HU176800B - Process for producing amino-acyl- and peptidyl derivatives of phosphoric- and phosphinic acids - Google Patents
Process for producing amino-acyl- and peptidyl derivatives of phosphoric- and phosphinic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU176800B HU176800B HU76HO1873A HUHO001873A HU176800B HU 176800 B HU176800 B HU 176800B HU 76HO1873 A HU76HO1873 A HU 76HO1873A HU HO001873 A HUHO001873 A HU HO001873A HU 176800 B HU176800 B HU 176800B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- amino
- alanyl
- methyl
- benzyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 95
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 39
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 41
- -1 L-Alanylamino Chemical group 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 9
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 9
- JXCIHSTVVBWUIM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N.C(C)P(O)(O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N.C(C)P(O)(O)=O JXCIHSTVVBWUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N alafosfalin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 8
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 8
- FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(CN)OC FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCIMFFPYDZRDE-VKHMYHEASA-N [[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O VSCIMFFPYDZRDE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- FPLBAYCRDXIGAY-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-n-(dimethoxyphosphorylmethyl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)CNC(=O)[C@H](C)N FPLBAYCRDXIGAY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 5
- UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N (R)-(1-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NEFMGVGBPHIVRK-VIFPVBQESA-N [[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NEFMGVGBPHIVRK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- FMYYYFRMTDWXMP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FMYYYFRMTDWXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 1-Aminoethylphosphonic Acid Chemical compound CC(N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-oxobutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N 0.000 description 3
- XCOFKTFCRZLZIV-LURJTMIESA-N [[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O XCOFKTFCRZLZIV-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNPETSCLGHRDQ-FFVMOWJJSA-N C[C@@H](C(C(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)N)=O)(N)P(O)(O)=O)=O)N Chemical compound C[C@@H](C(C(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)N)=O)(N)P(O)(O)=O)=O)N VXNPETSCLGHRDQ-FFVMOWJJSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRQXRUJFLKRBLW-CKZABAASSA-N N[C@@H](CC(C)C)C(=O)C(C([C@@H](N)C)=O)(P(O)(O)=O)N Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)C(C([C@@H](N)C)=O)(P(O)(O)=O)N HRQXRUJFLKRBLW-CKZABAASSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- ZGHINDLGSOPMOW-GSVOUGTGSA-N [(1r)-1-[(2-aminoacetyl)amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)CN ZGHINDLGSOPMOW-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- AAABTHNNTXZLHU-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O AAABTHNNTXZLHU-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- NWMJATJJOUFTDQ-SECBINFHSA-N [(1r)-1-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWMJATJJOUFTDQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- RMKAOCDHBKMZHT-IMJSIDKUSA-N [(2S,6S)-2,4,6-triamino-3,5-dioxoheptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(C([C@@H](N)C)=O)(P(O)(O)=O)N RMKAOCDHBKMZHT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- OGLHGSSYHJRHFJ-NRAVZPKASA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O OGLHGSSYHJRHFJ-NRAVZPKASA-N 0.000 description 2
- IXLWNEIHMRGSSV-BYPYZUCNSA-N [[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]methyl-methylphosphinic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCP(C)(O)=O IXLWNEIHMRGSSV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JQNBGLUQOPOHFI-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxyphosphorylmethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)CC1(N)CC=CC=C1 JQNBGLUQOPOHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFDJQZONVIQSR-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)C(C)N OIFDJQZONVIQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCPQQDFOUPNPX-DSEUIKHZSA-N CC(C)C[C@@H](C(=O)C(N)P(=O)(O)O)N Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)C(N)P(=O)(O)O)N VPCPQQDFOUPNPX-DSEUIKHZSA-N 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- RDMPJZJJLFTTDJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-dimethoxyphosphorylethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)C(C)NCc1ccccc1 RDMPJZJJLFTTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBGZUTSXSQBKGH-CKZABAASSA-N N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC(C)C)=O)P(O)(O)=O Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC(C)C)=O)P(O)(O)=O CBGZUTSXSQBKGH-CKZABAASSA-N 0.000 description 1
- KESMWESHKRPWCO-FFVMOWJJSA-N N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O KESMWESHKRPWCO-FFVMOWJJSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- INHPMFSNDLSLFY-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN INHPMFSNDLSLFY-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- BPOGEECQMYCWJL-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BPOGEECQMYCWJL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- UKRVCQZWFKMQQY-WCBMZHEXSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-2-phenylethyl]phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UKRVCQZWFKMQQY-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- RMLBEDSWBYRJLP-WPRPVWTQSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@]1(CP(O)(O)=O)CC=CC=C1 RMLBEDSWBYRJLP-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- PSPICQJNTWTCOX-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PSPICQJNTWTCOX-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- XDKYJVTWJPJRLO-FFVMOWJJSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O XDKYJVTWJPJRLO-FFVMOWJJSA-N 0.000 description 1
- BBTRFPQPTMUSHJ-CKZABAASSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-5-methyl-2-oxohexyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O BBTRFPQPTMUSHJ-CKZABAASSA-N 0.000 description 1
- KSYBBCAMYSUJPW-WUCPZUCCSA-N [(4S)-2,4-diamino-3-oxopentyl]phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)C(N)CP(O)(O)=O KSYBBCAMYSUJPW-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- RNIPBGMVTAUWNH-UHFFFAOYSA-N [F].[I] Chemical compound [F].[I] RNIPBGMVTAUWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZOVZJUSWMQRX-LURJTMIESA-N [[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O RIZOVZJUSWMQRX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FZXWFIDZWFKXRO-YFKPBYRVSA-N [[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O FZXWFIDZWFKXRO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L benzyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BAQSIYCDSSZDHG-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca+2].[O-]C([O-])=O BAQSIYCDSSZDHG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(=O)(CN)OCC QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OVBKOFVSMFKMDF-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCP(O)(O)=O OVBKOFVSMFKMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SJUFABGNGMRQGU-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid;phenylmethanamine Chemical compound CP(O)(O)=O.NCC1=CC=CC=C1 SJUFABGNGMRQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tanulmányunk foszfonsav és foszfinsavak új amino-acil- és peptidil-származékai és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben
R* jelentése hidrogénatom, metil-, fenil- vagy benzilcsoport;
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy benzil-csoport vagy R3 a szomszédos α-amino-csoporttal együtt ^N—(CH2)3- képletű csoportot képez vagy R3 jelentése H2N—(CH^képletű csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben n=0 és R1 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, úgy R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű; R4 jelentése hidroxil- vagy metil-csoport; n=0, 1, 2 vagy 3;
* azt jelenti, hogy az általa jelölt szénatom L-konfigurációjú;
** azt jelenti, hogy amennyiben R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az általa jelölt szénatom (R)-konfigurációjú, azzal a feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 1, 2 vagy 3, úgy R1. hidrogénatomot vagy metil-csoportot és R3 mctil-csoportot képvisel (R2 és R4 a fenti jelentésű) és azzal a további feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 2 vagy 3> úgy R2 benzil-csoporttól eltérő jelentésű és R1 hidrogénatomot vagy metil-csoportot képvisel és RJ és R4 a fenti jelentésű).
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkil-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izobutil-csoport stb).
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- cs jódatomot foglalja magában. A „kis szénatomszámú alkoxi-csoportok” az -O-(kis szénatomszámú)-alkilszerkezetnek felelnek meg, aholis a kis szénatomszámú alkil-csoport a fenti jelentésű.
Amennyiben n = 2 vagy 3, R2 azonos vagy különböző csoportokat képviselhet.
Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyekben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-,izobutil- vagy benzil-csoport vagyR3 (a szomszédos α-amino-csoporttal együtt) ^N—(CH2)3- képletű csoportot képez; R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R4 jelentése hidroxil-csoport és n=0 vagy 1.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: (L-alanil-amino)-metil-foszfonsa v; (L-valil-amino)-metil-foszfonsav; (L-leucil-amino)-metil-foszfonsav; (L-lizil-aniino)-metil-foszfonsav; (L-fenil-alanil-amino)-metil-foszfonsav; (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsav;
(1R)-1 -glicil-amino-etil-foszfonsa v;
(ÍR)-1 -(L-alanil-amino)-benzil-foszfonsa v; (lR)-l-(L-propil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-lizil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-leucil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-alanil-amino)-2-fenil-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-fenilalanil-amino)-etiI-foszfonsav;
(1R)-1-(L-van i l-amino)-etil-foszfon sa v; (L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav; (L-leucil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav; (L-alanil-L-leucil-amino)-metil-foszfonsav; (L-alanil-L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsav; (L-fenilalanil-L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsav; (L-fenilalanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav; (lR)-l-(L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-valil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-fenilalanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav;
(1 R)-l -(L-prolil-L-alaniI-amino)-etil-foszfonsav; (1 -alanil-L-alanil-L-alanil-aminoJ-metil-foszfonsa v; (lR)-l-(L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav;
(1R)-1 -(glicil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav; (1R)-1 -(L-prolil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav;
(1R)-1 -(gl ici 1 -gl icí 1-L-alani 1 -amino)-etil -foszfonsav; (lR)-l-(L-alanil-L-alaniI-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav;
[(L-alanil-amino)-metil]-metil-foszfinsav.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű peptid-származékokat és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állítjuk elő, hogy valamely foszfonsav vagy foszfinsav (II) általános képletű amino-acil- vagy peptidil-származékában (mely képletben R1, R2, R3, n * és ** jelentése a fent megadott; R40 jelentése metil-csoport vagy egy R41 csoport; R4* jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxícsoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy valamely, a peptidkémiában alkalmazott védő-csoport) levő védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk és kívánt esetben egy ily módoh kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk.
Aí R5 helyén levő védőtosoport a peptíd-kémiában az amino-csoport megvédésére ismert bármely védőcsoport, előnyösen valamely aralkoxikarbönil-csöport — különösen benziloxikárbonihcsöport — és tercier butoxikarbonil-csoport vagy formil-, tritíl* vagy tíifluoraeetil-esoport stb. lehet.
A (II) általános képletű vegyíltetekben levő védőcsoport vagy védő-csoportok tehasítását önmagukban ismert módsiterekkel azaz az irodalomból az adott védő-csoport lehasítására ismert módon — végezhetjük el. így pl. az aralkoxikarbonil-csoportokat (pl. benziloxikarbonil-csoportot) vagy tercier butoxikarbonil-csoportot hidrolízissel (pl. hidrogénbromid és jégecet elegyével történő kezeléssel) hasíthatjuk le. Az aralkoxikarbonilcsoportokat (pl. benziloxikarbonihcsoportöt) hidrogenolízissel (pl. szénhordozón palládium katalizátor jelenlétében) is lehasíthatjuk. A tercier butoxikarbonilcsoport lehasítását sósavval dioxánban is elvégezhetjük. Az R40 és/vagy R41 helyén tevő kis szénatomszámú alkoxi-csoportokat hidrogénbromid—jégecet eleggyel történő kezeléssel vagy trimetilklórszilános reagáltatással, majd vizes hidrolízissel is hidroxii^csoporttá alakíthat*· juk. A védő-csoportok lehasítását — az adott védő*·
176800 3 csoportoktól függően — egy vagy több lépésben hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek amfoterek és erős savakkal (pl. metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsav5 val, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval stb.) és bázisokkal (pl. nátriumhidroxiddal stb.) e savaknak, illetve bázisoknak megfelelő gyógyászatilag alkalmas sókat képeznek.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános kép10 letű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (ahol R1, R2, R40, R41 és n, * és * * jelentése a fent megadott) egy megfelelően védett α-aminosavval, megfelelően védett dipeptiddel, megfelelően védett tripeptiddel, megfelelően 15 védett tetrapeptiddel vagy reakcióképes származékával kondenzálunk.
így pl. egy n=0 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet megfelelően védett a-aminosavval vagy reakcióképes származékával kondenzálva n=0 je20 lentésnek megfelelő (II) általános képletű vegyületet kapunk. A kondenzációt megfelelően védett dipeptiddel vagy reakcióképes származékával elvégezve olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melyben n=l. Amennyiben a kondenzációhoz védett helyettesített tri25 pepiidet vagy reakcióképes származékát használjuk, olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melyben n=2. Amennyiben a kondenzációhoz megfelelően védett tetrapeptidet vagy reakcióképes származékát alkalmazzuk, a kapott (II) általános képletű vegyületben n=3.
Egy n = 1 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet megfelelően védett α-aminosavval vagy reakcióképes származékával, megfelelően védett dipeptiddel vagy reakcióképes származékával megfelelően védett tripeptiddel vagy reakcióképes származékával konden35 zálva olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk melyekben n jelentése 1, 2, illetve 3.
Egy n=2 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet megfelelően védett α-aminosavval vagy reakcióképes származékával vagy megfelelően védett di40 pepiiddel vagy reakcióképes származékával reagálhatva olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben n jelentése 2, illetve 3.
Végül n=3 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületeket megfelelően védett a-aminosaWal vagy 45 reakcióképes származékával reagáltam olyan (II) általános képtetű vegyületeket kapunk, melyekben ft 3.
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a fentiekben tárgyalt kondenzációs reakciókhoz egy (R, S) konfigurációnak megfelelő (III) 50 általános képletű vegyületet alkalmazunk és a képződő (R, S) vegyületből az (R) vegyületet önmagábah ismert módon (pl. kristályosítással, krennatografáláseal vagy frakciónak kristályosítással megfelelő bázist pl. a-metil-benzilamint alkalmazva) elválasztjuk.
A fenti kondenzációs reakciókat a peptid-kémiában önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre pl. a vegyes anhidrides, azidos, aktivált észteres vagy savklóridos módszerrel.
Az egyik módszer szerint a megfelelő (III) általános képletű vegyületet a végállású karboxil-csoporton szerves vagy szervetlen savval képezett vegyes anhidridet tartalmazó megfelelő védett aminosavval vagy di-1, tiivagy tetrapeptiddel reagáltatjuk. A megfelelő, szabad karboxil-csoportot tartalmazó amihosavat, di-, tritetrapeptidet tercier bázissal (pl. valamely tri-(kis ttéá2 atomszámú)-alkilaminnal pl. trietilaminnal, vagy N-etil-morfolinnal) iners szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, diklórmetánban, toluolban, petroléterben vagy ezek elegyében) reagáltatjuk, majd a kapott sót valamely klórhangyasav-észterrel (pl. klórhangyasavetil- vagy -izobutilészterrel) alacsony hőmérsékleten hozzuk reakcióba. A kapott vegyes anhidridet ezután előnyösen in situ reagáltatjuk a megfelelő (Π1) általános képletű vegyülettel.
Másik eljárás szerint a megfelelő (III) általános képletű vegyületet savazid alakjában védett végállású karboxil-csoportot tartalmazó megfelelően védett aminosavval, di-, tri- vagy tetrapeptiddel reagáltatjuk. A kondenzációs reakciót előnyösen iners szerves oldószerbn (pl. dimetilformamidban) alacsony hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet aktív észter (pl. p-nitro-fenil-, 2,4,5-triklór-fenil- vagy N-hidroxi-szukcinimid-észter) alakjában levő végállású karboxil-csoportot tartalmazó megfelelően védett aminosavval vagy di-, tri- vagy tetrapeptiddel hozzuk reakcióba. A kondenzációt előnyösen iners szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban) vagy — amennyiben R40 és/vagy R41 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport — vizes alkanolban (pl. vizes etanolban) hajthatjuk végre.
Másik módszer szerint a megfelelő (III) általános képletű vegyületet savklorid alakjában levő végállású karboxil-csoportot tartalmazó megfelelően védett aminosavval vagy di-, tri- vagy tetrapeptiddel hozzuk reakcióba. A kondenzációt előnyösen bázis jelenlétében, alacsony hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új peptid-származékok antibiotikumok (pl. penicillin- és cefalosporin-antibiotikumok és D-cikloszerin) aktivitását potencírozzák. így pl. az (lR)-l-(L-alanil-amino-etil-foszfonsav egy cefalosporin és penicillin-típusú antibiotikummal és D-cikloszerinnel képezett kombinációban mutatott gátlási koncentráció index-hányadát E. colival szemben Davis-féle minimális táptalajon az I. táblázatban adjuk meg. A táblázatban az antibiotikum és a peptid-származék mennyisége súly része k ben értendő.
1. táblázat
Minimális gátlási koncentráció
Gátlási
Antibiotikum
Amoxicillin D-cikloszerin Cephradine ! koncentráció Antibioti- ' Antibiotikuma- indexhányad kum ön- peptidmagában származék
1 +0,06
0,25 +0,25 ' 4+0,25
0,3
0,25
0.5
Az alábbi táblázatban a következő (I) általános képletű vegyületek gátlási koncentráció index-hányadát mutatjuk be E. colival szemben Davis-féle minimális táptalajon D-cikloszerinnel képezett 2: 1 arányú kombinációban:
A-vegyület: (1R)-1 -(L-alanil-amino)-etilfoszfonsav; B-vegyület: (lR)-(L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav;
C-vegyület: (1R)-1 -(L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav;
D-vegyület: (lRj-l-ÍL-alanil-L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav;
E-vegyület: (lR)-l-(L-fcnilalanil-amino)-etil-foszfonsav; F-vegyület: (1R)- l-(L-valil-amino)-etil-foszfonsav: G-vegyület: (1 R)-l-(L-leucil-amino)-etil-foszfonsav.
2. táblázat
| Peptid-származék | D-cikloszeringátlás j koncentrációhányadosa i | Gátlási koncentráció index-hányad | |
| A | 0,06 | 0,3 | |
| 10 | B | 0,03 | 0,2 |
| C | 0,05 | 0,1 | |
| D | 0,10 | 0,2 | |
| E | 0,13 | 0,48 | |
| F | 0,13 | 0,60 | |
| 15 | G | 0,12 | 0,27 |
A találmányunk szerinti eljárással előállítható peptid-származékokat az antibiotikummal képezett kombináció formájában adhatjuk be, vagy az antibiotikumot 20 és a peptid-származékot külön-külön — szükség esetén más úton — adagolhatjuk. A peptid-származék és az antibiotikum arányának alsó és felső határa tág tartományon belül változhat és több tényezőtől (pl. az adott (I) általános képletű vegyület és antibiotikum, az adago25 lás módja, az elpusztítandó mikroorganizmus) függ, így pl. az (I) általános képletű vegyületet és az antibiotikumot mintegy 100: 1 és mintegy 1: 100 közötti arányban adagolhatjuk.
Az (I) általános képletű peptid-származékok gramm30 pozitív és gramm-negatív mikroorganizmusok pl. E. coli, P. vulgáris, Ps. aeruginosa és S. aureus ellen fejtenek ki antibakteriális hatást.
Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatását az alábbi 3. táblázat adatai igazolják, melyekben 35 az (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsav különböző patogén mikroorganizmusokkal szemben mutatott minimális gátlási koncentrációját tüntetjük fel.
3. táblázat
| 40 | M ikroorgani zmus | Minimális gátlási koncentráció |
| E. coli NCTC 10418 | 0,25 | |
| C. coli NCIB 8879 | 0,25 | |
| 45 | Enterobacter Cl,5 | 2,00 |
| Staphylococcus aureus | 16,00 | |
| Klebsiella aerogenes 33 Ba | 1,00 | |
| Strep. faecalis OGFS1 | 4,00 | |
| Haemophilus influenzáé | 8,00 | |
| 50 | Baciilus subtilis | 32,00 |
| Salmonella typhimurium | 32,00 |
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő 55 hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen, iners, enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas anyagokat (pl. vizet, laktózt, keményítőt, magnézíumsztearátot, gumi arabikumot, zsela60 tint, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A gyógyászati készítmények sterilezhetők, illetve adalék65 anyagokat (pl. stabilizálószereket, tartósítószereket, nedvesítöszereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat) tartalmazhatnak.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa aj Kiindulási anyag előállítása
33,3 g (0,30 mól) aminometilfoszfonsavat 1,5 liter víz és 750 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot 10 °C-ra hütjük, keverés közben részletekben 75,6 g (0,90 mól) szilárd nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, majd 0 °C-ra hűtjük. 96 g (0,30 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidésztemek 1 liter forró etanollal képezett oldatát csepegtetjük kb. 10 perc alatt gyorsan hozíá, miközben a belső hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. A reagenst 3-szor 200 ml etanollal mossuk. A heterogén elegyet további 2 órán át 0 °C-on, majd 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Csaknem átlátszó oldatot kapunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten bepároljuk, majd 400 ml vízzel szobahőmérsékleten újra bepároljuk. A gumiszerű szilárd anyagot 1,5 liter vízben oldjuk, előbb 1,5 liter majd 2-szer 500 ml kloroformmal extraháljuk, 2 n sósavval pH-2 értékre megsavanyítjuk majd ismét kloroformmal extraháljuk. A vizes frakció vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. Ezt a frakciót kb. 300 mi-re bepároljuk és kationcserélő gyanta oszlopon átvezetjük (B. D. H„ Zerolit 225, SRC 13, RSO3H; 1,5 kg, frissen regenerált savas ciklusban). Az eluálást 1 liter vízzel, majd 3-szor 500 ml vízzel végezzük el. A kapott négy savas frakció közül csak az első kettő tartalmaz kívánt anyagot (vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint). Ezt a két frakciót egyesítjük, bepároljuk és vízzel addig pároljuk ismét be, míg gyakorlatilag sósavmentes maradékot kapunk. A visszamaradó [(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonsavat a következőképpen alakítjuk benzilamin-sóvá:
A nyert maradékot 700 ml vízben oldjuk és a pH-t 1-n-benzilaminnal 4,5-re állítjuk be titrálás útján (titer 240 ml, elméleti fogyás 300 ml). A kiváló csapadékot szűrjük és 800 ml vízből kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, a szűrletet vízzel klorid-mentesre mossuk, majd egymásután etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 52 g (kitermelés: 41%) [(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonsav-N-benzilaminsót kapunk. Op.: 200—201 °C (bomlás). [α]ο = —6,7° (c=l, ecetsavban). Az anyalúgok bepárlása útján további 4,2 g terméket kapunk, op.: 199—201 °C (bomlás); [α]θ'=—7,4° (c = 1, ecetsavban).
b) Az eljárás
56,2 g [(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonsav-benzilaminsót kevés 2 n ammóniumhidroxid-oldatban oldunk és az oldatot kationos ioncserélő oszlopon (B. D. H. Zerolit 225, SRC 13, RSO3H;
1,5 kg; frissen regenerált savas ciklusban), vezetjük át. Vizes eluálással összesen 3,5 liter savas eluátumot kapunk, melyet kb. 600 ml-re párolunk be. Ezután 600 ml metanolt, 0,1 ml jégecetet és 7 g 5%-os palládium katalizátort szénhordozón adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénez zük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 3-szor 100 ml n-propanollal bepároljuk. 28 g szilárd maradékot kapunk, op.: mintegy 260 °C (bomlás). A szilárd anyagot 120 ml vízből és 160 ml etanolból kristályosítjuk 16,6 g (L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat kapunk, op.: 276—282 °C; [a]^= = + 34,3° (c=l, vízben). Vizes átkristályosítás után 14,1 g tiszta terméket kapunk, op.: 284—286 °C (bomlás); [aló = + 32,9° (c = l, vízben).
2. példa aj Kiindulási anyag előállítása
24,2 g (0,24 mól) triettlamint 53,5 g (0,24 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanin és 2 liter vízmentes toluol oldatához adunk és az elegyet —5 °C-ra hűtjük. 32,8 g (0,24 mól) klórhangyasavizobutilésztert csepegtetünk hozzá keverés közben és az elegyet további 25 percen át — 5 °C-on tartjuk. Az elegyet —5 °C-on keverjük, majd 6,66 g (0,060 mól) aminometilfoszfonsavnak 60 ml 2 n nátriumhidroxiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a keverést —5 °C-on 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, toluollal extraháljuk és a pH-t 45 ml 2 n nátriumhidroxiddal 9,5-re állítjuk be. Az oldatot a trietilamin eltávolítása céljából szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 3-szor 200 ml vízben oldjuk és mindegyik esetben bepároljuk. A végső maradékot 500 ml vízben oldjuk és a kapott oldatot 3-szor 350 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 50 ml 2 n sósavval 2,5-re állítjuk be, majd 3-szor 350 ml éterrel és 3-szor 350 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes réteget szobahőmérsékleten bepároljuk és a fehér maradékot 50 ml vízben és 20 ml 2 n ammóniumhidroxid-oldatban oldjuk, majd kationcserélő oszlopon átvezetjük (B. D. H. Zerolit 225, SRC 13, RSO3H; 250 g; frissen regenerált savas ciklusban). Az oszlopot vízzel eluáljuk és a savas eluátumot bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten 3-szor 100 ml vízzel háromszor bepároljuk a sósav eltávolítása céljából. A végső maradék [(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-aminoj-metil-foszfonsavból áll, melyet a következőképpen alakítunk benzilamin-sóvá:
A kapott maradékot 36 ml 1 mólos benzilaminnal pH=4-ig titráljuk. Bepárláskor fehér szilárd maradékot kapunk, melyet vízből kristályosítunk. Két generációban 0,9—0,9 g [(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-aminoJ-metil-foszfonsav-benzilaminsót kapunk. Op.: 193— 195 °C (bomlás), illetve 194—196 °C (bomlás); [αβ°= = —6,0° (c=l ecetsavban).
bj Az eljárás
Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított [(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonsav-benzilaminsót az lbj példában leírt eljárással analóg módon (L-alanil-amino)-metil-foszfonsavvá alakítjuk.
3. példa
a) A kiindulási anyag előállítása
A 2a példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-valinból kiindulva az [(N-ben176800 ziloxikarbonil-L-valil)-amino]-metil-foszfonsav benzilaminsóját állítjuk elő. Op.: 235—237 °C (bomlás); [α]ρ = —5,7° (c=0,l, ecetsavban).
b) Az eljárás
Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-valil)-amino]-metil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (L-valil-amino)-metii-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 290—292 °C (bomlás). [a]§>=+67,9° (c = 0,85, vízben).
4. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-leucin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva az [(N-benziloxi-karbonil-L-leucil)-aminoj-metil-foszfonsav-benzilaminsót állítjuk elő. Op.: 175—178 °C (bomlás); [^=-10,1° (c=0,77, ecetsavban).
b) Az eljárás
Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-leucil)-aminoJ-metil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (L-leucil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 262—264 °C (bomlás); [a]p = +59,7° (c=0,67, vízben).
5. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
Az 1 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N2, N6-bisz-(benziloxikarbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva {[N2,N6-bisz-(benziloxikarbonil)-L-lizil]-amino}-metilfoszfonsavat állítunk elő. Op.; 160—162 °C (bomlás); [a]£=-9,55° (c=0,5%, etanolban). A kapott vegyületet a következő lépésben a szabad sav alakjában dolgozzuk tovább.
b) Az eljárás
Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon {[N2,N6-bisz-(benziloxikarbonil)-L-lizil]-amino}-metil-foszfonsavból kiindulva 2 n sósav jelenlétében történő hidrogénezéssel (L-lizil-amino)-metil-foszfonsav-dihidrokloridot állítunk elő. Op.: 212—217 °C (bomlás);
= +22,35° (c=l, vízben).
6. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
Az 1 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozunk azzal a változtatással, hogy az ioncserélésnél víz helyett metanol—víz elegyet alkalmazunk. N-benziloxikarbonil-L-fenilalanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva [(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil)-aminoj-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 181—
182 °C (bomlás); [α]θ = —11,9° (c = 1,0, metanolban).
A vegyületet a következő lépésben a szabad sav alakjában alkalmazzuk.
b) Az eljárás
Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil)-aminoJ-melil-foszfonsavból kiindulva (L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 252—255 °C (bomlás); Md = +67,8° (c=0,51, vízben).
7. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
0,91 g (0,005 mól) (L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat 25 ml víz és 12,5 ml etanol elegyében oldunk és 1,26 g (0,015 mól) szilárd nátriumhidrogénkarbonátot adunk az átlátszó oldathoz. Az oldatot 0 °C-on keverjük, miközben 1,6 g (0,005 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterek 16 ml etanollal képezett meleg oldatát adjuk hozzá, majd 2-szer 5 ml etanollal mossuk. A kezdetben heterogén elegy 5 perc alatt homogénné válik. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot vízzel újra bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és előbb 100 ml, majd 2-szer 50 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist kb. 15 ml 2 n sósavval pH = 2értékre savanyítjuk, majd előbb 100 ml és utána 2-szer 50 ml kloroformmal extraháljuk. A termék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a vizes fázisban van. A vizes réteget a szilárd anyag kiválásának megkezdődéséig bepároljuk. Átlátszó oldat képződéséhez szükséges legkisebb mennyiségű 2 n ammóniumhidroxidot adunk hozzá. Az oldatot kationcserélö gyanta oszlopon vezetjük át (B. D. H., Zerolit 225, SRC 13, RSO3H; 150 g, frissen regenerálva savas ciklusban) és vízzel eluáljuk. A csupán a kívánt kiindulási anyagot tartalmazó savas eluátumokat (vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint; 3-szor 100 ml) egyesítjük, bepároljuk, majd a sósav eltávolítása céljából vízzel újra bepároljuk. A nyers maradék [(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonsavból áll, melyet a következőképpen alakítunk a benzilamin-sóvá.
A maradékot vízben felvesszük és titrálásszerűen pH=4,5 érték eléréséig 4 n benzilamint csepegtetünk hozzá (titer 1,6 ml, elméleti fogyás 1,25 ml). A tennék állás közben kristályosodik, majd meleg vízben szuszpendáljuk, lehűtjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, 25 ml vízzel klorid-ionmentesre mossuk (benzilaminhidroklorid). A szilárd anyagot egymásután etanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 1,085 g [(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonsav-benzilaminsót kapunk, op.: 232— 234 °C (bomlás); [a]^=—22,1° (c=0,5, ecetsavban). Az anyalúgok bepárlásával további 0,3 g benzilaminsót kapunk, op.: 232—234 °C (bomlás). Az első generáció 60 ml vízből történő átkristályosításkor 0,71 g 232— 234 °C-on olvadó (bomlás) tiszta benzilaminsót kapunk, [α)ο =—20,3° (c=0,5 ecetsavban).
b) Az eljárás g (0,057 mól) [(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil foszfonsav-benzilaminsót (az a) bekezdés szerint előállított termék) kevés 2 n ammóniumhidroxidban oldunk és az oldatot kationcserélő gyantaoszlopon vezetjük át (B. D. H., a Zerolit 225, SRC 13, RSOjH; 1,5 kg, savas ciklusban frissen regenerált) és vízzel eluáljuk. Összesen 2 liter savas eluátumot gyűjtünk össze, melyet 500 ml-re bepárolunk. Ezután 500 ml metanolt, 5 g 10%-os palládium katalizátort szénhordozón és 0,2 ml jégecetet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 4-szer 250 ml-n-propanollal bepároljuk majd éterrel eldörzsöljük. Fehér szilárd anyag alakjában 12,46 g nyers maradékot kapunk, op.: 200—265 °C (bomlás). A fehér szilárd anyagot 190 ml vízből és 190 ml etanolból 0 °C-on egy éjjelen át való állás közben átkrístályosítjuk, majd szűrjük. 8,69 g (L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat kapunk, op.: 290—292 °C (bomlás); [a]^=-38,6° (c=1, vízben).
8. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
ΑΊ a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és (L-alaníl-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavból kiindulva [(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonsav-benzilaminsót állítunk elő. Op.: 249—251 °C (bomlás). [a]^=-32,2° (c=0,5, ecetsavban).
b) Az eljárás
A 7 b) példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 323—324 °C (bomlás); [«]□ = — 78,2° (c=0,5, vízben).
9. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
2,8 g (0,036 mól) szilárd nátriumkarbonátot 5 °C-on 1,96 g (0,018 mól) (aminometil)-foszfonsavnak 72 ml víz és 36 ml etanol elegyével képezett oldatához adunk; átlátszó oldatot kapunk. Az oldathoz 0 °C-on keverés közben 5,76 g (0,018 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanil-N-hidroxi-szukcinimidészter és 36 ml etanol meleg oldatát adjuk, majd 2-szer 10 ml meleg etanollal mossuk. A heterogén elegyet 0 °C-on 2 órán át majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyet bepároljuk, majd az etanol eltávolítása céljából 50 ml vízzel ismét bepároljuk. A maradékot 150 ml vízben oldjuk és 1-szer 150 ml majd 2-szer 30 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes réteget 18 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd 1-szer 150 ml és 2-szer 30 ml kloroformmal ismét extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, bepároljuk, a maradékot 10 ml víz és 10 ml 2 n ammóniumhidroxid elegyében felvesszük. Az oldatot kationcserélőgyanta oszlopon átvezetjük (B. D. H. Zerolit 225, SRC 113, RSO3H; 150 g, savas ciklusban frissen regenerált) és vízzel eluáljuk. Összesen 4-szer 100 ml savas frakciót gyűjtünk össze. Az első két frakciót egyesítjük, bepároljuk, gumiszerű maradékot kapunk, melyet a sósav eltávolítása céljából vízzel ismét bepárolunk. A ragadós szilárd maradékot 1: 1 arányú éter—dioxán eleggyel kezeljük. 1,8 g fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 118—121 °C (bomlás). Az anyalúgok bepárlásakor további 2,02 g szilárd anyagot kapunk, op.: 126—130 °C (bomlás). A második generációt dioxán-éter elegyböl átkristályosítva 1,82 g {[(N-benziloxikarbonil-L-alanil) -amino]-metil}-metil-foszfinsavat kapunk, op.: 129— 131 °C (bomlás); [a]§*=—26,0° (c=l, vízben).
b) Az eljárás
1,5 g (0,005 mól) {[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil}-metil-foszfinsavat 75 ml metanol és 75 ml víz elegyében oldunk. Ezután 0,2 g 5%-os palládium katalizátort szénhordozón, majd 5 csepp jégecetet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 3-szor 50 ml n-propanollal háromszor ismét bepároljuk. Kb. 0,80 g fehér szilárd maradékot kapunk, mely kb. 146 °C-on bomlás közben olvad. A szilárd anyagot 5 ml metanol és 10 ml aceton elegyéből átkrístályosítjuk. 0,63 g [(L-alanil-amino)-metil]-metil-foszfinsavat kapunk. Op.: mintegy 240 °C (bomlás), az anyag higroszkópos, [aJo = +26,9° (c= 1, vízben).
példa
a) Kiindulási anyag előállítása
14,1 g (0,168 mól) szilárd nátriumkarbonátot 7 g (0,056 mól) (lR,S)-l-aminoetil-foszfonsavnak 280 ml vízzel és 140 ml etanollal képezett oldatához adunk keverés közben 0 °C-on. Az elegyhez 0 °C-on keverés közben 17,9 g (0,056 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészter és 140 ml meleg etanol oldatát csepegtetjük kb. 15 perc alatt. A kapott oldatot 70 ml etanollal mossuk. A heterogén elegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az elegy homogénná válik. Az elegyet bepároljuk, majd 200 ml vízzel ismét bepároljuk. A gumiszerü maradékot 500 ml vízben oldjuk. Az oldatot előbb 500 ml, majd 2-szer 250 ml kloroformmal extraháljuk, majd kb. 80 ml 2 n sósavval pH=2-re savanyítjuk és ismét 500 ml, majd 2-szer 250 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes réteget bepároljuk és kationcserélő gyanta oszlopon (B. D. H., Zerolit 225, SRC 13, RSO3H; 750 g, frissen regenerált savas ciklusban) átvezetjük. Az oszlopot vízzel eluáljuk, összesen 6-szor 250 ml frakciót gyűjtünk össze. Az első négy frakciót egyesítjük, bepároljuk, majd a sósav eltávolítása céljából vízzel ismét bepároljuk. Végső maradékként (lR,S)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsavat kapunk, melyet következőképpen választunk szét:
Az utóbbi maradékot 400 ml vízben oldjuk és 1 mólos benzilamint adunk titrálásszerűen pH=4,5 érték eléréséig hozzá (titer 75 ml, elméleti folyás 56 ml). A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot vízből kristályosítjuk. 5,3 g (lS)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót kapunk. Op.: 210—215 °C. Az anyalúgok bepárlása, majd vizes átkristályosítása után (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót kapunk. Az első generáció súlya 0,59 g {op.: 226—228 °C bomlás, [aJo =—32,3° (c= 1, ecetsavban)} a második generáció súlya 0,825 g {op.: 225—227 °C (bomlás); [a]“=-33° (c=l, ecetsavban)}. Az első generáció vízből történő átkristályosításakor 0,333 g tiszta R-sztereoizomer benzilaminsót kapunk, op.: 226—228 °C (bomlás); [a]p = — 33,1° (c = 1, ecetsavban).
b) Az eljárás
I, 1 g (2,5 millimól) (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót 4 ml 2 n ammóniumhidroxidban oldunk, az oldatot kationcserélő gyanta-oszlopon (B. D. H., Zerolit 225, SRC 13, RSOjH, 120 g, savas ciklusban frissen regenerált) átvezetjük és vízzel eluáíjuk. Összesen 200 ml savas eluátumot gyűjtünk össze, melyet 100 ml-re bepárolunk. Ezután egymásután 100 ml metanolt, 0,3 g 5%-os palládium katalizátort (szénhordozón) és 3 csepp jégecetet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot 50—50 ml n-propanollal háromszor bepároljuk. 0,6 g gumiszerű maradékot kapunk, op.: 275—280 °C (bomlás). Víz—-etanol elegyböl történő újabb átkristályosítás után 0,2 g (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat kapunk. Op.: 295—296 °C (bomlás); [a]p = — 44° (c=l, vízben).
II. példa
a) Kiindulási anyag előállítása g (0,24 mól) (lR,S)-l-aminoetil-foszfonsav és 120 ml (0,48 mól) 4 n nátrium hidroxid oldatához 14 °C-on keverés közben 180 ml (0,72 mól) 4 n nátriumhidroxid-oldatot és 102 g (0,60 mól) klórhangyasavbenzilésztert adunk felváltva 4 részletben. A keverést folytatjuk, majd 2 óra múlva a hőmérsékletet 20 °C-ra emeljük. Az elegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml étert adunk hozzá és a fölös mennyiségű klórhangyasavbenzilészter kioldása céljából 2 órán át erőteljesen keverjük. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist kb. 100 ml 5 n sósavval pH=2 értékre savanyítjuk, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A képződő szuszpenziót a széndioxid eltávolítása céljából kis térfogatra bepároljuk. A maradékot 100 ml 2 n nátriumhidroxid és 50 ml víz elegyében oldjuk, kationcserélőgyanta oszlopon (B. D. H., Zerolit 225, SRC 13, RSO3H; 750 g, savas ciklusban frissen regenerált) átvezetjük és vízzel eluáíjuk. Összesen kb. 3,2 1 savas eluátumot kapunk, melyet szobahőmérsékleten bepárolunk és 3-szor 500 ml vízzel újra bepárolunk. A maradékot vízben oldjuk és kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, jéghideg vízzel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 39,2 g, op.: 111—113 °C (bomlás). Az egyesített anyalúgokat bepároljuk és a maradékot 75 ml víz és 10 ml metanol elegyéből hűtés közben kristályosítjuk. További 6,51 g terméket kapunk, op.: 110—112 °C (bomlás). Összesen 45,71 g (lR.S)-l-(benziloxikarbonilamino)-etil-foszfonsavat kapunk, melyet benzilaminsójaként jellemzünk, op.: 196—197 °C (bomlás).
42,2 g (163 millimól) (lR,S)-l-(benziloxikarbonil-amino)-etil-foszfonsavat 100 ml etanolban oldunk. Az oldatot 30,8 g (81,5 millimól) kinin-trihidrátnak 100 ml metanollal képezett oldatával kezeljük, az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egy éjjelen át 0 cC-on keverjük. Az (lS)-l-(benziloxikarbonil-amino)-etil-foszfonsav-kininsót leszűrjük és metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot 300 ml 2 n ammóniumhidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot 3-szor 300 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyes kloroformos extraktumokat 150—150 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat bepároljuk, kationcserélőgyanta-oszlopon (B. D. H., Zerolit 225, SRC 13, RSOjH; 750 g, savas ciklusban frissen regenerált) átvezetjük, majd vízzel eluáíjuk. Mintegy 2,3 liter savas eluátumot kapunk, melyet bepárolunk. A maradékot ismét bepároljuk, éspedig először 3-szor 200 ml vízzel, majd 3-szor 300 ml metanollal. Mintegy 24 g gumiszerű maradékot kapunk, melyet 100 ml vízmentes metanolban oldunk és dehidroabietilamin-oldattal kezelünk [82 millimól; 28,4 g (82 millimól) dehidroabietilaminacetátból ammóniumhidroxid-petroléter eleggyel frissen készített]. Az elegyet 0 °C-on állni hagyjuk, szűrjük és a szűrletet metanollal és éterrel mossuk. 47,4 g nyers (lR)-l-(benziloxikarbonilamino)-etil-foszfonsav-dehidroabietilamin sót kapunk, op.: 189—194 °C (bomlás); [α]θ = + 16,8° (c = 0,5, metanolban). Metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 33,0 g tiszta (lR)-l-(benziloxikarbonil-amino)-etil-foszfonsav-dehidroabietilaminsót kapunk, op.: 202—205 °C (bomlás); [a]p = +18,10 (c=0,5, metanolban).
8,0 g (14 millimól) (lR)-l-(benziloxikarbonil-amino)-etil-foszfonsav-dehidroabietilaminsót 100 ml 2 n ammóniumhidroxid és 100 ml petroléter (fp.: 60—80 °C) között megosztunk. Az elegyet erősen rázzuk, a rétegek szétválnak. A vizes fázist 2-szer 50 ml petroléterrel extraháljuk. Minden petroléteres extraktumot 2-szer 50 ml vízzel extrahálunk. A vizes extraktumokat egyesítjük és szobahőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékot vízben oldjuk, az oldatot kationcserélő oszlopon (B. D. H„ Zerolit 225, SRC 13, RSO3H; 250 g; savas ciklusban frissen regenerált) és vízzel eluáíjuk. Összesen 800 ml savas frakciót gyűjtünk össze, melyet 400 ml-re bepárolunk. A kapott koncentrátumhoz egymásután 2,0 g 10%-os palládium katalizátort szénhordozón, 400 ml metanolt és 0,2 ml jégecetet adunk. Az elegyet hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 3-szor 100 ml n-propanollal ismét bepároljuk, és éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyag 285—288 °C-on olvad (bomlás). Víz és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 1,0 g (lR)-l-amino-etil-foszfonsavat kapunk, op.: 294— 295 °C (bomlás); [a]^= —16,9° (c=2, 1 n nátriumhidroxidban).
0,4 g (3,2 millimól) (lR)-l-aminoetil-foszfonsav, 14 ml víz és 7 ml etanol oldatához 10 °C-on keverés közben 0,806 g (9,6 millimól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk részletekben. Az elegyhez 0 °C-on keverés közben 1,024 g (3,2 millimól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxiszukcinimidésztemek 8 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük gyorsan. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet a 10 a) példában leírt módon dolgozzuk fel; kationcserélőgyantán való átvezetéssel és benzilaminsóvá történő átalakítással 0,26 g (1R)-l-[(N-benzi!oxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót kapunk, op.: 229—231 °C (bomlás); [<*]d = —34,2° (c= 1, jégecetben).
b) Az eljárás
A 10 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav benzilaminsóból kiindulva (lR)-l-(L-alanilamino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 295—296 °C (bomlás); [α]^%—45,6° (c=l, vízben).
12. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
Alá) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és (lR)-(L-alanilamino)-etil-foszfonsavból kiindulva (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót állítunk elő. Op.: 247—250 °C (bomlás). [a]£=-45,l° (c=0,5, ecetsavban).
b) Az eljárás
A 7 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-aminoJ-etil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (ÍR)-I-(L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 283—284 °C (bomlás); [a$=-66,8° (c=0,5, vízben).
13. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
9,6 g (0,03 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxiszukcinimidészter és 5,26 g (0,03 mól) dimetil-aminometilfoszfonát-hidroklorid 65 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett elegyéhez keverés közben 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 4,2 ml vízmentes trietilamint csepegtetünk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A trietilaminhidrokloridot leszűrjük, kevés dimetilformamiddal mossuk. A szűrletet olajszivattyúvákuumban bepároljuk 40 °C-nál alacsonyabb fürdőhőmérsékleten. A visszamaradó olajat 40 ml vízzel kezeljük és az elegyet 4-szer 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés tömény káliumkarbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A nátriumszulfátot leszűrjük és a szűrletet előbb vízsugár által előidézett vákuumban majd olajszivattyű által előidézett vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 11,0 g dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-aminoj-metil-foszfoná tot kapunk. Az olajos anyag a várt NMR spektrumnak felel meg.
b) Az eljárás
11,0 g dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]· -metil-foszfonátot 40 ml 35 u-os jégecetes hidrogénbromidban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután keverés közben 300 ml étert adunk 10 hozzá, a keverést abbahagyjuk és az étert dekantáljuk. Ezt a műveletet 200 ml éterrel, majd 100 ml éterrel megismételjük . A maradékot 50 ml metanolban oldjuk és a kapott oldathoz 6 ml propilénoxidnak 10 ml metanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyet néhány órán át állni 15 hagyjuk, majd a kiváló fehér csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk. A terméket állandó súlyig szárítjuk, 4,60 g terméket kapunk, összkitermelés: 84%, op.: 289—291 °C (bomlás). A terméket 30 ml etanol hozzáadása közben 20 ml forrásban levő vízből átkristályosít· 20 juk. 4,03 g (L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat kapunk, op.: 294—296 °C (bomlás); [^)^ = + 31,0° (c = l, vízben).
14. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon 30 N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dietil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva dietil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]· -metil-foszfonátot állítunk elő. A szilárd anyag 72— 74 °C-on olvad.
b) Az eljárás
A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon 40 dietil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot hidrogénbromid—jégecet eleggyel 22 órán át reagáltatunk. A kapott (L-alanil-amino)-metil-foszfon· sav 293—294 °C-on olvad (bomlás); [a]®= + 31,8° (c=1, vízben).
15. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-fenilalanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-fenil55 -alanil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. A kapott olaj a várt NMR-spektrumot mutatja.
b) Az eljárás
A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil)-amino]-metil-foszfonátot hidrogénbromid—jégecet eleggyel 2 órán át reagáltatunk. A kapott (L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsav 266—268 °C-on olvad (bomlás);
[a]p = +74,5° (c=0,8, vízben).
16. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 13 aj példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-leucin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-leucil)-aminoj-metil-foszfonátot állítunk elő. A kristályos szilárd anyag olvadáspontja 90—91 °C; [α]θ = — 24,3° (c= 1, metanolban).
b) Az eljárás
A 13 bj példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-[(N-benziloxikarboniI-L-leuciI)-amino]-metil-foszfonátot hidrogénbromid—jégecet eleggyel 2 órán át reagáltatunk. A kapott (L-leucilamino)-metil-foszfonsav 262—264 °C-on olvad (bomlás), majd vizes metanolból történő átkristályosítás után az olvadáspont 263—265 °C-ra emelkedik (bomlás); [a]§*=+62,2° (c=l, vízben).
17. példa aj Kiindulási anyag előállítása
A 13 aj példában ismertetett eljárással analóg módon 64,0 g N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxiszukcinimidészterből és 35,1 g dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból 73,3 g dimetil-[(N-benzíloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. Az olajszerű terméket 200 ml trimetilklórszilán és 100 ml acetonitril elegyében a nedvesség kizárása mellett 100 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és forgó bepárlóban vákuumban bepároljuk. A maradékot, toluollal együtt néhányszor ismét bepároljuk. A végső maradékot 250 ml dioxánban oldjuk és 25 ml vízzel kezeljük. A kristályosodás néhány perc múlva megkezdődik és egy éjjelen át való állás közben teljessé válik. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 29,0 g szilárd anyagot kapunk, op.: 147—148 °C (bomlás). Az anyalúgok bepárlása és a maradék etilacetátos kezelése útján további 28,0 g azonos olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagokat egyesítjük, 1,5 térfogatrész vizes etanolból átkristályosítjuk, szűrjük, majd a szűrlethez 15 térfogatrész etilacetátot adunk. 39,5 g tiszta [(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-aminoj-metil-foszfonsavat kapunk, op.: 153—155 °C (bomlás); = = —28,9° (c=l, vízben).
b) Az eljárás
63,2 g E(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metilfoszfonsavat 600 ml metanol és 20 ml tömény sósav elegyében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk 6,0 g 10%-os palládium katalizátor (szénhordozón) jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig. A katalizátort leszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet 30 ml propilénoxiddal kezeljük és az elegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A szi- lárd anyagot 80 ml forrásban levő vízben felvesszük, szűrjük és 120 ml etanollal kezeljük. Az elegyet lehűtjük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, etanollal alaposan kimossuk és fosz5 forpentoxid felett vákuumban szárítjuk. 31,85 g (L-alanilamino)-metil-foszfonsavat kapunk, op.: 293—294 °C (bomlás); [a]^= + 33,8° (c=l, vízben).
18. példa aj Kiindulási anyag előállítása
A 17 aj példában ismertetett eljárással analóg módon 15 N-benziloxikarbonil-L-fenil-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva [(N-benziloxikarbonil-L-fenil-alanil)-amino]-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 183— 184 °C (bomlás); [α]θ = — 10,9° (c=l, metanolban). 20 bj Az eljárás
A 17 bj példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil)-aminoJ-metil-fosz25 fonsavból kiindulva (L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő, op.: 264—266 °C (bomlás); [a]o = +76,2° (c=l, vízben).
19. példa aj Kiindulási anyag előállítása
A 17 aj példában ismertetett eljárással analóg módon 35 N-benziloxikarbonil-L-leucin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva [(N-benziloxikarbonil-L-leucil)-amino]-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 129—130 °C, [a.^=—29,2° (c=l, vízben).
bj Az eljárás
A 17 6J példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-leucil)-amino]-metil-foszfon45 savból kiindulva (L-leucil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 262—265 °C (bomlás); [«]“= +62,2° (c=1, vízben).
20. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 13 aj példában ismertetett eljárással analóg módon
64,0 g N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és 35,1 g dimetil-amino-metil-foszfonát-hidrokloridból 73,3 g dimetil-[(N-benziloxi-karbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. A kapott olajszerű terméket 350 ml metanolban oldjuk és 60 4Q ml 5 n metanolos sósavval kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson nátriumkarbonátos-kalciumhidroxidos csapdával ellátott berendezésben 6 g szénhordozón levő 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamara65 dásáig néhány órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban 100 ml-re bepároljuk. Ezután 300 ml etilacetátot adunk hozzá, a kristályosodás megindul, majd 0 °C-on egy éjjelen át való állás hatására teljessé válik. A szilárd anyagot szűrjük, egymásután etilacetát—metanol eleggyel és etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 40,9 g szilárd anyagot kapunk, melyet metanol—etilacetát elegyből átkristályosítunk.
40,5 g dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-hidrokloridot kapunk. Op.: 168—170 °C (bomlás); [a]o = = —5,05° (c = 1, vízben).
24,65 g dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-hidroklorid és 32,0 g N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészter 200 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett elegyéhez keverés közben 20°C-on 14 ml vízmentes trietilamint csepegtetünk. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, majd a trietilamin-hidrokloridot szűrjük és kevés dimetilformamiddal mossuk. A szűrletet olajszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml vízzel kezeljük, majd 4-szer 125 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket 20%-os káliumkarbonát-oldattal mossuk, elválasztjuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A nátriumszulfátot leszűrjük, a szűrletet előbb vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban, majd olajszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk, végül a maradékot 100 ml etilacetátban felvesszük. Az oldathoz 100 ml étert adunk, ekkor enyhe zavarosodás jelzi a kristályosodás megkezdődését. Az elegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, 1 : 1 arányú etilacetát—éter eleggyel és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A maradékot 200 ml forrásban levő etilacetátból átkristályosítjuk 200 ml éter hozzáadása közben. 27,8 g dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot kapunk. Op.: 106—108 °C; [α]§>=-37,4° (c=l, jégecetben).
b) Az eljárás
4,05 g dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot 14 ml 35 súly/tf.%-os hidrogénbromid—jégecet elegyben 3 órán át keverünk. A reakcióelegyhez 100 ml étert adunk, majd néhány percen át keverjük és állni hagyjuk. A felül elhelyezkedő étert dekantáljuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot hasonlóképpen 2-szer 50 ml éterrel kezeljük. A maradékot 15 ml metanolban oldjuk és 2,5 ml propilénoxiddal kezeljük. Azonnal szilárd anyag kiválása indul meg. Az elegyet 1 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd szűrjük, a szilárd anyagot metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Víz—etanol elegyből történő átkristályosítás után 1,91 g (L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat kapunk. Op.: 280—281 °C (bomlás); [α]θ = —40,0° (c=l, vízben).
21. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 20 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-hidrokloridból és N-benziloxikarbonil-L-leucin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-leucil-L-alanil)-aminoJ-metil-foszfonátot állítunk elő. Op.: 117—119 °C; [ag1--42,55° (c=l, metanolban).
b) Az eljárás
A 20 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-leucil-L-alanil)-amino]5 -metil-foszfonátból kiindulva (L-leucil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 263—265 °C (bomlás); [a]0 = — 12,8° (c = 1, vízben).
22. példa
a) A kiindulási anyag előállítása
A 20 a) példában ismertetett eljárással analóg módon 15 dimetil-(L-leucil-amino)-metil-foszfonát-hidrokloridból ésN-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-leucil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. Op.: 163—165 °C, [a£?=-51,6° (c= 1, metanolban).
b) Az eljárás
A 20 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-[(N-benziloxi-karbonil-L-alanil-L-leucil)-ami25 no]-metil-foszfonátból kiindulva (L-alanil-L-leucil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 263—264 °C, Md =—23,4° (c=l, vízben).
23. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 20 a) példában ismertetett eljárással analóg módon 35 járunk el azzal a változtatással, hogy N-hidroxi-szukcinimidészter helyett N-benziloxikarbonil-L-alanin-2,4,5-triklór-fenilésztert alkalmazunk. A kapott dimetil-[(N-benziloxikarboníl-L-alanil-L-alanil)-aminoJ-metil-foszfonát 106—108 °C-on olvad, [a]^= —36,7° 40 (c—1, jégecetben).
b) Ki eljárás
A 20 b) példában ismertetett eljárással analóg módon 45 dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátból kiindulva (L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 281—282 °C (bomlás); [a]“=-39,8° (c=l, vízben).
24. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 20 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-hidrokloridot állítunk elő.
b) Κτ eljárás
4,93 g dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-liidrokloridot 27 ml 35%-os jégecetes hidrogénbromidban 65 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet a 13/b példában leírt módon dolgozzuk fel. 3,04 g (L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat kapunk. Op.: 294—295 °C (bomlás); Wd = +30,3’ (c = l, vízben).
25. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
139,7 g (0,5 mól) dimetil-l-benzilaminoetil-foszfonát-hidrokloridot 1000 ml metanolban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 15 g 10%-os palládium katalizátor (szénhordozón) jelenlétében néhány órán át a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó dimetil-l-aminoetii-foszfonát-hidrokloridot 500 ml vízmentes dimetilformamidban oldjuk, majd az oldathoz 160 g (0,5 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidésztert adunk. Ezután keverés közben 70 ml vízmentes trietilamint csepegtetünk be, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet keverés közben egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután a 13 a) példában leírt módon járunk el. A kapott maradékot 600 ml vízmentes éterrel kezeljük. 72,5 g dimetil-(lS)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-aminoj-etil-foszfonátot kapunk, op.: 134—135 °C; [«]“= +14,9° (c=l, metanolban). Az anyalúgok bepárlásakor kb. 100 g gumiszerű maradékot kapunk, mely lényegében a megfelelő R-izomerből áll.
b) Az eljárás
100 g az a) bekezdés szerint kapott gumiszerű anyagot 250 ml 45%-os jégecetes hidrogénbromid-oldattal 5 órán át szobahőmérsékleten kezelünk. Ezután keverés közben 750 ml étert adunk hozzá, majd a keverést abbahagyjuk és az étert dekantáljuk. A fenti műveletet 250— 250 ml további éterrel kétszer megismételjük. A maradékot 250 ml metanolban oldjuk és a kapott oldathoz 50 ml propilénoxidnak 50 ml metanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyet néhány órán át állni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, metanollal és éterrel mossuk. A terméket állandó súlyig szárítjuk, (46,1 g), op.: 283—285 °C (bomlás). Víz—etanol elegyből történő átkristályosítás után 36,5 g (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat kapunk. Op.: 295—296 °C (bomlás; 46,3° (c=l, vízben).
26. példa
a) Kiindulási anyagok előállítása
A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-l-aminobenzil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva izomer keveréket állítunk elő. Szilikagélen történő kromatografálással, izopropanol—etilacetát eíeggyel történő eluálással, majd etilacetát—éter elegyből végrehajtott átkristályosítással dimetil-(lS)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-benzil-foszfonátot {op.: 103—105 °C, [«^=-46,6° (c=l, metanolban)} és dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-aminoj-benzil-foszfonátot {op.: 120—122 °C, = 4-12,3° (c=l, metanolban)} izolálunk.
b) Az eljárás
A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-benzil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(L-alanil-amino)-benzil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 251—252 °C (bomlás); [a]p = 4-69,1° (c=l, vízben).
27. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
100 g, a 25 a) példa szerint előállított gumiszerű terméket 0,3 mól sósavat tartalmazó 500 ml metanolban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 8 g 10%-os palládium katalizátor (szénhordozón) jelenlétében a hidrogénfejlődés abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonnal kezeljük. A szilárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Metanol—éter elegyből történő átkristályosítás után 42 g dimetil-(lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidrokloridot kapunk, mely 195— 198 °C-on bomlás közben olvad; [a)o = —51,1° (c=l, vízben).
A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon 13 g dimetil-(lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidroklorid és 16 g N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészter reagáltatásával 16 g dÍmetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot állítunk elő. Op.: 149—151 °C, [a}^= —65,5° (c=l, metanolban).
b) Az eljárás
A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 279— 280 °C (bomlás); [a]“=—70,1° (c = l, vízben).
28. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 27 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-( 1R)- l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidrokloridból és N-benziloxikarbonil-glicin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot állítunk elő. A kapott olaj a várt NMR spektrumot mutatja.
b) Az eljárás
A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-[(N-benziloxikarbonil-glicil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 289—291 °C bomlás); [αβ' - 93,7° (c=l, vízben).
29. példa
a) Kiindulási anyagok előállítása
A 27 aj példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidrokloridból és N-benziloxikarbonil-L-prolin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-propil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot állítunk elő. A kapott olaj a várt NMR-spektrumot mutatja.
b) Az eljárás
A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l -[(N-benziloxikarbonil-L-prolil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(L-prolil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav-hemihidrátot állítunk elő. Op.: 263—265 °C (bomlás); 101,7° (c=l. vízben).
30. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A.2J a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-aminoj-etil-foszfonátból dimetil-<l R)-1-(L-alanil-L-alanilamino)-etil-foszfonát-hidrokloridot állítunk elő. A gumiszerű terméket a 13 a) példa szerint N-benziloxikarbonil-glicin-N-hidroxi-szukcinimidészterrelreagáltatva dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxi-karbonil-glicil-L-alanil-L-alaníl)-ammo]-etil-foszfonátot kapunk, Op.: 162 —164 °C, [a]p = —55,0° (c=l, metanolban).
b) Az eljárás
A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(glicil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 314—316 °C (bomlás); [a]g*=-97,5° (c=l, 1 n nátriumhidroxidban).
31. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 30 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-(L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidrokloridból és N-benziloxikarbonil-L-prolin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-prolil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot állítunk elő. Op.: 181—183 °C; [a^= = —100,3° (c= 1, metanolban).
b) Az. eljárás
A 13 új példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-!-[(N-benziloxikarbonil-L-prolil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (ÍR)-I-(L-prolil-L-alanil-L-alaniI-amino)-etil-fbszfonsavat állítunk elő. Op.: 305—306 °C (bomlás); [<--134,4° c=l, vízben).
32. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 27 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil-L-alanil)-amíno]-etil-foszfonátból kiindulva dimetil-(lR)-l-(glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidrokloridot állítunk elő. A kapott terméket a 13 a) példában leírt eljárással 10 analóg módon N-benziloxikarbonil-glicin-N-hidroxi-szukcinimidészterrel reagáltatjuk. A kapott dimetil-(1R)- l-[(N-benziloxikarbonil-gl icil-glicil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonát 124—127 °C-on olvad; [a]p = —36,6° (c=I, metanolban).
b) Az eljárás
A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-( 1R)-1 -[(N-benziloxikarbonil-glicil -glicil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(glicil20 -glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 288—289 °C (bomlás); [«^=-61,5° (c=1, 0,1 n nátriumhidroxid-oldatban).
33. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 2 a) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR,S)-l-amino-etil-foszfonsavat N-benziloxikarbonil-glicinből és klórhangyasav-izobutilészterből előállított I t vegyes anhidriddel reagáltatunk. A kapott (1R,S)-1- I -[(N-benziloxikarbonil-glicil)-aminoJ-etil-foszfonsav- | -benzilaminsó 204—206 °C-on olvad (bomlás).
2,1 g fenti vegyületet ioncserélő gyanta segítségével szabad savvá alakítunk. A kapott savhoz titrálásszerüen pH=4,0 érték eléréséig (-f-)-a-metil-benzilamint csepegtetünk, majd bepároljuk és metanollal ismét bepároljuk. A maradékot 10 ml metanol és 0,5 ml 40 víz elegyéből 0 °C-on kristályosítjuk. 0,85 g nyers (+)-a-metil-benzilaminsót kapunk, op.: 202—203 °C (bomlás). Butanol—víz elegyből történő átkristályosítás után (1R)- l-[(N-benziloxikarbonil-glicil)-amino]-etil-foszfonsav-(+)-a-metil-benzilaminsót kapunk. Op.: 45 203—204 CC (bomlás); [α]π = —14,8° (c=0,9, vízben).
b) Az eljárás
Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (1R)-1 -[(N-benziloxikarbonil-glicil)-amino]-etil-foszfonsav-(+)-a-metil-benzilaminsóból kiindulva (lR)-l-glicilamino-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 277— 280 °C (bomlás); [«]§»= -69,6° (c = 1, vízben).
34. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
2,5 g (20 millimól) (lR)-l-aminoetil-foszfonsavhoz ml vízben 0 °C-on keverés közben 5,6 ml (40 millimól trietilamint és 10 ml dimetilformamidot adunk. Ezután egyetlen részletben 7,65 g (25 millimól) szilárd N-benziloxikarbonil-glicin-N-hidroxi-szukcinimidésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, A reakcióelegyet a 11 aj példában megadott módon dolgozzuk fel. 4,3 g (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil)-aminoJ-etil-foszfonsavat kapunk. Op.: 198—200 °C (bomlás); [a]§*= —16,6° (c=l, vízben).
b) Az eljárás
Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-XN-benziloxikarbonil-glicil)-amino]-etil-foszfonsavból kiindulva (lR)-l-glicil-amino-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 279—281 °C (bomlás); [α]θ = —69,4° (c=l, vízben).
35. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
0,88 g (7,0 millimól) (lR)-l-aminoetil-foszfonsavhoz keverés közben 5 °C-on 1,41 g (14 millimól) trietilamínt és 100 ml etanolt adunk. Ezután 2,42 g (7,0 millimól) szilárd N-benziloxikarbonil-L-prolin-N-hidroxi-szukcinimídésztert adunk hozzá és 50 ml etanollal mossuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lényegében álla) példában megadott módon dolgozzuk fel. Metanol—éter elegyből történő átkristályosítás után 2,3 g (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-prolil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót kapunk, op.: 206— 209 °C (bomlás); [a]^=—53,1° (c=0,6, jégecetben).
b) Az eljárás
2,3 g (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-prolil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót keverés közben 45%-os jégecetes hidrogénbromid oldathoz adunk. A reakcióelegyet 2,5 ml jégecettel mossuk, szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd ugyancsak keverés közben 75 ml étert adunk hozzá. A felül elhelyezkedő folyadékot dekantáljuk és a maradékot ismét 75 ml éterrel kezeljük. A kapott szemcsés szilárd anyagot 30 ml metanolban oldjuk és az oldatot 5 ml propilénoxidnak 10 ml metanollal képezett oldatával kezeljük. Az elegyet néhány órán át állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Vizes etanolból történő kristályosítás után 0,39 g (lR)-l-(L-prolil-amino)-etil-foszfonsavat kapunk. Op.: 291—293 °C (bomlás); [«^*=-92,3° (c=0,5, vízben).
-etil-foszfonsavból kiindulva (lR)-l-(L-lizil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. A jólkristályosodó oxalát 265 °C-on olvad (bomlás); [α]θ = —10,4° (c = 0,5, vízben).
37. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 34 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-leucin-N-hidroxi-szukcinímidészterből kiindulva (IR)-l-J(N-benziloxikarbonil-L-leucil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót állítunk elő. Op.: 228—230 °C (bomlás); [«)“= -32,0° (c=0,5, jégecetben).
b) Az eljárás
Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-](N-benziloxikarbonil-L-leucil)-amino]-etil-foszfonsav benzilaminsóból kiindulva (IR)-l-(L-leucil-amíno)-etíl-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 238-—240 °C (bomlás); [α]“= —14,2° (c=0,5, vízben).
38. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 2 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-valin, N-etil-morfolin és (1R)-1-aminoetil-foszfonsav reagáltatásával (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-valil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót állítunk elő. Op.: 251—252 °C (bomlás); [<x]d = —25,4° (c=0,5, jégecetben).
b) Az eljárás
A 35 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-valil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (lR)-l-(L-valil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 276—277 °C (bomlás); [α]^=—9,3° (c=0,5, vízben).
39. példa
36. példa
a) A kiindulási anyag előállítása
A 34 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N2,N6-bisz-(benziloxikarbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva (lR)-l-{]N2,N6-bisz-(benziloxikarbonil)-L-lizil]-amino}-eti!-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 195—197 °C (bomlás); [α]“=-17,5ο (c=0,5, etanolban).
b) Az eljárás
Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (1 R)-{[N2,N6-bisz-(benziloxikarbonil)-L-lizil]-amino}50 a) Kiindulási anyag előállítása
A 34 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-l-fenilalanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L55 -fenilalanil)-amino]-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 212-215 °C (bomlás); [^=-16,3° (c=0,5, etanolban).
b) Az eljárás
Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-fenila]anil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(l-fenil-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: kb. 254 °C (bomlás);
[^=-22,3° (c=0,5, vízben).
40. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 7 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-fenilalanin-N-hidroxi-szukcinimidészterböl kiindulva és az ioncserélő lépésnél metanol—víz elegyet alkalmazva [(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonsav-benzilaminsót állítunk elő. Op.: 233—234 °C (bomlás); [a]p = =—2,7° (c=0,6, jégecetben).
b) Az eljárás
AT bj példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfbnsav-benzilaminsóból kiindulva (L-fenilalanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 262—264 °C (bomlás); [«]“=—9,6° (c=0,5, vízben).
41. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
AT a) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy az ioncserélő lépésnél metanolt alkalmazunk. N-benziloxikarbonil-L-fenilalanin-N-hidroxí-szukcinimidészterböl és (L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsavból kiindulva [(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil-L-fenilalanil)-amino]-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 200—210 °C (bomlás).
b) Az eljárás
AT bj példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonii-L-fenilalanÍl-L-fenilalanil)-amino]-metil-foszfonsavból kiindulva (L-fenilalanil-L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 275 —277 °C (bomlás); [a]578= + 10,4° (c=0,2.1 n nátrium· hidroxidban).
42. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 7 aj példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy metanol—víz elegyet alkalmazunk ioncserélő lépésnél. Az N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és (L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsavból kiindulva [(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-fenilalanil)-amino]-metil-foszfonsav-benzilaminsót állítunk elő. Op.: 232—234 °C (bomlás); [a]o = +3,0° (c=0,6, jégecetben).
b) Az eljárás
AT b) példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-fenilalanil)-aminoJ-metil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (L-alanil-L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 278—280 °C (bomlás); [α^=+8,6° (c=0,54, 1 n nátriumhidroxidban).
43. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 34 a) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy az ioncserélő műveletnél etanol—víz elegyet alkalmazunk. N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil-N-hidroxi-szukcinimidészterből és (1R)-1-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsavból kiindulva (1R)-1-[(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 220—221 °C (bomlás); [a]o = — 27,1° (c= 1, jégecetben).
b) Az eljárás
A 35 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsavból kiindulva (IR)-l-(L-fenilalanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 285—287 °C (bomlás); [afe°=-28,l° (c=0,5, 1 n nátriumhidroxidban).
44. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 2 aj példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azonban az ioncserélő lépésnél toluol és metanol-víz elegy helyett petrolétert alkalmazunk. N-benziloxikarbonil-L-valinból és (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsavból kiindulva (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-valil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót állítunk elő. Op.: 250—251 °C (bomlás); [a]o = =—47,2° (c= 1, jégecetben).
bj Az eljárás
A 35 bj példában ismertetett eljárással analóg módon (1R)-1 -[(N-benziloxikarbonil-L-valil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (ÍR)-I-(L-valil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 263—265 °C (bomlás); [α]θ = —44,6° (c=0,5, vízben).
45. példa aj Kiindulási anyag előállítása
A 35 aj példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és (1R)-1 -(L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavból kiindulva (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-alanil]-amino-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 255-257 °C (bomlás); [ag’=-62,0° (c=0,4, jégecetben).
bj Az eljárás
A 35 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (1R)-1 -[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsavból kiindulva (lR)-l-(L-alanil-L-alanil-L-alanil)-amino-etil-foszfonsavat állítunk elő.
Op.: 312—313 °C (bomlás); [a£°—101* (c=0,53, 1 fl nátriumhidroxidban).
46. példa
a) Kiindulási anyag előállítása
A 45 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterböl és (lR)-l-(L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavból indulunk ki. A reakcióelegyet megsavanyítjuk és ioncserélő lépésbe való visszavezetés nélkül szabad savat kapunk, melyet szűrünk, vízzel és acetonnal mossuk és szárítjuk. A kapott tiszta (1R)-1-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav 270—275 °C-on olvad (bomlás); [α]θ = —71,7° (c=0,54, 1 n nátriumhidroxidoldatban).
b) Az eljárás
A 45 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-alanilL-alanil)-amino]-etil-foszfonsavból kiindulva (ÍR)-I-(L-alanil-L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 317—319 °C (bomlás); [α]θ = = —114° (c=0,51, 1 n nátriumhidroxidban).
47. példa
a) Kiindulási anyag eőállítása
A 11 aj példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterböl és (lR,S)-l-amino-2-fenil-etil-foszfonsavból kiindulva (lR,S)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-2-fenil-etil-foszfonsav diasztereomer keveréket kapunk, melyet benzilaminsókká történő átalakítás és e sók vizes kristályosítása útján választunk szét. A kapott (1 R)-l -[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-2-fenil-etil-foszfonsav-benzilaminsó 223—226 °C-on olvad (bomlás); [a]p =— 46,5° (c=0,53, jégecetben).
bj Az eljárás
Az 1 új példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy az ioncserélő lépésnél metanolt alkalmazunk. Az (ÍR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (1R)-l-(L-alanil-amino)-2-fenil-etil-foszfonsavat kapunk. Op.: 250—260 °C (bomlás); [«]“= -40,3° (c=0,21, vízben).
Az alábbi példában hatóanyagként (I) általános képletű peptid-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be:
48. példa
Az alábbi komponenseket tartalmazó injekciós oldatot (1000 ml) készítünk:
1000 ml-re (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsav 100,0 g
Klórkrezol 1,0 g
Jégecet 1,2 g
0,1 n nátriumhidroxid-oldat q. s. pH 4,5 Injekciós célokra alkalmas víz ad 1000 ml
Az (lR)-l-(l-alanil-amino)-etil-foszfonsavat 500 ml injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk. A klórkrezolt
200 ml injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk és az első oldathoz adjuk. Ezután keverés közben hozzáadjuk az ecetsavat. Injekciós célokra alkalmas vízzel készített 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk keverés közben 5 pH =4,5 érték eléréséig hozzá. Az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel 1000 ml-re feltöltjük, majd 0,22 mikronos steril membránszürőn átszűrjük és ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk és 121 °C-on 20 percen át történő autoklávozással sterilezzük.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás foszfonsav és foszfinsavak (I) általános kép-15 letű amino-acil- és peptidil-származékainak (mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom, metil-, fenil- vagy benzilcsoport;R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos al20 kil-csoport vagy benzil-csoport vagy R3 a szomszédos α-amino-csoporttal együtt/N—(CH2)3- képletű csoportot képez vagy R3 jelentése H2N—(CH^25 képletű csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben n=0és R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, úgy R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű;R4 jelentése hidroxil- vagy metil-csoport; n=0, 1, 2 vagy 3;30 * azt jelenti, hogy az általa jelölt szénatom L-konfigurációjú;** azt jelenti, hogy amennyiben R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az általa jelölt szénatom (R)-konfigurációjú,35 azzal a feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 1, 2 vagy 3, úgy R1 hidrogénatomot vagy metil-csoportot és R3 metil-csoportot képvisel (R2 és R4 a fenti jelentésű) és azzal a további feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 2 vagy 3, úgy R2 benzil-csoporttól eltérő jelentésű és R1 hidrogénatomot vagy metil-csoportot képvisel (R3 és R4 a fenti jelentésű) és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy valamely foszfonsav vagy foszfinsav (II) általános képletű amino-acil- vagy peptidil-származékában (mely képletben R1, R2, R3, n, * és ** jelentése a fent megadott; R40 jelentése metil-csoport vagy egy R41 csoport; R41 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy valamely, a peptidkémiában alkalmazott védő-csoport) levő védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1975. november 20.)
- 2. Eljárás foszfonsav és foszfinsavak (la) általános képletű amino-acil- és peptid-származékainak és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására (mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy metil-, fenil- vagy benzil-csoport ;R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy benzil-csoport vagy R3 a szomszédos α-amino-csoporttal együtt >N-(CH2)3képletű csoportot képez vagy R3 jelentéseΗ2Ν—(CH2)4- képletű csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben m-O és R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, úgy R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű;R4 jelentése hidroxil- vagy metil-csoport;m0, 1 vagy 2;* azt jelenti, hogy az általa jelölt szénatom L-konfigurációjú;** azt jelenti, hogy amennyiben R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az általa jelölt szénatom (R) konfigurációjú, azzal a feltétellel, hogy amennyiben m jelentése 1 vagy 2, úgy R1 hidrogénatomot vagy metil-csoportot és R3 metil-csoportot képvisel (R2 és R4 a fenti jelentésű) és azzal a további feltétellel, hogy amennyiben m jelentése2. úgy R2 bcnzil-csoporttól eltérő jelentésű és R1 hidrogénatomot vagy metil-csoportot képvisel (R3 és R4 a fenti jelentésű) azzal jellemezve hogy valamely foszfonsav vagy foszfinsav (Ha) általános képletű amino-acilvagy peptidil-származékban (mely képletben R1, R2, R3, m, * és ** jelentése a fent megadott; R40 jelentése metil-csoport vagy egy R41 csoport; R41 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy valamely, a peptidkémiában alkalmazott védő-csoport) levő védő-csoportot vagy -csoportokat lehasitunk és kívánt esetben egy ily módon kapott (la) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1975. január 27.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (lR)-(L-alanin-amino)-etii-foszfonsav vagy gyógyásza tilag alkalmas sói előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan illa) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben Rl és R3 jelentése metilcsoport; m- 0; R5 jelentése valamely védő-csoport és R40 és R41 jelentése hidroxil-csoport. (Elsőbbség: 1975. január 27.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (!) általános képletű vegyületet (mely képletben R1. R2. R3, R4. n. · és ** jelentése az 1. igénypontban megadott vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot iners, gyógyászatilag alkalmas, szilárd vagy folyékony, az ilyen készítményekben használatos hordozóanyagokkal és/vagy cxcipiensekkel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1975. november 20.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése potencírozott antibiotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1. R2, R3, R4. n, * és ** jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját 100: 1 és 1 : 100 közötti súlyarányban (D-a-amino-p-hidroxi-benzil)-penicillinnel, 7-[2-amino-2-(1.4-ciklohexa-dicnil)-acetamido]-cefalosporánsavval vagy D-cikloszerinnel vagy gyógyászatilag alkalmas sójával és iners, gyógyászatilag alkalmas, szilárd vagy folyékony, az ilyen készítményekben használatos hordozóanyagokkal és/vagy excipicnsekkcl összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1975. november 20.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3417/75A GB1533239A (en) | 1975-01-27 | 1975-01-27 | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| GB4778775 | 1975-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176800B true HU176800B (en) | 1981-05-28 |
Family
ID=26238285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU76HO1873A HU176800B (en) | 1975-01-27 | 1976-01-21 | Process for producing amino-acyl- and peptidyl derivatives of phosphoric- and phosphinic acids |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4016148A (hu) |
| JP (1) | JPS598278B2 (hu) |
| AR (1) | AR218850A1 (hu) |
| AT (1) | AT359217B (hu) |
| AU (1) | AU502919B2 (hu) |
| BR (1) | BR7600449A (hu) |
| CA (1) | CA1065857A (hu) |
| CH (2) | CH624965A5 (hu) |
| DD (1) | DD123756A5 (hu) |
| DE (1) | DE2602193C2 (hu) |
| DK (1) | DK143755C (hu) |
| DO (1) | DOP1976002544A (hu) |
| ES (1) | ES444622A1 (hu) |
| FI (1) | FI61032C (hu) |
| FR (1) | FR2298335A1 (hu) |
| GR (1) | GR58609B (hu) |
| HU (1) | HU176800B (hu) |
| IE (1) | IE42466B1 (hu) |
| IL (1) | IL48835A (hu) |
| LU (1) | LU74249A1 (hu) |
| NL (1) | NL177021C (hu) |
| NO (1) | NO146429C (hu) |
| PH (1) | PH16560A (hu) |
| PL (1) | PL99096B1 (hu) |
| PT (1) | PT64743B (hu) |
| SE (2) | SE424328B (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1577232A (en) * | 1976-05-14 | 1980-10-22 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| FR2351125A1 (fr) * | 1976-05-14 | 1977-12-09 | Hoffmann La Roche | Derives peptidiques et procede pour leur preparation |
| IT1081511B (it) * | 1976-07-13 | 1985-05-21 | Hoffmann La Roche | Derivati di peptidi e loro preparazione |
| GB1585076A (en) * | 1976-07-13 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptides of phosphonic and phosphinic acids |
| GB1585275A (en) * | 1976-07-21 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| US4179464A (en) * | 1977-11-14 | 1979-12-18 | Schultz Robert J | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| EP0002039A1 (en) * | 1977-11-19 | 1979-05-30 | Ciba-Geigy Ag | Phosphonous acid derivatives, processes for their preparation and their use in combating microorganisms |
| CA1108125A (en) * | 1977-12-23 | 1981-09-01 | Frank R. Atherton | Olgiopeptide derivatives of phosphonic acid |
| US4154759A (en) * | 1978-08-10 | 1979-05-15 | Henryk Dubicki | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| US4178306A (en) * | 1978-08-10 | 1979-12-11 | Parsons Jack L | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| US4331591A (en) * | 1978-10-05 | 1982-05-25 | Ciba-Geigy Corporation | Chemical process for the production of α-aminophosphonic acids and peptide derivatives |
| EP0010067B1 (en) * | 1978-10-05 | 1983-08-31 | Ciba-Geigy Ag | Process for influencing plant growth |
| EP0026867A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Peptidylphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JPS57156498A (en) * | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel physiologically active substance k-26 |
| JPS5831992A (ja) * | 1981-08-19 | 1983-02-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性物質ｋ−４およびその製造法 |
| JPS5885897A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 光学活性な１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸およびその誘導体 |
| EP0103867B1 (en) * | 1982-09-17 | 1986-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphorus-containing peptide derivative |
| PT77368A (en) * | 1982-09-27 | 1983-10-01 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing immunomodulating agents or rela-ting there to |
| US4482488A (en) * | 1982-09-27 | 1984-11-13 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A53868 and process for production thereof |
| US4463092A (en) * | 1982-09-27 | 1984-07-31 | Eli Lilly And Company | Process for production antibiotic A53868 |
| ATE50999T1 (de) | 1985-06-11 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag | Mikrobizide mittel. |
| FR2584077B1 (fr) * | 1985-06-28 | 1988-07-08 | Irceba | L-di ou tripeptides possedant une activite biologique utilisable en medecine humaine et veterinaire, procede pour leur obtention et medicament en contenant |
| GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| HUT52785A (en) * | 1988-03-03 | 1990-08-28 | Squibb & Sons Inc | Process for producing 1,2-hydroxy-phosphonates and derivatives |
| WO1990000399A1 (en) * | 1988-07-08 | 1990-01-25 | Smithkline Beckman Corporation | Retroviral protease binding peptides |
| US5468732A (en) * | 1989-02-16 | 1995-11-21 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| WO1990009172A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| US5321153A (en) * | 1992-06-15 | 1994-06-14 | Monsanto Company | Process for making chiral alpha-amino phosphonates selected novel chiral alpha-amino phosphonates |
| US5473092A (en) * | 1992-11-20 | 1995-12-05 | Monsanto Company | Synthesis of optically-active phosphono analogs of succinates |
| GB0022556D0 (en) * | 2000-09-14 | 2000-11-01 | Oxoid Ltd | Improvements in or relating to selective agents for biological cultures |
| AU2001286121A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-04-02 | Newcastle Upon Tyne Hospitals Nhs Trust | Selective growth media |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3893992A (en) * | 1970-11-19 | 1975-07-08 | Rohm & Haas | N-acylated peptides of amino aromatic sulfonic acids and their derivatives |
| GB1445087A (en) * | 1972-11-08 | 1976-08-04 | Ici Ltd | Preparing n-phosphonomethylglycine and nitrile intermediates therefor |
| US3954860A (en) * | 1973-08-06 | 1976-05-04 | Monsanto Company | Phosphorous compounds |
| US3969398A (en) * | 1974-05-01 | 1976-07-13 | Monsanto Company | Process for producing N-phosphonomethyl glycine |
-
1976
- 1976-01-14 IL IL48835A patent/IL48835A/xx unknown
- 1976-01-15 DO DO1976002544A patent/DOP1976002544A/es unknown
- 1976-01-15 FI FI760084A patent/FI61032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-01-16 AU AU10354/76A patent/AU502919B2/en not_active Expired
- 1976-01-16 PH PH17981A patent/PH16560A/en unknown
- 1976-01-19 US US05/650,336 patent/US4016148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-01-19 CH CH57576A patent/CH624965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 NL NLAANVRAGE7600539,A patent/NL177021C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 JP JP51004684A patent/JPS598278B2/ja not_active Expired
- 1976-01-21 DE DE2602193A patent/DE2602193C2/de not_active Expired
- 1976-01-21 HU HU76HO1873A patent/HU176800B/hu unknown
- 1976-01-23 DD DD190930A patent/DD123756A5/xx unknown
- 1976-01-23 SE SE7600731A patent/SE424328B/xx unknown
- 1976-01-26 BR BR7600449A patent/BR7600449A/pt unknown
- 1976-01-26 AT AT49276A patent/AT359217B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-26 NO NO760231A patent/NO146429C/no unknown
- 1976-01-26 DK DK29576A patent/DK143755C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-01-26 PL PL1976186818A patent/PL99096B1/pl unknown
- 1976-01-26 FR FR7601973A patent/FR2298335A1/fr active Granted
- 1976-01-26 PT PT64743A patent/PT64743B/pt unknown
- 1976-01-26 GR GR49862A patent/GR58609B/el unknown
- 1976-01-26 LU LU74249A patent/LU74249A1/xx unknown
- 1976-01-26 CA CA244,191A patent/CA1065857A/en not_active Expired
- 1976-01-26 ES ES444622A patent/ES444622A1/es not_active Expired
- 1976-01-26 IE IE143/76A patent/IE42466B1/en unknown
- 1976-01-27 AR AR262030A patent/AR218850A1/es active
-
1977
- 1977-09-07 SE SE7710045A patent/SE7710045L/xx unknown
-
1979
- 1979-09-18 CH CH841979A patent/CH623829A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU176800B (en) | Process for producing amino-acyl- and peptidyl derivatives of phosphoric- and phosphinic acids | |
| AU609900B2 (en) | Amino acid derivatives of phosphorus acids | |
| HU189207B (en) | Process for the preparation of phosphor containing compounds | |
| EP1797110B1 (de) | Antibakterielle amid-makrozyklen iv | |
| EP0002822B1 (de) | Phosphorhaltige Peptidderivate, deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4590178A (en) | Amino acid derivatives, methods of preparing said derivatives and antihypertensive drugs containing them | |
| US4128542A (en) | Peptide derivatives | |
| AU634383B2 (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
| US4143134A (en) | Halo-phosphonopeptides | |
| US4134972A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| US4100275A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| US4127649A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| EP0002534B1 (de) | Aminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| GB1577232A (en) | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids | |
| DE3320175A1 (de) | Aminosaeure- bzw. peptidderivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| GB2027433A (en) | Aminoalkanoylaminoalkyl Phosphonic Acids | |
| HU198077B (en) | Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates | |
| KR810001525B1 (ko) | 펩타이드 유도체의 제조방법 | |
| GB2030148A (en) | Peptide derivatives of phosphoric acids | |
| CA1060798A (en) | Compositions | |
| EP0279750B1 (en) | Aminoacid derivatives as antihypertensives | |
| SE438152B (sv) | Forfarande for framstellning av substituerade fenylketoner med sedativ, muskelrelaxerande och antikonvulsiv verkan | |
| JPS6028991A (ja) | アミノ酸誘導体およびこれを含有する降圧剤 |