NO146429B - Peptider - Google Patents
Peptider Download PDFInfo
- Publication number
- NO146429B NO146429B NO760231A NO760231A NO146429B NO 146429 B NO146429 B NO 146429B NO 760231 A NO760231 A NO 760231A NO 760231 A NO760231 A NO 760231A NO 146429 B NO146429 B NO 146429B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- benzyloxycarbonyl
- alanyl
- water
- amino
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 65
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 51
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N alafosfalin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 89
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 89
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 37
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical group OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 30
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 peptidyl phosphonic acids Chemical class 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 11
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(CN)OC FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCIMFFPYDZRDE-VKHMYHEASA-N [[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O VSCIMFFPYDZRDE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FPLBAYCRDXIGAY-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-n-(dimethoxyphosphorylmethyl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)CNC(=O)[C@H](C)N FPLBAYCRDXIGAY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 5
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M N-benzyloxycarbonyl-L-leucinate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M 0.000 description 5
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N (R)-(1-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- RWUYJJJQYDBFMQ-MRVPVSSYSA-N [(1r)-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RWUYJJJQYDBFMQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- NEFMGVGBPHIVRK-VIFPVBQESA-N [[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NEFMGVGBPHIVRK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- XCOFKTFCRZLZIV-LURJTMIESA-N [[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O XCOFKTFCRZLZIV-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- NOELYSOTPXDHRH-RIHPBJNCSA-N Cl.N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)P(OC)(OC)=O Chemical compound Cl.N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)P(OC)(OC)=O NOELYSOTPXDHRH-RIHPBJNCSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAABTHNNTXZLHU-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O AAABTHNNTXZLHU-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- FCWXRYNRJSCDIN-SCZZXKLOSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FCWXRYNRJSCDIN-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- BPOGEECQMYCWJL-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BPOGEECQMYCWJL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- NWMJATJJOUFTDQ-SECBINFHSA-N [(1r)-1-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWMJATJJOUFTDQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- RMKAOCDHBKMZHT-IMJSIDKUSA-N [(2S,6S)-2,4,6-triamino-3,5-dioxoheptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(C([C@@H](N)C)=O)(P(O)(O)=O)N RMKAOCDHBKMZHT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-oxobutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- BLZXFNUZFTZCFD-IBGZPJMESA-N (2s)-2,6-bis(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BLZXFNUZFTZCFD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBGLUQOPOHFI-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxyphosphorylmethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)CC1(N)CC=CC=C1 JQNBGLUQOPOHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFDJQZONVIQSR-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)C(C)N OIFDJQZONVIQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWKXSPWLLPBOA-BYPYZUCNSA-N 2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]ethylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCCP(O)(O)=O NUWKXSPWLLPBOA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- GRYLOVGWEYRSPS-QRPNPIFTSA-N Cl.COP(=O)(OC)CNC(=O)[C@@H](N)CC(C)C Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)CNC(=O)[C@@H](N)CC(C)C GRYLOVGWEYRSPS-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- RDMPJZJJLFTTDJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-dimethoxyphosphorylethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)C(C)NCc1ccccc1 RDMPJZJJLFTTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBGZUTSXSQBKGH-CKZABAASSA-N N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC(C)C)=O)P(O)(O)=O Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC(C)C)=O)P(O)(O)=O CBGZUTSXSQBKGH-CKZABAASSA-N 0.000 description 1
- KESMWESHKRPWCO-FFVMOWJJSA-N N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O KESMWESHKRPWCO-FFVMOWJJSA-N 0.000 description 1
- IUVMONGSGWYLIF-HOTGVXAUSA-N N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)(P(O)(O)=O)N Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)(P(O)(O)=O)N IUVMONGSGWYLIF-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZGHINDLGSOPMOW-GSVOUGTGSA-N [(1r)-1-[(2-aminoacetyl)amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)CN ZGHINDLGSOPMOW-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- INHPMFSNDLSLFY-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN INHPMFSNDLSLFY-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- UKRVCQZWFKMQQY-WCBMZHEXSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-2-phenylethyl]phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UKRVCQZWFKMQQY-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- RMLBEDSWBYRJLP-WPRPVWTQSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@]1(CP(O)(O)=O)CC=CC=C1 RMLBEDSWBYRJLP-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- AKZTWBSPONRGNG-ZLUOBGJFSA-N [(2S,6S)-2,6-diamino-4-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3,5-dioxoheptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)(C([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O AKZTWBSPONRGNG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XDKYJVTWJPJRLO-FFVMOWJJSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O XDKYJVTWJPJRLO-FFVMOWJJSA-N 0.000 description 1
- BBTRFPQPTMUSHJ-CKZABAASSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-5-methyl-2-oxohexyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O BBTRFPQPTMUSHJ-CKZABAASSA-N 0.000 description 1
- FZXWFIDZWFKXRO-YFKPBYRVSA-N [[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O FZXWFIDZWFKXRO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QLAUIXHXGPSZQW-UHFFFAOYSA-N aminomethyl(methyl)phosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CN QLAUIXHXGPSZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(=O)(CN)OCC QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Peptider.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av peptidyl fosfonsyrer med antibakteriell og antibiotika-potensierende virkning, og med den generelle formel
hvor R<1> betyr et hydrogenatom eller en metyl-, fenyl- eller benzylgruppe;
R 2 og R 3 betyr uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en metyl-, isopropyl-,isobutyl-, benzyl- eller 4-aminobutyl-
gruppe med det forbehold at R 3 ikke kan være et hydrogenatom når n er 0 og R"'" er hydrogen eller fenyl,
n betyr 0, 1, 2 eller 3, og
(L) og (R) angir konfigurasjonene ved de således markerte
12 3
karbonatomer (når R , R og R ^ hydrogen),
og farmasøytisk fordragelige salter derav.
I henhold til foreliggende oppfinnelse avspaltes beskyttelses-
gruppen(e) som foreligger i en forbindelse med den generelle formel
1 4
hvor R og n er som ovenfor angitt; R er hydroksy eller
5 20 30
lavere alkoksy; R er en beskyttelses,gruppe og R og R
har en av de betydninger som er tilskrevet hhv. R 2 og R 3,
eller betyr en 4-aminobutylgruppe hvis endestående amino-
gruppe er beskyttet,
og om ønsket, overføres en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk, fordragelig salt.
Uttrykket "lavere alkoksy" betyr grupper med den struktur
-0-(lavere alkyl) hvor lavere alkylgrupper betyr en rett-kjedet eller forgrenet alkylgruppe som.fortrinnsvis, inneholder fra 1-6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, isjibutyl o. 1.)
Det skal forstås at når n i formel I står for 2 eller 3,
kan betydningen av R 2 være den samme eller forskjellig.
Foretrukne forbindelser med formel I forut heri er de hvori
R 2 og R 3hver representerer et hydrogenatom eller en metyl, isopropyl, isbbutyl, benzyl eller 4-aminobutylgruppe, R"<*>"
4 representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, R representerer en hydroksygruppe og n står for null eller 1.
Aminogruppen eller aminogruppene som kan være tilstede i
R^ og R~^ i formel I-l kan være beskyttet med hvilken som helst aminobeskyttende gruppe som er velkjent i peptidkjemien. Spesielt formålstjenlige aminobeskyttende grupper for formålet i foreliggende oppfinnelse er aralkoksykarbonylgrupper, spesielt benzyloksykarbonylgruppen, og tertiær-butoksykarbonylgruppen. Den aminobeskyttende gruppen kan også være en formyl, trityl eller trifluoracetylgruppe. Enhver karboksy eller hydroksygruppe som kan være tilstede i . og R i formel II kan være beskyttet ved en konvensjonell karboksybeskyttende eller hydroksybeskyttende gruppe henholdsvis. F. eks. kan en karboksygruppe være beskyttet ved overforing i en alkylester
(f. eks. en tertiær butylester) eller en aralkylester (f.eks.
en benzylester). Igjen kan f. eks. en hydroksygruppe være beskyttet, f. eks. ved hjelp av en aralkoksykarbonylgruppe (f. eks. benzyloksykarbonyl), en alkanoylgruppe (f. eks. acetyl, propio-nyl etc), en aroylgruppe (f. eks. benzoyl), en alkylgruppe
(f. eks.tertiær butyl) eller en aralkylgruppe (f. eks. benzyl). Beskyttelsen av andre funksjonelle grupper som er tilstede i
R og R kan utfores på en kjent måte. BeskytteIses-gruppen som er betegnet ved R^ i formel II kan være hvilken som helst av de aminobeskyttende gruppene tidligere nevnt i forbindelse med R og R
Spaltningen av beskyttelsesgruppen eller beskyttelsesgruppene som er tilstede i en forbindelse med formel II utfores i over-ensstemmelse med tidligere kjente metoder $ det betyr metoder i vanlig bruk for eller beskrevet i litteraturen ved avspalt-ning av beskyttelsesgrupper. Således kan f. eks. en aralkoksykarbonylgruppe (f. eks. benzyloksykarbonyl) eller en tertiær butoksykarbonylgruppe avspaltes ved hydrolyse (f. eks. behandling med en blanding av hydrogenbromid og iseddik). En aralkoksykarbonylgruppe (f. eks. benzyloksykarbonyl) kan også spaltes av ved hydrogenolyse (f. eks. i nærvær av palladium-på-benkull). Tertiær-butoksykarbonylgruppen kan også avspaltes ved hjelp av hydrogenklorid i dioksan. En lavere alkoksy-karbonylgruppe betegnet ved R <4>kan overføres
i en hydroksygruppe ved behandling av en blanding med hydrogenbromid i iseddik eller ved hjelp av trimetylklorsilan fulgt av vandig hydrolyse. Det skal forstås at avspaltningen av beskyttelsesgruppene kan utfores i et enkelt trinn eller i mer enn et trinn avhengig av de tilstedeværende beskyttelses-gruppenes natur.
Oppspaltningen av en (R,S) diastereomer forbindelse svarende til formel I i sine diastereomere og isolering av (R)-diastereomere kan utfores ifblge kjente metoder; f. eks. ved krystallisasjon eller ved hoytrykks væskekromatografi og lignende.
Forbindelser med formel I er amfotere av natur og danner farmasoytisk fordragelige salter med sterke syrer (f. eks. raetan-sulfonsyre, paratoluensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre etc.) og med baser (f. eks. natriumhydroksyd etc).
Utgangsmaterialene med formel II heri forut kan fremstilles,
f. eks. ved å kondensere en forbindelse med den generelle formel
hvori R<1> , R<20>, R<4> , n, (L) og (R)
har tidligere angitte betydning,
med en formålstjenelig beskyttet a-aminosyre, et formålstjenelig beskyttet dipeptid, et formålstjenelig beskyttet tripeptid, et formålstjenelig beskyttet tetrapeptid eller et reaktivt derivat derav etter som forholdene krever.
Således når en forbindelse med formel III, hvori n står for null brukes, kan en slik forbindelse bli kondensert med en formålstjenelig beskyttet a-aminosyre eller et reaktivt derivat derav for å gi en forbindelse med formel II hvori n står for null, eller med en formålstjenelig beskyttet dipeptid eller et reaktivt derivat derav for å gi en forbindelse med formel II, hvori n står for 1, eller med et formålstjenelig beskyttet tripeptid eller et reaktivt derivat derav til å gi en forbindelse med formel II, hvori n står for 2 eller med et formålstjenelig beskyttet tetrapeptid eller et reaktivt derivat derav for å gi en forbindelse med formel II hvori n står for 3.
Atter kan en forbindelse med formel III hvori n står for 1 kondenseres med en formålstjenelig beskyttet a-aminosyre eller et reaktivt derivat derav for å gi en forbindelse med formel II hvori n står for 1, eller med et formålstjenelig beskyttet dipeptid eller et reaktivt derivat derav for å gi en forbindelse med formel II hvori n står for 2 eller med et formålstjenelig beskyttet tripeptid eller et reaktivt derivat derav for å gi en forbindelse med formel II hvori n står for 3.
Så igjen kan en forbindelse med formel III hvori n står for 2 kondenseres med en formålstjenelig beskyttet a-aminosyre eller et reaktivt derivat derav for å gi en forbindelse med formel II hvor n står for 2 eller med et formålstjenelig beskyttet dipeptid eller et reaktivt derivat derav for å gi en forbindelse med formel II hvori n står for 3.
Til slutt kan en forbindelse med formel III hvori n står for
3 kondenseres med en formålstjenelig beskyttet a-aminosyre eller et reaktivt derivat derav for å gi en forbindelse med formel II hvori n står for 3.
Alternativt kan forbindelsene med formel II fremstilles ved
å utfore den foregående kondensasjon ved bruk av en (R,S)-forbindelse svarende til formel III og adskille (R)-forbindelsen fra det resulterende (R,S)-produktet på en måte som er kjent; f. eks. ved krystallisasjon, kromatografi eller frak-sjonert krystallisasjon ved bruk av en egnet base "slik som a-metylbenzylamin o. 1.
Den forannevnte kondensasjon kan utfores ifolge kjente metoder i peptidkjemien; f. eks. ved den blandede anhydrid, azid, aktiverte ester eller syrekloridmetoden.
I en metode kan en formålstjenelig forbindelse med formel
III kondenseres med en formålstjenelig beskyttet aminosyre, di-, tri- eller tetrapeptid etter som forholdene krever det) hvori den endestående karboksyfunksjonen er en blandet anhydridrest dannet med en organisk eller uorganisk syre. Gjerne behandles en slik aminosyre, di-, tri- eller tetrapeptid som bærer en fri karboksyfunksjon med en tertiær base slik som et tri (lavere alkyl)amin (f. eks. trietylamin) eller N-etylmorfolin i et inert organisk losningsmiddel (f. eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, diklormetan, toluen, petroleter eller blandinger derav) og det resulterende saltet om-settes med en klormaursyreester (f. eks. etyl eller isobutyl-esteren) ved lav temperatur. Det blandede anhydrid som oppnås blir så formålstjenelig kondensert in situ med forbindelsen med formel III.
I en annen metode kan en formålstjenelig forbindelse med formel III kondenseres med en formålstjenelig beskyttet aminosyre, di-, tri- eller tetrapeptid etter som forholdene krever, hvori den endestående karboksygruppen foreligger i form av et syreazid. Denne kondensasjonen utfores fortrinnsvis i et inert organisk losningsmiddel slik som dimetylformamid eller etylacetat ved lav temperatur.
I en ytterligere metode kan en formålstjenelig forbindelse
med formel III kondenseres med en formålstjenelig beskyttet aminosyre, di-, tri- eller tetrapeptid etter som forholdene krever, hvori den endestående karboksyfunksjonen foreligger i form av en aktiv estergruppe (f. eks. p-nitrofenyl, 2,4,5-triklorfenyl eller N-hydroksysuccinimidestergruppen). Denne kondensasjonen utfores gjerne enten i et inert organisk losningsmiddel slik som dimetylformamid eller, i tilfellet hvor F. 4 representerer en lavere alkoksygruppe, i en vandig alkanol (f. eks. vandig etanol).
I en videre metode kan en formålstjenelig forbindelse med formel III kondenseres med en formålstjenelig beskyttet aminosyre, di-, tri- eller tetrapeptid etter som forholdene krever, hvori den endestående karboksyfunksjonen er i form av et syre-klorid. Denne kondensasjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av en base og ved lav temperatur.
Peptidderivatene som fremskaffes ved denne oppfinnelsen poten-sierer aktiviteten av antibiotika (f. eks. penicillin og cef alosporinantibiotikum og D-cykloserin). Således er f. eks. de fraksjonelle inhiberingskonsentrasjon-indices for (1R)-1-
(L-alanylamino)-etylfosfonsyre i kombinasjon med et cefalos-porin, med et penicillinantibiotikum og med D-cykloserin mot E. coli i Davis minimalmedium gitt i tabell 1.
Igjen er f. eks. de fraksjonelle inhiberingskonsentrasjon-indices for (IR)-1-(L-alanylamino)-etylfosfonsyre (derivater A), (IR)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre (derivater B) , (1R)-1- (L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre (derivater C) , (IR)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre (derivater D), (IR)-1-(L-fenylalanylamino)-etylfosfonsyre (derivater E), (IR)-1-(L-valylamino)-etylfos-fonsyre (derivater F) og (IR)-1-(L-leucylamino)-etylfosfon-syre (derivater G) i et 2:1 forhold med D-cykloserin mot E. coli i Davis minimalmedium gitt i tabell 2.
Peptidderivatene som er fremskaffet ved denne oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med antibiotikumet eller antibiotikumet og peptidderivater kan administreres separat, om nodvendig ad forskjellige veier. Forholdet hvori pepteidderivatet og antibiotikumet kan administreres kan variere innen vide grenser avhengig av slike faktorer som det valgte derivat og antibio-tikum, administråsjonsveien og organismen som skal bekjempes.
F. eks. kan peptidderivatet og antibiotikumet administreres i et forhold på fra rundt 100:1 til 1:100.
De tilveiebrakte peptidderivatene av V ••• • •; i (" )
besitter også antibakteriell aktivitet mot gram-posi-tive og gram-negative organismer slik som E. coli, P. vulqaris, Ps. aeuruginosa og S. aureus.
a Peptidderivatene av formel (I) kan fblgelig brukes som medikamenter; f. eks. i form av farmasoytiske preparater som inneholder dem i forbindelse med et egnet farmasoytisk bæremateriale. Dette bærematerialet kan være et uorganisk eller organisk inert bæremateriale som er egnet for enteral (f. eks. oral) eller parenteral administrering slik som f. eks. vann, laktose, stivelse, magnesiumstearat, gummi arabikum, gelatin, polyalkylenglykoler, petroleumjelly etc. De farmasbytiske preparatene kan formuleres i fast form (f. eks. som tabletter dragéer, suppositorer eller kapsler) eller i en væskeform (£. eks. som losninger, suspensjoner eller emulsjoner). De farmasbytiske preparatene kan steriliseres og kan inneholde tilsetninger slik som preservativer, stabilisatorer, over-flateaktive stoffer eller salter for påvirkning av osmotisk trykk.
De folgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse:
Eksempel 1
a) Fremstilling av utgangsmateriale:
33,3 g (0,30 mol) aminometylfosfonsyre ble opplost i en blanding av 1,5 1 vann og 750 ml etanol. Lesningen ble kjo]t til 10°C, behandlet porsjonsvis med 75,6 g (0,90 mol) fast natriumbikarbonat under roring og så kjolt til 0°C. En rea-genslbsning av 96 g (0,30 mol) N-hydroksysuccinimidester av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin ill varm etanol ble tilsatt dråpevis raskt gjennom ca. 10 min. under bibeholdelse av en indre temperatur under 5°C. Reagenset ble spylt inn med to 200 ml porsjoner etanol. Den heterogene blandingen ble rort i ytterligere 2 timer ved 0°C og så 24 timer ved romtemperatur. : Det ble oppnådd en nesten klar opplbsning. Inndampning ved romtemperatur fulgt av reinndampning med 400 ml vann ved romtemperatur ga et fast gummiaktig stoff. Dette faste stoffet ble opplost i 1,5 1 vann, ekstrahert med 1,5 1 kloroform, så
med to .500 ml deler kloroform, surgjort med 2-N saltsyre til en pH på 2 og igjen ekstrahert med kloroform. Tynnsjiktkromatografi viste at det bnskede utgangsmaterialet var i den vandige fraksjonen. Denne fraksjonen ble konsentrert til ca.
300 ml og fort ned gjennom en kolonne av kationionebytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H; 1,5 kg; friskt regenerert
i syresyklusen). Eluering med 1 1 vann fulgt av tre 500 ml porsjoner vann ga fire sure fraksjoner, hvorav bare de to fbrste inneholdt vesentlige mengder [ifblge tynnsjiktkromatografi]' av bnsket utgangsmateriale. Disse to fraksjonene ble islått sammen, inndampet og reinndampet med vann inntil de var vesentlig fri for hydrogenklorid. Det ble erholdt en endelig rest [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonsyre,
som ble overfort til benzylaminsaltet som folger:
Den siste resten ble opplost i 700 ml vann og titrert med 1-N benzylamin til å gi en pH på 4,5; titer 240 ml; teoretisk 300 ml. Fellingen ble frafiltrert og krystallisert fra 800 ml vann. Krystallene ble frafiltrert, vasket med vann inntil filtratet var kloridfritt, så vasket suksessivt med etanol og eter og tbrket. Det ble oppnådd 52 g (41% utbytte) av benzylamin-
saltet av [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-metylfosfon-
syre med smeltepunkt 200°-201°C (dekomponering); l01]^ = -6i7°
(c = 1% i eddiksyre). Konsentrasjon av moderlutene ga et
videre utbytte på 4,2 g; smeltepunkt 199°-201°C (dekomponering)-, [a]20 = -7,4° (c =1% i eddiksyre).
b) Fremgangsmåten:
56,2 g av benzylaminsaltet av [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)
araino]-metylfosfonsyre ble opplost i et minimumsvolum av 2-N ammoniumhydroksyd og fort nedigjennom en kolonne av kationionebytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225 , SRC 13, RS03H; 1,5 kg;
friskt regenerert i syresyklusen). Eluering med vann ga et totalt surt eluat på ca. 3,5 1 som ble konsentrert til ca.
600 ml. Det ble tilsatt 600 ml metanol, 0,1 ml iseddik og 7 g av en 5% palladium på kullkatalysator. Denne blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Katalysatoren ble frafiltrert og løsningsmiddelet avdampet. Resten ble inndampetmed tre 100 ml porsjoner n-propanol til 28 g av et fast stoff med smeltepunkt ca. 260°C (dekomponering).
Dette faste stoffet ble krystallisert fra 120 ml vann og 160 ml etanol til å gi 16,6 g (L-alanylamino)-metylfosfonsyre med smelte-
punkt 276-282°C; [oe]<20> = +34,3° (c = 1% i vann). Etter omkrystallisasjon fra vann ble det oppnådd 14,1 g rent produkt med smeltepunkt 284-286°C (dekomponering); | a]^ ° +32,9°
(c = 1% i vann).
Eksempel 2
a) Fremstilling av utgangsmateriale:
24.2 g (0,24 mol) trietylamin ble satt til 53,5 g (0,24 mol)
N-benzyloksykarbonyl-L-alanin i 2 1 torr toluen og blandingen
ble kjolt til -5°C. 32,8 g (0,24 mol) isobutyl-klorformat ble tilsatt dråpevis under roring og blandingen ble holdt ved
-5°C for ytterligere 25 min.. Mens denne blandingen ble rort ved -5°C, ble det tilsatt dråpevis en losning av 6,66 g (0,060
mol) aminometylfosfonsyre i 60 ml 2-N natriumhydroksyd og roringen fortsatt i ytterligere 3 timer ved -5°c. Blandingen fikk så oppvarmet seg til romtemperatur og ble rort natten over.
Det vandige sjiktet ble adskilt, tilbakeekstrahert ned toluen
og justert til pH 9,5 med 45 ml 2-N natriumhydroksyd. Losningen ble inndampet ved romtemperatur for å fjerne trietylamin.
Resten ble opplost i 200 ml vann tre ganger og reinndampet hver gang. Den endelige resten ble opplost i 500 ml vann og den resulterende losningen ekstrahert tre ganger med 350 ml porsjoner kloroform. Det vandige sjiktet ble justert til pH 2,5
med 50 ml 2-N saltsyre og så ekstrahert suksessivt med tre 350 ml porsjoner eter og tre 350 ml porsjoner kloroform. Det vandige sjiktet ble inndampet ved romtemperatur og det resulterende hvite faste stoffet opplost i 50 ml vann og 20 ml 2-N ammoniumhydroksyd og så fort ned igjennom en kolonne av kationioneb-terharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H; 250 g; friskt regenerert i syresyklusen). Kolonnen ble eluert med vann og det sure eluatet inndampet. Resten ble inndampet ved romtemperatur tre ganger med 100 ml vann hver gang for å fjerne hydrogenklorid. Det ble oppnådd en sluttrest [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonsyre som ble overfort til sitt benzylaminsalt som folger:
Den sistnevnte rest ble titrert med 36 ml 1-M benzylamin til
pH 4. Inndampning ga et hvitt fast stoff som ble renset ved krystallisasjon fra vann. Det ble oppnådd to 0,9 g utbytter
.av benzylaminsaltet av [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonsyre med respektive smeltepunkter 193-195°C (dekomponering) og 196-199°C (dekomponering); t1*]^0 = -6,0°
(c = 1% i eddiksyre).
b) Fremgangsmåten:
Benzylaminsaltet av [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)-amino]-metylfosfonsyre som ble fremstilt i foregående paragraf ble overfort til (L-alanylamino)-metylfosfonsyre på en analog måte som den beskrevet i eksempel lb).
Eksempel 3
a) Fremstilling av utganqsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 2 a), utgående fra N-benzyloksykarbonyl-L-valin ble det oppnådd benzylaminsaltet av \ (N-benzyloksykarbonyl-L-valyl)amino]-metylfosfonsyre med smeltepunkt 235-237°C (dekomponering); = -5,7° (c = 0,1% i eddiksyre).
b) Fremgangsmåten:
På en måte analog til eksempel lb), utgående fra benzylaminsaltet av [(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl)amino]-metylfosfonsyre ble det oppnådd (L-valylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 290-292°C (dekomponering); [«J^0 +67,9° (c = 0,85%
i vann).
Eksempel 4
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 1 a), med utgangspunkt i N-...^.hydroksysuccinimidesteren av, N-benzyloksykarbonyl-L-leucin ble > det oppnådd benzylaminsaltet av [(N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl)amino]-metylfosfonsyre med smeltepunkt 175-178°c (dekomponering); [a]20 = -10,1° (c = 0,77% i eddiksyre).
t"!U^-*-iJ?) Fremgang småten: " --
På en måte analog til eksempel 1 b), med startpunkt i benzylaminsaltet av I (N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl)amino]-metylfosfonsyre ble det oppnådd (L-leucylamino)-metylfosfonsyre med_ smeltepunkt 262-264°C (dekomponering); i cx] 20 +59,7° (c
0 , 67>o i vann) .
Eksempel 5
a) Fremstilling av utqanqsmåterialet:
På en måte analog til eksempel 1 a), med start i N-hydroksy-succinimidesteren av N 2 , N 6-bis(benzyloksykarbonyl)-L-lysin ble det /[ N 2 , N 6-bis (benzyloksykarbonyl)-L-lysyl] amino/-metylfosfonsyre med smeltepunkt 160-162°C (dekomponering); [a]^° = -9,55° (c = 0,5% i etanol). Denne forbindelsen ble benyttet i neste trinn som den fri syren.
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 1 b), men med hydrogenering i
nærværet av 2-N saltsyre, med utgangspunkt ±£ [N ,N -bis (benzyloksykarbonyl)-L-lysyl] aminoj-metylf osf onsyre ble det oppnådd (L-lysylamino)-metylfosfonsyre-dihydroklorid med smeltepunkt 212-217°C (dekomponering); [>]<20> = +22,35° (c = 1% i vann).
Eksempel 6
a.) Fremstilling av utqangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 1 a), men med ionebytningen ut-fort i metanol/vann i stedet for vann, med utgangspunkt i N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin ble det oppnådd [(N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)amino]-metylfosfonsyre med smeltepunkt 181-182°C (dekomponering); [a]20 = -11,9° (c = 1,0% i metanol). Denne forbindelsen ble brukt i det neste trinn» som den fri syren.
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 1 b), med startpunkt i [(N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)amino]-metylfosfonsyre ble det oppnådd (L-fenylalanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 252-255°C (dekomponering); [cc]<20> = +67,8° (c = 0,51% i vann).
Eksempel 7
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
0,91 g (0,005 mol) av (L-alanylamino)-metylfosfonsyre ble opplost
i 25 ml vann og 12,5 ml etanol og behandlet med 1,26 g (0,015 mol) fast natriumbikarbonat til en klar losning oppstod. Losningen ble rort ved 0°C, mens en varm losning av 1,6 g (0,005 mol) N-hydroksy-succinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin i 16 ml etanol ble tilsatt og så vasket med to 5 ml porsjoner etanol. Den opprinnelige heterogene blandingen ble homogen i lopet av 5 min. Blandingen ble rort ved 0°C i 2 timer og så ved romtermperatur i 16 timer. Etanolen ble av-
dampet og resten reinndampet med vann. Resten ble opplost i lOO ml vann og ekstrahert med 100 ml kloroform fulgt av to 50 ml porsjoner kloroform. Det vandige sjiktet ble surgjort med ca. 15 ml 2-N saltsyre til pH 2 og ekstrahert med 100 ml kloroform og så to 50 ml porsjoner kloroform. Tynnsjiktkromatografien viste at produktet var i den vandige fasen. Den vandige fasen ble konsentrert inntil et fast stoff begynte å utfelles. Den minimale mengden 2-N ammohiumhydroksyd for å gi en klar losning ble tilsatt. Losningen ble fort nedover en kolonne av kationionebytterharpiks (B.D.H. , Zerolit 225, SRC 13, RS03H; 150 g; friskt regenerert i syresyklusen) og eluert med vann.
De syreeluatene som bare inneholdt det bnskede utgangsmaterialet (ifblge tynnsjiktkromatografi; tre 100 ml porsjoner) ble slått sammen, inndampet og reinndampet med vann for å fjerne hydrogenklorid. Det ble oppnådd en rå rest av [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-metylfosfonsyre som ble overfort til benzylaminsaltet som folger:
Den siste resten ble tatt opp i vann og titrert til pH 4,5
med 4-N benzylamin; titer 1,6 ml; teori 1,25 ml. Produktet krystalliserte ved henstand og ble behandlet med varmt vann, avkjblt og fikk stå natten over. Den resulterende fellingen ble frafiltrert og vasket med 25 ml vann inntil den var fri for kloridioner [benzylaminhydroklorid]. Det faste stoffet ble vasket suksessivt med etanol og eter og tbrket. Det ble oppnådd 1 ,085 g benzylaminsalt av [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)aminoI-metylfosfonsyre med smeltepunkt 232-234°C (dekomponering); |a|<20> = -22,1° (c = 0,5% i eddiksyre). Konsentrasjon av moderlutene ga ytterligere 0,3 g av benzylaminsaltet med et smeltepunkt på 232-234°C (dekomponering). Omkrystallisering av det fbrste utbytte fra 60 ml vann ga
0,71 g rent benzylaminsalt med smeltepunkt 232-234°C (dekomponering); [ a |<p>° = -20,3° (c = 0,5% i eddiksyre).
b) Fremstillingen:
28 g (0,057 mol) av benzylaminsaltet av | N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)aminoj-metylfosfonsyre fremstilt ifblge
del a) i dette eksempelet ble opplost i et minimumsvolum av
2-N ammoniumhydroksyd og fort nedover en kationionebytterkolonne (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H; 1,5 kg; friskt regenerert i syresyklusen) og eluert med vann. Det ble oppsamlet 2 1 surt eluat som ble konsentrert til 500 ml. Til dette ble tilsatt 500 ml metanol, 5 g 10% palladium-på-benkullkatalysator og 0,2 ml iseddik. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Katalysatoren ble frafiltrert og losningsmidlet avdampet. Resten ble inndampet fire ganger med 250 ml satser n-propanol og revet med eter for å gi 12,46 g av et rått hvitt fast stoff med smeltepunkt 200-265°C (dekomponering). Dette hvite faste stoffet ble omkrystallisert fra 190 ml vann og 190 ml etanol ved å stå natten over ved 0°C og ble deretter filtrert. Det ble oppnådd 8,69 g (L-alanyl-L-alanyl-amino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 290-292°c (dekomponering); [a]^0 = -38,6°
(c = 1% i vann).
Eksempel 8
a) Fremstilling ay utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel. 7a), med start i N-hydroksy-succinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og (L-alanyl-L-alanylamino)-metylfosfonsyre ble det oppnådd benzylaminsaltet av [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonsyre med smeltepunkt på 249-251°C (dekomponering); [a]20 = -32,2° (c = 0,5% i eddiksyre).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 7 b), med start fra benzylaminsaltet av [N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonsyre ble det oppnådd (L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 323-324°C (dekomponering); [a]^° = -78,2° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 9
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
2,8 g (0,036 mol) fast natriumkarbonat ble ved 5°C satt til
en losning av 1,96 g (0,018 mol) av (aminometyl)-metylfosfin-syre i 72 ml vann og 36 ml etanol, hvilket ga en klar losning.
Losningen ble rort ved 0°C mens en varm losning av 5,76 g (0,018 mol) av N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin i 36 ml etanol ble tilsatt og spylt inn med to IO ml porsjoner varm etanol. Den heterogene blandingen ble rort ved 0°C i 2 timer og så natten over ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet og så reinndampet med 50 ml vann for
å fjerne etanolen. Resten ble opplost i 150 ml vann og ekstrahert en gang med 150 ml kloroform og to ganger med 30 ml porsjoner kloroform. Det vandige sjiktet ble surgjort med 18 ml 2-N saltsyre og ekstrahert igjen en gang med 150 ml kloroform og to ganger med 30 ml porsjoner kloroform. Det vandige sjiktet ble adskilt, inndampet og så tatt opp i 10 ml vann og 10 ml 2-N ammoniumhydroksyd. Losningen ble fort ned igjennom en kolonne av kationionebytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^H; 150 g; friskt regenerert i syresyklusen) og eluert med vann. Det ble oppsamlet fire 100 ml sure fraksjoner. De forste to fraksjonene ble slått sammen og inndampet til å gi en gummi. Denne ble reinndampet med vann for å fjerne saltsyre og det
ble tilbake et klebrig fast stoff som ble revet med eter/ dioksan (1:1). Det ble oppnådd 1,8 g av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 118-121°C (dekomponering). Konsentrasjon av moderlutene ga ytterligere 2,02 g fast stoff med smeltepunkt 126-130°C (dekomponering). Omkrystallisering av det andre utbytte fra dioksan/eter ga 1,82 g av |[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl ) amino ] metylf -metylf osf insyre med smeltepunkt 12 9-131°C (dekomponering); ia]p° = -26,0° (c = 1% i vann).
b) Fremstillingen:
1,5 g (0,005 mol) av {[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)-amino]-metyl]-metylfosfinsyre ble opplost i 75 ml metanol og 75 ml vann. Det ble tilsatt suksessivt 0,2 g 5% palladium-på-ben-kull-katalysator og 5 dråper iseddik. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Katalysatoren ble frafiltrert og losningsmidlet inndampet. Resten ble reinndampet tre ganger med 50 ml porsjoner n-propanol for å gi ca.
0,80 g av et hvitt fast stoff med smeltepunkt ca. 146°C (dekomponering). Omkrystallisasjon av dette faste stoffet
fra 5 ml metanol og 10 ml aceton ga 0,63 g av j_ (L-alanyl-amino)-
metyl]-metylfosfinsyre med smeltepunkt ca.240° C (dekomponering);
hygroskopisk; [ a]^ 0 = +26,9° (c = 1% i vann).
Eksempel 10
a) F remstilling av utgangsmaterialet:
14,1 g (0,168 mol) fast natriumbikarbonat ble satt til en losning av 7 g (0,056 mol) av (IR,S)-1-aminoetylfosfonsyre i 280 ml vann og 140 ml etanol under roring ved 0°C. Under roring av denne blandingen ved 0°C, ble en losning av 17,9 g (0,056 mol) av N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin i 140 ml varm etanol tilsatt dråpevis gjennom ca. 15 min. Den siste losningen ble spylt inn med 70 ml etanol. Den heterogene blandingen ble rort 1 time ved 0°C og så 16 timer videre ved romtemperatur og blandingen ble homogen. Blandingen ble inndampet og reinndampet med 200 ml vann for å gi en gummi som ble opplost i 500 ml vann. Losningen ble forst ekstrahert med 500 ml kloroform og så med to 2 50 ml porsjoner kloroform,
surgjort til pH 2 med ca. 80 ml 2-N saltsyre og igjen ekstrahert med 500 ml kloroform fulgt av to 2 50 ml porsjoner kloroform. Det vandige sjiktet ble konsentrert og fort nedover en kolonne av kationionebytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^H; 750 g; friskt regenerert i syresyklusen). Kolonnen ble eluert med vann og det ble oppsamlet seks 250 ml fraksjoner. De forste fire fraksjonen ble slått sammen, inndampet og reinndampet med vann for å fjerne saltsyre. Det ble oppnådd en endelig rest av (IR,S)(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl )-amino]-etylfosfonsyre som ble separert som folger: Den siste resten ble opplost i 400 ml vannog titrert med 1-M benzylamin til pH 4,5; titer 75 ml; teori 56 ml. Den resulterende losningen ble konsentrert og krystallisert fra vann for å gi 5,3 g av benzylaminsaltet av (IS)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl ) amino] -etylf osf onsyre med et smeltepunkt 210-215°C. Konsentrering av moderlutene fulgt av videre omkrystallisering fra vann ga benzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre i et forste utbytte på 0,59 g [smeltepunkt 226-228°C (dekomponering);
[oe]<20> = -32,3° (c = 1% i eddiksyre)] og et annet utbytte på 0,825 g [smeltepunkt 225-227°C (dekomponering); [cc] D° = -33,0°
(c = 1% i eddiksyre)]. Omkrystallisering av det forste utbyttet fra vann ga 0,333 g rent benzylaminsalt av R-stereoisomeren; smeltepunkt 226-228°c (dekomponering); [cc]2° -33,1° (c
1% i eddiksyre).
b) Fremstillingen:
1,1 g (2,5 mmol) av benzylaminsaltet av (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl )amino]-etylfosfonsyre ble opplost i 4 ml
2-N ammoniumhydroksyd, fort ned igjennom en kolonne av kationionebytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H; 120 g; friskt regenerert i syresyklusen) og eluert med vann. Det ble oppsamlet 200 ml surt eluat som ble konsentrert til 100 ml. Dette ble suksessivt tilsatt 100 ml metanol, 0,3 g 5% palladium-på-benkull-katalysator og 3 dråper iseddik. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Katalysatoren ble frafiltrert og losningsmidlet avdampet. Den ti lbake-blivne gummi ble reinndampet med tre 50 ml porsjoner n-propanol for å gi 0,6 g av en fast gummi med smeltepunkt ca. 2 75-280°C (dekomponering). Etter videre omkrystallisering fra vann og etanol ble det oppnådd 0,2 g (IR)-1-(L-alanylamino)-etylfos-fonsyre med smeltepunkt 295-296°C (dekomponering); [o<c>]^° <=>
-44,0° (c = 1% i vann).
Eksempel 11
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
En opplbsning av 30 g(0,24 mol) av (IR,S)-1-aminoetylfos-fonsyre i 120 ml (0,48 mol) 4-N natriumhydroksyd ble rort ved 14°C mens 180 ml (0,72 mol) av en losning av 4-N natriumhydroksyd og 102 g (0,60 mol) benzylklorformat ble tilsatt vekselvis i fire porsjoner. Omroringen ble fortsatt og etter 2 ytterligere timer hadde temperaturen steget til 20°C. Blandingen ble rort i videre 16 timer ved romtemperatur.
600 ml, eter ble så tilsatt og blandingen ble rort krafiig i 2 timer for å ekstrahere overskuddet benzylklorformat.
Sjiktene ble adskilt og det vandige sjiktet ble surgjort til
pH 2 med ca. 110 ml 5-N saltsyre, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Den resulterende oppslemmingen ble konsentrert til et lite volum for å fjerne karbondioksyd. Resten ble opplost i 100 ml 2-N natriumhydroksyd og 50 ml vann, fort ned igjennom en kolonne av kationionebytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225 , SRC 13, RSO-jH; 750 g; friskt regenerert i syresyklusen) og eluert med vann. Det ble oppnådd ca. 3,2 1 surt eluat som ble inndampet ved romtemperatur og reinndampet med tre 500 ml porsjoner vann. Resten ble opplost i vann og latt krystallisere. Krystallene ble filtrert fra, vasket med iskaldt vann og torket; utbytte 39,2 g; smeltepunkt 111-113°C (dekomponering). Inndampning av de samlede filtratene etterfulgt av krystallisasjon fra 75 ml vann og 10 ml metanol og nedkjoling ga et videre utbytte på 6 ,'51 g; smeltepunkt 110-112°C (dekomponering). Det ble oppnådd totalt 45,71 g av (IR ,S)-1-1-(benzyloksykar-bonylamino)-etylfosfonsyre, som ble karakterisert som mono-benzylaminsaltet med smeltepunkt 196-197°C (dekomponering).
42,2 g (163 mmol) av (IR,S)-1-(benzyloksykarbonyl-amino)-etylfosfonsyre ble opplost i lOO ml metanol. Losningen ble behandlet med en opplosning av 30,8 g (81,5 mmol) kinintri-hydrat i 100 ml metanol og blandingen ble rort 3 timer ved romtemperatur og så natten over ved 0°C. Kininsaltet av (IS)-1-(benzyloksykarbonyl-amino)-etylfosfonsyre ble frafiltrert og vasket med metanol. De samlede filtratene ble inndampet og resten ble opplost i 300 ml 2-N ammoniumhydroksyd. Losningen ble ekstrahert med tre 300 ml porsjoner kloroform.
Hvert kloroformekstrakt ble tilbakevasket med 150 ml vann.
De vandige ekstraktene ble sammenslått, konsentrert og så
fort ned igjennom en kolonne av kationionebytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H; 750 g; friskt regenerert
i syresyklusen). Eluering med vann ga ca. 2,3 1 surt eluat som ble inndampet. Resten ble reinndampet forst med tre 200
ml porsjoner vann og så med tre 300 ml porsjoner metanol for å gi ca. 24 g av en gummiaktig rest. Denne gummien ble opplost i lOO ml torr metanol og behandlet med en losning av dehydroabietylamin | 82 mmol; ferskt regenerert fra 28,4 g
(82 mmol) dehydroabietylaminacetat med ammoniumhydroksyd/
petroleter]. Blandingen fikk stå ved 0°C, ble filtrert og filtratet ble vasket med metanol og eter. Det ble oppnådd 47,4 g rått dehydroabietylaminsalt av (IR)-1-(benzyloksykarbonyl-amino) -etylf osf onsyre med•smeltepunkt 189-194°C (dekomponering); [oOq0 = +16,8° (c = 0,5% i metanol). Videre omkrystallisasjon fra metanol og vann ga 33,0 g av det rene dehydroabietylaminsaltet av (IR)-1-(benzyloksykarbonyl-amino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 202-205°C (dekomponering); [a]20 = +18,1° (c = 0,5% i metanol).
8,0 g (14 mmol) av dehydroabietylaminsaltet av (1R)-1- (benzyloksykarbonyl-amino) -etylfosfonsyre ble fordelt mellom 100 ml 2-N ammoniumhydroksyd og 100 ml petroleter (kokeinter-vall 60-80°C). Blandingen ble ristet kraftig og sjiktene ble så adskilt. Det vandige sjiktet ble ektrahert med to 50 ml porsjoner petroleter. Hvert petroleterekstrakt ble så tilbakeekstrahert med to 50 ml porsjoner vann. De vandige eks-trakene ble slått sammen og inndampet ved romtemperatur til å gi en olje. Denne oljen ble opplost i vann, fort ned igjennom en kolonne av kationionebytterharpiks (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^H; 250 g; friskt regenerert i syresyklusen) " og eluert med vann. Det ble oppnådd 800 ml av en sur frak-sjon som så ble konsentrert til 400 ml. Dette konsentratet ble tilsatt suksessivt 2,0 g 10% palladium-på-kull-katalysator, 400 ml metanol og 0,2 ml iseddik. Blandingen ble så hydrogenert. Katalysatoren ble frafiltrert og losningsmidlet avdampet. Resten ble reinndampet med tre 100 ml porsjoner n-propanol og revet med eter for å gi et fast stoff med smeltepunkt ca. 285-288°C (dekomponering"). Omkrystallisasjon fra vann til etanol ga 1,0 g av (IR)-1-aminoetylfosfonsyre med smeltepunkt 294-295°C (dekomponering); [a]^° -16,9° (c
2% i 1-N natriumhydroksyd).
0,4 g (3,2 mmol) av (IR)-1-aminoetylfosfonsyre i 14 ml vann og 7 ml etanol ble rort ved 10°C mens 0,806 g (9,6 mmol) natriumbikarbonat ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble så rort ved 0°C mens en varm losning av 1,024 g (3,2 mmol)
av N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin i 8 ml etanol ble raskt tilsatt dråpevis. Blandingen
ble rort 3 timer ved 0°C og så 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble opparbeidet på analogt vis til eksempel 10 a) ved å fores ned igjennom en kolonne av kationionebytterharpiks og overforing til benzylaminsaltet. Det ble oppnådd 0,26 g av benzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)-amino i j-etylfosfonsyre med smeltepunkt 229-231 oC (dekomponering); [a]2<0>= -34,2° (c = 1% i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 10 b), ved å starte fra benzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)aminoj-etylfosfonsyre ble det oppnådd (IR)-1-(L-alanylamino)-etyl-fosfonsyre med smeltepunkt 295-296°C (dekomponering); [a]p° <=>
-45,6° (c = 1% i vann).
Eksempel 12
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 7 a), ved å starte fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og (IR)-1-(l-alanylamino)-etylfosfonsyre ble det oppnådd benzylaminsaltet av (IR)(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-aminoi j-etylfosfonsyre med smeltepunkt 24 7-250 oC (dekomponering); [a]^° = -45,1° (c = 0,5% i eddiksyre).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 7b), ved å starte fra benzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)aminoj-etylfosfonsyre ble det oppnådd (lR)-l-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 283-
284°C (dekomponering); [oe]20 = -66,8° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 13
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
9,6 g (0,03 mol) av N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og 5,26 g (0,03 mol) av dimetylaminoetyl-
f osf onat-hydroklorid ble rort i 65 ml torr dimetylformamid. Under roring og bibehold av temperaturen under 20°C ble det dråpevis tilsatt 4,2 ml torr trietylamin. Blandingen ble så rort natten over ved romtemperatur. Trietylaminhydrokloridet ble frafiltrert og vasket med litt dimetylformamid. Filtratet ble inndampet under en oljepumpevakuum og ved en badtemperatur under 40°C. Den resterende oljen ble behandlet med 40 ml vann og den resulterende blandingen ekstrahert med fire 40 ml porsjoner kloroform. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med et lite volum sterkt kaliumkarbonatlbsning og så torket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble frafiltrert og filtratet inndampet forst under et vannpumpevakuum og så under et oljepumpevakuum. Det ble oppnådd 11,0 g dimetyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl ) amino] -metylf osf onat som en olje med det ventede N.M.R. spekteret.
b) Fremstillingen:
11,0 g dimetyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-metyl-fosfonat ble opplost i 40 ml av en 35%'ig losning av hydrogenbromid i iseddik og blandingen ble omrort ved romtemperatur i 2 timer. 300 ml eter ble så tilsatt under roring, rbringen ble avbrutt og eteren helt av. Dette ble gjentatt med 200 ml eter og så 100 ml eter. Resten ble opplost i 50 ml metanol og den resulterende losningen ble tilsatt en losning av 6 ml propylenoksyd i 10 ml metanol. Etter å ha stått flere timer ble den resulterende hvite fellingen frafiltrert og vasket med-metanol og etanol. Produktet ble torket til en konstant vekt på 4,60 g (84% totalt utbytte); smeltepunkt 289-291°C (dekomponering). Omkrystallisasjon fra 20 ml kokende vann
ved tilsetning av 30 ml etanol ga 4,03 g (L-alanyl-amino)~ metylfosfonsyre med smeltepunkt 294-296°c (dekomponering):
[aj2<0> = +31,0° (c = 1% i vann).
Eksempel 14
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 13 a) ved å starte fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og dietylaminometylfosfonat-hydroklorid ble det oppnådd dietyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)aminoj-metylfosfonat som et fast stoff med smeltepunkt 72-74°C.
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 13 b), men ved omsetning av
dietyl [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)aminoj-metylfosfonat og hydrogenbromid/iseddik i 2 2 timer ble det oppnådd (L-alanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 293-294°c (dekomponering); [a]p° = +31)8° (c = !% i vann).
Eksempel 15
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 13 a), ved å starte fra N-hydroksysuccinimidesteren- av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin og dimetylaminometylf osf onat-hydroklorid ble det oppnådd . dimetyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)amino]-metyl-fosfonat som en olje med det ventede N.M.R. spekteret.
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 13 b), men ved omsetning av
dimetyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)amino]-metyl-fosfonat og hydrogenbromid/iseddik i 2 timer, ble det oppnådd (L-fenylalanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 266-268°C (dekomponering); [&]^ ° = +74,5° (c = 0,8% i vann).
Eksempel 16
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 13 a), ved å starte fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-leucin og dimetylaminometylfosfonat-hydroklorid ble det oppnådd dimetyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl)aminoj-metylfosfonat som et krystallinsk fast stoff med smeltepunkt 90-91°C; [a]^<0> =
-24,3° (c = 1% i metanol).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 13 b), men ved omsetning av
dimetyl [ (N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl)amino]-metylfosfonat og hydrogenbromid/iseddik i 2 timer, ble det oppnådd (L-leucyl-amino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt forst ved 262°-264°C (dekomponering) og, etter omkrystallisasjon fra vandig metanol, til slutt ved 263-265°c (dekomponering); [ al^ ° = +62,2° (c =
1% i vann).
Eksempel 17
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 13 a), ved å starte fra 64,0 g
av N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-
alanin og 35,1 g dimetylaminometylfosfonat-hydroklorid, ble det oppnådd 73,3 g dimetyl[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-metylf osf onat _som, en olje. Denne oljen ble oppv a rinet ..under tilbakelbp i en blanding av 200 ml trimetylklorsilan og 100 ml acetonitril under utelukkelse av fuktighet i 100 timer. Blandingen ble så avkjolt, filtrert og inndampet i vakuum i
en rotasjonsfordamper. Resten ble reinndampet flere ganger med toluen. Den endelige resten ble opplost i 250 ml dioksan og behandlet med 25 ml vann. Krystallisasjon begynte etter noen minutter og denne ble avsluttet ved henstand natten over. Det utskilte faste stoff ble frafiltrert, vasket med etylacetat og torket i vakuum. Det ble oppnådd 29,0 g fast stoff med smeltepunkt 147-148°C (dekomponering). Ytterligere 28,0 g fast stoff med samme smeltepunkt ble oppnådd ved konsentra-
sjon av moderlutene og behandling med etylacetat. De samlede faste stoffer ble omkrystallisert ved opplbsning i 1,5 volum-deler tepidmetanol , filtrering og så tilsetning av 15 volum-deler etylacetat til filtratet. Det ble oppnådd 39,5 g rent [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonsyre med smeltepunkt 153-155°C (dekomponering); [alrj° = -28,9° ( c =
1% i vann).
b) Fremstillingen:
63,2 g av [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonsyre i en blanding av 600 ml metanol og 20 ml konsentrert saltsyre ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 6,0 g 10% palladium-på-kull-katalysator inntil hydrogen-absorpsjon opphorte. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med metanol. Filtratet ble behandlet med 30 ml propylenoksyd og blandingen lagret natten over i et kjoleskap. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med metanol og eter og torket over fosforpentoksyd i vakuum. Det faste stoffet ble opptatt i 80-ml kokende vann, filtrert og behandlet med 120 ml etanol. Blandingen ble avkjolt og så lagret i kjoleskap natten over. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket grundig med etanol
og torket over fosforpentoksyd i vakuum. Det ble oppnådd 31,85 g (L-alanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 293-294°C (dekomponering)-, [et]2<0> = +33,8° (c = 1% i vann).
Eksempel 18
a) Fremstilling av utgangsmaterialet;
På en måte analog til eksempel 17 a), ved å starte fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin og dimetylaminometylfosfonat-hydroklorid ble det oppnådd [ (N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)amino]-metylfosfonsyre med smeltepunkt 183-184°C (dekomponering); [a]^<0> -IO,9° c 1% i metanol).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 17 b) , ved å starte fra [ (N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)amino]-metylfosfonsyre ble det oppnådd (L-fenylalanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 264-266°C (dekomponering); [cc]<2>° = +76,2° (c = 1% i vann).
Eksempel 19
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 17 a), ved å starte fra N-hydroksy-succinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-leucin og dimetylaminometylf osf onat-hydroklorid ble det oppnådd [ (N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl)amino]-metylfosfonsyre med smeltepunkt 12 9-130°C; [cc]2<0> = -29,2° (c = 1% i vann).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 17 b) , ved å starte fra [ (N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl)amino]-metylfosfonsyre ble det oppnådd (L-leucylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 263-265°C (dekomponering); t01]^0 = +62,2° ( c = 1% i vann).
Eksempel 20
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 13 a) ,.ved å starte fra 64,0 g
av N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-
alanin og 35,1 g dimetylaminometylfosfonat-hydroklorid, ble det oppnådd 73,3 g dimetyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)-amino]-metylfosfonat som en olje. Denne oljen ble opplost i 350 ml metanol og behandlet med 40 ml 5-N metanolisk hydrogenklorid. Blandingen ble så hydrogenert i flere timer ved romtemperatur under atmosfæretrykk og en natronkalkfelle og i nærvær av 6 g 10% palladium-på-kull-katalysator inntil hydrogenopptaket opphorte. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet i vakuum til 100 ml. Etter tilsetningen av 300
ml etylacetat begynte krystallisasjon og ble avsluttet ved lagring natten over ved 0°C. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket suksessivt med etylacetat/metanol og etylacetat og så torket i vakuum. Det ble oppnådd 40,9 g av et fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat til å gi 40,5 g dimetyl (L-alanylamino)-metylfosfonat-hydroklorid med smeltepunkt 168-170°C (dekomponering); = -5,05° (c =
1% i vann).
24,65 g dimetyl (L-alanylamino)-metylfosfonat-hydroklorid og 32,0 g av N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin ble omrort i 200 ml tort dimetylformamid mens 14 ml tort trietylamin ble tilsatt dråpevis ved 20°C. Blandingen ble rort natten over og så ble trietylaminhydrokloridet frafiltrert og vasket med en liten mengde dimetylformamid. Filtratet ble inndampet under oljepumpevakuum, resten behandlet med 150 ml vann og så ekstrahert med fire 125 ml porsjoner kloroform. De sammenslåtte kloroformsjiktene ble vasket med 20% kaliumkarbonatlosning, separert og torket over natriumsulfat.
Natriumsulfatet ble frafiltrert, filtratet inndampet forst under et vannpumpevakuum og så under et oljepumpevakuum og resten opptatt i 100 ml etylacetat. Rundt 100 ml eter ble tilsatt inntil en svak turbiditet når krystallisasjon begynte. Etter ned-kjøling natten over ble det faste stoffet frafiltrert, vasket suksessivt med etylacetat/eter (1:1) og eter og så torket i vakuum. Omkrystallisasjon fra 200 ml kokende etylacetat ved tilsetningen av 200 ml eter ga 2 7,8 g dimetyl [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonat med smeltepunkt 106-108°C; [<x]£° = -37,4° (c = 1% i iseddik).
b) Fremstillingen:
4,05 g dimetyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonat ble omrort i 14 ml av en losning av 35% vekt/ volum hydrogenbromid i iseddik i 3 timer. 100 ml eter ble tilsatt og blandingen ble omrort noen få minutter og så lagret. Eteren ovenpå ble dekantert og den gjenblivende gummi ble behandlet lignende med to videre 50 ml porsjoner eter. Resten ble opplost i 15 ml metanol og behandlet med 2,5 ml propylenoksyd. Et fast stoff ble utskilt nesten umiddelbart. Etter nedkjoling i 1 time ble blandingen filtrert og det faste stoffet vasket med metanol og torket i vakuum. Etter omkrystallisasjon fra vann/etanol ble det oppnådd 1,91 g (L-alanyl-L-alanyl-amino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 280-281°c (dekomponering); [a]p° = -40,0° (c = 1% i vann).
Eksempel 21
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 20 a), fra dimetyl (L-alanylamino)-metylfosfonathydroklorid og N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-leucin ble det oppnådd dimetyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonat med
■ smeltepunkt 117-119°C; [oc]^<0> = -42,55° (c = 1% i metanol).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 20 b), fra dimetyl [ (N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)amino]-metylfosfonat ble det oppnådd (L-leucyl-L-alanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 263-265°C (dekomponering); [cc]2<0> = -12,8° (c = 1% i vann).
Eksempel 22
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 20 a), fra dimetyl (L-leucyl-amino)-metylfosfonathydroklorid og N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin ble det oppnådd dimetyl [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)amino]-metylfosfonat med smeltepunkt 163-165°C; [<x]d° -51,6° (c = 1% i metanol).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 20 b), fra dimetyl [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)-amino]-metylfosfonat ble det oppnådd (L-alanyl-L-leucylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 263-264°C (dekomponering); i0-]2)0 = -23,4° (c =
1% i vann).
Eksempel 23
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til eksempel 20 a), men ved å bruke 2,4,5,-triklorfenylesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin i stedet for N-hydroksysuccinimidesteren, ble det oppnådd dimetyl [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) amino] -metylf osf onat med smeltepunkt 106-108°C-, [a]^° = -36,7° (c = 1% i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til eksempel 20 b), fra dimetyl | (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-metylfosfonat ble det oppnådd (L-alanyl-L-alanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 281-282°C (dekomponering); 0]^° = -39,8° (c = 1% i vann).
Eksempel 24
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til den forste del av eksempel 20 a), fra
N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin
og dimetylaminometylfosfonat-hydroklorid ble det oppnådd dimetyl (L-alanylamino)-metylfosfonathydroklorid.
b) Fremstillingen:
4,93 g dimetyl (L-alanylamino)-metylfosfonathydroklorid ble
omrort i 2 7 ml av en 35%'ig losning av hydrogenbromid i iseddik i 3 timer. Blandingen ble opparbeidet på analog måte til eksempel 13 b). Det ble oppnådd 3,04 g (L-alanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 294-295°C (dekomponering); [°<]<q0 >+30,3° (c = 1% i vann).
Eksempel 25
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
139,7 g (0,5 mol) dimetyl 1-benzylaminoetylfosfonat-hydroklorid ble opplost i 1000 ml metanol. Losningen ble hydrogenert ved romtemperatur og atomosfæretrykk i nærvær av 15 g 10% palladium-på-kull i flere timer inntil hydrogenopptaket opp-hbrte. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten av dimetyl 1-aminoetylfosfonat-hydrokloridet ble opplost i 500 ml tort dimetylformamid og så behandlet med 160 g (0,5 mol) N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl L-alanin. Under omrbring og bibehold av temperatur
under 0°C ble dråpevis tilsatt 70 ml tort trietylamin. Blandingen ble så rort natten over ved romtemperatur.
Videre fremstilling .analogt med det angitt i eksempel 13 a) ga en rest som, ved behandling med 600 ml torr eter, ga 72,5 g dimetyl (lS)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-etyl-fosfonat med smeltepunkt 134-135°C; [cc]<2>° = +14,9° (c = 1%
i metanol). Inndampning av moderlutene ga ca. 100 g åv en gummi som hovedsakelig bestod av den tilsvarende R-isomeren.
b) Fremstillingen:
100 g av gummien som ble oppnådd ifblge del a) ble behandlet
med 250 ml av en 45% losning av hydrogenbromid i iseddik i 5 timer ved romtemperatur. 750 ml eter ble så tilsatt under omrbring, raringen ble avbrutt og eteren dekantert. Denne fremgangsmåten ble gjentatt med to ytterligere 250 ml porsjoner eter. Resten ble opplost i 250 ml metanol og den resulterende losningen ble tilsatt en opplbsning av 50 ml propylenoksyd i 50 ml metanol. Etter å ha stått flere timer ble den resulterende fellingen frafiltrert og vasket med metanol og eter. Produktet ble torket til en konstant vekt på 46,1 g og hadde
da et smeltepunkt på 283-285°C (dekomponering). Omkrystallisasjon fira vann/etanolblandinger ga 36,5 g av (lR)-l-(L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt på 295-296°C (dekomponering); = -46,3° (c = 1% i vann).
Eksempel 2 6
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog til hva er angitt i eksempel 13 a), fra
N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin
og dimetyl 1-aminobenzylfosfonat-hydroklorid ble det oppnådd en isomerblanding. Etter.kromatografi over kiselgel med isopropanol/etylacetat-elueringsmiddel, fulgt av omkrystallisasjon fra etylacetat/eter, ble det isolert dimetyl (1S)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-benzylfosfonat med smeltepunkt 103-105°C £[a]20 = -46,6° (c = 1% i metanol)/ og dimetyl (lR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-benzyl-fosfonat med smeltepunkt 120-122°C /"[a]<20>=+12,3° (c = 1%
i metanol ) j .
b) Fremstillingen:
På en måte analog til hva er angitt i eksempel 13 b), ble det
fra dimetyl (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-benzylfosfonat oppnådd (IR)-1-(L-alanylamino)-benzylfosfonsyre med smeltepunkt 251-252°C (dekomponering); ( cx]^° = +69,1°
(c = 1% i vann).
Eksempel 2 7
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
100 g av gummien som ble oppnådd ifolge eksempel 25 a) ble
opplost i 500 ml metanol som inneholdt 0,3 mol hydrdgenklorid. Losningen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 8 g 10% palladium-på-kull inntil hydrogenopptaket opphorte. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet inndampet i vakuum og resten revet med aceton. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med aceton og torket i vakuum. Etter omkrystallisasjon fra metanol/eter ble det oppnådd 42 g dimetyl (IR)-1-(L-alanylamino)-etylfosfonathydroklorid med smeltepunkt 195-198°c (dekomponering); 0]^° = -51,1° (c = 1% i vann)-
På en måte analogt med hva er angitt i eksempel 13 a), ble det fra 13 g dimetyl (IR)-1-(L-alanylamino)-etylfosfonat-hydroklorid og 16 g N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin oppnådd 16 g dimetyl (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat med smeltepunkt 149-151°C; [cx]<20> = -65,5° (c = 1% i metanol).
b) Fremstillingen:
På en måte analogt med hva er angitt i eksempel 13 b), ble
fra dimetyl (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-etylfosfonat oppnådd (IR)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 279-280°C (dekomponering);
r 120 o , , „.. ,
[<<x>jD <=> -70,1 (c = 1% i vann).
Eksempel 28
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med hva som er angitt i eksempel 2 7 a) ble det fra
dimetyl (1R-1-(L-alanylamino)-etylfosfonathydroklorid og N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonylglycin oppnådd dimetyl (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat som en olje med det ventede N.M.R. spekteret.
. b) Fremstillingen:
På en måte analog med hva som er angitt i eksempel 13 b), ble det fra dimetyl (lR)-[(N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat oppnådd (IR)-1-(glycyl-L-alanylamino)-etylfosfon-
syre med smeltepunkt 289-291 C (dekomponering); [alD = -93,7
(c = 1% i vann).
Eksempel 29
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 2 7 a), ble
det ut fra dimetyl (1R)-1-| (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat oppnådd som en gummi dimetyl (1R)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonathydroklorid. Den siste forbindelsen ble behandlet med N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonylglycin på en måte analog til eksempel 13 a) for å gi dimetyl (IR)-1-f (N-benzyloksykarbonylglycyl-L-alanyl-L-alanyl ) amino | -etylf osf onat med smeltepunkt 162-164°C; [a']p° =
-55,0° (c = 1% i metanol).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til det som er angitt i eksempel 13 b), ble
det fra dimetyl (1R)-1-| (N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat oppnådd (1R)-1-(glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylf osf onsyre med smeltepunkt 314-316°C (dekomponering); [oc]^° = -97,5° (c = 1% i 1-N natriumhydroksyd) .
Eksempel 3 0
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 2 7 a) , ble
det fra dimetyl (IR)-1-[ (N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-etylfosfonat oppnådd dimetyl (IR)-1-(glycyl-L-alanyl-amino)-etylfosfonathydroklorid. Den siste forbindelsen ble behandlet med N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonylglycin på en måte analog med eksempel 13 a) for å gi dimetyl (lR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-etylfosfonat med smeltepunkt 124-127°C; [«j^0 = -36,6°
(c = 1% i metanol).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 13 b),
ble det fra dimetyl (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-glycyl-gly-cyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat oppnådd (1R)-1-(glycyl-glycyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 288-289°C (dekomponering); [c*]^0 = -61j5<0> (c - 1% i 0,1-N natriumhydroksyd) .
Eksempel 31
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 2 a),
ved omsetning av (IR,S)-1-aminoetylfosfonsyre med det blandede anhydridet som oppnås fra N-benzyloksykarbonylglycin og i sobutylklorformat ble det oppnådd benzylaminsaltet av (IR,S)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-glycyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 204-206°C (dekomponering).
2,1 g av den sistnevnte forbindelsen ble overfort til den fri syren ved ionebytter. Den resulterende syren ble titrert med ( + ) -cc-metylbenzylamin til pH 4,0, inndampet og så reinndampet med metanol. Resten ble krystallisert fra en blanding av 10 ml metanol og 0,5 ml vann ved 0°C til å gi 0,85 g av det rå ( + ) -cc-metylbenzylaminsaltet med smeltepunkt 202-203°C (dekomponering). Omkrystallisasjon fra butanol/vann ga
(+)-a-metylbenzylaminsaltet av (IR)(N-benzyloksykarbonyl-glycyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 203-204°C (dekomponering); t"]^0 = -14,8° (c = 0,9% i vann).
b) Fremstillingen:
På en måte analog til det som er angitt i eksempel 1 b), ble
det fra ( + )-a-metylbenzylaminsaltet av (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-glycyl)amino]-etylfosfonsyre oppnådd (IR)-1-glycyl-amino-etylfosfonsyre med smeltepunkt 277-280°C (dekomponering); [a]<20> -69,6° (c = 1% i vann).
Eksempel 32
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
2,5 g (20 mmol) (IR)-1-aminoetylfosfonsyre ble rort i 5 ml
vann ved 0°C, mens 5,6 ml (40 mmol) trietylamin og 10 ml dimetylformamid ble tilsatt. 7,65 g (25 mmol) fast N-hydroksysuccinimidester av N-benzyloksykarbonylglycin ble tilsatt i en enkel porsjon. Blandingen ble rort 3 timer ved 0°C og så i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble opparbeidet på en måte analog til det som er angitt i eksempel 11 a).
Det ble oppnådd 4,3 g av benzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-glycyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 198-200<0>C (dekomponering); [a]<20> = -16,6° (c = 1% i vann).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 1 b),
ble det fra benzylaminsaltet av (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-glycyl)aminoJ-etylfosfonsyre oppnådd (IR)-1-glycylamino-etylfosfonsyre med smeltepunkt 279-28l°c (dekomponering); |<a>JD -69,4° 1% i vann).
Eksempel 3 3
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 34 a), ble
det fra N-hydroksysuccinimidesteren av N , N -bis(benzyloksykarbonyl ) -L-lysin oppnådd (lR)-l-f (N2,N -bis(benzyloksykarbonyl )-L-lysyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 195-197°C (dekomponering); [oc] D <=><->17,5° (c = 0,5% i etan<ol>).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel lb), ble
det ut fra (lR)-l-[ (N ,N -bis (benzyloksykarbonyl)-L-lysyl)-amino]-etylfosfonsyre oppnådd (for bedret krystallisasjon)
det sure oksalatsaltet av (IR)-1-(L-lysylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 265°C (dekomponering); [cx]^° -10,4° ( c 0,5% i vann).
Eksempel 3 4
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 34 a) ,
ble det ut fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-leucin oppnådd benzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 228-230°C (dekomponering); [ct]2° -32,0° c = 0,5%
i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel lb), ble
det ut fra benzylaminsaltet av (lR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl)amino]-etylfosfonsyre oppnådd (IR)-1-(L-leucylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 238-240°C (dekomponering);
( cx] 20 = -14,2° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 35
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Fra N-benzyloksykarbonyl-L-valin, N-etylmorfolin og (1R)-1-aminoetylf osf onsyre ble det oppnådd på en måte analog med det som er angitt i eksempel 2 a), benzylaminsaltet av (1R)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 251-252°C (dekomponering); [oe] -25,4° (c
0,5% i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 35 b),
ble det fra benzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl ) amino] -etylf osf onsyre oppnådd (1R)-1-(L-valyl-amino)-etylf osf onsyre med smeltepunkt 276-277°C (dekomponering);
fa]<20> -9,3° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 36
a.) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 34 a), ble det fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin oppnådd (lR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)-amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 212-215°c (dekomponering); [cx] 20 = -16,3° (c = 0,5% i etanol).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel lb), ble
det ut fra (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)amino]-etylfosfonsyre oppnådd (IR)-1-(L-fenylalanylamino)-etylfosfon-syre med smeltepunkt ca. 254°C (dekomponering); [a]j)0 -22,3°
(c = O,5% i vann).
E ksempel 3 7
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 7a), men
med ionebytte i metanol/vann, ble det ut fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin oppnådd benzylaminsaltet av I (N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl-L-alanyl)-aminoJ-metylfosfonsyre med smeltepunkt 233-234°C (dekomponering); i a|p0 = -2,7° (c = 0,6% i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 7 b), ble
det ut fra benzylaminsaltet av [ (N-benzyloksykarbonyl-L-fenyl-alanyl-L-alanyl )aminoj-metylfosfonsyre oppnådd (L-fenylalanyl-L-alanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 262-264°C (dekomponering);|a]2<0> = -9,6° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 38
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 7a), men
med ionebytte i metanol, ble det ut fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin og (L-fenyl-alanylamino)-metylfosfonsyre oppnådd [(N-benzyloksykarbonyl-L-f enylalanyl-L-f enylalanyl ) aminoj -metylf osf onsyre med smeltepunkt 200-210°C (dekomponering).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 7b), ble
det ut fra [ (N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl-L-fenylalanyl)-aminoj-metylfosfonsyre oppnådd (L-fenylalanyl-L-fenylalanyl-amino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 275-277°C (dekomponering); [aj 578 = +10,4° (c = 0,2% i 1-N natriumhydroksyd) .
Eksempel 39
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 7a), men
med ionebytte i metanol/vann, ble det ut fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og (L-fenylalanyl-amino)-metylfosfonsyre oppnådd benzylaminsaltet av [ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-fenylalanyl)aminoj-metylfosfonsyre med smeltepunkt 232-234°C (dekomponering); [<xJD^ = +3,0°
(c = 0,6% i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 7b),
ble det ut fra benzylaminsaltet av [(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-fenylalanyl)aminoj-metylfosfonsyre oppnådd (L-alanyl-L-fenylalanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 278-28o°C (dekomponering); [o:]^<0> = +8,6° (c = 0,54% i 1-N natriumhydroksyd) .
Eksempel 4 0
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 34 a), men
med ionebytte i etanol/vann, ble det ut fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin og (1R)-1-(L-alanylamino)-etylfosfonsyre oppnådd (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-f enylalanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 220-221°c (dekomponering); [a]c° -27,1° (c 1,1% i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 35 b),
ble det ut fra (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl-L-alanyl )amino]-etylfosfonsyre oppnådd (1R)-1- (L-fenylalanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 285-287°C (dekomponering); f00]^0 = -28,1 (c = 0,5% i 1-N natriumhydroksyd ) .
Eksempel 41
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 2 a),
men ved å bruke petroleter i stedet for toluen og metanol/vann for ionebytte, ble det ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-valin og (IR)-1-(L-alanylamino)-etylfosfonsyre oppnådd benzylaminsaltet av (lR)-l-j (N-benzyloksykarbonyl-L-valyl-L-alanyl)-arnino ]-etylf osf onsyr e med smeltepunkt 250-251°C (dekomponering); jiaI 20 =-47,2° (c = 1% i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 35 b),
ble det ut fra benzylaminsaltet av (IR)-1-1 (N-benzyloksykarbonyl-L-valy1-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre oppnådd (1R)-1-(L-valyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 263-265°C (dekomponerin<g>); j. Oij^0 -44.6° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 4 2
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 35 a) , ble
det ut fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og (IR)-1- (L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre oppnådd (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 255-257°C (dekomponering); [a]<20> = -62,0° (c = 0,4% i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 35 b),
ble det ut fra (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre oppnådd (IR)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 312-313 C (dekomponering); [a]^<0> = -101° (c = 0,53% i 1-N natriumhydroksyd) .
Eksempel 4 3
a) Fremstilling av utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 45 a),
ble det ut fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og (IR)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre oppnådd den fri syren etter surgjoring og uten tilflukt til ionebytter. Denne ble frafiltrert, vasket med vann og aceton og torket for å gi den rene fri syren, nemlig (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 270-275°C (dekomponering); [oc]D = -71,7° (c = 0,54% i 1-N natriumhydroksyd) .
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 45 b),
ble det ut fra (IR)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre oppnådd (1R)-1- (L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 317-319° (dekomponering); [cxJD -114
(c = 0,51% i 1-N natriumhydroksyd).
Eksempel 4 4
a) Fremstilling a<y> utgangsmaterialet:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel 11 a), ble
det ut fra N-hydroksysuccinimidesteren av N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og (IR,S)-l-amino-2-fenyl-etylfosfonsyre oppnådd en diastereomer blanding av (IR,S)-l-[ (N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl )amino]-2-fenyl-etylfosfonsyre. Blandingen ble adskilt ved overforing i benzylaminsaltene og krystallisasjon fra vann. Det ble oppnådd benzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl ) amino] -2-f enyl-etylf osf onsyre med smeltepunkt 223-226°C (dekomponering); [a]2<0> = -46,5° (c = 0,53% i iseddik).
b) Fremstillingen:
På en måte analog med det som er angitt i eksempel lb), men
ved ionebytte i metanol, ble det ut fra benzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre oppnådd (IR)-1-(L-alanylamino)-2-fenyletylfosfonsyre med smeltepunkt 250-260°C (dekomponering); 0]^° -40,3° (c = 0,21%
i vann).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av peptidylfosfonsyrer med antibakteriell og antibiotikapotensierende virkning og med den generelle formel
hvor R1 er et hydrogenatom eller en metyl, fenyl eller benzyl
gruppe,
R 2 og R 3 hver betyr et hydrogenatom, en metyl, isopropyl, isobutyl, benzyl eller 4-aminobutylgruppe med det for
behold at R^ ikke kan være et hydrogenatom når n er null og R er hydrogen eller fenyl,
n står for 0, 1, 2 eller 3 og (L) og (R) betegner konfigurasjoner ved karbonatomene 12 3
som er således markert (nar R , R og R ^ hydrogen),
og av farmasøytisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man avspalter de(n) tilstedeværende beskyttelsesgruppe(r) i en forbindelse med den generelle formel 1 4
hvor R og n er som ovenfor angitt, R er hydroksy eller 5 20 lavere alkoksy, R er en beskyttelsesgruppe og R og 3 0 2 3 R har enhver betydning som er tilskrevet R og R hen
holdsvis eller betyr en 4-aminobutylgruppe hvis endestående aminorest er beskyttet,
og om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk fordragelig salt.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av peptidylfosfonsyrer med formel I ifølge krav 1 hvor n betyr 0, 1 eller 2 mens de øvrige substituenter er som forut angitt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (1R}-1-(L-alanylamino)-etylfosfonsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3417/75A GB1533239A (en) | 1975-01-27 | 1975-01-27 | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| GB4778775 | 1975-11-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760231L NO760231L (no) | 1976-07-28 |
| NO146429B true NO146429B (no) | 1982-06-21 |
| NO146429C NO146429C (no) | 1982-09-29 |
Family
ID=26238285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760231A NO146429C (no) | 1975-01-27 | 1976-01-26 | Peptider |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4016148A (no) |
| JP (1) | JPS598278B2 (no) |
| AR (1) | AR218850A1 (no) |
| AT (1) | AT359217B (no) |
| AU (1) | AU502919B2 (no) |
| BR (1) | BR7600449A (no) |
| CA (1) | CA1065857A (no) |
| CH (2) | CH624965A5 (no) |
| DD (1) | DD123756A5 (no) |
| DE (1) | DE2602193C2 (no) |
| DK (1) | DK143755C (no) |
| DO (1) | DOP1976002544A (no) |
| ES (1) | ES444622A1 (no) |
| FI (1) | FI61032C (no) |
| FR (1) | FR2298335A1 (no) |
| GR (1) | GR58609B (no) |
| HU (1) | HU176800B (no) |
| IE (1) | IE42466B1 (no) |
| IL (1) | IL48835A (no) |
| LU (1) | LU74249A1 (no) |
| NL (1) | NL177021C (no) |
| NO (1) | NO146429C (no) |
| PH (1) | PH16560A (no) |
| PL (1) | PL99096B1 (no) |
| PT (1) | PT64743B (no) |
| SE (2) | SE424328B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1577232A (en) * | 1976-05-14 | 1980-10-22 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| FR2351125A1 (fr) * | 1976-05-14 | 1977-12-09 | Hoffmann La Roche | Derives peptidiques et procede pour leur preparation |
| GB1585076A (en) * | 1976-07-13 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptides of phosphonic and phosphinic acids |
| IT1081511B (it) * | 1976-07-13 | 1985-05-21 | Hoffmann La Roche | Derivati di peptidi e loro preparazione |
| GB1585275A (en) * | 1976-07-21 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| US4179464A (en) * | 1977-11-14 | 1979-12-18 | Schultz Robert J | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| EP0002039A1 (en) * | 1977-11-19 | 1979-05-30 | Ciba-Geigy Ag | Phosphonous acid derivatives, processes for their preparation and their use in combating microorganisms |
| CA1108125A (en) * | 1977-12-23 | 1981-09-01 | Frank R. Atherton | Olgiopeptide derivatives of phosphonic acid |
| US4178306A (en) * | 1978-08-10 | 1979-12-11 | Parsons Jack L | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| US4154759A (en) * | 1978-08-10 | 1979-05-15 | Henryk Dubicki | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| US4331591A (en) * | 1978-10-05 | 1982-05-25 | Ciba-Geigy Corporation | Chemical process for the production of α-aminophosphonic acids and peptide derivatives |
| DE2966111D1 (en) * | 1978-10-05 | 1983-10-06 | Ciba Geigy Ag | Process for influencing plant growth |
| EP0026867A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Peptidylphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JPS5831992A (ja) * | 1981-08-19 | 1983-02-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性物質ｋ−４およびその製造法 |
| JPS5885897A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 光学活性な１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸およびその誘導体 |
| JPS57156498A (en) * | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel physiologically active substance k-26 |
| EP0103867B1 (en) * | 1982-09-17 | 1986-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphorus-containing peptide derivative |
| US4463092A (en) * | 1982-09-27 | 1984-07-31 | Eli Lilly And Company | Process for production antibiotic A53868 |
| US4482488A (en) * | 1982-09-27 | 1984-11-13 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A53868 and process for production thereof |
| PT77368A (en) * | 1982-09-27 | 1983-10-01 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing immunomodulating agents or rela-ting there to |
| DE3669512D1 (de) | 1985-06-11 | 1990-04-19 | Ciba Geigy Ag | Mikrobizide mittel. |
| FR2584077B1 (fr) * | 1985-06-28 | 1988-07-08 | Irceba | L-di ou tripeptides possedant une activite biologique utilisable en medecine humaine et veterinaire, procede pour leur obtention et medicament en contenant |
| GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| WO1989007940A1 (en) * | 1988-03-03 | 1989-09-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof |
| AU3964489A (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-05 | Smithkline Beckman Corporation | Retroviral protease binding peptides |
| US5468732A (en) * | 1989-02-16 | 1995-11-21 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| WO1990009172A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| US5321153A (en) * | 1992-06-15 | 1994-06-14 | Monsanto Company | Process for making chiral alpha-amino phosphonates selected novel chiral alpha-amino phosphonates |
| US5473092A (en) * | 1992-11-20 | 1995-12-05 | Monsanto Company | Synthesis of optically-active phosphono analogs of succinates |
| GB0022556D0 (en) * | 2000-09-14 | 2000-11-01 | Oxoid Ltd | Improvements in or relating to selective agents for biological cultures |
| EP1325024B1 (en) * | 2000-09-18 | 2011-04-20 | The Newcastle upon Tyne Hospitals National Health Service Trust | Selective growth media |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3893992A (en) * | 1970-11-19 | 1975-07-08 | Rohm & Haas | N-acylated peptides of amino aromatic sulfonic acids and their derivatives |
| GB1445087A (en) * | 1972-11-08 | 1976-08-04 | Ici Ltd | Preparing n-phosphonomethylglycine and nitrile intermediates therefor |
| US3954860A (en) * | 1973-08-06 | 1976-05-04 | Monsanto Company | Phosphorous compounds |
| US3969398A (en) * | 1974-05-01 | 1976-07-13 | Monsanto Company | Process for producing N-phosphonomethyl glycine |
-
1976
- 1976-01-14 IL IL48835A patent/IL48835A/xx unknown
- 1976-01-15 FI FI760084A patent/FI61032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-01-15 DO DO1976002544A patent/DOP1976002544A/es unknown
- 1976-01-16 PH PH17981A patent/PH16560A/en unknown
- 1976-01-16 AU AU10354/76A patent/AU502919B2/en not_active Expired
- 1976-01-19 CH CH57576A patent/CH624965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-19 US US05/650,336 patent/US4016148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-01-20 JP JP51004684A patent/JPS598278B2/ja not_active Expired
- 1976-01-20 NL NLAANVRAGE7600539,A patent/NL177021C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-21 HU HU76HO1873A patent/HU176800B/hu unknown
- 1976-01-21 DE DE2602193A patent/DE2602193C2/de not_active Expired
- 1976-01-23 DD DD190930A patent/DD123756A5/xx unknown
- 1976-01-23 SE SE7600731A patent/SE424328B/xx unknown
- 1976-01-26 ES ES444622A patent/ES444622A1/es not_active Expired
- 1976-01-26 IE IE143/76A patent/IE42466B1/en unknown
- 1976-01-26 CA CA244,191A patent/CA1065857A/en not_active Expired
- 1976-01-26 DK DK29576A patent/DK143755C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-01-26 LU LU74249A patent/LU74249A1/xx unknown
- 1976-01-26 PL PL1976186818A patent/PL99096B1/pl unknown
- 1976-01-26 PT PT64743A patent/PT64743B/pt unknown
- 1976-01-26 NO NO760231A patent/NO146429C/no unknown
- 1976-01-26 GR GR49862A patent/GR58609B/el unknown
- 1976-01-26 BR BR7600449A patent/BR7600449A/pt unknown
- 1976-01-26 FR FR7601973A patent/FR2298335A1/fr active Granted
- 1976-01-26 AT AT49276A patent/AT359217B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-27 AR AR262030A patent/AR218850A1/es active
-
1977
- 1977-09-07 SE SE7710045A patent/SE7710045L/xx unknown
-
1979
- 1979-09-18 CH CH841979A patent/CH623829A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO146429B (no) | Peptider | |
| SE452326B (sv) | Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma | |
| NO851278L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av acyltripeptider og mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmaaten | |
| GB2210043A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
| HU181087B (en) | Process for producing mercapto-acyl-dipeptides | |
| EP0344682B1 (de) | Oligopeptide mit zyklischen Prolin-analogen Aminosäuren | |
| JPS63162693A (ja) | ピリダゾジアゼピン誘導体 | |
| CA1056818A (en) | Process for the manufacture of dipeptide derivatives | |
| US4128542A (en) | Peptide derivatives | |
| US4623715A (en) | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system | |
| US4143134A (en) | Halo-phosphonopeptides | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| US4260601A (en) | Chemical compounds | |
| US4134972A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| US4100275A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| US4127649A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| JPS5973551A (ja) | ペプチド及びプソイドペプチド誘導体、その製造法及びこれを含有し選択的阿片剤δ受体「きつ」抗性製薬組成物 | |
| EP0001174B1 (en) | A peptide and the salts thereof, processes for their preparation and compositions containing them | |
| IE44485B1 (en) | Dipeptide derivatives | |
| EP0080283A1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| HU220875B1 (en) | Pentapeptide derivative, production thereof and their intermediates | |
| US3341510A (en) | L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof | |
| CA1090785A (en) | Peptide derivatives and process for the preparation thereof | |
| NO784285L (no) | Peptid-derivater og fremstilling av disse | |
| US4897483A (en) | Amino acid derivatives as antihypertensives |