuando Het sea de fórmula (b), entonces al menos uno de los sustituyentes R1b sea halo, o uno de sus solvatos o sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos antivmcos para el VSR Campo de la invencion

La invencion se refiere a compuestos espiranicos novedosos que poseen actividad antivmca, en particular, que poseen una actividad inhibitoria sobre la replicacion del virus sincitial respiratorio (VSR). La invencion se refiere ademas a la preparacion de tales compuestos novedosos, a composiciones que comprenden estos compuestos y a los compuestos para ser utilizados en el tratamiento de una infeccion provocada por el virus sincitial respiratorio.

Antecedentes

El virus sincitial respiratorio o VSR humano es un virus ARN de gran tamano, miembro de la familia de los paramixovirus y de la subfamilia de los pneumovirus, junto con el virus sincitial respiratorio bovino. El VSR humano es el responsable de una gama de enfermedades del aparato respiratorio que afectan a personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de enfermedades del aparato respiratorio inferior durante la infancia y la ninez. Mas de la mitad de los bebes se enfrentan al VSR en su primer ano de vida, y casi todos ellos en sus dos primeros anos. La infeccion en ninos pequenos puede provocar lesiones en los pulmones que persisten durante anos y puede contribuir al desarrollo de una enfermedad pulmonar cronica en etapas posteriores de la vida (sibilancia cronica, asma). Los ninos mas mayores y los adultos suelen padecer un resfriado comun (fuerte) tras la infeccion por parte del VSR. En la tercera edad, vuelve a aumentar la susceptibilidad y el VSR se ha visto implicado en una serie de brotes de neumoma entre personas de edad avanzada que provocan una mortalidad significativa.

La infeccion con un virus de un subgrupo determinado no protege contra una infeccion posterior con un VSR aislado del mismo subgrupo en la siguiente sesion invernal. Por lo tanto, la reinfeccion con el VSR es habitual, a pesar de la existencia de tan solo dos subtipos, A y B.

En la actualidad, solo se han aprobado tres farmacos para su uso contra la infeccion por el VSR. El primero es ribavirina, un analogo nucleosfdico que proporciona un tratamiento en forma de aerosol para infecciones serias provocadas por el VSR en ninos hospitalizados. La via de administracion por aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el costo y la elevada variabilidad de su eficacia limitan su uso. Los otros dos farmacos, RespiGam® (RSV-IG) y Synagis® (palivizumab), los cuales son inmunoestimulantes de anticuerpos monoclonales y policlonales, estan disenados para ser utilizados de modo preventivo. Ambos son muy costosos y requieren administracion parenteral.

Hasta la fecha, otros intentos de desarrollar una vacuna segura y eficaz contra el VSR han fracasado. Las vacunas desactivadas fracasaron a la hora de proteger contra la enfermedad y, de hecho, en algunos casos potenciaron la enfermedad durante una infeccion posterior. Se han probado vacunas vivas atenuadas y han tenido un exito limitado. Obviamente, se necesita un farmaco atoxico, eficaz y facil de administrar contra la replicacion del VSR. Se prefirina particularmente proporcionar farmacos contra la replicacion del VSR que se pudieran administrar por via peroral.

Una referencia sobre las relaciones entre la estructura y la actividad, respecto a la inhibicion del VSR, de compuestos bencimidazolicos sustituidos en la posicion 5 es X.A. Wang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4592-4598.

Los compuestos que exhiben actividad contra el VSR se describen en los documentos WO2012/080446, WO2012/080447, WO2012/080449, WO2012/080450 y WO2012/080451.

El documento WO-2004/069256 describe 2-cianopirrolopirimidinas y el documento WO-2004/076455 describe 2- cianopirrolopirimidinas espiro-sustituidas como inhibidores de la catepsina K o S, que son utiles en el tratamiento de varios trastornos del dolor. Teno N. et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 17, 6096 - 6100 (2007) y Teno N. et al. en J. Med. Chem., vol. 51, 5459 - 5462 (2008) describen 2-cianopirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina K.

Los posibles problemas que pueden presentar los agentes antivmcos contra el VSR son toxicidad, mutagenicidad, carencia de selectividad, poca eficacia, poca biodisponibilidad y una smtesis diffcil.

Se desea proporcionar nuevos compuestos que posean actividad antivmca. En particular, se deseana proporcionar nuevos farmacos que tuvieran actividad inhibitoria de la replicacion del VSR. Ademas, se deseana conservar las estructuras de los compuestos que permitan obtener actividades biologicas antivmcas del orden de magnitud de las regiones mas potentes de la tecnica anterior, y preferentemente al nivel de aproximadamente las mas activas, mas preferentemente de una actividad incluso mayor, en comparacion con los compuestos descritos en la tecnica. Se desea ademas encontrar compuestos que posean actividad antivmca oral.

Se necesitan inhibidores adicionales del VSR que puedan resolver al menos una de estas desventajas o que posean uno de los efectos deseados.

Compendio de la invencion

Con el fin de abordar mejor uno o mas de los objetivos anteriores, la invencion, en un aspecto, presenta compuestos antivmcos representados por la Formula (RI),

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o cualquiera de sus formas estereoisomericas, donde:

5 Het es un heterociclo con cualquiera de las siguientes formulas (a), (b), (c), (d):

R

1a

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R2

(a)

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R

1b

X N

II X

R

1b

X

N

R1

1b R2

(b)

R

1d

X

II

X

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Rld

(d)

1d R2

N

cada X es independientemente C o N; siempre que al menos dos X sean C;

cada uno de los grupos R1a, R1b, R1c o R1d se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi C1-C6, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2

10 C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3 y OCF3;

R1b o R1d estara ausente cuando el atomo X al cual esta unido sea N;

cada R2 es -(CR8R9)m-R10;

m es un numero entero de 0 a 6;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, 15 cicloalquilo C3-C7, alquiloxi C1-C6 y CO(R7);

cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C6, COOCH3 y CONHSO2CH3;

cada R7 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C6, OH, alquiloxi C1-C6, NH2, NHSO2N(alquilo C1-C6)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(alquilo C1-C6), NHSO2(cicloalquilo C3-C7) y NR9R10;

cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7; o R8 20 y R9, considerados conjuntamente, forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o

mas heteroatomos seleccionados del grupo constituido por N, S y O;

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cada RIU se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, OH, CN, CF2H, CF3, alquilo Ci- Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo CrCa), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, SO2R8,

C(=O)N(R8)SO2R9, C(=O)N(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8C(=O)OR9, OC(=O)R8, O-bencilo NR8SO2R9 SO2NRV, SO2R8, OC(=O)NR8R9, OC(=O)NR8R12, N(R8)C(=O)N(R8R9), R11, N(R8)C(=O)OR12, OR11, C(=O)R11 y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de ox^geno;

R11 es fenilo, piridinilo o pirazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por CF3, CH3, OCH3, OCF3 y halogeno;

R12 es alquilo C1-Ca o cicloalquilo C3-C7; cada uno sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por CF3, CH3, OCH3, OCF3 y halogeno;

cada Z es independientemente C o N, siempre que al menos dos Z sean C; Q y V representan cada uno independientemente C=O, SO2 o CR20R21;

p y s representan independientemente un numero entero de 0 a 3, donde la suma de p y s debe ser como mmimo 2, y donde, si p = 0 o s = 0, entonces el atomo de carbono marcado con * esta enlazado directamente con W;

R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, CF3, OCH3, OCF3 y halogeno;

R22se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, CF3, OCH3, OCF3y halogeno;

W se selecciona del grupo constituido por SO, SO2, S, C, O y N, donde dicho C o N esta opcionalmente sustituido con uno o mas R23;

R23 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, (alquil C1-Ca)-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(=O)OR24, OR24 C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 P(=O)-(O-alquilo C1-Ca)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2, NR25SO2R24 y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, OH, CN, OCH3;

R24 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, OH, halogeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo C1-Ca), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo C1-Ca), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, CF3, OH, Cn, OCH3, OC(=O)CH3) y alquilo C1-C3 sustituido con al menos un CN;

R25 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-C3;

arilo representa fenilo o naftalenilo;

heteroarilo representa un heterociclo aromatico monodclico de 5 a a miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N; o un heterociclo aromatico bidclico de 8 a 12 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N;

siempre que Het no presente una formula d(x)

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R2 d(x)

con la condicion de que, cuando Het sea de formula (a), entonces al menos uno de los sustituyentes R1a sea halo o, cuando Het sea de formula (b), entonces al menos uno de los sustituyentes R1b sea halo,

o uno de sus solvatos o sales de adicion farmaceuticamente aceptables.

Preferentemente R23 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, (alquil C1-Ca)-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2

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y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de ox^geno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, OH, CN, OCH3;

R24 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, OH, halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo Ci-Ca), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo Ci-Ca), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, CF3, OH, Cn, OCH3 y OC(=O)CH3).

En otro aspecto, la invencion se refiere a los compuestos anteriores para su uso en el tratamiento de infecciones provocadas por el VSR en animales de sangre caliente, preferentemente seres humanos. En otro aspecto mas, la invencion presenta un metodo de tratamiento de infecciones vmcas provocadas por el VSR en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto segun se ha definido anteriormente. En otro aspecto mas, la invencion se refiere al uso de un compuesto segun se ha definido anteriormente para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de infecciones provocadas por el VSR.

En un aspecto mas, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun se ha definido anteriormente y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

En otro aspecto mas, la invencion proporciona metodos para preparar los compuestos definidos anteriormente. Descripcion detallada de la invencion

La invencion se basa, en un sentido amplio, en el reconocimiento juicioso de que los compuestos de Formula (RI) poseen generalmente una interesante actividad inhibitoria del VSR.

La presente invencion se describira adicionalmente con relacion a realizaciones particulares y haciendo referencia a ciertos ejemplos, pero la invencion no se limita a estos, sino que solamente esta limitada por las reivindicaciones. Cuando se utiliza la expresion "que comprende" en la presente descripcion y en las reivindicaciones, esta no excluye otros elementos o pasos. Cuando se utiliza un artfculo definido o indefinido al hacer referencia a un nombre en singular, p. ej., "un/a" o "el/la", este incluye el plural de ese nombre, a menos que se indique espedficamente lo contrario.

Siempre que se utilice el termino "sustituido" en la presente invencion, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto, se pretendera que indique que uno o mas hidrogenos, en particular de 1 a 4 hidrogenos, preferentemente de 1 a 3 hidrogenos, mas preferentemente 1 hidrogeno, del atomo o radical indicado en la expresion que utiliza "sustituido" se reemplazan por una seleccion del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal, y que la sustitucion de como resultado un compuesto qmmicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente estable como para resistir el aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y la formulacion para obtener un agente terapeutico.

La expresion "alquilo C1-Ca", tal como se utiliza en la presente, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 (1, 2, 3, 4, 5 o 6) atomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares.

La expresion "alquilo C1-C10", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 10 atomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo C1-C6 y heptilo, octilo, nonilo, 2-metilhexilo, 2-metilheptilo, decilo, 2-metilnonilo y similares.

La expresion "alquiloxi C1-C4" o "alcoxi C1-C4", como un grupo o parte de un grupo, define un radical O-(alquilo C1- C4), donde alquilo C1-C4tiene, independientemente, el significado indicado anteriormente.

La expresion "alquiloxi C1-C6" o "alcoxi C1-C6', como un grupo o parte de un grupo, define un radical O-(alquilo C1- C6), donde alquilo C1-C6tiene, independientemente, el significado indicado anteriormente.

La expresion "cicloalquilo C3-7", sola o combinada, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado dclico que contiene de 3 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de un cicloalquilo C3-C7 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El termino "-(CR8R9)m-" utilizado en la presente define m repeticiones del subgrupo CR8R9, donde cada uno de estos subgrupos se define independientemente.

El termino "halo" o "halogeno", como un grupo o parte de un grupo, es generico para fluoro, cloro, bromo o yodo, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto.

Un termino con la forma NRCOOR es identico a N(R)COOR.

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Los ejemplos preferidos de un anillo alifatico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo constituido por N, S y O son: ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azetidinilo, tiolanilo, piperazinilo y pirrolidinilo.

Heteroarilo representa un heterociclo aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N; o un heterociclo aromatico bidclico de 8 a 12 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N. Algunos ejemplos de dicho heteroarilo son furanilo, tiofenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y bencimidazolilo.

Cabe destacar que las posiciones del radical en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden estar en cualquier punto de dicho resto, siempre que sea qmmicamente estable.

Los radicales utilizados en las definiciones de las variables incluyen todos los isomeros posibles, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.

Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.

Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresion "compuesto de Formula (RI)" o "compuestos de Formula (RI)" incluya los tautomeros y las formas estereoisomericas de estos, asf como los solvatos y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables de estos.

Los terminos "estereoisomeros", "formas estereoisomericas" o "formas estereoqmmicamente isomericas", anteriormente o en lo sucesivo en la presente, se utilizan indistintamente.

La expresion "formas estereoqmmicamente isomericas", tal como se ha utilizado anteriormente en la presente, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos atomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces, pero que presentan diferentes estructuras tridimensionales que no se pueden intercambiar, que los compuestos de Formula (RI) puedan poseer.

Se apreciara que algunos de los compuestos de Formula (RI) pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoqmmicamente isomericas.

La invencion incluye todos los estereoisomeros del compuesto de formula (RI) y sus tautomeros, ya sea como un estereoisomero puro o como una mezcla de dos o mas estereoisomeros.

Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares el uno del otro no superponibles. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica. Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, que no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z. Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados dclicos bivalentes pueden tener tanto la configuracion cis como la trans, por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuracion cis como en la trans. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de estos, siempre que sea qmmicamente posible.

La configuracion absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico se especifica como R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la direccion en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada.

Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto quiere decir que dicho estereoisomero esta sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, mas preferentemente menos de un 10%, aun mas preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aun mas preferentemente menos de 1%, de los otros isomeros. Por lo tanto, cuando se especifica, por ejemplo, que un compuesto de Formula (RI) es (R), esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero (S); cuando se especifica, por ejemplo, que un compuesto de Formula (RI) es E, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero Z; cuando se especifica, por ejemplo, que un compuesto de Formula (RI) es cis, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero trans.

Algunos de los compuestos de acuerdo con la Formula (RI) tambien pueden existir en su forma tautomerica. Se pretende que tales formas, aunque no se indique de forma explfcita en la formula anterior, queden incluidas dentro del alcance de la presente invencion.

A menos que se mencione o indique lo contrario, la designacion qmmica de un compuesto engloba la mezcla de todas las formas estereoqmmicamente isomericas posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereomeros y/o enantiomeros de la estructura molecular basica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas estereoqmmicamente isomericas de los compuestos de la presente invencion, tanto en forma pura como mezcladas unas con otras, queden englobadas en el alcance de la presente invencion.

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Las formas estereoisomericas puras de los compuestos y los intermedios de esta invencion se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Los racematos diastereomericos de Formula (RI) se pueden obtener de forma separada mediante metodos convencionales.

Para algunos de los compuestos de Formula (RI), sus tautomeros y formas estereoisomericas, asf como sus solvatos y sales de adicion farmaceuticamente aceptables; y los intermedios utilizados en su preparacion, la configuracion estereoqmmica absoluta no se determino experimentalmente. Un experto en la tecnica es capaz de determinar la configuracion absoluta de tales compuestos utilizando metodos conocidos en la tecnica tales como, por ejemplo, la difraccion de rayos X.

Tambien se pretende que la presente descripcion incluya todos los isotopos de los atomos que aparecen en los compuestos de la presente. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero que tienen diferentes numeros masicos. A modo de ejemplo general y sin caracter limitante, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Un compuesto de acuerdo con la descripcion, por lo tanto, comprende inherentemente un compuesto con uno o mas isotopos de uno o mas elementos y mezclas de estos, incluido un compuesto radiactivo, tambien denominado compuesto marcado radiactivamente, donde uno mas atomos no radiactivos han sido reemplazados por uno de sus isotopos radiactivos. La expresion "compuesto marcado radiactivamente" se refiere a cualquier compuesto de acuerdo con la Formula (RI) que contiene al menos un atomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con isotopos radiactivos que emiten positrones o rayos gamma. Para tecnicas de union a radioligandos, el atomo 3H o el atomo 125I es el atomo seleccionado para ser reemplazado. Para la tomograffa, los isotopos

1 1 h h h q h c h o ^ 1

radiactivos que emiten positrones (PET) utilizados mas habitualmente son C, F, O y N, todos los cuales se producen en aceleradores y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos (min), respectivamente. Dado que las semividas de estos isotopos radiactivos son tan cortas, solo es posible utilizarlos en instituciones que dispongan de un acelerador instalado para su produccion, lo cual, por consiguiente, limita su uso. Los mas utilizados de este tipo son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. La manipulacion de estos isotopos radiactivos, su produccion, aislamiento e incorporacion a una molecula son conocidos por los expertos en la tecnica.

En particular, el atomo radiactivo se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, carbono, nitrogeno, azufre, oxfgeno y halogeno. En particular, el isotopo radiactivo se selecciona del grupo constituido por 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br.

Para el uso terapeutico, las sales de los compuestos de Formula (RI) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de adicion de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden ser utiles, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmaceuticamente aceptables o no, quedan incluidas dentro del ambito de la presente invencion.

Se pretende que las sales de adicion de acidos y bases farmaceuticamente aceptables como las mencionadas anteriormente en la presente comprendan las formas salinas de adicion de acidos y bases atoxicas terapeuticamente activas que los compuestos de Formula (RI) sean capaces de formar. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma basica con un acido del tipo adecuado. Los acidos adecuados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como haluros de hidrogeno, p. ej., acido clortndrico o bromtndrico, sulfurico, mtrico, fosforico y los acidos similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acido acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir, etanodioico), malonico, sucdnico (es decir, acido butanodioico), maleico, fumarico, malico (es decir, acido hidroxibutanodioico), tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y los acidos similares.

Y a la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en la forma basica libre tratandolas con una base adecuada.

Los compuestos de Formula (RI) que contienen un proton acido tambien se pueden convertir en sus formas salinas de adicion de amina o metal atoxicas tratandolas con bases organicas e inorganicas adecuadas. Las formas salinas de adicion de base adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, las sales con bases organicas, p. ej., las sales de benzatina, W-metil-D-glucamina, hidrabamina, y las sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

El termino "solvato" comprende los hidratos y formas de adicion de disolvente que los compuestos de Formula (RI) sean capaces de formar, asf como sus sales. Los ejemplos de tales formas son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.

Sin pretender alejarse del alcance global de la invencion, a continuacion se describen ciertas realizaciones mas detalladamente.

5

Los terminos descritos anteriormente y otros utilizados en la memoria descriptiva son muy conocidos por los expertos en la tecnica.

A continuacion se establecen las caractensticas preferidas de los compuestos de esta invencion.

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos de Formula (RI):

imagen6

o cualquiera de sus formas estereoisomericas, donde:

Het es un heterociclo con cualquiera de las siguientes formulas (a), (b), (c), (d):

R

1a

imagen7

R

,1a

(a)

1b

R

1b

R X X

II

V

x/V

^ X

1^ X N

R

R1

1b

R2

(b)

imagen8

1d

R1

imagen9

R

(d)

N

10 cada X es independientemente C o N; siempre que al menos dos X sean C;

cada uno de los grupos R1a, R1b, R1c o R1d se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi C1-C6, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2

C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3 y OCF3;

R1b o R1d estara ausente cuando el atomo X al cual esta unido sea N;

15 cada R2 es -(CR8R9)m-R10;

m es un numero entero de 0 a 6;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi C1-C6 y CO(R7);

20 cada R7 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C6, OH, alquiloxi C1-C6, NH2, NHSO2N(alquilo C1-C6)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(alquilo C1-C6), NHSO2(cicloalquilo C3-C7) y NR9R10;

cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7; o R8 y R9, considerados conjuntamente, forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo constituido por N, S y O;

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cada RIU se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, OH, CN, CF2H, CF3, alquilo C1- Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo CrCa), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, SO2R8,

R12 es alquilo CrCa o cicloalquilo C3-C7; cada uno sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por CF3, CH3, OCH3, OCF3 y halogeno;

R22se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C7, CF3, OCH3, OCF3y halogeno; R22 esta unido a un atomo Z que no sea N;

R23 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C7, (alquil CrCa)-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 P(=O)-(O-alquilo C1-Ca)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2, NR25SO2R24 y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, OH, CN, OCH3;

R24 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, OH, halogeno, alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo CrCa), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo CrCa), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, CF3, OH, Cn, OCH3, OC(=O)CH3) y alquilo C1-C3 sustituido con al menos un CN;

R25 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-C3;

arilo representa fenilo o naftalenilo;

siempre que Het no presente una formula d(x)

imagen10

o uno de sus solvatos o sales de adicion farmaceuticamente aceptables.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (RI):

5

10

15

imagen11

o cualquiera de sus formas estereoisomericas, donde:

1a

. -lo

R

1a

N

imagen12

(a)

R1b

R1\

R1b"

imagen13

(b)

imagen14

R

1d

R

1d'

imagen15

(d)

cada X es independientemente C o N; siempre que al menos dos X sean C;

cada uno de los grupos R1a, R1b, R1c o R1d se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, CF3 y OCF3;

R1b o R1d estara ausente cuando el atomo X al cual esta unido sea N; cada R2 es -(CR8R9)m-R10; m es un numero entero de 2 a 6; cada R3 es H, halogeno o alquilo C1-C6;

cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por H y alquilo C1-C10;

cada R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, OH, CN, CF2H, CF3, alquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C7, C(=O)NR8R9, C(=O)OR8 y SO2R8;

cada Z es independientemente C o N, siempre que al menos dos Z sean C;

Q y V representan cada uno independientemente CR20R21;

R20 y R21 son hidrogeno;

R22 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, CF3, OCH3, OCF3 y halogeno;

W se selecciona del grupo constituido por SO2, C, O y N, donde dicho C o N esta opcionalmente sustituido con uno o

mas R23;

R23 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, (alquil Ci-C6)-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 P(=O)-(O-alquilo C1-Ca)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2, NR25SO2R24 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo esta 5 opcionalmente sustituido con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, OH, CN, OCH3;

R24 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, OH, halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo Ci-Ca), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo C1-C6), 10 C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, CF3, OH, Cn, OCH3, OC(=O)CH3) y alquilo C1-C3 sustituido con al menos un CN;

R25 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-C3; arilo representa fenilo o naftalenilo;

15 heteroarilo es furanilo, tiofenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo o bencimidazolilo; o uno de sus solvatos o sales de adicion farmaceuticamente aceptables.

Las realizaciones de los compuestos RI de acuerdo con la presente invencion se representan con la formula la, Ib, Ic y Id, respectivamente.

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En una realizacion, R1d se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi C1-C6, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, C(=NOH)NH2 C(=NOCH3)NH2 C(=NH)NH2 CF3 y OCF3.

Preferentemente, en cualquiera de las realizaciones definidas en la presente, Het no presenta una formula d(x)

imagen20

R2 d(x)

donde R2 es como se define en la presente en cualquiera de las realizaciones.

En otra realizacion, Het se representa con la formula (a'), (b'), (c') o (d'):

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donde al menos un atomo X es N. Mas preferentemente, para la Formula (b') y (d'), solo un atomo X es N.

R1a, R1b R1c o R1d se seleccionan independientemente del grupo constituido por H y halogeno, mas preferentemente entre cloro, bromo y fluoro. De la forma mas preferida, es cloro.

Los compuestos de acuerdo con la presente invencion contienen un radical R2 que es -(CR8R9)m-R10 y donde m es un numero entero de 0 a 6, de 1 a 4, o que es 3 o 4.

Preferentemente, cada R8 y R9 se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C6. En una realizacion 2 10 2 10 particular, R es (alquil C1-C6)-R . En una subrealizacion, R es (alquil C3-C4)-R .

Cada R se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, OH, CN, CF2H, CF3, alquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo C1-C6), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, SO2R8, C(=O)N(R8)SO2R9, C(=O)N(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8C(=O)OR9, OC(=O)R8, O-bencilo NR8SO2R9 SO2NR8R9, SO2R8, OC(=O)NR8R9, OC(=O)NR8R12, N(R8)C(=O)N(R8R9), R11, N(R8)C(=O)OR12, OR11, C(=O)R11 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxfgeno.

En una realizacion espedfica, R10 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C3, H, OH, CN, F, CF2H, CF3, SO2-(alquilo C1-C3), SO2(cicloalquilo C3-C6).

Una realizacion particular de la invencion se refiere a compuestos que presentan la Formula RII, RIII, RIV, RV, RVI o RVII;

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o cualquiera de sus formas estereoisomericas, donde Het, X y R23 se definen como en cualquiera de las realizaciones descritas.

En otra realizacion de los compuestos de Formula RI, RII, RIII, RIV, RV o RVI, R23 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, (alquil Ci-C3)-R24, SO2R24, O-R24, fenilo, piridinilo, pirimidilo, pirazolilo, c(=O)OR24, C(=O)R24, donde cualquiera de dichos alquilo C1-C6, fenilo, piridinilo, pirimidilo, pirazolilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes sustituyentes: OCH3, halogeno, OH y CN.

Esquemas sinteticos generales

Los compuestos de formula RI, o sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reaccion que se describen en la presente a continuacion, utilizando metodos sinteticos conocidos en el campo de la qrnmica organica o modificaciones y derivatizaciones con las cuales estaran familiarizados los expertos en la tecnica. Los materiales de partida utilizados en la presente se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante metodos rutinarios conocidos en la tecnica tales como los metodos descritos en libros de referencia estandar. Los metodos preferidos incluyen, sin caracter limitante, los que se describen a continuacion.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias sinteticas, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos reactivos o sensibles en cualquiera de las moleculas implicadas. Esto se puede conseguir mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que se incorpora a la presente por referencia.

A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificacion de los productos se consiguen mediante procedimientos estandar, los cuales son conocidos por los qmmicos expertos.

Los siguientes esquemas son ilustrativos de los procesos para preparar los compuestos de formula RI. En los esquemas a continuacion, se utilizan numeros romanos, que incluyen los numeros romanos de I a XXVIII, por comodidad para designar las formulas de los esquemas.

Los compuestos de formula (la) se pueden sintetizar, por ejemplo, utilizando uno de los metodos que se muestran en el Esquema 1. En general, se acopla un fragmento A o B con un fragmento C, lo cual da como resultado los derivados de formula (Ia).

imagen26

Metodo J

Com iciones de R

Z. acoplamiento

disolvente

Formula (la)

fragmento c

fragmento A

Metodo 2

base

j ~"r~--R22 disolvente

fragmento c

Formula (la)

fragmento a

LG = Cl, Br, OTos, OMs

Esquema 1. Smtesis general de los compuestos de formula (la)

Para el metodo 1, un ejemplo de "condiciones de acoplamiento" adecuadas para hacer reaccionar un fragmento A con un fragmento C con el fin de formar compuestos del tipo de la formula (la) es una reaccion de Mitsunobu. Un 5 disolvente adecuado para este tipo de reaccion es THF (tetrahidrofurano).

Como alternativa (sin caracter limitante), un compuesto del tipo del fragmento B, donde LG es un grupo saliente, tal como haluro, preferentemente cloro, o sulfonato, se puede hacer reaccionar con un compuesto del tipo del fragmento C mediante una reaccion de acoplamiento mediada por una base (Metodo 2). Posibles bases para llevar a cabo esta reaccion (sin caracter limitante) son K2CO3, Cs2CO3, trietilamina e hidruro sodico. Un disolvente adecuado 10 (sin caracter limitante) para este tipo de acoplamiento mediado por una base es DMF (dimetilformamida) o THF (tetrahidrofurano).

Los compuestos del tipo del fragmento A se pueden preparar generalmente como se muestra en el esquema 2.

imagen27

15 En general, los compuestos del tipo del fragmento B se pueden preparar a partir de los compuestos del tipo del fragmento A mediante una reaccion con reactivos tales como (sin caracter limitante) SOCl2, PBr3, p-TsCl, MsCl.

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Los intermedios del tipo del fragmento C de formula (VI) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 4.

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Esquema 4. Smtesis general de los compuestos del tipo del fragmento C (VI)

La smtesis de derivados espiro-2-oxo-indolicos y derivados espiro-2-oxo-azaindolicos se muestra en el esquema 4. Los intermedios de formula VI se pueden sintetizar utilizando el procedimiento que se muestra en el esquema 4. El desplazamiento de (U), que es un haluro, preferentemente fluor, o un grupo alquiloxi, preferentemente metoxi, de la nitropiridina o el nitroarilo de formula I con malonato de etilo y ferf-butilo, en un disolvente adecuado tal como THF o DMF, en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio, proporciona un intermedio de formula (II). El tratamiento del intermedio II con un acido, tal como acido trifluoroacetico o acido clorhudrico anhidro, proporciona el intermedio III. Este ultimo se puede transformar en el intermedio V mediante una condensacion con un compuesto bishalogenado IV, preferentemente bromo, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio y similares, en un disolvente adecuado tal como DMF, THF o similares. La reduccion del grupo nitro del intermedio V, cuando se lleva a cabo de modo estequiometrico utilizando hierro en presencia de cloruro de amonio o cloruro de estano, en presencia de acido clorhudrico concentrado, proporciona directamente el compuesto VI. Como alternativa, el intermedio de formula III se puede reducir en primer lugar de modo catalttico utilizando hidrogeno en presencia de un catalizador tal como paladio o platino, en un disolvente adecuado tal como metanol, para obtener el intermedio VII. Este ultimo se puede transformar en el intermedio VIII en condiciones acidas utilizando acido clorhudrico o un acido similar en disolventes adecuados tales como alcoholes, por ejemplo, isopropanol. La condensacion del intermedio VIII con un compuesto bishalogenado IV, preferentemente cloro o bromo, se lleva a cabo en presencia de una base inorganica adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio o similares, en un disolvente adecuado tal como DMF, THF o similares, o utilizando una base organica tal como hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) o bases de tipo alquillitio, p. ej., nBuLi, en un disolvente adecuado tal como THF o eter, para obtener el intermedio VI.

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Esquema 5. Sintesis general de los compuestos del tipo del fragmento C (VI)

Como alternativa, los compuestos de formula VI se pueden preparar, sin caracter limitante, mediante los procedimientos generales ilustrados en el esquema 5.

El material de partida IX se puede adquirir de proveedores comerciales o se puede preparar utilizando procedimientos conocidos en la tecnica. El acido X se puede activar como la amida de Weinreb utilizando procedimientos estandar de acoplamiento de peptidos, p. ej., EDCI/HOBT, HATU, DCC, etc. Una vez que el acido esta activado como el ester o la amida de Weinreb, se puede anadir la anilina IX para convertirlo en el intermedio XI.

La reaccion del intermedio XI con PG, donde PG es un grupo protector tal como para-metoxibencilo, bencilo, tert- butoxicarbonilo, mesilo o tosilo, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, proporciona el intermedio XIII. El intermedio XIV se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en Lee, S. y J. F. Hartwig (2001). J. Org. Chem. 66(10): 3402-3415. El desplazamiento de (U), que es un halo, preferentemente bromo, utilizando acetato de paladio (II) como catalizador en presencia de una base tal como tert-butoxido de potasio y un ligando tal como triciclohexilfosfeno, en un disolvente tal como 1,4-dioxano, proporciona el intermedio XIV. La eliminacion del grupo protector en el intermedio XIV se puede llevar a cabo utilizando las condiciones descritas en Green y Wurts, Protecting groups in Organic Synthesis, 3.a edicion, para obtener el intermedio VI.

El esquema 6 ilustra un metodo para preparar compuestos de formula Ib, donde R1b, R2, R22, Q, V, W, X y Z se definen como se ha indicado anteriormente.

Haciendo referencia al esquema 6, un compuesto de formula Ib se puede sintetizar acoplando las 2- hidroximetilenimidazopiridinas XV-a con un oxoindol espiranico u oxoazaindol espiranico VI mediante un metodo conocido en la tecnica tal como una reaccion de Mitsunobu, que emplea, por ejemplo, azadiisopropildicarboxilato y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como DMF o THF. Como alternativa, un compuesto de formula Ib se puede preparar mediante el desplazamiento de (LG), donde (LG) es un grupo saliente, el cual es un haluro, preferentemente cloro en XV-b, o un sulfonato tal como el mesilato XV-c, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF.

Esquema 6

imagen31

X

n

X..

X

imagen32

R2

Z

R22

Z

Ib

Preparacion del compuesto XV-b y XV-c

Z

b

R

Z

22

R

Z

R

b

R

5

10

15

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El tratamiento del alcohol XV-a con cloruro de tionilo proporciona 2-clorometilimidazopiridinas XV-b. Como alternativa, el alcohol XV-a se puede transformar en el intermedio XV-c mediante una reaccion con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base organica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano (esquema 7).

Esquema 7

: Rlb Rib

Rlb X ii ,.X Rlb: i -X . "->r -■N OH SOCI2 R\ x ^ •--'I-- N > -N

'X: -N 0 M s C1' X

: Rlb R2 Rib R2

LG

/

XV-a

XV-b LG = Cl XV-c LG = S03Me

Preparacion del compuesto XV-a

Los compuestos de formula XV-a o bien se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar, sin caracter limitante, mediante procedimientos generales ilustrados en el esquema 8, donde R1b, R2 y X se definen como se ha indicado anteriormente. Haciendo referencia al esquema 8 a continuacion, los haloheteroarilos XVI, donde (U) es un haluro, preferentemente fluor, se pueden tratar con aminas primarias de formula XVII en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y similares, en un disolvente adecuado tal como etanol o diclorometano, a una temperatura de reaccion comprendida entre temperatura ambiente y 100 °C, para obtener los compuestos de formula XVIII. La hidrogenacion del grupo nitro empleando condiciones de uso comun tales como Pd/C u otro catalizador, con hidrogeno o Fe/EtOH/CaCl2, puede proporcionar la diamina de formula XIX. Como alternativa, la hidrogenacion del grupo nitro del compuesto XX empleando condiciones de uso comun tales como Pd/C u otro catalizador, con atmosfera de hidrogeno o Fe/EtOH/CaCl2, proporciona la diamina de formula XXI. Esta se puede tratar con los aldehfdos de formula XXII en presencia de agentes reductores adecuados tales como NaBH(OAc)3 o Na(CN)BH3, en disolventes tales como cloruro de metileno, DMF o THF, a temperatura ambiente para obtener los compuestos de formula XIX. El anillo de imidazol se puede formar tratando las diaminas XIX con acido glicolico o un ester tal como XXV en condiciones acidas fuertes, tales como acido clorhfdrico acuoso, a una temperatura elevada tal como reflujo, para proporcionar los alcoholes de formula XV-a.

Como alternativa, las diaminas XIX se pueden condensar con un dialcoxiacetato de formula XXIV, en presencia de acido acetico, en un disolvente adecuado tal como metanol, para obtener el acetal XV-e. El acetal de los compuestos XV-e se puede eliminar con acidos tales como acido clorhfdrico, para obtener los aldehfdos de formula XV-f. Los aldehfdos resultantes de formula XV-f se pueden reducir a alcoholes utilizando un agente reductor adecuado tal como NaBH4 o LiAlH4 en un disolvente adecuado tal como etanol o THF para obtener los alcoholes deseados de formula XV-a. Ademas, las diaminas XIX se pueden ciclar con un oxalato de dialquilo de formula XXIII en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura elevada con o sin calentamiento de microondas para producir los imidazoles de formula XV-d. Como alternativa, los compuestos de formula XV-d se pueden preparar en una smtesis de dos pasos a partir de las diaminas XIX. En primer lugar, se puede hacer reaccionar la diamina XIX con un trihaloacetimidato de alquilo, preferentemente 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo, en un medio acido, preferentemente acido acetico, a una temperatura comprendida entre 25 y 50 °C para obtener el compuesto de formula XV-g. En segundo lugar, una reaccion de los compuestos de formula XV-g con el carbonato de un metal, preferentemente carbonato de sodio, en un disolvente adecuado tal como metanol, proporciona los compuestos de formula XV-d. Los compuestos XV-d se pueden reducir posteriormente a los alcoholes deseados de formula XV-a utilizando un agente reductor adecuado tal como NaBH4 o LiAlH4 en un disolvente adecuado tal como etanol o THF.

Esquema 8

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Alquilo OH

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XV-d

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Reduccion

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En el esquema 9 se muestra una ruta alternativa para preparar los compuestos de tipo XV-a. La diamina XIX se puede acoplar en primer lugar con un acido alquilglicolico o un ester tal como XXV en condiciones acidas fuertes, 5 tales como acido clorhndrico acuoso, a una temperatura elevada tal como reflujo, para proporcionar los alcoholes de formula XXVI. Este alcohol se puede proteger con un PG, donde PG es un grupo protector tal como, sin caracter limitante, un tritilo, lo cual da como resultado, por consiguiente, los compuestos XXVII. Un disolvente adecuado para este tipo de reacciones puede ser, sin caracter limitante, diclorometano. El tratamiento del compuesto XXVII con el compuesto XXVIII, donde LG es un grupo saliente tal como haluro, preferentemente bromo, o sulfonato, en 10 presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, proporciona el compuesto XV-h. La eliminacion del PG en el compuesto XV-h se puede llevar a cabo en presencia de un acido tal como acido clorhndrico, en presencia de un disolvente tal como, sin caracter limitante, dioxano, para proporcionar el compuesto XV-a.

Esquema 9

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Los compuestos de formula Ic, o sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reaccion que se describen a continuacion en la presente. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificacion de los productos se consiguen mediante procedimientos estandar, los cuales son conocidos por los qrnmicos expertos.

20 Haciendo referencia al esquema 10, un compuesto de formula Ic, donde R1c, R2, R3, R20 * 22, Q, V, W y Z son como se han definido anteriormente, se puede sintetizar acoplando 2-hidroximetilenindol (XV-i) con (VI) mediante un metodo

conocido en la tecnica tal como una reaccion de Mitsunobu, que emplea azadiisopropildicarboxilato y trifenilfosfina

en un disolvente adecuado tal como DMF o THF. Como alternativa, un compuesto de formula Ic se puede preparar

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mediante el desplazamiento de LG (grupo saliente), el cual es un haluro, preferentemente cloro (XV-j), o un sulfonato tal como un mesilato (XV-k), en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF.

Esquema 10

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XV-i LG =OH XV-j LG = Cl XV-k LG = SO3Me

Preparacion del compuesto XV-i

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Ic

Los materiales de partida XXIX utilizados en esta invencion se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden sintetizar, sin caracter limitante, mediante metodos conocidos en la tecnica tales como la smtesis de Reissert o la smtesis de Fischer; la reaccion de tales indoles con R2-LG, donde LG es un grupo saliente tal como haluro, preferentemente bromo, o sulfonato, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, proporciona el compuesto XXX (esquema 11). La conversion del ester alquilico del compuesto XXX en el alcohol XV-i se puede llevar a cabo con un hidruro metalico tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como THF, metanol o etanol.

Esquema 11

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El tratamiento del alcohol XV-i con cloruro de tionilo proporciona el 2-clorometilindol XV-j. Como alternativa, el alcohol XV-i se puede transformar en el intermedio XV-k mediante una reaccion con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base organica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano (esquema 12).

Esquema 12

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Un compuesto de formula Id se puede sintetizar acoplando el 2-hidroximetilenazaindol XV-l con un oxoindol espiranico u oxoazaindol espiranico VI mediante un metodo conocido en la tecnica tal como una reaccion de 5 Mitsunobu, que emplea azadiisopropildicarboxilato (DIAD) y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como DMF o THF. Como alternativa, los compuestos de formula Id se puede preparar mediante el desplazamiento de LG, donde LG es un grupo saliente, el cual es un haluro, preferentemente cloro en XV-m, o un sulfonato tal como el mesilato XV-n, en presencia de una base tal como, sin caracter limitante, hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF.

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El compuesto XV-l se prepara de acuerdo con los metodos que se muestran en el esquema 14.

Los materiales de partida XXXI utilizados en esta invencion, de acuerdo con el metodo 1, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden sintetizar, sin caracter limitante, mediante metodos conocidos en la tecnica 15 tales como la smtesis de Reissert o la smtesis de Fischer. La reaccion de un compuesto de este tipo con R2-LG, donde LG es un grupo saliente tal como haluro, preferentemente bromo, o sulfonato, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, proporciona el compuesto XXXII. La conversion del ester alquilico del compuesto XXXII en el alcohol XV-l se puede llevar a cabo con un hidruro metalico tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio, en un disolvente 20 adecuado tal como THF o metanol.

Como alternativa, un compuesto de tipo XV-l tambien se puede sintetizar como se muestra en el metodo 2 del esquema 14. El material de partida XXXIII, el cual se puede adquirir de proveedores comerciales, se protege con un PG, donde PG es un grupo protector tal como, sin caracter limitante, un tosilo, lo cual da como resultado, por consiguiente, el compuesto XXXIV. Un disolvente adecuado para este tipo de reacciones puede ser, sin caracter 5 limitante, tolueno. La metalacion del compuesto XXXIV seguida del tratamiento con el compuesto XXXV, donde el haluro es preferentemente cloro, en un disolvente adecuado tal como, sin caracter limitante, THF, proporciona el compuesto XXXVI. La eliminacion del PG en el compuesto XXXVI se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como THF y metanol, para obtener el indol XXXVII. La reaccion de los indoles XXXVII con R2-LG, donde LG es un grupo saliente tal como un 10 haluro, preferentemente bromo, o sulfonato, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, proporciona el compuesto XXXVIII. La conversion del ester alquilico del compuesto XXXVIII en el alcohol XV-l se puede llevar a cabo con un hidruro metalico tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como THF o etanol.

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Esquema 15: smtesis general de los compuestos de tipo XV-m y XV-n

El tratamiento del alcohol XV-l con reactivos tales como, sin caracter limitante, SOCl2, PBr3, p-TsCl, MsCl proporciona el 2-clorometilindol XV-m o compuestos tales como XV-n.

Los compuestos de Formula (RI) se pueden convertir en las formas de N-oxido correspondientes siguiendo 20 procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de N-oxidacion se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de Formula (RI) con un peroxido organico o inorganico adecuado. Los peroxidos inorganicos adecuados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos, p. ej., peroxido de sodio, peroxido de potasio; los peroxidos organicos adecuados pueden comprender peroxiacidos tales como, por 25 ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, p. ej., acido 3- clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, p. ej., acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, p. ej., hidroperoxido de f-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p. ej., etanol y similares, hidrocarburos, p. ej., tolueno, cetonas, p. ej., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej., diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

30 Todos los materiales de partida se pueden obtener de proveedores comerciales o pueden ser preparados por los expertos en la tecnica.

Las formas estereoqmmicamente isomericas puras de los compuestos de Formula (RI) se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Los diastereomeros se pueden separar mediante metodos ffsicos tales como la cristalizacion selectiva y tecnicas cromatograficas, p. ej., la distribucion contracorriente, la 35 cromatograffa ffquida y similares. Los metodos ffsicos de separacion adecuados que se pueden utilizar de forma

beneficiosa son, por ejemplo, la cristalizacion selectiva y la cromatograffa, p. ej., la cromatograffa en columna.

Los compuestos de Formula (RI) preparados segun los procesos descritos anteriormente en la presente son generalmente mezclas racemicas de enantiomeros, los cuales se pueden separar el uno del otro siguiendo procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de Formula (RI) que sean 40 suficientemente basicos o acidos se pueden convertir en las formas salinas diastereomericas correspondientes mediante la reaccion con un acido quiral adecuado o una base quiral adecuada, respectivamente. Dichas formas salinas diastereomericas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalizacion fraccionada o selectiva y los enantiomeros se liberan de estas con alcali o acido. Una manera alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de Formula (RI) implica la cromatograffa ffquida, en particular la cromatograffa 45 ffquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien pueden obtenerse a partir de las formas estereoqmmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespedfica. Preferentemente, si se

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desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara mediante metodos estereoespedficos de preparacion. En estos metodos, se emplearan convenientemente materiales de partida enantiomericamente puros.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (RI), segun se especifica en la presente, o un compuesto de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de Formula (RI), segun se especifica en la presente, y un portador farmaceuticamente aceptable. En este contexto, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad suficiente para actuar de forma profilactica contra una infeccion vmca, asf como para estabilizar o reducir dicha infeccion vmca, y en particular una infeccion vmca provocada por el VSR, en sujetos infectados o sujetos que corren el riesgo de ser infectados. En otro aspecto mas, esta invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion farmaceutica segun se especifica en la presente, que comprende mezclar de forma mtima un portador farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (RI), segun se especifica en la presente, o de un compuesto de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de Formula (Rl), segun se especifica en la presente.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invencion o cualquier realizacion de estos se pueden formular en varias formas farmaceuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar farmacos por via sistemica.

Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como principio activo mezclandose de forma mtima con un portador farmaceuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administracion. Es deseable que estas composiciones farmaceuticas adopten una forma farmaceutica unitaria adecuada, en particular, para la administracion por via oral, rectal, percutanea o por inyeccion parenteral. Se prefiere la administracion oral. Por ejemplo, en la preparacion de composiciones en una forma farmaceutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados lfquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, capsulas y comprimidos. Debido a que su administracion es sencilla, los comprimidos y las capsulas representan las formas farmaceuticas unitarias orales mas convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprendera agua esterilizada, al menos en su mayor parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos, agentes de suspension y similares que sean adecuados. Tambien se incluyen preparados en forma solida que estan disenados para convertirlos, poco antes de su uso, en preparados en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza, en proporciones minoritarias, siempre que estos aditivos no produzcan efectos perjudiciales significativos sobre la piel.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar por insuflacion o inhalacion oral mediante metodos y formulaciones empleadas en la tecnica para la administracion por esta via. De este modo, en general los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a los pulmones en forma de una solucion, una suspension o un polvo seco; se prefiere una solucion. Cualquier sistema desarrollado para suministrar soluciones, suspensiones o polvos secos mediante insuflacion o inhalacion oral sera adecuado para la administracion de los compuestos de la presente.

De este modo, la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica adaptada para la administracion mediante insuflacion o inhalacion a traves de la boca, que comprende un compuesto de Formula (RI) y un portador farmaceuticamente aceptable. Preferentemente, los compuestos de la presente invencion se administran mediante la inhalacion de una solucion en dosis nebulizadas o en forma de aerosol.

Es especialmente conveniente formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en una forma farmaceutica unitaria para facilitar la administracion y uniformidad de la dosis. La expresion "forma farmaceutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, asociada con el portador farmaceutico requerido. Algunos ejemplos de tales formas farmaceuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos o ranurados), capsulas, pastillas, supositorios, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de estos.

Los compuestos de Formula (RI) presentan propiedades antivmcas. Las infecciones vmcas que se pueden tratar utilizando los compuestos y metodos de la presente invencion incluyen aquellas infecciones provocadas por orto- y paramixovirus y, en particular, por el virus sincitial respiratorio (VSR) humano y bovino. Ademas, una serie de compuestos de esta invencion son activos contra cepas mutadas del VSR. Ademas, muchos de los compuestos de

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esta invencion presentan un perfil farmacocinetico favorable y poseen propiedades atractivas en cuanto a la biodisponibilidad, que incluyen unos valores maximos, de semivida y AUC aceptables, y no presentan fenomenos desfavorables tales como una retencion en el tejido y una activacion rapida insuficientes.

La actividad antivmca in vitro contra el VSR de los compuestos de la presente se evaluo en un ensayo segun se describe en la parte experimental de la descripcion y tambien se puede demostrar con un ensayo de reduccion del rendimiento vmco. La actividad antivmca in vivo contra el VSR de los compuestos de la presente se puede demostrar con un modelo de ensayo utilizando ratas algodoneras, segun se describe en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Debido a sus propiedades antivmcas, particularmente sus propiedades contra el VSR, los compuestos de Formula (RI) o cualquier realizacion de estos, asf como sus tautomeros y formas estereoisomericas, sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables y sus solvatos, son utiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infeccion vmca, en particular una infeccion provocada por el VSR, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus sincitial respiratorio.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invencion o cualquier realizacion de estos se pueden utilizar como medicinas. Dicho uso como una medicina o metodo de tratamiento comprende la administracion sistemica a sujetos infectados con virus o a sujetos susceptibles de ser infectados con virus de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infeccion vmca, en particular la infeccion provocada por el VSR.

La presente invencion tambien se refiere al uso de los compuestos de la presente o cualquier realizacion de estos en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de infecciones vmcas, en particular la infeccion provocada por el VSR.

La dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de Formula (RI) utilizado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado ffsico general del paciente particular, asf como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como bien sabran los expertos en la tecnica. Ademas, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad diaria eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos.

Tambien se puede utilizar como medicina la combinacion de otro agente antivmco y un compuesto de Formula (RI). De este modo, la presente invencion tambien se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de Formula (RI) y (b) otro compuesto antivmco, como un preparado combinado para el uso simultaneo, secuencial o por separado en un tratamiento antivmco. Los diferentes farmacos se pueden combinar en un unico preparado junto con portadores farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion se pueden combinar con el interferon beta o el factor alfa de necrosis tumoral con el fin de tratar o prevenir infecciones provocadas por el VSR.

A continuacion en la presente, se ilustrara la invencion haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Parte experimental

Sintesis de intermedios

Intermedio 1b: sintesis de 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona Metodo 1

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Se anadio n-BuLi (108 ml, 216 mmol, 2 M en THF) a una solucion de oxindol 1a (numero CAS: 59-48-3, 11 g, 82.6 mmol) a -78 oC en THF (1000 ml). Tras completar la adicion, se anadio TMEDA (25 g, 214.76 mmol), manteniendo la temperatura interna < -70 oC. Despues de 1 h a -78 oC, se anadio eter bis(2-bromometflico)(numero CAS: 5414-19-7, 57.5 g, 247.8 mmol) y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente. Despues de 48 h, la reaccion se desactivo con H2O y la mezcla se repartio entre EtOAc y H2O. La solucion acuosa se extrajo con EtOAc y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacrn. El residuo se

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purifico mediante cromatograffa en gel de silice, eluyendo con un gradiente desde CH2CI2: MeOH = 100:0 hasta 97:3 para obtener un 8% de 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona 1b.

Metodo 2

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Se anadio el oxindol 1a (numero CAS: 59-48-3, 40 g, 264.659 mmol) a una solucion de LiHMDS (800 ml, 800 mmol) a -78 oC. La mezcla se agito durante 1 h a -78 oC. A continuacion, se anadio eter bis(2-bromometflico) (numero CAS: 5414-19-7, 61.378 g, 264.659 mmol), manteniendo la temperatura interna < -50 oC. La reaccion se calento hasta temperatura ambiente. Despues de 18 horas, la reaccion se desactivo con H2O y la mezcla se repartio entre EtOAc y H2O. La solucion acuosa se extrajo con EtOAc y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de silice, eluyendo con un gradiente de eter de petroleo: acetato de etilo = 3:1 para obtener 10.187 g (17%) de 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona 1b.

Intermedio 2c: sintesis de 2-oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ferf-butilo

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Paso 1

Se sintetizo 1'-bencilespiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona 2a con un rendimiento de un 59% (52 g) siguiendo el metodo 2 utilizado para la sintesis de 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona 1b, utilizando N,N-bis(2- cloroetil)bencenometanamina (numero CAS: 55-51-6, 70 g, 302 mmol) en lugar de eter bis(2-bromometilico).

Paso 2

Una solucion de 1'-bencilespiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona 2a (5 g, 17.10 mmol, 1 eq.) en metanol (100 ml) se hidrogeno a temp. amb. con Pd/C al 10% (0.18 g) como catalizador durante 15 h. El catalizador se separo por filtracion y se evaporo el disolvente al vado. A continuacion, el residuo se recristalizo con DIPE/acetonitrilo para obtener 2.7 g (78% de rendimiento) de espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona 2b.

Paso 3

A una solucion de espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona 2b (2.73 g, 11.42 mmol, 1 eq.) en THF (100 ml), se anadieron Boc2O (2.74 g, 12.57 mmol) y trietilamina (2.38 ml, 17.135 mmol) a temp. amb. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. A continuacion, el disolvente se evaporo al vado y el residuo se trato con una mezcla de agua y DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x) y las fases organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 2-oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ferf-butilo 2c (4.02 g, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.44 (s, 9 H) 1.56 - 1.73 (m, 4 H) 3.55 - 3.79 (m, 4 H) 6.86 (dd, J=7.70, 0.40 Hz, 1 H) 6.95 (td, J=7.59, 1.10 Hz, 1 H) 7.19 (td, J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=6.80, 0.70 Hz, 1 H) 10.41 (s a, 1 H); m/z = 303.05 (M+H)+.

Intermedio 3f: sintesis de 2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indolin]-1-carboxilato de ferf-butilo

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Paso 1

A una solucion agitada de 2-bromoanilina (150 g, 872 mmol, 1 eq.) y DMAP (138.5 g, 1133 mmol, 1.3 eq.) en CH2CI2 (2500 ml), se anadio acido N-(ferf-butoxicarboml)azetidin-3-carboxflico (numero CAS: 142253-55-2, 176 g, 872 mmol, 1 eq.) en una porcion y a continuacion se anadio EDCI (217 g, 1133 mmol, 1.3 eq.) en una porcion a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuacion, se lavo sucesivamente con una solucion acuosa de acido citrico al 10%, agua, una solucion acuosa saturada de Na2CO3 y salmuera, y se seco con Na2SO4. Despues de filtrar, se elimino el disolvente al vado para obtener 3-((2- bromofenil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de ferf-butilo 3b (328 g, 85% de rendimiento).

Paso 2

Una mezcla de 3-((2-bromofenil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de ferf-butilo 3b (307 g, 864 mmol, 1 eq.), cloruro de 4-metoxibencilo (203 g, 1296 mmol, 1.5 eq.) y K2CO3 (358 g, 2593 mmol, 3 eq.) en CH3CN (3000 ml) se calento a reflujo durante toda la noche. A continuacion, la solucion se filtro y el solido se lavo con CH3CN (1000 ml). El filtrado se concentro al vado y el producto crudo se lavo con eter de petroleo/acetato de etilo (30:1) para obtener 3-((2- bromofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de ferf-butilo 3c (380 g, 90% de rendimiento).

Paso 3

Se anadieron Pd(OAc)2 (2.25 g, 10 mmol, 0.025 eq.) y PCy3 (2.8 g, 10 mmol, 0.025 eq.) a una solucion de 3-((2- bromofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de ferf-butilo 3c (190 g, 400 mmol, 1 eq.) y f-BuONa (57.6 g, 600 mmol, 1.5 eq.) en dioxano (960 ml) con atmosfera de N2. La reaccion se agito a 90 °C durante toda la noche con atmosfera de N2. A continuacion, la solucion se filtro y se concentro al vado. El residuo se disolvio en CH2Cl2, se lavo con NH4Cl y salmuera, y se seco con Na2SO4. Se elimino el disolvente al vado para obtener 158 g (rendimiento cuantitativo) de 1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indolin]-1-carboxilato de ferf-butilo 3d.

Paso 4

Se anadio CF3SO3H (119 ml, 1350 mmol, 3 eq.) a una mezcla de 1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'- indolin]-1-carboxilato de ferf-butilo 3d (178 g, 450 mmol, 1 eq. crudo) en TFA (750 ml). La mezcla se agito durante toda la noche a 25 °C. A continuacion, se elimino el disolvente al vado y el residuo (78.4 g) se utilizo directamente en el siguiente paso.

Paso 5

Una solucion de espiro[azetidin-3,3'-indolin]-2'-ona 3e (78.4 g, 450 mmol, 1 eq. crudo) en CH2Cl2 (1500 ml) se vertio sobre una mezcla de K2CO3 (186.6 g, 1350 mmol, 3 eq.) en agua-hielo (1500 ml). La fase acuosa se separo y se lavo con CH2O2 (3*500 ml). La fase acuosa se diluyo en THF (1500 ml) y se anadio (Boc)2O (98.2 g, 450 mmol, 1 eq.). La solucion se agito durante toda la noche. A continuacion, se anadieron gota a gota 500 ml de una solucion de amoniaco en MeOH (7 M) a la solucion anterior. El disolvente organico se evaporo al vado. La solucion acuosa se extrajo con CH2O2 (800 ml*3), se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4, se filtro y a continuacion se concentro al vado. El residuo resultante se lavo con eter metil f-butilico para obtener el producto puro 2'-oxoespiro[azetidin-3,3'- indolin]-1-carboxilato de ferf-butilo 3f (44 g, 37% de rendimiento).

Intermedios 4c y 4d: sintesis de (3S) y (3R)-hidroxiespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona

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Paso 1

En un matraz dotado de un condensador, se calento una mezcla constituida por bromuro de bencilo (62.43 g, 365.03 mmol, 1 eq.), 2-(bromometil)oxirano (50 g, 365.03 mmol, 1 eq.) y HgCh (100 mg) con agitacion a 155 °C durante 16 horas. El producto se aislo mediante destilacion al vado utilizando un condensador Vigreux de 30 cm (110-115, 0.5 mmHg) para proporcionar un ffquido incoloro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (eluyente: diclorometano) para obtener 65 g de (((1,3-dibromopropan-2-il)oxi)metil)benceno 4a.

Paso 2

El oxindol 1a (20 g, 150.210 mmol, 1 eq.) se disolvio en THF (400 ml) y HMPA (40 ml). La mezcla de reaccion se enfrio hasta -78 oC y a continuacion se anadio n-BuLi (132.185 ml, 330.462 mmol, 2.2 eq.). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 hora. A continuacion, se anadio (((1,3-dibromopropan-2-il)oxi)metil)benceno 4a (46.27 g, 150.210 mmol, 1 eq.). La mezcla se agito sucesivamente a temperatura ambiente durante 14 horas, se desactivo con agua y se extrajo con diclorometano. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: eter de petroleo: acetato de etilo 10:1). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporo el disolvente para obtener 15 g del producto deseado 3-(benciloxi)espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona 4b.

Paso 3

Una mezcla de 3-(benciloxi)espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona 4b (15 g, 53.699 mmol, 1 eq.) y Pd/C (1.5 g) en metanol (150 ml) se hidrogeno con una presion de 30 psi durante 15 horas. La mezcla de reaccion se filtro sobre un lecho de celite, el cual se lavo varias veces con CH3OH. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (eluyente: eter de petroleo: acetato de etilo = 3:1) para proporcionar la mezcla racemica de (3)-hidroxiespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona, cuyos enantiomeros 4c y 4d se separaron mediante cromatograffa ffquida de alta resolucion (condiciones de HPLC: columna: SYNERGI 250*50 10 pm, tasa de flujo: 80 ml/min, fase movil A: agua purificada (que contiene un 0.075% de TFA), fase movil B: acetonitrilo, gradiente: 5-30% (% de B)). Las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron para eliminar el CH3CN al vacfo y se volvieron alcalinas con una solucion saturada de NaHCO3. La solucion acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases organicas se secaron, se filtraron y se evaporo el disolvente para obtener 4.59 g de (3S)- hidroxiespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona 4c y 0.89 g de (3R)-hidroxiespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona 4d.

Intermedio 5c: sintesis de 5-fluoro-2-oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ferf-butilo

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Se anadio 5-fluoroindolin-2-ona 5a (35 g, 231.576 mmol, 1 eq.) a una solucion de LiHMDS (700 ml, 700 mmol, 3 eq.) a -78 oC. La mezcla se agito durante 1 hora a -78 oC y a continuacion se anadio bis(2-cloroetil)carbamato de ferf- butilo 5b (56.075 g, 231.576 mmol, 1 eq.), manteniendo la temperatura interna < -50 oC. A continuacion, la reaccion se calento hasta temperatura ambiente durante 2 horas y la reaccion se calento a reflujo durante toda la noche. La mezcla se desactivo con H2O y se repartio entre EtOAc y H2O. La solucion acuosa se extrajo con EtOAc y las fases

organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa l^quida de alta resolucion (condiciones de HPLC: columna: Synergi-10 pm, 250*50 mm de D.I., tasa de flujo: 80 ml/min, fase movil A: agua purificada (que contiene un 0.1% de TFA), fase movil B: acetonitrilo, gradiente: 35-65%(% de B)) para obtener 5.003 g (7% de rendimiento) de 5-fluoro-2- 5 oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ferf-butilo 5c.

Intermedio 6a: sintesis de 5-fluoro-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona

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Se anadio 5-fluoroindolin-2-ona 5a (30 g, 198.49 mmol, 1.0 eq.) a LiHMDS (1 M en THF, 595.48 ml, 595.48 mmol, 3.0 eq.) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 10 minutos y se calento hasta 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C 10 durante 30 minutos y a continuacion se anadio eter bis(2-bromometflico) (numero CAS: 5414-19-7, 46.03 g, 198.49 mmol, 1.0 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadio agua (300 ml) a la mezcla de reaccion. El precipitado resultante se separo por filtracion y se lavo con agua para obtener 5-fluoro- 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona 6a (12 g, 13% de rendimiento).

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Intermedio 7b: sintesis de 4-fluoro-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona

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Se anadio 4-fluoroindolin-2-ona 7a (9.5 g, 62.856 mmol, 1.0 eq.) a LiHMDS (1 M en THF, 188.568 ml, 188.568 mmol, 3.0 eq.) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 10 minutos y se calento hasta 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos y a continuacion se anadio eter bis(2-bromometilico) (14.577 g, 62.856 mmol, 1.0 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadio agua (300 ml) a la mezcla de reaccion. El solido 20 resultante se separo por filtracion y se lavo con agua para obtener 4-fluoro-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'- piran]-2-ona 7b (1.61 g, 12% de rendimiento).

Intermedio 8d: sintesis de espiro[ciclopentan-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

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Paso 1

A una solucion de malonato de ferf-butilo y etilo (160 g, 850 mmol) en THF (1600 ml), se anadio NaH (80 g, 2118 mmol) en porciones a 0 oC. La mezcla se agito durante 1 h a 15 oC y a continuacion se anadio 4-cloro-3-nitropiridina (112 g, 706 mmol) en porciones a 0 oC. La mezcla se agito durante 1 h a 15 oC. La reaccion se desactivo con agua y se anadio HCl 1 N hasta obtener un pH = 5. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vado para obtener 2-(3-nitropiridin-4-il)malonato de 1 -(ferf-butilo) y 3-etilo 8a (250 g), que se utilizo sin purificacion adicional en el siguiente paso.

Paso 2

A una solucion de 2-(3-nitropiridin-4-il)malonato de 1-( ferf-butilo) y 3-etilo 8a (crudo, 250 g, 706 mmol) en CH2O2 (1500 ml), se anadio TFA (250 ml). Despues de agitar durante 14 h a 60 oC, se evaporo la mezcla. A continuacion, se anadio una solucion acuosa de NaHCO3 al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vado para obtener 2-(3-nitropiridin-4-il)acetato de etilo 8b (180 g), que se utilizo sin purificacion adicional en el siguiente paso.

Paso 3

El 2-(3-nitropiridin-4-il)acetato de etilo 8b (50 g, 238 mmol), 1,4-dibromobutano (50 g, 238 mmol), K2CO3 (100 g, 714 mmol) y tamices moleculares de 4 A (50 g) se agitaron en DMF (500 ml) durante 14 h a 80 oC. A continuacion, se anadio HCl 1 N y la mezcla se extrajo con CH2O2 dos veces. Las fases organicas se lavaron con una solucion acuosa de NaHCO3 al 10% (2x) y salmuera (2x), se secaron y se evaporaron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (eluyente: CH2Cl2/acetato de etilo = 10/1) para obtener 8.4 g (15% de rendimiento en total para los tres pasos) de 1-(3-nitropiridin-4-il)ciclopentan-1-carboxilato de etilo 8c.

Paso 4

El 1-(3-nitropiridin-4-il)ciclopentan-1-carboxilato de etilo 8c (8.4 g, 31.8 mmol), Fe (7 g, 127 mmol) y NH4Cl (7g, 127 mmol) se agitaron en CH3OH (80 ml), THF (80 ml) y H2O (80 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 h. A continuacion, la mezcla se filtro y se evaporo el disolvente al vado. Se anadio una solucion acuosa de NaHCO3 al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vado. El residuo se lavo con CH3CN (2x) y el solido se recolecto y se seco para obtener 4 g (67% de rendimiento) de espiro[ciclopentan-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona 8d.

Intermedio 9c: sintesis de 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

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Paso 1: sintesis de 2-(3-aminopiridin-4-il)acetato de etilo (intermedio 9a)

Una mezcla de 2-(3-nitropiridin-4-il)acetato de etilo 8b (65 g, 309 mmol, 90% de pureza, 1 eq.) en metanol (1500 ml) se hidrogeno a 20 oC (presion atmosferica) con Pd/C al 10% (6.5 g) como catalizador durante 16 h. Tras la captacion de H2 (3 eq.), el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo al vado para obtener 50 g (rendimiento: 90%) de 2-(3-aminopiridin-4-il)acetato de etilo 9a, que se utilizo sin purificacion adicional en el siguiente paso.

Paso 2: sintesis de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona (intermedio 9b)

El 2-(3-aminopiridin-4-il)acetato de etilo 9a (34 g, 189 mmol, 1 eq.) se disolvio en HCl 1.4 N (1000 ml) y eter diisopropflico (1000 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se separo la fase

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organica separada y se lavo con H2O. Las fases acuosas combinadas se lavaron con CH2CI2 y se evaporaron casi hasta sequedad. El precipitado resultante se separo por filtracion y se seco (al vado, 60 oC, 2 horas) para obtener 26 g (rendimiento: 94%) de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona 9b como la sal clorhndrica.

Paso 3: sintesis de 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona (intermedio 9c)

Se anadio 1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona 9b (12 g, 70.34 mmol, 1.05 eq.) a una solucion de LiHMDS 1 M en THF (281 ml, 281 mmol, 4 eq.) a -78 oC. La mezcla se agito a -78 oC durante 10 min y se calento hasta 0 oC de forma natural. Despues de agitar a 0 oC durante 0.5 h, se anadio 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (15.54 g, 66.99 mmol, 1 eq.). La mezcla se calento hasta 20 oC y se agito a 20 oC durante 0.5 h, a continuacion se calento a reflujo durante toda la noche. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se desactivo con una solucion de NH4Cl al 10% (300 ml) y sucesivamente se extrajo con acetato de etilo (2*300 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporo el disolvente al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (eluyente: C^Cfe: metanol desde 1:0 hasta 20:1) para obtener 1.735 g (12% de rendimiento) de 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)- ona 9c.

Intermedio 10c: sintesis de 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de tert- butilo

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Pd/C, H2 MeOH

O

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O

(Boc)2O (1.5eq.) MeOH

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Paso 1: sintesis de 1-bencilespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona (intermedio 10a)

Se anadio la sal clorlddrica de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona 9b (160 g, 938 mmol, 1 eq.) a una solucion de LiHMDS 1 M en THF (3751 ml, 3751 mmol, 4 eq.) a -78 oC. Despues de calentar hasta 0 °C, se anadio el clorhidrato de W-bencil-2-cloro-W-(2-cloroetil)etan-1-amina (218 g, 938 mmol, 1 eq.). La mezcla se calento hasta 20 oC y a continuacion se calento a reflujo durante toda la noche. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se desactivo con una solucion de NH4Cl al 10% (300 ml) y sucesivamente se extrajo con acetato de etilo (2*300 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporo el disolvente al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: CH2Cl2: metanol desde 1:0 hasta 10:1) para obtener 70 g (23% de rendimiento) de 1-bencilespiro[piperidin-4,3'- pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona 10a.

Paso 2: sintesis de espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona (intermedio 10b)

Una mezcla de 1-bencilespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona 10a (70 g, 238.61 mmol, 1 eq.) en metanol (1000 ml) se hidrogeno a 50 °C (50 psi) con Pd/C al 10% (50 g) como catalizador durante 15 h. El catalizador se separo por filtracion y se evaporo el disolvente al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna flash de gel de sflice (eluyente: CH2Ch/acetato de etilo desde 1/0 hasta 0/1) para obtener 50 g (93% de rendimiento) de espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona 10b.

Paso 3: sintesis de 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de tert-butilo (intermedio 10c)

A una solucion de espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona 10b (50 g, 246.05 mmol, 1 eq.) en MeOH (1000 ml), se anadio Boc2O (64.43 g, 295.22 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuacion se evaporo a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (eluyente: diclorometano: acetato de etilo desde 1:0 hasta 0:1) para obtener 43.32 g (58% de rendimiento) de 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de ferf-butilo 10c.

Intermedio 11c: sintesis de 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-c]piridin]-2'(1'H)-ona

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Se anadio Br2 (26 ml, 507 mmol, 4 eq.) gota a gota a una solucion de 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (15 g, 127 mmol, 1 eq.) en H2O (500 ml) y t-BuOH (500 ml) a temperature ambiente durante un periodo de 20 min. Tras la adicion de Br2, el pH de la mezcla era de aproximadamente 1. Se anadio una solucion saturada de NaHCO3 (800 ml) lenta y cuidadosamente durante 30 minutos y se ajusto el pH de la mezcla hasta 6.5-7. La mezcla se agito durante 1 h y a continuacion se filtro. El solido resultante se lavo adicionalmente con agua y se evaporo conjuntamente con etanol para proporcionar 28.5 g (61% de rendimiento) de 3,3,7-tribromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona 11a.

Paso 2: sintesis del bromhidrato de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (intermedio 11b)

La reaccion se llevo a cabo en tres reactores en paralelo. Una mezcla de 3,3,7-tribromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ona 11a (28.5 g, 76.9 mmol, 1 eq.) en etanol (2850 ml) se hidrogeno a 30 °C (50 psi) con Pd/C (14 g) como catalizador durante 3 h. Despues de la captacion de H2 (3 eq.), el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo al vado para obtener 14 g (85% de rendimiento) del bromhidrato de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ona 11b.

Paso 3: sintesis de 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-c]piridin]-2'(1'H)-ona (intermedio 11c)

Se anadio bromhidrato de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona 11b (11.7 g, 54.4 mmol, 1.04 eq.) a una solucion de LiHMDS 1 M en THF (210 ml, 210 mmol, 4 eq.) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 10 min y se calento hasta 0°C de forma natural. Despues de agitar a 0 °C durante 0.5 h, se anadio 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (12.1 g, 52.2 mmol, 1 eq.). La mezcla se calento hasta 20 °C y a continuacion se calento a reflujo durante toda la noche. Posteriormente, la mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se desactivo con una solucion saturada de NH4O (200 ml), se filtro sobre un lecho de celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2*200 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporo el disolvente al vado. El residuo se disolvio en CH2Ch: metanol (5:1) y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: CH2Ch: metanol desde 1:0 hasta 10:1) para obtener un residuo, el cual se lavo adicionalmente con CH3CN para obtener 812 mg (7% de rendimiento) de 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-c]piridin]-2'(1'H)- ona 11c.

Intermedio 12d: sintesis de 2,6-dimetN-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'W)-ona

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Paso 1: sintesis de dimetanosulfonato de oxibis(propan-2,1-diilo) (intermedio 12b)

El 2,2'-oxibis(propan-1-ol) 12a (obtenido de la reduccion de 2,2'-oxidipropionato de dietilo con LiAlH4, segun se describe en Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (19721999), (3), 245-50; 1975) se mesilo utilizando cloruro de mesilo y trietilamina en eter isopropflico, para obtener el dimetanosulfonato de oxibis(propan-2,1-diilo) 12b. El 2,2'-oxidipropionato de dietilo se obtuvo siguiendo el

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procedimiento descrito en Supramolecular Chemistry, 22(11 y 12), 827-837; 2010, mezclando 2-hidroxipropanoato de etilo y 2-bromopropanoato de etilo, los cuales se pueden adquirir de proveedores comerciales, en presencia de NaH en THF.

Paso 2: sintesis de 1-bromo-2-((1-bromopropan-2-il)oxi)propano (intermedio 12c)

A una solucion de dimetanosulfonato de oxibis(propan-2,1-diilo) 12b en acetona, se anadio LiBr y la mezcla de reaccion se agito a reflujo hasta que se completo, para obtener 1-bromo-2-((1-bromopropan-2-il)oxi)propano 12c.

Paso 3: sintesis de 2,6-dimetN-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona (intermedio 12d)

Se sintetizo 2,6-dimetil-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona 12d siguiendo el protocolo utilizado para la sintesis de 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona 9c, utilizando 1-bromo- 2-((1-bromopropan-2-il)oxi)propano 12c en lugar de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano, y NaH en DMF en lugar de LiHMDS.

Intermedio 13c: smtesis de 1',1'-dioxido de 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[pirrolo[2,3-c]piridin-3,4'-tiopiran]-2(1W)- ona

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A una solucion de 2,2'-tiodietanol (5 g, 40.9 mmol) en THF anhidro, se anadio tribromuro de fosforo (7.75 g, 0.7 eq.) a -15 °C con atmosfera de N2. Despues de agitar durante 30 minutos a -15 °C, se dejo que la mezcla de reaccion se calentara y se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuacion, se diluyo con una solucion ac. de NaHCO3 a 0 °C. La fase organica se separo, se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo = 10/1, v/v) para obtener 2.5 g (22% de rendimiento) de bis(2- bromoetil)sulfano 13a.

Paso 2: sintesis de 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[pirrolo[2,3-c]piridin-3,4'-tiopiran]-2(1W)-ona (intermedio 13b)

Se sintetizo 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[pirrolo[2,3-c]piridin-3,4'-tiopiran]-2(1H)-ona 13b siguiendo el protocolo utilizado para la sintesis de 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona 9c, utilizando bis(2- bromoetil)sulfano 13a en lugar de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano, y NaH (4 eq.) en DMF a 0 °C en lugar de LiHMDS.

Paso 3: sintesis de 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[pirrolo[2,3-c]piridin-3,4'-tiopiran]-2(1W)-ona (intermedio 13c)

Una solucion de 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[pirrolo[2,3-c]piridin-3,4'-tiopiran]-2(1H)-ona 13b en MeOH/H2O se oxido con oxone para obtener 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[pirrolo[2,3-c]piridin-3,4'-tiopiran]-2(1H)-ona 13c.

5

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m-CPBA

HO'

O

11

'S-

ii

O

PBr3

S

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NH

14a

14b

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HCl

ClHH2N'

O

ii

'S — ii

O

14c 14d

Paso 1: sintesis de 3-(metilsulfonil)propan-1-ol (intermedio 14a)

Se disolvio 3-(metiltio)propan-1-ol (200 g, 1900 mmol, CAS 505-10-2) en CH2CI2 (2000 ml). La mezcla se enfrio hasta 0 °C y a continuacion se anadio m-CPBA al 85% en agua (970 g, 5700 mmol, CAS 937-14-4) en porciones, manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. Despues de la adicion, se dejo que la mezcla se calentara hasta 25 °C y se agito durante 15 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho de celite y el filtrado se purifico mediante columna flash (eluyente: eter de petroleo: acetato de etilo = 3:1 y a continuacion acetato de etilo: metanol = 10:1) para obtener el intermedio 14a (75 g, 29%).

Paso 2: sintesis de 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano (intermedio 14b)

A una solucion del intermedio 14a (75 g, 543 mmol) en CH2Cl2 (750 ml), a 0 °C, se anadio gota a gota tribromuro de fosforo (53.6 ml, 570 mmol), manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. Despues de la adicion, se dejo que la mezcla se calentara hasta 25 °C y se agito durante 15 h. La mezcla se vertio sobre agua-hielo, a continuacion la fase organica se separo, se lavo con salmuera (2 x 500 ml), se seco con Na2SO4, se filtro y se evaporo al vado para obtener el compuesto del tftulo 14b (77 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2.25 - 2.40 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.1-3.2 (m, 2H) 3.5-3.6 (m, 2H).

Paso 3: sintesis de N-(difenilmetilen)-3-(metilsulfonil)propanaminas (intermedio 14c)

A una solucion de intermedio 14b (27 g, 134 mmol) en CH3CN (60 ml), se anadieron difenilmetanimina (27 g, 148 mmol) y DIEA (19.6 g, 152 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 4 h y a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se neutralizo con acido acetico acuoso al 50% a 25 °C. Se anadio agua (80 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 300 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vado. El residuo se lavo con eter de petroleo (4 X 100 ml). La mezcla se trato con eter fed-butil meftlico. Se recolecto el solido y se lavo con eter de petroleo. El filtrado se seco al vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente: CH2Ch: acetato de etilo desde 1:0 hasta 10:1) para obtener el compuesto del tftulo 14c (34 g, 85%) como un solido blanco.

Paso 4: sintesis del clorhidrato de 3-(metilsulfonil)propan-1-amina (intermedio 14d)

A una solucion del intermedio 14c (34 g, 113 mmol) en dioxano (600 ml), se anadio una solucion de HCl 4 N/dioxano (120 ml, 480 mmol) gota a gota a 0 °C. Despues de la adicion, se dejo que la mezcla se calentara hasta 25 °C y se agito durante 15 h. Se filtro la mezcla. Se recolecto el solido y se lavo con dioxano para obtener el producto del tftulo 14d (11.5 g, 50%) como un polvo amarillo.

Intermedio 15e: sintesis de clorhidrato de 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-

benzo[d]imidazol

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Una solucion de 1-cloro-4-cloro-3-nitrobenceno (7.6 g, 35 mmol), clorhidrato de 3-(metilsulfonil)propan-1-amina 14d (6 g, 35 mmol) y diisopropiletilamina (DIEA) (13.5 g, 105 mmol) en etanol (70 ml) se calento a reflujo durante 14 h. A continuacion, la mezcla se enfrio hasta 20 °C y el precipitado resultante se filtro y se lavo con etanol. Se obtuvieron 11 g (94%) de intermedio 15a como un polvo naranja.

Paso 2: sintesis de 4-cloro-W1-(3-(metilsulfoml)propil)benceno-1,2-diamma

Se hidrogeno el intermedio 15a (10 g, 29.7 mmol) en metanol (200 ml), EtOAc (200 ml) y THF (200 ml) con Ni Raney (10 g) como catalizador a 20 °C (1 atm) durante 3 h. Despues de la captacion de H2 (3 eq.), el catalizador se separo por filtracion y se evaporo el filtrado. Se obtuvieron 10 g (90%) de intermedio 15b como un solido negro.

Paso 3: sintesis de 5-cloro-2-(dietoximetil)-1-(3-(metilsulfoml)propil)-1H-benzo[d]imidazol

El intermedio 15b (10 g, 29.7 mmol) y dimetoxiacetato de metilo (9.2 g, 68.31 mmol) se agitaron en KOEt al 24% p en etanol (13.5 g, 38.5 mmol) y se calentaron a reflujo durante toda la noche. La mezcla se evaporo al vado. Posteriormente, se anadio agua (200 ml) y a continuacion acido acetico para neutralizar la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, y se secaron con Na2SO4. Se elimino el disolvente al vado para obtener 12.3 g (90%) de intermedio 15c como un aceite oscuro.

Paso 4: sintesis de (5-cloro-1-(3-(metilsulfoml)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol

Se agito el intermedio 15c (12.3 g, 29.3 mmol) en THF (100 ml) durante 0.5 ha 20 °C hasta que se disolvio completamente. A continuacion, se anadieron HCl conc. (21 ml) y H2O (42 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 6 h y a continuacion se enfrio hasta -10 °C. Se anadio CH3OH (50 ml) y a continuacion se anadio cuidadosamente NaBH4 (24 g, 629 mmol). La mezcla se agito durante 0.5 h a 10 °C y se concentro al vado. Se anadio agua (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4. Se elimino el disolvente al vado. El solido resultante se lavo con acetato de etilo (2 x 5 ml) y se seco al vado. Se obtuvieron 6.8 g (60%) de intermedio 15d como un solido blanquecino. 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.20 (dc, J=7.8, 7.5 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 4.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 5.73 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H).

Paso 5

A una solucion del alcohol 15d (363 mg, 1.414 mmol) en 30 ml de diclorometano, se anadio gota a gota una solucion de cloruro de tionilo (336 mg, 2 eq.) en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reaccion se agito durante una hora a 45 °C. A continuacion, se concentro al vado para obtener el intermedio deseado 15e (440 mg, 99%) como la sal clorhndrica, que se utilizo como tal en el siguiente paso.

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Se sintetizo (5-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol 16a siguiendo la ruta qmmica utilizada para la smtesis de (5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol 15d, utilizando 1- bromo-4-fluoro-3-nitrobenceno (7.6 g, 35 mmol) en lugar de 1-cloro-4-fluoro-3-nitrobenceno en el primer paso. Se obtuvieron 6.8 g del producto deseado 16a como un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.20 (dc, J=7.8, 7.5 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 4.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 5.73 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H); m/z = 347 y 349 (M+H) + patron de Br.

Intermedio 17b: sintesis de (5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metanol

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Br

O

u

s-

ii

O

14b

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Paso 1: sintesis de 5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermedio 17a)

Se disolvio 5-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2.3 g, 8.6 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente y a continuacion se anadio una suspension de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0.52 g, 12.8 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuacion se anadio 1- bromo-3-(metilsulfonil)propano 14b (2.6 g, 12.8 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertio sobre una solucion de agua/hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco con MgSO4 y se concentro para proporcionar un aceite crudo de color marron. El crudo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando diclorometano/metanol para obtener el compuesto del tttulo 5- cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo 17a (3.2 g, 96% ) como un solido blanco. m/z = 344 (M+H)+.

Paso 2: sintesis de (5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metanol (intermedio 17b)

A una solucion de intermedio 17a (3.2 g, 8.24 mmol) en THF (100 ml), se anadio a temperatura ambiente hidruro de aluminio y litio (solucion 2 M en THF, 5.2 ml, 10.4 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reaccion se desactivo mediante la adicion de acetato de etilo y etanol. La mezcla resultante se vertio sobre una solucion de agua/hielo y a continuacion se filtro sobre celite. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando diclorometano/metanol como eluyente para obtener el producto deseado (5-cloro-1-(3- (metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metanol 17b (2.5 g, 88%) como un solido blanco. m/z = 302 (M+H)+.

Intermedio 18c: sintesis de 4-(5-cloro-2-(hidroximetil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo

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Paso 1: sintesis de 5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (intermedio 18a)

Se disolvio 5-cloroindol-2-carboxilato de etilo (33.55 g, 150 mmol) en acetonitrilo (600 ml) y se agito a temperature ambiente. A continuacion, se anadio carbonato de cesio (73.31 g, 225 mmol) y se continuo agitando durante 30 minutes. Se anadio 4-bromobutironitrilo (18.83 ml, 180 mmol) en porciones pequenas durante un periodo de una hora y se continuo agitando durante toda la noche a temperatura ambiente. Se filtro la mezcla de reaccion y se evaporo el filtrado a sequedad. El residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con agua. La fase organica se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo para obtener 43.5 g (99% de rendimiento) de 5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-indol-2- carboxilato de etilo 18a, que se utilizo como tal en el siguiente paso. m/z = 290 (M+H)+.

Paso 2: sintesis del acido 5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-indol-2-carboxflico (intermedio 18b)

Se disolvio 5-cloro-1-(3-cianopropil)indol-2-carboxilato de etilo 18a (43.61 g, 149.97 mmol) en 1,4-dioxano (850 ml) y se agito a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio una solucion de hidroxido de litio (10.78 g, 450 mmol) en agua destilada (150 ml). Despues de agitar durante toda la noche a temp. amb., la mezcla de reaccion se evaporo a sequedad. El residuo se disolvio en 500 ml de agua y se neutralizo con acido clortedrico acuoso 1 N (450 ml). El precipitado blanco se separo por filtracion y se seco al vacte para obtener 39.8 g (rendimiento cuantitativo) del acido 5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-indol-2-carboxflico 18b. m/z = 262 (M+H)+.

Paso 3: sintesis de 4-(5-cloro-2-(hidroximetil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo (intermedio 18c)

El acido 5-cloro-1-(3-cianopropil)indol-2-carboxflico 18b (39.4 g, 149.98 mmol) y la base de Hunig (51.69 ml, 300 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (550 ml) y se agitaron a -10 °C en atmosfera de nitrogeno. A continuacion, se anadio una solucion de cloroformiato de isobutilo en tetrahidrofurano (50 ml) gota a gota y se continuo agitando durante una hora a -10 °C y durante una hora a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio borohidruro de sodio (17.02 g, 450 mmol) en porciones a -10 °C y se agito durante una hora, posteriormente se anadio agua destilada (200 ml) cuidadosamente a la mezcla de reaccion y se continuo agitando durante otra hora a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se neutralizo con acido cftrico al 10% en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico en gel de silice utilizando heptano/diclorometano/metanol 50/50/0->0/100/0->0/99/1 como gradiente. Se evaporaron las fracciones correspondientes para obtener 23.9 g (64% de rendimiento) de 4-(5-cloro-2-(hidroximetil)-1H-indol-1- il)butanonitrilo 18c como un polvo blanco. m/z = 248 (M+H)+.

Intermedio 19b: sintesis de (5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol

Cl\/N^/NH2 nh2

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F

Paso 1: 6-cloro-W3-(4,4,4-trifluorobutil)-piridin-2,3-diamina (intermedio 19a)

Se disolvio 6-cloropiridin-2,3-diamina (5 g, 34.82 mmol) en diclorometano (200 ml) y se anadieron acido acetico (20 gotas) y 4,4,4-trifluorobutanal (4.38 g, 34.8 mmol). La mezcla resultante se agito durante 30 minutos y a continuacion

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se anadio triacetoxihidroborato de sodio (22.14 g, 104.5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche y se anadio una solucion de Na2CO3 al 50% gota a gota hasta que se dejo de observar formacion de gas. La fase organica se separo, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando heptano/EtOAc 7/3 hasta EtOAc puro. Se recolecto el intermedio 6-cloro-W3-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2,3-diamina 19a como un solido blanco y se seco al vado durante toda la noche (6.16 g, 70%). m/z = 254 (M+H)+.

Paso 2: sintesis de (5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol (intermedio 19b)

Una mezcla del intermedio 19a (5.68 g, 22.46 mmol) y acido 2-hidroxiacetico (4.27 g, 56.2 mmol) se agito a 150 °C durante 4 horas. Se dejo que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se trato cuidadosamente con acido clorlddrico 3 N. La mezcla resultante se basifico con amoniaco acuoso y se extrajo con CH2Ch (300 ml). La fase organica se seco con MgSO4 y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice utilizando desde C^Ch hasta EtOAc para obtener 4.27 g (65%) de (5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H- imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metanol 19b como un solido de color marron. m/z = 294 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.00 (s, 2 H), 1.12 - 1.23 (m, 2 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.12 - 2.31 (m, 2 H), 2.91 (sept., J=3.50 Hz, 1 H), 4.38 - 4.54 (m, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.13 (dd, J=5.27, 0.50 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H).

Intermedio 20e: sintesis de (5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)metanol

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NH

Br2, AcOH CK-^/Br

2 ^^''NH2

OH

20a

O

if TV: O Clx fYv O

: OH O

H: H

20b: 20c

F

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F

20d

LiAlH4

THF

Cl

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O

H

F

20e

Paso 1: sintesis de 2-bromo-6-cloropiridin-3-amina (intermedio 20a)

Se anadio bromo (24.86 g, 155.57 mmol) a una solucion de 6-cloropiridin-3-amina (20.00 g, 155.57 mmol) y acetato de sodio (25.52 g, 311.14 mmol) en acido acetico (383 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, se evaporo el acido acetico. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase organica se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo, para obtener 32.20 g del producto deseado 20a (99.8%). m/z = 206.96 (M+H)+, patron de Cl+Br.

Paso 2: sintesis del acido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxflico (intermedio 20b)

Se anadieron acido 2-oxopropanoico (36.22 g, 411.31 mmol), acetato de paladio (II) (7.74 g, 34.15 mmol) y Et3N (69.11 g, 682.94 mmol) a una solucion de 2-bromo-6-cloropiridin-3-amina 20a (32.20 g, 155.21 mmol) y TPP (35.83 g, 136.59 mmol) en DMF anhidra (300 ml). La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante toda la noche. A continuacion, se evaporo el disolvente, se anadio agua y la fase acuosa se lavo con EtOAc. La fase acuosa se acidifico con HCl conc. El precipitado se separo por filtracion y se seco, para obtener 25.21 g del producto deseado 20b (82.6%). m/z = 197.1 (M+H)+, patron de Cl.

Paso 3: sintesis de 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (intermedio 20c)

Se anadio acido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-d]piridin-2-carboxflico 20b (25.20 g, 128.18 mmol) a una mezcla en reflujo de acido sulfurico (20 ml) y metanol (400 ml). La mezcla se calento a reflujo durante toda la noche. A continuacion, la mezcla se evaporo y se anadio una solucion fria de NaHCO3 hasta obtener un pH basico. El precipitado se separo por filtracion y se seco, para obtener 16.15 g del producto deseado 20c (59.8%). m/z = 211.17 (M+H)+, patron de Cl.

Paso 4: sintesis de 5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (intermedio 20d)

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A una solucion de 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-d]piridin-2-carboxilato de metilo 20c (2.9 g, 12.2 mmol) en DMF (50 ml), se anadieron sucesivamente carbonato de cesio (4 g, 12.2 mmol) y 1-bromo-4-fluorobutano (1.3 ml, 12.2 mmol). La mezcla resultante se calento a 60 °C durante toda la noche. Se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara hasta temperatura ambiente, a continuacion se vertio sobre agua-hielo y el producto se extrajo 3 veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto objetivo 20d como un solido amarillento. El producto se utilizo como tal en el siguiente paso. m/z = 313 (M+H)+, patron de Cl.

Paso 5: sintesis de (5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)metanol (intermedio 20e)

A una solucion de 5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[3,2-d]piridin-2-carboxilato de metilo 20d (3.82 g, 10.8 mmol) en THF anhidro (100 ml), se anadio una solucion 1 M de hidruro de aluminio y litio (11.96 ml, 11.96 mmol) a -75 °C. A continuacion, se retiro el bano de refrigeracion y la mezcla de reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio EtOAc y a continuacion una solucion saturada de NH4CL La mezcla se agito durante 30 min. La fase organica se seco con Na2SO4, se filtro y se evaporo para obtener un aceite amarillo, el cual se purifico mediante cromatograffa en columna para obtener el producto objetivo (5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[3,2-d]piridin-2- il)metanol 20e (2.8 g, 98%). m/z = 257 (M+H)+, patron de Cl.

Intermedios 21b y 21c: sintesis de 4-(5-cloro-2-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanonitrilo (intermedio 21b) y 4-(6-cloro-2-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanonitrilo (intermedio 2lc)

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Paso 1: sintesis de (5-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (intermedio 21a)

Una mezcla de 4-clorobenceno-1,2-diamina (105 g, 736 mmol, 1 eq.) y acido hidroxiacetico (112 g, 2 eq.) en xileno (1500 ml) se agito a 150 °C durante 4 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio hasta 60 °C y se trato con HCl 3 N (480 ml), posteriormente se basifico hasta un pH = 7-8 mediante la adicion de amoniaco acuoso. La mezcla se filtro y el solido se recolecto y se lavo con H2O y eter fed-butil metflico para obtener 123 g (82% de rendimiento) de (5-cloro- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol 21a.

Paso 2: sintesis de 4-(5-cloro-2-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazoM-il)butanonitrilo (intermedio 21b) y 4-(6- cloro-2-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanonitrilo (intermedio 21c)

Una mezcla de (5-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol 21a (500 mg, 2.738 mmol, 1 eq.), 4-bromobutironitrilo (466 mg, 1.15 eq.), carbonato de cesio (1.338 g, 1.5 eq.) y yoduro de potasio (45 mg, 0.1 eq.) en acetonitrilo (5 ml) se calento a reflujo durante toda la noche. A continuacion, la mezcla se enfrio y se filtro. El filtrado se evaporo al vacfo y el residuo se trato con acetato de etilo (30 ml) y salmuera (20 ml). La fase organica separada se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo el disolvente al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente: CH2O2: metanol desde 1:0 hasta 15:1) para obtener 732 mg (54%) de una mezcla que contema los dos regioisomeros 21b y 21c con una proporcion de 1/1. Esta mezcla se separo adicionalmente mediante SFC para proporcionar el regioisomero puro 21b.

5

10

15

20

25

30

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Paso 1

Al alcohol 4c o 4d (5 g, 26.425 mmol) en DCM, se anadio el peryodinano de Dess-martin (16.8 g, 1.5 eq.) a 0 °C. Despues de 16 h a temp. amb., la mezcla de reaccion se filtro y se anadieron una solucion saturada de NaHCO3 (50 ml) y una solucion de NaS2O3 (50 ml). Despues de agitar durante 30 minutes, la fase organica se separo, se seco con Na2SO4y se concentro al vacte para proporcionar la espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2',3-diona deseada 22a como una mezcla racemica, que se utilizo sin purificacion adicional en el siguiente paso.

Paso 2

Una mezcla de la cetona 22a (2 g, 10.68 mmol), carbonato de sodio (3.397 g, 3 eq.) y clorhidrato de hidroxilamina (1.485 g, 2 eq.) en EtOH/H2O (1/1, 100 ml) se calento a 100 °C durante 1 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro al vacte y el precipitado resultante se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco en un horno de vacte para obtener 3-(hidroxiimino)espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona 22b (1.5 g, 69% de rendimiento).

Paso 3

La oxima 22b se hidrogeno con Ni Ra (435 mg, 1 eq.) en NH3 7 N en MeOH (50 ml) durante toda la noche. A continuacion, la solucion se filtro sobre decalite y se concentro al vacte. Posteriormente, el crudo se lavo con Et2O y el solido resultante se separo por filtracion y se seco en un horno para obtener aminoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]- 2'-ona 22c (1.3 g, 85% de rendimiento) como una mezcla de dos isomeros.

Sintesis de los compuestos finales

Compuesto 1: sintesis de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)-2'-oxo-1',2'-dihidro-1H- espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de fert-butilo

imagen77

A una suspension de {5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metanol 17b (4000 mg, 13.25 mmol), 2'-oxo-1',2'- dihidro-1 H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de ferf-butilo 10c (4423 mg, 14.58 mmol) y TPP (4172 mg, 15.91 mmol) en THF anhidro (92 ml), se anadio DIAD (3.869 ml, 19.88 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante toda la noche. Se evaporo el THF y el crudo se purifico mediante cromatograffa en columna. Despues de evaporar las fracciones relevantes, el residuo se recristalizo en agua. Los cristales formados se separaron por filtracion y se lavaron con un poco de agua y heptano para obtener el producto del tftulo 1 como un polvo beis (1231 mg, R = 15.8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.45 (s, 9 H) 1.80 (t, J=5.50 Hz, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 2 H) 3.60 - 3.83 (m, 4 H) 4.37 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 587.23 (M+H)+ + patron de Cl.

Compuesto 2: sintesis de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)espiro[piperidin-4,3'- pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'W)-ona

imagen78

A una solucion de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)2'-oxo-1',2'-dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'- pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de ferf-butilo 1 (3.39 g, 3.75 mmol) en DCM (20 ml), se anadio TFA (2.872 ml, 37.53 mmol) y la mezcla se agito durante toda la noche a temperature ambiente. A continuacion, se anadio agua y la 5 mezcla de reaccion se basifico con una solucion de Na2CO3. Se evaporo el DCM y la suspension acuosa remanente se agito durante 3 horas. El solido se separo por filtracion, se lavo con agua y a continuacion se purifico mediante cromatograffa en columna para obtener un aceite vftreo de color rosa. El producto se lavo con eter dietflico para obtener el producto deseado 2 como un polvo de color rosa, que se seco en un horno de vado (466 mg, 23.7%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.62 - 1.88 (m, 4 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 5 H) 3.11 - 3.24 (m, 4 H) 10 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.84

Hz, 1 H) 8.29 - 8.42 (m, 2 H); m/z = 487.27 (M+H)+ + patron de Cl.

Compuesto 3: smtesis de 1'-({5-cloro-1-[3-(metMsulfoml)propM]-1H-mdol-2-N}metM)-1-(metilsulfoml)

espiro[piperidm-4,3'-pirrolo[2,3-c]pindm]-2'(1'H)-ona

imagen79

Compuesto 3

15 Se disolvio 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-indol-2-il}metil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)- ona 2 (500 mg, 0.72 mmol) en DCM (5 ml) y a continuacion se anadieron cloruro de metanosulfonilo (0.11 ml, 1.44 mmol) y Et3N (0.30 ml, 2.16 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio agua y la mezcla de reaccion se basifico con una solucion de NaHCO3. El producto se extrajo con DCM (2 veces). Las fases organicas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa 20 en columna preparativa para obtener el producto deseado 3 (172 mg, R = 42.4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.88 - 2.16 (m, 6 H) 3.00 (s, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 3.52 - 3.64 (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H); m/z = 565.03 (M+H)+ + patron de Cl.

Compuesto 4: sintesis de 1'-({5-cloro-1-[3-(metMsulfoml)propM]-1H-bencimidazol-2-N}metM)-2'-oxo-1',2'- 25 dihidro-1H-espiro[azetidm-3,3'-mdol]-1-carboxilato de ferf-butilo

o

,o

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Compuesto 4

Se disolvio 2'-oxo-1',2'-dihidro-1H-espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-carboxilato de ferf-butilo 3f (1000 mg, 3.65 mmol) en DMF anhidra (23 ml) y a continuacion se anadieron el clorhidrato de 5-cloro-2-(clorometil)-1-[3-(metilsulfonil)propil]- 1H-bencimidazol 15e (1304 mg, 3.64 mmol) y carbonato de cesio (3563 mg, 3.56 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadio agua-hielo y la mezcla se agito durante toda la 5 noche. El solido formado se separo por filtracion y se lavo con agua y un poco de eter. Despues de secarlo en un horno de vado, se obtuvo el producto deseado 4 como un solido de color rosa (1695 mg, R = 81.5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.44 (s, 9 H) 2.10 -2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 -3.25 (m, 2 H) 4.03 -4.19 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.13 (td, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.65 - 7.69 (m, 3 H); m/z = 559.21 (M+H)+ + patron de Cl.

10 Compuesto 5: smtesis de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfoml)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)espiro[azetidm- 3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

NH.

imagen81

\u°

Compuesto 5

A una solucion de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-2'-oxo-1',2'-dihidro-1H-

espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-carboxilato de ferf-butilo 4 (1.5 g, 2.63 mmol) en DCM (20 ml), se anadio TFA (1 ml, 5 eq.) 15 a temp. amb. Despues de 12 h, se anadio mas TFA (2 ml) y la mezcla se agito durante 24 h. A continuacion, la reaccion se neutralizo con una solucion de Na2CO3. Se evaporo el DCM y el solido formado se separo por filtracion y se lavo con agua y eter para obtener la sal trifluoroacetica del producto deseado 5 como un polvo de color gris (1.303 g, R = 86.5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 4.16 - 4.35 (m, 4 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.36 (td, 20 J=7.90, 0.88 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 9.27 (s a, 2 H); m/z =

459.18 (M+H)+ + patron de Cl.

Compuesto 6: sintesis de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfoml)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[azetidin-3,3'-mdol]-2'(1'H)-ona

imagen82

Compuesto 6

25 Se agitaron energicamente 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)espiro[azetidin-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona 5 (300 mg, 0.50 mmol), acido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (117 mg, 1.12 mmol) y EtaN (0.482 ml, 2.80 mmol) a temperatura ambiente en DMF anhidra (4 ml), a la vez que se anadfa DECP (0.188 ml, 1.12 mmol) gota a gota. Se continuo agitando durante 1 hora a temperatura ambiente en un recipiente cerrado. Se anadio un poco de hielo y a continuacion se anadio una solucion saturada de bicarbonato de sodio. La suspension resultante se agito 30 durante 2 horas y el solido se separo por filtracion y se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna eluyendo con un gradiente de dCm y MeOH. Se evaporaron todas las fracciones puras para obtener una espuma amarillenta, que se lavo adicionalmente con eter y se separo por filtracion para obtener el producto del tttulo 6 (121 mg, R = 42.0%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.31 (s, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 2.11 - 2.24 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 4.02 - 4.20 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.55 - 4.75 (m, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.25 (s, 1 H) 7.11 - 35 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 545.41 (M+H)+ + patron de Cl.

5

10

15

20

25

Compuesto 7: smtesis de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfoml)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-1-(pmdm-3- il)espiro[azetidin-3,3'-mdol]-2'(1'H)-ona

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Compuesto 7

Una mezcla de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona 5 (259 mg, 0.43 mmol) y 3-bromopiridina (0.084 ml, 0.87 mmol) en tolueno (1.5 ml) se desgasifico con nitrogeno gaseoso durante 5 minutos. A continuacion, se anadieron Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01 mmol), NaOtBu (52 mg, 0.54 mmol) y BINAP (20 mg, 0.03 mmol). Se volvio a desgasificar la mezcla y a continuacion se calento en un horno de microondas durante 2 horas a 125 °C. La mezcla de reaccion se evaporo, se arrastro con agua y se extrajo con DCM. Algunos productos insolubles se separaron por filtracion. Las dos fases se separaron y la fase organica se seco con Na2SO4, se filtro y se evaporo a sequedad. El crudo se purifico mediante cromatograffa en columna preparativa para obtener el producto del fftulo 7 (35 mg, R = 15.0%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.13 - 4.27 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.99 (ddd, J=8.25, 2.75, 1.32 Hz, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.14, 4.62 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 3 H) 7.98 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=4.62, 1.32 Hz, 1 H); m/z = 536.07 (M+H)+ + patron de Cl.

Compuesto 8: sintesis de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfoml)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-1-(2-hidroxi-2- metilpropil)espiro[azetidm-3,3'-mdol]-2'(1'H)-ona

imagen84

Compuesto 8

A una solucion de 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)- ona 5 (150 mg, 0.33 mmol) en EtOH (20 ml) y DMF (5 ml), se anadio Et3N (0.227 ml, 1.63 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (0.087 ml, 0.98 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 40 horas. Se dejo de calentar y se anadio agua-hielo. Se evaporo el EtOH. El solido formado se filtro y se lavo con agua y eter para obtener un polvo de color gris. El crudo se purifico mediante cromatograffa en columna para obtener el producto del fftulo 8 como un solido blanco despues de secarlo en un horno de vacfo (74 mg, R = 39.2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.12 (s, 6 H) 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 2.46 (s, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.17 - 3.25 (m, 2 H) 3.54 (c, J=7.04 Hz, 4 H) 4.12 (s, 1 H) 4.45 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.73 -7.77 (m, 1 H); m/z = 531.09 (M+H)+ + patron de Cl.

Compuesto 9: sintesis de 1'-[[5-cloro-1-(3-metilsulfonilpropil)bencimidazol-2-il]metil]-1-(2,2,2-

trifluoroetil)espiro[azetidin-3,3'-indolin]-2'-ona

5

10

15

20

25

N.

Cl

'N'

Compuesto 9

Una solucion de 1'-[[5-cloro-1-(3-metilsulfonilpropil)bencimidazol-2-il]metil]espiro[azetidin-3,3'-indolin]-2'-ona 5 (573 mg, 1 mmol), 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (382 mg, 1 mmol) y N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0.52 ml, 3 mmol) se agito en dioxano (10 ml) a 50 °C durante todo el fin de semana. A continuacion, se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporo a sequedad y el residuo se cristalizo en etanol/acetonitrilo 100/1. Los cristales blanquecinos se recolectaron por filtracion y se secaron al vacm para obtener el producto del tttulo 9 (420 mg, 77%). 1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2.13 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.22 (m, J=15.4 Hz, 2 H), 3.42 (c, J=10.0 Hz, 2 H), 3.64 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.75 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 7.07 - 7.22 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.79 (m, 3 H); m/z = 540.99 (M+H)+ + patron de Cl; punto de fusion: 200.68 °C.

Compuesto 12: smtesis de (1R,3R)-1'-((5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-

hidroxiespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona

imagen85

Compuesto 12

Se sintetizo (3R)-1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-hidroxiespiro[ciclobutan-1,3'-

indol]-2'(1'H)-ona 12 siguiendo las condiciones de reaccion utilizadas para la smtesis del compuesto 4, utilizando (3R)-hidroxiespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona 4d en lugar de 2'-oxo-1',2'-dihidro-1H-espiro[azetidin-3,3'-indol]-1- carboxilato de fed-butilo 3f y se obtuvo como un solido ligeramente rosado, con un rendimiento de un 82%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.46 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 5.45 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 474.05 (M+H)+; p.f. = 209.84 °C.

Compuesto 104: smtesis de (1R,3R)-1'-((5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-

oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-ilcarbamato de metilo

V

H

imagen86

Una solucion de (3R)-1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-hidroxiespiro[ciclobutan-1,3'- indol]-2'(1'H)-ona 12 (100 mg, 0.205 mmol), trietilamina (0.142 ml, 1.023 mmol) y carbonato de N,N-disuccinimidilo

(210 mg, 0.82 mmol) en DCM (1.5 ml) se agito a temp. amb. durante 2 h. A continuacion, se anadio una solucion 2 M de metilamina (1.54 ml, 3.07 mmol) y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente durante 30 minutos. A continuacion, se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando un gradiente de MeOH (de un 0 a un 5%) en DCM para obtener 110 mg (99% de rendimiento) de 1'-({5-cloro-1-[3- 5 (metilsulfonil)propil]-1 H-bencimidazol-2-il}metil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclobutan-1,3'-indol]-3-ilcarbamato de

metilo 104 como un solido ligeramente rosado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.16 (quint., J=7.59 Hz, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 2 H) 2.59 (d, J=4.62 Hz, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 5.25 - 5.35 (m, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.64 -7.70 (m, 2 H); m/z = 531.15 (M+H)+.

10 Compuesto 117: smtesis de W-[(1'-{[5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1H-

espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-il)sulfonil]acetamida

imagen87

Compuesto 117

Una mezcla de 4-{5-cloro-2-[(2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-1H-indol-1-il}butanonitrilo 59 (588 mg, 1.133 mmol) y sulfamida (326 mg, 3.4 mmol) en dioxano (20 ml) se calento en un horno de microondas a 160 °C 15 durante 40 minutos. Despues de enfriar la mezcla de reaccion, esta se concentro al vado y el residuo se recristalizo en metanol. A continuacion, este material crudo (212 mg, 0.438 mmol) se volvio a disolver en DCM (30 ml) y se anadieron anddrido acetico (82 pl, 0.876 mmol), W-metilmorfolina (96 pl, 0.876 mmol) y DMAP (3.7 mg, 0.03 mmol). Despues de 3 h a temp. amb., se anadieron dos equivalentes mas de anddrido acetico y W-metilmorfolina y la mezcla de reaccion se agito durante toda la noche. A continuacion, se desactivo con MeOH (1 ml) y se concentro al 20 vado. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando un gradiente de MeOH (de

un 0 a un 5%) en DCM para obtener 140 mg (58% de rendimiento) de W-[(1'-{[5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-indol-2- il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1H-espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-il)sulfonil]acetamida ll7 como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.58 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.27 - 4.35 (m, 2 H), 4.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.26 - 25 7.35 (m, 1 H), 7.48 -7.55 (m, 2 H), 7.58 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 10.84 - 10.85 (m, 0 H), 11.75 (s a, 2 H); m/z = 524 (M-H)-;

p.f. = 182.85 °C.

Compuesto 115: smtesis de (1'-{[5-cloro-1 -(3-cianopropil)-1 H-bencimidazol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1 H-

espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-il)fosfonato de dietilo

imagen88

Compuesto 115

30 Una mezcla de clorhidrato de 4-(5-cloro-2-((2'-oxoespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)butanonitrilo 84 (500 mg, 0.985 mmol), dietoxicianofosfonato (0.448 ml, 3 eq.) y trietilamina (0.411 ml, 3 eq.) en DMF (10 ml) se agito a temp. amb. durante 2 horas. A continuacion, la mezcla se extrajo con DCM y se lavo con agua. A continuacion, los componentes organicos se secaron con MgSO4, se concentraron al vado y se purificaron mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando un gradiente de MeOH (de un 0 a un 10%) 35 en DCM, seguida de una purificacion mediante HPLC prep. (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 -10 pm, 200 g, 5 cm), fase movil: solucion al 0.25% de NH4HCO3 en agua, CH3CN), para obtener 320 mg (56% de rendimiento) de (1'-{[5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-

5

10

15

20

25

30

c]piridin]-1-il)fosfonato de dietilo 115. m/z = 571 (M+H)+.

Compuestos 148 y 149: smtesis de 4-(2-(((1R,3R)-3-amino-2'-oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-1'-il)metil)-5-cloro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanonitrilo y 4-(2-(((1S,3S)-3-amino-2'-oxoespiro[ddobutan-1,3'-indolin]-1'-il)metil)-5-

cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanonitrilo

imagen89

148 149

A una solucion de la amina 22c (194 mg, 1.035 mmol) en DMF anhidra (10 ml), se anadio hidruro de sodio (79 mg, 2 eq.) a temp. amb. Despues de 30 min, se anadio el clorhidrato de 4-(5-doro-2-(clorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)butanonitrilo (332 mg, 1 eq.) y la mezcla de reaccion se agito a temp. amb. durante 2 h. A continuacion, el crudo se separo por filtracion y el filtrado se concentro al vado. El crudo resultante se purifico adicionalmente mediante SFC preparativa (fase estacionaria: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, fase movil: CO2, iPrOH con un 0.2% de iPrNH2), para obtener los isomeros puros 148 (85 mg, 19% de rendimiento) y 149 (158 mg, 35% de rendimiento).

Para 148: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.91 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.55 - 2.71 (m, 4 H) 3.78 (quint., J=8.03 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 7.08 (td, J=8.10, 1.54 Hz, 2 H) 7.20 (td, J=7.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 3 H); m/z = 420 [M+H]+. Para 149: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.80 - 2.20 (m, 4 H) 2.20 - 2.34 (m, 2 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 2.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 3.77 - 3.95 (m, 1 H) 4.36 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.00 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H).

Compuestos 143 y 144: smtesis de 1-((1S,3S)-1'-((5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)-3-isopropilurea y 1-((1R,3R)-1'-((5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)metil)-2'-oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)-3-isopropilurea.

imagen90

143 144

Una mezcla de 4-(2-(3-amino-2'-oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-1'-il)metil)-5-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-

il)butanonitrilo (mezcla racemica, 500 mg, 1.191 mmol), 2-isocianatopropano (0.14 ml, 1.2 eq.) y DIPEA (3.175 ml, 2 eq.) se agito a temp. amb. durante 1 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro al vado y se purifico mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200 g, 5 cm), fase movil: solucion al 0.25% de NH4HCO3 en agua, CH3CN) para obtener la mezcla pura de enantiomeros, los cuales se separaron posteriormente mediante SFC preparativa (fase estacionaria: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), fase movil: CO2, MeOH con un 0.2% de iPrNH2), para obtener 240 mg (40% de rendimiento) de 143 y 122 mg (20% de rendimiento) de 144.

Los compuestos de la siguiente tabla se sintetizaron de acuerdo con los protocolos descritos anteriormente y con los metodos conocidos en la tecnica por los qmmicos expertos.

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

1: -v 1'-({5-cloro-1-[3-(metMsulfonN)propN]-1 H-indol-2-il}metil)-2'-oxo-1',2'- dihidro-1 H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de ferf-butilo

'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.45 (s, 9 H) 1.80 (t, J=5.50 Hz, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 2 H) 3.60 - 3.83 (m, 4 H) 4.37 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 587.23 (M+H)+ + patron de Cl

2: H N-^ C,W-N^N w o 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)espiro[piperidin- 4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.62 -1.88 (m, 4 H) 2.02 -2.18 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 5 H) 3.11 - 3.24 (m, 4 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.29 - 8.42 (m, 2 H); m/z = 487.27 (M+H)+ + patron de Cl

3: OSrj-f-0 5o 'YXV'^'” 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)espiro[piperidin- 4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

‘H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.88 - 2.16 (m, 6 H) 3.00 (s, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 3.52 - 3.64 (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H); m/z = 565.03 (M+H)+ + patron de Cl

4: ■V V fNst Vy > 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-2'-oxo- 1',2'-dihidro-1 H-espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-carboxilato de ferf-butilo

’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.44 (s, 9 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 4.03 - 4.19 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.13 (td, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.65 - 7.69 (m, 3 H); m/z = 559.21 (M+H)+ + patron de Cl

5: NH Xck° Sj/ \ 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-bencimidazol-2- il}metil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 4.16 - 4.35 (m, 4 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.18 -7.28 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.36 (td, J=7.90, 0.88 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 9.27 (s a, 2 H); m/z = 459.18 (M+H)+ + patron de Cl

Estructura

Cl

imagen91

N

6

imagen92

Nombre / datos analfticos

:O

imagen93

1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1-(2-

hidroxi-2-metilpropanoil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.31 (s, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 2.11 - 2.24 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 4.02 - 4.20 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.55 - 4.75 (m, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.25 (s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 545.41 (M+H)+ + patron de Cl

imagen94

7

Cl

imagen95

1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1-

(piridin-3-il)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

‘H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.13 - 4.27 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.99 (ddd, J=8.25, 2.75, 1.32 Hz, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.14, 4.62 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 3 H) 7.98 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=4.62, 1.32 Hz, 1 H); m/z = 536.07 (M+H)+ + patron de Cl

8

imagen96

9

imagen97

imagen98

imagen99

1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1-(2-

hidroxi-2-metilpropil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.12 (s, 6 H) 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 2.46 (s, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.17 - 3.25 (m, 2 H) 3.54 (c, J=7.04 Hz, 4 H) 4.12 (s, 1 H) 4.45 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H); m/z = 531.09 (M+H)+ + patron de Cl

1'-[[5-doro-1-(3-metilsulfonilpropil)bendmidazol-2-il]metil]-1-(2,2,2-

trifluoroetil)espiro[azetidin-3,3'-indolin]-2'-ona

1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.13 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.22 (m, J=15.4 Hz, 2 H), 3.42 (c, J=10.0 Hz, 2 H), 3.64 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.75 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 7.07 - 7.22 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.79 (m, 3 H); m/z = 540.99 (M+H)+ + patron de Cl; punto de fusion: 200.68 °C

1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6-

fluoro-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.63 -1.92 (m, 4 H) 2.12 -2.26 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.76 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - F 4.13 (m, 2 H) 4.46 (t, J=6.93 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.82 -6.91 (m, 1 H) 7.14 (dd, J= 9.57, 1.65 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.36, 1.32 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=7.92, 5.72 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1 H); m/z = 506.13 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 207.14 °C

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

11: HV \ O ^S^ II O (3S)-1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)- 3-hidroxiespiro[ddobutan-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona

'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 4 H) 2.99 (s, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 4.45 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 4.63 - 4.79 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.57 (s a, 1 H) 7.00 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.69, 1.87 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.62 -7.71 (m, 2 H) m/z = 474.05 (M+H) + patron de Cl; p.f = 232.91 °C

12: yH C\XK° \ O V a ^S^ a O (3R)-1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)- 3-hidroxiespiro[ddobutan-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona

‘H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.46 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 5.45 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 474.05 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 209.84 °C

13: o HO N-y o=\P 1 c^^^lT ^N X O 1’-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1- (quinoxalin-6-ilsulfonil)espiro[piperidin-4,3’-pirrolo[2,3-c]piridin]-2’(1’H)- ona

lH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.00 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 4.36 - 4.47 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 7.10 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.24 (m, J=1.8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.99 - 9.07 (m, 2 H); m/z = 681 (M+H) + patron de Cl

14: x' O=\'X 1 Cl^^^y__N^"^N \\,P S w O 1’-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)metil)- 2’-oxo-1’,2’-dihidroespiro[piperidin-4,3’-pirrolo[2,3-c]piridin]-1- carboxilato de terf-butilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.44 (s, 9 H), 1.79 (m, J=5.6, 5.6 Hz, 4 H), 2.18 (m, J=7.6, 7.6 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.61 - 3.81 (m, 4 H), 4.47 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 3 H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H); m/z = 589 (M+H) + patron de Cl

15: Cl \\ N \^N M- °xjX Xx X O 1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1’- (6-cloropiridazin-3-il)espiro[indolin-3,4’-piperidin]-2-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.83 -1.98 (m, 4 H), 2.13 -2.25 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.92 - 4.13 (m, 4 H), 4.48 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.05 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.43 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H); m/z = 600 (M+H) + patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

16: o rzYz ? ? o^r wvj ° /=\ 1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1'- (quinoxalin-6-ilsulfonil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona

'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.85 (m, J=14.1 Hz, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 4 H), 2.93 (s, 3 H), 3.11 -3.19 (m, 2 H), 3.28 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 2 H), 3.62 - 3.74 (m, 2 H), 4.36 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 7.02 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.10 - 9.19 (m, 2 H); m/z = 680 (M+H) + patron de Cl

17: OyO O^ J| J Br^^^^N N'xY YY^n v.° /S O 1- ((5-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)metil)- 2- oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terf-butilo

‘H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.51 (s, 9 H), 1.73 - 1.91 (m, 4 H), 2.23 -2.35 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.11 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.72 - 3.91 (m, 4 H), 4.49 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.29 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.28 - 7.28 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1 H); m/z = 632 (M+H) + patron de Br

18: / °p °Or^ Y TX,r \J*O W O 4-(1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)- 2-oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-ilsulfonil)benzonitrilo

’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.83 (d, J=14.1 Hz, 2 H), 1.98 - 2.22 (m, 4 H), 2.97 (s, 3 H), 3.13 - 3.28 (m, 4 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H); m/z = 653 (M+H) + patron de Cl

19: .O. O^rVF ci^^^n__N yy^n \o Yy O 1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil)-5- fluoro-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.89 (m, J=18.2, 4.2, 4.2 Hz, 1 H), 2.17 (m, J=7.6, 7.6, 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 3.78 - 3.90 (m, 2 H), 4.07 (ddd, J=11.7, 8.9, 3.2 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H); m/z = 506 (M+H) + patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

20: Cl [f"l VpN o^^^cYx^Br Cl^^. N^nVV VY^N Y O 5-bromo-1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[c(] imidazol-2- il)metil)-1'-(6-cloropiridazin-3-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona

P RMN (400 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 1.81 -1.90 (m, 2 H), 1.94 -2.04 (m, 2 H), 2.18 (m, J=7.3, 7.3 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.21 - 3.28 (m, 2 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 2 H), 4.47 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H); m/z = 679 (M+H) + patron de Cl/Br

21: H N-—, oKj J \Y"n Vy S o 1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona

‘H RMN (400 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 1.91 -2.10 (m, 4 H), 2.21 -2.32 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.17 (s a, 2 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 3.41 (s a, 2 H), 4.49 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.44 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H); m/z = 488 (M+H) + patron de Cl/Br

22: VY o.^VV r"N\ o^^VfYx^-Br Cl^YY^N_^V^V VYy Vo Y o 5-bromo-1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[c/] imidazol-2- il)metil)-1'-isonicotinoilespiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona

’H RMN (400 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 1.72 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 1.86 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.02 (m, J=13.9 Hz, 2 H), 2.12 - 2.24 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 3.45 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.74 (m, J=10.3 Hz, 1 H), 4.28 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.46 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.66 - 8.73 (m, 2 H); m/z = 672 (M+H) + patron de Cl

23: oYo M- o^^VrYx^-Br CI^Yy- N_^nVV V^N \ o V u /V o 5-bromo-1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[c/]imidazol-2- il)metil)-2-oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terf-butilo

1H RMN (400 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 1.45 (s, 9 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 2.17 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.21 - 3.28 (m, 2 H), 3.63 (s a, 2 H), 3.70 - 3.79 (m, 2 H), 4.45 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H); m/z = 667 (M+H) + patron de Cl

24: Y° .Nv o^^VrYx^-ci Cl^YY-l_^nVy \Vn Vo Y o 1’-acetil-5-doro-1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H- benzo[c/]imidazol-2-il)metil)espiro[indolin-3,4’-piperidin]-2-ona

P RMN (400 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 1.68 -1.87 (m, 3 H), 1.91 -2.02 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 2.18 (quint., J=7.6 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 3.80 (dd, J=9.7, 3.3 Hz, 1 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.46 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.64 (dd, J=4.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H); m/z = 564 (M+H) + patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos ana\fticos

25: HO'"^] .N. ^'O //S^ O 5-doro-1-((5-doro-1-(3-(meti\su\foni\)propi\)-1H-benzo[c(] imidazo\-2- i\)meti\)-1'-(2-hidroxi-2-meti\propi\)espiro[indo\in-3,4'-piperidin]-2-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.13 (s, 6 H), 1.74 - 1.90 (m, 4 H), 2.16 (m, J=7.3, 7.3 Hz, 2 H), 2.35 (s, 2 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 4.08 (s, 1 H), 4.45 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J=8.5, 6.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H); m/z = 594 (M+H) + patron de C\

26: Xs XXr \ O o \ \'AO ^Sx \ 4-doro-1-({5-doro-1-[3-(meti\su\foni\)propi\]-1H-bendmidazo\-2- i\}meti\)espiro[indo\-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.51 (s a, 2 H) 2.11 -2.26 (m, 2 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) 2.73 - 2.86 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.28 - 3.39 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 7.04 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.69, 1.87 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1 H); m/z = 521.01 (M+H) + patron de 2*C\

27: O^ N — XX^ \OSO \ 1'-aceti\-4-doro-1-({5-doro-1-[3-(meti\su\foni\)propi\]-1H-bendmidazo\- 2-i\}meti\)espiro[indo\-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona

‘H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.61 - 1.79 (m, 2 H) 2.07 (s, 3 H) 2.14 - 2.26 (m, 2 H) 2.37 - 2.64 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.31 - 3.39 (m, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 7.07 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 7.64 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H); m/z = 563.05 (M+H) + patron de 2*C\

28: N P^^n ), O n \ W/P ^S S 1'-({5-c\oro-1-[3-(meti\su\foni\)propi\]-1H-bencimidazo\-2-i\}meti\)-1-(2- meti\propanoi\)espiro[azetidin-3,3'-indo\]-2'(1'H)-ona

’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.00 -1.10 (m, 6 H) 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 4.01 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 - 4.55 (m, 4 H) 5.17 - 5.31 (m, 2 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 3 H); m/z = 529.11 (M+H) + patron de C\; p.f = 133.12 °C y 226.64 °C

29: l-O O=S N\ 4V) 'Xty^ \ O V H ^S^ II O 1'-({5-c\oro-1-[3-(meti\su\foni\)propi\]-1H-bencimidazo\-2-i\}meti\)-1- (ciciopropi\su\foni\)espiro[azetidin-3,3'-indo\]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.00 -1.19 (m, 4 H) 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 4 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 4.12 - 4.34 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.63 - 7.71 (m, 3 H); m/z = 563.05 (M+H) + patron de C\; p.f. = 191.15 °C

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

30: O. N. O Cl N N N OvO S \ 1-acetil-1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2- il}metil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.87 (s, 3 H) 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.02 - 4.17 (m, 2 H) 4.36 - 4.44 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.16 - 5.31 (m, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 3 H); m/z = 501.11 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 221.24 °C

31: Ytv^ \V \ 1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il} metil)-1- (trifluoroacetil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.36 - 4.41 (m, 1 H) 4.48 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 4.70 - 4.77 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H); m/z = 554.99 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 249.58 °C

32: V Xck° '~~'\ ?. o \ 1'-acetil-1-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2- il}metil)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.67 - 1.94 (m, 4 H) 2.08 (s, 3 H) 2.12 - 2.24 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.62 - 4.04 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 7.06 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1 H); m/z = 529.11 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 247.98 °C

33: JF U KL CkaK° \y \ 1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1-[(4- fluorofenil)sulfonil]espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.12 - 3.24 (m, 2 H) 3.91 - 4.12 (m, 4 H) 4.40 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.98 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.30 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 2 H) 7.56 - 7.72 (m, 4 H) 7.97 - 8.07 (m, 2 H); m/z = 617.40 (M+H) + patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

34: 4 \ N O \ 1-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1'-[(4- fluorofenil)sulfonil]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-d0) 8 ppm 1.77 - 1.90 (m, 2 H) 1.99 -2.18 (m, 4 H) 2.97 (s, 3 H) 3.08 - 3.23 (m, 4 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 4.40 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.14 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 2 H); m/z = 645.47 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 183.97 °C

35: oj^ °"'n Xcv° \ 0 n V w,P \ 1-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1'- (ddopropilsulfonil)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-d0) 8 ppm 0.93 -1.10 (m, 4 H) 1.84 -2.04 (m, 4 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 2.68 - 2.81 (m, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.49 - 3.73 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 7.17 - 7.35 (m, 3 H) 7.50 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.60 - 7.73 (m, 2 H); m/z = 591.04 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 194.85 °C

36: 4-^LJ w^° ^vv \ 1-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1'-[(4- metoxifenil)sulfonil]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.74 - 1.87 (m, 2 H) 1.98 -2.18 (m, 4 H) 2.96 (s, 3 H) 3.06 - 3.23 (m, 4 H) 3.43 - 3.55 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.40 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.03 (t, J=7.37 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.76 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H); m/z = 657.05 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 237.33 °C

37: V 1'-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)espiro[ddopentan-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.79 - 2.30 (m, 10 H) 2.91 (s, 3 H) 3.10 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 4.38 - 4.51 (m, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 7.10 (dd, J=4.77, 0.75 Hz, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.68 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H); m/z = 473 (M+H)+

38: O. 0 Cl ^__/N N N 0 V_// II O 1'-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)- 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.83 (t, J=5.39 Hz, 4 H) 2.19 (quint., J=7.65 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 2 H) 4.04 (dt, J=11.72, 5.69 Hz, 2 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 7.31 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H); m/z = 489 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

39: '^7(/ ,O || J \_/° S--._ // O 1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2- oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terf-butilo

'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.51 (s, 9 H), 1.73 - 1.91 (m, 4 H), 2.22 - 2.36 (m, 2 H), 2.96 (d, J=0.75 Hz, 3 H), 3.11 (t, J=7.15 Hz, 2 H), 3.72 - 3.92 (m, 4 H), 4.49 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.30 (s, 4 H), 7.49 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.01 Hz, 1 H) m/z = 587 (M+H)+, patron de Cl

40: O--— O=(J| J cYYyv O V// S-~^ 11 O 1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil)- 2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.80 - 1.96 (m, 4 H), 2.29 (quint., J=7.47 Hz, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.12 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 3.88 - 4.02 (m, 2 H), 4.23 (ddd, J=11.80, 7.28, 4.52 Hz, 2 H), 4.44 - 4.56 (m, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 7.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 488 (M+H)+, patron de Cl

41: ____/N'\^Z V/° O/S\ 1’-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)- 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3’-pirrolo[3,2-c]piridin]-2’(1’H)-ona

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.76 - 1.89 (m, 2 H), 2.01 (ddd, J=13.64, 7.37, 3.63 Hz, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.14 (d, J=14.30 Hz, 2 H), 3.94 (ddd, J=11.72, 7.54, 3.63 Hz, 2 H), 4.19 (ddd, J=11.66, 7.37, 3.85 Hz, 2 H), 4.45 -4.57 (m, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.46 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H); m/z = 489 (M+H)+, patron de Cl

42: V 4". \ O \ " O 1-acetil-1'-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.72 -1.82 (m, 2 H), 1.83 -1.92 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.19 (m, J=7.4, 7.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 3.66 - 3.79 (m, 2 H), 3.80 - 3.93 (m, 2 H), 4.48 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.31 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H)

43: YV! /N, / \ v F oKj j V^\^F F 1’-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2’- oxoespiro[azetidin-3,3’-indolin]-1-carboxilato de 4-fluorofenilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.89 -2.04 (m, 2 H), 2.33 -2.48 (m, 2 H), 4.27 (s a, 2 H), 4.44 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 7.17 (td, J=7.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 5 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.65 - 7.73 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H); m/z = 587 (M+H)+, patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

44: °^0 N. °K]i j ^\F\/F F 1’-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2’- oxoespiro[azetidin-3,3'-indolin]-1-carboxilato de terf-butilo

lH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.47 - 1.53 (m, 9 H), 1.95 (m, J=7.8, 7.8 Hz, 2 H), 2.14 -2.29 (m, 2 H), 4.08 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.33 - 4.41 (m, 4 H), 5.19 (s, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1 H); m/z = 587 (M+H)+, patron de Cl

45: A OyO «*o XX^ ^\^F F 1’-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2’- oxoespiro[azetidin-3,3'-indolin]-1-carboxilato de isobutilo

lH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.95 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.88 - 2.03 (m, 3 H), 2.14 - 2.29 (m, 2 H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.14 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.37 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 4.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 2 H), 7.33 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H); m/z = 549 (M+H)+, patron de Cl

46: \------/ LL / \ \__LL AxC z Ur'/ iz / y/' 'A J O J\ J z: ^ O 1’-((5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)espiro[azetidin-3,3’-indolin]-2’-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.92 -2.05 (m, 2 H), 2.35 -2.46 (m, 2 H), 4.19 - 4.26 (m, 2 H), 4.26 - 4.33 (m, 2 H), 4.43 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 7.20 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 9.39 (s a, 1 H); m/z = 449 (M+H)+, patron de Cl

47: /O 0^ °=Cl ] ^V^/F F 1-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2- oxoespiro[indolin-3,4’-piperidin]-1’-carboxilato de ciclopentilo

lH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 1.68 - 2.06 (m, 12 H), 2.22 (m, J=10.2, 8.1, 8.1 Hz, 2 H), 3.75 - 3.96 (m, 4 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.14 - 5.23 (m, 3 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H) m/z = 590 (M+H)+, patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos


: -A P o^y N-- 1-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2- oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terf-butilo

48: XX \---/ LL \ \ \^'LL z ^1 ° yy lH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.51 (s, 10 H), 1.73 - 1.89 (m, 4 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 3.74 - 3.91 (m, 4 H), 4.32 - 4.40 (m, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H) m/z = 577 (M+H)+, patron de Cl


: H /N"X o=(]| ] N F 1-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona

49: C lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.89 - 2.03 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.52 (s a, 2 H), 4.42 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.76 (s a, 1 H); m/z = 477 (M+H)+, patron de Cl

: fV o^ cx 1-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2- oxoespiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de bencilo

50: “XT oX^O N F ’H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 1.91 -2.03 (m, 2 H), 2.21 (m, J=10.4, 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 3.84 -4.01 (m, 4 H), 4.31 -4.42 (m, 2 H), 5.15 -5.25 (m, 4 H), 7.04 -7.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 4 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 3 H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H) m/z = 612 (M+H)+, patron de Cl



: 1’-bendl-1-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona

51: C o=(T| | 'N F "H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.71 -1.80 (m, 2 H), 1.81 -1.89 (m, 2 H), 1.93 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 2.31 - 2.47 (m, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.83 (m, J=7.7, 7.7, 3.8, 3.8 Hz, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 4.40 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.17 - 7.41 (m, 8 H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H); m/z = 568 (M+H)+, patron de Cl


: o=(7i | 1-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)- 2’,3’,5’,6’-tetrahidroespiro[indolin-3,4’-piran]-2-ona

52: N F (F F lH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.87 (t, J=5.52 Hz, 4 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.14 - 2.33 (m, 2 H), 3.95 (dt, J=11.73, 4.93 Hz, 2 H), 4.24 (dt, J=11.86, 5.99 Hz, 2 H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 478 (M+H)+, patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

53: V °Y° N oyy Cl^WN N \ J || T \\__/ N \;^N ^'^'''S=N 1'-((5-doro-1-(3-danopropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxo- 1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de terf-butilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.44 (s, 9 H), 1.79 (m, J=5.7, 5.7 Hz, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.63 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.61 - 3.78 (m, 2 H), 4.39 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.32 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H)

54: O O 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-indol-2- il}metil)espiro[ddopentan-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.81 - 2.16 (m, 10 H) 3.00 (s, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 4.37 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.55 (m, J=5.40, 3.40 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H); m/z = 472.44 (M+H)+, patron de Cl

55: N — O^O ClT^N \ O n \ "^O ^S7 \ 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-indol-2-il}metil)-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.73 - 1.92 (m, 4 H) 2.03 -2.15 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.70 - 3.85 (m, 4 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.68 - 7.71 (m, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 545.04 (M+H)+, patron de Cl; p.f. = 234.28 °C

56: N — O^O C,X^ VjvO ^S7 \ 1-acetil-1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2- il}metil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.75 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 -1.96 (m, 2 H) 2.04 -2.17 (m, 5 H) 3.01 (s, 3 H) 3.17 -3.24 (m, 2 H) 3.64 - 3.95 (m, 4 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 529.07 (M+H)+, patron de Cl; p.f. = 258.32 °C

57: O^y> Cl^^^ /N'X^/ \S;;7'''N V/° /S O7\ 1’-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-2,3,5,6- tetrahidroespiro[piran-4,3’-pirrolo[3,2-c]piridin]-2’(1’H)-ona

’H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.85 (ddd, J=13.64, 7.15, 3.63 Hz, 2 H), 2.01 (ddd, J=13.59, 7.10, 3.74 Hz, 2 H), 2.31 (quint., J=7.26 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.07 (t, J=7.15 Hz, 2 H), 3.95 (ddd, J=11.72, 7.43, 3.74 Hz, 2 H), 4.16 -4.26 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.37 Hz, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.99 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H); m/z = 488 (M+H)+, patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

58: "f °Y° o^O 1'-[[5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1 H- espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-carboxilato de terf-butilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.45 (s, 9 H) 1.87 - 2.03 (m, 2 H) 2.57 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.03 - 4.21 (m, 4 H) 4.30 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.11 -7.18 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.68 (d, J=6.82 Hz, 1 H) ; m/z = 505.42 (M+H)+, patron de Cl

59: H Nv oib 4-{5-doro-2-[(2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-1H-indol- 1-il}butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.83 - 2.00 (m, 2 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 3.45 (s, 1 H) 3.51 -3.85 (m, 4 H) 4.21 -4.39 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.25 - 6.45 (m, 1 H) 6.99 - 7.20 (m, 3 H) 7.21 - 7.32 (m, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 2 H) 7.78 (d, J=6.82 Hz, 1 H); m/z = 405.03 (M+H)+, patron de Cl

60: /^O N o^O atrv^ 1'-{[5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1 H- espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-carboxilato

lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.97 (quint., J=7.48 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 4.11 - 4.36 (m, 6 H) 5.13 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H) 7.29 (td, J=7.81, 1.10 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) ; m/z = 463.09 (M+H)+, patron de Cl

61: A>S-0 O^S N o^O TXT 4-(5-cloro-2-{[1-(ddopropilsulfonil)-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indol]- 1'(2'H)-il]metil}-1H-indol-1-il)butanonitrilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 0.99 - 1.08 (m, 2 H) 1.12 -1.20 (m, 2 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 4.13 - 4.37 (m, 6 H) 5.13 (s, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 3 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.67 (d, J=7.04 Hz, 1 H); m/z = 509.07 (M+H)+, patron de Cl

62: TO oib axx^ 4-{2-[(1-acetil-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-5-doro- 1 H-indol-1 -il}butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.88 (s, 3 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.03 - 4.19 (m, 2 H) 4.31 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 4.37 - 4.47 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 3 H) 7.29 (td, J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=6.82, 0.70 Hz, 1 H); m/z = 447.42 (M+H)+, patron de Cl; p.f. = 195.25 °C

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

63: °Y° N-^ || / X^N 1'-((5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-indol-2-il)metil)-2'-oxo-1',2'- dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de tert- butilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.45 (s, 9 H) 1.80 (t, J=5.61 Hz, 4 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 3.58 - 3.82 (m, 4 H) 4.29 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.10 -7.18 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.69 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 534 (M+H)+

64: V 4-(2-((1-acetil-2'-oxoespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)- il)metil)-5-doro-1H-indol-1-il)butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.71 -1.82 (m, 2 H) 1.83 -1.93 (m, 2 H) 1.99 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.59 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.60 - 3.96 (m, 4 H) 4.20 - 4.37 (m, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.68 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) m/z = 476 (M+H)+

65: °\n Ck^ N^^__ N^__^ N F 1’-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-£)]piridin-2- il)metil)espiro[ddopentan-1,3’-pirrolo[2,3-c]piridin]-2’(1’H)-ona

lH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 1.94 - 2.06 (m, 4 H), 2.07 - 2.32 (m, 7 H), 4.39 - 4.47 (m, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.12 (dd, J=4.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=0.5 Hz, 1 H); m/z = 464 (M+H)+

66: ^z-° ,N\ °k]TS Avyk^N \k^N /F F F 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)- 1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de terf-butilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.44 (s, 9 H) 1.79 (t, J=5.61 Hz, 4 H) 1.94 - 2.11 (m, 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 3.51 - 3.83 (m, 4 H) 4.45 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 7.28 (dd, J=8.03, 4.73 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.14, 1.32 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=4.62, 1.32 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H); m/z = 476 (M+H)+

67: .O. C^T^T^__/ \ F ff 1'-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)- 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.69 - 1.89 (m, 4 H) 1.92 -2.08 (m, 2 H) 2.28 - 2.45 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 2 H) 4.45 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 7.36 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=4.73, 0.55 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H); m/z = 480 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

68: N-. 1’-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-£)]piridin-2-il)metil)-2’- oxo-1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de terf-butilo

Ck M. N N---^ 1 __/ Yk^N A F F F: 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.51 (s, 9 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.97 -2.10 (m, 2 H), 2.19 -2.36 (m, 2 H), 3.67 - 3.80 (m, 2 H), 3.80 - 3.91 (m, 2 H), 4.44 (t, J=7.90 Hz, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.24 (dd, J=4.84, 0.66 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H); m/z = 480 (M+H)+, patron de Cl

69: °Y N^ O 1’-((5-doro-1-(4-fluorobutil)-1H-pirrolo[3,2-d]piridin-2-il)metil)-2’-oxo- 1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de terf-butilo

CV^w^^N F: "H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.51 (s, 9 H), 1.68 - 1.95 (m, 8 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 3.83 - 3.93 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 2 H), 4.43 (t, J=5.61 Hz, 1 H), 4.55 (t, J=5.50 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=0.66 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.58, 0.66 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.40 (d, J=4.84 Hz, 1 H); m/z = 542 (M+H)+, patron de Cl

70: k °k n TXr 1'-((5-doro-1-(3-danopropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[azetidin-3,3'-indolin]-1-carboxilato de terf-butilo

‘H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.44 (s, 9 H) 2.06 (quint., J=7.48 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.97 - 4.23 (m, 4 H) 4.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.08 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.60 - 7.73 (m, 3 H) m/z = 506.14 (M+H) + patron de Cl; p.f.: 144.10 °C

71: Y°Y CI\^^N N—([ / tXr^ v'\[yF F 1-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6- fluoro-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona

’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.68 - 1.89 (m, 4 H) 1.90 -2.04 (m, 2 H) 2.34 - 2.47 (m, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 2 H) 3.99 - 4.13 (m, 2 H) 4.41 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.80 - 6.91 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=9.46, 2.20 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.58, 1.76 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.14, 5.50 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.58 Hz, 1 H); m/z = 496.11 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 172.70 °C

72: Y °ib \ ° V " ^S^ a O 1-acetil-1'-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)espiro[azetidin-3,3'-indolin]-2'-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.87 (s, 3 H) 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.03 - 4.18 (m, 2 H) 4.36 - 4.44 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.13 - 5.35 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.64 - 7.74 (m, 3 H); m/z = 501.03 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 226.51 °C

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

73: ho^Y° Nv O^O 4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2'-oxoespiro [azetidin-3,3'- indolin]-1'-il)metil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo

'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.32 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 1.98 (quint., J=7.21 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 4.31 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.60 (d, J=9.68 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 5.27 (s, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.64 (d, J=7.26 Hz, 1 H); m/z = 491.13 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 89.86 °C

74: V^OH N^ Cl^cv^N V 1'-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

‘H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.38 (s, 6 H) 1.72 - 1.97 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.69 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 - 4.33 (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 5.49 (s, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H); m/z = 573.08 (M+H) + patron de Cl

75: ,O. °va axxy^N F Ff 1'-((5-doro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)metil)- 2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.69 - 1.89 (m, 4 H) 1.92 -2.08 (m, 2 H) 2.28 - 2.45 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 2 H) 4.45 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 7.36 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=4.73, 0.55 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H); m/z = 480 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 188.67 °C

76: ^/O / \^N N 1'-((5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-indol-2-il)metil)-2'-oxo-1',2'- dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de metilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.71 - 1.90 (m, 4 H) 1.98 (dt, J=14.96, 7.48 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.69 - 3.84 (m, 4 H) 4.21 - 4.34 (m, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (d, J=4.18 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 492 (M+H) + patron de Cl

77: O^ N^ -.. \^^N 1'-((5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-indol-2-il)metil)-2'-oxo-1',2'- dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de isopropilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.23 (d, J=6.38 Hz, 6 H) 1.69 - 1.90 (m, 4 H) 1.92 - 2.05 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.90 Hz, 2 H) 3.57 - 3.90 (m, 4 H) 4.15 -4.40 (m, 2 H) 4.72 -4.91 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.71 (d, J=5.06 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 520 (M+H) + patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

78: /T—z V/^ z zJ. f o 1 o clorhidrato de 4-(5-cloro-2-((2'-oxoespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3- c]piridin]-1'(2'H)-il)metil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.97 - 2.12 (m, 4 H) 2.16 - 2.30 (m, 2 H) 2.52 - 2.58 (m, 2 H) 3.27 - 3.42 (m, 2 H) 3.47 - 3.64 (m, 2 H) 4.29 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.17 - 6.51 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.58, 2.20 Hz, 1 H) 7.38 - 7.63 (m, 3 H) 8.38 (s, 1 H) 8.42 (d, J=5.06 Hz, 1 H) 9.08 (s a, 2 H); m/z = 434 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 82.02 °C

79: O O O N^ N acetato de 1-(1'-((5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-indol-2-il)metil)-2'-oxo- 1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-il)-2-metil-1- oxopropan-2-ilo

lH RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.55 (s, 6 H), 1.80 (s a, 4 H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.93 (s a, 4 H), 4.29 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H), 7.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.23 - 8.50 (m, 2 H); m/z = 562 (M+H) + patron de Cl

80: °Y° 1'-((5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-indol-2-il)metil)-2'-oxo-1',2'- dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de oxetan-3-ilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.84 (s a, 4 H) 1.99 (quint., J=7.54 Hz, 2 H) 2.59 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.60 - 3.97 (m, 4 H) 4.21 - 4.35 (m, 2 H) 4.48 - 4.60 (m, 2 H) 4.80 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 5.31 -5.40 (m, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.80, 2.42 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.71 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 534 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 208.24 °C

81: 0 0*11 /I f“<] 4-(5-cloro-2-((1-(ciclopropilsulfonil)-2'-oxoespiro[piperidin-4,3'- pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)-il)metil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo

1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.94 -1.11 (m, 4 H), 1.86 -2.11 (m, 6 H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.46 - 3.60 (m, 2 H), 3.61 - 3.76 (m, 2 H), 4.20 - 4.39 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.66 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.31 - 8.44 (m, 2 H); m/z = 538 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 93.04 °C

82: <f N. O Cl N N CN 1'-((5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-benzo[c/]imidazol-2-il)metil)-2'-oxo- 1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1 -carboxilato de oxetan-3-ilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.84 (d, J=13.4 Hz, 4 H), 2.02 - 2.19 (m, 2 H), 2.63 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.65 - 3.93 (m, 4 H), 4.39 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.48 - 4.60 (m, 2 H), 4.79 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.32 - 5.40 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 3 H), 8.34 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H); m/z = 535 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 203.41 °C

N.°

Estructura

Nombre / datos analfticos

83

imagen100

4-(2-((1-acetil-2'-oxoespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)-

il)metil)-5-cloro-1H-benzo[c(jimidazol-1-il)butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.71 -1.82 (m, 2 H), 1.82 -1.95 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.09 - 2.15 (m, 2 H), 2.63 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.67 - 3.79 (m, 2 H), 3.80 - 3.94 (m, 2 H), 4.39 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 3 H), 8.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H); m/z = 477 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 223.53 °C

84

NH

imagen101

clorhidrato de 4-(5-doro-2-((2'-oxoespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-

cjpiridinj-1'(2'H)-il)metil)-1H-benzo[c(jimidazol-1-il)butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.15 - 2.35 (m, 4 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 2.74 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.41 (s a, 4 H), 4.53 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 5.22 (s a, 10 H), 5.62 (s a, 3 H), 7.49 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.67 (s a, 2 H); m/z = 435 (M+H) + patron de Cl

85

Y

imagen102

1'-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1-

(ddopropilsulfonil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.93 -1.01 (m, 2 H) 1.01 -1.08 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.13 - 2.26 (m, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) 3.60 - 3.70 (m, 2 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 7.31 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H); m/z = 592 (M+H) + patron de Cl; p.f. = 150.42 °C

86

imagen103

4-(5-doro-2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2'-oxoespiro[piperidin-4,3'-

pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)-il)metil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo

lH RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.37 (s, 6 H), 1.71 -1.90 (m, 4 H), 1.90 - 2.08 (m, 2 H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.09 - 4.43 (m, 4 H), 5.21 (s, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 7.15 (m, J=10.6 Hz, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H); m/z = 520 (M+H) + patron de Cl

87

imagen104

1'-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'- oxo-1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de isopropilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.23 (d, J=6.16 Hz, 6 H) 1.65 - 1.90 (m, 4 H) 2.19 (quint., J=7.59 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.62 - 3.83 (m, 4 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.84 (quint., J=6.22 Hz, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 7.31 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.69 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H); m/z = 574 (M+H) + patron de Cl

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

88: ,0 'f N. 4-(2-((1-acetil-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indolin]-1'-il)metil)-5-doro-1H- benzo[c(]imidazol-1-il)butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.87 (s, 3 H) 2.07 (quint., J=7.59 Hz, 2 H) 2.63 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.98 - 4.18 (m, 2 H) 4.34 - 4.47 (m, 4 H) 5.16 - 5.31 (m, 2 H) 7.14 (td, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H); m/z = 448.04 (M+H) + patron de Cl

89: O H2N ^O N\ O Cl N^ ^N N N 1'-((5-cloro-1-(3-danopropil)-1H-benzo[c(]imidazol-2-il)metil)-2'-oxo- 1',2'-dihidroespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-sulfonamida

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.80 - 2.04 (m, 4 H), 2.10 (quint., J=7.43 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=7.37 Hz, 2 H), 3.26 - 3.30 (m, 2 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.88 (s a, 2 H), 7.30 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H): m/z = 514 (M+H) + patron de Cl

90: V °'m^Q w 0 1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1- (ddopropilcarbonil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.60 - 0.88 (m, 4 H) 1.67 -1.96 (m, 4 H) 1.98 -2.11 (m, 1 H) 2.14 -2.25 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.71 - 4.12 (m, 4 H) 4.48 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 7.31 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 3 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H); m/z = 556 (M+H)+; p.f. = 208.64 °C

91: oO 0^/ \ N XCK° 4-(5-cloro-2-{[2'-oxo-1-(tiofen-2-ilsulfonil)espiro[azetidin-3,3'-indol]- 1'(2'H)-il]metil}-1H-bendmidazol-1-il)butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.03 (quint., J=7.48 Hz, 2 H) 2.59 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.91 - 4.20 (m, 4 H) 4.35 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 6.78 -6.84 (m, 1 H) 7.03 (td, J=7.54, 0.77 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=4.95, 3.85 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=3.74, 1.10 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=5.06, 1.32 Hz, 1 H); m/z = 552.04 (M+H)+

92: 'V N yxP® 1'-{[5-doro-1-(3-danopropil)-1 H-bendmidazol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-carboxilato de oxetan-3-ilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.08 (quint., J=7.48 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.09 - 4.35 (m, 4 H) 4.36 - 4.43 (m, 2 H) 4.50 - 4.57 (m, 2 H) 4.76 - 4.84 (m, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.34 - 5.42 (m, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H); m/z = 506.09 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

93: O0f \ N. xck° ^ ^ '^N 4-[5-doro-2-({1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indol]- 1'(2'H)-il}metil)-1H-bendmidazol-1-il]butanonitrilo

'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.02 (quint., J=7.48 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.92 - 4.09 (m, 4 H) 4.32 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.95 -7.01 (m, 1 H) 7.02 -7.09 (m, 1 H) 7.11 -7.16 (m, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 7.58 - 7.67 (m, 4 H) 7.99 - 8.07 (m, 2 H); m/z = 564.06 (M+H)+

94: 0 04/ \ N yxP® 4-(5-cloro-2-{[1-(metilsulfonil)-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indol]-1'(2'H)- il]metil}-1H-bendmidazol-1-il)butanonitrilo

"H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.63 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 4.12 - 4.27 (m, 4 H) 4.40 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.62 - 7.71 (m, 3 H); m/z = 484.04 (M+H)+; p.f. = 214.11 °C

95: Vo HNv/y s=o 1 .N. A/-[(1'-{[5-doro-1-(3-danopropil)-1H-bendmidazol-2-il]metil}-2'-oxo- 1',2'-dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1- il)sulfonil]acetamida

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.92 - 2.01 (m, 4 H), 2.09 - 2.17 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.38 (s, 6 H), 2.49 (s, 2 H), 2.55 (s a, 8 H), 3.66 - 3.75 (m, 2 H), 3.75 - 3.81 (m, 8 H), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 4.61 - 4.80 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.72 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H); m/z = 556 (M+H)+

96: 9 0—S—0 1 4-(5-cloro-2-{[2'-oxo-1-(tiofen-2-ilsulfonil)espiro[piperidin-4,3'- pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)-il]metil}-1H-indol-1-il}butanonitrilo

’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.86 - 2.00 (m, 4 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) 4.13 - 4.31 (m, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 7.14 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=5.06, 3.74 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 3 H) 7.71 (dd, J=3.74, 1.32 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=5.06, 1.32 Hz, 1 H) 8.31 -8.36 (m, 2 H); m/z = 580 (M+H)+

97: V oYo 1'-{[1-(3-metilbutil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro- 1 H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de ferf-butilo

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.05 (d, J=6.38 Hz, 6 H), 1.51 (s, 9 H), 1.63 -1.84 (m, 3 H), 1.93 (t, J=5.39 Hz, 4 H), 3.72 - 3.86 (m, 2 H), 3.86 - 3.99 (m, 2 H), 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 5.20 - 5.38 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.63 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 8.54 (s a, 1 H), 8.67 (s a, 1 H), 9.01 (s a, 1 H); m/z = 504 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

98: /°Y° 1'-[[5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-bendmidazol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de metilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.66 - 1.93 (m, 4 H), 2.09 (quint., J=7.5 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.71 - 3.84 (m, 4 H), 4.39 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.75 (m, 2 H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H); m/z = 493 (M+H)+

99: y°y° 1'-{[5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-bendmidazol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de 1- metiletilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.18 -1.27 (m, 6 H), 1.72 -1.89 (m, 4 H), 2.09 (quint., J=7.4 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.65 - 3.83 (m, 4 H), 4.39 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.84 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 3 H), 8.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H); m/z = 521 (M+H)+

100: H N. CUK° nh2 4-{5-doro-2-[(2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-1H- bencimidazol-1-il}butanamida

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 2.34 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 4.15 - 4.32 (m, 4 H) 4.32 - 4.44 (m, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H); m/z = 425.02 (M+H)+

101: H |\L XCK° 4-{5-doro-2-[(2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-1H- bencimidazol-1-il}butanonitrilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.00 (quint., J=7.54 Hz, 2 H) 2.57 - 2.67 (m, 2 H) 3.56 (d, J=7.26 Hz, 2 H) 4.00 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.08 - 7.18 (m, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.73 - 7.82 (m, 1 H); m/z = 405.96 (M+H)+

102: ov S \N Xtp° VjV° \ 1-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1'- (tiofen-2-ilsulfonil)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 2.00 -2.26 (m, 4 H) 2.98 (s, 3 H) 3.07 - 3.25 (m, 4 H) 3.42 - 3.78 (m, 2 H) 4.41 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 6.98 - 7.09 (m, 1 H) 7.14 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.20 - 7.42 (m, 4 H) 7.54 - 7.78 (m, 3 H) 8.03 - 8.15 (m, 1 H); m/z = 632.94 (M+H)+; p.f. = 233.06 °C

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

103: cf0r° 14[5-doro-1-(3-danopropil)-1 H-indol-2-N]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1 H- espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de ciclobutilo

'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.50 - 1.65 (m, 1 H) 1.66 -1.90 (m, 5 H) 1.91 - 2.09 (m, 4 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.56 - 3.90 (m, 4 H) 4.16 - 4.38 (m, 2 H) 4.79 - 4.96 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.48 -7.57 (m, 2 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 532 (M+H)+

104: H “€nv^° \ O Y II ^S^ II o (1R,3R)-14(5-doro-1-(3-(metilsulfonN)propN)-1H-benzo[c(]imidazol-2- il)metil)-2'-oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-ilcarbamato de metilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.16 (quint., J=7.59 Hz, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 2 H) 2.59 (d, J=4.62 Hz, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 5.25 - 5.35 (m, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H); m/z = 531.15 (M+H)+; p.f. = 204.17 °C

105: 0 °<JI/ 1 4-(5-cloro-2-{[1-(metNsulfonN)-2'-oxoespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3- c]piridin]-1'(2'H)-il]metil}-1H-indol-1-il)butanonitrilo

1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.85 - 2.12 (m, 6 H), 2.60 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.51 - 3.64 (m, 2 H), 4.30 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.09 - 7.21 (m, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 2 H), 7.71 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H); m/z = 512 (M+H)+; p.f. = 145.30 °C

106: ho^Y° 1'-{[5-doro-1-(4-fluorobutN)-1H-indol-2-N]metN}-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.40 (s, 6 H) 1.58 - 1.98 (m, 8 H) 3.99 - 4.16 (m, 4 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H) 4.33 - 4.42 (m, 1 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 5.07 (s, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 8.29 - 8.35 (m, 2 H); m/z = 527 (M+H)+

107: HO. °V>V .N. xxy^* 4-(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxi-2-metNpropanoN)-2'-oxoespiro[piperidin-4,3'- pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.37 (s, 6 H), 1.83 (s a, 4 H), 2.04 - 2.15 (m, 2 H), 2.64 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.69 - 4.01 (m, 2 H), 4.12 - 4.34 (m, 2 H), 4.39 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 3 H), 8.34 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H); m/z = 521 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

108: o cxxk° 4-{5-cloro-2-[(1',1'-di6xido-2-oxo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[pirrolo[2,3- c]piridin-3,4'-tiopiran]-1(2H)-il)metil]-1H-bendmidazol-1-il}butanonitrilo

'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.12 (quint., J=7.26 Hz, 2 H) 2.25 (m, J=15.19 Hz, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.65 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.16 - 3.28 (m, 2 H) 3.56 - 3.76 (m, 2 H) 4.40 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 7.30 (dd, J=8.69, 1.65 Hz, 1 H) 7.56 - 7.72 (m, 3 H) 8.37 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H); m/z = 484.07 (M+H)+

109: HQ xxy ' ^ CN 4-{5-cloro-2-[(3-hidroxi-2'-oxoespiro[ddobutan-1,3'-indol]-1'(2'H)- il)metil]-1H-bendmidazol-1-il}butanonitrilo

‘H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.96 (quint., J=7.65 Hz, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 4 H) 2.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.30 - 4.43 (m, 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 5.58 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H) 7.10 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 (td, J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.98 Hz, 1 H); m/z = 421 (M+H)+

110: bl XcNK '^^CN 4-(5-cloro-2-(((1 S,3S)-1'-((5-doro-1-(3-cianopropil)-1 H- benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[ddobutan-1,3'-indolin]-3- iloxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanonitrilo

’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.97 (quint., J=7.54 Hz, 2 H) 2.15 (quint., J=7.37 Hz, 2 H) 2.44 - 2.56 (m, 4 H) 2.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 4.29 - 4.46 (m, 4 H) 4.75 - 4.87 (m, 3 H) 5.22 (s, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 652 (M+H)+

111: 0 H2N^// s=o 1 1'-{[5-doro-1-(4-fluorobutil)-1H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1H- espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-sulfonamida

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.60 -1.81 (m, 4 H), 1.84 -2.09 (m, 4 H), 3.31 (s, 2 H), 3.41 - 3.53 (m, 2 H), 4.27 (t, J=7.04 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.83 Hz, 1 H), 4.47 - 4.57 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 6.38 - 6.47 (m, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 7.13 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=4.62 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H); m/z = 520 (M+H)+

112: °*<° .N^V TXy^* 4-(5-cloro-2-{[1-(ddopropilsulfonil)-2'-oxoespiro[piperidin-4,3'- pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)-il]metil}-1H-bendmidazol-1-il)butanonitrilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 0.94 -1.11 (m, 4 H), 1.86 -1.97 (m, 2 H), 1.98 - 2.15 (m, 4 H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.68 - 2.78 (m, 1 H), 3.49 - 3.59 (m, 2 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 3 H), 8.37 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H); m/z = 539 (M+H)+

N.

Estructura

imagen105

Nombre / datos analfticos

113

imagen106

imagen107

imagen108

2'-oxo-1'-{[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indol-2-il]metil}-1',2'-dihidro-1H- espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de terf-butilo

lH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.51 (s, 9 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 1.93 -2.04 (m, 2 H), 2.11 -2.27 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.84 - 3.96 (m, 2 H), 4.23 - 4.32 (m, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 7.12 (ddd, J=7.81, 6.60, 1.43 Hz, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.58 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=4.62 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H); m/z = 543 (M+H)+

114

ci

imagen109

A/-[(1'-{[5-doro-1-(4-fluorobutil)-1H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-

1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-il)sulfonil]acetamida

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 1.60 -1.78 (m, 4 H), 1.85 -2.02 (m, 4 H), 2.04 (s, 3 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 3.68 (ddd, J=12.71, 8.97, 3.63 Hz, 2 H), 4.27 (t, J=7.04 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.72 Hz, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 11.54 (s, 1 H); m/z = 562 (M+H)+; p.f. = 236.92 °C

l

F

O

115

Cl-

I

O—P=0

imagen110

tL

F

imagen111

(1'-{[5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-bencimidazol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridinj-1-il)fosfonato de

dietilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.28 (t, J=7.70 Hz, 6 H) 1.66 - 1.89 (m, 4 H) 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 2.63 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 3.26 - 3.38 (m, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 2 H) 3.89 - 4.07 (m, 4 H) 4.37 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 7.30 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.54 - 7.71 (m, 3 H) 8.34 (d, J=6.16 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H); m/z = 571 (M+H)+

F

116

Cl

imagen112

4-(5-cloro-2-{[2'-oxo-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-

metilpropanoil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)-il]metil}-

1H-bencimidazol-1-il)butanonitrilo

lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.55 (s, 3 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.63 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.73 - 3.99 (m, 2 H) 4.15 - 4.29 (m, 2 H) 4.40 (t, J=7.90 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 7.17 (s a, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.56 - 7.74 (m, 3 H) 8.32 (d, J=5.06 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H); m/z = 575 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

117: yO O HN-~S=0 \ A/-[(1'-{[5-doro-1-(3-danopropil)-1H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro- 1H-espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-il)sulfonil]acetamida

'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.58 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.27 - 4.35 (m, 2 H), 4.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.58 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 10.84 - 10.85 (m, 0 H), 11.75 (s a, 2 H); m/z = 524 (M-H)-; p.f. = 182.85 °C

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

120: \ NH O °yys c| N—P__j F (1 R,3R)-1'-((5-doro-1-(4-fluorobutil)-1 H-indol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-ilcarbamato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.58 - 1.76 (m, 4 H) 2.59 (d, J=4.62 Hz, 3 H) 2.78 (ddd, J=9.96, 7.32, 2.53 Hz, 2 H) 4.28 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 4.50 (t, J=5.39 Hz, 1 H) 5.08 - 5.14 (m, 2 H) 5.31 (quint., J=7.32 Hz, 1 H) 6.33 - 6.37 (m, 1 H) 7.02 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H); m/z = 484 (M+H)+

121: w o (^)-1-({5-doro-1-[3-(metMsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-1'-(2- hidroxi-2-metilpropanoil)espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-2(1H)-ona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.36 (d, J=9.5 Hz, 3 H), 2.05 - 2.39 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 3.24 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 3.59 - 3.85 (m, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 4.20 (s a, 1 H), 4.47 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.17 - 5.35 (m, 3 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.17 - 7.41 (m, 4 H), 7.61 - 7.74 (m, 2 H); m/z = 559 (M+H)+

122: H^o •'CC^D w 0 (S)-1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[c(]imidazol-2-il)metil)-1'- (2-hidroxi-2-metilpropanoil)espiro[indolin-3,3'-pirrolidin]-2-ona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.27 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.37 (d, J=9.5 Hz, 3 H), 2.05 - 2.39 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 3.24 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 3.59 - 3.86 (m, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 4.20 (s a, 1 H), 4.48 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.18 - 5.35 (m, 3 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 4 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 559 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

123: \ NH 0^ o °Yn T" N (1R,3R)-1'-((5-doro-1-(3-danopropil)-1H-indol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-ilcarbamato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.54 - 2.61 (m, 5 H) 2.79 (ddd, J=9.96, 7.32, 2.75 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 5.31 (quint., J=7.37 Hz, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 3 H); m/z = 478 (M+H)+

125: A O ^cAnh J N ((1 S,3S)-1'-((5-cloro-1-(3-danopropil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)carbamato de ciclopropilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.46 - 0.73 (m, 4 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 2.52 - 2.63 (m, 6 H) 3.79 - 4.07 (m, 1 H) 4.34 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.49 -4.65 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 7.07 -7.15 (m, 2 H) 7.24 (td, J=8.80, 1.10 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.79 (d, J=6.82 Hz, 1 H); m/z = 504 (M+H)+

126: A o ^cAnh ”'aA) J N ((1R,3R)-1'-((5-doro-1-(3-danopropil)-1H-benzo[c(]imidazol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ddobutan-1,3'-indolin]-3-N)carbamato de ciclopropilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.50 - 0.69 (m, 4 H) 1.97 - 2.11 (m, 2 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 2.57 - 2.71 (m, 4 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.39 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 4.43 - 4.53 (m, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 7.23 (td, J=7.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.69, 1.87 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=5.28, 3.30 Hz, 2 H) 7.69 (d a, J=8.60 Hz, 1 H); m/z = 504 (M+H)+

129: HO 1 yO HO^/*S\ ^ ^ "^N (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,3-dihidroxipropanoil)-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'- indolin]-1'-il)metil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo

m/z = 493 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

131: HO ho^Y3 N (R)-4-(5-doro-2-((1-(2,3-dihidroxipropanoil)-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'- indolin]-1'-il)metil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo

m/z = 493 (M+H)+

132: a <f~L Cl /N'^s^N 1'-{[5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1 H- espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de ciclopropilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0.49 - 0.74 (m, 4 H) 1.60 -1.90 (m, 4 H) 1.92 - 2.05 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.61 - 3.84 (m, 4 H) 3.99 -4.11 (m, 1 H) 4.30 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 518 (M+H)+

133: /-~o Oa-^ °kTO CIVv^^-N XXr \v \ morfolino-4-carboxilato de (1R,3R)-T-(5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[ddobutan-1,3'-indolin]-3-ilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.16 (dt, J=15.24, 7.67 Hz, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 3.33 - 3.55 (m, 4 H) 3.55 - 3.66 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 5.33 (quint., J=7.43 Hz, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H); m/z = 587.17 (M+H)+

134: H ^ N^° \ 1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)espiro[azetidin- 3,3'-indol]-2'(1'H)-ona m/z = 458 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

135: o x cr'NH yx$° J N ((1S,3S)-1'-((5-doro-1-(3-danopropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)carbamato de metilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.54 - 2.66 (m, 4 H) 3.55 (s, 3 H) 4.33 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.48 - 4.66 (m, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.58, 2.20 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H); m/z = 478 (M+H)+

136: O x 0"^NH "xxX^ J N ((1R,3R)-1'-((5-doro-1-(3-danopropil)-1H-benzo[c(]imidazol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)carbamato de metilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.94 - 2.12 (m, 2 H) 2.51 - 2.57 (m, 2 H) 2.58 - 2.69 (m, 4 H) 3.58 (s, 3 H) 4.35 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 4.43 - 4.54 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.19 (td, J=7.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 3 H); m/z = 478 (M+H)+

137: 0^~0H N Cl^ 4-[5-doro-2-({1-[(1-hidroxicidopropil)carbonil]-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'- indol]-1'(2'H)-il}metil)-1H-indol-1-il]butanonitrilo

1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.87 (d, J=3.7 Hz, 2 H), 1.04 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.12 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 1.98 (s, 1 H), 2.58 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 4.31 (s a, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 6.21 (s a, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 7.06 - 7.19 (m, 2 H), 7.29 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.69 (d, J=6.6 Hz, 1 H); m/z = 489 (M+H)+

138: H?Co XCK^ Vv° w o 1-((5-doro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1'-(2- hidroxi-2-metilpropanoil)espiro[indolin-3,3'-pirrolidin]-2-ona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.27 (d, J=7.3 Hz, 6 H), 2.06 - 2.28 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 3.24 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 3.59 - 3.86 (m, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 4.20 (s a, 1 H), 4.48 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.18 - 5.36 (m, 2 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H); m/z = 559 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

143: o x HN^^NH Aj> °"<T> 7 N 1-((1S,3S)-1'-((5-doro-1-(3-cianopropil)-1H-benzo[c(]imidazol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)-3-isopropilurea

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.04 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.90 - 2.06 (m, 2 H) 2.32 - 2.46 (m, 2 H) 2.60 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 3.50 - 3.81 (m, 1 H) 4.24 - 4.48 (m, 2 H) 4.54 - 4.75 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.65 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=9.02 Hz, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=8.14, 1.32 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H); m/z = 505 (M+H)+; p.f. = 242.49 °C

144: vX v TrX o 1-((1R,3R)-1'-((5-doro-1-(3-danopropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)- 2'-oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)-3-isopropilurea

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.04 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 2.55 - 2.69 (m, 4 H) 3.52 - 3.79 (m, 1 H) 4.24 - 4.46 (m, 2 H) 4.48 - 4.65 (m, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 5.75 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=15.19, 7.92 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=5.17, 3.19 Hz, 2 H); m/z = 505 (M+H)+; p.f. = 219.90 °C

145: O A„ °^Y\ CI'^Y "yJ^ 7 N N-((1 S,3S)-1'-((5-cloro-1-(3-cianopropil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)- 2'-oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)acetamida

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.85 (s, 3 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 2.52 - 2.65 (m, 6 H) 4.17 - 4.48 (m, 2 H) 4.66 - 4.87 (m, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 3 H) 8.45 (d, J=7.92 Hz, 1 H); m/z = 462 (M+H)+; p.f. = 250.91 °C

146: O \ °Xtn VY^T'"^ 7 N N-((1 R,3R)-1'-((5-cloro-1-(3-danopropil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)- 2'-oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)acetamida

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.84 (s, 3 H) 1.96 - 2.10 (m, 2 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 2.57 - 2.67 (m, 5 H) 4.37 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 4.61 - 4.75 (m, 1 H) 5.12 (s, 2 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 7.22 (td, J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.58, 1.76 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.80, 0.88 Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 2 H) 8.26 (d, J=9.68 Hz, 1 H); m/z = 462 (M+H)+; p.f. = 194.77 °C

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

147: y — ^oh 1'-{[5-doro-1-(3-danopropil)-1 H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1 H- espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de 2-hidroxietilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 1.95 - 2.08 (m, 2 H), 2.56 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.61 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.69 - 3.89 (m, 4 H), 4.03 -4.13 (m, 2 H), 4.25 -4.35 (m, 2 H), 4.61 (s a, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=5.5, 3.3 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J=4.8, 0.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H); m/z = 522 (M+H)+ p.f. = 144.55 °C

148: nh2 "TxP^0 N 4-(2-(((1 R,3R)-3-amino-2'-oxoespiro[ddobutan-1,3'-indolin]-1'-il)metil)-5- doro-1H-benzo[c(]imidazol-1-il)butanonitrilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.91 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.55 - 2.71 (m, 4 H) 3.78 (quint., J=8.03 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 7.08 (td, J=8.10, 1.54 Hz, 2 H) 7.20 (td, J=7.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 3 H); m/z = 420 (M+H)+

149: A Y o 4-(2-(((1 S,3S)-3-amino-2'-oxoespiro[ddobutan-1,3'-indolin]-1'-il)metil)-5- cloro-1H-benzo[cC]imidazol-1-il)butanonitrilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.80 - 2.20 (m, 4 H) 2.20 - 2.34 (m, 2 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 2.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 3.77 - 3.95 (m, 1 H) 4.36 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.00 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 420 (M+H)+

150: o y^cA Y "'or) 1'-{[5-doro-1-(3-danopropil)-1 H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1 H- espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo

m/z = 564 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

152: o^^oh n \ 1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.32 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 4.03 - 4.23 (m, 2 H) 4.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.55 - 4.78 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 5.26 (s, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.52 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=7.37, 0.77 Hz, 1 H); m/z = 544.08 (M+H)+

153: °^>^OH l\L NH2 a-^yyPO '\ F 5-doro-1-(4-fluorobutil)-2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2'- oxoespiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)-il]metil}-1H-indol-3- carboxamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.37 (s, 6 H), 1.54 -1.69 (m, 4 H), 1.71 -1.91 (m, 4 H), 3.63 -4.06 (m, 2 H), 4.13 -4.31 (m, 2 H), 4.14 -4.23 (m, 2 H), 4.36 (s a, 1 H), 4.47 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 7.26 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 2 H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H); m/z = 570 (M+H)+

154: !—-N °4>r> ci 4-(5-cloro-2-{[1'-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-oxoespiro[indol-3,3'- pirrolidin]-1(2H)-il]metil}-1H-bendmidazol-1-il)butanonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.22 - 1.43 (m, 6 H), 2.00 - 2.15 (m, 2 H), 2.15 - 2.38 (m, 2 H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.59 - 3.86 (m, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 4.20 (s a, 1 H), 4.39 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 5.16 - 5.35 (m, 3 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 3 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H); m/z = 506 (M+H)+

155: °^XOH OH 1'-{[5-doro-1-(4-hidroxibutil)-1H-indol-2-il]metil}-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.37 (s, 6 H), 1.41 -1.51 (m, 2 H), 1.65 (m, J=6.6 Hz, 2 H), 1.83 (s a, 4 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.73 - 4.41 (m, 4 H), 4.24 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.43 -7.57 (m, 2 H), 7.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H); m/z = 525 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

156: °Y° o nh2 ciYYL^i "\ F 1'-[[3-carbamoil-5-doro-1-(4-fluorobutil)-1 H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de tert- butilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.45 (s, 9 H), 1.54 - 1.70 (m, 4 H), 1.77 (t, J=5.6 Hz, 4 H), 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 4.18 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 4.48 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H); m/z = 584 (M+H)+

157: Vv ,—N X— O=(j] j CI^^m__/N'"\^ ^^J'"N 1-{[5-doro-1-(3-danopropil)-1H-bendmidazol-2-il]metil}-2-oxo-1,2-dihidro- 1'H-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de terf-butilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.35 - 1.52 (m, 9 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.18 - 2.30 (m, 2 H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 2 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 4.39 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 5.17 - 5.33 (m, 2 H), 7.08 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H); m/z = 521 (M+H)+

158: XX^ F 1'-{[5-doro-1-(4-fluorobutil)-1 H-bendmidazol-2-il]metil}-3H- espiro[cidobutan-1,3'-indol]-2',3(1'H)-diona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 4.32 - 4.42 (m, 3 H) 4.50 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 5.26 (s, 2 H) 7.11 (dd, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 3 H); m/z = 426 (M+H)+

162: “°ri X o o 1'-{[5-doro-1-(4-fluorobutil)-1H-indol-2-il]metil}espiro[piperidin-4,3'- pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.53 - 1.85 (m, 8 H) 2.77 - 3.00 (m, 2 H) 3.03 - 3.16 (m, 2 H) 4.26 (t, J=6.93 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H); m/z = 441 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

163: X o^ Nyxv \ 1'-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-indol-2-il}metil)-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-carboxilato de terf-butilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.45 (s, 9 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.13 - 3.22 (m, 2 H) 4.01 - 4.24 (m, 4 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 3 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.52 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H); m/z = 558.23 (M+H)+

164: °Y^o« n. cl\ /n^n^n \ OH 1'-{[5-doro-1-(4-hidroxibutil)-1H-bendmidazol-2-il]metil}-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.37 (s, 6 H), 1.40 - 1.57 (m, 2 H), 1.63 - 1.79 (m, 2 H), 1.82 (s a, 4 H), 3.42 (c, J=6.1 Hz, 2 H), 3.85 (s a, 2 H), 4.34 (m, J=7.5, 7.5 Hz, 4 H), 4.50 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.75 (m, 3 H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H); m/z = 526 (M+H)+; p.f. = 191.87 °C

165: HO H°-j^f0 4-(5-doro-2-((1-(2,3-dihidroxipropanoil)-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indolin]- 1'-il)metil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.83 -2.05 (m, 2 H) 2.56 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 3.44 - 3.66 (m, 2 H) 4.01 - 4.24 (m, 3 H) 4.25 - 4.34 (m, 2 H) 4.43 - 4.67 (m, 2 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 5.30 (dd, J=49.08, 5.50 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.05 (d a, J=9.00 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H); m/z = 493 (M+H)+

166: °^^OH xxy^ OH 1'-{[5-doro-1-(4-hidroxibutil)-1H-indol-2-il]metil}-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.33 (d, J=5.9 Hz, 6 H), 1.37 -1.50 (m, 2 H), 1.61 (m, J=7.0 Hz, 2 H), 3.39 (c, J=6.2 Hz, 2 H), 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.24 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 5.29 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.02 - 7.18 (m, 3 H), 7.27 (m, J=7.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.0 Hz, 1 H); m/z = 496 (M+H)+; p.f. = 157.11 °C

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

167: HO "Oy- N "xx>>® \ F 1'-{[5-doro-1-(4-fluorobutil)-1 H-indol-2-il]metil}-1-(2,3- dihidroxipropanoil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.55 - 1.95 (m, 8 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.74 - 4.02 (m, 4 H) 4.17 - 4.31 (m, 2 H) 4.38 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 4.71 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 4.95 (dd, J=21.13, 6.82 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 1 H) 8.32 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H); m/z = 530 (M+H)+

168: O q z ) \ 1 v7 (1R,3R)-1'-((5-doro-1-(3-danopropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)carbamato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.07 (quint., J=7.48 Hz, 2 H) 2.44 - 2.53 (m, 2 H) 2.56 - 2.67 (m, 5 H) 2.72 - 2.83 (m, 2 H) 4.40 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.30 (quint., J=7.37 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 3 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H); m/z = 478.10 (M+H)+

169: HO. 1 N a'aK^ v. 1'-{[5-doro-1-(4-fluorobutil)-1H-bendmidazol-2-il]metil}-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 (s, 6 H), 1.69 - 1.93 (m, 8 H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 4 H), 4.35 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 4.52 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.24 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=4.6, 0.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 8.32 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H); m/z = 528 (M+H)+; p.f. = 222.72 °C

170: o / NH Js*° N A/-[(1'-{[5-doro-1-(3-danopropil)-1H-bendmidazol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[azetidin-3,3'-indol]-1-il)sulfonil]acetamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.62 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=8.36 Hz, 2 H) 4.33 - 4.44 (m, 4 H) 5.21 (s, 2 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 7.56 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 11.73 (s, 1 H); m/z = 527 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

172: H O O -f L ^N A/-[(1'-{[5-doro-1-(3-danopropil)-1H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro- 1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-il)sulfonil]acetamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.84 -2.08 (m, 9 H) 2.58 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.49 - 3.74 (m, 4 H) 4.24 - 4.37 (m, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 11.54 (s, 1 H); m/z = 555.06 (M+H)+; p.f. = 230.52 °C

173: o tf /V. \_J (1R,3R)-1'-((5-doro-1-(3-danopropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'- oxoespiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-3-il)carbamato de ciclopropilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8ppm 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.53 - 0.67 (m, 2 H) 2.06 (quint., J=7.43 Hz, 2 H) 2.42 - 2.52 (m, 3 H) 2.62 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 2.70 - 2.83 (m, 2 H) 4.40 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.31 (quint., J=7.37 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 2 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H); m/z = 504.15 (M+H)+

174: • \ O=?]| 1 Cl^WN N^N Cr^ S\ 1'-({5-doro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bendmidazol-2-il}metil)-2,6- dimetil-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.23 (d, J=6.16 Hz, 6 H) 1.59 -1.74 (m, 4 H) 2.30 - 2.41 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.12 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 4.33 - 4.43 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 7.10 - 7.14 (m, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.73 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.69 - 8.74 (m, 1 H); m/z = 517.05 (M+H)+

175: °Y^OH N XCK° \ OH 1'-{[5-doro-1-(4-hidroxibutil)-1H-bendmidazol-2-il]metil}-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1.31 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.61 -1.75 (m, 2 H), 3.36 -3.44 (m, 2 H), 4.02 -4.18 (m, 2 H), 4.33 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.54 - 4.74 (m, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 5.29 (s, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H); m/z = 497 (M+H)+

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

176: HyPH 4-(5-cloro-2-(((1 R,3R)-3-hidroxi-2'-oxoespiro[cidobutan-1,3'-indolin]-1'- il)metil)-1H-benzo[c(]imidazol-1-il)butanonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.03 (quint., J=7.54 Hz, 2 H) 2.27 - 2.40 (m, 2 H) 2.57 - 2.73 (m, 4 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.56 (sext., J=7.35 Hz, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 5.45 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.22 (td, J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.76 Hz, 1 H) 7.48 -7.54 (m, 1 H) 7.61 -7.68 (m, 2 H); m/z = 421.01 (M+H)+; p.f. = 217.25 °C

178: /°Y° ^p-o v. 1'-{[5-doro-1-(4-fluorobutil)-1 H-bendmidazol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.65 -1.91 (m, 8 H), 3.66 (s, 3 H), 3.71 - 3.81 (m, 4 H), 4.37 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.43 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 4.55 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 7.29 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 3 H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H); m/z = 500 (M+H)+; p.f. = 182.68 °C

179: YY \y 1'-{[5-doro-1-(4-fluorobutil)-1 H-bendmidazol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'- dihidro-1H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1-carboxilato de 1- metiletilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.65 -1.91 (m, 8 H), 3.65 - 3.81 (m, 4 H), 4.37 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.43 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 4.54 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.78 - 4.90 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 7.28 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=5.4, 3.2 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=4.7, 0.6 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H); m/z = 528 (M+H)+; p.f. = 198.92 °C

180: o oOf \ N O^X) YX^ ^ ^ ^N 4-(5-cloro-2-{[1-(ddopropilsulfonil)-2'-oxoespiro[azetidin-3,3'-indol]- 1'(2'H)-il]metil}-1H-bendmidazol-1-il)butanonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.01 - 1.19 (m, 4 H) 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.63 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 4.12 - 4.34 (m, 4 H) 4.40 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 7.12 - 7.24 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.61 - 7.72 (m, 3 H); m/z = 510.10 (M+H)+; p.f. = 190.42 °C

N.°: Estructura Nombre / datos analfticos

181: F. F N F 4-[5-cloro-2-({2'-oxo-1-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2- (trifluorometil)propanoil]espiro-[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1'(2'H)- il}metil)-1H-bencimidazol-1-il]butanonitrilo

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.72 - 2.01 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.64 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.81 - 4.03 (m, 2 H) 4.22 - 4.35 (m, 2 H) 4.35 - 4.45 (m, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.57 - 7.73 (m, 3 H) 8.35 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H); m/z = 629 (M+H)+; p.f. = 240.41 °C

183: HO N \ F 1'-{[5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-1-(2-hidroxi-2- metilpropanoil)espiro[azetidin-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.33 (d, J=7.70 Hz, 6 H) 1.60 - 1.83 (m, 4 H) 4.06 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 4.16 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 4.27 - 4.45 (m, 3 H) 4.52 (t, J=5.39 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 7.67 (d, J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 499 (M+H)+; p.f. = 219.71 °C

184: ^O HNX// S=O 1 N Cl^ /N— \ " F A/-[(1'-{[5-cloro-1 -(4-fluorobutil)-1 H-indol-2-il]metil}-2'-oxo-1',2'-dihidro-1 H- espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-1- il)sulfonil]ciclopropanocarboxamida

m/z = 588 (M+H)+

Actividad antivirica

Se rellenaron placas negras de microtitulacion de fondo transparente de 96 pocillos (Corning, Amsterdam, Pafses Bajos) por duplicado utilizando un sistema robotizado adaptado con diluciones del compuesto en serie de un factor 5 de 4 en un volumen final de 50 pl de medio de cultivo [medio RPMI sin fenol rojo, 10% de FBS, 0.04% de gentamicina (50 mg/ml) y 0.5% de DMSO]. A continuacion, se anadieron 100 pl de una suspension de celulas HeLa (5 x 104 celulas/ml) en medio de cultivo a cada pocillo y posteriormente se anadieron 50 pl del virus rgRSV224 (MOI = 0.02) en medio de cultivo utilizando un dispensador de multiples derivaciones (Thermo Scientific, Erembodegem, Belgica). El virus rgRSV224 es un virus modificado geneticamente que incluye un gen GFP adicional (Hallak et al., 10 2000) y fue autorizado por el NIH (Bethesda, MD, EE. UU.). En cada prueba se incluyeron controles de medio,

infectados por virus y de infeccion simulada. Las celulas se incubaron a 37 °C en una atmosfera con un 5% de CO2. Tres dfas despues de la exposicion al virus, se cuantifico la replicacion vmca midiendo la expresion de GFP en las celulas con un microscopio laser MSM (Tibotec, Beerse, Belgica). Se definio la CE50 como la concentracion que provoco un 50% de inhibicion de la expresion de GFP. En paralelo, los compuestos se incubaron durante tres dfas 15 en un conjunto de placas blancas de microtitulacion de 96 pocillos (Corning) y se determino la citotoxicidad de los compuestos en celulas HeLa midiendo el contenido de ATP de las celulas utilizando el kit ATPlite (PerkinElmer,

Zaventem, Belgica) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se definio la CC50 como la concentracion que provoco un 50% de citotoxicidad. El IS se calculo como CC50 /CE50.

Referencias

Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial 5 virus infection. J. Virol.740, 10508-10513 (2000).

N.°: pCE50 IS

1: 9.2 19370

2: 7.3 > 2193.76

3: 10.5 > 3.23668e+006

4: 10.1 654998

5: 8.3 > 20325

6: 9.3 > 220491

7: 10.6 > 3.59137e+006

8: 9.1 >127462

9: 9.4 > 234634

10: 8.7 49544

11: 9.4 > 249735

12: 9.3 >194729

13: 10.3 > 2.13334e+006

14: > 9.8 > 655360

15: > 9.8 > 655360

16: > 9.8 > 643591

17: 9.5 79869

18: 8.9 > 84288.8

19: 8.4 > 21417.6

20: 8.4 1880

21: 8.3 > 21256.9

22: 8.1 3515

23: 8.1 606

24: 8.1 > 13913.6

25: 7.5 1386

26: 6.5 164

27: -

28: > 9.8 > 660861

29: > 9.8 > 660861

30: 9.6 > 405070

31: 8.5 > 34055.7

32: 9.2 >147839

33: 9.8 > 563300

34: 8.9 > 79744.4

35: 9.1 65535

36: 9.6 353419

37: 10.0 > 935083

38: 9.8 > 571387

39: 9.2 59894

40: 8.6 > 43461

41: 7.34 > 2230.95

42: > 9.8 > 655360

43: 9.6 >419527

44: 9.6 > 384096

45: 9.4 > 227520

46: 9.2 >155253

47: 8.8 > 61850

48: 8.6 > 43054.6

49: 8.3 2615

50: 8.0 > 8995.8

51: 7.2 595

52: 8.6 22757

53: > 9.8 > 305014

54: 8.8 20155

55: 10.3 1382102

N.°: PCE50 IS

56: 9.5 > 298202

57: 7.08 842.91

58: > 9.7 > 386305

59: 8.3 14980

60: 9.6 > 390292

61: 9.4 >241324

62: 9.0 46732

63: 9.8 100580

64: 9.6 > 379778

65: 9.2 158245

66: 8.5 > 29357.6

67: 10.3 1260115

68: 9.3 > 204235

69: 8.3 4891

70: > 9.8 > 325484

70: > 9.8 > 313148

71: 8.5 12968

72: 9.6 > 405070

73: 9.3 51488

74: 9.7 342437

75: 8.3 > 21707.5

76: > 9.8 > 263057

77: > 9.8 > 96511.7

78: 9.2 24938

80: > 9.8 > 319161

81: > 9.8 > 655360

82: > 9.8 > 655360

83: > 9.8 > 655360

84: 9.2 >176673

85: > 9.8 > 655360

86: > 9.8 > 349849

88: 9.4 > 253700

89: 10.1 >124385

Numero de compuesto: VSR-natural pCE50 IS TOX-HELA natural

90: 10.33 > 2.13954e+006

91: 9.63 > 428924

92: 10.16 > 1.43463e+006

93: 8.79 > 62290.2

94: 9.89 > 770442

95: 10.10 > 1.25505e+006

96: 9.37 > 233222

97: 8.84 31764

98: 10.17 > 1.46504e+006

99: 10.62 2437755

100: 6.58 > 380.041

101: 9.05 >111491

102: 8.84 > 68433.7

103: 9.58 76392

104: 10.64 3927534

105: 10.08 895262

106: 9.62 80390

Numero de compuesto: VSR-natural pCE50 IS TOX-HELA natural

107: 10.10 > 1.25219e+006

108: 9.06 > 57149.2

109: 9.72 > 523866

110: 8.84 > 69368.1

111: 9.91 274530

112: 10.60 > 3.96908e+006

113: 7.18 > 1507.51

114: 9.37 120036

115: 10.16 > 1.45522e+006

116: 10.15 > 1.42033e+006

117: 8.0 6595

Numero de compuesto: VSR-natural PCE50 IS TOX-HELA natural

120: 8.62 4817

121: 8.07 > 11676.2

122: 8.08 > 12032.3

123: 9.47 33180

124: 8.23 > 16849.6

125: 9.54 > 342949

126: 9.59 199719

129: 9.45 144016

131: 9.37 107026

132: 10.19 281041

133: 9.85 > 714628

134: 8.70 21330

135: 10.02 > 1.05419e+006

136: 9.61 251299

137: 9.97 232965

138: 8.67 > 46631.6

143: 8.48 > 30292.8

144: 9.64 > 435994

145: 9.52 > 330255

146: 9.30 >198577

147: 10.26 872087

148: 8.33 10550

149: 8.92 43155

150: 10.31 862700

152: 8.80 31147

153: 10.24 388687

154: 8.93 > 85767

155: 9.77 291340

156: 10.17 178008

157: 8.40 6934

158: 9.24 78873

162: 8.34 2405

163: 9.70 95825

164: 9.90 > 800424

165: 9.84 288416

166: 9.27 64805

167: 9.91 >408517

168: 10.46 2134519

169: 10.56 -

170: 9.57 > 370143

172: 10.18 > 1.51471e+006

Numero de compuesto: VSR-natural pCE50 IS TOX-HELA natural

173: 10.65 2178763

174: 7.75 > 5597.19

175: 10.13 > 1.34645e+006

176: 9.44 > 278272

178: 10.54 3132492

179: 10.36 1045996

180: 9.93 > 847754

181: 9.60 271188

183: 10.12 1295538

184: 9.66 215909

Claims

REIVINDICACIONES

5

10

15

1. Un compuesto de Formula (RI),

imagen1

Het es un heterociclo con cualquiera de las siguientes formulas (a), (b), (c), (d):

Rla R1b

|

Rla

R1a

imagen2

R1a r2

(a)

R1b

X

II

X'x*

N

^U\f\j

•N

V

R1b R2

(b)

imagen3

R1d

imagen4

(d)

cada X es independientemente Co N; siempre que al menos dos X sean C;

cada uno de los grupos R1a, R1b, R1c o R1d se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi C1-C6, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2

C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3 y OCF3;

R1b o R1d estara ausente cuando el atomo X al cual esta unido sea N; cada R2 es -(CR8R9)m-R10; m es un numero entero de 0 a 6;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi C1-C6 y CO(R7);

cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C6, COOCH3 y CONHSO2CH3;

cada R7 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C6, OH, alquiloxi C1-C6, NH2, NHSO2N(alquilo CrC6)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(alquilo C1-C6), NHSO2(cicloalquilo C3-C7) y NR9R10;

cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7; o R8 y R9, considerados conjuntamente, forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo constituido por N, S y O;

5

10

15

20

25

30

35

40

cada R se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, OH, CN, CF2H, CF3, alquilo Ci- Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo CrCa), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, SO2R8,

C(=O)N(R8)SO2R9, C(=O)N(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8C(=O)OR9, OC(=O)R8, O-bencilo NR8SO2R9 SO2NR8R9, SO2R8, OC(=O)NR8R9, OC(=O)NR8R12, N(R8)C(=O)N(R8R9), R11, N(R8)C(=O)OR12, OR11, C(=O)R11 y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de ox^geno;

R11 es fenilo, piridinilo o pirazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por CF3, CH3, OCH3, OCF3 y halogeno;

R12 es alquilo C1-Ca o cicloalquilo C3-C7; cada uno sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por CF3, CH3, OCH3, OCF3 y halogeno;

cada Z es independientemente C o N, siempre que al menos dos Z sean C; Q y V representan cada uno independientemente C=O, SO2 o CR20R21;

p y s representan independientemente un numero entero de 0 a 3, donde la suma de p y s debe ser como mmimo 2, y donde, si p = 0 o s = 0, entonces el atomo de carbono marcado con * esta enlazado directamente con W;

R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, CF3, OCH3, OCF3 y halogeno;

R22se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, CF3, OCH3, OCF3y halogeno;

W se selecciona del grupo constituido por SO, SO2, S, C, O y N, donde dicho C o N esta opcionalmente sustituido con uno o mas R23;

R23 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, (alquil C1-Ca)-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 P(=O)-(O-alquilo C1-Ca)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2, NR25SO2R24 y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, OH, CN, OCH3;

R24 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, OH, halogeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo C1-Ca), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo C1-Ca), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, CF3, OH, Cn, OCH3, OC(=O)CH3) y alquilo C1-C3 sustituido con al menos un CN;

R25 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-C3;

arilo representa fenilo o naftalenilo;

heteroarilo representa un heterociclo aromatico monodclico de 5 a a miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N; o un heterociclo aromatico bidclico de 8 a 12 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N;

siempre que Het no presente una formula d(x)

imagen5

R2 d(x)

con la condicion de que, cuando Het sea de formula (a), entonces al menos uno de los sustituyentes R1a sea halo o, cuando Het sea de formula (b), entonces al menos uno de los sustituyentes R1b sea halo,

o uno de sus solvatos o sales de adicion farmaceuticamente aceptables.

5

10

15

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25

30
2. El compuesto de formula (RI) segun se reivindica en la reivindicacion 1, o cualquiera de sus formas estereoisomericas, donde

Het es un heterociclo con cualquiera de las siguientes formulas (a), (b), (c), (d):

R

R

1a

imagen6

R1a R

(a)

2

R

imagen7

1b

R

R1VV

R1^^^^N

R

\2

1b R2

(b)

31d

X

1H/X R1d

imagen8

(d)

cada X es independientemente C o N; siempre que al menos dos X sean C;

cada uno de los grupos R1a, R1b, R1c o R1d se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, CF3 y OCF3;

R1b o R1d estara ausente cuando el atomo X al cual esta unido sea N; cada R2 es -(CR8R9)m-R10; m es un numero entero de 2 a 6; cada R3 es H, halogeno o alquilo C1-C6;

cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por H y alquilo C1-C10;

cada R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halogeno, OH, CN, CF2H, CF3, alquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C7, C(=O)NR8R9, C(=O)OR8 y SO2R8;

cada Z es independientemente C o N, siempre que al menos dos Z sean C;

Q y V representan cada uno independientemente CR20R21;

p y s representan independientemente un numero entero de 0 a 3, donde la suma de p y s debe ser como mmimo 2, y donde, si p = 0 o s = 0, entonces el atomo de carbono marcado con * esta enlazado directamente con W;

R20 y R21 son hidrogeno;

R22 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, CF3, OCH3, OCF3 y halogeno;

W se selecciona del grupo constituido por SO2, C, O y N, donde dicho C o N esta opcionalmente sustituido con uno o

mas R23;

R23 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, (alquil C1-C6)-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 P(=O)-(O-alquilo C1-C6)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2, NR25SO2R24 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, OH, CN, OCH3;

R24 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, OH, halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo C1-C6), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo C1-C6),

5

10

15

20

25

30

35

C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, CF3, OH, Cn, OCH3, OC(=O)CH3) y alquilo C1-C3 sustituido con al menos un CN;

R25 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-C3; arilo representa fenilo o naftalenilo;

heteroarilo es furanilo, tiofenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo o bencimidazolilo;

o uno de sus solvatos o sales de adicion farmaceuticamente aceptables.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, donde R23 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, hidroxilo, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, (alquil Ci-C6)-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, OH, CN, OCH3;

R24 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, OH, halogeno, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo Ci-Ca), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a a miembros que contiene un atomo de oxfgeno, donde cualquiera de dichos alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, C(=O)(alquilo Ci-Ca), C(=O)(cicloalquilo C3-C7), arilo, heteroarilo, bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halogeno, CF3, OH, Cn, OCH3 y OC(=O)CH3).
4. El compuesto de acuerdo con la Formula (RI) segun se reivindica en la reivindicacion i, donde Het se representa con la formula (a'), (b'), (c') o (d'):

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donde al menos un atomo X es N;

y Ria, Rib Ric, Rid y R2 se definen como en la reivindicacion i.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde para la Formula (b') y (d') un atomo X es N.

a. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde cada uno de los grupos Ria, Rib, Ric o Rid se selecciona independientemente del grupo constituido por H y halogeno.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde cada uno de los grupos Ria, Rib, Ric o Rid se selecciona independientemente del grupo constituido por cloro, bromo y fluoro.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, donde cada uno de los grupos Ria,Rib, Ric o Rid es cloro.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 es -(CR8R9)m-Ri0 y donde m es un numero entero de i a 4 y cada R8 y R9 se selecciona independientemente entre H o alquilo Ci-Ca.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 es (alquil Ci-Ca)-Ri0.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Ri0 se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci-C3, H, OH, CN, F, CF2H, CF3, SO2-(alquilo Ci-C3), SO2(cicloalquilo C3-Ca).
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto presenta la Formula RII, RIII, RIV, RV, RVI o RVII;

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o cualquiera de sus formas estereoisomericas, donde Het, X y R23 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
13. El compuesto segun se reivindica en la reivindicacion 12, donde R23 se selecciona del grupo constituido por 5 hidrogeno, hidroxilo, alquilo Ci-Ca, (alquil Ci-C3)-R24, SO2R24, O-R24, fenilo, piridinilo, pirimidilo, pirazolilo, C(=O)OR24,

C(=O)R24, donde cualquiera de dichos alquilo Ci-Ca, fenilo, piridinilo, pirimidilo, pirazolilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes sustituyentes: OCH3, halogeno, Oh o CN.
14. El compuesto segun se reivindica en la reivindicacion 1, donde el compuesto es

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N

10 o uno de sus solvatos o sales de adicion farmaceuticamente aceptables.
15. Un compuesto segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso como una medicina.
16. Una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

15 17. Un compuesto segun se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composicion farmaceutica

segun se reivindica en la reivindicacion 15 para su uso en el tratamiento de una infeccion provocada por el virus sincitial respiratorio.