ME02406B - Indoli kao antiviralni agensi za respiratorni sincicijalni virus - Google Patents

Description

 

Opis

Polje pronalaska

 

Pronalazak se tiče indola koji poseduju antiviralnu aktivnost, određenije, koji poseduju inhibitornu aktivnost na replikaciju respiratornog sincicijalnog virusa (RSV). Pronalazak se nadalje tiče pripreme tih indola, kompozicija koje obuhvataju ta jedinjenja, i jedinjenja za korišćenje u lečenju infekcije respiratornim sincicijalnim virusom.

 

Pozadina

Humani RSV ili Respiratorni Sincicijalni Virus je veliki RNK virus, član porodice Paramyxoviridae, potporodice Pneumoviridae zajedno sa goveđim RSV virusom. Humani RSV je odgovoran za spektar bolesti respiratornog trakta u ljudi svih starosti širom sveta. To je glavni uzrok bolesti donjeg respiratornog trakta tokom odojačke dobi i detinjstva. Više od polovine sve dece odojačke dobi susretne RSV u prvoj godini njihovog života, i gotovo sva unutar njihove prve dve godine. Infekcija u male dece može da prouzroči oštećenje pluća koje traje godinama i može da doprinese hroničnoj bolesti pluća u ksnijem životu (hronično zviždanje, astma). Starija deca i odrasli često pate od (teže) obične prehlade nakon RSV infekcije. U starijoj dobi, podložnost se ponovo povećava, i RSV je implikovan u brojnim izbijanjima pneumonije u starijih rezultujući u značajnom mortalitetu.

Infekcija sa virusom iz dane podgrupe ne štiti protiv naknadne infekcije sa RSV izolatom iz iste podgrupe u sledećoj zimskoj sezoni. Reinfekcija sa RSV je stoga česta, usprkos postojanju samo dva podtipa, A i B.

Danas su samo tri leka odobrena za korišćenje protiv RSV infekcije. Prvi je ribavirin, nukleozidni analog, koji obezbeđuje aerosolni tretman za ozbiljne RSV infekcije u hospitalizovane dece. Aerosolna ruta primene, toksičnost (rizik za teratogenost), trošak i visoko varijabilna delotvornost ograničavaju njegovo korišćenje. Druga dva leka, RespiGam® (RSV-IG) i Synagis® (palivizumab), poliklonski i monoklonski antitelni imunostimulansi, namenjeni su da se koriste na preventivan način. Oba su veoma skupi, i zahtevaju parenteralnu primenu.

Drugi pokušaji da se razvije bezbedna i delotvorna RSV vakcina do sad su svi završili neuspehom. Inaktivisane vakcine ne uspevaju da zaštite protiv bolesti, i zapravo u nekim slučajevima pojačavaju bolest tokom naknadne infekcije. Žive atenuisane vakcine ispitivane su sa ograničenim uspehom. Jasno je kako postoji potreba za lekom protiv RSV replikacije, delotvornim, netoksičnim i lakim za primenu. Naročito bi bilo poželjno pružiti lekove protiv RSV replikacije koji bi mogli da se primene peroralno.

Referenca sa "imidazopiridin i imidazopirimidin antiviralnim agensima" je WO 01/95910 koja se, zapravo, odnosi na benzimidazolne antiviralne agense. Jedinjenja u tome su predstavljena da poseduju antiviralnu aktivnost, ali sa EC50 vrednostima preko širokog raspona od 0,001 µm do visokih poput 50 µM (što normalno ne predstavlja željenu biološku aktivnost). Druga referenca, koja se odnosi na supstituisane 2-metilbenzimidazolne RSV antiviralne agense, u istom rasponu aktivnosti je WO 03/053344. Druga povezana pozadinska referenca o jedinjenjima u istom rasponu aktivnosti je WO 02/26228 koja se odnosi na benzimidazolonske antiviralne agense. Referenca o struktura-aktivnost odnosima, sa obzirom na RSV inhibisanje, 5-supstituisanih benzimidazol jedinjenja je X.A. Wang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4592-4598.

Poželjno je obezbediti nove lekove koji poseduju antiviralnu aktivnost. Određenije, bilo bi poželjno obezbediti nove lekove koji poseduju inhibitornu aktivnost prema RSV replikaciji. Nadalje, poželjno bi bilo doći do struktura jedinjenja koje omogućuju dobivanje antiviralnih bioloških aktivnosti reda veličine u jačim regijama prethodne struke (tj. pri dnu iznad pomenutog raspona od do 50µM), i poželjno na nivou približno najaktivnijeg, još poželjnije još jače aktivnosti, u poređenju sa jedinjenjima otkrivenima u struci. Daljnja želja je pronaći jedinjenja koja poseduju oralnu antiviralnu aktivnost.

 

Sažetak pronalaska

Kako bi se bolje rešilo jednu ili više od pomenutih želja, pronalazak, u jednom aspektu, predstavlja antiviralna indolna jedinjenja predstavljena formulom I, N-oksid, adicionu so, kvaterni amin, kompleks metala ili stereohemijsku izomernu formu od toga;

 

u čemu svaki X nezavisno je C ili N; R1 je odabran iz grupe od H, halogen, C1-C6 alkoksi, CF3 i OCF3; R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, C1-C6 alkoksi i CO(R7); R3 je -(CR8R9)n-R10; R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C10 alkil, C3-C7 cikloalkil, C2-C10 alkenil, SO2-R8, CH2CF3, SO2CH3 ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika; R5 je prisutan gde X je C i odabran je iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, C1-C6 alkoksi, CO(R7), CF3 i halogen; R5 je odsutan gde X je N; R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od OH, O(C1-C6 alkil), NH2, NHSO2N(C1-C6 alkil)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 alkil), NHSO2(C3-C7 cikloalkil) i N(C1-C6-alkil)2, NR8R9, NR9R10; n je ceo broj od 2 do 6; R8 i R9 su svaki nezavisno odabrani između H, C1-C10 alkil, C3-C7 cikloalkil ili R8 i R9 uzeti zajedno formiraju 4- do 6-člani alifatski prsten koji opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe od N, S, O; R10 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkil, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

U poželjnom izvođenju, R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od OH, O(C1-C6 alkil), NH2, NHSO2N(C1-C6 alkil)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 alkil), NHSO2(C3-C7 cikloalkil) i N(C1-C6-alkil)2; R8 i R9 su svaki nezavisno odabrani između H, C1-C10 alkil, C3-C7 cikloalkil ili R8 i R9 uzeti zajedno formiraju 4- do 6-člani alifatski prsten koji opcionalno sadrži heteroatom odabran iz grupe od N, S, O; R10 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkil, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

Poželjno, R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C10 alkil, C3-C7 cikloalkil, C2-C10 alkenil, SO2-R8, ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na navedena jedinjenja za korišćenje u lečenju RSV infekcija u toplokrvnih životinja, poželjno ljudi. U još jednom drugom aspektu, pronalazak počiva na korišćenju jedinjenja kako je iznad definisano, za proizvodnju medikamenta u lečenju RSV infekcija.

U daljnjem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje kako je iznad definisano i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

U još daljnjem aspektu, pronalazak donosi postupke za pripremu jedinjenja definisanih iznad.

 

Detaljni opis pronalaska

Molekuli formule I, u odstupanju od prethodne struke, poseduju na jednoj strani (levoj strani u formuli kako je prikazano) supstituisani indolni deo. Pronalazak, u širem smislu, je baziran na promišljenom prepoznavanju kako ta supstituisana indolna jedinjenja uopšteno poseduju zanimljivu RSV inhibitornu aktivnost. Štaviše, ta jedinjenja omogućuju pristup anti-RSV aktivnosti pri višim područjima (tj. niži kraj EC50 vrednosti) raspona dostupnog u prethodno pomenutim referencama. Određenije, na bazi tih jedinjenja, mogu da se otkriju molekulske strukture koje čak nadmašuju referentna jedinjenja u pogledu bioloških aktivnosti.

Ovaj pronalazak će nadalje da bude opisan sa obzirom na određena izvođenja i sa referencom na određene primere ali pronalazak nije time ograničen, već samo sa patentnim zahtevima. Gde se koristi izraz "obuhvatati" u ovom opisu i patentnim zahtevima, ne isključuje druge elemente ili korake. Gde se koristi neodređeni ili određeni član kada se referira na imenicu u jednini npr. od "jedan", "taj", ovo uključuje množinu te imenice sem ako je nešto drugo specifično navedeno.

Kako se ovde koristi C1-C6 alkil kao grupa ili deo grupe definiše ravnolančane ili razgranate zasićene ugljovodonične radikale koji poseduju 1 do 6 atoma ugljenika poput metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, pentil, heksil, 2-metilbutil i slično.

C1-C10 alkil kao grupa ili deo grupe definiše ravnolančane ili razgranate zasićene ugljovodonične radikale koji poseduju 1 do 10 atoma ugljenika poput grupa definisanih za C1-6 alkil i heptil, oktil, nonil, 2-metilheksil, 2-metilheptil, dekil, 2-metilnonil i slično;

Izraz 'C2-C10 alkenil' korišćen ovde kao grupa ili deo grupe je predviđen da obuhvata ravnolančane ili razgranate nezasićene ugljovodonične radikale koji poseduju barem jednu dvostruku vezu, i poželjno poseduju jednu dvostruku vezu, i od 2 do 10 atoma ugljenika poput etenil, propenil, buten-1-il, buten-2-il, penten-1-il, penten-2-il, heksen-1-il, heksen-2-il, heksen-3-il, 2-metilbuten-1-il, hepten-1-il, hepten-2-il, hepten-3-il, hepten-4-il, 2-metilheksen-1-il, okten-1-il, okten-2-il, okten-3-il, okten-4-il, 2-metilhepten-1-il, nonen-1-il, nonen-2-il, nonen-3-il, nonen-4-il, nonen-5-il, 2-metilokten-1-il, deken-1-il, deken-2-il, deken-3-il, deken-4-il, deken-5-il, 2-metilnonen-1-il i slično;

Kada je god C2-C10 alkenil grupa vezana na heteroatom, poželjno je vezana putem zasićenog atoma ugljenika.

C1-C6-alkoksi, kao grupa ili deo grupe definiše O-C1-C6 alkil radikal, u čemu C1-6 alkil ima, nezavisno, značenje dano iznad.

C3-C7 cikloalkil je generički za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.

Izraz -(CR8R9)n korišćen ovde definiše n ponavljanja CR8R9 podgrupe, u čemu svaka od tih podgrupa je nezavisno definisana.

Izraz halogen je generički za fluoro, hloro, bromo i jodo.

Treba da se napomene kako pozicije radikala na bilo kojem molekulskom delu korišćenom u definicijama mogu da budu bilo gde na takvom delu sve dok je to hemijski stabilno.

Radikali korišćeni u definicijama varijabli uključuju sve moguće izomere, sem ako nije drugačije navedeno. Na primer pentil uključuje 1-pentil, 2-pentil i 3-pentil.

Kada se bilo koja varijabla pojavljuje više od jednog puta bilo kojem sastavnom delu, svaka definicija je nezavisna.

Kada god se nadalje koristi, izraz "jedinjenja formule (I)", ili "ova jedinjenja" ili sličan izraz podrazumeva se da uključuje jedinjenja opšte formule (I), njihove N-okside, adicione soli, kvaterne amine, komplekse metala i stereohemijski izomerne forme.

Podrazumeva se kako neka od jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više centara hiralnosti i postoje kao stereohemijski izomerne forme.

Izraz "stereohemijski izomerne forme" kako se ovde prethodno koristi definiše sva moguća jedinjenja načinjena od istih atoma povezanih istom sekvencom veza ali koja poseduju različite trodimenzionalne strukture koje nisu međusobno zamenjive, koje jedinjenja formule (I) mogu da poseduju.

Ukoliko nije drugačije pomenuto ili navedeno, hemijsko obeležje jedinjenja obuhvata smešu svih mogućih stereohemijski izomernih formi koje pomenuto jedinjenje može da poseduje. Pomenuta smeša može da sadrži sve dijastereomere i/ili enantiomere osnovne molekulske strukture pomenutog jedinjenja. Za sve stereohemijski izomerne forme jedinjenja ovog pronalaska bilo u čistoj formi ili u smeši sa svakim drugim predviđeno je da su obuhvaćene unutar opsega ovog pronalaska.

Čiste stereoizomerne forme jedinjenja i intermedijera kako je ovde pomenuto su definisane kao izomeri značajno slobodni od drugih enantiomernih ili dijastereomernih formi iste osnovne molekulske strukture pomenutih jedinjenja ili intermedijera. Određenije, izraz 'stereoizomerno čisti' tiče se jedinjenja ili intermedijera sa stereoizomernim viškom od barem 80% (tj. minimalno 90% jednog izomera i maksimalno 10% drugih mogućih izomera) sve do stereoizomernog viška od 100% (tj. 100% jednog izomera i ništa drugih), određenije, jedinjenja ili intermedijeri sa stereoizomernim viškom od 90% sve do 100%, još određenije sa stereoizomernim viškom od 94% sve do 100% i najodređenije sa stereoizomernim viškom od 97% sve do 100%. Izrazi 'enantiomerno čisti' i 'dijastereomerno čisti' treba da se razumeju na sličan način, ali tada sa obzirom na enantiomerni višak, odnosno dijastereomerni višak smeše u pitanju.

Čiste stereoizomerne forme jedinjenja i intermedijera ovog pronalaska mogu da se dobiju primenom postupaka poznatih u struci. Na primer, enantiomeri mogu da se razdvoje jedan od drugog selektivnim kristalizovanjem njihovih dijastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Primeri toga su vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluoilvinska kiselina i kamfosulfonska kiselina. Alternativno, enantiomeri mogu da se razdvoje hromatografskim tehnikama koristeći hiralne stacionarne faze. Pomenute čiste stereohemijski izomerne forme mogu također da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih formi odgovarajućih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifični stereoizomer, pomenuto jedinjenje će da se sintetizuje stereospecifičnim postupcima pripreme. Ti postupci će sa prednošću da upotrebe enantiomerno čiste početne materijale.

Dijastereomerni racemati formule (I) mogu da se dobiju zasebno konvencionalnim postupcima. Odgovarajući fizički postupci separacije koji mogu sa prednošću da se upotrebe su, na primer, selektivno kristalizovanje i hromatografija, npr. hromatografija na koloni.

Za neka od jedinjenja formule (I), njihovih N-oksida, soli, solvata, kvaternih amina, ili kompleksa metala i intermedijera korišćenih u pripremi od toga, apsolutna stereohemijska konfiguracija nije eksperimentalno utvrđena. Stručnjak je sposoban utvrditi apsolutnu konfiguraciju takvih jedinjenja koristeći postupke poznate u struci poput, na primer, difrakcije X-zraka.

Za ovaj pronalazak je također nameravano da uključuje sve izotope atoma koji se javljaju u ovim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji poseduju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Opštim primerom i bez ograničavanja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljnika uključuju C-13 i C-14.

Za terapijsko korišćenje, soli jedinjenja formule (I) su one u čemu jon suprotnog naelektrisanja je farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu također da nađu primenu, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene unutar raspona ovog pronalaska.

Za farmaceutski prihvatljive kiselinske i bazne adicione soli kako je pomenuto ovde iznad predviđeno je da obuhvataju terapijski aktivne netoksične forme kiselinske i bazne adicione soli koje jedinjenja formule (I) mogu da formiraju. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli mogu lako da se dobiju tretiranjem bazne forme sa takvom odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline obuhvataju, na primer, neorganske kiseline poput halogenvodoničnih kiselina, npr. hlorovodoničnu ili bromovodoničnu kiselinu, sumpornu, azotnu, fosfornu i slične kiseline; ili organske kiseline poput, na primer, sirćetne, propionske, hidroksisirćetne, mlečne, piruvinske, oksalne (tj. etandionske), malonske, sukcinske (tj. butan-dionske kiseline), maleinske, fumarne, jabučne (tj. hidroksibutandionske kiseline), vinske, limunske, metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske, p-toluensulfonske, ciklaminske, salicilne, p-aminosalicilne, pamoinske i sličnih kiselina.

Suprotno tome, pomenute forme mogu da se konvertuju tretmanom sa odgovarajućom bazom u formu slobodne baze.

Jedinjenja formule (I) koja sadrže kiselinski proton mogu također da se konvertuju u njihove forme netoksičnih metalnih ili amin adicionih soli tretiranjem sa odgovarajućim organskim i neorganskim bazama. Odgovarajuće forme bazne soli obuhvataju, na primer, amonijum soli, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i slično, soli sa organskim bazama, npr. benzatin, N-metil-D-glukamin, hidrabamin soli i soli sa aminokiselinama poput, na primer, arginina, lizina i slično.

Izraz adiciona so kako se ovde iznad koristi također obuhvata solvate, koje jedinjenja formule (I) kao i soli od toga, mogu da formiraju. Takvi solvati su na primer hidrati, alkoholati i slično.

Izraz "kvaterni amin" kako se ovde ranije koristi definiše kvaterne amonijum soli koje jedinjenja formule (I) mogu da formiraju reakcijom između bazičnog azota jedinjenja formule (I) i odgovarajućeg agensa za kvaternizovanje, poput, na primer, opcionalno supstituisanog alkilhalida, arilhalida ili arilalkilhalida, npr. metiljodida ili benziljodida. Drugi reaktanti sa dobrim odlaznim grupama mogu također da se koriste, poput alkil trifluorometansulfonata, alkil metansulfonata i alkil p-toluensulfonata. Kvaterni amin poseduje pozitivno naelektrisan azot. Farmaceutski prihvatljivi joni suprotnog naelektrisanja uključuju hloro, bromo, jodo, trifluoroacetat i acetat. Izabrani jon suprotnog naelektrisanja može da se uvede koristeći jonsko izmenjivačke smole.

Za N-oksid forme ovih jedinjenja predviđeno je da obuhvataju jedinjenja formule (I) u čemu su jedan ili nekoliko atoma azota oksidirani do takozvanog N-oksida.

Podrazumeva se kako jedinjenja formule (I) mogu da poseduju osobine vezanja, heliranja, kompleksiranja metala i prema tome mogu da postoje kao kompleksi metala ili helati metala. Za takve metalirane derivate jedinjenja formule (I) predviđeno je da su uključeni unutar opsega ovog pronalaska.

Neka od jedinjenja formule (I) mogu također da postoje u njihovim tautomernim formama. Za takve forme iako nisu eksplicitno navedene u formuli iznad predviđeno je da su uključene unutar opsega ovog pronalaska.

Podrazumeva se kako jedinjenja pronalaska, sa referencom na prethodno pomenute leve i desne delove formule I, predstavljaju širok spektar modifikacija.

Bez umanjivanja celokupnog opsega pronalaska, određena izvođenja diskutuju se detaljnije ispod.

U jednom poželjnom izvođenju, R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen, C1-C6 alkoksi, CF3 i OCF3. U daljnjem poželjnom izvođenju, R1 u para poziciji prema N-R3 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen i svi drugi R1 su H. U drugom poželjnom izvođenju, halogen je bromo ili hloro.

Uz drugom poželjnom izvođenju, R3 obuhvata -(CR8R9)n lanac u čemu R8 i R9 su poželjno H i n je 2-4. Poželjno R10 je odabran iz grupe koja se sastoji od OH, F, CF2H, CF3, SO2R8 i CN. R8 poželjno je metil.

U poželjnom izvođenju R4 je C3-C7 cikloalkil, poželjnije ciklopropil.

U poželjnom izvođenju, i poželjnije zajedno sa drugim poželjnim izvođenjima, jedan X je N, i drugi X-evi su C. U najpoželjnijem izvođenju, onaj X koji je N je X u para poziciji prema N-R4.

Poželjno najviše jedan R5 je odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6 alkil, C1-C6-alkoksi, halogen. Najpoželjnije, svi R5 su H.

Poželjna jedinjenja su jedinjenja navedena u tabeli 1 ispod. Najpoželjnija su jedinjenja broj 1, 2 i 3.

Jedinjenja formule I mogu da se pripreme postupcima opisanima ispod, koristeći sintetske postupke poznate u struci organske hemije, ili modifikacijama i derivatizovanjima koji su poznati stručnjacima. Početni materijali korišćeni ovde su komercijalno dostupni ili mogu da se pripreme rutinskim postupcima poznatim u struci poput onih postupaka otkrivenih u standardnim referentnim knjigama. Poželjni postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane ispod. Tokom bilo koje od sledećih sintetskih sekvenci može da bude neophodno i /ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojem od molekula u pitanju. Ovo može da se postigne pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, poput onih opisanih u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, koje je ovde ugrađeno referenciranjem.

Jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se pripreme prema reakcionim šemama diskutovanim ovde ispod. Ukoliko nije drugačije navedeno, supstituenti u šemama su definisani kao iznad. Izolovanje i prečišćavanje produkata postiže se standardnim postupcima, koji su poznati hemičaru uobičajene stručnosti.

Šema 1 ilustruje postupak za pripremu jedinjenja formule I, gde R1 do R5 i X su definisani kao iznad. Referirajući se na šemu 1, jedinjenje formule I može da se sintetizuje sprezanjem 2-hidroksimetilen indola II-a sa N3-supstituisanim 2-okso-imidazopiridinom ili sa N3-supstituisanim 2-okso-imidazobenzenom III postupkom poznatim u struci, postupkom poput Micunobu reakcije koja koristi azadiizopropildikarboksilat i trifenil fosfin u podesnom rastvaraču poput DMF ili THF. Alternativno, jedinjenje formule I može da se pripremi istiskivanjem Y, koji je halid, poželjno hlor II-b, ili sulfonat poput mesilata II-c u prisustvu baze poput natrijum hidrida, kalijum karbonata ili cezijum karbonata u podesnom rastvaraču poput DMF ili THF.

 

 

Priprema jedinjenja II-a

Početni materijali IV korišćeni u ovom pronalasku su komercijalno dostupni, ili mogu da se sintetizuju, ali nisu ograničeni sa, postupcima poznatim u struci poput Rajsertove sinteze ili Fišerove sinteze, reakcija takvih indola sa R3-LG, u čemu LG je odlazna grupa poput halida, poželjno broma ili sulfonata, u prisustvu baze poput natrijum hidrida, kalijum karbonata ili cezijum karbonata u podesnom rastvaraču poput DMF ili THF, daje jedinjenje V (šema 2). Konverzija alkil estra jedinjenja V u alkohol II-a izvede se sa metal hidridom poput litijum aluminijum hidrida ili natrijum borohidrida u podesnom rastvaraču poput THF, metanola ili etanola.

 

 

 

Tretiranje alkohola II-a sa tionil hloridom daje 2-hlorometil indol II-b. Alternativno, alkohol II-a može da se transformiše u intermedijer II-c reagovanjem sa metan sulfonil hloridom u prisustvu organske baze poput trietil amina ili diizopropil etil amina u podesnom rastvaraču poput dihlorometana (šema 3).

 

 

Jedinjenja III mogu da se sintetizuju koristeći postupak prikazan u šemi 4. Istiskivanje Z, koji je halid, poželjno fluor, ili alkoksi grupa, poželjno metoksi, od nitro piridina ili nitro arila VI sa aminom, u podesnom rastvaraču poput THF ili DMF, u prisustvu organske baze poput trietil amina ili diizopropil etil amina, daje jedinjenje VII. Redukcija nitro grupe u amin VIII može da se uradi katalitički koristeći vodonik u prisustvu katalizatora poput paladijuma ili platine, u podesnom rastvaraču poput metanola, ili na stehiometrijski način koristeći gvožđe u prisustvu amonijum hlorida ili kalaj hlorida u prisustvu koncentrisane hlorovodonične kiseline. Ciklizovanje rezultujućeg diamina VIII koristeći CDI, fozgen ili trifozgen, u rastvaraču poput acetonitrila ili THF, daje N3-supstituisane benzimidazolone III. Alternativno, jedinjenje tipa III može da se pripremi počevši od komercijalno dostupnih dianilina IX koji mogu da se ciklizuju zatvaranjem prstena sa CDI, fozgenom ili trifozgenom čime se dobiju intermedijeri tipa X. Alkilovanje ili sulfonilacija azota uree od X može da se izvede Micunobuovom reakcijom sa komercijalno dostupnim alkoholima, ili istiskivanjem hlora u jedinjenjima tipa XI da se dobije jedinjenje formule III.

 

 

 

Jedinjenja formule (I) mogu da se konvertuju u odgovarajuće N-oksid forme sledeći postupke poznate u struci za konvertovanje trivalentnog azota u njegovu N-oksidnu formu. Pomenuta reakcija N-oksidovanja može uopšteno da se izvodi reagovanjem početnog materijala formule (I) sa podesnim organskim ili neorganskim peroksidom. Podesni neorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; podesni organski peroksidi mogu da obuhvataju peroksi kiseline poput, na primer, benzenkarboper-oksojevu kiselinu ili halo supstituisanu benzenkarboperoksojevu kiselinu, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksojevu kiselinu, peroksoalkanske kiseline, npr. peroksosirćetnu kiselinu, alkilhidroperokside, npr. t.butil hidro-peroksid. Podesni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljovodonici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenisani ugljovodonici, npr. dihlorometan i smeše takvih rastvarača.

Čiste stereohemijski izomerne forme jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju primenom postupaka poznatih u struci. Dijastereomeri mogu da se razdvoje fizičkim postupcima poput selektivnog kristalizovanja i hromatografskim tehnikama, npr., protivstrujnom distribucijom, tečnom hromatografijom i slično.

Jedinjenja formule (I) pripremljena kao u ovde iznad opisanim procesima su uopšteno racemske smeše enantiomera koji mogu da se razdvoje jedan od drugog sledeći u struci poznate postupke za razdvajanje. Racemska jedinjenja formule (I) koja su dovoljno bazična ili kisela mogu da se konvertuju u odgovarajuće dijastereomerne forme soli reagovanjem sa podesnom hiralnom kiselinom, odnosno hiralnom bazom. Pomenute dijastereomerne forme soli se naknadno razdvoje, na primer, selektivnim ili frakcionim kristalizovanjem i enantiomeri se oslobode iz toga alkalijom ili kiselinom. Alternativni način razdvajanja enantiomernih formi jedinjenja formule (I) uključuje tečnu hromatografiju, određenije tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu. Pomenute čiste stereohemijski izomerne forme mogu također da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih formi podesnih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno ako se želi specifični stereoizomer, pomenuto jedinjenje će da se sintetizuje stereospecifičnim postupcima pripreme. Ovi postupci će uz prednost da upotrebe enantiomerno čiste početne materijale.

U daljnjem aspektu, ovaj pronalazak tiče se farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapijski delotvornu količinu jedinjenja formule (I) kako je ovde specifikovano, ili jedinjenja bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (I) kako je ovde specifikovano, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Terapijski delotvorna količina u ovom kontekstu je količina dovoljna da profilaktički deluje protiv, da stabilizuje ili smanji viralnu infekciju, i određenije RSV viralnu infekciju, u inficiranih subjekata ili subjekata sa rizikom da budu inficirani. U još daljnjem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na proces pripreme farmaceutske kompozicije kako je ovde specifikovano, koja obuhvata blisko smešavanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapijski delotvornom količinom jedinjenja formule (I), kako je ovde specifikovano, ili jedinjenja bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) kako je ovde specifikovano.

Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska ili bilo koje izvođenje toga mogu da se formulišu u različite farmaceutske forme za svrhe primene: Kao podesne kompozicije mogu da se pomenu sve kompozicije koje se uobičajeno upotrebljavaju za sistemsku primenu lekova. Da se pripreme farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, delotvorna količina određenog jedinjenja, opcionalno u formi adicione soli ili kompleksa metala, kao aktivni sastojak se kombinuje u blisku smešu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, nosač koji može da bude u širokom rasponu formi zavisno o željenoj formi preparata za primenu. Te farmaceutske kompozicije su poželjno u jediničnoj doznoj formi podesnoj, naročito, za primenu oralno, rektalno, perkutano ili parenteralnom injekcijom. Na primer, u pripremi kompozicija u oralnoj doznoj formi, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma mogu da se upotrebe poput, na primer, vode, glikola, ulja, alkohola i slično u slučaju oralnih tečnih preparata poput suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastvora; ili čvrsti nosači poput škrobova, šećera, kaolina, lubrikanata, veziva, dezintegrišućih agensa i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta.

Zbog njihove lakoće u primeni, tablete i kapsule predstavljaju oralne dozne jedinične forme sa najviše prednosti, u kom slučaju se očito koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će uobičajeno da obuhvata sterilnu vodu, barem u velikom delu, iako mogu da se uključe drugi sastojci, na primer, da se poveća rastvorljivost. Mogu da se pripreme na primer injektabilni rastvori, u čemu nosač obuhvata rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoze. Injektabilne suspenzije mogu također da se pripreme, u kom slučaju mogu da se upotrebe podesni tečni nosači, suspenzujući agensi i slično. Također uključeni su preparati čvrste forme namenjeni da se konvertuju, kratko pre korišćenja, u preparate tečne forme. U kompozicijama podesnim za perkutanu primenu, nosač opcionalno obuhvata agens za pojačanje penetracije i/ili podesni agens za kvašenje, opcionalno kombinovan sa podesnim aditivima bilo kakve prirode u manjim razmerama, aditivi koji ne uvode značajan štetni efekt na koži. Jedinjenja ovog pronalaska mogu također da se primene putem oralnog inhalisanja ili insuflacije pomoću postupaka i formulacija upotrebljavanih u struci za primenu tim putem. Prema tome, uopšteno jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primene na pluća u formi rastvora, suspenzije ili suvog praška, poželjno rastvora. Bilo koji sistemi razvijeni za dostavu rastvora, suspenzija ili suvih prašaka putem oralnog inhalisanja ili insuflacije su podesni za primenu ovih jedinjenja.

Prema tome, ovaj pronalazak također donosi farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za primenu inhalisanjem ili insuflacijom kroz usta koja obuhvata jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno, jedinjenja ovog pronalaska se primenjuju putem inhalisanja rastvora u nebulizovanim ili aerosolizovanim dozama.

Naročito je korisno formulisati prethodno pomenute farmaceutske kompozicije u jediničnu doznu formu za lakoću primene i uniformnost doziranja. Jedinična dozna forma kako se ovde koristi odnosi se na fizički zasebne jedinice podesne kao jedinične doze, svaka jedinica sadržava prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da se postigne željeni terapijski efekt zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih formi su tablete (uključujući urezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, supozitorijumi, paketi praška, vaferi, injektabilni rastvori ili suspenzije i slično, i segregirani višekratnici od toga.

Jedinjenja formule (I) pokazuju antiviralne osobine. Viralne infekcije koje mogu da se tretiraju koristeći jedinjenja i postupke ovog pronalaska uključuju one infekcije uzrokovane orto- i paramiksovirusima i određenije humanim i goveđim respiratornim sincicijalnim virusom (RSV). Brojna jedinjenja ovog pronalaska nadalje su aktivna protiv mutiranih sojeva RSV. Uz to, mnoga jedinjenja ovog pronalaska pokazuju povoljan farmakokinetički profil i poseduju privlačne osobine u pogledu biodostupnosti, uključujući prihvatljivi poluživot, AUC i vršne vrednosti te izostanak nepovoljnih fenomena poput nedovoljno brzog početka delovanja i tkivne retencije.

In vitro antiviralna aktivnost protiv RSV ovih jedinjenja ispitana je u testu kako je opisano u eksperimentalnom delu opisa, i može također da se demonstrira u eseju smanjenja virusnog prinosa. In vivo antiviralna aktivnost protiv RSV ovih jedinjenja može da se demonstrira u testnom modelu koristeći pamučne štakore kako je opisano u Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Zbog njihovih antiviralnih osobina, određenije njihovih anti-RSV osobina, jedinjenja formule (I) ili bilo koje izvođenje od toga, njihovi N-oksidi, adicione soli, kvaterni amini, kompleksi metala i stereohemijski izomerne forme, su korisni u lečenju individua koje doživljavaju viralnu infekciju, određenije RSV infekciju, i za profilaksu tih infekcija. Uopšteno, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korisna u lečenju toplokrvnih životinja inficiranih sa virusima, određenije respiratornim sincicijalnim virusom.

Jedinjenja ovog pronalaska ili bilo koje izvođenje od toga mogu prema tome da se koriste kao lekovi. Pomenuto korišćenje kao lek obuhvata sistemsku primenu na virusom inficiranim subjektima ili na subjektima podložnima viralnim infekcijama, količine delotvorne u borbi protiv stanja povezanih sa viralnom infekcijom, određenije RSV infekcijom.

Ovaj pronalazak se također odnosi na korišćenje ovih jedinjenja ili bilo kojeg izvođenja od toga u proizvodnji medikamenta za lečenje ili prevenciju viralnih infekcija, određenije RSV infekcije.

Uopšteno smatra se kako bi antiviralno delotvorna dnevna količina bila od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg telesne težine, poželjnije od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg telesne težine. Može da bude prikladno da se primeni potrebnu dozu kao dve, tri, četiri ili više pod-doza u podesnim intervalima tokom dana. Pomenute pod-doze mogu da se formulišu kao jedinične dozne forme, na primer, sadržeći 1 do 1000 mg, i određenije 5 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnoj doznoj formi.

Tačno doziranje i učestalost primene zavise o određenom jedinjenju formule (I) korišćenom, određenom stanju kojeg se leči, težini stanja koje se leči, starosti, težini, polu, obimu poremećaja i opštem fizičkom stanju određenog pacijenta kao i drugom leku kojeg individua može da uzima, kako je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očito je kako pomenuta delotvorna dnevna količina može da se smanji ili poveća zavisno o odgovoru tretiranog subjekta i/ili zavisno o proceni lekara koji propisuje jedinjenja ovog pronalaska. Rasponi delotvorne dnevne količine pomenuti ovde iznad su prema tome samo smernice.

Također, kombinacija drugog antiviralnog agensa i jedinjenja formule (I) može da se koristi kao lek. Prema tome, ovaj pronalazak se također odnosi na proizvod koji sadrži (a) jedinjenje formule (I), i (b) drugo antiviralno jedinjenje, kao kombinovani preparat za istovremeno, zasebno ili sekvencijalno korišćenje u antiviralnom lečenju. Različiti lekovi mogu da se kombinuju u jedinstvenom preparatu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu kombinovana sa interferonom-beta ili faktorom nekroze tumora-alfa kako bi se lečilo ili prevenisalo RSV infekcije.

Pronalazak će ovde nadalje da bude ilustrovan sa referencom na sledeće, neograničavajuće primere.

Jedinjenja P43 i P71 dana su za svrhe ilustrovanja.

 

Primer 1

 

Sintetizovanje intermedijera

 

Svi intermedijeri potrebni za sintetizovanje ciljanih jedinjenja formule I se sintetizuju kako je opisano u sledećoj šemi 5 do šemi 9.

 

 

Korak 1 : Sintetizovanje 3-(metilsulfonil)propan-1-ola 5-b

Alkohol 5-a (200 g, 1900 mmol) se rastvori u CH2Cl2 (2000 ml). Smeša se ohladi na 0°C. m-CPBA 85% u vodi (970 g, 5700 mmol) se doda u porcijama održavajući temperaturu između 0 do 5°C. Nakon dodavanja, smeša se ostavi da se zagreje na 25°C i meša tokom 15 h. Smeša se profiltruje kroz uložak celita. Filtrat se prečisti fleš kolonom (Eluens: petroletar: etil acetat = 3:1 i zatim etil acetat: metanol = 10:1) da se dobije intermedijer 5-b (75 g, 29%).

 

Korak 2 : Sintetizovanje 1-bromo-3-(metilsulfonil)propana 5-c

Intermedijer 5-b (75 g, 543 mmol) se rastvori u CH2Cl2 (750 ml). Smeša se ohladi na 0°C. Fosforni tribromid (53,6 ml, 570 mmol) se doda kapajući održavajući temperaturu između 0 do 5°C. Nakon dodavanja, smeša se ostavi da se zagreje na 25°C i meša tokom 15 h. Smeša se izlije u led-voda. Separirani organski sloj se ispere sa rastvorom soli (2 x 1500 mL), osuši preko Na2SO4, profiltruje i evaporiše pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 5-c (77 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.25 - 2.40 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.1-3.2 (m, 2H) 3.5-3.6 (m, 2H).

 

 

Alkohol 6-a (100 g, 920 mmol) se rastvori u CH2Cl2 (1000 ml) pri sobnoj temperaturi. Smeša se ohladi na 0°C, zatim se dodaju imidazol (81,5 g, 1200 mmol) i TBDMS-Cl (152 g, 1010 mmol). Nastala smeša se meša tokom 4 h pri sobnoj temperaturi, zatim profiltruje. Filtrat se ispere uzastopno sa 10% HCl i rastvorom soli. Nastali rastvor se osuši preko MgSO4, profiltruje, zatim koncentriše da se dobiju jedinjenja iz naslova 6-b (100 g, 50%) kao bezbojna uljasta supstanca.

 

 

 

Korak 1: Sintetizovanje N-ciklopropil-3-nitropiridin-4-amina 7-b

4-metoksi-3-nitropiridin 7-a (CAS 31872-62-5) (200 g, 1300 mmol), ciklopropilamin (185,5 g, 3250 mmol) i diizopropil etil amin (336 g, 2600 mmol) u suvom etanolu (800 mL) se refluksuju tokom 3 časa. Smeša se ohladi na 0°C. Čvrsta supstanca se sakupi filtrovanjem. Filtracioni kolač se ispere sa hladnim etanolom (150 mL). Čvrsta supstanca se osuši da se dobije jedinjenje iz naslova 7-b (167 g, 72% prinosa) kao beli prašak.

 

Korak 2: Sintetizovanje N4-ciklopropilpiridin-3,4-diamina 7-c

Intermedijer 7-b (167 g, 932 mmol) u etanolu (1400 mL) se hidrogenizuje (50 Psi) pri 20°C sa vlažnim 10 % Pd/C (34 g) kao katalizatorom preko noći. Nakon unosa H2 (3 ekv.), katalizator se ukloni filtrovanjem i filtrat se evaporiše. Ostatak se ispere sa metil terbutil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova 7-c (133 g, 95%) kao žuti prašak.

 

Korak 3: Sintetizovanje 1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 7-d

Karbonildiimidazol (151,8 g, 936 mmol) se doda rastvoru intermedijera 7-c (133 g, 891,4 mmol) u CH3CN (1800 mL) pri 0°C. Reakcija se ostavi da se zagreje na 10°C i meša tokom 1h. Čvrsta supstanca se sakupi filtrovanjem i ispere se sa CH3CN (200 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova 7-d (101 g, 65%) kao beli prašak.

 

 

Jedinjenje 8-d se pripremi na isti način kao jedinjenje 7-d koristeći 3-aminooksetan kao početni materijal.

 

 

 

Korak 1: Sintetizovanje N-ciklopropil-4-fluoro-2-nitroanilina 9-b

1,4-difluoro-2-nitrobenzen 9-a (CAS 364-74-9) (15 g, 94,3 mmol) se rastvori u DMF (500 mL). Doda se ciklopropil amin (7 mL, 100 mmol), nakon čega sledi trietilamin (30 mL, 217 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u vodu i ekstraktuje sa dihlorometanom, te osuši preko MgSO4 i koncentriše. Narandžasta čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan i metanol da se dobije intermedijer 9-b (16 g, 86%) kao narandžasta čvrsta supstanca. m/z = 197 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.63 - 0.68 (m, 2 H), 0.88 - 0.95 (m, 2 H), 2.54 - 2.55 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 1 H)

 

Korak 2: Sintetizovanje N1-ciklopropil-4-fluorobenzen-1,2-diamina 9-c

Intermedijer 9-b (16 g, 82 mmol) u etanolu (200 mL) se hidrogenizuje pri sobnoj temperaturi sa vlažnim 10 % Pd/C kao katalizatorom preko noći. Nakon unosa H2 (3 ekv.), katalizator se ukloni filtrovanjem i filtrat se evaporiše. Ostatak se ispere sa etanolom da se dobije jedinjenje iz naslova 9-c (12,8 g, 94%) kao bela čvrsta supstanca. m/z = 167 (M+H)+.

 

Korak 3: Sintetizovanje 1-ciklopropil-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 9-d

Karbonildiimidazol (13,15 g, 81 mmol) se doda rastvoru intermedijera 9-c (12,8 g, 77,3 mmol) u CH3CN (150 mL) pri 0°C. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 4 časa. Rastvarač se ukloni, zatim se ostatak prečisti hromatografijom na koloni koristeći CH2Cl2/metanol da se dobije svetlo smeđa čvrsta supstanca koja se triturira u dietil etru da se dobije jedinjenje 9-d (7,4 g, 50%) kao bela čvrsta supstanca. m/z = 193 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.08 (m, 2 H) 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 2.89 (m, 1 H) 6.75 - 6.84 (m, 1 H) 6.87 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.53, 4.27 Hz, 1 H) 10.33 (br. s., 1 H)

 

Primer 2

Sintetizovanje 3-((5-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 2

 

 

Korak 1 : Sintetizovanje etil 5-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-karboksilata 2-1

 

 

Etil 5-bromo-1H-indol-2-karboksilat (CAS 16732-70-0) (2,3 g, 8,6 mmol) se rastvori u DMF (50 mL). Smeša se meša pri sobnoj temperaturi, zatim se doda 60% suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,52 g, 12,8 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 1 časa, zatim se doda 1-bromo-3-(metilsulfonil)propan 5-c (2,6 g, 12,8 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u led/voda rastvor i ekstraktuje sa etil acetatom. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i koncentriše da se dobije smeđa sirova uljasta supstanca. Sirova supstanca se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan/metanol da se dobije jedinjenje iz naslova 2-1 (3,2 g, 96%) kao bela čvrsta supstanca. m/z = 389 (M+H)+.

 

Korak 2 : Sintetizovanje (5-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metanola 2-2

 

 

Rastvoru intermedijera 2-1 (3,2 g, 8,24 mmol) u THF (100 mL) doda se pri sobnoj temperaturi litijum aluminijum hidrid (2 M rastvor u THF, 5,2 mL, 10,4 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se zagasi dodavanjem etil acetata i etanola. Nastala smeša se izlije u led/voda rastvor, zatim profiltruje na celitu. Vodeni sloj se ekstraktuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa rastvorom soli (100 mL), osuše preko MgSO4, profiltruju i koncentrišu pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan/metanol kao eluens. Produkt 2-2 se sakupi (2,5 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca. m/z = 347 (M+H)+.

 

Korak 3 : Sintetizovanje 3-((5-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 2

 

 

Rastvoru koji se meša intermedijera 2-2 (0,5 g, 1,3 mmol), trifenil fosfina (0,37 g, 1,4 mmol) i piridobenzimidazolona 7-d (0,34 g, 2 mmol) u suvom THF (30 mL) se doda DIAD (94%, 0,71 mL, 1,36 mmol) kapajući pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša preko noći. Nakon završetka reakcije, smeša se koncetriše do suva i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni eluisanjem sa etil acetat/CH2Cl2, zatim CH2Cl2/metanol da se dobije jedinjenje iz naslova 2 (458 mg, 70%) kao bela čvrsta supstanca. m/z = 504 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.07 (m, 2 H), 1.13 - 1.21 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 3.00 - 3.07 (m, 2 H), 4.37 - 4.48 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 7.30 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)

 

Primer 3

Jedinjenja 1, 5, 6 i 8 se pripreme na isti način kao jedinjenje 2.

3-((5-hloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-on 1

 

 

m/z = 460 (M+H)+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.97 (m, 2 H), 1.02 - 1.10 (m, 2 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.98 - 3.03 (m, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 2 H), 4.38 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.75 (s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)

3-((5-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-1-(oksetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-on 5

 

 

m/z = 520 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (ddd, J=15.2, 7.8, 7.7 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.13 (m, 2 H), 4.38 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 4.97 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 5.07 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.56 (tdd, J=7.8, 7.8, 6.3, 6.1 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.41 - 8.57 (m, 1 H)

 

3-((5-bromo-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on 6

 

 

m/z = 521 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.06 (m, 2 H), 1.09 - 1.17 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.92 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 1 H), 6.87 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H)

 

3-((5-hloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on 8

 

 

m/z = 477 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.05 (m, 2 H), 1.10 - 1.17 (m, 2 H), 2.11-2.17 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.89 - 2.96 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 2 H), 4.39 - 4.46 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1 H), 7.17 (m, J=2.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1 H)

 

Primer 4

Sintetizovanje 3-((5-bromo-1-(4-(tert-butildimetilsililoksi)butil)-1H-indol-2-il)-metil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2(3H)-ona 11

 

 

Korak 1 : Sintetizovanje etil 5-bromo-1-(4-(tert-butildimetilsililoksi)butil)-1H-indol-2-karboksilata 11-1

 

Etil 5-bromo-1H-indol-2-karboksilat koji je komercijalno dostupan (CAS 16732-70-0) (3 g, 11 mmol) se rastvori u DMF (50 mL), smeša se meša pri sobnoj temperaturi, zatim se doda 60% suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,49 g, 12,3 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Doda se tert-butil(4-hlorobutoksi)dimetilsilan 6-b (2,5 g, 11,2 mmol). Nastala smeša se meša pri 60°C tokom 5 dana. Smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, zatim izlije u led voda rastvor, zatim ekstraktuje sa etil acetatom. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i koncentriše da se dobije narandžasta uljasta supstanca. Sirova supstanca se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan/heptan da se dobije jedinjenje iz naslova 11-1 (3,93 g, 77%) kao bezbojna uljasta supstanca. m/z = 455 (M+H)+.

 

Korak 2 : Sintetizovanje (5-bromo-1-(4-(tert-butildimetilsililoksi)butil)-1H-indol-2-il)-metanola 11-2

 

Rastvoru intermedijera 11-1 (3,93 g, 6,72 mmol) u THF (100 mL) se doda pri -78°C 1 M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (8 mL, 8 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Reakciona smeša se zagasi dodavanjem etil acetata i etanola. Ova smeša se izlije u led voda rastvor i nastala smeša se profiltruje na celitu. Vodeni sloj se ekstraktuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa rastvorom soli (100 mL), osuše preko MgSO4, profiltruju i koncentrišu pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan/metanol kao eluens. Intermedijer 11-2 se sakupi kao bezbojna uljasta supstanca (2,68 g, 96%). m/z = 413 (M+H)+.

 

Korak 3 : Sintetizovanje 3-((5-bromo-1-(4-(tert-butildimetilsililoksi)butil)-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 11

 

Rastvoru koji se meša intermedijera 11-2 (0,77 g, 1,86 mmol), trifenil fosfina (0,54 g, 2,05 mmol) i piridobenzimidazolona 7-d (0,34 g, 2 mmol) u suvom THF (30 mL) se doda DIAD (94%, 0,38 mL, 1,96 mmol) kapajući pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša tokom noći. Nakon završetka reakcije, smeša se koncetriše do suva. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni eluisanjem sa etil acetat/CH2Cl2, zatim CH2Cl2/metanol da se dobije produkt iz naslova 11 (1,06 g, 61%) kao bezbojna uljasta supstanca. m/z = 570 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.02 (s, 6 H), 0.79 - 0.83 (m, 9 H), 0.88 - 0.96 (m, 2 H), 1.03 - 1.12 (m, 2 H), 1.36 - 1.58 (m, 4 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.51 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 7.22 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)

 

Primer 5

Sintetizovanje 3-((5-hloro-1-(4-(tert-butildimetilsililoksi)butil)-1H-indol-2-il)etil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 13

 

 

Jedinjenje 13 se pripremi na isti način kao jedinjenje 11 počevši iz komercijalno dostupnog indola. m/z = 526 (M+H)+.

 

Primer 6

Sintetizovanje 3-((5-bromo-1-(4-hidroksibutil)-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 4

 

 

Intermedijer 11 (1,06 g, 1,14 mmol) se rastvori u metanolu (30 mL) i zatim se doda amonijum fluorid (0,172 g, 4,6 mmol). Nastala smeša se meša pri 60°C preko noći. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se ukloni rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa dihlorometan metanol da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (323 mg, 62%). m/z = 456 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.13 (m, 2 H), 1.32 - 1.53 (m, 4 H), 2.99 (dt, J=7.0, 3.4 Hz, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 4.23 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 7.23 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)

 

Primer 7

Jedinjenja 7, 9, 10, 15 i 16 se pripreme na isti način kao jedinjenje 4 počevši od odgovarajućih komercijalno dostupnih indola.

 

3-((5-hloro-1-(4-hidroksibutil)-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-on 7

 

 

m/z = 456 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 1.31 - 1.57 (m, 4 H), 2.99 (m, 1 H), 3.26 - 3.43 (m, 2 H), 4.23 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)

 

1-ciklopropil-3-((5-fluoro-1-(4-hidroksibutil)-1H-indol-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-on 9

 

 

m/z = 456 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.12 - 1.20 (m, 2 H), 1.54 - 1.74 (m, 4 H), 2.26 (br. s, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.64 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.17 - 4.29 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.93 (td, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.10 - 7.24 (m, 3 H), 8.29 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)

1-ciklopropil-3-((1-(4-hidroksibutil)-5-metoksi-1H-indol-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-on 10

 

 

m/z = 407 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.12 (m, 2 H), 1.30 - 1.50 (m, 4 H), 2.98 (dt, J=7.0, 3.5 Hz, 1 H), 3.27 - 3.29 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.39.(t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 6.76 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)

 

3-((6-hloro-1-(4-hidroksibutil)-3-jodo-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-on 15

 

 

m/z = 538 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.13 (m, 2 H), 1.16 - 1.27 (m, 2 H), 1.27 - 1.39 (m, 2 H), 2.99 (tt, J=7.0, 3.7 Hz, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 4.14 - 4.28 (m, 2 H), 4.37 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 7.17 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=5.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H)

 

3-((6-hloro-1-(4-hidroksibutil)-1H-indol-2-il)metil)-1-ciklopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-on 16

 

 

 

m/z = 412 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.00 - 1.19 (m, 2 H), 1.31 - 1.56 (m, 4 H), 2.87 - 3.10 (m, 1 H), 3.34 - 3.45 (m, 2 H), 4.22 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.41 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 7.01 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=5.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)

 

Primer 8

Sintetizovanje 5-((5-bromo-2-(1-ciklopropil-2-okso-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1-il)pentannitrila 3

 

 

 

Korak 1 : Sintetizovanje 4-(5-bromo-2-((1-ciklopropil-2-okso-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1-il)butil 4-metilbenzensulfonata 3-1

 

 

Rastvoru jedinjenja 4 (0,88 g, 1,95 mmol) u suvom dihlorometanu (30 mL) pod azotom se dodaju trietilamin (0,81 mL, 5,83 mmol), 4-dimetil amino piridin (0,07 g, 0,58 mmol) i 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (0,445 g, 2,33 mmol) pri sobnoj temperaturi. Nastala smeša se meša preko noći pod azotom. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, zatim ispere sa vodom, osuši preko MgSO4 i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan i metanol. Intermedijer 3-1 (760 mg, 65%) se izoluje kao bela penasta supstanca. m/z = 610 (M+H)+.

 

Korak 2 : Sintetizovanje 5-((5-bromo-2-(1-ciklopropil-2-okso-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1-il)pentannitrila 3

 

 

Intermedijeru 3-1 (0,76 g, 1,25 mmol) u DMSO (30 mL) doda se natrijum cijanid (75 mg, 1,5 mmol). Nastala smeša se meša preko noći pod azotom pri 90°C. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, zatim izlije u voda/dihlorometan. Nastala smeša se ekstraktuje sa dihlorometanom, osuši preko MgSO4 i koncentriše. Dobiveni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni eluisanjem sa dihlorometan/metanol da se dobije jedinjenje iz naslova 3 (500 mg, 86%) kao beli prašak. m/z = 465 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.06 (m, 2 H), 1.15 - 1.21 (m, 2 H), 1.64 - 1.72 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 2.33 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 4.28 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)

 

Primer 9

Sintetizovanje 1-ciklopropil-3-((1-izopentil-1H-indol-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 12

 

 

Korak 1 : Sintetizovanje (1-izopentil-1H-indol-2-il)metanola 12-1

 

 

(1H-indol-2-il) metanol (CAS 24621-70-3) (0,5 g, 3 mmol) se rastvori u DMF (20 mL) i smeša se meša pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 60% suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,13 g, 3,43 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 1 časa, zatim se doda 1-bromo-3-metilbutan (CAS 107-82-4) (0,45 mL, 3,7 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u led/voda rastvor i ekstraktuje sa etil acetatom. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i koncentriše da se dobije crna uljasta supstanca. Sirova supstanca se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan/etil acetat da se dobije jedinjenje iz naslova 12-1 (177 mg, 26%) kao ružičasta čvrsta supstanca. m/z = 218 (M+H)+.

 

Korak 2 : Sintetizovanje 1-ciklopropil-3-((1-izopentil-1H-indol-2-il)metil)-1H-imidazo4,5-c]piridin-2(3H)-ona 12

 

Rastvoru koji se meša intermedijera 12-1 (0,17 g, 0,79 mmol), trifenil fosfina (0,23 g, 0,87 mmol) i piridobenzimidazolona 7-d (0,14 g, 0,83 mmol) u suvom THF (20 mL) doda se DIAD (94%, 0,17 mL, 0,83 mmol) kapajući pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša preko noći pod azotom. Nakon završetka reakcije, smeša se koncetriše do suva. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni eluisanjem sa etil acetat/CH2Cl2, zatim CH2Cl2/metanol da se dobije jedinjenje iz naslova 12 (68 mg, 22%) kao beli prašak. m/z = 375 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 0.90 - 0.95 (m, 2 H), 1.04 - 1.12 (m, 2 H), 1.20 - 1.30 (m, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 2.98 (s, 1 H), 4.16 - 4.25 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.01 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.13 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 0H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)

 

Primer 10

Sintetizovanje etil 2-((1-ciklopropil-2-okso-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)etil)-1-izopentil-1H-indol-3-karboksilata 18

 

 

 

Korak 1 : Sintetizovanje etil 3-(2-fenilhidrazono)butanoata 18-1

 

 

Rastvoru fenil hidrazina (125 g, 1150 mmol) i etil 3-oksobutanoata (100 g, 770 mmol) u tert-butil dimetil etru (1000 mL) doda se sirćetna kiselina (2 mL). Nastala smeša se meša pri 0°C tokom 1 h. Rastvarač se evaporiše pod vakuumom. Ostatak (220 g) se koristi kao takav za sledeći korak.

 

Korak 2 : Sintetizovanje etil 2-metil-1H-indol-3-karboksilata 18-2

 

 

Intermedijer 18-1 (160 g) se doda u konc. H2SO4 (800 ml) u porcijama pri -10°C uz snažno mešanje. Rastvor se meša tokom 1 h pri -10°C i tokom 2 h pri 15°C. Rastvor se izlije u led-voda i ekstraktuje sa tert-butil metil etrom. Nakon što se ukloni rastvarač, čvrsta supstanca se ispere sa petroletrom. Dobije se intermedijer 18-2 (80 g, 70%)

 

Korak 3 : Sintetizovanje etil 1-izopentil-2-metil-1H-indol-3-karboksilata 18-3

 

 

Rastvoru intermedijera 18-2 (38 g, 187 mmol) u CH3CN (1000 mL) se dodaju 1-bromo-3-metilbutan (94 ml, 747 mmol) i Cs2CO3 (121 g, 374 mmol). Nastala smeša se refluksuje tokom 2 h. Čvrsta supstanca se profiltruje i filtrat se evaporiše pod vakuumom. Ostatak se prečisti tečnom hromatografijom visoke performanse (C18, eluens: CH3OH/H2O od 15/85 do 45/55 sa 0,1% TFA kao puferom). Čiste frakcije se sakupe i isparljive supstance se uklone pod vakuumom, te se vodeni rastvor podesi na pH=8 dodavanjem NaHCO3. Ostatak se ekstraktuje sa CH2Cl2 (2 x 100 mL). Organski sloj se ispere sa rastvorom soli (100 mL) i osuši preko Na2SO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije ciljani intermedijer 18-3 (20 g, 40%).

 

Korak 4 : Sintetizovanje etil 2-formil-1-izopentil-1H-indol-3-karboksilata 18-4

 

 

Rastvoru intermedijera 18-3 (9,8 g, 35,8 mmol) u sirćetnoj kiselini (150 mL) doda se SeO2 (14 g, 71,6 mmol). Nastala smeša se refluksuje tokom 12 h, zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Zatim se dodaju voda (200 mL) i CH2Cl2 (200 ml). Organski sloj se ispere sa rastvorom soli (150 mL) i osuši preko Na2SO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se koristi za sledeći korak bez daljnjeg prečišćavanja. Dobije se smeša produkata (10g, 70% 18-5 i 10% 18-4).

 

Korak 5 : Sintetizovanje etil 2-(hidroksimetil)-1-izopentil-1H-indol-3-karboksilata 18-6

 

 

Smeša intermedijera 18-4 i 18-5 (10 g) se rastvori u metanolu (100 mL) i ohladi do -15°C. NaBH4 (0,4 g, 10,4 mmol) se doda u porcijama. Smeša se meša pri -15°C tokom 10 min i zagreje na 15°C tokom 0,5 h. Doda se zasićeni NaHCO3. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Dodaju se CH2Cl2 (100 mL) i H2O (100 mL). Organski sloj se ispere sa rastvorom soli i osuši preko Na2SO4. Nastali ostatak se rastvori u metanolu (150 mL). Doda se K2CO3 (9,8, 71,6 mmol). Smeša se meša pri 15°C tokom 2 h. pH se podesi na 4 dodavanjem 1N HCl. Smeša se ekstraktuje sa CH2Cl2 (200 mL). Organski sloj se ispere sa rastvorom soli i osuši preko Na2SO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti na koloni (Eulens: petroletar / etil acetat =1: 3) da se dobije intermedijer 18-6 (3,63g, 35% iz 18-3) kao beli prašak.

 

Korak 6 : Sintetizovanje etil 2-((1-ciklopropil-2-okso-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1-izopentil-1H-indol-3-karboksilata 18

 

 

Isti postupak kao za pripremu jedinjenja 12 se koristi za sintetizovanje jedinjenja 18. m/z = 447 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.00 - 1.09 (m, 2 H), 1.10 - 1.24 (m, 4 H), 1.51 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.57 - 1.73 (m, 1 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 4.51 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 5.88 (s, 2 H), 7.12 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H), 8.16 - 8.23 (m, 1 H), 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H)

 

Primer 11

Sintetizovanje 2-((1-ciklopropil-2-okso-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1-izopentil-1H-indol-3-karboksilne kiseline 17

 

 

Jedinjenje 18 (0,5 g, 1 mmol) se rastvori u THF (25 mL), doda se litijum hidroksid (48 mg, 2 mmol) rastvoren u vodi (5 mL). Nastala smeša se meša pri 60°C preko noći. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, zatim izlije u vodu. pH nastale smeše se podesi na pH = 4 dodavanjem 1M rastvora hlorovodonične kiseline. Zatim se smeša ekstraktuje sa etil acetatom. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći dihlorometan i metanol. Jedinjenje iz naslova 17 (400 mg, 94%) se izoluje kao beli prašak. m/z = 419 (M+H)+. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) □ ppm 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 0.88 - 0.95 (m, 2 H), 0.97 - 1.14 (m, 4 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8:21 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 12.39 - 12.47 (m, 1 H)

 

Primer 12

Sintetizovanje 2-((1-ciklopropil-2-okso-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1-izopentil-1H-indol-3-karboksamida 14

 

 

Jedinjenju 17 (150 mg, 0,36 mmol) u suvom acetonitrilu (20 mL), doda se karbonil diimidazol (CDI) (145 mg, 0,9 mmol). Nastala smeša se meša pri 50°C pod azotom preko noći. Nakon formiranja intermedijera, formiranog između kiseline i CDI, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Zatim se doda rastvor amonijaka u vodi (448 mg, 3,5 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Talog se ukloni filtrovanjem, zatim ispere uzastopno sa vodom i acetonitrilom. Nastala čvrsta supstanca se osuši u pećnici da se dobije jedinjenje 14 (150 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca. m/z = 418 (M+H)+.1H NMR (360 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 0.99 1.07 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 3 H), 1.55 - 1.71 (m, 4 H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 4.16 - 4.25 (m, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 7.12 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 8.28 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H)

 

Primer 13

Sintetizovanje 2-((1-ciklopropil-2-okso-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1-izopentil-N-(metilsulfonil)-1H-indol-3-karboksamida 19

 

 

Jedinjenju 17 (200 mg, 0,47 mmol) u suvom acetonitrilu (20 mL) doda se karbonil diimidazol (CDI) (170 mg, 1,05 mmol). Nastala smeša se meša pri 50°C pod azotom preko noći. Nakon formiranja intermedijera, formiranog između kiseline i CDI, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Nastaloj smeši dodaju se metan sulfonamid (113,6 mg, 1,2 mmol) i DBU (0,18 mg, 1,2 mmol). Nastala smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 5 časova, zatim pri 50°C tokom 2 časa. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Zatim se doda sirćetna kiselina (3 mmol). Nastala smeša se koncetriše, zatim se ostatak rastvori u etil acetatu i ispere sa vodom. Organski sloj se osuši preko MSO4 i koncentrisani ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje 19 (120 mg, 50%) kao bela čvrsta supstanca. m/z = 496 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.87 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.17 (m, 4 H), 1.42 - 1.57 (m, 1 H), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 4.14 - 4.26 (m, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H)

 

Primer 14

Sintetizovanje 5-hloro-2-((1-ciklopropil-2-okso-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1-(4-fluorobutil)-1H-indol-3-karboksamida P54

 

 

Korak 1: Sintetizovanje metil 5-hloro-1-(4-fluorobutil)-2-(hidroksimetil)-1H-indol-3-karboksilata 54-1

 

 

Metil 5-hloro-1-(4-fluorobutil)-2-(hidroksimetil)-1H-indol-3-karboksilat 54-1 se sintetizuje sledeći postupak korišćen za sintetizovanje 18-6 (tj koraci 3-5), počevši od metil 5-hloro-2-metil-1H-indol-3-karboksilata (pripremljeno kako je opisano u Angew. Chem. 2008, 47, 7230-7233) umesto 18-2, i 1-bromo-4-fluorobutana umesto 1-bromo-3-metilbutana.

 

 

Željeni produkt P54 se sintetizuje sledeći korake izveštene za sintetizovanje P14, počevši od 54-1 umesto 18-6. m/z = 456 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.94 (m, 2 H) 1.01 - 1.11 (m, 2 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.48 - 1.64 (m, 2 H) 2.92 - 3.01 (m, 1 H) 4.26 (s, 3 H) 4.39 (t, J=6.00 Hz, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H)

 

Primer 15

Karakterisanje jedinjenja 1-19 i P20-P81 i test za RSV inhibitornu aktivnost su prikazani u tabelama 1-3.

 

Primer 16

Derivati P82-P105 se pripreme prema postupcima opisanima iznad i/ili u kombinaciji sa postupcima kako je poznato u struci (Tabela 4).

 

Opšti eksperimentalni detalji

HPLC-MS analiza se uradi koristeći bilo koji od sledećih postupaka:

 

Postupak 1:

HPLC merenje se izvede koristeći Agilent 1100 modul koji obuhvata pumpu, detektor sa nizom dioda (DAD) (korišćena talasna dužina 220 nm), grejač kolone i kolonu kako je specifikovano ispod. Tok iz kolone se razdeli do Agilent MSD Series G1946C i G1956A. MS detektor se konfiguriše sa API-ES (elektrosprej jonizovanje pod atmosferskim pritiskom). Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000. Napon kapilarne igle je 2500 V za mod pozitivnog jonizovanja i 3000 V za mod negativnog jonizovanja. Fragmentacioni napon je 50 V. Temperatura gasa za sušenje se održava pri 350°C pri toku od 10 1/min. Reverznofazna HPLC se izvede na YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 mm, 5 mm koloni sa brzinom toka od 0,8 ml/min. Koriste se dve mobilne faze (mobilna faza A: voda sa 0,1% TFA; mobilna faza B: acetonitril sa 0,05% TFA). Prvo, 100 % A se održava tokom 1 minuta. Zatim se primeni gradijent na 40% A i 60% B tokom 4 minuta i održava tokom 2,5 minuta. Koriste se tipične injekcione zapremine od 2 ml. Temperatura pećnice je 50°C. (MS polaritet: pozitivan)

 

Postupak 2:

HPLC merenje se izvede koristeći Agilent 1100 modul koji obuhvata pumpu, detektor sa nizom dioda (DAD) (korišćena talasna dužina 220 nm), grejač kolone i kolonu kako je specifikovano ispod. Tok iz kolone se razdeli do Agilent MSD Series G1946C i G1956A. MS detektor se konfiguriše sa API-ES (elektrosprej jonizovanje pod atmosferskim pritiskom). Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000. Napon kapilarne igle je 2500 V za mod pozitivnog jonizovanja i 3000 V za mod negativnog jonizovanja. Fragmentacioni napon je 50 V. Temperatura gasa za sušenje se održava pri 350°C pri toku od 10 1/min. Reverznofazna HPLC se izvede na YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 mm, 5mm koloni sa brzinom toka od 0,8 ml/min. Koriste se dve mobilne faze (mobilna faza A: voda sa 0,1% TFA; mobilna faza B: acetonitril sa 0,05% TFA). Prvo, 90% A i 10% B se održava tokom 0,8 minuta. Zatim se primeni gradijent na 20% A i 80% B u 3,7 minuta i održava tokom 3 minuta. Koriste se tipične injekcione zapremine od 2 ml. Temperatura pećnice je 50°C. (MS polaritet: pozitivan)

 

Postupak 3:

Kolona: XTerra MS C18 2,5µ, 4,6 x 50 mm, mobilna faza A: 10mM NH4OOCH + 0,1% HCOOH u H2O, mobilna faza B: MeOH radeći pri temperaturi kolone od 50°C, koristeći brzinu toka od 1,5 mL/min. Uslovi gradijenta: t = 0 min: 65% A, 35% B; t = 3,5 min, 5% A, 95% B; t = 5,5 min, 5% A, 95% B; t = 5,6 min: 65% A, 35% B; t = 7 min, 65% A, 35% B.

 

Postupak 4:

Kolona: SunFire C18 3,5µ 4,6x100mm, mobilna faza A: 10mM NH4OOCH + 0,1% HCOOH u H2O, mobilna faza B: MeOH radeći pri temperaturi kolone od 50°C, koristeći brzinu toka od 1,5 mL/min. Uslovi gradijenta: t = 0 min: 65% A, 35% B; t = 7 min, 5% A, 95% B; t = 9,6 min, 5% A, 95% B; t = 9,8 min: 65% A, 35% B; t = 12 min, 65% A, 35% B. NMR spektri se snime na Bruker Avance 400 spektrometru, radeći pri 400 MHz za 1H. Hemijski pomaci su dani u ppm i a J vrednost u Hz. Multiplicitet je naveden koristeći sledeće skraćenice: d za dublet, t za triplet, m za multiplet, itd. Tankoslojna hromatografija (TLC) se izvede na 5x10 cm aluminijumskim pločama obloženima sa Silicagel 60 F254 (Merck KGaA).

 

Antiviralna aktivnost

Crne mikrotitarske pločice sa 96 udubina i prozirnim dnom (Corning, Amsterdam, Nizozemska) se napune u duplikatu koristeći prilagođeni robotski sistem sa serijskim 4-verostrukim razblaženjima jedinjenja u konačnoj zapremini od 50 µl medijuma za kulturu [RPMI medijum bez fenol crvenog, 10% FBS, 0,04% gentamicina (50 mg/ml) i 0,5% DMSO]. Zatim se doda 100 suspenzije HeLa ćelija (5 x 104 ćelija/ml) u medijumu za kulturu u svaku udubinu, nakon čega sledi dodavanje 50 µl rgRSV224 (MOI = 0,02) virusa u medijumu za kulturu koristeći multidrop dispenzer (Thermo Scientific, Erembodegem, Belgija). rgRSV224 virus je veštački virus koji uključuje dodatni GFP gen (Hallak et al, 2000) i licenciran je od NIH (Bethesda, MD, SAD). Medijum, virusom i lažno inficirane kontrole se uključe u svaki test. Ćelije se inkubiraju pri 37°C u atmosferi sa 5%CO2. Tri dana nakon izlaganja virusu, viralna replikacija se kvantifikuje merenjem GFP ekspresije u ćelijama sa MSM laserskim mikroskopom (Tibotec, Beerse, Belgija). EC50 se definiše kao 50% inhibitorne koncentracije za GFP ekspresiju. Paralelno, jedinjenja se inkubiraju tokom tri dana u setu belih mikrotitarskih pločica sa 96 udubina (Coming), te se odredi citotoksičnost jedinjenja u HeLa ćelijama merenjem ATP sadržine ćelija koristeći ATPlite komplet (PerkinElmer, Zaventem, Belgija) prema uputstvima proizvođača. CC50 se definiše kao 50% koncentracije za citotoksičnost.

 

Reference

Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection. J. Virol. 740, 10508-10513 (2000).     Tabela 1 N° R1 R3 R4 X-R5 WT aktivnost EC50 (µM) Toksičnost CC50 (µM) 1 Cl     N 0,000286 >9,83603 2 Br     N 0,000288 >9,83603 3 Br     N 0,000452 >9,83603 4 Br     N 0,001117 48,65192 5 Br     N 0,001564 >9,83603 6 Br     C-F 0,001605 >9,83603 7 Cl     N 0,00224 47,59376 8 Cl     C-F 0,003785 >9,83603 9 F     N 0,029368 50,28633 10 OMe     N 0,038288 >9,83603 12 H     N 0,360637 65,47266   Tabela 2 N° R1 R2 R3 R4 X-R5 WT aktivnost EC50 (µM) Toksičnost CC50 (µM) 14 H CONH2     N 0,004507 >24,5901 15 Cl I     N 0,076685 >9,83603 16 Cl H     N 0,123894 >9,83603 17 H CO2H     N 0,159012 >98,3603 18 H CO2Et     N 3,009193 32,11663 19 H CONHSO2Me     N 3,209445 >9,83603   Tabela 3   R1 R2 R3 R4 X-R5 1H NMR WT aktivnost EC50 (µM) SI CC50 / EC50 P20 F H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 1.03 - 1.11 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 4 H) 3.14 (t J=8.30 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.52 (s, 1H) 7.01 (td, J=9.22, 2.63 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=9.03 ,4.52 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 0,004066 15206 P21 Br H     C-H 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 1.10 - 1.20 (m, 2 H) 2.11 (quin, J=7.53 Hz, 2 H) 2.80 (s, 3 H) 2.89-3.06 (m, 3 H) 4.42 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.97-7.37 (m, 6 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1H) 0,003877 6322 P22 F H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.14 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 4.96 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.07 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.50 - 5.63 (m, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 7.01 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.48 - 7.60 (m, 2 H) 8.30 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 0,023809 >4200 P23 CF3 H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.08 (m, 2 H) 1.14 -1.22 (m, 2 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 2.96-3.02 (m, 1 H) 3.07 (t, J=7.53Hz, 2 H) 4.49 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 7.18 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.90(s, 1H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 0,007366 6557 P24 H H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (m, J=15.31, 7.91, 7.91 Hz, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.14 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 4.96 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.07 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.52-5.64 (m, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 8.29 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1H) 0,032617 >3065 P25 H H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 1.03 -1.12 (m, 2 H) 1.84 - 1.99 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.00 (dt, J=6.96, 3.42 Hz, 1 H) 3.14 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 4.37 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 7.02 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=8.41 Hz, 2 H) 8.23 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 0,009136 >10945 P26 F H     C-H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 2 H) 1.02 - 1.07 (m, 2 H) 1.92 (m, J=7.53, 7.53 Hz, 2 H) 2.89 - 3.02 (m, 4 H) 3.14 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 4.39 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.42 (s,1H) 6.95 - 7.12 (m, 3 H) 7.17 - 7.30 (m, 3 H) 7.50 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H) 0,022641 2270 P27 F H     C-F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 2 H) 1.01 -1.06 (m, 2 H) 1.94 (quin, J=7.72 Hz, 2 H) 2.87 - 3.04 (m, 4 H) 3.14 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 4.39 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.91 (quinquin, J=8.78, 8.78, 8.78, 8.78, 2.51, 2.51, 2.51, 2.51 Hz, 1 H) 7.00 (td, J=9.16, 2.51 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.53,4.52 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H) 0,036014 664 P28 H H     C-H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 2 H) 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 1.91 (m, J=15.25, 7.81, 7.81 Hz, 2 H) 2.91-3.01 (m, 4 H) 3.08 - 3.20 (m, 2 H) 4.39 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2H) 7.07 (td, J=7.50, 1.00 Hz, 1 H) 7.14 (m, J=7.65, 7.65 Hz, 1 H) 7.23 (m, J=7.00, 7.00 Hz, 2 H) 7.48 (dd, J=7.78, 4.52 Hz, 2 H) 0,348289 184 P29 F H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.98 (m, 2 H) 1.01 - 1.14 (m, 2 H) 1.44 -1.78 (m, 4 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 4.26 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 4.41 (dt, J=47.18, 5.30 Hz, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 6.98 (t, J=8.28 Hz, 1 H) 7.27 (m, J=4.27 Hz, 2 H) 7.46 (dd, J=8.66, 3.64 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 0,013779 2149 P30 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.06 (m, 2 H), 1.11-1.22 (m, 2 H), 1.58-1.81 (m, 4 H), 2.87-2.99 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.33 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 7.08 - 7.22 (m, 3 H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1 H) 0,000733 24457 P31 Br H     C-H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.13 (m, 2 H), 1.57 - 1.73 (m, 2 H), 2.17 - 2.35 (m, 2 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 4.27 - 4.41 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 6.96 - 7.12 (m, 2 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.8Hz, 1 H) 0,012131 3446 P32 Br H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 -1.13 (m, 2 H), 1.56 - 1.77 (m, 2 H), 2.16 - 2.39 (m, 2 H), 2.86 - 3.04 (m, 1 H), 4.17 - 4.44 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.82 (m, 1 H), 8.25 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H) 0,00034 53514 P33 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.97 (m, 2 H) 1.04 - 1.11 (m, 2 H) 1.88 (quin, J=7.40 Hz, 2 H) 2.55 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 3.00 (tt, J=6.90, 3.64 Hz, 1 H) 4.31 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.45 (s, 1 H)7.15 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 0,000266 190625 P34 F H     C-H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.57 - 1.74 (m, 2 H) 2.93 (tt, J=6.68, 3.36 Hz, 1 H) 4.28 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 4.39 (dt, J=47.43, 6.00 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 6.91 -7.04 (m, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.18 (d, J=7.53 Hz, 1H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.44 (dd, J=8.78, 4.27 Hz, 1 H) 0,250865 >398 P35 Cl H     C-H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.95 (m, 2 H) 1.03 -1.10 (m, 2 H) 1.84 (quin, J=7.53 Hz, 2 H) 2.54 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.95 (tt, J=6.93, 3.48 Hz, 1 H) 4.31 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.03 (td, J=7.50, 1.00 Hz, 0 H) 7.09 (td, J=7.65, 1.00 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=7.65, 0.63 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=7.78,0.75 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1H) 7.53 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 0,003138 5353 P36 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.02 (m, J=3.51, 1.51 Hz, 2 H), 1.18 (m, J=5.77 Hz, 2 H), 1.77 (s, 2 H), 2.01 - 2.23 (m, 2 H), 2.91 (tdd, J=6.96, 6.96, 3.64, 3.51 Hz, 1 H), 4.29 (t, J=7.80 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 7.56 (d, J=0.75 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H) 0,000796 44701 P37 CI H     C-F 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.14 (dd, J=6.9, 1.9 Hz, 2 H), 1.68 - 1.80 (m, 2 H), 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 2.88-2.92 (m, 1 H), 4.25 - 4.36 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.76-6.83 (m, 1 H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 0,035934 1683 P38 Cl H     C-H 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.06 (m, 2 H), 1.10 1. 19 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 2.01 - 2.19 (m, 2 H), 2.89-2.92 (m, 1 H), 4.31 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.97 - 7.13 (m, 3 H), 7.15 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H) 0,05736 768 P39 Cl H     C-F 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 1.09 - 1.18 (m, 2 H), 1.60 - 1.77 (m, 4 H), 2.89-2.92 (m, 1 H), 4.25 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.31 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.78 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1 H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 0,042078 >1869 P40 Cl H     C-H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.96 (m, 2 H) 1.00 - 1.11 (m, 2 H) 1.93 (m, J=7.28, 7.28 Hz, 2 H) 2.88 - 3.01 (m, 4 H) 3.08-3.19 (m, 2 H) 4.39 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 6.98 - 7.28 (m, 5 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 0,002943 >29923 P41 F H     C-OCH 3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.93 (m, 2 H) 0.99 - 1.06 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.92 (dt, J=6.90, 3.33 Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.09 - 3.17 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.38 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 6.67 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.99 (td, J=9.29, 2.51 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=9.03, 4.52 Hz, 1 H) 0,063421 886 P42 Cl H     C-H 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.06 (m, 2 H), 1.10 -1.17 (m, 2 H), 1.58 - 1.68 (m, 3 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 2.9-2.95 (m, 1 H), 4.26 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.96 - 7.23 (m, 6 H), 7.53 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 0,039716 >2517 P43 CN H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.06 (m, 2 H) 1. 15 - 1.23 (m, 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 2.11 - 2.25 (m, 2 H) 2.88-2.96 (m, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.18 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.66, 1.63 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 0,049625 1011 P44 Cl H     C-CON HMe 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 1.13 -1.20 (m, 2 H) 1.64 - 1.80 (m, 4 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 2.99 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 4.29 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 4.32 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 6.00 (br. s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.7.8, 2.01 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=9.50 Hz, 2 H) 7.45 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 0,00198 9160 P45 Br H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 2.25 - 2.39 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.30 - 4.37 (m, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=0.50 Hz, 1 H) 0,000326 90696 P46 H H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H) 1.14 -1.22 (m, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.06 - 2.21 (m, 2 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 4.32 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.09-7.16 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.61 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 0,010295 6945 P47 H H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.96 -1.07 (m, 2 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 1.65 -1.71 (m, 3 H) 1.72 - 1.80 (m, 1 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 4.28 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=7.78, 0.75 Hz,1 H) 7.14 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.21 (td, J=7.65, 1.00 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 0,01496 3489 P48 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 1.00 (m, 2 H) 1.04 - 1.13 (m, 2 H) 1.60 - -1.76 (m, 2 H) 2.25 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 4.16 - 4.34 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.52 (s, 1H) 7.15 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 0,045859 >2180 P49 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.99 (m, 2 H) 1.03 - 1.12 (m, 2 H) 1.58 -1.75 (m, 2 H) 2.03 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 3.01 (tt, J=6.93, 3.61 Hz, 1 H) 4.10 - 4.33 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 7.14 (dd, 7=8.78,2.01 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.73 (br. s., 1 H) 10.21 (br. s, 1 H) 0,011416 1657 P50 Cl H     C-F 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.03 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 4.36 - 4.44 (m, 2 H) 4.51 (q, J=8.50 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.96 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.53, 4.27 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 0,004804 5176 P51 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.25 (m, 2 H) 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 2 H) 2.27 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.16-3.32 (m, 1 H) 4.39 - 4.57 (m, 2 H) 5.54 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.39 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=5.27 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 0,002627 5942 P52 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 4 H) 4.27 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 4.90 (q, J=9.29 Hz, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 7.14 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 0,003139 20952 P53 Cl COOH     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.96 (m, 2 H) 1.03 - 1.11 (m, 2 H) 1.25 - 1.37 (m, 2 H) 1.50 - 1.67 (m, 2 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 3 H) 4.40 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 5.75 (br. s, 2 H) 7.26 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.21 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 0,024737 >4042 P54 Cl CONH2     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.94 (m, 2 H) 1.01 - 1.11 (m, 2 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.48 - 1.64 (m, 2 H) 2.92 - 3.01 (m, 1 H) 4.26 (s, 3 H) 4.39 (t, J=6.00 Hz, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 0,0000528 >603587 P55 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.15 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 4.89 (q, J=9.00 Hz, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) <0,000157 >258982 P57 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 4.33 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 4.90 (q, J=9.29 Hz, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 0,000641 93005 P58 Cl H     N 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.03 - 1.13 (m, 2 H), 1.70 (quin, J=6.6 Hz, 2 H), 2.12 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.19-2.31 (m, 4 H), 2.99 (m, J=6.8, 3.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.57 (br. s., 4H), 4.28 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H) 0,005796 7416 P59 Cl COOH     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (br. s., 2 H), 1.09 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.46 (br. s., 2 H), 2.25 (dd, J= 16.6, 10.8 Hz, 2 H), 2.93 (br. s., 1 H), 4.32 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 7.19 - 7.37 (m, 2 H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.20 - 8.26 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H) 0,007162 >13962 P60 CI COOH     C-F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.13 (m, 2 H), 1.22 - 1.39 (m, 2 H), 1.48 - 1.74 (m, 2 H), 2.91-3.0 (m, 1 H), 4.21 - 4.35 (m, 3 H), 4.40 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 6.84 - 6.94 (m, 1 H), 6.98 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 12.51 - 13.63 (m, 1 H) 0,154159 277 P61 Cl CONH2     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.93 (m, 2 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 1.40 (br. s., 2 H), 2.18-2.22 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 4.28 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 5.63 (s, 2 H), 7.21 - 7.34 (m, 2 H), 7.5-7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H) <0,000153 >245019 P62 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 2.39 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 4.53 (q, J=8.50 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 7.06 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.78,2.01 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 0,000539 81459 P63 Cl CONH2     C-F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 2 H), 1.02 - 1.11 (m, 2 H), 1.18 - 1.31 (m, 2 H), 1.44 - 1.64 (m, 2 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 4.17 - 4.29 (m, 3 H), 4.37 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 6.85 - 6.95 (m, 1 H), 7.20 (dd, J=8.7, 4.6 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 0,001113 >89869 P64 CI CONH Me     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (m, 2 H), 1.09 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.34 - 1.48 (m, 2 H), 2.11 - 2.28 (m, 3 H), 2.84 - 2.98 (m, 4 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.22 - 7.33 (m, 1 H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.15 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H) 0,006416 >3896 P65 Cl CONH2     C-F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 0.83 - 0.93 (m, 2 H) 1.00 - 1.15 (m, 2 H) 1.30 - 1.46 (m, 2 H) 2.05 - 2.24 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 4.28 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 5.57 (s, 2 H) 6.84 - 6.95 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.53, 4.52 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=9.29, 2.26 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 0,001103 >45348 P66 Cl H     N NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.71 (m, 4 H) 4.24 - 4.31 (m, 2 H) 4.34 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 4.94 - 5.01 (m, 2 H) 5.07 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.53 - 5.62 (m, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 0,00125 21581 P67 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.78 (m, 2 H) 2.20-2.36 (m, 2 H) 4.28 - 4.40 (m, 2 H) 4.94 - 5.00 (m, 2 H) 5.06 (t, J=6.50 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2H) 5.51 - 5.62 (m, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 3 H) 8.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 0,00125 >85461 P68 Cl CONHc iklopro pil     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 (br. s., 2 H), 0.73 (m, 2 H), (m, 2 H), 1.08 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 4.28 (m, J=7.0 Hz, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 8.23 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.36 (br. s., 1 H), 8.41 (br. s., 1 H) 0,012589 249 P69 Cl CONH Me     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.59 (m, 2 H) 2.17 (m, 2 H) 2.80 - 3.01 (m, 3 H) 4.29 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 4.90 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.07 - 8.22 (m, 1 H) 8.28 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)     P70 Cl CONH2     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.54 (m, 2 H) 2.07-2.26 (m, 2 H) 4.28 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.90 (q, J=9.03 Hz, 2 H) 5.70 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.51 - 7.81 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.28 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H)     P71 CN H     C-H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.94 (m, 2 H) 1.04-1.11 (m, 2 H) 1.67 (m, 2 H) 2.29 (m, 2 H) 2.92 (tt, J=6.84, 3.45 Hz, 1 H) 4.40 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.66, 1.38 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=1.00 Hz, 1 H)     P72 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 2 H), 1.12 (s, 6 H), 1.17 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.65 (m, J=8.0 Hz, 2 H), 2.94 (tdd, J=7.0, 7.0, 3.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.21 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H) 0,001585 24273 P73 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (s, 5 H), 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.66 (m, J=7.78, 7.78 Hz, 2 H), 4.19 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 5.04 - 5.18 (m, 4 H), 5.25 (s, 2 H), 5.53 - 5.70 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=8.50, 1,80 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H) 0,003162 15070 P74 CI H     N 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (s, 6 H), 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.55 - 1.71 (m, 2 H), 4.17 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 4.51 (q, J=8.53 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.02 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.30, 2.00 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H) 0,003162 15708 P75 CI H     C-F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (br. s., 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.07 - 3.20 (m, 2 H), 4.39 (t, J=7.40 Hz, 2 H), 4.90 - 5.02 (m, 2 H), 5.07 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.55 (m, J=6.40, 6.40 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.91 - 7.06 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=8.91, 1.38 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 3 H)     P79 Cl H     C-F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.94 (m, 2 H) 1.02 - 1.09 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) 2.55 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 4.31 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 6.92 (dq, J=9.00, 2.50 Hz, 1 H) 7.15 (td, J=9.29, 2.26 Hz, 2 H) 7.22 (dd, J=8.53, 4.77 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.01 Hz, 1 H)     P80 Cl H     N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.96 (m, 2 H) 1.00 - 1.12 (m, 2 H) 1.46 - 1.67 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 4.19 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 7.09 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H)     P81 Cl H     C-H         Tabela 4   R1 R2 R3 R4 X-R5 P82 Cl CONH2     N P83 CH P84 CF P85 Cl CONH2     N P86 CH P87 CF P88 Cl CONH2     N P89 CH P90 CF P91 Cl CONH2     N P92 CH P93 CF P94 Cl CONH2     N P95 CH P96 CF P97 Cl CONH2     N P98 CH P99 CF P100 Cl CONH2     N P101 CH P102 CF P103 Cl CONH2     N P104 CH P105 CF      

 

 

Tabela 1

N°

R1

R3

R4

X-R5

WT aktivnost EC50 (µM)

Toksičnost CC50 (µM)

1

Cl

 

 

N

0,000286

>9,83603

2

Br

 

 

N

0,000288

>9,83603

3

Br

 

 

N

0,000452

>9,83603

4

Br

 

 

N

0,001117

48,65192

5

Br

 

 

N

0,001564

>9,83603

6

Br

 

 

C-F

0,001605

>9,83603

7

Cl

 

 

N

0,00224

47,59376

8

Cl

 

 

C-F

0,003785

>9,83603

9

F

 

 

N

0,029368

50,28633

10

OMe

 

 

N

0,038288

>9,83603

12

H

 

 

N

0,360637

65,47266

 

Tabela 2

N°

R1

R2

R3

R4

X-R5

WT aktivnost EC50 (µM)

Toksičnost CC50 (µM)

14

H

CONH2

 

 

N

0,004507

>24,5901

15

Cl

I

 

 

N

0,076685

>9,83603

16

Cl

H

 

 

N

0,123894

>9,83603

17

H

CO2H

 

 

N

0,159012

>98,3603

18

H

CO2Et

 

 

N

3,009193

32,11663

19

H

CONHSO2Me

 

 

N

3,209445

>9,83603

 

Tabela 3

 

R1

R2

R3

R4

X-R5

1H NMR

WT aktivnost EC50 (µM)

SI CC50 / EC50

P20

F

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 1.03 - 1.11 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 4 H) 3.14 (t J=8.30 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.52 (s, 1H) 7.01 (td, J=9.22, 2.63 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=9.03 ,4.52 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H)

0,004066

15206

P21

Br

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 1.10 - 1.20 (m, 2 H) 2.11 (quin, J=7.53 Hz, 2 H) 2.80 (s, 3 H) 2.89-3.06 (m, 3 H) 4.42 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.97-7.37 (m, 6 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1H)

0,003877

6322

P22

F

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.14 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 4.96 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.07 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.50 - 5.63 (m, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 7.01 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.48 - 7.60 (m, 2 H) 8.30 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H)

0,023809

>4200

P23

CF3

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.08 (m, 2 H) 1.14 -1.22 (m, 2 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 2.96-3.02 (m, 1 H) 3.07 (t, J=7.53Hz, 2 H) 4.49 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 7.18 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.90(s, 1H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.42 (br. s., 1 H)

0,007366

6557

P24

H

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (m, J=15.31, 7.91, 7.91 Hz, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.14 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 4.96 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.07 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.52-5.64 (m, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 8.29 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1H)

0,032617

>3065

P25

H

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 1.03 -1.12 (m, 2 H) 1.84 - 1.99 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.00 (dt, J=6.96, 3.42 Hz, 1 H) 3.14 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 4.37 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 7.02 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=8.41 Hz, 2 H) 8.23 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H)

0,009136

>10945

P26

F

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 2 H) 1.02 - 1.07 (m, 2 H) 1.92 (m, J=7.53, 7.53 Hz, 2 H) 2.89 - 3.02 (m, 4 H) 3.14 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 4.39 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.42 (s,1H) 6.95 - 7.12 (m, 3 H) 7.17 - 7.30 (m, 3 H) 7.50 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H)

0,022641

2270

P27

F

H

 

 

C-F

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 2 H) 1.01 -1.06 (m, 2 H) 1.94 (quin, J=7.72 Hz, 2 H) 2.87 - 3.04 (m, 4 H) 3.14 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 4.39 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.91 (quinquin, J=8.78, 8.78, 8.78, 8.78, 2.51, 2.51, 2.51, 2.51 Hz, 1 H) 7.00 (td, J=9.16, 2.51 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.53,4.52 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H)

0,036014

664

P28

H

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 2 H) 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 1.91 (m, J=15.25, 7.81, 7.81 Hz, 2 H) 2.91-3.01 (m, 4 H) 3.08 - 3.20 (m, 2 H) 4.39 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2H) 7.07 (td, J=7.50, 1.00 Hz, 1 H) 7.14 (m, J=7.65, 7.65 Hz, 1 H) 7.23 (m, J=7.00, 7.00 Hz, 2 H) 7.48 (dd, J=7.78, 4.52 Hz, 2 H)

0,348289

184

P29

F

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.98 (m, 2 H) 1.01 - 1.14 (m, 2 H) 1.44 -1.78 (m, 4 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 4.26 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 4.41 (dt, J=47.18, 5.30 Hz, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 6.98 (t, J=8.28 Hz, 1 H) 7.27 (m, J=4.27 Hz, 2 H) 7.46 (dd, J=8.66, 3.64 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H)

0,013779

2149

P30

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.06 (m, 2 H), 1.11-1.22 (m, 2 H), 1.58-1.81 (m, 4 H), 2.87-2.99 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.33 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 7.08 - 7.22 (m, 3 H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1 H)

0,000733

24457

P31

Br

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.13 (m, 2 H), 1.57 - 1.73 (m, 2 H), 2.17 - 2.35 (m, 2 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 4.27 - 4.41 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 6.96 - 7.12 (m, 2 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.8Hz, 1 H)

0,012131

3446

P32

Br

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 -1.13 (m, 2 H), 1.56 - 1.77 (m, 2 H), 2.16 - 2.39 (m, 2 H), 2.86 - 3.04 (m, 1 H), 4.17 - 4.44 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.82 (m, 1 H), 8.25 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)

0,00034

53514

P33

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.97 (m, 2 H) 1.04 - 1.11 (m, 2 H) 1.88 (quin, J=7.40 Hz, 2 H) 2.55 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 3.00 (tt, J=6.90, 3.64 Hz, 1 H) 4.31 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.45 (s, 1 H)7.15 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H)

0,000266

190625

P34

F

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.57 - 1.74 (m, 2 H) 2.93 (tt, J=6.68, 3.36 Hz, 1 H) 4.28 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 4.39 (dt, J=47.43, 6.00 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 6.91 -7.04 (m, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.18 (d, J=7.53 Hz, 1H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.44 (dd, J=8.78, 4.27 Hz, 1 H)

0,250865

>398

P35

Cl

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.95 (m, 2 H) 1.03 -1.10 (m, 2 H) 1.84 (quin, J=7.53 Hz, 2 H) 2.54 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.95 (tt, J=6.93, 3.48 Hz, 1 H) 4.31 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.03 (td, J=7.50, 1.00 Hz, 0 H) 7.09 (td, J=7.65, 1.00 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=7.65, 0.63 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=7.78,0.75 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1H) 7.53 (d, 7=2.01 Hz, 1 H)

0,003138

5353

P36

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.02 (m, J=3.51, 1.51 Hz, 2 H), 1.18 (m, J=5.77 Hz, 2 H), 1.77 (s, 2 H), 2.01 - 2.23 (m, 2 H), 2.91 (tdd, J=6.96, 6.96, 3.64, 3.51 Hz, 1 H), 4.29 (t, J=7.80 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 7.56 (d, J=0.75 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)

0,000796

44701

P37

CI

H

 

 

C-F

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.14 (dd, J=6.9, 1.9 Hz, 2 H), 1.68 - 1.80 (m, 2 H), 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 2.88-2.92 (m, 1 H), 4.25 - 4.36 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.76-6.83 (m, 1 H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H)

0,035934

1683

P38

Cl

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.06 (m, 2 H), 1.10 1. 19 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 2.01 - 2.19 (m, 2 H), 2.89-2.92 (m, 1 H), 4.31 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.97 - 7.13 (m, 3 H), 7.15 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H)

0,05736

768

P39

Cl

H

 

 

C-F

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 1.09 - 1.18 (m, 2 H), 1.60 - 1.77 (m, 4 H), 2.89-2.92 (m, 1 H), 4.25 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.31 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.78 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1 H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H)

0,042078

>1869

P40

Cl

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.96 (m, 2 H) 1.00 - 1.11 (m, 2 H) 1.93 (m, J=7.28, 7.28 Hz, 2 H) 2.88 - 3.01 (m, 4 H) 3.08-3.19 (m, 2 H) 4.39 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 6.98 - 7.28 (m, 5 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H)

0,002943

>29923

P41

F

H

 

 

C-OCH 3

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.93 (m, 2 H) 0.99 - 1.06 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.92 (dt, J=6.90, 3.33 Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.09 - 3.17 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.38 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 6.67 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.99 (td, J=9.29, 2.51 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=9.03, 4.52 Hz, 1 H)

0,063421

886

P42

Cl

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.06 (m, 2 H), 1.10 -1.17 (m, 2 H), 1.58 - 1.68 (m, 3 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 2.9-2.95 (m, 1 H), 4.26 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.96 - 7.23 (m, 6 H), 7.53 (d, 7=1.8 Hz, 1 H)

0,039716

>2517

P43

CN

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.06 (m, 2 H) 1. 15 - 1.23 (m, 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 2.11 - 2.25 (m, 2 H) 2.88-2.96 (m, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.18 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.66, 1.63 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H)

0,049625

1011

P44

Cl

H

 

 

C-CON HMe

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 1.13 -1.20 (m, 2 H) 1.64 - 1.80 (m, 4 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 2.99 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 4.29 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 4.32 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 6.00 (br. s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.7.8, 2.01 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=9.50 Hz, 2 H) 7.45 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.51 Hz, 1 H)

0,00198

9160

P45

Br

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 2.25 - 2.39 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.30 - 4.37 (m, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=0.50 Hz, 1 H)

0,000326

90696

P46

H

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H) 1.14 -1.22 (m, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.06 - 2.21 (m, 2 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 4.32 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.09-7.16 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.61 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H)

0,010295

6945

P47

H

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.96 -1.07 (m, 2 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 1.65 -1.71 (m, 3 H) 1.72 - 1.80 (m, 1 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 4.28 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=7.78, 0.75 Hz,1 H) 7.14 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.21 (td, J=7.65, 1.00 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H)

0,01496

3489

P48

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 1.00 (m, 2 H) 1.04 - 1.13 (m, 2 H) 1.60 - -1.76 (m, 2 H) 2.25 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 4.16 - 4.34 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.52 (s, 1H) 7.15 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H)

0,045859

>2180

P49

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.99 (m, 2 H) 1.03 - 1.12 (m, 2 H) 1.58 -1.75 (m, 2 H) 2.03 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 3.01 (tt, J=6.93, 3.61 Hz, 1 H) 4.10 - 4.33 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 7.14 (dd, 7=8.78,2.01 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.73 (br. s., 1 H) 10.21 (br. s, 1 H)

0,011416

1657

P50

Cl

H

 

 

C-F

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.03 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 4.36 - 4.44 (m, 2 H) 4.51 (q, J=8.50 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.96 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.53, 4.27 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.51 Hz, 1 H)

0,004804

5176

P51

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.25 (m, 2 H) 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 2 H) 2.27 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.16-3.32 (m, 1 H) 4.39 - 4.57 (m, 2 H) 5.54 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.39 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=5.27 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H)

0,002627

5942

P52

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 4 H) 4.27 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 4.90 (q, J=9.29 Hz, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 7.14 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H)

0,003139

20952

P53

Cl

COOH

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.96 (m, 2 H) 1.03 - 1.11 (m, 2 H) 1.25 - 1.37 (m, 2 H) 1.50 - 1.67 (m, 2 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 3 H) 4.40 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 5.75 (br. s, 2 H) 7.26 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.21 (d, J=5.27 Hz, 1 H)

0,024737

>4042

P54

Cl

CONH2

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.94 (m, 2 H) 1.01 - 1.11 (m, 2 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.48 - 1.64 (m, 2 H) 2.92 - 3.01 (m, 1 H) 4.26 (s, 3 H) 4.39 (t, J=6.00 Hz, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H)

0,0000528

>603587

P55

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.15 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 4.89 (q, J=9.00 Hz, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H)

<0,000157

>258982

P57

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 4.33 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 4.90 (q, J=9.29 Hz, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H)

0,000641

93005

P58

Cl

H

 

 

N

1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.03 - 1.13 (m, 2 H), 1.70 (quin, J=6.6 Hz, 2 H), 2.12 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.19-2.31 (m, 4 H), 2.99 (m, J=6.8, 3.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.57 (br. s., 4H), 4.28 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H)

0,005796

7416

P59

Cl

COOH

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (br. s., 2 H), 1.09 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.46 (br. s., 2 H), 2.25 (dd, J= 16.6, 10.8 Hz, 2 H), 2.93 (br. s., 1 H), 4.32 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 7.19 - 7.37 (m, 2 H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.20 - 8.26 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H)

0,007162

>13962

P60

CI

COOH

 

 

C-F

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.13 (m, 2 H), 1.22 - 1.39 (m, 2 H), 1.48 - 1.74 (m, 2 H), 2.91-3.0 (m, 1 H), 4.21 - 4.35 (m, 3 H), 4.40 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 6.84 - 6.94 (m, 1 H), 6.98 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 12.51 - 13.63 (m, 1 H)

0,154159

277

P61

Cl

CONH2

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.93 (m, 2 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 1.40 (br. s., 2 H), 2.18-2.22 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 4.28 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 5.63 (s, 2 H), 7.21 - 7.34 (m, 2 H), 7.5-7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)

<0,000153

>245019

P62

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 2.39 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 4.53 (q, J=8.50 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 7.06 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.78,2.01 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H)

0,000539

81459

P63

Cl

CONH2

 

 

C-F

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 2 H), 1.02 - 1.11 (m, 2 H), 1.18 - 1.31 (m, 2 H), 1.44 - 1.64 (m, 2 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 4.17 - 4.29 (m, 3 H), 4.37 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 6.85 - 6.95 (m, 1 H), 7.20 (dd, J=8.7, 4.6 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H)

0,001113

>89869

P64

CI

CONH Me

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (m, 2 H), 1.09 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.34 - 1.48 (m, 2 H), 2.11 - 2.28 (m, 3 H), 2.84 - 2.98 (m, 4 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.22 - 7.33 (m, 1 H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.15 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)

0,006416

>3896

P65

Cl

CONH2

 

 

C-F

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 0.83 - 0.93 (m, 2 H) 1.00 - 1.15 (m, 2 H) 1.30 - 1.46 (m, 2 H) 2.05 - 2.24 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 4.28 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 5.57 (s, 2 H) 6.84 - 6.95 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.53, 4.52 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=9.29, 2.26 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.51 Hz, 1 H)

0,001103

>45348

P66

Cl

H

 

 

N

NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.71 (m, 4 H) 4.24 - 4.31 (m, 2 H) 4.34 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 4.94 - 5.01 (m, 2 H) 5.07 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.53 - 5.62 (m, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H)

0,00125

21581

P67

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.78 (m, 2 H) 2.20-2.36 (m, 2 H) 4.28 - 4.40 (m, 2 H) 4.94 - 5.00 (m, 2 H) 5.06 (t, J=6.50 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2H) 5.51 - 5.62 (m, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 3 H) 8.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)

0,00125

>85461

P68

Cl

CONHc iklopro pil

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 (br. s., 2 H), 0.73 (m, 2 H), (m, 2 H), 1.08 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 4.28 (m, J=7.0 Hz, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 8.23 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.36 (br. s., 1 H), 8.41 (br. s., 1 H)

0,012589

249

P69

Cl

CONH Me

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.59 (m, 2 H) 2.17 (m, 2 H) 2.80 - 3.01 (m, 3 H) 4.29 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 4.90 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.07 - 8.22 (m, 1 H) 8.28 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)

 

 

P70

Cl

CONH2

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.54 (m, 2 H) 2.07-2.26 (m, 2 H) 4.28 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.90 (q, J=9.03 Hz, 2 H) 5.70 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.51 - 7.81 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.28 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H)

 

 

P71

CN

H

 

 

C-H

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.94 (m, 2 H) 1.04-1.11 (m, 2 H) 1.67 (m, 2 H) 2.29 (m, 2 H) 2.92 (tt, J=6.84, 3.45 Hz, 1 H) 4.40 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.66, 1.38 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=1.00 Hz, 1 H)

 

 

P72

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 2 H), 1.12 (s, 6 H), 1.17 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.65 (m, J=8.0 Hz, 2 H), 2.94 (tdd, J=7.0, 7.0, 3.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.21 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H)

0,001585

24273

P73

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (s, 5 H), 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.66 (m, J=7.78, 7.78 Hz, 2 H), 4.19 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 5.04 - 5.18 (m, 4 H), 5.25 (s, 2 H), 5.53 - 5.70 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=8.50, 1,80 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H)

0,003162

15070

P74

CI

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (s, 6 H), 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.55 - 1.71 (m, 2 H), 4.17 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 4.51 (q, J=8.53 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.02 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.30, 2.00 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H)

0,003162

15708

P75

CI

H

 

 

C-F

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (br. s., 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.07 - 3.20 (m, 2 H), 4.39 (t, J=7.40 Hz, 2 H), 4.90 - 5.02 (m, 2 H), 5.07 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.55 (m, J=6.40, 6.40 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.91 - 7.06 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=8.91, 1.38 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 3 H)

 

 

P79

Cl

H

 

 

C-F

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.94 (m, 2 H) 1.02 - 1.09 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) 2.55 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 4.31 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 6.92 (dq, J=9.00, 2.50 Hz, 1 H) 7.15 (td, J=9.29, 2.26 Hz, 2 H) 7.22 (dd, J=8.53, 4.77 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.01 Hz, 1 H)

 

 

P80

Cl

H

 

 

N

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.96 (m, 2 H) 1.00 - 1.12 (m, 2 H) 1.46 - 1.67 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 4.19 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 7.09 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H)

 

 

P81

Cl

H

 

 

C-H

 

 

 

 

Tabela 4

 

R1

R2

R3

R4

X-R5

P82

Cl

CONH2

 

 

N

P83

CH

P84

CF

P85

Cl

CONH2

 

 

N

P86

CH

P87

CF

P88

Cl

CONH2

 

 

N

P89

CH

P90

CF

P91

Cl

CONH2

 

 

N

P92

CH

P93

CF

P94

Cl

CONH2

 

 

N

P95

CH

P96

CF

P97

Cl

CONH2

 

 

N

P98

CH

P99

CF

P100

Cl

CONH2

 

 

N

P101

CH

P102

CF

P103

Cl

CONH2

 

 

N

P104

CH

P105

CF

     

 

 

 

Claims (24)

1. Jedinjenje formule (I), N-oksid, adiciona so, kvaterni amin, kompleks metala, ili stereohemijski izomerna forma od toga; naznačeni time što svaki X nezavisno je C ili N; R1 je odabran iz grupe od H, halogen, C1-C6 alkoksi, CF3 i OCF3; R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, C1-C6 alkoksi i CO(R7); R3 je -(CR8R9)n-R10; R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C10 alkil, C3-C7 cikloalkil, C2-C10 alkenil, SO2-R8, CH2CF3, SO2CH3 ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika; R5 je prisutan gde X je C i odabran je iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkil, C3-C7 cikloalkil, C1-C6 alkoksi, CO(R7), CF3 i halogen; R5 je odsutan gde X je N; R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od OH, O(C1-C6 alkil), NH2, NHSO2N(C1-C6 alkil)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(C1-C6 alkil), NHSO2(C3-C7 cikloalkil) i N(C1-C6-alkil)2, NR8R9, NR9R10; n je ceo broj od 2 do 6; R8 i R9 su svaki nezavisno odabrani između H, C1-C10 alkil, C3-C7 cikloalkil ili R8 i R9 uzeti zajedno formiraju 4- do 6-člani alifatski prsten koji opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe od N, S, O; R10 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6 alkil, OH, CN, F, CF2H, CF3, C(=NOH)NH2, CONR8R9, COOR8, CONR8SO2R9, CON(R8)SO2N(R8R9), NR8R9, NR8COOR9, OCOR8, NR8SO2R9, SO2NR8R9, SO2R8 ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R4 odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C10 alkil, C3-C7 cikloalkil, C2-C10 alkenil, SO2-R8, ili 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži atom kiseonika.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 naznačeno time što je R1 odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen.

4. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R1 u para poziciji prema N-R3 odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen, i svi drugi R1 su H.

5. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što je R1 odabran iz grupe koja se sastoji od bromo i hloro.

6. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R2 odabran iz grupe koja se sastoji od H, halogen i CO(R7).

7. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R2 odabran iz grupe koja se sastoji od H, I i CONH2.

8. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R3 obuhvata -(CR8R9)n lanac u čemu R8 i R9 su H i n je 2-4.

9. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R10 odabran iz grupe koja se sastoji od F, CF3, OH, SO2R8 i CN, sa R8 koji je poželjno metil.

10. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R4 je C3-C7 cikloalkil, poželjno ciklopropil ili CH2CF3.

11. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R4 je izopropil.

12. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R4 je oksetan-3-il.

13. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što X u para poziciji prema N-R4 je C i R5 na tome X je F.

14. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što jedan X je N i drugi X-evi su C, N je poželjno u para poziciji prema N-R4.

15. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što najviše jedan R5 je odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6 alkil, C1-C6-alkoksi i halogen, i drugi R5 su H.

16. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što svi R5 su H.

17. Jedinjenje kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje je ili N-oksid, adiciona so, kvaterni amin ili kompleks metala od toga.

18. Jedinjenje kako je zahtevano u patentnom zahtevu 17 naznačeno time što jedinjenje je

19.  Jedinjenje kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18 naznačeno time što je za korišćenje kao lek.

20. Farmaceutska kompozicija naznačena time što obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i kao aktivni sastojak terapijski delotvornu količinu jedinjenje kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18.

21. Proces za pripremu farmaceutske kompozicije kako je zahtevano u patentnom zahtevu 20, naznačen time što pomenuti proces obuhvata blisko mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapijski delotvornom količinom jedinjenja kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18.

22. Jedinjenje kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18 naznačeno time što za korišćenje kao medikament za inhibisanje RSV replikacije.

23. Proces za pripremu jedinjenja kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 16, naznačen time što pomenuti proces obuhvata sprezanje jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od II-a, II-b i II-c sa jedinjenjem III, čime nastaju derivati formule (I) sa svim supstituentima R i X koji imaju značenje u skladu sa patentnim zahtevom 1.

24. Korišćenje jedinjenja kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18 naznačeno time što je za proizvodnju medikamenta za inhibisanje RSV replikacije.  1