KR20150070168A - Rsv 항바이러스 화합물 - Google Patents

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팀 휴고 마리아 욘커스
피에르 쟝-마리 베르나르 라보이송
릴리 후
사무엘 도미니크 데민
루드빅 파울 쿠이만스
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얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨
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Abstract

본 발명은 그의 입체화학적 이성체 형태, 염 및 용매화물을 포함한 화학식 (RI)의 RSV 복제 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 단독으로 또는 다른 RSV 억제제와의 조합으로 RSV 요법에서의 그의 사용에 관한 것이다:
Figure pct00162

상기 식에서, R22, W, Q, V, Z p, s 및 Het는 본원 명세서에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.

Description

RSV 항바이러스 화합물{RSV ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 항바이러스 활성, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제에 대해 억제 활성을 가지는 신규 스피로 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 신규 화합물의 제조, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소의 호흡기 세포융합 바이러스와 함께 파라믹소바이러스 과(family Paramyxoviridae)의 뉴모바이러스 아과(subfamily pneumoviridae) 구성원인 거대 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전세계에 걸쳐 모든 연령층의 사람들에게서 광범위한 기도 질병에 관여하고 있다. 이는 영아기(infancy) 및 소아기(childhood) 동안 하기도 질병의 주요 원인이다. 모든 영아의 절반 이상이 생후 1년에 RSV에 접하게 되고, 거의 모든 영아들이 생후 2년 이내에 RSV에 접하게 된다. 유아기(young children) 시 감염은 여러 해 동안 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 후년에 만성 폐질병(만성 천명(chronic wheezing), 천식)의 원인으로 될 수도 있다. 아동(older children) 및 성인도 RSV 감염시 (악성) 감기를 앓는 경우가 있다. 노년기에 있어서, 감수성이 재차 증가하여, RSV는 다수의 폐렴 발생에 영향을 미쳐 그 연령대에서 상당한 치사율을 초래한다.
주어진 아군(subgroup)으로부터의 바이러스에 의한 감염은 다음 동절기에 동일한 아군으로부터의 RSV 단리물(isolate)로 후속 감염되는 것을 보호하지 못한다. 따라서, 단지 2가지 아형, 즉 A 및 B만이 존재함에도 불구하고, RSV에 의한 재감염은 흔하다.
오늘날 단 3가지 약물만이 RSV 감염용으로 사용 승인을 받았다. 첫 번째 것은 뉴클레오사이드 유사체인 리바비린으로, 이는 입원한 소아의 심각한 RSV 감염을 에어로졸 처치하기 위한 것이다. 에어로졸 투여 경로, 독성(최기성(teratogenicity)의 위험), 비용 및 매우 심한 효능 변동이 이의 사용을 제한한다. 다른 2가지 약물, 즉 다클론 및 단클론 항체 면역자극제인 RespiGam®(RSV-IG) 및 Synagis®(팔리비주맙)는 예방적 방법으로 사용되도록 의도된다. 두 약물 모두 매우 고가이며, 비경구 투여를 필요로 한다.
지금까지, 안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하려는 다른 시도는 모두 실패로 돌아갔다. 불활성화된 백신은 질병을 막지 못했으며, 실제로 일부 경우에는 후속 감염 동안 질병을 촉진시켰다. 시도되어 온 약독화 생백신은 제한적인 성공만을 거뒀다. 명백히, RSV 복제에 대해 효능있고 비독성이며 투여가 용이한 약물이 요구되고 있다. 경구 투여될 수 있는 RSV 복제에 대한 약물을 제공하는 것이 특히 바람직할 것이다.
RSV 억제와 관련하여, 5-치환된 벤즈이미다졸 화합물의 구조-활성 관계에 대해 문헌[X.A. Wang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4592-4598]이 참조된다.
항-RSV 활성을 나타내는 화합물이 WO2012/080446호, WO2012/080447호, WO2012/080449호, WO2012/080450호 및 WO2012/080451호에 개시되었다.
WO-2004/069256호는 2-시아노피롤로피리미딘을, WO-2004/076455호는 스피로-치환된 2-시아노피롤로피리미딘을 다양한 통증 장애의 치료에 유용한 카텝신 K 또는 S 억제제로서 개시하였다. 문헌[Teno N. et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 17, 6096 - 6100 (2007) 및 Teno N. et al. in J. Med . Chem., vol. 51, 5459 - 5462 (2008)]은 2-시아노피롤로피리미딘을 카텝신 K 억제제로서 개시하였다
RSV 항바이스러제가 직면할 수 있는 잠재적인 문제는 독성, 돌연변이유발, 선택성 결여, 효능 부족, 생체이용성 부족, 및 합성의 어려움이다.
항바이러스 활성을 가지는 새로운 화합물을 제공하는 것이 요망된다. 특히, RSV 복제에 대해 억제 활성을 가지는 새로운 약물을 제공하는 것이 필요하다. 또, 선행 기술의 더 강한 영역에서의 차수, 및 바람직하게는 거의 가장 활성인 수준, 더욱 바람직하게는 선행기술에 개시된 화합물보다 더 강한 활성의 생물학적 항바이러스 활성을 얻을 수 있는 화합물 구조를 찾는 것이 바람직할 수 있다. 경구적 항바이러스 활성을 갖는 화합물을 찾는 것이 또한 필요하다.
이들 단점중 적어도 한가지를 극복할 수 있거나, 하나의 바람직한 효과들 중하나를 가지는 추가의 RSV 억제제가 필요하다.
발명의 개요
상기 언급된 한가지 이상의 목적에 좀 더 다가서기 위해, 일 측면으로, 본 발명은 화학식 (RI)로 나타내어지는 항바이러스 화합물, 또는 그의 임의의 입체이성체 형태, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물을 제공한다;
Figure pct00001
상기 식에서,
Het는 하기 식 (a), (b), (c), (d) 중 어느 하나의 헤테로사이클이고:
Figure pct00002
각 X는 독립적으로 C 또는 N이되; 단 적어도 2개의 X는 C이고;
R1a, R1b, R1c 또는 R1d는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2 , C(=NOCH3)NH2 , C(=NH)NH2, CF3 및 OCF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1b 또는 R1d는 그에 결합되는 X가 N인 경우 존재하지 않고;
각각의 R2는 -(CR8R9)m-R10이고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬옥시 및 CO(R7)로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, COOCH3 및 CONHSO2CH3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, OH, C1-C6알킬옥시, NH2, NHSO2N(C1-C6알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6알킬), NHSO2(C3-C7사이클로알킬) 및 N(C1-C6-알킬)2 NR8R9 및 NR9R10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C10알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 함께, 선택적으로 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리를 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, CF2H, CF3, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O)C1-C6알킬, C(=O)C3-C7사이클로알킬, C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, SO2R8, C(=O)N(R8)SO2R9, C(=O)N(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8C(=O)OR9, OC(=O)R8, O-벤질, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OC(=O)NR8R9, OC(=O)NR8R12, N(R8)C(=O)N(R8R9), R11, N(R8)C(=O)OR12, OR11, C(=O)R11 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 각각 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴이고;
R12는 각각 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
각각의 Z는 독립적으로 C 또는 N이되, 단 적어도 2개의 Z는 C이고;
Q 및 V는 각각 독립적으로 C=O, SO2 또는 CR20R21을 나타내고;
p 및 s는 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, 여기서 p와 s의 합은 최소 2이어야 하고, p = 0 또는 s = 0이면, *로 표시된 탄소 원자는 W에 직접 결합되고;
R20 및 R21은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-C3알킬, C3-C7사이클로알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R22는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
W는 SO, SO2, S, C, O 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C 또는 N은 하나 이상의 R23으로 선택적으로 치환되고;
R23은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 , P(=O)-(O-C1-C6-알킬)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2, NR25SO2R24 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 임의의 것은 할로겐, OH, CN, OCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R24는 수소, OH, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질중 임의의 것은 할로겐, CF3, OH, CN, OCH3,OC(=O)CH3) 및 적어도 하나의 CN으로 치환된 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R25는 수소 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고;
헤테로아릴은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 모노사이클릭 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내되;
단, Het는 하기 식 d(x)를 만족하지 못한다:
Figure pct00003
.
바람직하게는, R23은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 임의의 것은 할로겐, OH, CN, OCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R24는 수소, OH, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질중 임의의 것은 할로겐, CF3, OH, CN, OCH3,및 OC(=O)CH3)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 온혈 동물, 바람직하게는 인간의 RSV 감염 치료에 사용하기 위한 전술된 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화합물을 바이러스성 RSV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스성 RSV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 RSV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
넓은 의미에서, 본 발명은 화학식 (RI)의 화합물이 일반적으로 흥미로운 RSV 억제 활성을 가진다는 신중한 인식에 기초한다.
이하 본 발명이 특정 구체예에 대해 그리고 소정 실시예를 참고로 하여 더 설명될 것이나, 이에 제한되지는 않고 특허청구범위에 의해서만 제한된다. 본원의 상세한 설명 및 특허청구범위에 용어 "포함하는"이 사용되는 경우, 이는 다른 요소나 단계들을 배제하지 않는다. 단수 명사를 의미하는 부정관사 또는 정관사(예를 들어, "a" 또는 "an", "the")가 사용되는 경우에도, 이는 어떤 다른 것이 달리 구체적으로 기술되지 않는 한 그 명사의 복수형을 포함한다.
용어 "치환된"이 본 발명에 사용될 때에는 언제든지, 이는, 달리 지시되지 않거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, "치환된"을 사용하는 표현에 지시된 원자 또는 라디칼 상의 하나 이상의 수소, 특히 1개 내지 4개의 수소, 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가, 지시된 군으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 나타내는 것으로 의미되는데, 단, 이러한 대체는, 정상 원자가를 초과하지 않고, 이러한 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리, 및 치료제로의 제형화를 견뎌내기에 충분히 견고한 화합물을 생성하여야 한다.
본원 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 일부로서의 "C1-C6알킬"은 1개 내지 6개(1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 지칭한다.
기 또는 기의 일부로서의 "C1-C10알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 C1-C6알킬에 대해 정의된 기 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 2-메틸헥실, 2-메틸헵틸, 데실, 2-메틸노닐 등을 지칭한다.
기 또는 기의 일부로서의 "C1-C4알킬옥시" 또는 "C1-C4알콕시"는 O-C1-C4알킬 라디칼을 정의하며, 여기서 C1-C4알킬은 독립적으로 상기에 주어진 의미를 갖는다.
기 또는 기의 일부로서의 "C1-C6알킬옥시" 또는 "C1-C6알콕시"는 O-C1-C6알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6알킬은 독립적으로 상기에 주어진 의미를 갖는다.
용어 "C3-C7사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 적합한 C3-C7사이클로알킬의 비제한적인 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
본원 명세서에 사용되는 용어 "-(CR8R9)m-"은 CR8R9 하위집단의 m회 반복을 나타내며, 여기서 이들 하위집단 각각은 독립적으로 정의된다.
기 또는 기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 지시되지 않거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.
형태 NRCOOR의 용어는 N(R)COOR과 동일하다.
선택적으로 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 지방족 고리의 바람직한 예는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 티올라닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐이다.
헤테로아릴은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 모노사이클릭 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐 및 벤즈이미다졸릴이다.
이러한 정의에 사용되는 임의의 분자 부분(moiety) 상의 라디칼 위치는, 이러한 부분이 화학적으로 안정하다면, 상기 부분 상의 어디에도 존재할 수 있음을 유의해야 한다.
이러한 변수들의 정의에 사용되는 라디칼은, 달리 지시되지 않는 한, 모든 가능한 이성체를 포함한다. 예를 들어, 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 변수가 임의의 구성성분 내에 1회 초과로 존재할 때, 각각의 정의는 독립적이다.
이상 및 이하에서, 용어 "화학식 (RI)의 화합물" 또는 "화학식 (RI)의 화합물들"은 그의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의미된다.
이상 또는 이하에서, 용어 "입체이성체", "입체이성체 형태" 또는 "입체화학적 이성체 형태"는 상호교환적으로 사용된다.
이상에서 사용된 바와 같은 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 (RI)의 화합물이 가질 수 있는, 동일한 결합 순서로 결합된 동일한 원자들로 구성되지만 상호교환되지 않는 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물을 의미한다.
화학식 (RI)의 화합물들 중 일부는 하나 이상의 키랄성 중심을 포함할 수 있고 입체화학적 이성체 형태로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명은 화학식 (RI)의 화합물의 모든 입체이성체 및 그의 호변이성체를 순수한 입체이성체로서 또는 2 이상의 입체이성체들의 혼합물로서 포함한다.
거울상이성체들은 서로 포개질 수 없는 거울상(non-superimposable mirror image)들인 입체이성체들이다. 한 쌍의 거울상이성체들의 1:1 혼합물이 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체이성체(또는 디아스테레오 이성체)들은 거울상이성체들이 아닌 입체이성체들이며, 즉 이들은 거울상들로 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체들은 E 또는 Z 배치일 수 있다. 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체들은 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배치를 가질 수 있으며; 예를 들어, 화합물이 이치환된 사이클로알킬기를 함유하는 경우, 이들 치환체는 시스 또는 트랜스 배치일 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
절대 배치는 칸-인골드-프렐로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog system)에 따라 규정된다. 비대칭 원자에서의 배치는 R 또는 S로 규정된다. 절대 배치가 알려져 있지 않은 분할된 화합물들은 이들이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 규정될 수 있다.
특정 입체이성체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성체에 다른 이성체들이 실질적으로 없음을, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (RI)의 화합물이, 예를 들어 (R)로 규정될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 (RI)의 화합물이, 예를 들어 E로 규정될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 (RI)의 화합물이, 예를 들어 시스로 규정될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (RI)에 따른 화합물들 중 일부는 또한 이들의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에 명시적으로 제시되어 있지 않더라도, 이러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태들의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체들 및/또는 거울상이성체들을 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 서로와의 혼합물 상태 모두의 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 당업계에 공지된 절차를 적용하여 수득될 수 있다. 화학식 (RI)의 부분입체이성체 라세미체는 통상의 방법에 의해 별개로 수득될 수 있다.
화학식 (RI)의 화합물들, 이들의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물; 및 이들의 제조에 사용되는 중간체들 중 일부에 대해서는, 절대 입체화학 배치를 실험적으로 결정하지 않았다. 당업자는, 예를 들어 X선 회절과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 이러한 화합물들의 절대 배치를 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 본 화합물 상에 존재하는 원자들의 모든 동위원소들을 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 일반적인 예로서 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 이중수소가 포함된다. 탄소의 동위원소에는 C-13 및 C-14가 포함된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소를 갖는 화합물, 및 이의 혼합물을 본질적으로 포함하며, 이에는 하나 이상의 비방사성 원소가 그의 방사성 동위원소들 중 하나로 대체된 방사성 화합물이 포함되며, 이는 방사성 표지 화합물이라고도 한다. 용어 "방사성 표지 화합물"은 적어도 하나의 방사성 원자를 함유하는 화학식 RI에 따른 임의의 화합물을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 양전자 또는 감마 방출 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 리간드-결합(radioligand-binding) 기술의 경우, 대체될 것으로 선택된 원자는 3H-원자 또는 125I-원자이다. 조영(imaging)을 위해, 가장 일반적으로 사용되는 양전자 방출(PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들 모두는 생성된 가속제이며, 각각 20분, 100분, 2분 및 10분의 반감기를 갖는다. 이들 방사성 동위원소의 반감기는 너무 짧기 때문에, 이들의 생성을 위해 현장에서 가속제를 갖는 기관에서 이들을 사용하는 것만이 실현가능하며, 이에 따라 이들의 사용이 제한된다. 이들 중 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이들의 생성, 단리 및 분자 내에의 포함은 당업자에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 군으로부터 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택된다.
치료적 용도상, 화학식 (RI)의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염도 또한, 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 그 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되든 그렇지 않든 간에 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이상에서 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은, 화학식 (RI)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하고자 한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 용이하게 수득될 수 있다. 적절한 산에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 할로겐화수소산, 이를테면 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디산), 말론산, 석신산(즉, 부탄디산), 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄디산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산이 포함된다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (RI)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태에는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 벤자틴 염, N-메틸-D-글루카민 염, 하이드라바민 염, 및, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염이 포함된다.
용어 용매화물은 화학식 (RI)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태뿐만 아니라 이의 염도 포함한다. 이러한 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이다.
본 발명의 전체 범위를 벗어나지 않는 특정 구체예들이 이하에 더욱 상세히 설명된다.
전술된 용어 및 본원 명세서에 사용된 다른 용어들은 당업자에게 충분히 이해된다.
이제, 본 발명의 화합물의 바람직한 특징을 설명한다.
본 발명은 신규 화학식 (RI)의 화합물 또는 그의 임의의 입체이성체 형태, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
Het는 하기 식 (a), (b), (c), (d) 중 어느 하나의 헤테로사이클이고:
Figure pct00005
각 X는 독립적으로 C 또는 N이되; 단 적어도 2개의 X는 C이고;
R1a, R1b, R1c 또는 R1d는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2 , C(=NOCH3)NH2 , C(=NH)NH2, CF3 및 OCF3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1b 또는 R1d는 그에 결합되는 X가 N인 경우 존재하지 않고;
각각의 R2는 -(CR8R9)m-R10이고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬옥시 및 CO(R7)로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, COOCH3 및 CONHSO2CH3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, OH, C1-C6알킬옥시, NH2, NHSO2N(C1-C6알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6알킬), NHSO2(C3-C7사이클로알킬) 및 N(C1-C6-알킬)2 NR8R9 및 NR9R10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C10알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 함께, 선택적으로 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리를 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, CF2H, CF3, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O)C1-C6알킬, C(=O)C3-C7사이클로알킬, C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, SO2R8, C(=O)N(R8)SO2R9, C(=O)N(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8C(=O)OR9, OC(=O)R8, O-벤질, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OC(=O)NR8R9, OC(=O)NR8R12, N(R8)C(=O)N(R8R9), R11, N(R8)C(=O)OR12, OR11, C(=O)R11 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 각각 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴이고;
R12는 각각 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
각각의 Z는 독립적으로 C 또는 N이되, 단 적어도 2개의 Z는 C이고;
Q 및 V는 각각 독립적으로 C=O, SO2 또는 CR20R21을 나타내고;
p 및 s는 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, 여기서 p와 s의 합은 최소 2이어야 하고, p = 0 또는 s = 0이면, *로 표시된 탄소 원자는 W에 직접 결합되고;
R20 및 R21은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-C3알킬, C3-C7사이클로알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R22는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고; R22는 N이 아닌 하나의 Z에 결합되고;
W는 SO, SO2, S, C, O 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C 또는 N은 하나 이상의 R23으로 선택적으로 치환되고;
R23은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 , P(=O)-(O-C1-C6-알킬)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2 NR25SO2R24 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 임의의 것은 할로겐, OH, CN, OCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R24는 수소, OH, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질중 임의의 것은 할로겐, CF3, OH, CN, OCH3,OC(=O)CH3) 및 적어도 하나의 CN으로 치환된 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R25는 수소 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고;
헤테로아릴은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 모노사이클릭 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내되;
단, Het는 하기 식 d(x)를 만족하지 못한다:
Figure pct00006
.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (RI)의 화합물 또는 그의 임의의 입체이성체 형태, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
Het는 하기 식 (a), (b), (c), (d) 중 어느 하나의 헤테로사이클이고:
Figure pct00008
각 X는 독립적으로 C 또는 N이되; 단 적어도 2개의 X는 C이고;
R1a, R1b, R1c 또는 R1d는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, CF3 및 OCF3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1b 또는 R1d는 그에 결합되는 X가 N인 경우 존재하지 않고;
각각의 R2는 -(CR8R9)m-R10이고;
m은 2 내지 6의 정수이고;
각각의 R3은 H, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-C10알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, CF2H, CF3, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, 및 SO2R8로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Z는 독립적으로 C 또는 N이되, 단 적어도 2개의 Z는 C이고;
Q 및 V는 각각 독립적으로 CR20R21을 나타내고;
p 및 s는 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, 여기서 p와 s의 합은 최소 2이어야 하고, p = 0 또는 s = 0이면, *로 표시된 탄소 원자는 W에 직접 결합되고;
R20 및 R21은 수소이고;
R22는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
W는 SO2, C, O 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C 또는 N은 하나 이상의 R23으로 선택적으로 치환되고;
R23은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 , P(=O)-(O-C1-C6-알킬)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2 NR25SO2R24 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 임의의 것은 할로겐, OH, CN, OCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R24는 수소, OH, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질중 임의의 것은 할로겐, CF3, OH, CN, OCH3,OC(=O)CH3) 및 적어도 하나의 CN으로 치환된 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R25는 수소 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고;
헤테로아릴은 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 또는 벤즈이미다졸릴이다.
본 발명에 따른 화합물 RI의 구체예는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id로 각각 나타내어진다:
Figure pct00009
Figure pct00010
일 구체예에서, R1d는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, C(=NOH)NH2 , C(=NOCH3)NH2 , C(=NH)NH2 , CF3 및 OCF3으로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본원 명세서에서 정의된 임의의 구체예에서, Het는 하기 식 d(x)를 만족하지 못한다:
Figure pct00011
상기 식에서, R2는 본원 명세서에서 임의의 구체예에서 정의된 바와 같다.
더욱더 바람직한 구체예에서, Het는 하기 식 d(y)를 만족하지 못한다:
Figure pct00012
상기 식에서, R1d 및 R2는 본원 명세서에서 임의의 구체예에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, Het는 하기 식 (a'), (b'), (c') 또는 (d')로 나타내어진다:
Figure pct00013
상기 식에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 더욱 바람직하게는, 식 (b') 및 (d')의 경우에는 단 하나의 X가 N이다.
R1a, R1b R1c 또는 R1d는 독립적으로 H 및 할로겐, 더욱 바람직하게는 클로로, 브로모 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 것은 클로로이다.
본 발명에 따른 화합물은 -(CR8R9)m-R10인 라디칼 R2를 갖고, 여기서 m은 0 내지 6, 1 내지 4 또는 3 또는 4의 정수이다.
바람직하게는 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬에서 선택된다. 특정 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬-R10이다. 하위 구체예에서, R2는 C3-C4 알킬-R10이다.
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, CF2H, CF3, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O)C1-C6알킬, C(=O)C3-C7사이클로알킬, C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, SO2R8, C(=O)N(R8)SO2R9, C(=O)N(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8C(=O)OR9, OC(=O)R8, O-벤질, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OC(=O)NR8R9, OC(=O)NR8R12, N(R8)C(=O)N(R8R9), R11, N(R8)C(=O)OR12, OR11, C(=O)R11 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R10은 C1-C3 알킬, H, OH, CN, F, CF2H, CF3, SO2-C1-C3알킬, SO2C3-C6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구체예는 하기 화학식 RII, RIII, RIV, RV, RVI 또는 RVII을 가지는 화합물 또는 그의 임의의 입체이성체 형태에 관한 것이다:
Figure pct00014
상기 식에서, Het, X 및 R23은 상술된 임의의 구체예에서 정의된 바와 같다.
화학식 RI, RII, RIII, RIV, RV 또는 RVI의 화합물의 다른 구체예에서, R23은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C3알킬-R24, SO2R24, O-R24, 페닐, 피리디닐 피리미딜, 피라졸릴, C(=O)OR24, C(=O)R24로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 피라졸릴중 임의의 것은 하기 치환체의 하나 이상으로 선택적으로 치환된다; OCH3, 할로겐, OH 및 CN.
일반 합성 경로
화학식 (RI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기 화학분야에 알려진 합성 방법, 또는 당업자들에게 주지된 변형 및 유도체화를 이용하여 후술하는 방법으로 제조될 수 있다. 여기에서 출발물질은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당업계에 알려진 일상적인 방법, 예컨대 표준 참고도서에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 이하의 것을 예로 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
하기 임의 합성 과정 중에 관련되는 임의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는, 예컨대 본 원에 참고로 포함되는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley - Sons, 1999]에 기술된 바와 같이, 통상적인 보호 그룹으로 달성될 수 있다.
달리 언급이 없으면, 반응식에서 치환체는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 분리 및 정제는 숙련 화학자들에게 공지된 표준 절차에 따른다.
하기 반응식은 화학식 RI의 화합물의 제조공정을 예시한다. 하기 반응식에서, I 내지 XXVIII의 숫자를 비롯하여 채용된 숫자는 편의상 반응식에 있는 화학식을 가리키기 위해 사용된 것이다.
화학식 (Ia)의 화합물은 예를 들어 반응식 1에 예시된 하나의 방법들 중 하나를 이용해 합성할 수 있다. 일반적으로, 단편 A 또는 B를 단편 C와 커플링하게 되면 화학식 (Ia)의 유도체가 생성된다.
반응식 1. 화학식 (Ia)의 화합물의 일반 합성
방법 1
Figure pct00015
방법 2
Figure pct00016
방법 1의 경우, 단편 A와 단편 C를 반응시켜 화학식 (Ia) 타입 화합물을 제공하기에 적합한 "커플링 조건"의 일례는 미츠노부(Mitsunobu) 반응이다. 이러한 타입의 반응에 적합한 용매는 THF(테트라하이드로푸란)이다.
대안적으로(제한되지 않음), LG가 이탈기, 예컨대 할라이드, 바람직하게는 염소, 또는 설포네이트인 단편 B 타입 화합물은 단편 C 타입 화합물과 염기 매개 커플링 반응을 통해 반응시킬 수 있다(방법 2). 이러한 반응을 수행하기에 가능한 염기는 K2CO3, Cs2CO3, 트리에틸아민, 소듐 하이드라이드(이에 제한되지 않음)이다. 이러한 타입의 염기 매개 커플링에 적합한 용매는 DMF(디메틸포름아미드) 또는 THF(테트라하이드로푸란)이다(이로 제한되지 않음).
단편 A 타입 화합물은 일반적으로 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 2. 단편 A 타입 화합물의 일반 합성
Figure pct00017
일반적으로, 단편 B 타입 화합물은 단편 A 타입 화합물로부터 SOCl2, PBr3, p-TsCl, MsCl 등의 시약(이에 제한되지 않음)과의 반응을 통해 제조할 수 있다.
반응식 3. 단편 B 타입 화합물의 일반 합성
Figure pct00018
화학식 (VI)의 단편 C 타입 중간체는 반응식　4에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 4. 단편 C (VI) 타입 화합물의 일반 합성
Figure pct00019
스피로-2-옥소-인돌 유도체 및 스피로-2-옥소-아자인돌 유도체의 합성은 반응식 4에 예시된다. 화학식 VI의 중간체는 반응식 4에 도시된 절차를 이용하여 합성할 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서, 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트의 존재 하에 tert-부틸 에틸 말로네이트를 사용하여 화학식 I의 니트로 피리딘 또는 니트로 아릴의 할라이드, 바람직하게는 불소, 또는 알킬옥시기, 바람직하게는 메톡시인 (U)를 대체하여 화학식 II의 중간체를 제공한다. 중간체 II를 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 건조 염산으로 처리하여 중간체 III을 제공할 수 있다. 후자는 적합한 용매, 예컨대 DMF, THF 등 중에서 적합한 염기, 예컨대 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 하이드라이드 등의 존재 하에 비스 할로 화합물 IV, 바람직하게는 브로모와의 축합으로 중간체 V로 전환될 수 있다. 중간체 V의 니트로기를 진한 염산의 존재 하에 염화암모늄 또는 염화주석의 존재 하에서 철을 사용하여 화학양론적 방식으로 환원시켜 직접 화합물 VI를 제공한다. 대안적으로, 화학식 III의 중간체를 먼저 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 백금의 존재 하에 수소를 사용하여 촉매적 방식으로 환원시켜 중간체 VII을 제공한다. 후자는 알콜, 예를 들면 이소프로판올과 같은 적합한 용매중에 염산 등을 사용한 산성 조건에서 중간체 VIII로 전환될 수 있다. 중간체 VIII과 비스 할로 화합물 IV, 바람직하게는 클로로 또는 브로모의 축합을 적합한 용매, 예컨대 DMF, THF 등 중에서 적합한 무기 염기, 예컨대 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 하이드라이드 등의 존재 하에 또는 THF 또는 에테르와 같은 적합한 용매중에서 유기 염기, 예컨대 소듐 헥사메틸디실라자이드(NaHMDS) 또는 알킬 리튬 염기, 예를 들어 nBuLi를 사용하여 수행하여 중간체 VI를 제공한다.
반응식 5. 단편 C (VI) 타입 화합물의 일반 합성
Figure pct00020
대안적으로, 화학식 VI의 화합물은 반응식 5에 도시된 일반 절차로 제조할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
출발물질 IX는 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 산 X는 표준 펩티드 커플링 절차, 예를 들어 EDCI/HOBT, HATU, DCC 등을 사용하여 웨인렙(Weinreb) 아미드로서 활성화될 수 있다. 산이 에스테르 또는 웨인렙 아미드로 활성화되면, 아닐린 IX를 첨가하여 중간체 XI로 전환시킬 수 있다.
중간체 XI와 PG(여기서, PG는 보호기, 예컨대 파라-메톡시벤질, 벤질, tert-부톡시카보닐, 메실 또는 토실임)를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 적합한 염기, 예컨대 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 소듐 하이드라이드의 존재 하에 반응시켜 중간체 XIII을 제공한다. 중간체 XIV는 문헌[Lee, S. and J. F. Hartwig (2001). J. Org. Chem. 66(10): 3402-3415]에 보고된 바와 같이 제조되었다. 1,4-디옥산과 같은 용매중에서 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡사이드 및 리간드, 예컨대 트리사이클로헥실포스펜의 존재 하에 촉매로서 팔라듐(II) 아세테이트를 사용하여 할로, 바람직하게는 브롬인 (U)를 대체하여 중간체 XIV를 제공한다. 중간체 XIV의 보호기 제거를 문헌[Green and Wurts, Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition]에 기술된 조건을 이용하여 수행하여 중간체 VI를 제공할 수 있다.
반응식 6은 화학식 Ib의 화합물을 제조하기 위한 방법을 나타낸다(여기서, R1b, R2, R22, Q, V, W, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같음).
반응식 6을 참고로, 화학식 Ib의 화합물은 2-하이드록시메틸렌 이미다조피리딘 XV -a와 스피로 옥소-인돌 또는 스피로 옥소-아자인돌 VI를 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF중에서 아자디이소프로필디카복실레이트 및 트리페닐 포스핀을 사용하는 미츠노부 반응과 같은 당업계에 공지된 방법으로 커플링시켜 합성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 Ib의 화합물은 (LG)(여기서, (LG)는 할라이드, 바람직하게는 염소 XV -b 또는 메실레이트 XV -c와 같은 설포네이트인 이탈기임)를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 대체하여 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00021
화합물 XV -b 및 XV -c의 제조
알콜 XV -a를 티오닐 클로라이드로 처리하여 2-클로로메틸 이미다조-피리딘 XV-b를 제공한다. 대안적으로, 알콜 XV -a를 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 유기 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재 하에 메탄 설포닐 클로라이드와 반응시켜 중간체 XV -c로 전환시킬 수 있다(반응식 7).
반응식 7
Figure pct00022
화합물 XV -a의 제조
화학식 XV -a의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 반응식 8(여기서, R1b, R2, X는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 예시되나 이로 한정되지 않는 일반적 절차에 의해 제조될 수 있다. 하기의 반응식 8을 참고하면, 실온 내지 100℃ 범위의 반응 온도에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 디클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예컨대 포타슘 카보네이트 등의 존재 하에 할로헤테로아릴 XVI(여기서, (U)는 할라이드, 바람직하게는 불소임)을 화학식 XVII의 1차 아민으로 처리하여 화학식 XVIII의 화합물을 제공할 수 있다. 수소 또는 Fe/EtOH/CaCl2 하에서, 익히 알려진 조건, 예컨대 Pd/C, 또는 다른 촉매를 사용하여 니트로기를 수소화하여 화학식 XIX의 디아민을 제공할 수 있다. 대안적으로, 수소 분위기 또는 Fe/EtOH/CaCl2 하에서, 익히 알려진 조건, 예컨대 Pd/C, 또는 다른 촉매를 사용하여 화합물 XX의 니트로기를 수소화하여 화학식 XXI의 디아민을 제공할 수 있다. 이를 대략 실온에서 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, DMF 또는 THF 중에서 적합한 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3, 또는 Na(CN)BH3의 존재 하에 화학식 XXII의 알데하이드로 처리하여 화학식 XIX의 화합물을 제공할 수 있다. 디아민 XIX를 승온, 예컨대 환류에서 강한 산성 조건, 예컨대 수성 염산 하에 글리콜산 또는 XXV 등의 에스테르로 처리함으로써 이미다졸 고리를 형성하여 화학식 XV - a 의 알콜을 제공할 수 있다.
대안적으로, 디아민 XIX를 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 아세트산의 존재 하에 화학식 XXIV의 디알콕시아세테이트와 축합시켜 아세탈 XV -e를 제공할 수 있다. 화합물 XV -e의 아세탈을 산, 예컨대 염산으로 제거하여 화학식 XV -f의 알데하이드를 제공할 수 있다. 생성된 화학식 XV -f의 알데하이드를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 THF 중에서 적합한 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiAlH4를 사용하여 알콜로 환원시켜 목적하는 화학식 XV -a의 알콜을 제공할 수 있다. 또한, 디아민 XIX를 마이크로웨이브 가열과 함께 또는 그러한 가열 없이 승온에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 화학식 XXIII의 디알킬 옥살레이트로 폐환하여 화학식 XV -d의 이미다졸을 제공할 수 있다. 대안적으로, 디아민 XIX로부터 출발하여 2 단계 합성으로 화학식 XV -d의 화합물을 제조할 수 있다. 먼저, 디아민 XIX를 25 내지 50℃ 범위의 온도에서 산성 매질, 바람직하게는 아세트산중에서 알킬 트리할로아세트이미데이트, 바람직하게는 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트와 반응시켜 화학식 XV -g의 화합물을 제공할 수 있다. 두 번째로, 화학식 XV -g의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 금속 탄산염, 바람직하게는 소듐 카보네이트와 반응시켜 화학식 XV -d의 화합물을 생성한다. 이어서, 화합물 XV -d를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 THF 중에서 적합한 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiAlH4를 사용하여 목적하는 화학식 XV -a의 알콜로 환원시킬 수 있다.
반응식 8
Figure pct00023
타입 XV -a의 화합물의 제조를 위한 대안적인 경로가 반응식 9에 도시되어 있 다. 먼저, 디아민 XXI를 승온, 예컨대 환류에서 강한 산성 조건, 예컨대 수성 염산 하에 알킬 글리콜산 또는 XXV 등의 에스테르에 커플링하여화학식 XXVI의 알콜을 제공할 수 있다. 이 알콜을 PG(여기서, PG는 보호기, 예컨대 제한 없이, 트리틸임)로 보호하여 화합물 XXVII을 생성할 수 있다. 이러한 타입의 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 화합물 XXVII을 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 화합물 XXVIII(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할라이드, 바람직하게는 브롬, 또는 설포네이트임)로 처리하여 화합물 XV -h를 제공한다. 용매, 예컨대 제한 없이, 디옥산의 존재 하에 산, 예컨대 염산의 존재 하에서 화합물 XV -h 내의 PG의 제거를 행하여 화합물 XV -a를 제공할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00024
화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 본원 명세서에서 하기 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 이러한 반응식에서의 치환체는 상기에서와 같이 정의된다. 생성물의 분리 및 정제는 숙련 화학자들에게 공지된 표준 절차에 따른다.
반응식 10을 참조로, 화학식 Ic의 화합물(여기서, R1c, R2, R3, R22, Q, V, W 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)은 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 아자디이소프로필디카복실레이트 및 트리페닐 포스핀을 사용하는 미츠노부 반응과 같은 당업계에 공지된 방법으로 2-하이드록시메틸렌 인돌(XV-i)와 (VI)를 커플링하여 합성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 Ic의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 할라이드, 바람직하게는 염소(XV -j), 또는 설포네이트, 예컨대 메실레이트(XV-k)인 LG(이탈기)를 대체하여 제조할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00025
화합물 XV -i의 제조
본 발명에 사용된 출발물질 XXIX는 상업적으로 입수할 수 있거나, 제한없이 당업계에 공지된 방법, 예컨대 레이세르트(Reissert) 합성 또는 피셔(Fischer) 합성으로 합성될 수 있으며, 상기 인돌과 R2-LG[여기에서 LG는 이탈 그룹, 예컨대 할라이드, 바람직하게는 브롬, 또는 설포네이트임)를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 반응시켜 화합물 XXX를 제공한다(반응식 11). 화합물 XXX의 알킬 에스테르의 알콜 XV -i로의 전환은 적합한 용매, 예컨대 THF, 메탄올 또는 에탄올중에서 금속 수소화물, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00026
알콜 XV -i를 티오닐 클로라이드로 처리하여 2-클로로메틸 인돌 XV -j를 제공한다. 대안적으로, 알콜 XV -i는 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 유기 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재 하에 메탄 설포닐 클로라이드와의 반응으로 중간체 XV -k로 전환될 수 있다(반응식　12).
반응식 12
Figure pct00027
반응식 13은 화학식 (Id)의 화합물의 제조 방법을 도시하며, 여기서 R1d, R2, R3, R22, Q, V, W, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 13: 화학식 (Id)의 화합물의 일반 합성
Figure pct00028
2-하이드록시메틸렌 아자인돌 XV -l을 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 아자디이소프로필디카복실레이트(DIAD) 및 트리페닐포스핀을 사용하는 미츠노부 반응과 같은 당업계에 공지된 방법으로, 스피로 옥소-인돌 또는 스피로 옥소-아자인돌 VI와 커플링하여 화학식 Id의 화합물을 합성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 Id의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 제한 없이, 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 LG(여기서, LG는 할라이드, 바람직하게는 염소 XV -m 또는 설포네이트, 예컨대 메실레이트 XV - n인 이탈기임)를 대체하여 제조할 수 있다.
반응식 14: XV -l 타입 화합물의 일반 합성
방법 1
Figure pct00029
방법 2
Figure pct00030
화합물 XV -l은 반응식 14에 도시된 방법에 따라 제조된다.
방법 1에 따른, 본 발명에 사용되는 출발 물질 XXXI는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는, 제한 없이, 레이세르트 합성 또는 피셔 합성과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 이 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 R2-LG(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할라이드, 바람직하게는 브롬, 또는 설포네이트임)로 환원시켜 화합물 XXXII를 제공한다. 화합물 XXXII의 알킬 에스테르의 알콜 XV -1로의 전환은 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 메탄올 중에서 금속 수소화물, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
대안적으로, XV -1 타입의 화합물은 또한 반응식 14의 방법 2에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 출발 물질 XXXIII를 PG(여기서, PG는 보호기, 예컨대 제한 없이, 토실임)로 보호하고 화합물 XXXIV를 생성한다. 이러한 종류의 반응에 적합한 용매는 톨루엔일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 용매, 예컨대 제한 없이, THF 중에서 화합물 XXXIV의 금속화에 이어 화합물 XXXV(여기서 할라이드는 바람직하게는 염소임)로 처리하여 화합물 XXXVI를 제공한다. 적합한 용매, 예컨대 THF 및 메탄올 중에서 염기, 예컨대 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 화합물 XXXVI 내의 PG의 제거를 행하여 인돌 XXXVII를 제공할 수 있다. 인돌 XXXVII를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 R2-LG(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할라이드, 바람직하게는 브롬, 또는 설포네이트임)로 환원시켜 화합물 XXXVIII를 제공한다. 화합물 XXXVIII의 알킬 에스테르의 알콜 XV -1로의 전환은 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 에탄올 중에서 금속 수소화물, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
반응식 15: XV -m 및 XV -n 타입 화합물의 일반 합성
Figure pct00031
알콜 XV -l을 제한 없이 SOCl2, PBr3, p-TsCl, MsCl 등의 시약으로 처리하여 2-클로로메틸 인돌 XV -m 또는 XV -n 등의 화합물을 제공한다.
화학식 (RI)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환시키기 위한 업계에 공지된 절차에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 변환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (RI)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 하이드로겐 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들어 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등을 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면 물, 저급 알콜, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
모든 출발물질은 상업적으로 구입할 수 있거나, 당업자들에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (RI)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 업계에 공지된 절차를 적용하여 얻을 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그라피 기술과 같은 물리적 방법, 예를 들면 향류 분배, 액체 크로마토그라피 등에 의해 분리될 수 있다. 유리하게 사용할 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은, 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그라피, 예컨대 칼럼 크로마토그라피다.
전술한 공정에서 제조된 화학식 (RI)의 화합물은 일반적으로 업계에 공지된 분할 절차의 수행 후 서로 분리될 수 있는 거울상이성체의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성인 화학식 (RI)의 라세미 화합물은 각각 적절한 키랄산, 키랄 염기와의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성체 염 형태로 변환될 수 있다. 이어서 상기 부분입체이성체 염 형태는 예를 들면 선택적 또는 분별 결정에 의해 분리되고, 거울상이성체는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (RI)의 화합물의 거울상이성체 형태를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그라피, 특히 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그라피를 포함한다. 상기 순수한 입체 화학적 이성체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나는 조건하에 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구될 경우에는, 상기 화합물은 입체 특이적인 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상적으로 순수한 출발물질을 이용하는 것이 유리할 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원 명세서에서 특정된 화학식 (RI)의 화합물 또는 본원 명세서에서 특정된 화학식 (RI)의 화합물의 임의 구체예의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이와 관련하여 치료적 유효량은 감염된 대상체 또는 감염될 위험이 있는 대상체에서 바이러스 감염, 특히 RSV 바이러스 감염에 대해서 예방학적으로 작용하거나, 또는 그 감염을 안정화시키거나 감소시키는데 충분한 양이다. 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본원 명세서에서 특정된 화학식 (RI)의 화합물 또는 본원 명세서에서 특정된 화학식 (RI)의 화합물의 임의 구체예의 화합물의 치료적 유효량과 밀접하게 혼합하는 것을 포함하는, 본원 명세서에서 특정된 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의 구체예는 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 조제될 수 있다. 적절한 조성물로서는 통상 약물을 전신 투여하는데 이용되는 모든 조성물을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 활성 성분으로서 선택적으로 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합해서 배합되며, 이때 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 또는 비경구 주사로 투여하는데 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 경구 투여가 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조할 때는, 현탁액, 시럽, 엘리시르, 에멀젼 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 통상의 약제학적 매질의 어느 것이라도 이용가능하거나; 산제, 환제, 캡슐 및 정제 등의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고형 담체를 이용할 수 있다. 투여시의 그들의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위 형태를 나타내는데, 이때에는 고형 약제학적 담체가 명백하게 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함되어 있을 지라도 적어도 대부분 멸균수가 통상 포함될 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수도 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 주사가능한 현탁액이 제조될 수도 있다. 또한, 사용 직전에 액형 제제로 변환시키고자 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 소량의 비율로 임의의 성질을 지닌 적절한 첨가제와 선택적으로 배합된 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 선택적으로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 유의미한 유해한 작용을 도입하지 않는 것이다.
본 발명의 화합물은 이 방법을 통한 투여를 위해 당업계에서 이용되는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수도 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 전달을 위해 개발된 어떤 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (RI)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강을 통한 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물도 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어로졸 용량의 용액 흡입을 통해 투여된다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 투여량의 균일성 및 투여 용이화를 위해 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원 명세서에서 이용되는 바와 같은 단위 제형은 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련해서 소망의 치료 효과를 얻기 위해 산출된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 좌약, 분말 패킷, 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 그의 분리된 배수들이 있다.
화학식 (RI)의 화합물은 항바이러스 성질을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용해서 치료가능한 바이러스 감염은 오르토- 및 파라믹소바이러스, 및 특히 인간 및 소의 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 초래되는 감염을 포함한다. 또, 본 발명의 다수의 화합물은 RSV의 돌연변이 균주에 대해서 활성이다. 또한, 본 발명의 다수의 화합물은 양호한 약물동태 프로파일을 나타내며, 허용가능한 반감기, AUC 및 피크값을 포함하고 불충분한 신속 발현 및 조직 정체 등의 바람직하지 않은 현상이 없는 것을 비롯하여, 생체이용성 면에서 매력적인 성질을 지닌다.
본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 본원의 상세한 설명의 실험부분에 기재된 바와 같은 시험으로 테스트하였고, 또한 바이러스 수율 감소 분석으로 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 생체내 항바이러스 활성은 와이드(Wyde) 등(Antiviral Research (1998), 38, 31-42)에 기재된 바와 같은 코튼 래트(cotton rat)를 이용한 시험 모델에서 입증될 수 있다.
화학식 (RI)의 화합물 또는 그의 임의의 구체예, 그의 호변이성체 및 입체이성체 형태 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물은 항바이러스 성질, 특히 그의 항-RSV 성질에 의해 바이러스 감염, 특히 RSV 감염을 경험하는 개체의 치료 및 이들 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 호흡기 세포융합 바이러스로 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그들의 임의의 구체예는 의약로서 이용될 수 있다. 의약으로서의 상기 용도 또는 치료 방법은 바이러스 감염, 특히 RSV 감염과 관련된 상태를 퇴치하는데 유효한 양을 바이러스에 감염된 대상체 또는 바이러스 감염에 민감한 대상체에게 전신 투여하는 것을 포함한다.
또, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 구체예의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바이러스에 감염되었거나, 바이러스, 특히 RSV에 감염될 위험이 있는 온혈동물의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 본원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 (RI)의 화합물 또는 본원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 (RI)의 화합물의 임의의 구체예의 화합물을 항바이러스적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
정확한 용량 및 투여 빈도는 당업자들에 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (RI)의 특정 화합물, 치료중인 특정 상태, 치료중인 상태의 중증도, 특정 환자의 나이, 체중, 성별, 질병의 정도 및 전반적인 신체 상태뿐만 아니라 개인이 섭취하고 있는 기타 약물에 좌우된다. 또한, 상기 유효한 1일량은 치료 대상체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있다. 따라서, 전술한 유효한 1일량의 범위는 단지 가이드라인에 불과하다.
또한, 다른 항바이러스제와 화학식 (RI)의 화합물의 조합이 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항바이러스 치료시 동시, 별도 또는 순차로 이용하기 위한 배합 제제로서의 (a) 화학식 (RI)의 화합물 및 (b) 다른 항바이러스 화합물을 함유하는 산물에 관한 것이다. 다른 약물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제에 배합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 인터페론-베타 또는 종양 괴사인자-알파와 조합될 수 있다.
이하, 본 발명이 하기 비제한적인 실시예를 참조로 하여 설명될 것이다.
실험파트
중간체의 합성
중간체 1b : 2',3',5',6'- 테트라하이드로스피로 [ 인돌린 -3,4'-피란]-2-온의 합성
방법 1
Figure pct00032
n-BuLi(108 ml, 216 mmol, THF 내 2 M)를 -78℃에서 THF(1000 ml) 내 옥신돌 1a(CAS 번호: 59-48-3, 11 g, 82.6 mmol) 용액에 가하였다. 첨가가 완결된 후, TMEDA(25 g, 214.76 mmol)를 가하고, 내부 온도를 <-70℃로 유지하였다. -78℃에서 1시간 후, 비스(2-브로모메틸)에테르(CAS 번호: 5414-19-7, 57.5 g, 247.8 mmol)를 가하고, 반응물을 주변 온도까지 데웠다. 48시간 후, 반응물을 H2O로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. CH2Cl2: MeOH=100:0에서 97:3로의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그라피로 잔여물을 정제하여, 8%의 2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 1b를 수득하였다.
방법 2
Figure pct00033
옥신돌 1a(CAS 번호: 59-48-3, 40 g, 264.659 mmol)을 -78℃에서 LiHMDS(800 ml, 800 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하였다. 이후, 비스(2-브로모메틸)에테르(CAS 번호: 5414-19-7, 61.378 g, 264.659 mmol)을 가하고, 내부 온도를 <-50℃로 유지하였다. 반응물을 주변 온도까지 데웠다. 18시간 후, 반응물을 H2O로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그라피로 잔여물을 정제하여, 10.187 g(17%)의 2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 1b를 수득하였다.
중간체 2c: tert -부틸 2- 옥소스피로 [ 인돌린 -3,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트의 합성
Figure pct00034
단계 1
1'-벤질스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 2a는, 비스(2-브로모메틸) 에테르 대신 N,N-비스(2-클로로에틸)벤젠메탄아민(CAS 번호: 55-51-6, 70 g, 302 mmoles)을 사용하여 2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 1b 합성에 사용되는 방법 2에 따라, 59%(52 g)의 수율로 합성하였다.
단계 2
메탄올(100 ml) 내 1'-벤질스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 2a(5 g, 17.10 mmol, 1 eq.) 용액을 실온에서 10% Pd/C(0.18 g)를 촉매로 사용하여 15 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 이후 잔여물을 DIPE/아세토니트릴로부터 재결정하여, 2.7 g(78% 수율)의 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 2b를 수득하였다.
단계 3
THF(100 ml) 내 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 2b(2.73 g, 11.42 mmol, 1 eq.) 용액에 Boc2O(2.74 g, 12.57 mmol) 및 트리에틸아민(2.38 mL, 17.135 mmoles)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 물 및 DCM 혼합물로 처리하였다. 수층을 DCM(3x)로 추출하고, 유기층을 합한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 tert-부틸-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 2c(4.02 g, 정량적 수율)을 백색 포움(foam)으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.56 - 1.73 (m, 4 H) 3.55 - 3.79 (m, 4 H) 6.86 (dd, J=7.70, 0.40 Hz, 1 H) 6.95 (td, J=7.59, 1.10 Hz, 1 H) 7.19 (td, J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=6.80, 0.70 Hz, 1 H) 10.41 (br. s., 1 H); m/z = 303.05 (M+H)+.
중간체 3f : tert -부틸 2'- 옥소스피로 [ 아제티딘 -3,3'- 인돌린 ]-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00035
Figure pct00036
단계 1
CH2Cl2(2500 ml) 내 2-브로모아닐린(150 g, 872 mmol, 1 eq.) 및 DMAP (138.5 g, 1133 mmol, 1.3 eq.)의 교반 용액에 N-(tert-부톡시 카보닐)아제티딘-3-카복실산(CAS 번호: 142253-55-2, 176 g, 872 mmoles, 1 eq)을 전부 가하고, 이어 EDCI(217 g, 1133 mmol, 1.3 eq.)를 전부 실온에서 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 연속하여 10% 시트르산 수성 용액, 물, 포화 Na2CO3 수성 용액, 및 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 용매를 진공하에서 제거하여 tert-부틸 3-((2-브로모페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트 3b(328 g, 85% 수율)를 수득하였다.
단계 2
CH3CN(3000 ml) 내 tert-부틸 3-((2-브로모페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트 3b(307 g, 864 mmol, 1 eq.), 4-메톡시벤질클로라이드(203 g, 1296 mmol, 1.5 eq.) 및 K2CO3(358 g, 2593 mmol, 3 eq.) 혼합물을 밤새 환류하였다. 이후 용액을 여과하고, 고체를 CH3CN(1000 ml)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 조산물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(30:1) 내에서 연마하여 tert-부틸 3-((2-브로모페닐)(4-메톡시벤질)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트 3c(380 g, 90% 수율)를 수득하였다.
단계 3
Pd(OAc)2(2.25 g, 10 mmol, 0.025 eq.) 및 PCy3(2.8 g, 10 mmol, 0.025 eq.)를 N2 공기하에서 디옥산(960 ml) 내 tert-부틸 3-((2-브로모페닐)(4-메톡시벤질)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트 3c(190 g, 400 mmol, 1 eq.) 및 t-BuONa(57.6 g, 600 mmol, 1.5 eq.) 용액에 가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 N2 공기하에서 교반하였다. 이후 용액을 여과하고 진공 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2에 녹이고, NH4Cl, 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 158 g(정량적 수율)의 tert -부틸 1'-(4-메톡시-벤질)-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카복실레이트 3d를 수득하였다.
단계 4
CF3SO3H(119 ml, 1350 mmol, 3 eq.)를 TFA(750 ml) 내 tert -부틸 1'-(4-메톡시-벤질)-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카복실레이트 3d(178 g, 450 mmol, 1 eq. 조물질) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하였다. 이후 용매를 진공하에 제거하고 잔여물(78.4 g)을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5
CH2Cl2(1500 ml) 내 스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 3e(78.4 g, 450 mmol, 1 eq. 조산물) 용액을 얼음물(1500 ml) 내 K2CO3(186.6 g, 1350 mmol, 3 eq.) 혼합물에 부었다. 수층을 분리하고, CH2Cl2(3*500 mL)로 세척하였다. 수층을 THF(1500 ml) 내에서 희석하고, (Boc)2O(98.2 g, 450 mmol, 1 eq.)을 가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 이후 500 mL의 MeOH(7M) 내 암모니아 용액을 상기 용액에 적가하였다. 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 수성 용액을 CH2Cl2(800 ml*3)로 추출하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과후 진공하에 농축하였다. 생성 잔여물을 t-부틸 메틸에테르로 세척하여 순수한 산물 tert-부틸 2'-옥소-스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카복실레이트 3f(44 g, 37% 수율)를 얻었다.
중간체 4c 및 4d : ( 3S ) 및 ( 3R )- 하이드록시스피로 [ 사이클로부탄 -1,3'- 인돌린 ]-2'-온의 합성
Figure pct00037

단계 1
콘덴서가 장착된 플라스크에서 벤질브로마이드(62.43 g, 365.03 mmol, 1eq.), 2-(브로모메틸)옥시란(50 g, 365.03 mmol, 1eq.) 및 HgCl2(100 mg)로 구성된 혼합물을 155℃에서 16시간 교반하면서 가열하였다. 산물을 30 cm Vigreux 콘덴서(110-115, 0.5mm Hg)를 통한 진공 증류로 분리하여 무색 액체를 얻었다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출액: 디클로로메탄)로 정제하여 65 g의 (((1,3-디브로모프로판-2-일)옥시)메틸) 벤젠 4a를 얻었다.
단계 2
옥신돌 1a(20 g, 150.210 mmol, 1 eq.)을 THF(400 ml) 및 HMPA(40 ml)에 녹였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각한후, n-BuLi(132.185 ml, 330.462 mmol, 2.2 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하였다. 이후 (((1,3-디브로모프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 4a(46.27 g, 150.210 mmol, 1 eq.)를 가하였다. 혼합물을 계속 실온에서 14 시간 교반하고, 물로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출액: 석유 에테르:에틸아세테이트 10:1)로 정제하였다. 산물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 15 g의 목적 산물 3-(벤질옥시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 4b 를 얻었다.
단계 3
메탄올(150 ml) 내 3-(벤질옥시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 4b(15 g, 53.699 mmol, 1eq) 및 Pd/C(1.5 g) 혼합물을 30 psi 압력하에서 15시간 수소화하였다. 반응 혼합물을 CH3OH로 수회 세척한 셀라이트 패드상에서 여과하였다. 합한 여액을 증발 건조하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출액: 석유 에테르:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 라세미 혼합물 (3)-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온을 얻고, 거울상이성체 4c 및 4d를 고성능 액체크로마토그라피로 분리하였다(HPLC 조건: 칼럼: SYNERGI 250*50 10μm, 유속: 80 ml/min, 이동상 A: 정제수 (0.075% TFA 함유), 이동상 B: 아세토니트릴, 구배: 5-30%(%B)). 원하는 분획을 수집하고, 진공내에서 증발시켜 CH3CN를 제거하고 포화 NaHCO3 용액으로 염기화하였다. 수성 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과하고, 용매를 증발시켜 4.59 g의 (3S)-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 4c 및 0.89 g의 (3R)-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 4d를 얻었다.
중간체 5c : tert -부틸 5- 플루오로 -2- 옥소스피로 [ 인돌린 -3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 합성
Figure pct00038
5-플루오로인돌린-2-온 5a(35 g, 231.576 mmol, 1 eq.)을 -78℃에서 LiHMDS(700 ml, 700 mmol, 3 eq) 용액에 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반후, tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트 5b(56.075 g, 231.576 mmol, 1 eq)를 가하고, 내부온도를 <-50℃로 유지하였다. 반응물을 2시간 동안 주변 온도까지 데우고, 반응물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 H2O로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 생성 잔여물을 고성능 액체크로마토그라피로 정제하여(HPLC 조건: 칼럼: Synergi-10μm, 250μ50mmI.D, 유속: 80 ml/min, 이동상 A: 정제수 (0.1% TFA 함유), 이동상 B: 아세토니트릴, 구배: 35-65%(%B)), 5.003 g(7% 수율)의 tert-부틸 5-플루오로-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 5c를 얻었다.
중간체 6a : 5- 플루오로 -2',3',5',6'- 테트라하이드로스피로 [ 인돌린 -3,4'-피란]-2-온 합성
Figure pct00039
5-플루오로인돌린-2-온 5a(30 g, 198.49 mmol, 1.0 eq.)을 LiHMDS(THF 내 1M, 595.48 ml, 595.48 mmol, 3.0 eq.)에 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10 분간 교반하고 0℃까지 데웠다. 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반후 비스(2-브로모메틸)에테르(CAS 번호: 5414-19-7, 46.03 g, 198.49 mmol, 1.0 eq.)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(300 ml)을 반응 혼합물에 가하였다. 생성되는 침전을 여과하고, 물로 세척하여 5-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 6a(12 g, 13% 수율)를 얻었다.
중간체 7b : 4- 플루오로 -2',3',5',6'- 테트라하이드로스피로 [ 인돌린 -3,4'-피란]-2-온의 합성
Figure pct00040
4-플루오로인돌린-2-온 7a(9.5 g, 62.856 mmol, 1.0 eq.)을 LiHMDS(THF 내 1M, 188.568 ml, 188.568 mmol, 3.0 eq.)에 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하고 0℃까지 데웠다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반후, 비스(2-브로모메틸)에테르(14.577 g, 62.856 mmol, 1.0 eq.)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(300 ml)을 반응 혼합물에 가하였다. 생성되는 고체를 여과하고 물로 세척하여 4-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 7b(1.61 g, 12% 수율)를 얻었다.
중간체 8d : 스피로 [ 사이클로펜탄 -1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1' H )-온의 합성
Figure pct00041
단계 1
THF(1600 ml) 내 tert-부틸 에틸 말로네이트(160 g, 850 mmol) 용액에 NaH(80 g, 2118 mmol)를 조금씩 0℃에서 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 15℃에서 교반후, 4-클로로-3-니트로피리딘(112 g, 706 mmol)을 조금씩 0℃에서 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 15에서 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 1N HCl를 pH가 5가 될때까지 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 진공하에서 건조 및 증발시켜 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)말로네이트 8a(250 g)를 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
CH2Cl2(1500 ml) 내 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)말로네이트 8a(조산물, 250 g, 706 mmol) 용액에 TFA(250 mL)를 가하였다. 60℃에서 14 시간 동안 교반 후, 혼합물을 증발시켰다. 이후 10% NaHCO3 수성 용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 진공하에서 건조 및 증발시켜 에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)아세테이트 8b(180 g)를 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
DMF(500 ml) 내 에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)아세테이트 8b(50 g, 238 mmol), 1,4-디브로모부탄(50 g, 238 mmol), K2CO3(100 g, 714 mmol) 및 4A 분자 체(50 g)를 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이후 1N HCl를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 10% NaHCO3 수성 용액(2x), 소금물(2x)로 세척하고, 진공하에서 증발 건조하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(용출액: CH2Cl2/에틸아세테이트=10/1), 8.4 g(세 단계에 대해 총 15% 수율)의 에틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로펜탄-1-카복실레이트 8c를 얻었다.
단계 4
에틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로펜탄-1-카복실레이트 8c(8.4 g, 31.8 mmol), Fe(7 g, 127 mmol) 및 NH4Cl(7g, 127 mmol)을 CH3OH(80 ml), THF (80 ml) 및 H2O (80 ml) 내에서 3 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 이후 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 10% NaHCO3 수성 용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 소금물로 세척하고, 진공하에서 증발 건조하였다. 잔여물을 CH3CN(2x)로 세척하고, 고체를 수거하고 건조하여 4 g(67% 수율)의 스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 8d를 얻었다.
중간체 9c: 2,3,5,6- 테트라하이드로스피로 [피란-4,3'- 피롤로 [2,3-c]-피리딘]-2'(1' H )-온의 합성
Figure pct00042
단계 1: 에틸 2-(3- 아미노피리딘 -4-일)아세테이트(중간체 9a)의 합성
메탄올(1500 ml) 내 에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)아세테이트 8b(65 g, 309mmol, 90% 순도, 1 eq.) 혼합물을 20℃(공기압)에서 10% Pd/C(6.5 g)를 촉매로서 사용하여 16시간 동안 수소화하였다. H2(3 equiv) 흡수후, 촉매를 여과하고 여액을 진공하에 증발시켜 50 g(수율: 90%)의 에틸 2-(3-아미노-피리딘-4-일)아세테이트 9a를 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1 ,3- 디하이드로 -2 H - 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-온(중간체 9b)의 합성
에틸 2-(3-아미노피리딘-4-일)아세테이트 9a(34 g, 189 mmol, 1 eq.)를 1.4 N HCl(1000 ml) 및 디이소프로필 에테르(1000 ml)에 녹였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분리된 유기층을 분리하고 H2O로 세척하였다. 합한 수층을 CH2Cl2로 세척하고 거의 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 침전을 여과하고 건조하여(진공, 60℃, 2 시간), 26 g(수율: 94%)의 1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온 9b를 염산염으로 수득하였다.
단계 3: 2 ,3,5,6- 테트라하이드로스피로 [피란-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1' H )-온 (중간체 9c)의 합성
1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온 9b(12 g, 70.34 mmol, 1.05 eq.)를 THF(281 ml, 281 mmol, 4 eq.) 내 1M LiHMDS 용액에 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하고, 자연적으로 0℃까지 되게 두었다. 0℃에서 30분간 교반후, 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(15.54 g, 66.99 mmol, 1 eq.)을 가하였다. 혼합물을 20℃까지 데우고, 20℃에서 30분간 교반후, 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 차례로 10% NH4Cl 용액(300 ml)으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(2*300 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(용출액: CH2Cl2:메탄올 1:0에서 20:1로), 1.735 g(12% 수율)의 2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 9c를 얻었다.
중간체 10c tert -부틸 2'-옥소-1',2'- 디하이드로스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00043
단계 1: 1 - 벤질스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1' H )-온(중간체 10a)의 합성
1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온 9b(160 g, 938 mmol, 1 eq.) 염산염을 THF(3751 ml, 3751mmol, 4 eq.) 내 1M LiHMDS 용액에 -78℃에서 가하였다. 0℃로 데운후, N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(218 g, 938 mmol, 1 eq.)를 가하였다. 혼합물을 20℃까지 데운후, 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 차례로 10% NH4Cl 용액(300 ml)으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(2*300 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(용출액: CH2Cl2: 메탄올 1:0에서 10:1로), 70 g(23% 수율)의 1-벤질스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 10a를 얻었다.
단계 2: 스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]- 2'(1' H )-온(중간체 10b)의 합성
탄올(1000 ml) 내 1-벤질스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 10a(70 g, 238.61 mmol, 1 eq.) 혼합물을 50℃(50 psi)에서 10% Pd/C(50 g)를 촉매로 사용하여 15 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(용출액: CH2Cl2/에틸아세테이트 1/0에서 0/1로), 50 g(93% 수율)의 스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 10b를 얻었다.
단계 3: tert -부틸 2'-옥소-1',2'- 디하이드로스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤 로[2,3-c]-피리딘]-1-카복실레이트(중간체 10c)의 합성
MeOH(1000 ml) 내 스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 10b(50 g, 246.05 mmol, 1 eq.) 용액에 Boc2O(64.43 g, 295.22 mmol, 1.2 eq.)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반후, 건조될때까지 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(용출액: 디클로로메탄:에틸 아세테이트 1:0에서 0:1로), 43.32 g(58% 수율)의 tert-부틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로 [2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트 10c를 얻었다.
중간체 11c: 2,3,5,6- 테트라하이드로스피로 [피란-4,3'- 피롤로[3,2-c]피리딘 ]-2'(1' H )-온의 합성
Figure pct00044

단계 1: 3 ,3,7- 트리브로모 -1,3- 디하이드로 -2 H - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온(중간체 11a)의 합성
Br2(26 ml, 507 mmol, 4 eq.)를 H2O(500ml) 및 t-BuOH(500 ml) 내 1H-피롤로[3,2-c]피리딘(15g, 127mmol, 1eq.) 용액에 실온에서 20분에 걸쳐 적가하였다. Br2 첨가후 혼합물의 pH는 거의 1이었다. 포화 NaHCO3 용액(800 ml)을 천천히 조심스럽게 30분에 걸쳐 가하여 혼합물의 pH를 6.5~7로 조정하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반후, 여과하였다. 생성되는 고체를 물로 더 세척하고, 에탄올과 함께 동시에 증발시켜, 28.5 g(61% 수율)의 3,3,7-트리브로모-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 11a를 얻었다.
단계 2: 1 ,3- 디하이드로 -2 H - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온 하이드로브로마이드(중간체 11b)의 합성
반응은 세개의 평행한 반응기에서 수행하였다. 에탄올(2850ml)내 3,3,7-트리브로모-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 11a(28.5g, 76.9mmol, 1 eq.) 혼합물을 30℃(50 psi)에서 Pd/C(14g)를 촉매로 사용하여 3시간 동안 수소화하였다. H2(3 eq.) 흡수후, 촉매를 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켜, 14 g(85% 수율)의 1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온하이드로 브로마이드 11b를 얻었다.
단계 3: 2 ,3,5,6- 테트라하이드로스피로 [피란-4,3'- 피롤로[3,2-c]피리딘 ]-2'(1' H )-온(중간체 11c) 의 합성
1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 하이드로브로마이드 11b (11.7g, 54.4 mmol, 1.04 eq.)를 THF(210 ml, 210mmol, 4 eq.) 내 1M LiHMDS 용액에 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하고, 자연적으로 0℃까지 되게 두었다. 0℃에서 30분간 교반후, 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(12.1g, 52.2 mmol, 1 eq.)을 가하였다. 혼합물을 20℃까지 데운 후, 밤새 환류하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각후, 포화 NH4Cl 용액(200 ml)으로 퀀칭하고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(2*200 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2: 메탄올(5:1)에 녹이고, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(용출액: CH2Cl2:메탄올 1:0 에서 10:1로) 잔여물을 얻고, 이를 CH3CN로 더 세척하여, 812 mg(7% 수율)의 2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온 11c를 얻었다.
중간체 12d: 2,6-디메틸-2,3,5,6- 테트라하이드로스피로 [피란-4,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1' H )-온의 합성
단계 1: 옥시비스 (프로판-2,1- 디일 ) 디메탄설포네이트(중간체 12b)의 합성
2,2'-옥시비스(프로판-1-올) 12a(Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (3), 245-50; 1975에 기재된 바와 같이, 디에틸 2,2'-옥시디프로피오네이트를 LiAlH4 로 환원하여 수득)을 이소프로필에테르 내에서 메실클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 메실화하여, 옥시비스(프로판-2,1-디일) 디메탄설포네이트 12b를 얻었다. 디에틸 2,2'-옥시디프로피오네이트는 에틸 2-하이드록시프로파노에이트 및 에틸 2-브로모프로파노에이트를 THF 내에서 NaH 존재 하에 혼합하여, Supramolecular Chemistry, 22(11 - 12), 827-837; 2010에 보고된 과정에 따라 수득하였다.
단계 2: 1 - 브로모 -2-((1- 브로모프로판 -2-일) 옥시 )프로판(중간체 12c)의 합성
아세톤내 옥시비스(프로판-2,1-디일)디메탄설포네이트 12b 용액에 LiBr를 가하고, 반응 혼합물을 완결까지 환류하에 교반하여 1-브로모-2-((1-브로모프로판-2-일)옥시)프로판 12c를 수득하였다.
단계 3: 2 ,6-디메틸-2,3,5,6- 테트라하이드로스피로 [피란-4,3'- 피롤로 [2,3-c]-피리딘]-2'(1' H )-온(중간체 12d) 의 합성
2,6-디메틸-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 12d는 2,3,5,6-테트라하이드로-스피로[피란-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 9c의 합성을 위해 사용된 프로토콜에 따라 합성하되, 1-브로모-2-((1-브로모프로판-2-일)옥시)프로판 12c를 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 대신, 그리고 DMF 내 NaH를 LiHMDS 대신 사용하였다.
중간체 13c 2',3',5',6'- 테트라하이드로스피로 [ 피롤로[2,3-c]피리딘 -3,4'- 티오피란 ]-2(1 H )-온 1',1'- 디옥사이드의 합성
Figure pct00046
단계 1: 비스(2-브로모에틸)설판(중간체 13a)의 합성
건조 THF 내 2,2'-티오디에탄올(5g, 40.9 mmoles) 용액에 인 트리브로마이드(7.75 g, 0.7 eq.)를 -15℃에서, N2하에 가하였다. 30분간 -15℃에서 교반후, 반응 혼합물이 데워지게 하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 NaHCO3 수성 용액으로 0℃에서 희석하였다. 유기층을 분리하고, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(용출액: 석유 에테르/에틸아세테이트=10/1, v/v), 2.5 g(22% 수율)의 비스(2-브로모에틸)설판 13a를 수득하였다.
단계 2: 2',3',5',6'- 테트라하이드로스피로 [ 피롤로[2,3-c]피리딘 -3,4'- 티오피란 ]-2(1H)-온(중간체 13b)의 합성
2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[피롤로[2,3-c]피리딘-3,4'-티오피란]-2(1H)-온 13b는 2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 9c의 합성을 위해 사용된 프로토콜에 따라 합성하되, 비스(2-브로모에틸)설판 13a를 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 대신, 그리고 0℃에서 DMF 내 NaH(4 eq.)를 LiHMDS 대신 사용하였다.
단계 3: 2',3',5',6'- 테트라하이드로스피로 [ 피롤로[2,3-c]피리딘 -3,4'- 티오피란 ]-2(1H)-온(중간체 13c)의 합성
MeOH/H2O 내 2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[피롤로[2,3-c]피리딘-3,4'-티오피란]-2(1H)-온 13b 용액을 옥손으로 산화하여 2',3',5',6'-테트라 하이드로스피로[피롤로-[2,3-c]피리딘-3,4'-티오피란]-2(1H)-온 13c를 수득하였다.
중간체 14d: 3-( 메틸설포닐 )프로판-1- 아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00047
단계 1: 3 -( 메틸설포닐 )프로판-1-올(중간체 14a)의 합성
3-(메틸티오)프로판-1-올(200 g, 1900 mmol, CAS 505-10-2)을 CH2Cl2(2000 mL)에 녹였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 물 내 m-CPBA 85%(970 g, 5700 mmol, CAS 937-14-4)를 조금씩 가하고 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 첨가후, 혼합물을 25℃로 되게 하고, 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 플래쉬 칼럼으로 정제하여(용출액: 석유 에테르: 에틸아세테이트=3:1 및 이후 에틸 아세테이트:메탄올=10:1), 중간체 14a(75 g, 29%)를 수득하였다.
단계 2: 1 - 브로모 -3-( 메틸설포닐 )프로판(중간체 14b)의 합성
CH2Cl2(750 mL) 내 중간체 14a(75 g, 543 mmol) 용액에 0℃에서 인 트리브로마이드(53.6 mL, 570 mmol)를 적가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 첨가후, 혼합물을 25℃로 되게 하고, 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 이후 유기층을 분리하고, 소금물(2 x 500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 진공하에 증발시켜, 표제 화합물 14b를 얻었다(77 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.25 - 2.40 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.1-3.2 (m, 2H) 3.5-3.6 (m, 2H).
단계 3: N -( 디페닐메틸렌 )-3-( 메틸설포닐 )프로판- 아민(중간체 14c)의 합성
CH3CN(60 mL) 내 중간체 14b(27 g, 134 mmol) 용액에 디페닐메탄이민(27 g, 148 mmol) 및 DIEA(19.6 g, 152 mmol)를 가하였다. 혼합물을 4시간 환류한 후 실온까지 냉각하였다. 이후 혼합물을 50% 수성 아세트산으로 25℃에서 중화하였다. 물(80 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 석유 에테르(4 X 100 mL)로 세척하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 처리하였다. 고체를 수집하고 석유 에테르로 세척하였다. 여액을 진공하에 건조하고, 생성되는 잔여물을 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(용출액: CH2Cl2:에틸아세테이트 1:0에서 10:1로), 표제 화합물 14c (34 g, 85%)를 백색 고체로 얻었다.
단계 4: 3 -( 메틸설포닐 )프로판-1- 아민 하이드로클로라이드(중간체 14d)의 합성
디옥산(600 mL) 내 중간체 14c(34 g, 113 mmol) 용액에 4N HCl/디옥산 용액(120 mL, 480 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 25℃로 되게 하고, 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 수집하고 디옥산으로 세척하여 표제 산물 14d(11.5 g, 50%)를 황색 분말로 얻었다.
중간체 15e: 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-(3-( 메틸설포닐 )-프로필)-1 H - 벤조[d]이미다졸하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00048
단계 1: 4 - 클로로 - N -(3-( 메틸설포닐 )프로필)-2- 니트로아닐린의 합성
에탄올(70 mL) 내 1-클로로-4-클로로-3-니트로벤젠(7.6 g, 35 mmol), 3-(메틸설포닐)-프로판-1-아민 하이드로클로라이드 14d(6 g, 35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)(13.5 g, 105 mmol) 용액을 14 시간 환류하였다. 이후 혼합물을 20℃로 냉각하고 생성되는 침전을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 11 g(94%)의 중간체 15a를 오렌지색 분말로 수득하였다.
단계 2: 4 - 클로로 - N 1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)벤젠-1,2- 디아민의 합성
중간체 15a(10 g, 29.7 mmol)를 메탄올(200 mL), EtOAc(200 mL) 및 THF(200 mL) 내에서 라니 Ni(10 g)을 촉매로 사용하여 20℃(1 기압)에서 3시간 동안 수소화하였다. H2(3 eq) 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 10 g(90%)의 중간체 15b를 흑색 고체로 수득하였다.
단계 3: 5 - 클로로 -2-( 디에톡시메틸 )-1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조[d]이미다졸의 합성
에탄올 내 24 wt% KOEt(13.5 g, 38.5 mmol) 내 중간체 15b(10 g, 29.7 mmol) 및 메틸 디메톡시아세테이트(9.2 g, 68.31 mmol)를 밤새 교반 및 환류하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 이후 물(200 mL)을 가하고, 이어 아세트산으로 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 12.3 g(90%)의 중간체 15c를 짙은 오일로 수득하였다.
단계 4: (5- 클로로 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조[d]이미다졸 -2-일)메탄올의 합성
THF(100 mL) 내 중간체 15c(12.3 g, 29.3 mmol)를 0.5 시간 동안 20℃에서 완전히 녹을때까지 교반하였다. 이후 농축 HCl(21 mL) 및 H2O(42 mL)을 가하였다. 혼합물을 6시간 환류한 후 -10℃까지 냉각하였다. CH3OH(50 mL)를 가하고, 이어 조심스럽게 NaBH4(24 g, 629 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 10℃에서 교반하고, 진공 농축하였다. 물(200 mL)을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성되는 고체를 에틸 아세테이트(2x5 mL)로 세척하고 진공 건조하였다. 6.8 g(60%)의 중간체 15d를 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.20 (dq, J=7.8, 7.5 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 4.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2　H), 5.73 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H).
단계 5
30 mL의 디클로로메탄 내 알콜 15d(363 mg, 1.414 mmole) 용액에 10 mL의 디클로로메탄 내 티오닐 클로라이드(336 mg, 2 eq) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 이후 진공 농축하여 목적하는 중간체 15e(440 mg, 99%)를 HCl염으로 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 16a: (5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조 [d]-이미다졸-2-일)메탄올의 합성
Figure pct00049
(5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올 16a는 (5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올 15d의 합성에 사용된 화학적 경로에 따라 합성하되, 첫단계에서 1-브로모-4-플루오로-3-니트로벤젠(7.6 g, 35 mmol)을 1-클로로-4-플루오로-3-니트로벤젠 대신 사용하였다. 6.8 g의 원하는 산물 16a를 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.20 (dq, J=7.8, 7.5 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 2　H), 4.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2　H), 5.73 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H); m/z = 347 - 349 (M+H)+Br 패턴.
중간체 17b: (5- 클로로 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2-일)-메탄올의 합성
Figure pct00050
단계 1: 에틸 5- 클로로 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2- 카복실레이트(중간체 17a)의 합성
에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(2.3 g, 8.6 mmol)를 DMF(50 mL)에 녹였다. 혼합물을 실온에서 교반후, 광유내 소듐 하이드라이드 60% 현탁액(0.52 g, 12.8 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반후 1-브로모-3-(메틸설포닐)프로판 14b(2.6 g, 12.8 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 갈색 조 오일을 얻었다. 이 조산물을 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트 17a(3.2 g, 96%)를 백색 고체로 수득하였다. m/z = 344 (M+H)+.
단계 2: (5- 클로로 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2-일)메탄올 (중간체 17b)의 합성
THF(100 mL) 내 중간체 17a(3.2 g, 8.24 mmol) 용액에 실온에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 내 2 M 용액, 5.2 mL, 10.4 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 에탄올을 가해 퀀칭하였다. 생성 혼합물을 얼음/물 용액에 붓고, 셀라이트상에서 여과하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소금물(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 여과 및 농축하였다. 잔여물을 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 원하는 산물 (5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메탄올 17b(2.5 g, 88%)를 백색 고체로 수득하였다. m/z = 302 (M+H)+.
중간체 18c 4-(5- 클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1 H -인돌-1-일)- 부탄니트릴의 합성
Figure pct00051
단계 1: 에틸 5- 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )-1 H -인돌-2- 카복실레이트(중간체 18a)의 합성
에틸-5-클로로인돌-2-카복실레이트(33.55 g, 150 mmol)를 아세토니트릴(600 mL)에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 그후 세슘 카보네이트(73.31 g, 225 mmol)를 가하고, 30분간 교반을 계속하였다. 4-브로모부티로니트릴(18.83 mL, 180 mmol)를 조금씩 한시간에 걸쳐 가하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 녹이고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜 43.5 g(99% 수율)의 에틸 5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트 18a를 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다. m/z = 290 (M+H)+.
단계 2: 5 - 클로로 -1-(3- 시아노프로필 )-1 H -인돌-2- 카복실산(중간체 18b)의 합성
에틸 5-클로로-1-(3-시아노프로필)인돌-2-카복실레이트 18a(43.61 g, 149.97 mmol)를 1,4-디옥산 (850 mL)에 녹이고 실온에서 교반하였다. 그후 증류수(150 mL) 내 리튬하이드록사이드(10.78 g, 450 mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반후, 반응 혼합물을 증발 건조하였다. 잔여물을 500 mL의 물에 녹이고, 수성 염산 1 N(450 mL)으로 중화시켰다. 백색 침전을 여과하고, 진공 건조하여 39.8 g(정량적 수율)의 5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-인돌-2-카복실산 18b를 얻었다. m/z = 262 (M+H)+.
단계 3: 4 - (5-클로로-2-(하이드록시메틸) -1 H -인돌-1-일) 부탄니트릴(중간체 18c)의 합성
5-클로로-1-(3-시아노프로필)인돌-2-카복실산 18b(39.4 g, 149.98 mmol) 및 허니그 염기(51.69 mL, 300 mmol)를 테트라하이드로푸란(550 mL)에 녹이고, -10℃에서 질소 공기하에 교반하였다. 이후 테트라하이드로푸란(50 ml)내 이소부틸클로로포르메이트를 적가하고, 1 시간 동안 -10℃에서 교반하고, 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 소듐보로하이드라이드(17.02 g, 450 mmol)를 -10℃에서 조금씩 가하고 한시간 동안 교반하고, 이후 증류수(200 mL)를 조심스럽게 반응 혼합물에 가하고, 1시간 더 실온에서 질소 공기하에 교반하였다. 혼합물을 물 내 10% 시트르산으로 중화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 헵탄/디클로로메탄/메탄올 50/50/0->0/100/0->0/99/1을 구배로 사용하여 실리카 상에서 정제하였다. 상응 분획을 증발시켜 23.9 g(64% 수율)의 4-(5-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-일)부탄니트릴 18c를 백색 분말로 수득하였다. m/z = 248 (M+H)+.
중간체 19b: (5- 클로로 -1-(4,4,4- 트리플루오로부틸 )-1 H - 이미다조 [4,5- b ]-피리딘-2-일)-메탄올의 합성
Figure pct00052
단계 1: 6 - 클로로 - N 3 -(4,4,4- 트리플루오로부틸 )--피리딘-2,3- 디아민 (중간체 19a)
6-클로로피리딘-2,3-디아민(5 g, 34.82 mmol)을 디클로로메탄(200 mL)에 녹이고, 아세트산(20 방울) 및 4,4,4-트리플루오로부타날(4.38 g, 34.8 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 30분간 교반한 후 소듐 트리아세톡시하이드로보레이트(22.14 g, 104.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 50% Na2CO3 용액을 가스 방출이 멈출때까지 적가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에 건조하고, 여과 및 증발 건조하였다. 잔여물을 헵탄/EtOAc 7/3 내지 순수한 EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그라피로 정제하였다. 중간체 6-클로로-N 3-(4,4,4-트리플루오로부틸)--피리딘-2,3-디아민 19a가 백색 고체로 회수되고, 이를 밤새 진공 건조하였다(6.16 g, 70%). m/z = 254 (M+H)+.
단계 2: (5- 클로로 -1-(4,4,4- 트리플루오로부틸 )-1 H - 이미다조 [4,5- b ]-피리딘-2-일)-메탄올(중간체 19b)의 합성
중간체 19a(5.68 g, 22.46 mmol) 및 2-하이드록시아세트산(4.27 g, 56.2 mmol) 혼합물을 150℃에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 조심스럽게 3N 염산을 처리하였다. 생성 혼합물을 수성 암모니아로 염기화하고, CH2Cl2(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔여물을 CH2Cl2에서 EtOAc를 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 4.27 g(65%)의 (5-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일)-메탄올 19b를 갈색 고체로 수득하였다. m/z = 294 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00 (s, 2 H), 1.12 - 1.23 (m, 2 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.12 - 2.31 (m, 2 H), 2.91 (spt, J=3.50 Hz, 1 H), 4.38 - 4.54 (m, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.13 (dd, J=5.27, 0.50 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
중간체 20e: (5- 클로로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -2-일)메탄올의 합성
Figure pct00053
단계 1: 2 - 브로모 -6- 클로로피리딘 -3- 아민(중간체 20a)의 합성
브롬(24.86 g, 155.57 mmol)을 아세트산(383 ml)내 6-클로로피리딘-3-아민(20.00 g, 155.57 mmol) 및 소듐 아세테이트(25.52 g, 311.14 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이후 아세트산을 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 Na2CO3, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜, 32.20 g의 목적 산물 20a (99.8%)을 수득하였다. m/z = 206.96 (M+H)+, Cl+Br 패턴.
단계 2: 5 - 클로로 -1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -2- 카복실산(중간체 20b)의 합성
2-옥소프로판산(36.22 g, 411.31 mmol), 팔라듐(II)아세테이트(7.74 g, 34.15 mmol) 및 Et3N(69.11 g, 682.94 mmol)를 건조 DMF(300 ml) 내 2-브로모-6-클로로피리딘-3-아민 20a(32.20 g, 155.21 mmol) 및 TPP(35.83 g, 136.59 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 물을 가하고 수층을 EtOAc로 세척하였다. 수층을 농축 HCl으로 산성화하였다. 침전을 여과하고 건조하여, 25.21 g의 목적 산물 20b(82.6 %)를 수득하였다. m/z = 197.1 (M+H)+, Cl 패턴.
단계 3: 메틸 5- 클로로 -1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -2- 카복실레이트(중간체 20c)의 합성
5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 20b(25.20 g, 128.18 mmol)를 황산(20 ml) 및 메탄올(400 ml)의 환류 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 이후 혼합물을 증발하고, 염기 pH가 될 때까지 냉 NaHCO3 용액을 가하였다. 침전을 여과하고 건조하여, 16.15 g의 목적 산물 20c(59.8%)를 얻었다. m/z = 211.17 (M+H)+, Cl 패턴.
단계 4: 메틸 5- 클로로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -2- 카복실레이트(중간체 20d)의 합성
DMF(50 mL) 내 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 20c(2.9 g, 12.2 mmol)에 세슘 카보네이트(4 g, 12.2 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로부탄(1.3 mL, 12.2 mmol)을 연속하여 가하였다. 생성 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 얼음물에 붓고, 산물을 DCM로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜 목적 산물 20d를 황색 고체로 수득하였다. 산물을 그대로 다음 단계에 사용하였다. m/z = 313 (M+H)+, Cl 패턴.
단계 5: (5- 클로로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -2-일)-메탄올(중간체 20e)의 합성
건조 THF(100 mL) 내 메틸 5-클로로-1-(4-플루오로부틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 20d(3.82 g, 10.8 mmol) 용액에 1M 리튬 알루미늄하이드라이드 용액(11.96 mL, 11.96 mmol)을 -75℃에서 가하였다. 이후 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에 유지하였다. EtOAc를 가하고, 이어 포화 NH4Cl 용액을 가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적 산물 (5-클로로-1-(4-플루오로부틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄올 20e(2.8 g, 98%)를 수득하였다. m/z = 257 (M+H)+, Cl 패턴.
중간체 21 b 및 21c: 4- (5-클로로-2-(하이드록시메틸)-1 H -벤조 [ d ]-이미다졸-1-일)부탄니트릴(중간체 21b) 및 4- (6-클로로-2-(하이드록시메틸)-1 H -벤조 [ d ]이미다졸-1-일)부탄니트릴(중간체 21c)의 합성
Figure pct00054
단계 1: (5- 클로로 -1 H - 벤조[d]이미다졸 -2-일)메탄올(중간체 21a)의 합성
크실렌(1500 mL) 내 4-클로로벤젠-1,2-디아민(105 g, 736 mmoles, 1 eq.) 및 하이드록시아세트산(112 g, 2 eq.) 혼합물을 150℃에서 4 시간 교반하였다. 이후 혼합물을 60℃로 냉각하고 3N HCl(480 ml)로 처리한 후 수성 암모니아를 가하여 pH=7~8로 염기화하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 수집하고, H2O 및 tert-부틸 메틸에테르로 세척하여 123 g(82% 수율)의 (5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올 21a를 수득하였다.
단계 2: 4 -(5- 클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1 H - 벤조[d]이미다졸 -1-일)부탄-니트릴(중간체 21b) 및 4- (6-클로로-2-(하이드록시메틸)-1 H -벤조 [d]이미다졸-1-일) 부탄니트릴(중간체 21c)의 합성
아세토니트릴(5 mL) 내 (5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올 21a(500 mg, 2.738 mmoles, 1 eq.), 4-브로모부티로니트릴(466 mg, 1.15 eq.), 세슘 카보네이트(1.338 g, 1.5 eq.) 및 포타슘 아이오다이드(45 mg, 0.1 eq.) 혼합물을 밤새 환류하였다. 이후 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 소금물(20 ml)로 처리하였다. 분리된 유기청을 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(용출액: CH2Cl2: 메탄올 1:0에서 15:1로), 732 mg(54%)의 두개의 레지오-이성체 21b 및 21c를 1/1비율로 함유하는 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물은 SFC로 더 분리되어 순수한 레지오-이성체 21b를 얻었다.
중간체 22c: 3- 아미노스피로 [ 사이클로부탄 -1,3'- 인돌린 ]-2'-온의 합성
Figure pct00055
단계 1
DCM내 알콜 4c 또는 4d(5 g, 26.425 mmoles)에 데스-마틴 페리오디난(16.8 g, 1.5 eq)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 포화 NaHCO3용액(50 mL) 및 NaS2O3 용액(50 mL)을 가하였다. 30분 교반후, 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축하여 목적하는 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2',3-디온 22a를 라세미 혼합물로서 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
EtOH/H2O(1/1, 100 mL) 내 케톤 22a(2 g, 10.68 mmoles), 소듐 카보네이트(3.397 g, 3 eq) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.485 g, 2 eq) 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 진공 농축하고, 생성되는 침전을 여과하고, 물로 세척하고 진공 오븐내에서 건조하여 3-(하이드록시이미노)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 22b(1.5 g, 69% 수율)을 얻었다.
단계 3
옥심 22b 를 MeOH(50 mL) 내 NH3 7N 내 RaNi(435 mg, 1 eq) 상에서 밤새 수소화하였다. 이후 용액을 데칼라이트상에서 여과하고 진공 농축하였다. 이후 조산물을 Et2O 내에서 연마하고, 생성되는 고체를 여과하고, 오븐에서 건조하여 아미노스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 22c(1.3 g, 85% 수율)를 두개의 이성체 혼합물로서 수득하였다.
최종 화합물의 합성
화합물 1 tert -부틸 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1 H -인돌-2-일}메틸)-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1 H -스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3- c ]-피리딘]-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00056
화합물 1
건조 THF(92 ml) 내 {5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올 17b(4000 mg, 13.25 mmols), tert-부틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로-[2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트 10c(4423 mg, 14.58 mmols) 및 TPP(4172 mg, 15.91 mmols) 현탁액에 DIAD(3.869 ml, 19.88 mmols)를 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고 조산물을 칼럼 크로마토그라피로 정제하였다. 관련 분획을 증발시킨 후 잔여물을 물에서 재결정하였다. 형성된 결정을 여과하고 약간의 물과 헵탄으로 세척하여 표제 산물 1을 베이지색 분말로 수득하였다(1231 mg, Y = 15.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.80 (t, J=5.50 Hz, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 2 H) 3.60 - 3.83 (m, 4 H) 4.37 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 587.23(M+H)++Cl 패턴.
화합물 2 1'- ({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐) 프로필]-1 H -인돌-2-일}- 메틸 ) 스피로 [피페리딘-4,3'-피롤로[2,3- c ]피리딘]-2'(1' H )-온의 합성
Figure pct00057
화합물 2
DCM(20 ml) 내 tert-부틸 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}-메틸)2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트 1(3.39 g, 3.75 mmols) 용액에 TFA(2.872 ml, 37.53 mmols)을 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후 물을 가하고 반응 혼합물을 Na2CO3-용액으로 염기화하였다. DCM을 증발시키고 잔여 수성 현탁액을 3시간 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 분홍색 유리같은 오일을 수득하였다. 산물을 디에틸 에테르내에서 연마하여 목적 산물 2를 분홍색 분말로 수득하고, 진공 오븐에서 건조하였다(466 mg, 23.7%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.88 (m, 4 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 5 H) 3.11 - 3.24 (m, 4 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.29 - 8.42 (m, 2 H); m/z = 487.27 (M+H)++Cl 패턴.
화합물 3 1'-({5- 클로로 -1-[3-( 메틸설포닐 )프로필]-1 H -인돌-2-일}- 메틸 )-1-(메틸설포닐) 스피로 [피페리딘-4,3'- 피롤로[2,3- c ]피리딘 ]-2'(1' H )-온의 합성
Figure pct00058
화합물 3
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c] 피리딘]-2'(1'H)-온 2(500 mg, 0.72 mmols)을 DCM(5 ml)에 녹인후, 메탄설포닐클로라이드(0.11 ml, 1.44 mmols) 및 Et3N(0.30 ml, 2.16 mmols)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 가하고 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 염기화하였다. 산물을 DCM로 추출하였다(2회). 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 제조용 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적 산물 3(172 mg, Y = 42.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.16 (m, 6 H) 3.00 (s, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 3.52 - 3.64 (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H); m/z = 565.03 (M+H)++Cl 패턴.
화합물 4 tert -부틸 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1 H -벤즈이미다졸-2-일}메틸)-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1 H -스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00059
화합물 4
Tert-부틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-카복실레이트 3f(1000 mg, 3.65 mmols)를 건조 DMF(23 ml)에 녹인후, 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈 이미다졸염산 15e(1304 mg, 3.64 mmols) 및 세슘 카보네이트(3563 mg, 3.56 mmols)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음물을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 물 및 약간의 에테르로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조후, 목적 산물 4를 분홍색 고체로 수득하였다(1695 mg, Y = 81.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 4.03 - 4.19 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.13 (td, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.65 - 7.69 (m, 3 H); m/z = 559.21(M+H)++Cl 패턴.
화합물 5 1'- ({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐) 프로필]-1 H - 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-2'(1' H )-온의 합성
Figure pct00060
화합물 5
DCM(20 mL) 내 tert-부틸 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-카복실레이트 4(1.5 g, 2.63 mmoles) 용액에 TFA(1 mL, 5 eq.)를 실온에서 가하였다. 12 시간 후, TFA(2 mL)를 더 가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 Na2CO3-용액으로 중화하였다. DCM을 증발시키고, 형성된 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하여 목적 산물 5의 TFA염을 회색 분말로 수득하였다(1.303 g, Y = 86.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 4.16 - 4.35 (m, 4 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.36 (td, J=7.90, 0.88 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 9.27 (br. s., 2 H); m/z = 459.18(M+H)++Cl 패턴.
화합물 6 1'-({5- 클로로 -1-[3-( 메틸설포닐 )프로필]-1 H - 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )-1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-2'(1' H )-온의 합성
Figure pct00061
화합물 6
DECP(0.188 ml, 1.12 mmols)을 적가하면서, 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 5(300 mg, 0.50 mmols), 2-하이드록시-2-메틸프로판산(117 mg, 1.12 mmols) 및 Et3N(0.482 ml, 2.80 mmols)을 실온에서 건조 DMF(4 ml) 내에서 격렬하게 교반하였다. 폐쇄 용기내 주변 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 약간의 얼음을 가하고, 이어 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 가하였다. 생성되는 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, DCM 및 MeOH 구배로 용출하는 칼럼 크로마토그라피로 더 정제하였다. 모든 순수 분획을 증발시켜 황색 포움으로 수득하고, 이를 에테르내에서 추가 연마하고, 여과하여 표제 산물 6(121 mg, Y = 42.0%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 2.11 - 2.24 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 4.02 - 4.20 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.55 - 4.75 (m, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.25 (s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 545.41 (M+H)++Cl 패턴
화합물 7 1'-({5- 클로로 -1-[3-( 메틸설포닐 )프로필]-1 H - 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )-1-(피리딘-3-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-2'(1' H )-온의 합성
Figure pct00062
화합물 7
톨루엔(1.5 ml) 내 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 5(259 mg, 0.43 mmols) 및 3-브로모피리딘(0.084 ml, 0.87 mmols) 혼합물을 질소로 5분간 탈기시켰다. 이후 Pd2(dba)3(10 mg, 0.01 mmols), NaOtBu(52 mg, 0.54 mmols) 및 BINAP(20 mg, 0.03 mmols)을 가하였다. 혼합물을 다시 탈기한 후, μ-파 오븐에서 2 시간 동안 125℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물에 넣고, DCM로 추출하였다. 일부 난용성 물질들은 여과하였다. 두개의 상이 분리되고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 조산물을 제조용 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 산물 7(35 mg, Y = 15.0%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.13 - 4.27 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.99 (ddd, J=8.25, 2.75, 1.32 Hz, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.14, 4.62 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 3 H) 7.98 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=4.62, 1.32 Hz, 1 H); m/z = 536.07 (M+H)++Cl 패턴.
화합물 8 1'-({5- 클로로 -1-[3-( 메틸설포닐 )프로필]-1 H - 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-2'(1' H )-온의 합성
Figure pct00063
화합물 8
EtOH(20 ml) 및 DMF(5 ml) 내 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-메틸)스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 5(150 mg, 0.33 mmols) 용액에 Et3N(0.227 ml, 1.63 mmols) 및 2,2-디메틸옥시란(0.087 ml, 0.98 mmols)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 가열을 중단하고 얼음물을 가하였다. EtOH을 증발시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물 및 에테르로 세척하여 회색 분말을 수득하였다. 조산물을 칼럼 크로마토그라피로 정제하고, 진공 오븐에서 건조한 후, 표제 산물 8을 백색 고체로 수득하였다(74 mg, Y = 39.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (s, 6 H) 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 2.46 (s, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.17 - 3.25 (m, 2 H) 3.54 (q, J=7.04 Hz, 4 H) 4.12 (s, 1 H) 4.45 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H); m/z = 531.09 (M+H)++Cl 패턴.
화합물 9 1'-[[5- 클로로 -1-(3- 메틸설포닐프로필 ) 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 ]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure pct00064
화합물 9
디옥산(10 mL) 내에서 1'-[[5-클로로-1-(3-메틸설포닐프로필)벤즈이미다졸-2-일]메틸]스피로-[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 5(573 mg, 1 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(382 mg, 1 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.52 mL, 3 mmol) 용액을 50℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각되도록 하였다. 혼합물을 증발건조하고, 잔여물을 에탄올/아세토니트릴 100/1에서 결정화하였다. 회백색 결정을 여과로 수집하고 진공 건조하여 표제 산물 9(420 mg, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.13 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3　H), 3.22 (m, J=15.4 Hz, 2 H), 3.42 (q, J=10.0 Hz, 2 H), 3.64 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.75 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 7.07 - 7.22 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.79 (m, 3 H); m/z = 540.99 (M+H)++Cl 패턴; 융점: 200.68℃.
화합물 12 (1R,3R)-1'-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure pct00065
화합물 12
(3R)-1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 12는 화합물 4의 합성에 사용되는 반응 조건에 따라 합성하되, (3R)-하이드록시스피로-[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 4d를 tert-부틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-카복실레이트 3f 대신 사용하여 엷은 분홍색 고체로서 82%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.46 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 5.45 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 474.05 (M+H)+; MP = 209.84.
화합물 104 (1R,3R)-1'-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-3-일메틸카바메이트의 합성
Figure pct00066
화합물 104
DCM (1.5 mL) 내 (3R)-1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-메틸)-3-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 12(100 mg, 0.205 mmole), 트리에틸아민(0.142 mL, 1.023 mmole) 및 N,N'-디숙시니미딜 카보네이트(210 mg, 0.82 mmole) 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 2M 메틸아민 용액(1.54 mL, 3.07 mmoles)을 가하고, 반응 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 이후 이를 농축하고, 잔여물을 DCM 내 MeOH(0에서 5%로) 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 110 mg(99% 수율)의 1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-3-일메틸카바메이트 104를 엷은 분홍색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (quin, J=7.59 Hz, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 2 H) 2.59 (d, J=4.62 Hz, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 5.25 - 5.35 (m, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H); m/z = 531.15 (M+H)+.
화합물 117 N-[(1'-{[5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-인돌-2-일]메틸}-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-일)설포닐]아세트아미드의 합성
Figure pct00067
화합물 117
디옥산(20 mL) 내 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄니트릴 59(588 mg, 1.133 mmole) 및 설파마이드(326 mg, 3.4 mmoles) 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 160℃에서 40분간 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔여물을 메탄올로부터 재결정하였다. 이 조물질(212 mg, 0.438 mmole)을 DCM(30 mL)에 녹이고, 아세틱 언하이드라이드(82 μL, 0.876 mmole), N-메틸모르폴린(96 μL, 0.876 mmole) 및 DMAP(3.7 mg, 0.03 mmole)을 가하였다. 실온에서 3시간 후, 추가의 2 당량의 아세틱 언하이드라이드 및 N-메틸모르폴린을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후 MeOH(1 mL)로 퀀칭하고, 진공 농축하였다. 생성되는 잔여물을 DCM 내 MeOH(0에서 5%로) 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 140 mg(58% 수율)의 N-[(1'-{[5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-인돌-2-일]메틸}-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1-일)설포닐]-아세트아미드 117를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.58 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.27 - 4.35 (m, 2 H), 4.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.58 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 10.84 - 10.85 (m, 0 H), 11.75 (br. s., 2 H); m/z = 524 (M-H)-; MP = 182.85℃.
화합물 115 디에틸 (1'-{[5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-일)-포스포네이트의 합성
Figure pct00068
화합물 115
DMF(10 mL) 내 4-(5-클로로-2-((2'-옥소스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄니트릴 하이드로클로라이드 84(500 mg, 0.985 mmole), 디에톡시 시아노포스포네이트(0.448 mL, 3 eq) 및 트리에틸아민(0.411 mL, 3 eq) 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 DCM으로 추출하고 물로 세척하였다. 이후 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 농축하고, DCM 내 MeOH(0에서 10%로) 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그라피로 정제하고, 이어 제조용 HPLC(고정상: RP Vydac Denali C18-10μm, 200g, 5cm), 이동상: 물 내 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)으로 정제하여, 320 mg (56% 수율)의 디에틸 (1'-{[5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-메틸}-2'-옥소-1',2'-디하이드로-1H-스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c] 피리딘 ]-1-일)포스포네이트 115를 수득하였다. m/z = 571 (M+H)+.
화합물 148 및 149 4-(2-(((1r,3r)-3-아미노-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-1'-일)메틸)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄니트릴 및 4-(2-(((1s,3s)-3-아미노-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-1'-일)메틸)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄니트릴의 합성
Figure pct00069
148 149
건조 DMF(10 mL) 내 아민 22c(194 mg, 1.035 mmole) 용액에 소듐 하이드라이드(79 mg, 2 eq)를 실온에서 가하였다. 30분후, 4-(5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄니트릴염산(332 mg, 1 eq)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 조물질을 여과하고 여액을 진공 농축하였다. 생성되는 조물질을 제조용 SFC로 더 정제하여(고정상: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, 이동상: CO2, 0.2% iPrNH2과 함께 iPrOH), 순수한 이성체 148(85 mg, 19% 수율) 및 149(158 mg, 35% 수율)를 얻었다.
148에 대해: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.91 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.55 - 2.71 (m, 4 H) 3.78 (quin, J=8.03 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 7.08 (td, J=8.10, 1.54 Hz, 2 H) 7.20 (td, J=7.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 3 H); m/z = 420 [M+H]+. 149 에 대해: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.80 - 2.20 (m, 4 H) 2.20 - 2.34 (m, 2 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 2.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 3.77 - 3.95 (m, 1 H) 4.36 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.00 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H).
화합물 143 및 144 1-((1s,3s)-1'-((5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-3-일)-3-이소프로필우레아 및 1-((1r,3r)-1'-((5-클로로-1-(3-시아노프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-3-일)-3-이소프로필우레아의 합성.
Figure pct00070
143 144
4-(2-(3-아미노-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-1'-일)메틸)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄니트릴(라세미 혼합물, 500 mg, 1.191 mmole), 2-이소시아네이토 프로판(0.14 mL, 1.2 eq) 및 DIPEA(3.175 mL, 2 eq) 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC로 정제하여(고정상: RP Vydac Denali C18-10μm, 200g, 5cm), 이동상: 물 내 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN), 순수한 거울상이성체 혼합물을 얻고, 후속하여 이를 제조용 SFC로 분리하여 (고정상: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), 이동상: CO2, 0.2% iPrNH2과 함께 MeOH), 240 mg(40% 수율)의 143 및 122 mg(20% 수율)의 144를 얻었다.
하기 표의 화합물들은 전술한 프로토콜과 당업계 화학자에 공지된 방법에 따라 합성되었다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076

Figure pct00077
Figure pct00078

Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089

Figure pct00090

Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096

Figure pct00097
Figure pct00098

Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102

Figure pct00103
Figure pct00104

Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
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Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117

Figure pct00118

Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
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Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126

Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
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Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150

Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154

항바이러스 활성
흑색 96-웰 투명- 바닥마이크로타이터 플레이트(Corning, Amsterdam, The Netherlands)를 이중으로 맞춤형 로봇 시스템을 사용하여, 최종 부피 50 μl의 배양 배지[ 페놀레드가 없는 RPMI 매질, 10% FBS , 0.04% 겐타마이신( 50 mg /ml) 및 0.5% DMSO ] 내 화합물의 단계적 4-배 희석물로 채웠다. 이후, 배양 배지내 100 μl 의 HeLa 세포 현탁액(5 x 10 4 세포/ml)을 각 웰에 가하고, 배양 배지내 50 μl의 rgRSV224(MOI=0.02) 바이러스를 멀티드롭 분배기( Thermo Scientific, Erembodegem , Belgium)를 이용하여 각 웰에 가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가적인 GFP 유전자(Hallak et al, 2000)를 포함하도록 조작된 바이러스이며, NIH(Bethesda, MD, USA)로부터 실시허락받았다 . 배지, 바이러스- 및 모의-감염된 대조군이 각 시험에 포함되었다. 세포는 37℃에서 5% CO 2 공기에서 인큐베이션하였다 . 바이러스 노출 3일 후, MSM 레이저 현미경에 의해 세포내 GFP 발현을 측정하여 바이러스 복제를 정량하였다( Tibotec , Beerse , Belgium). EC 50 는 GFP 발현에 대해 50% 저해 농도로 정의된다. 병행하여, 백색 96-웰 마이크로타이터 플레이트(Corning) 세트에 화합물을 3일 동안 인큐베이션하고 , HeLa 세포내 화합물의 세포 독성을 ATPlite 키트( PerkinElmer, Zaventem, Belgium)를 사용하여 세포내 ATP 함량을 측정함으로써 결정하였다. CC 50 는 세포독성에 대해 50% 농도로 정의된다. SI는 CC 50 /EC 50 로서 산출된다.
참조
Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection. J. Virol.740, 10508-10513 (2000).
N° pEC50 SI
1 9.2 19370
2 7.3 >2193.76
3 10.5 >3.23668e+006
4 10.1 654998
5 8.3 >20325
6 9.3 >220491
7 10.6 >3.59137e+006
8 9.1 >127462
9 9.4 >234634
10 8.7 49544
11 9.4 >249735
12 9.3 >194729
13 10.3 >2.13334e+006
14 >9.8 >655360
15 >9.8 >655360
16 >9.8 >643591
17 9.5 79869
18 8.9 >84288.8
19 8.4 >21417.6
20 8.4 1880
21 8.3 >21256.9
22 8.1 3515
23 8.1 606
24 8.1 >13913.6
25 7.5 1386
26 6.5 164
27 　 -
28 >9.8 >660861
29 >9.8 >660861
30 9.6 >405070
31 8.5 >34055.7
32 9.2 >147839
33 9.8 >563300
34 8.9 >79744.4
35 9.1 65535
36 9.6 353419
37 10.0 >935083
38 9.8 >571387
39 9.2 59894
40 8.6 >43461
41 7.34 >2230.95
42 >9.8 >655360
43 9.6 >419527
44 9.6 >384096
45 9.4 >227520
46 9.2 >155253
47 8.8 >61850
48 8.6 >43054.6
49 8.3 2615
50 8.0 >8995.8
51 7.2 595
52 8.6 22757
53 >9.8 >305014
54 8.8 20155
55 10.3 1382102
56 9.5 >298202
57 7.08 842.91
58 >9.7 >386305
59 8.3 14980
60 9.6 >390292
61 9.4 >241324
62 9.0 46732
63 9.8 100580
64 9.6 >379778
65 9.2 158245
66 8.5 >29357.6
67 10.3 1260115
68 9.3 >204235
69 8.3 4891
70 >9.8 >325484
70 >9.8 >313148　
71 8.5 12968
72 9.6 >405070
73 9.3 51488
74 9.7 342437
75 8.3 >21707.5
76 >9.8 >263057
77 >9.8 >96511.7
78 9.2 24938
80 >9.8 >319161
81 >9.8 >655360
82 >9.8 >655360
83 >9.8 >655360
84 9.2 >176673
85 >9.8 >655360
86 >9.8 >349849
88 9.4 >253700
89 10.1 >124385
화합물 번호 RSV-wt_pEC50 SI_TOX-HELA_wt
90 10.33 >2.13954e+006
91 9.63 >428924
92 10.16 >1.43463e+006
93 8.79 >62290.2
94 9.89 >770442
95 10.10 >1.25505e+006
96 9.37 >233222
97 8.84 31764
98 10.17 >1.46504e+006
99 10.62 2437755
100 6.58 >380.041
101 9.05 >111491
102 8.84 >68433.7
103 9.58 76392
104 10.64 3927534
105 10.08 895262
106 9.62 80390
107 10.10 >1.25219e+006
108 9.06 >57149.2
109 9.72 >523866
110 8.84 >69368.1
111 9.91 274530
112 10.60 >3.96908e+006
113 7.18 >1507.51
114 9.37 120036
115 10.16 >1.45522e+006
116 10.15 >1.42033e+006
117 8.0 6595
화합물
번호		 RSV-wt_pEC50 SI_TOX-HELA_wt
120 8.62 4817
121 8.07 >11676.2
122 8.08 >12032.3
123 9.47 33180
124 8.23 >16849.6
125 9.54 >342949
126 9.59 199719
129 9.45 144016
131 9.37 107026
132 10.19 281041
133 9.85 >714628
134 8.70 21330
135 10.02 >1.05419e+006
136 9.61 251299
137 9.97 232965
138 8.67 >46631.6
143 8.48 >30292.8
144 9.64 >435994
145 9.52 >330255
146 9.30 >198577
147 10.26 872087
148 8.33 10550
149 8.92 43155
150 10.31 862700
152 8.80 31147
153 10.24 388687
154 8.93 >85767
155 9.77 291340
156 10.17 178008
157 8.40 6934
158 9.24 78873
162 8.34 2405
163 9.70 95825
164 9.90 >800424
165 9.84 288416
166 9.27 64805
167 9.91 >408517
168 10.46 2134519
169 10.56 -
170 9.57 >370143
172 10.18 >1.51471e+006
173 10.65 2178763
174 7.75 >5597.19
175 10.13 >1.34645e+006
176 9.44 >278272
178 10.54 3132492
179 10.36 1045996
180 9.93 >847754
181 9.60 271188
183 10.12 1295538
184 9.66 215909

Claims (18)

  1. 화학식 (RI)의 화합물 또는 그의 임의의 입체이성체 형태, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
    Figure pct00155

    상기 식에서,
    Het는 하기 식 (a), (b), (c), (d) 중 어느 하나의 헤테로사이클이고:
    Figure pct00156

    각 X는 독립적으로 C 또는 N이되; 단 적어도 2개의 X는 C이고;
    R1a, R1b, R1c 또는 R1d는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬옥시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2 , C(=NOCH3)NH2 , C(=NH)NH2, CF3 및 OCF3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1b 또는 R1d는 그에 결합되는 X가 N인 경우 존재하지 않고;
    각각의 R2는 -(CR8R9)m-R10이고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬옥시 및 CO(R7)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, COOCH3 및 CONHSO2CH3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, OH, C1-C6알킬옥시, NH2, NHSO2N(C1-C6알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6알킬), NHSO2(C3-C7사이클로알킬) 및 N(C1-C6-알킬)2 NR8R9 및 NR9R10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C10알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 함께, 선택적으로 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리를 형성하고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, CF2H, CF3, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O)C1-C6알킬, C(=O)C3-C7사이클로알킬, C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, SO2R8, C(=O)N(R8)SO2R9, C(=O)N(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8C(=O)OR9, OC(=O)R8, O-벤질, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8, OC(=O)NR8R9, OC(=O)NR8R12, N(R8)C(=O)N(R8R9), R11, N(R8)C(=O)OR12, OR11, C(=O)R11 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 각각 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴이고;
    R12는 각각 CF3, CH3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
    각각의 Z는 독립적으로 C 또는 N이되, 단 적어도 2개의 Z는 C이고;
    Q 및 V는 각각 독립적으로 C=O, SO2 또는 CR20R21을 나타내고;
    p 및 s는 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, 여기서 p와 s의 합은 최소 2이어야 하고, p = 0 또는 s = 0이면, *로 표시된 탄소 원자는 W에 직접 결합되고;
    R20 및 R21은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-C3알킬, C3-C7사이클로알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R22는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    W는 SO, SO2, S, C, O 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C 또는 N은 하나 이상의 R23으로 선택적으로 치환되고;
    R23은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 , P(=O)-(O-C1-C6-알킬)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2, NR25SO2R24 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 임의의 것은 할로겐, OH, CN, OCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R24는 수소, OH, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질중 임의의 것은 할로겐, CF3, OH, CN, OCH3,OC(=O)CH3) 및 적어도 하나의 CN으로 치환된 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R25는 수소 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고;
    헤테로아릴은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 모노사이클릭 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내되;
    단, Het는 하기 식 d(x)를 만족하지 못한다:
    Figure pct00157
    .
  2. 제1항에 있어서,
    Het가 하기 식 (a), (b), (c), (d) 중 어느 하나의 헤테로사이클이고:
    Figure pct00158

    각 X는 독립적으로 C 또는 N이되; 단 적어도 2개의 X는 C이고;
    R1a, R1b, R1c 또는 R1d는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, CF3 및 OCF3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1b 또는 R1d는 그에 결합되는 X가 N인 경우 존재하지 않고;
    각각의 R2는 -(CR8R9)m-R10이고;
    m은 2 내지 6의 정수이고;
    각각의 R3은 H, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-C10알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, CF2H, CF3, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O)NR8R9, C(=O)OR8, 및 SO2R8로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 Z는 독립적으로 C 또는 N이되, 단 적어도 2개의 Z는 C이고;
    Q 및 V는 각각 독립적으로 CR20R21을 나타내고;
    p 및 s는 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, 여기서 p와 s의 합은 최소 2이어야 하고, p = 0 또는 s = 0이면, *로 표시된 탄소 원자는 W에 직접 결합되고;
    R20 및 R21은 수소를 나타내고;
    R22는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, CF3, OCH3, OCF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    W는 SO2, C, O 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C 또는 N은 하나 이상의 R23으로 선택적으로 치환되고;
    R23은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR24, OR24, C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 , P(=O)-(O-C1-C6-알킬)2, N(R24)2, NR25C(=O)OR24, NR25C(=O)N(R24)2 NR25SO2R24 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 임의의 것은 할로겐, OH, CN, OCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R24는 수소, OH, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질중 임의의 것은 할로겐, CF3, OH, CN, OCH3,OC(=O)CH3) 및 적어도 하나의 CN으로 치환된 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R25는 수소 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내고;
    헤테로아릴은 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 또는 벤즈이미다졸릴인
    화학식 (RI)의 화합물 또는 그의 임의의 입체이성체 형태, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    R23은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알킬-R24, SO2R24, SO2N(R24)2, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)OR24, OR24 , C(=O)R24, C(=O)N(R24)2, OC(=O)N(R24)2 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 임의의 것은 할로겐, OH, CN, OCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R24는 수소, OH, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 및 1개의 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 포화 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C(=O) C1-C6알킬, C(=O) C3-C7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질중 임의의 것은 할로겐, CF3, OH, CN, OCH3,및 OC(=O)CH3)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된
    화합물.
  4. 제1항에 있어서, Het가 하기 식 (a'), (b'), (c') 또는 (d')로 나타내어지는 화학식 (RI)의 화합물로서:
    Figure pct00159

    상기 식에서,
    적어도 하나의 X는 N이고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (b') 및 (d')의 경우 1개의 X가 N인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R1c 또는 R1d는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R1c 또는 R1d는 각각 독립적으로 클로로, 브로모 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R1a, R1b, R1c 또는 R1d는 각각 클로로인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CR8R9)m-R10이고, 여기서 m은 1 내지 4의 정수이며, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬에서 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬-R10인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 C1-C3 알킬, H, OH, CN, F, CF2H, CF3, SO2-C1-C3알킬 및 SO2C3-C6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 RII, RIII, RIV, RV, RVI 또는 RVII을 가지는 화합물 또는 그의 임의의 입체이성체 형태:
    Figure pct00160

    상기 식에서,
    Het, X 및 R23은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, R23은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C3알킬-R24, SO2R24, O-R24, 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 피라졸릴, C(=O)OR24 , C(=O)R24로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 피라졸릴중 임의의 것은 OCH3, 할로겐, OH 또는 CN의 치환체중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 다음의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
    Figure pct00161
  15. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  16. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 제15항에 청구된 조성물.
  18. 바이러스성 RSV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스성 RSV 감염을 치료하는 방법.
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