KR101914606B1 - 호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 인돌 - Google Patents

호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 인돌 Download PDF

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릴리 후
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피에르 쟝-마리 베르나르 라보이송
압델라 타리
산드린느 마리 헬렌 벤데빌르
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얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨
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Abstract

본 발명은 RSV 복제에 억제 활성을 가지는 화학식 I의 인돌, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 복합체, 또는 입체화학적 이성체; 이를 활성 성분으로 함유하는 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법에 관한 것이다:

Description

호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 인돌{INDOLES AS RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS ANTIVIRAL AGENTS}
본 발명은 항바이러스 활성, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 복제에 억제 활성을 가지는 인돌에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 인돌의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염 치료에 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소의 RSV 바이러스와 함께 파라믹소바이러스(Paramyxovirinae)과, 뉴모바이러스(pneumovirinae) 아과의 일원인 대형 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전세계의 모든 연령의 사람들에게서 각종 기도 질환에 관여하고 있다. 이는 유아기 및 소아기의 하기도 질환의 주요 원인이다. 모든 영아의 절반 이상이 그들 생애의 첫해에 RSV에 직면하고, 거의 모두 그의 첫 2년 내에 RSV에 직면한다. 소년기의 아동에 있어서의 감염은 여러 해 동안 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 그 후 생애에서 만성 폐질환(만성 천명(chronic wheezing), 천식)의 원인으로 될 수도 있다. 학동기의 어린이 및 성인도 RSV 감염시 (악성) 감기를 앓는 경우가 있다. 노년기에 있어서, 감수성이 재차 증가하여, RSV는 다수의 폐렴 발생에 영향을 미쳐 그 연령대에서 상당히 치명적으로 되게 된다.
주어진 소집단으로부터의 바이러스에 의한 감염은 다음 겨울철에 동일한 소집단으로부터 RSV 격리로 후속 감염되는 것을 보호하지 못한다. 따라서, RSV에 의한 재감염은 단지 두 가지 서브타입 A 및 B의 존재에도 불구하고 흔하다.
오늘날 RSV 감염에 대해서 사용허가된 약물은 단 3 종 뿐이다. 첫번째 것은 입원 아동에게서 심각한 RSV 감염을 에어로졸 처치하는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린이다. 에어로졸 경로에 의한 투여, 독성(최기성(teratogenicity) 위험), 비용 및 매우 가변적인 효능이 그의 사용을 제한한다. 나머지 두 약물은 예방의학적 방법으로 이용하고자 의도된 다클론 항체 및 단일클론 항체 면역자극제인 RespiGam® (RSV-IG) 및 Synagis® (팔리비주맵)이다. 모두 매우 비싸고, 비경구 투여를 필요로 한다.
안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하기 위한 다른 노력은 모두 지금까지 실패로 돌아갔다. 불활성화 백신은 질환에 대한 방어에 실패하였고, 사실상 후속의 감염 동안 질환이 증가되는 경우도 있었다. 수명 약화된 백신의 시도는 제한적인 성공을 가져왔다. 명백히, RSV 복제에 맞서는 효과적이면서 비독성이고 투여가 용이한 약물이 필요하다. 경구를 통해 투여될 수 있는 RSV 복제에 반하는 약물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
참조의 일례로 "이미다조피리딘 및 이미다조피리미딘 항바이러스제" 명칭의 WO 01/95910호는 사실상 벤즈이미다졸 항바이러스제에 관한 것이다. 여기의 화합물은 EC50 값이 0.001 μΜ 내지 50 μΜ 정도로 높게 광범위에 걸치면서(보통 목적하는 생물학적 활성을 나타내지 않는다) 항바이러스 활성은 낮은 것으로 나타났다. 다른 참조로 WO 03/053344호는 동일 범위의 활성을 가지는 치환된 2-메틸-벤즈이미다졸 RSV 항바이러스제에 관한 것이다. 동일 범위의 활성을 가지는 화합물에 대한 다른 관련 배경 참조는 벤즈이미다졸론 항바이러스제에 대한 WO 02/26228호이다. RSV 억제면에서 5-치환된 벤즈이미다졸 화합물의 구조-활성 관련에 대한 참조로는 [X.A. Wang et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4592-4598]가 있다.
항바이러스 활성을 가지는 새로운 약물을 제공하는 것이 요망된다. 특히, RSV 복제 억제 활성을 가지는 새로운 약물을 제공하는 것이 필요하다. 또, 선행 기술의 더 강한 영역에서의 차수(즉, 상기 언급된 최대 50 μΜ 까지의 범위의 아래), 및 바람직하게는 거의 가장 활성인 수준, 더욱 바람직하게는 선행기술에 개시된 화합물보다 더욱 더 활성인 생물학적 항바이러스 활성을 얻을 수 있는 화합물 구조를 찾는 것이 바람직할 수 있다. 경구적 항바이러스 활성을 갖는 화합물을 찾는 것이 또한 필요하다.
발명의 개요
상기 언급된 한가지 이상의 목적에 좀 더 다가서기 위해, 일 측면으로, 본 발명은 화학식 I로 나타내어지는 항바이러스 인돌 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 복합체, 또는 입체화학적 이성체를 제공한다;
Figure 112013058260403-pct00001
상기 식에서,
각 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
R1은 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(O-C1-C6알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R2는 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, 및 CO(R7)로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R3은 -(CR8R9)n-R10이고;
R4는 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, SO2-R8, CH2CF3, SO2CH3 또는 산소 원자를 함유하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R5는 X가 C인 경우 존재하고, H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, CO(R7), CF3 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R5은 X가 N인 경우 존재하지 않고;
R6은 H, C1-C6알킬, COOCH3, 및 CONHSO2CH3으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R7은 OH, O(C1-C6알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6알킬), NHSO2(C3-C7사이클로-알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2, NR8R9, NR9R10으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
n은 2 내지 6의 정수이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬로부터 선택되거나, R8 및 R9는 함께, 그룹 N, S, O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 가지는 4 내지 6 원 지방족 환을 형성하고;
R10은 H, C1-C6알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 또는 산소 원자를 함유하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
바람직한 구체예에서,
R7은 OH, O(C1-C6알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6알킬), NHSO2(C3-C7사이클로-알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬로부터 선택되거나, R8 및 R9는 함께, 그룹 N, S, O로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 가지는 4 내지 6 원 지방족 환을 형성하고;
R10은 H, C1-C6알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 또는 산소 원자를 함유하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
바람직하게는, R4는 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, SO2-R8, 또는 산소 원자를 함유하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
다른 측면으로, 본 발명은 온혈동물, 바람직하게는 인간에서 RSV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면으로, 본 발명은 유효량의 상기 정의된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 바이러스성 RSV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그밖의 다른 측면으로, 본 발명은 RSV 감염을 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
다른 측면으로, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
화학식 I의 분자는 선행기술과 달리 한쪽(나타내어진 화학식에서 좌측)에 치환된 인돌 부분을 가진다. 본 발명은 넓은 의미에서 치환된 인돌 화합물이 일반적으로 유용한 RSV 억제 활성을 가진다는 신중한 인식을 기반으로 한다. 더욱이, 이들 화합물은 항-RSV 활성을 상기 언급된 참조에서 가능한 범위의 고영역(즉, EC50 값의 아래 부분)에 접근토록 할 수 있다. 특히, 이들 화합물에 기초해, 생물학적 활성면에서 심지어 참조 화합물을 능가할 수 있는 분자 구조를 알아낼 수 있다.
본 발명은 특정 구체예 및 특정 실시예로 더 설명될 것이나, 이에 제한되지는 않고 청구범위로 제한된다. 본 원의 상세한 설명 및 청구범위에 용어 "포함하는"이 사용되는 경우, 이는 다른 요소나 단계들을 배제하지 않는다. 단수형은 달리 특정되지 않으면 복수형을 포함한다.
본 원에 사용된 '프로드럭 (prodrug)'이란 용어는 생성된 유도체의 생체내 변화 산물 (biotransformation product)이 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 활성 약물일 수 있는 약학적으로 허용가능한 유도체, 예를 들어, 에스테르 및 아미드를 의미한다. 일반적으로 프로드럭을 기술하고 있는 Goodman 및 Gilman의 문헌 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of drug", p.13-15)이 참조로 본 원에 포함된다. 프로드럭은 우수한 수성 용해도 및 생체이용성을 특징으로 하며, 생체내에서 활성 억제제로 용이하게 대사된다.
본 원에 사용된 C1-C6알킬은 한 그룹 또는 그룹의 일부로서 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.
C1-C10알킬은 한 그룹 또는 그룹의 일부로서 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예컨대 C1-C6알킬에 대해 정의된 그룹 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 2-메틸헥실, 2-메틸헵틸, 데실, 2-메틸노닐 등을 나타낸다.
본 원에 사용된 용어 'C2-C10알케닐'은 한 그룹 또는 그룹의 일부로서 적어도 하나의 이중결합, 및 바람직하게는 하나의 이중결합과 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 래디칼, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 2-메틸부텐-1-일, 헵텐-1-일, 헵텐-2-일, 헵텐-3-일, 헵텐-4-일, 2-메틸헥센-1-일, 옥텐-1-일, 옥텐-2-일, 옥텐-3-일, 옥텐-4-일, 2-메틸헵텐-1-일, 노넨-1-일, 노넨-2-일, 노넨-3-일, 노넨-4-일, 노넨-5-일, 2-메틸옥텐-1-일, 데센-1-일, 데센-2-일, 데센-3-일, 데센-4-일, 데센-5-일, 2-메틸노넨-1-일 등을 나타낸다;
C2-C10알케닐이 헤테로원자와 결합되는 경우는 언제나 바람직하게는 포화 탄소 원자를 통해 결합된다.
C1-C6알콕시는 한 그룹 또는 그룹의 일부로서 O-C1-C6알킬 래디칼을 나타내고, 여기에서, C1-C6알킬은 독립적으로 상기 주어진 의미를 가진다.
C3-C7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸의 총칭이다.
본 원에 사용된 용어 -(CR7R8)n은 CR7R8 서브그룹의 n개 반복이며, 여기에서, 각각의 이들 서브그룹은 독립적으로 정의된다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 총칭이다.
상기 정의에 사용된 임의 분자 부분상의 래디칼의 위치는 화학적으로 안정하다면 그러한 부분의 어느 위치에 있어도 상관없다.
변수의 정의에 사용된 래디칼은 달리 특정되어 있지 않은 한 가능한 모든 이성체를 포함한다. 예를 들어, 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의 변수가 임의 구성에 복수회 나타나는 경우, 각 정의는 독립적이다.
이하에 사용되는 경우 용어 "화학식 (I)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 유사 용어는 언제나 일반식 (I)의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체를 포함하는 의미이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 입체화학적 이성체로서 존재하는 것이 이해될 것이다.
이하 사용되는 용어 "입체화학적 이성체"는 교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 지니지만 동일한 결합순서로 결합된 동일한 원자로 구성된, 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 의미한다.
다른 언급이나 표시가 없는 한, 화합물의 화학적 표기는 상기 화합물이 가질할 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 망라한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체를 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 형태 모두의 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 원에 기재된 바와 같은 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성체는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 실질적인 부분입체이성체 또는 다른 거울상이성체가 없는 이성체이다. 특히, '입체 이성체적으로 순수한'이란 용어는 적어도 80%의 입체이성체 과량(즉, 하나의 이성체가 최소 90%이고 다른 가능한 이성체가 최대 10%임) 내지 100% 까지의 입체이성체 과량(즉, 하나의 이성체는 100%이고 다른 것은 없음)을 가지는 화합물 또는 중간체, 특히, 90% 내지 100% 까지의 입체이성체 과량을 가지는 화합물 또는 중간체, 더욱 바람직하게는 94% 내지 100% 까지의 입체이성체 과량을 가지는 화합물 또는 중간체, 가장 바람직하게는 97% 내지 100% 까지의 입체이성체 과량을 가지는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '거울상이성체적으로 순수한' 및 '부분입체이성체적으로 순수한'도 마찬가지 방식으로 이해되어야 하지만, 각각 해당 혼합물 중 거울상이성체 과량, 또는 부분입체이성체 과량을 가지는 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체는 당업계에 공지된 절차를 적용하여 얻을 수 있다. 예를 들면, 거울상이성체는 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의한 그들의 부분입체이성체 염의 선택적 결정화로 서로 분리될 수 있다. 그의 예로서는, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이 있다. 또는, 거울상이성체는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체도 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단, 반응은 입체 특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 원할 경우, 상기 화합물은 입체특이적인 제조 방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 거울상이성체적으로 순수한 출발물질을 이용하는 것이 유리할 것이다.
화학식 (I)의 부분입체 라세미체들은 통상의 방법에 의해 개별적으로 얻어질 수 있다. 유리하게 이용가능한 적절한 물리적 분리방법은 예를 들면 선택적인 결정화 및 예를 들면 칼럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 염, 용매화물, 사차 아민 또는 금속 복합체 및 그들의 제조에 이용되는 중간체의 일부에 대해서, 절대적인 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 당업자라면 예를 들면 X선 회절 등의 공지의 방법을 이용해서 그러한 화합물의 절대적인 배위를 결정할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 일어나는 원자의 모든 동위원소도 포함하고자 한다. 동위원소는 원자수는 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로 수소의 동위원소는 제한 없이, 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
치료적 용도상, 화학식 (I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 비약제학적으로 허용가능한 산 및 염기의 염도, 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제시 이용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한지의 여부에 관계없이 모든 염은 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 이러한 적절한 산에 의해 염기 형태를 처리함으로써 용이하게 얻어질 수 있다. 적절한 산으로서는 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(예를 들면, 에탄디산), 말론산, 숙신산(예를 들면 부탄디산), 말레산, 푸마르산, 말산(예를 들면 하이드록시부탄디산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산(pamoic acid) 등의 유기산을 들 수 있다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 처리에 의해 유리 염기 형태로 변환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식 (I)의 화합물도 또한 적절한 유기염기 및 무기염기 처리에 의해 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염으로 변환될 수 있다. 적절한 염기염 형태로서는 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염 등의 유기염기와의 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염을 들 수 있다.
상기에 사용된 용어 부가염은 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물도 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
상기에서 이용된 바와 같은 용어 "사차 아민"은 화학식 (I)의 화합물의 염기성 질소와 예를 들어 요오드화 메틸, 요오드화 벤질 등의 임의로 치환된 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 또는 아릴알킬 할라이드 등의 적절한 사차화제(quaternizing agent) 간의 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 사차 암모늄 염을 의미한다. 트리플루오로메탄설폰산 알킬, 메탄설폰산 알킬 및 p-톨루엔설폰산 알킬 등의 양호한 이탈기를 지닌 다른 반응물도 이용가능하다. 사차 아민은 양으로 하전된 질소를 지닌다. 약제학적으로 허용가능한 카운터이온으로서는 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 들 수 있다. 선택된 카운터이온은 이온교환수지를 이용해서 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 금속 결합 성질, 킬레이트화 성질 및 복합체 형성 성질을 지닐 수 있으므로, 금속착물 또는 금속 킬레이트로서 존재할 수 있는 것은 물론이다. 화학식 (I)의 화합물의 이러한 금속화 유도체도 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부는 그들의 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 식에 명확하게 표시되어 있지는 않지만 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 화학식 (I)의 좌측- 및 우측 부분과 관련하여 각종 변형이 존재하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 전체 범위를 벗어나지 않는 특정 구체예들이 이하에 더욱 상세히 설명된다.
바람직한 일 구체예에서, R1은 H, 할로겐, C1-C6알콕시, CF3, 및 OCF3으로 구성된 그룹중에서 선택된다. 다른 바람직한 구체예에서, N-R3에 대해 파라 위치인 R1은 H, 할로겐 및 다른 모든 R1은 H이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 할로겐은 브로모 또는 클로로로 구성된 그룹중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, R3은 -(CR8R9)n 쇄를 포함하고, 여기에서 R8 및 R9는 바람직하게는 H이고, n은 2 내지 4이다. 바람직하게는 R10은 OH, F, CF2H, CF3, SO2R8, 및 CN으로 구성된 그룹중에서 선택된다. R8은 바람직하게는 메틸이다.
바람직한 구체예에서 R4는 C3-C7사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필이다.
바람직한 구체예에서, 및 더욱 바람직하게는 다른 바람직한 구체예와 결합하여, 하나의 X는 N이고, 다른 X는 C이다. 가장 바람직한 구체예에서, N인 하나의 X는 N-R4에 대해 파라 위치인 X이다.
바람직하게는, 최대 하나의 R5는 C1-C6 알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 모든 R5는 H이다.
바람직한 화합물은 후술하는 표 1에 기재된 화합물이다. 가장 바람직한 것은 화합물 1, 2 및 3이다.
화학식 I의 화합물은 유기 화학분야에 알려진 합성 방법, 또는 당업자들에게 주지인 변형 및 유도체화를 이용하여 후술하는 방법으로 제조될 수 있다. 여기에서 출발물질은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당업계에 알려진 일상적인 방법, 예컨대 표준 참고도서에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 이하의 것을 예로 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
하기 임의 합성 과정에서 임의 분자상의 민간성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호 그룹, 예컨대 본 원에 참고로 포함되는 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기술된 것으로 이뤄질 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 후술하는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 언급이 없으면, 반응식에서 치환체는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 분리 및 정제는 숙련 화학자들에게 공지된 표준 절차에 따른다.
이하 반응식에서 R1 내지 R5 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정을 예시한다.
반응식 1과 관련하여, 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 아자디이소프로필디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하는 미츠노부(Mitsunobu) 반응과 같은 업계에 공지된 방법으로 2-하이드록시메틸렌 인돌 II-a와 N3-치환된 2-옥소-이미다조피리딘 또는 N3-치환된 2-옥소-이미다조벤젠 III을 커플링하여 합성될 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 할라이드, 바람직하게는 염소 II-b, 또는 설포네이트, 예컨대 메실레이트 II-c인 Y의 치환으로 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112013058260403-pct00002
화합물 II-a의 제조
본 발명에 사용된 출발물질 IV는 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법, 예컨대 레이세르트(Reissert) 합성 또는 피셔(Fischer) 합성으로 제한없이 합성될 수 있으며, 상기 인돌과 R3-LG[여기에서 LG는 이탈 그룹, 예컨대 할라이드, 바람직하게는 브롬, 또는 설포네이트이다)를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에 반응시켜 V를 제공한다 (반응식 2). 화합물 V의 알킬 에스테르의 알콜 II-a로의 전환은 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 메탄올중에서 금속 수소화물, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 2
Figure 112013058260403-pct00003
알콜 II-a를 티오닐 클로라이드로 처리하여 2-클로로메틸 인돌 II-b를 제공한다. 다른 한편으로, 알콜 II-a는 유기 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 메탄 설포닐 클로라이드와의 반응으로 중간체 II-c로 전환될 수 있다 (반응식　3).
반응식 3
Figure 112013058260403-pct00004
화합물 III은 반응식 4에 나타내어진 방법에 따라 합성될 수 있다. 니트로 피리딘 또는 니트로 아릴 VI의 할라이드, 바람직하게는 불소, 또는 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시인 Z를 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 아민으로 치환하여 화합물 VII을 제공한다. 니트로 그룹의 아민 VIII로의 환원은 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 백금의 존재하에 수소를 사용하여 촉매적 방식으로, 또는 농염산의 존재하에 염화암모늄 또는 염화주석의 존재하에서 철을 사용하여 화학량론적 방식으로 행해질 수 있다. 생성된 디아민 VIII을 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 THF 중에서 CDI, 포스겐 또는 트리포스겐을 사용하여 폐환하여 N3-치환된 벤즈이미다졸론 III을 제공한다. 다른 한편으로, 타입 III의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 디아닐린 IX로부터 출발하여 CDI, 포스겐 또는 트리포스겐으로 환을 닫아 폐환한 후, 타입 X의 중간체를 제공하여 제조될 수 있다. X의 우레아 질소를 상업적으로 입수할 수 있는 알콜과 미츠노부 반응에 의해, 또는 타입 XI의 화합물내 염소 치환으로 알킬화 또는 설포닐화하여 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure 112013058260403-pct00005
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환시키기 위한 업계에 공지된 절차에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 변환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화 수소, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 예를 들면 벤젠카보퍼옥소산 또는 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 등의 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 퍼옥소아세트산 등의 퍼옥소알칸산, 예를 들어 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등의 알킬하이드로퍼옥사이드 등의 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면 물; 예를 들어 에탄올 등의 저급 알콜; 예를 들어 톨루엔 등의 탄화수소; 예를 들어 2-부타논 등의 케톤; 예를 들어 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 및 이들 용매의 혼합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 공지의 절차의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 부분입체이성체는 예를 들면 역류 분포, 액체 크로마토그래피 등의 선택적 결정화, 크로마토그래피기술 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.
전술한 공정에서 제조된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 공지의 분할 절차의 수행 후 서로 분리될 수 있는 거울상이성체의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성인 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산, 각각 키랄 염기와의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성체 염으로 변환될 수 있다. 이어서 상기 부분입체이성체 염 형태는 예를 들면 선택적 또는 분별 결정에 의해 분리되고, 거울상이성체는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 유리된다.
화학식 (I)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체 화학적 이성체는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나는 조건하에 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구될 경우에는, 상기 화합물은 입체 특이적인 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 거울상적으로 순수한 출발물질을 이용하는 것이 유리할 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 원 명세서에서 특정된 화학식 (I)의 화합물 또는 본 원 명세서에서 특정된 화학식 (I)의 화합물의 임의 구체예의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 원에서 치료적 유효량은 감염된 대상 또는 감염될 위험이 있는 대상에서 바이러스 감염, 특히 RSV 바이러스 감염에 대해서 예방학적으로 작용하거나, 또는 그 감염을 안정화시키거나 감소시키는데 충분한 양이다. 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 원 명세서에서 특정된 화학식 (I)의 화합물 또는 본 원 명세서에서 특정된 화학식 (I)의 화합물의 임의 구체예의 화합물의 치료적 유효량과 밀접하게 혼합하는 것을 포함하는, 본 원 명세서에서 특정된 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의 구체예의 화합물은 투여목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 조제될 수 있다. 적절한 조성물로서는 통상 약물을 전신 투여하는데 이용되는 모든 조성물을 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 활성 성분으로서 임의로 부가염 형태 또는 금속 복합체의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합해서 배합되며, 이때 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 또는 비경구 주사로 투여하는데 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조할 때는, 현탁액, 시럽, 엘리시르, 유탁액 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 통상의 약제학적 매질의 어느 것이라도 이용가능하며; 산제, 환제, 캡술 및 정제 등의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 고형 담체를 이용할 수 있다. 투여시의 그들의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이때에는 고형 약제학적 담체가 명백하게 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함되어 있을 지라도 적어도 대부분 멸균수가 통상 포함될 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수도 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 주사가능한 현탁액이 제조될 수도 있다. 또한, 사용 직전에 액형 제제로 변환시키고자 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 소량의 비율로 소정의 성질을 지닌 적절한 첨가제와 임의로 배합된 침투 향상제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 유해한 작용을 도입하지 않는 것이다.
본 발명의 화합물은 이 방법을 통한 투여를 위해 당업계에서 이용되는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수도 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통한 용액, 현탁액 또는 건조분말의 전달을 위해 개발된 어떤 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강을 통한 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물도 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어로졸 용량의 용액 흡입을 통해 투여된다.
상기 약제학적 조성물은 투여량의 균일성 및 투여 용이화를 위해 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 원 명세서에서 이용되는 바와 같은 단위 제형은 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련해서 소망의 치료 효과를 얻기 위해 산출된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 좌약, 분말 패킷, 와퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 그의 분리된 다중회분이 있다.
화학식 (I)의 화합물은 항바이러스 성질을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용해서 치료가능한 바이러스 감염은 오르토- 및 파라믹소바이러스, 및 특히 인간 및 소의 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 초래되는 감염을 포함한다. 또, 본 발명의 다수의 화합물은 RSV의 돌연변이 균주에 대해서 활성이다. 또한, 본 발명의 다수의 화합물은 양호한 동태학 프로파일을 나타내며, 허용가능한 반감기, AUC 및 피크값을 포함하고 불충분한 신속 발현 및 조직 정체 등의 바람직하지 않은 현상이 없는 것을 비롯하여, 생체이용성 면에서 매력적인 성질을 지닌다.
본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 본 원 명세서의 상세한 설명의 실험부분에 기재된 바와 같은 시험으로 테스트하였고, 바이러스 수율 감소 분석으로 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 생체내 항바이러스 활성은 와이드(Wyde) 등(Antiviral Research (1998), 38, 31-42)에 기재된 바와 같은 코튼 래트(cotton rat)를 이용한 시험 모델에서 입증될 수 있다.
항바이러스 성질, 특히 그들의 항-RSV 성질에 의해, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 구체예, 그들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체는 바이러스 감염, 특히 RSV 감염을 경험한 개체의 치료 및 이들 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 호흡기 세포융합 바이러스로 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그들의 임의의 구체예는 의약로서 이용될 수 있다. 의약으로서의 상기 용도 또는 치료 방법은 바이러스 감염, 특히 RSV 감염과 관련된 상태를 구제하는데 유효한 양을 바이러스에 감염된 대상 또는 바이러스 감염에 민감한 대상에게 전신 투여하는 것을 포함한다.
또, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 구체예를 이용하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바이러스에 감염되었거나, 바이러스, 특히 RSV에 감염될 위험이 있는 온혈동물의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 본 원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 임의의 구체예의 화합물을 항바이러스적으로 유효한 양 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 항바이러스적으로 유효한 1일량은 체중 1㎏당 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1㎏당 0.1 ㎎ 내지 50 ㎎인 것으로 상정된다. 필요한 양을 하루를 통해서 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 이상의 하위 용량으로 투여하는 것이 적합하다. 상기 하위 용량은 예를 들면 단위 제형당 활성 성분 1 내지 1000 ㎎, 특히 5 내지 200 ㎎ 함유하는 단위 제형으로서 제조될 수 있다.
정확한 용량 및 투여 빈도는 당업자들에 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료중인 특정 상태, 치료중인 상태의 중증도, 특정 환자의 나이, 체중, 성별, 질병의 정도 및 전반적인 신체 상태뿐만 아니라 개인이 섭취하고 있는 기타 약물에 좌우된다. 또한, 상기 유효한 1일량은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있다. 따라서, 전술한 유효한 1일량의 범위는 단지 가이드라인에 불과하다.
또한, 다른 항바이러스제와 화학식 (I)의 화합물의 조합이 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항바이러스 치료시 동시, 별도 또는 순차로 이용하기 위한 배합 제제로서의 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 다른 항바이러스 화합물을 함유하는 산물에 관한 것이다. 다른 약물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제에 배합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 인터페론-베타 또는 종양 괴사인자-알파와 조합될 수 있다.
이하, 본 발명이 하기 비제한적인 실시예를 참조로 하여 설명될 것이다.
실시예 1
중간체의 합성
화학식 I의 목적 화합물을 합성하기 위해 필요한 모든 중간체는 하기 반응식 5 내지 반응식 9에 기술된 바와 같이 합성된다.
반응식 5: 1-브로모-3-(메틸설포닐)프로판 5-c의 합성
Figure 112013058260403-pct00006
단계 1: 3-(메틸설포닐)프로판-1-올 5-b의 합성
알콜 5-a (200 g, 1900 mmol)를 CH2Cl2 (2000 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 물중의 m-CPBA 85% (970 g, 5700 mmol)를 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 플래쉬 칼럼으로 정제하여 (용리제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, 이어 에틸 아세테이트: 메탄올 = 10:1) 중간체 5-b (75 g, 29%)를 수득하였다.
단계 2: 1-브로모-3-(메틸설포닐)프로판 5-c의 합성
중간체 5-b (75 g, 543 mmol)를 CH2Cl2 (750 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 삼브롬화인 (53.6 ml, 570 mmol)을 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부었다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 (2 x 1500 mL), Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 5-c (77 g, 71%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.25-2.40 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.1-3.2 (m, 2H) 3.5-3.6 (m, 2H).
반응식 6: tert-부틸(4-클로로부톡시)디메틸실란 6-b의 합성
Figure 112013058260403-pct00007
알콜 6-a (100 g, 920 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (1000 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 이미다졸 (81.5, 1200 mmol) 및 TBDMS-Cl (152 g, 1010 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 10% HCl 및 염수로 연속 세척하였다. 생성된 용액을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 표제 화합물 6-b (100 g, 50%)를 무색 오일로 수득하였다.
반응식 7: 1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 7-d의 합성
Figure 112013058260403-pct00008
단계 1: N-사이클로프로필-3-니트로피리딘-4-아민 7-b의 합성
무수 에탄올 (800 mL) 중의 4-메톡시-3-니트로피리딘 7-a (CAS 31872-62-5) (200 g, 1300 mmol), 사이클로프로필-아민 (185.5 g, 3250 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (336 g, 2600 mmol)을 3 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 냉 에탄올 (150 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 7-b (167 g, 72% 수율)를 백색 분말로 수득하였다.
단계 2: N4-사이클로프로필피리딘-3,4-디아민 7-c의 합성
에탄올 (1400 mL) 중의 중간체 7-b (167 g, 932 mmol)를 습윤 10% Pd/C (34 g)를 촉매로 사용하여 20 ℃에서 하룻밤 수소화하였다 (50 Psi). H2 (3 eq)의 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 7-c (133 g, 95%)를 황색 분말로 수득하였다.
단계 3: 1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 7-d의 합성
카보닐디이미다졸 (151.8 g, 936 mmol)을 0 ℃에서 CH3CN (1800 mL) 중 중간체 7-c (133 g, 891.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 10 ℃로 가온하고, 1 시간동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, CH3CN (200 ml)으로 세척하여 표제 화합물 7-d (101 g, 65%)를 백색 분말로 수득하였다.
반응식 8: 1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 8-d의 합성
Figure 112013058260403-pct00009
3-아미노옥세탄을 출발물질로 사용하여 화합물 7-d와 동일한 방식으로 화합물 8-d를 제조하였다.
반응식 9: 1-사이클로프로필-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 9-d의 합성
Figure 112013058260403-pct00010
단계 1: N-사이클로프로필-4-플루오로-2-니트로아닐린 9-b의 합성
1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 9-a (CAS 364-74-9) (15 g, 94.3 mmol)를 DMF (500 mL)에 용해시켰다. 사이클로프로필 아민 (7 mL, 100 mmol)에 이어 트리에틸아민 (30 mL, 217 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 후, MgSO4에서 건조시키고, 농축하였다. 오렌지색 고체를 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9-b (16 g, 86%)를 오렌지색 고체로 수득하였다.
m/z = 197 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.63-0.68 (m, 2 H), 0.88-0.95 (m, 2 H), 2.54-2.55 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.84-7.90 (m, 1 H), 7.93-8.02 (m, 1 H)
단계 2: N1-사이클로프로필-4-플루오로벤젠-1,2-디아민 9-c의 합성
에탄올 (200 mL) 중의 중간체 9-b (16 g, 82 mmol)를 습윤 10% Pd/C를 촉매로 사용하여 실온에서 하룻밤 수소화하였다. H2 (3 eq)의 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 에탄올로 세척하여 표제 화합물 9-c (12.8 g, 94%)를 백색 고체로 수득하였다. m/z = 167 (M+H)+.
단계 3: 1-사이클로프로필-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 9-d의 합성
카보닐디이미다졸 (13.15 g, 81 mmol)을 0 ℃에서 CH3CN (150 mL) 중 중간체 9-c (12.8 g, 77.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 이어 잔사를 CH2Cl2/메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체를 얻은 후, 디에틸 에테르에서 연마하여 화합물 9-d (7.4 g , 50%)를 백색 고체로 수득하였다. m/z = 193 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.99-1.08 (m, 2 H) 1.08-1.20 (m, 2　H) 2.89 (m, 1 H) 6.75-6.84 (m, 1 H) 6.87 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.53, 4.27 Hz, 1 H) 10.33 (br. s., 1 H)
실시예 2
3-((5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 2의 합성
Figure 112013058260403-pct00011
단계 1: 에틸 5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트 2-1의 합성
Figure 112013058260403-pct00012
에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트 (CAS 16732-70-0) (2.3 g, 8.6 mmol)를 DMF (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 광유중 수소화나트륨 60% 현탁액 (0.52 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 이어 1-브로모-3-(메틸설포닐)프로판 5-c (2.6 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 빙/수 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축하여 갈색 조오일을 얻었다. 조 물질을 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-1 (3.2　g, 96%)을 백색 고체로 수득하였다.
m/z = 389 (M+H)+.
단계 2: (5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메탄올 2-2의 합성
Figure 112013058260403-pct00013
THF (100 mL) 중 중간체 2-1 (3.2 g, 8.24 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 2 M 용액, 5.2 mL, 10.4　mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 빙/수 용액에 부은 후, 셀라이트에서 여과하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 염수로 세척하고 (100 mL), MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 2-2를 (2.5 g, 88%) 백색 고체로 수집하였다. m/z = 347 (M+H)+.
단계 3: 3-((5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 2의 합성
Figure 112013058260403-pct00014
무수 THF (30 mL) 중 중간체 2-2 (0.5 g, 1.3 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.37 g, 1.4 mmol) 및 피리도벤즈이미다졸론 7-d (0.34 g, 2 mmol)의 교반 용액에 DIAD (94%, 0.71 mL, 1.36 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/CH2Cl2에 이어 CH2Cl2/메탄올로 용출하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2 (458 mg, 70%)를 백색 고체로 수득하였다.
m/z = 504 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.99-1.07 (m, 2 H), 1.13-1.21 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.93-2.99 (m, 1 H), 3.00-3.07 (m, 2 H), 4.37-4.48 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.12-7.21 (m, 2 H), 7.30 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)
실시예 3
화합물 1, 5, 6 및 8을 화합물 2와 동일한 방식으로 제조하였다.
3-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 1
Figure 112013058260403-pct00015
m/z = 460 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-0.97 (m, 2 H), 1.02-1.10 (m, 2 H), 1.86-1.99 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.98-3.03 (m, 1 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 4.38 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.75 (s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)
3-((5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 5
Figure 112013058260403-pct00016
m/z = 520 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (ddd, J=15.2, 7.8, 7.7 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3　H), 3.13 (m, 2 H), 4.38 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 4.97 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 5.07 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.56 (tdd, J=7.8, 7.8, 6.3, 6.1 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.41-8.57 (m, 1 H)
3-((5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 6
Figure 112013058260403-pct00017
m/z = 521 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.99-1.06 (m, 2 H), 1.09-1.17 (m, 2　H), 2.11 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.92 (m, 1 H), 2.97-3.05 (m, 2 H), 4.38-4.47 (m, 2　H), 5.16 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.76-6.84 (m, 1 H), 6.87 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
3-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 8
Figure 112013058260403-pct00018
m/z = 477 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.99-1.05 (m, 2 H), 1.10-1.17 (m, 2　H), 2.11-2.17 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.89-2.96 (m, 1 H), 2.97-3.05 (m, 2 H), 4.39-4.46 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.77-6.84 (m, 1 H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1 H), 7.17 (m, J=2.0 Hz, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1 H)
실시예 4
3-((5-브로모-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-1H-인돌-2-일)-메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 11의 합성
Figure 112013058260403-pct00019
단계 1: 에틸 5-브로모-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-1H-인돌-2-카복실레이트 11-1의 합성
Figure 112013058260403-pct00020
시판 에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트 (CAS 16732-70-0) (3 g, 11 mmol)를 DMF (50 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반한 후, 광유중 수소화나트륨 60% 현탁액 (0.49 g, 12.3-mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. tert-부틸(4-클로로부톡시)디메틸실란 6-b (2.5 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 5 일동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 빙수 용액에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 조 물질을 디클로로메탄/헵탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 11-1 (3.93 g, 77%)을 무색 오일로 수득하였다. m/z = 455 (M+H)+.
단계 2: (5-브로모-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 11-2의 합성
Figure 112013058260403-pct00021
THF (100 mL) 중 중간체 11-1 (3.93 g, 6.72 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 1 M 용액 (8 mL, 8 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였다. 이 혼합물을 빙수 용액에 붓고, 생성된 혼합물을 셀라이트에서 여과하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 11-2를 무색 오일 (2.68 g, 96%)로 수집하였다. m/z = 413 (M+H)+.
단계 3: 3-((5-브로모-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 11의 합성
Figure 112013058260403-pct00022
무수 THF (30 mL) 중 중간체 11-2 (0.77 g, 1.86 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.54 g, 2.05 mmol) 및 피리도벤즈이미다졸론 7-d (0.34 g, 2 mmol)의 교반 용액에 DIAD (94%, 0.38 mL, 1.96 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/CH2Cl2에 이어 CH2Cl2/메탄올로 용출하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 11 (1.06 g, 61%)을 무색 오일로 수득하였다.
m/z = 570 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.02 (s, 6 H), 0.79-0.83 (m, 9 H), 0.88-0.96 (m, 2 H), 1.03-1.12 (m, 2 H), 1.36-1.58 (m, 4 H), 2.93-3.03 (m, 1 H), 3.51 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 7.22 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)
실시예 5
3-((5-클로로-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-1H-인돌-2-일)-에틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 13의 합성
Figure 112013058260403-pct00023
시판 인돌로부터 출발하여 화합물 11과 동일한 방식으로 화합물 13을 제조하였다. m/z = 526 (M+H)+.
실시예 6
3-((5-브로모-1-(4-하이드록시부틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 4의 합성
Figure 112013058260403-pct00024
중간체 11 (1.06 g, 1.14 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 용해시키고, 불화암모늄 (0.172 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (323　mg, 62%). m/z = 456 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88-0.97 (m, 2 H), 1.03-1.13 (m, 2 H), 1.32-1.53 (m, 4 H), 2.99 (dt, J=7.0, 3.4 Hz, 1 H), 3.34-3.40 (m, 2 H), 4.23 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 7.23 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)
실시예 7
상응하는 시판 인돌로부터 출발하여 화합물 4와 동일한 방식으로 화합물 7, 9, 10, 15 및 16을 제조하였다.
3-((5-클로로-1-(4-하이드록시부틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 7
Figure 112013058260403-pct00025
m/z = 456 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87-0.97 (m, 2 H), 1.03-1.14 (m, 2 H), 1.31-1.57 (m, 4 H), 2.99 (m, 1 H), 3.26-3.43 (m, 2 H), 4.23 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
1-사이클로프로필-3-((5-플루오로-1-(4-하이드록시부틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 9
Figure 112013058260403-pct00026
m/z = 456 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.97-1.06 (m, 2 H), 1.12-1.20 (m, 2 H), 1.54-1.74 (m, 4 H), 2.26 (br. s, 1 H), 2.89-3.00 (m, 1 H), 3.64 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.17-4.29 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.93 (td, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.10-7.24 (m, 3 H), 8.29 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)
1-사이클로프로필-3-((1-(4-하이드록시부틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 10
Figure 112013058260403-pct00027
m/z = 407 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87-0.96 (m, 2 H), 1.02-1.12 (m, 2 H), 1.30-1.50 (m, 4 H), 2.98 (dt, J=7.0, 3.5 Hz, 1 H), 3.27-3.29 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.39 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 6.76 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
3-((6-클로로-1-(4-하이드록시부틸)-3-요오도-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 15
Figure 112013058260403-pct00028
m/z = 538 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88-0.97 (m, 2 H), 1.05-1.13 (m, 2 H), 1.16-1.27 (m, 2 H), 1.27-1.39 (m, 2 H), 2.99 (tt, J=7.0, 3.7 Hz, 1 H), 3.19-3.28 (m, 2 H), 4.14-4.28 (m, 2 H), 4.37 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 7.17 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=5.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H)
3-((6-클로로-1-(4-하이드록시부틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 16
Figure 112013058260403-pct00029
m/z = 412 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.97 (m, 2 H), 1.00-1.19 (m, 2 H), 1.31-1.56 (m, 4 H), 2.87-3.10 (m, 1 H), 3.34-3.45 (m, 2 H), 4.22 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.41 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 7.01 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=5.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.53-7.60 (m, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
실시예 8
5-((5-브로모-2-(1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1H-인돌-1-일)펜탄니트릴 3의 합성
Figure 112013058260403-pct00030
단계 1: 4-(5-브로모-2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1H-인돌-1-일)부틸 4-메틸벤젠설포네이트 3-1의 합성
Figure 112013058260403-pct00031
질소하에 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 화합물 4 (0.88 g, 1.95 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.81 mL, 5.83 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.07 g, 0.58 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.445 g, 2.33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 3-1 (760 mg, 65%)을 백색 폼으로 분리하였다. m/z = 610 (M+H)+.
단계 2: 5-((5-브로모-2-(1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1H-인돌-1-일)펜탄니트릴 3의 합성
Figure 112013058260403-pct00032
DMSO (30 mL) 중의 중간체 3-1 (0.76 g, 1.25 mmol)에 시안화나트륨 (75　mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 90 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후, 물/디클로로메탄에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4에서 건조시킨 뒤, 농축하였다. 얻은 잔사를 디클로로메탄/메탄올로 용출하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3 (500 mg, 86%)을 백색 분말로 수득하였다. m/z = 465 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.99-1.06 (m, 2 H), 1.15-1.21 (m, 2　H), 1.64-1.72 (m, 2 H), 1.72-1.82 (m, 2 H), 2.33 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 4.28 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 7.10-7.16 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)
실시예 9
1-사이클로프로필-3-((1-이소펜틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 12의 합성
Figure 112013058260403-pct00033
단계 1: (1-이소펜틸-1H-인돌-2-일)메탄올 12-1의 합성
Figure 112013058260403-pct00034
(1H-인돌-2-일)메탄올 (CAS 24621-70-3) (0.5 g, 3 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어, 광유중 수소화나트륨 60% 현탁액 (0.13 g, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 1-브로모-3-메틸부탄 (CAS 107-82-4) (0.45 mL, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 빙/수 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축하여 흑색 오일을 얻었다. 이 조 물질을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12-1 (177 mg, 26%)을 핑크색 고체로 수득하였다. m/z = 218 (M+H)+.
단계 2: 1-사이클로프로필-3-((1-이소펜틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-이미다조-4,5-c]피리딘-2(3H)-온 12의 합성
Figure 112013058260403-pct00035
무수 THF (20 mL) 중의 중간체 12-1 (0.17 g, 0.79 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.23 g, 0.87 mmol) 및 피리도벤즈이미다졸론 7-d (0.14 g, 0.83 mmol)의 교반 용액에 DIAD (94%, 0.17 mL, 0.83 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/CH2Cl2에 이어 CH2Cl2/메탄올로 용출하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12 (68 mg, 22%)를 백색 분말로 수득하였다. m/z = 375 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 0.90-0.95 (m, 2 H), 1.04-1.12 (m, 2 H), 1.20-1.30 (m, 2 H), 1.54-1.67 (m, 1 H), 2.98 (s, 1 H), 4.16-4.25 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.01 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.13 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 0 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
실시예 10
에틸 2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)-에틸)-1-이소펜틸-1H-인돌-3-카복실레이트 18의 합성
Figure 112013058260403-pct00036
단계 1: 에틸 3-(2-페닐히드라조노)부타노에이트 18-1의 합성
Figure 112013058260403-pct00037
tert-부틸 디메틸 에테르 (1000 mL) 중 페닐 히드라진 (125 g, 1150 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (100 g, 770 mmol)의 용액에 아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사 (220 g)를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 에틸 2-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트 18-2의 합성
Figure 112013058260403-pct00038
중간체 18-1 (160 g)을 -10 ℃에서 진한 H2SO4 (800 ml)에 격렬한 교반하에 조금씩 첨가하였다. 용액을 -10 ℃에서 1 시간 및 15 ℃에서 2 시간 교반하였다. 용액을 빙수에 부어 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 고체를 석유 에테르로 세척하였다. 중간체 18-2 (80 g, 70%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸 1-이소펜틸-2-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트 18-3의 합성
Figure 112013058260403-pct00039
CH3CN (1000 mL) 중 중간체 18-2 (38 g, 187 mmol)의 용액에 1-브로모-3-메틸부탄 (94 ml, 747 mmol) 및 Cs2CO3 (121 g, 374 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 고체를 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (C18, 용리제: CH3OH/H2O 15/85 - 45/55, 완충제로 0.1% TFA 사용). 순수한 분획을 모으고, 휘발물을 진공하에 제거한 다음, NaHCO3을 가하여 수용액을 pH=8로 조정하였다. 잔사를 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 목적 중간체 18-3 (20 g, 40%)을 수득하였다.
단계 4: 에틸 2-포르밀-1-이소펜틸-1H-인돌-3-카복실레이트 18-4의 합성
Figure 112013058260403-pct00040
아세트산(150 mL) 중 중간체 18-3 (9.8 g, 35.8 mmol)의 용액에 SeO2 (14　g, 71.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간동안 환류시킨 후, 실온으로 식혔다. 이어, 물 (200 mL) 및 CH2Cl2 (200 ml)를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고 (150 mL), Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다. 생성물의 혼합물을 수득하였다 (10 g, 18-5 70% 및 18-4 10%).
단계 5: 에틸 2-(하이드록시메틸)-1-이소펜틸-1H-인돌-3-카복실레이트 18-6의 합성
Figure 112013058260403-pct00041
중간체 18-4 및 18-5 (10 g)의 혼합물을 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, -15 ℃로 냉각하였다. NaBH4 (0.4 g, 10.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -15 ℃에서 10 분동안 교반하고, 0.5 시간동안 15 ℃로 가온하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. CH2Cl2 (100 mL) 및 H2O (100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 생성된 잔사를 메탄올 (150 mL)에 용해시켰다. K2CO3 (9.8, 71.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 1 N HCl을 가하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 칼럼으로 정제하여 (용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:3) 중간체 18-6 (3.63 g, 18-3으로부터 35%)을 백색 분말로 수득하였다.
단계 6: 에틸 2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1-이소펜틸-1H-인돌-3-카복실레이트 18의 합성
Figure 112013058260403-pct00042
화합물 18을 합성하는데 화합물 12의 제조와 동일한 절차를 이용하였다. m/z = 447 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.00-1.09 (m, 2 H), 1.10-1.24 (m, 4 H), 1.51 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.57-1.73 (m, 1 H), 2.85-2.97 (m, 1 H), 4.16-4.29 (m, 2 H), 4.51 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 5.88 (s, 2 H), 7.12 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.21-7.32 (m, 3 H), 8.16-8.23 (m, 1 H), 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H)
실시예 11
2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1-이소펜틸-1H-인돌-3-카복실산 17의 합성
Figure 112013058260403-pct00043
화합물 18 (0.5 g, 1 mmol)을 THF (25 mL)에 용해시키고, 물 (5 mL)에 용해시킨 수산화리튬 (48 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물에 부었다. 1 M 염산 용액을 가하여 생성된 혼합물의 pH를 pH = 4로 조정하였다. 이어, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 17 (400 mg, 94%)을 백색 분말로 분리하였다. m/z = 419 (M+H)+.
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 0.88-0.95 (m, 2 H), 0.97-1.14 (m, 4 H), 1.49-1.64 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.19-7.31 (m, 3 H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.08-8.14 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.21 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 12.39-12.47 (m, 1 H)
실시예 12
2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1-이소펜틸-1H-인돌-3-카복사미드 14의 합성
Figure 112013058260403-pct00044
무수 아세토니트릴 (20 mL) 중의 화합물 17 (150 mg, 0.36 mmol)에 카보닐 디이미다졸 (CDI) (145 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 질소하에 교반하였다. 산과 CDI 간에 중간체 형성 후, 반응 혼합물을 실온으로 식혔다. 이어, 수중 암모니아 용액 (448 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 침전을 여과한 후, 물 및 아세토니트릴로 연속 세척하였다. 생성된 고체를 오븐에서 건조하여 화합물 14 (150 mg, 94%)를 백색 고체로 수득하였다. m/z = 418 (M+H)+.
1H NMR (360 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 0.99-1.07 (m, 2 H), 1.11-1.22 (m, 3 H), 1.55-1.71 (m, 4 H), 2.86-2.94 (m, 1 H), 4.16-4.25 (m, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 7.12 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.24-7.27 (m, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2　H), 7.80-7.86 (m, 1 H), 8.28 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H)
실시예 13
2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1-이소펜틸-N-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-카복사미드 19의 합성
Figure 112013058260403-pct00045
무수 아세토니트릴 (20 mL) 중의 화합물 17 (200 mg, 0.47 mmol)에 카보닐 디이미다졸 (CDI) (170 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 질소하에 교반하였다. 산과 CDI 간에 중간체 형성 후, 반응 혼합물을 실온으로 식혔다. 생성된 혼합물에 메탄 설폰아미드 (113.6 mg, 1.2 mmol) 및 DBU (0.18 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간, 이어 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식혔다. 이어 아세트산 (3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19 (120 mg, 50%)를 백색 고체로 수득하였다.
m/z = 496 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.87-0.95 (m, 2 H), 1.00-1.17 (m, 4 H), 1.42-1.57 (m, 1 H), 2.93-3.01 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 4.14-4.26 (m, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.22-7.30 (m, 2 H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H)
실시예 14
5-클로로-2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1-(4-플루오로부틸)-1H-인돌-3-카복사미드 P54의 합성
Figure 112013058260403-pct00046
단계 1: 메틸 5-클로로-1-(4-플루오로부틸)-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-카복실레이트 54-1의 합성
Figure 112013058260403-pct00047
18-2 대신 메틸 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트 ([Angew. Chem. 2008, 47, 7230-7233]에 기술된 바와 같이 제조), 및 1-브로모-3-메틸부탄 대신 1-브로모-4-플루오로부탄으로부터 출발하여 18-6의 합성에 이용된 절차 (즉, 단계 3-5)에 따라 메틸 5-클로로-1-(4-플루오로부틸)-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-3-카복실레이트 54-1을 합성하였다.
단계 2
Figure 112013058260403-pct00048
목적 생성물 P54를, 18-6 대신 54-1로부터 출발하여 P14의 합성에 대해 기술된 단계에 따라 합성하였다.
m/z = 456 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82-0.94 (m, 2 H) 1.01-1.11 (m, 2 H) 1.20-1.33 (m, 2 H) 1.48-1.64 (m, 2 H) 2.92-3.01 (m, 1 H) 4.26 (s, 3 H) 4.39 (t, J=6.00 Hz, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 7.23-7.28 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H)
실시예 15
화합물 1-19 및 P20-P81의 특정화, 및 RSV 억제 활성에 대한 시험을 표 1 내지 3에 나타내었다.
실시예 16
유도체 P82-P105를 상술된 방법 및/또는 당업계에 공지된 방법과 조합하여 제조하였다 (표 4).
일반적인 실험 설명
HPLC-MS 분석을 다음 방법중 한 방법을 이용하여 행하였다:
방법 1:
펌프, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) (사용된 파장 220 nm), 칼럼 히터 및 이하에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동을 Agilent MSD 시리즈 G1946C 및 G1956A로 분배하였다. MS 검출기에는 API-ES (대기압 전기스프레이 이온화)가 설치되어 있다. 100 내지 1000회 스캔하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 모세 바늘 전압은 양이온화 모드의 경우 2500 V이고 음이온화 모드의 경우 3000 V이었다. 프래그멘테이션 전압(fragmentation voltage)은 50 V이었다. 건조 가스 온도는 10 l/min의 유량으로 350 ℃로 유지하였다. 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5 mm 칼럼에서 0.8 ml/min의 유량으로 수행하였다. 두 이동상 (이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴+0.05% TFA)을 사용하였다. 먼저, 100% A를 1 분 유지하였다. 이어, 구배를 40% A 및 60% B로 4 분 적용하고, 2.5 분 유지하였다. 2 mL의 전형적인 주입 부피를 이용하였다. 오븐 온도는 50 ℃이었다. (MS 극성: 양).
방법 2:
펌프, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) (사용된 파장 220 nm), 칼럼 히터 및 이하에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동을 Agilent MSD 시리즈 G1946C 및 G1956A로 분배하였다. MS 검출기에는 API-ES (대기압 전기스프레이 이온화)가 설치되어 있다. 100 내지 1000회 스캔하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 모세 바늘 전압은 양이온화 모드의 경우 2500 V이고 음이온화 모드의 경우 3000 V이었다. 프래그멘테이션 전압은 50 V이었다. 건조 가스 온도는 10 l/min의 유량으로 350 ℃로 유지하였다. 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5 mm 칼럼에서 0.8 ml/min의 유량으로 수행하였다. 두 이동상 (이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴+0.05% TFA)을 사용하였다. 먼저, 90% A 및 10% B를 0.8 분 유지하였다. 이어, 구배를 20% A 및 80% B로 3.7 분 적용하고, 3 분 유지하였다. 2 mL의 전형적인 주입 부피를 이용하였다. 오븐 온도는 50 ℃이었다. (MS 극성: 양).
방법 3:
칼럼: XTerra MS C18 2.5μ, 4.6 x 50 mm, 이동상 A: 1O mM NH4OOCH + 0.1% HCOOH/H20, 이동상 B: MeOH, 1.5 mL/min의 유량을 사용하여 50 ℃의 칼럼 온도에서 작동. 구배 조건: t = 0 min: 65% A, 35% B; t = 3.5 min, 5% A, 95% B; t = 5.5 min, 5% A, 95% B; t = 5.6 min: 65% A, 35% B; t = 7 min, 65% A, 35% B.
방법 4:
칼럼: SunFire C18 3.5μ 4.6 x 100 mm, 이동상 A: 1O mM NH4OOCH + 0.1% HCOOH/H20, 이동상 B: MeOH, 1.5 mL/min의 유량을 사용하여 50 ℃의 칼럼 온도에서 작동. 구배 조건: t = 0 min: 65% A, 35% B; t = 7 min, 5% A, 95% B; t = 9.6 min, 5% A, 95% B; t = 9.8 min: 65% A, 35% B; t = 12 min, 65% A, 35% B.
NMR 스펙트럼은 1H에 대해 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 400 분광계에서 기록되었다. 화학적 시프트는 ppm으로, J 값은 Hz로 주어진다. 다중도는 하기 약어를 사용하여 나타낸다: d-이중선, t-삼중선, m-다중선 등. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 60 F254 (Merck KGaA)가 코팅된 5 x 10 cm 알루미늄 시트에서 수행되었다.
항바이러스 활성
바닥이 투명한 블랙 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (네덜란드 암스테르담에 소재하는 코닝(Corning)사 제품)에 최종 부피 50 ㎕ 배양 배지 [페놀 레드를 함유하지 않는 RPMI 배지, 10% FBS, 0.04% 젠타마이신 (50 mg/mL) 및 0.5% DMSO]에서 일련적으로 4배 희석한 화합물을 주문제작한 로봇 시스템을 사용하여 이중으로 채웠다. 이어, 멀티드롭 디스펜서 (multidrop dispenser) (벨기에 에렘보데겜에 소재하는 서모 사이언티픽(Sermo Scientific)사 제품)를 사용하여 배양 배지중 HeLa 세포 현탁물 (5 x 104 세포/mL) 100 ㎕를 각 웰에 첨가한 후, 배양 배지중 rgRSV224 (MOI = 0.02) 바이러스 50 ㎕를 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가의 GFP 유전자를 포함하는 조작처리된 바이러스 (Hallak et al, 2000)이고, NIH (Bethesda, MD, USA)로부터 허가를 받았다. 배지, 바이러스- 및 모의-감염된 대조군을 각 시험에 포함시켰다. 세포를 37 ℃에서 5% C02 분위기하에 배양하였다. 바이러스-노출 3 일 후, MSM 레이저 현미경 (Tibotec, Beerse, Belgium)으로 세포내 GFP 발현을 측정하여 바이러스 복제를 정량하였다. EC50은 GFP 발현의 50% 억제 농도로 정의된다. 이에 병행하여, 화합물을 백색 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (코닝) 세트에서 3 일간 배양하고, ATPlite 키트 (벨기에 자벤템에 소재하는 퍼킨엘머(PerkinElmer)사 제품)를 제조업체의 지시에 따라 사용해 세포의 ATP 함량을 측정하여 HeLa 세포에서의 화합물 독성을 결정하였다. CC50은 세포독성을 위한 50% 농도로 정의된다.
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Figure 112013058260403-pct00049

Figure 112013058260403-pct00050
Figure 112013058260403-pct00051
Figure 112013058260403-pct00052
Figure 112013058260403-pct00053
Figure 112013058260403-pct00054
Figure 112013058260403-pct00055
Figure 112013058260403-pct00056
Figure 112013058260403-pct00057
Figure 112013058260403-pct00058
Figure 112013058260403-pct00059
Figure 112013058260403-pct00060
Figure 112013058260403-pct00061
Figure 112013058260403-pct00062
Figure 112013058260403-pct00063
Figure 112013058260403-pct00064
Figure 112013058260403-pct00065
Figure 112013058260403-pct00066
Figure 112013058260403-pct00067
Figure 112013058260403-pct00068

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 부가염, 또는 입체화학적 이성체;
    Figure 112018039664810-pct00069

    상기 식에서,
    각 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1은 H, 할로겐, C1-C6알콕시, CF3 및 OCF3으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, 및 CO(R7)로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R3은 -(CR8R9)n-R10이고;
    R4는 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, SO2-R8, CH2CF3, SO2CH3 또는 산소 원자를 함유하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 X가 C인 경우 존재하고, H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, CO(R7), CF3 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 X가 N인 경우 존재하지 않고;
    R7은 OH, O(C1-C6알킬), NH2, NHSO2N(C1-C6알킬)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6알킬), NHSO2(C3-C7사이클로알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2, NR8R9, NR9R10으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 함께, 그룹 N, S, O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 가지는 4 내지 6 원 지방족 환을 형성하고;
    R10은 H, C1-C6알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 또는 산소 원자를 함유하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, SO2-R8, 또는 산소 원자를 함유하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 H 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, N-R3에 대해 파라에 위치하는 R1이 H 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되며, 다른 모든 R1은 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 브로모 및 클로로로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 H, 할로겐, 및 CO(R7)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 H, I, 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3이 -(CR8R9)n 쇄를 포함하고, 여기에서 R8 및 R9는 H이고, n은 2 내지 4인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R10이 F, CF3, OH, CN 및 SO2R8로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R8은 메틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4가 C3-C7사이클로알킬 또는 CH2CF3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, N-R4에 대해 파라 위치인 X가 C이고, 상기 X 상의 R5는 F인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하나의 X는 N이고, 다른 X는 C이며, 상기 N은 N-R4에 대해 파라 위치인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 최대 하나의 R5가 C1-C6 알킬, C1-C6-알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 다른 R5는 H인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 모든 R5가 H인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 부가염인 화합물:
    Figure 112018039664810-pct00074
    .
  16. 제15항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 화합물:
    Figure 112018039664810-pct00075
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  18. 약제학적으로 허용가능한 담체와 활성 성분으로서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 RSV 복제 억제용 약제학적 조성물.
  19. 약제학적으로 허용가능한 담체를 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 치료적 유효량과 긴밀히 혼합함을 특징으로 하는, RSV 복제 억제용 약제학적 조성물의 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RSV 복제 억제용 약제로 사용하기 위한 화합물.
  21. II-a, II-b, 및 II-c로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 화합물 III과 하기 반응식 1에 따라 커플링하여 화학식 I의 유도체를 생성하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 제조 방법:
    반응식 1
    Figure 112018039664810-pct00070

    상기 반응식에서, 모든 치환체 R 및 X는 제1항에 따른 의미를 가진다.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 청구한 화합물을 포함하는 RSV 복제 억제용 약제.
  23. 삭제
  24. 삭제
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