CH624965A5 - - Google Patents

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CH624965A5
CH624965A5 CH57576A CH57576A CH624965A5 CH 624965 A5 CH624965 A5 CH 624965A5 CH 57576 A CH57576 A CH 57576A CH 57576 A CH57576 A CH 57576A CH 624965 A5 CH624965 A5 CH 624965A5
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CH
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alanyl
acid
amino
ethylphosphonic
benzyloxycarbonyl
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CH57576A
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Frank Ratcliffe Atherton
Michael John Hall
Cedric Herbert Hassall
Robert Wilson Lambert
Peter Stuart Ringrose
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Hoffmann La Roche
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Peptid-Derivate der allgemeinen Formel I
50
R3
R2
R1 O
H2N-CH-CO- -NH- CH-CO- -NH- CH-P-R4
* * ** I
ss n OH
(I)
in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei die Alkyl-reste niedermolekular sind und durch eine Amino-, Hydroxy-, 60 Thio-, Methylthio-, Carboxy- und/oder Guanidinogruppe in einer für natürlich vorkommende L-a-Aminosäuren charak-
2 3
teristischen Position substituiert sein können, R und R jeweils eine charakteristische Gruppe einer a-Aminosäure bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, 65 mit der Massgabe, dass R kein Wasserstoffatom ist, wenn n den Wert 0 hat und R ein Wasserstoffatom oder die Phenyl-gnippe bedeutet,
R die Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt,
624 965
n den Wert 0,1, 2 oder 3 hat,
ein einzelner Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt und ein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, und von deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Mit anderen Worten handelt es sich also bei den mit einem Doppelstern versehenen Kohlenstoffatomen um solche, bei denen die Carboxylgruppe einer natürlich vorkommenden L-a-Aminosäure durch einen Phosphorsäurerest ersetzt worden ist.
Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck «niedermolekulare Alkylreste» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder die Isobutylgruppe.
Der verwendete Ausdruck «Arylrest» bezeichnet vorzugsweise einkernige Reste, wie die Phenylgruppe, die an einer oder mehreren Stellen durch Halogenatome, Hydroxy- oder Nitrogruppen oder durch niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-reste substituiert sein kann. Der Ausdruck «Halogenatome» bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, und der Ausdruck «niedere Alkoxyreste» weist auf die Struktur — O — (niederer Alkylrest) hin, wobei der «niedere Alkylrest» vorstehend erläutert worden ist. Die Bezeichnung «charakteristische Gruppe einer «-Aminosäure, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird» wird für den Rest R in einer natürlichen a-Aminosäure der allgemeinen Formel
H2N-CH-COOH R
benutzt, wie sie normalerweise in Proteinen auftritt. Wenn demnach beispielsweise die Aminosäure Alanin ist, bedeutet der Rest R die Methylgruppe; im Leucin stellt der Rest R die Isobutylgruppe und in der Glutaminsäure die 2-Carboxyäthyl-gruppe dar. R kann auch einen Rest bedeuten, der mit einem Aminostickstoffatom verbunden ist (mit dem Verlust eines der daran gebundenen Wasserstoff atome), so dass ein Stickstoff enthaltender Rest gebildet wird, wie bei Prolin oder der Pyro-glutaminsäure. Der Ausdruck «niederer Cycloalkylrest» bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-und Cyclohexylgruppe.
Es ist ersichtlich, dass, wenn n in der Formel I den Wert 2 oder 3 hat, die einzelnen Reste R gleich oder verschieden sein können.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R2und R3 Wasserstofff atome oder die Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Benzyl-, 4-Aminobutyl- oder die 2-Pyrrolidinylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, R die Hydroxygruppe darstellt und n den Wert 0 oder 1 hat.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
(L-Alanylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Alanylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Leucylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Lysylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Phenylalanylamino)-methylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-Glycylamino-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Alanylamino)-benzylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Prolylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Lysylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Leucylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Alanylamino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Phenylalanylamino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Valylamino)-äthylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure, s (L-Leucyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-leucylamino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-phenylalanylamino)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanyl-L-phenylalanylamino)-methylphosphonsäure, 10 (L-Phenylalanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(Glycyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Valyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Phenylalanyl-L-alanylamino)-ls äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Prolyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-20 äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(L-Prolyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure, 25 (lR)-l-(Glycyl-glycyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(1R)- 1-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
[(L-Alanylamino)-methyl]-methylphosphonsäure.
30
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise die Aminoschutz-gruppe(n) einer Verbindung der allgemeinen Formel II
35
R30
R20
R10 O
Rs—NH-CH-CO-
NH- CH-COj-NH— CH-P-R40 (II)
** I R4i
40
in der die Symbole R10, R20 und R30 den Bedeutungen der Symbole R1, R2 und R3 entsprechen, mit der Massgabe, dass Aminogruppen als geschützte Aminogruppen in geschützter Form vorliegen können,
45 R40 die Methylgruppe bedeutet oder die Bedeutung von R41 hat, wobei R41 die Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxy-gruppe ist, die ein von einer Carbonsäure oder einem Kohlensäureester abgeleiteter Acylrest ist,
R eine Aminoschutzgruppe darstellt, und die einzelnen und 50 doppelten Sterne sowie n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet, wobei eine niedere Alkoxygruppe R40 bzw. R41 gleichzeitig in eine Hydroxygruppe übergeführt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein phar-55 makologisch verträgliches Salz überführt. ig 2Q Die Aminogruppen, die durch die Symbole R , R und R in der allgemeinen Formel II angegeben sind, können mit einer beliebigen Aminoschutzgruppe geschützt vorliegen, wie dies in der Peptid-Chemie wohlbekannt ist. Besonders geeig-60 nete Aminoschutzgruppen bei vorliegender Erfindung sind Aralkoxycarbonylreste, insbesondere die Benzyloxycarbonyl-gruppe und die tert.-Butoxycarbonylgruppe. Aminoschutzgruppen können auch die Formyl-, Trityl- oder Trifluoracetyl-gruppe sein. Bei der durch den Rest R5 bei der allgemeinen For-65 mei II genannten Schutzgruppe handelt es sich vorzugsweise um einen Benzyloxycarbonylrest.
Die Abspaltung der Schutzgruppen, die bei einer Verbindung der allgemeinen Formel II vorliegen, kann in an sich
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4
bekannter Weise, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, durchgeführt werden. So kann beispielsweise ein Aralkoxycarbonyl-rest, z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe oder die tert.-Butoxy-carbonylgruppe, hydrolytisch abgespalten werden, d.h. durch Behandeln mit einem Gemisch von Bromwasserstoff und Eisessig. Ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe, kann auch durch Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle, abgespalten werden. Des weiteren kann die tert.-Butoxycarbonylgruppe mittels Chlorwasserstoff in Dioxan abgespalten werden. Ein mit R und/oder R bezeichneter niederer Alkoxyrest kann unter den erfindungs-gemässen Reaktionsbedingungen in eine Hydroxygruppe übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind amphoter und bilden pharmakologisch verträgliche Salze mit starken Säuren, z.B. mit Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, sowie mit Basen, z.B. Natriumhydroxid und dergleichen.
Die Ausgangsverbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H-:
R2°
I
■NH—CH-CO-J] *
R10 O
I II
NH-CH-P-R40 ## j
R41
III
in der R , R , R , R , n und die einzelnen und doppelten Sterne die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit in geeigneter Weise geschützten a-Äminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden, Tetrapeptiden oder deren reaktionsfähigen Derivaten, falls dies erforderlich ist, hergestellt werden.
Wenn demzufolge eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet wird, in der n den Wert 0 hat, kann die Verbindung mit einer in geeigneter Weise geschützten a-Aminosäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kondensiert werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 0 hat. Man kann auch die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 1 hat. Des weiteren kann man die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 2 hat. Schliesslich kann man die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Tetrapeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 3 hat.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der n den Wert 1 hat, kann mit einer in geeigneter Weise geschützten a-Aminosäure oder deren reaktionsfähigem Derivat kondensiert werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 1 hat. Man kann auch die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 2 hat. Schliesslich kann man die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 3 hat.
Darüber hinaus kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der n den Wert 2 hat, mit einer in geeigneter Weise geschützten a-Aminosäure oder deren reaktionsfähigem
Derivat kondensiert werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 2 hat, oder man kondensiert die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat, s und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 3 hat.
Schliesslich kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der n den Wert 3 hat, mit einer in geeigneter Weise geschützten a-Aminosäure oder deren reaktionsfähigem io Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 3 hat.
Gegebenenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch herstellen, dass man die vorstehend genannte Kondensation unter Verwendung einer (R,S)-Ver-ls bindung entsprechend der allgemeinen Formel III durchführt und die (R)-Verbindung aus dem erhaltenen (R,S)-Produkt in an sich bekannter Weise abtrennt, z. B. durch Kristallisieren, Chromatographieren oder fraktionierenden Kristallisieren unter Anwendung einer geeigneten Base, wie a-Methylbenzyl-20 amin und dergleichen.
Die vorstehend genannte Kondensation kann nach an sich bekannten Verfahren in der Peptid-Chemie durchgeführt werden, z.B. der gemischte-Anhydrid-Methode, Azid-Methode, aktivierte-Ester-Methode oder Säurechlorid-Methode. 25 Bei einer dieser Methoden kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch -kondensiert werden, wobei die endständige Carboxy-Funktion 30 der Rest eines gemischten Anhydrids ist, der mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildet worden ist. Zweckmässigerweise wird solch eine Aminosäure oder solch eine Di-, Tri- oder Tetrapeptid mit einer freien Carboxy-Funktion mit einer tertiären Base, wie einem Tri-(niederalkyl}-amin, z.BT 35 Triäthylamin, oder mit N-Äthylmorpholin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimeth-oxyäthan, Dichlormethan, Toluol, Petroläther oder deren Gemische, behandelt und dann das erhaltene Salz mit einem Chlorameisensäureester, z.B. dem Äthyl- oder Isobutylester, « bei niedriger Temperatur umgesetzt. Das erhaltene gemischte Anhydrid wird dann zweckmässigerweise in situ mit der Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert.
Bei einer anderen Methode kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in zweckmässigerweise 45 geschützten Aminosäure oder mit einem in zweckmässiger Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert werden, wobei die endständige Carb-oxygruppe in Form einer Säureazidgruppe vorliegt. Diese Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten organischen so Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Äthylacetat, bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Bei einer weiteren anderen Methode wird eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure oder mit einem in geeigneter ss Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert, wobei die endständige Carboxygruppe in Form einer aktiven Estergruppe vorliegt, z.B. einer p-Nitro-phenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl- oder N-Hydroxysuccinimid-estergruppe. Diese Kondensation wird in geeigneter Weise «o entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder in dem Falle, in dem R und/oder R niedere Alkoxygruppen darstellen, in wässrigem Alkanol, z.B. wässrigem Äthanol, durchgeführt.
Bei einer weiteren Methode kann eine geeignete Verbin-65 dung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch -kondensiert werden, wobei die endständige Carboxygruppe in
5
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Form eines Säurechlorids vorliegt. Diese Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Peptid-Derivate steigern die Aktivität von Antibiotika, z.B. von Penicillin- und Cepha-losporin-Antibiotika und von D-Cycloserin. Demzufolge sind in der nachstehenden Tabelle I als Beispiele die Brüche der Hemmkonzentrationsindices von (IR)-l-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure in Kombination mit einem Cephalosporin-Antibiotikum, mit einem Penicillin-Antibiotikum und mit D-Cycloserin gegenüber Escherichia coli in einem Davis'Mini-mummedium angegeben.
Tabelle I
Antibiotika
Mindesthemmkonzentration
Brüche des Hemm-
(Hg/ml)
konzentrationsindex
Antibiotikum
Antibiotikum +
allein
Peptid-Derivat
Amoxycillin
4
1 +0,06
0,3
D-Cycloserin
64
0,25 + 0,25
0,25
Cephradin
16
4 +0,25
0,5
Wiederum als Beispiel sind in der nachstehenden Tabelle II die Brüche der Hemmkonzentrationsindices der nachstehend aufgeführten Derivate A bis G in einem Verhältnis von 2:1 mit D-Cycloserin gegenüber Escherichia coli in Davis'Minimum-medium angegeben.
Derivat A = (lR)-l-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure, Derivat B = (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivate = (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat D = (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-
alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat E = (lR)-l-(L-Phenylalanylamino)-
äthylphosphonsäure,
Derivat F = (lR)-l-(L-Valylamino)-
äthylphosphonsäure und
Derivat G = (lR)-l-(L-Leucylamino)-
äthylphosphonsäure.
Tabelle II
Peptid-Derivat
Hemmkonzentrations-bruch von D-Cycloserin
Bruch des Hemm-konzentrationsindex
A
0,06
0,3
B
0,03
0,2
C
0,05
0,1
D
0,10
0,2
E
0,13
0,48
F
0,13
0,60
G
0,12
0,27
Die erfindungsgemäss erhältlichen Peptid-Derivate können zusammen mit Antibiotika verabreicht werden. Man kann auch die Peptid-Derivate und die Antibiotika getrennt verabreichen, insbesondere wenn dies auf verschiedenen Wegen erfolgen soll. Das Verhältnis, in dem die Peptid-Derivate und die Antibiotika verabreicht werden können, kann in weiten Grenzen schwanken, und zwar in Abhängigkeit von solchen Faktoren, wie dem betreffenden Derivat und dem Antibiotikum, dem Wege der Verabreichung und auch dem zu bekämpfenden Organismus. Beispielsweise können die Peptid-Deri-
vate und die Antibiotika in einem Verhältnis von etwa 100:1 bis zu 1:100 verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Peptid-Derivate besitzen ebenfalls eine antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Grampositiven und Gram-negativen Mikroorganismen, wie Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Sta-phylococcus aureus.
Die Peptid -Derivate der Formel I können demgemäss als Arzneimittel verwendet werden, z.B. in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die die Peptid-Derivate in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln enthalten. Als Trägermaterialien kommen sowohl anorganische als auch organische inerte Trägermaterialien in Betracht, die für eine enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, z.B. Wasser, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Gelatine, Polyalkylenglykole, pharmakologische Vaseline und dergleichen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, hergestellt werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden und können Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
33,3 g (0,30 Mol) Aminomethylphosphonsäure werden in einem Gemisch aus 1,5 Liter Wasser und 750 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf 10°C gekühlt, dann anteilsweise mit 75,6 g (0,90 Mol) festem Natriumbicarbonat unter Rühren behandelt und anschliessend auf 0°C gekühlt. Dann wird rasch innerhalb von etwa 10 Minuten eine Lösung von 96 g (0,30 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxy-carbonyl-L-alanins in 1 Liter heissem Äthanol zugetropft, während die Innentemperatur unter 5°C gehalten wird. Das Eintropfgefäss wird 2 mal mit je 200 ml Äthanol nachgesprült. Das heterogene Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 0°C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält eine praktische klare Lösung. Nach dem Eindampfen bei Raumtemperatur wird nach Aufnahme in 400 ml Wasser nochmals bei Raumtemperatur eingedampft. Man erhält eine feste gummiartige Substanz, die in 1,5 Liter Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit 1,5 Liter Chloroform und dann mit 2 Anteilen von 500 ml Chloroform extrahiert, mit 2-n Salzsäure bis zum pH-Wert 2 angesäuert und dann nochmals mit Chloroform extrahiert. Aus der Dünnschicht-Chromatographie ersieht man, dass die gewünschte Ausgangsverbindung in der wässrigen Phase enthalten ist. Diese Fraktion wird auf etwa 300 ml eingeengt und dann durch eine Säule mit 1,5 kg frisch regeneriertem Kationenaustauscherharz geleitet («Zerolit 225», SRC 13, RSOsH der Firma British Drug Houses Ltd.). Nach dem Eluieren mit 1 Liter Wasser und anschliessend 3 mal mit je 500 ml Wasser erhält man vier Fraktionen, von denen gemäss der Dünnschicht-Chromatographie nur die beiden ersten beträchtliche Mengen an der gewünschten Ausgangsverbindung enthalten. Diese beiden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und nochmals mit Wasser eingedampft, bis sie praktisch frei von Chlorwasserstoff sind. Als Endprodukt erhält man [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure, die wie folgt in das Benzylaminsalz überführt wird.
Die zuletzt genannte Verbindung wird in 700 ml Wasser gelöst und mit 1-n Benzylamin bis zum pH-Wert 4,5 titriert. Menge: 240 ml (Theorie: 300 ml). Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus 800 ml Wasser umkristallisiert.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 965
6
Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser bis zur Chloridfreiheit gewaschen, dann nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und schliesslich getrocknet. Man erhält 52 g (=41 % der Theorie) des Benzylaminsalzes der [(N-Benzyl-oxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 200 bis 201°C (Zersetzung); [ci]d = —6,7° (c = 1 % in Essigsäure).
Beim Einengen der Mutterlaugen erhält man eine weitere Ausbeute von 4,2 g mit dem Schmelzpunkt von 199 bis 201 °C (Zersetzung); [a]D = — 7,4°(c = 1% in Essigsäure).
(b) Verfahren
56,2 g des Benzylaminsalzes der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure werden in dem geringstmöglichen Volumen von 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und dann durch eine Säule mit 1,5 kg des in der Stufe (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Beim Eluieren mit Wasser erhält man ein Säuregesamteluat von etwa 3,5 Litern, das auf etwa 600 ml eingeengt wird. Hierzu gibt man 600 ml Methanol, 0,1 ml Eisessig und 7 g eines Holzkohle-Katalysators mit 5% Palladium. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird zusammen mit 3 Anteilen von je 100 ml n-Propanol eingedampft, und man erhält 28 g eines Feststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 260°C (Zersetzung). Dieser Feststoff wird aus 120 ml Wasser und 160 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 16,6 g (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 276 bis 282°C; [ct]è° = +34,3° (c = 1% in Wasser). Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 14,1 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 284 bis 286°C (Zersetzung); [ci]d = +32,9° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 2
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
24,2 g (0,24 Mol) Triäthylamin werden zu 53,5 g (0,24 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-L-alanin in 2 Liter wasserfreiem Toluol gegeben. Das Gemisch wird auf — 5°C gekühlt. Dann tropft man 32,8 g (0,24 Mol) Isobutyl-chlorformiat unter Rühren hinzu und hält das Gemisch weitere 25 Minuten bei — 5°C. Unter Rühren dieses Gemisches bei — 5°C tropft man eine Lösung von 6,66 g (0,060 Mol) Aminomethylphosphonsäure in 60 ml 2-n Natriumhydroxidlösung hinzu und rührt weitere 3 Stunden bei — 5°C. Dann lässt man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt über Nacht weiter. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Toluol rückextrahiert und dann mit 45 ml 2-n Natriumhydroxidlösung auf pH 9,5 eingestellt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur eingedampft, um Triäthylamin zu entfernen. Der Rückstand wird 3 mal in 200 ml Wasser gelöst und jedes Mal wieder eingedampft. Der schliesslich erhaltene Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird 3 mal mit je 350 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 50 ml 2-n Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann nacheinander 3 mal mit je 350 ml Äther und dann 3 mal mit je 350 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird bei Raumtemperatur eingedampft. Man erhält einen Feststoff, der in 50 ml Wasser und 20 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und dann durch eine Säule von 250 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet wird. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Das saure Eluat wird eingedampft. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur 3 mal in je 100 ml Wasser aufgenommen und wieder eingedampft, um den Chlorwasserstoff zu entfernen. Man erhält als Endprodukt [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure, die wie folgt in das Benzylaminsalz überführt wird:
Der letztgenannte Rückstand wird mit 36 ml 1-m Benzylamin bis zum pH 4 titriert. Beim Eindampfen erhält man einen weissen Feststoff, der durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt wird. Man erhält zwei Ausbeuten von je 0,9 g des Benzylaminsalzes der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure mit den jeweiligen Schmelzpunkten von 193 bis 195°C (Zersetzung) und 196 bis 199°C (Zersetzung); [<x]d = —6,0° (c = 1% in Essigsäure).
(b) Verfahren Das nach dem vorstehenden Absatz erhaltene Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) beschrieben in die (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure überführt.
Beispiel 3
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 2 (a) erhält man aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin das Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-aminoj-methyl-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 235 bis 237°C (Zersetzung); [ci]d0 = —5,7° (c = 0,1% in Essigsäure).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) wird aus dem Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino]-methylphosphonsäure die Verbindung (L-Valyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 290 bis 292°C (Zersetzung) erhalten; [a]r? = +67,9° (c = 0,85% in Wasser).
Beispiel 4
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxy-carbonyl-L-leucins das Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxy-carbonyl-L-leucyl)-amino]-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 175 bis 178°C (Zersetzung);
[<x]d = -10,1° (c = 0,77% in Essigsäure).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino]-methylphosphonsäure die Verbindung (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 262 bis 264°C (Zersetzung); [et]!? = +59,7°
(c = 0,67 % in Wasser).
Beispiels
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N2,N6-Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysins die {[N2,N6-Bis-(benzyloxy-carbonyl)-L-lysyl]-amino}-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 160 bis 162°C (Zersetzung); fa]è° = -9,55° (c = 0,5 % in Äthanol). Diese Verbindung wird in der nächsten Stufe in Form der freien Säure eingesetzt.
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b), jedoch in Gegenwart von 2-n Salzsäure bei der Hydrierung,
erhält man aus {[N ,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl]-amino}-methylphosphonsäure das (L-Lysylamino)-methylphosphonsäure-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 212 bis 217°C (Zersetzung); [a]ü = +22,35° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 6
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a), jedoch s
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mit der Durchführung des Ionenaustausches in einem Gemisch aus Methanol und Wasser anstelle von Wasser,
erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins die [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 181 bis 182°C (Zersetzung); [<x]d = —11,9° (c = 1,0% in Methanol).
Diese Verbindung wird in der nächsten Stufe in Form der freien Säure eingesetzt.
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphonsäure die (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 252 bis 255°C (Zersetzung); [a]B° = +67,8° (c = 0,51% in Wasser).
Beispiel 7
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung 0,91 g (0,005 Mol) (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure werden in 25 ml Wasser und 12,5 ml Äthanol gelöst und mit 1,26 g (0,015 Mol) festem Natriumbicarbonat behandelt. Man erhält eine klare Lösung. Die Lösung wird bei 0°C gerührt, währenddessen eine warme Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycar-bonyl-L-alanins in 16 ml Äthanol zugegeben und dann 2 mal mit je 5 ml Äthanol nachgespült wird. Das anfänglich heterogene Gemisch wird innerhalb 5 Minuten homogen. Dann wird das Gemisch 2 Stunden bei 0°C und danach 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Äthanol wird abgedampft und der Rückstand nach Zugabe von Wasser wiederum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 100 ml Chloroform und anschliessend noch 2mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit etwa 15 ml 2-n Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit 100 ml Chloroform und dann 2mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigt an, dass sich die gewünschte Verbindung in der wässrigen Phase befindet. Die wässrige Phase wird dann bis zur beginnenden Ausfällung eines Feststoffes eingeengt. Dann setzt man die geringstmögliche Menge von 2-n Ammoniumhydroxidlösung zu, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird dann durch eine Säule mit 150 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Nur die sauren Eluate, die nach der Dünnschicht-Chromatographie die gewünschte Ausgangsverbindung enthalten (3 Anteile zu je 100 ml) werden vereinigt, eingedampft und nach Aufnahme von Wasser zum Entfernen von Chlorwasserstoff nochmals eingedampft. Man erhält als rohen Rückstand [(N-Benzyloxy-carbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure, die wie folgt in das Benzylaminsalz überführt wird.
Der letztgenannte Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 4-n Benzylamin bis pH 4,5 titriert (Menge: 1,6 ml) (Theorie: 1,25 ml). Die beim Stehen kristallisierende Verbindung wird in warmem Wasser aufgenommen, gekühlt und über Nacht stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und bis zur Chloridfreiheit (Benzylamin-hydrochlorid) mit 25 ml Wasser gewaschen. Der Feststoff wird nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,085 g des Benzylaminsalzes der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 232 bis 234°C (Zersetzung); [a]£>° = -22,1° (c = 0,5% in Essigsäure). Beim Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 0,3 g des Benzylaminsalzes, das bei 232 bis 234°C unter Zersetzung schmilzt. Umkristallisieren der ersten Ausbeute aus 60 ml Wasser ergibt 0,71 g des reinen Benzylaminsalzes vom Schmelzpunkt
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232 bis 234°C (Zersetzung);
[a]ib0 = — 20,3° (c = 0,5% in Essigsäure).
(b) Verfahren 28 g (0,057 Mol) des Benzylaminsalzes der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure, die nach Teil (a) dieses Beispiels hergestellt worden ist, werden in der geringstmöglichen Menge 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und durch eine Säule mit 1,5 kg des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geschickt. Man eluiert mit Wasser. Man erhält 2 Liter saures Eluat, das auf 500 ml eingeengt wird. Hierzu gibt man 500 ml Methanol, 5 g Holzkohlekatalysator mit 10% Palladium und 0,2 ml Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand 4 mal in je 250 ml n-Propanol aufgenommen und dazwischen immer wieder eingedampft. Den Rückstand verreibt man dann mit Äther und erhält 12,46 g eines weissen festen Rohprodukts vom Schmelzpunkt 200 bis 265°C (Zersetzung). Dieser weisse Feststoff wird aus 190 ml Wasser und 190 ml Äthanol durch Stehen über Nacht bei 0°C umkristallisiert und anschliessend filtriert. Man erhält 8,69 g (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 290 bis 292°C (Zersetzung); [a]o0 = —38,6° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 8
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyl-oxycarbonyl-L-alanins und aus (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure das Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-aminoj-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 249 bis 251°C (Zersetzung); [a]i>0 = —32,2° (c = 0,5% in Essigsäure).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure die (L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphon-säure vom Schmelzpunkt 323 bis 324°C (Zersetzung); [<x]g» = -78,2° (c = 0,5% in Wasser).
Beispiel 9
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung 2,8 g (0,036 Mol) festes Natriumcarbonat werden bei 5°C zu einer Lösung von 1,96 g (0,018 Mol) (Aminomethyl)-methyl-phosphinsäure in 72 ml Wasser und 36 ml Äthanol gegeben. Man erhält eine klare Lösung. Die Lösung wird bei 0°C gerührt, währenddessen eine warme Lösung von 5,76 g (0,018 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbo-nyl-L-alanins in 36 ml Äthanol zugegeben und 2 mal mit je 10 ml warmem Äthanol nachgespült wird. Das heterogene Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch eingedampft und nach Aufnahme in 50 ml Wasser zum Entfernen des Äthanols wiederum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und 1 mal mit 150 ml Chloroform und dann 2 mal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 18 ml 2-n Salzsäure angesäuert und 1 mal mit 150 ml Chloroform und danach 2 mal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, eingedampft und dann in 10 ml Wasser und 10 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung aufgenommen. Die Lösung wird durch eine Säule mit 150 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält 4 saure
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100 ml-Fraktionen. Die ersten beiden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält eine gummiartige Substanz, die nach Aufnahme in Wasser zum Entfernen des Chlorwasserstoffes wiederum eingedampft wird. Man erhält einen klebrigen Feststoff, der mit einem Gemisch aus Äther und Dioxan im Verhältnis 1:1 verrieben wird. Daraus erhält man 1,8 g eines weissen Feststoffes vom Schmelzpunkt 118 bis 121°C (Zersetzung). Beim Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 2,02 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 126 bis 130°C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren der zweiten Ausbeute aus einem Gemisch von Dioxan und Äther erhält man 1,82 g {[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methyl}-methylphosphinsäure vom Schmelzpunkt 129 bis 131°C (Zersetzung); [<x]d = —26,0° (c = 1% in Wasser).
(b) Verfahren
1,5 g (0,005 Mol) der {[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methyl}-methylphosphinsäure werden in 75 ml Methanol und 75 ml Wasser gelöst. Hierzu gibt man nacheinander 0,2 g Holzkohlekatalysator mit 5% Palladium und 5 Tropfen Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand 3 mal in je 50 ml n-Propanol aufgenommen und dazwischen jedesmal eingedampft. Man erhält etwa 0,80 g eines weissen Feststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 146°C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren dieses Feststoffes aus 5 ml Methanol und 10 ml Aceton erhält man 0,63 g hygroskopische [(L-Alanyl-amino)-methyl]-methylphosphinsäure vom ungefähren Schmelzpunkt 240°C (Zersetzung); [a]i? = +26,9° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 10 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
14,1 g (0,168 Mol) festes Natriumbicarbonat werden zu einer Lösung von 7 g (0,056 Mol) (lR,S)-l-Aminoäthyl-phosphonsäure in 280 ml Wasser und 140 ml Äthanol unter Rühren bei 0°C gegeben. Während des Rührens des Gemisches bei 0°C tropft man im Verlauf von etwa 15 Minuten eine Lösung von 17,9 g (0,056 Mol) des N-Hydroxysuccinimid-esters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 140 ml warmem Äthanol zu und spült mit 70 ml Äthanol nach. Das heterogene Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C und anschliessend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Gemisch homogen wird. Dann wird das Gemisch eingedampft und nach Aufnahme in 200 ml Wasser nochmals eingedampft. Man erhält eine gummiartige Substanz, die in 500 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zuerst mit 500 ml Chloroform und dann 2 mal mit je 250 ml Chloroform extrahiert, mit etwa 80 ml 2-n Salzsäure angesäuert und nochmals mit 500 ml Chloroform und anschliessend 2 mal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird eingeengt und durch eine Säule mit 750 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Nach dem Eluieren mit Wasser sammelt man sechs 250 ml-Fraktionen. Die ersten vier Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und nach Aufnahme in Wasser zum Entfernen des Chlorwasserstoffes nochmals eingedampft. Man erhält schliesslich (lR,S)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure. Das Gemisch wird wie folgt aufgetrennt:
Der letztgenannte Rückstand wird in 400 ml Wasser gelöst und mit 1-m Benzylamin bis pH 4,5 titriert (Menge: 75 ml) (Theorie: 56 ml). Die erhaltene Lösung wird eingeengt, und es kristallisieren aus Wasser 5,3 g des Benzylaminsalzes der (lS)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 210 bis 215°C aus. Ein Einengen der Mutterlaugen mit anschliessendem Umkristallisieren aus Wasser liefert das Benzylaminsalz der (1R)-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthyl-phosphonsäure mit einer ersten Äusbeute von 0,59 g mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228°C (Zersetzung); ([o]d = —32,3° (c = 1% in Essigsäure) und einer zweiten Ausbeute von 0,825 g vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C (Zersetzung); [ai? = —33,0° (c = 1% in Essigsäure). Nach dem Umkristallisieren der ersten Ausbeute aus Wasser erhält man 0,333 g reines Benzylaminsalz des R-Stereoisomeren vom Schmelzpunkt 226 bis 228°C (Zersetzung); [aJE0 = —33,1° (c = 1 % in Essigsäure)
(b) Verfahren 1,1 g (2,5 mMol) des Benzylaminsalzes der (1R-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure werden in 4 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und durch eine Säule mit 120 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Nach dem Eluieren mit Wasser erhält man 200 mg saures Eluat, das auf 100 mg eingeengt wird. Hierzu gibt man nacheinander 100 mg Methanol, 0,3 g Holzkohlekatalysator mit 5 % Palladium und 3 Tropfen Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man eine gummiartige Substanz, die 3mal in je 50 ml n-Propanol gelöst und dazwischen immer wieder eingedampft wird. Man erhält 0,6 g eines gummiartigen Feststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 275 bis 280°C (Zersetzung). Nach einem weiterenm Umkristallisieren aus Wasser und Äthanol erhält man 0,2 g (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-äthyI-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 bis 296 °C (Zersetzung); [a]D = —44,0° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 11 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung Eine Lösung von 30 g (0,24 Mol) der (lR,S)-l-Aminoäthyl-phosphonsäure in 120 ml (0,48 Mol) 4-n Natriumhydroxidlösung wird bei 14°C gerührt, währenddessen abwechselnd in vier Anteilen 180 ml (0,72 Mol) 4-n Natriumhydroxidlösung und 102 g (0,60 Mol) Benzylchlorformiat zugegeben werden. Das Rühren wird fortgesetzt, und nach weiteren 2 Stunden ist die Temperatur auf 20°C angestiegen. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 600 ml Äther zu und rührt das Gemisch kräftig 2 Stunden, um überschüssiges Benzyl-chlorformiat zu extrahieren. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit etwa 110 ml 5-n Salzsäure auf pH 2 angesäuert, währenddessen die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Die erhaltene Aufschlämmung wird auf eine geringe Menge zum Entfernen des Kohlendioxids eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml 2-n Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser gelöst und durch eine Säule mit 750 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält etwa 3,2 Liter saures Eluat, das bei Raumtemperatur eingedampft wird. Den Rückstand nimmt man 3 mal in je 500 ml Wasser auf und dampft zwischendurch ein. Der Rückstand wird dann in Wasser gelöst und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 39,2 g vom Schmelzpunkt 111 bis 113°C (Zersetzung). Nach dem Eindampfen der vereinigten Filtrate und anschliessendem Umkristallisieren aus 75 ml Wasser und 10 ml Methanol sowie Stehen im Kühlschrank erhält man eine weitere Ausbeute von 6,51 g vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C (Zersetzung).
Insgesamt erhält man 45,71 g (1R,S)-1-(Benzyloxycarbonylamino-)-äthylphosphonsäure, die als Monobenzylaminsalz vom Schmelzpunkt 196 bis 197°C (Zersetzung) charakterisiert wird.
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42,2 g (163 mMol) der (lR,S)-l-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 30,8 g (81,5 mMol) Chinin-trihydrat in 100 ml Methanol behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und danach s über Nacht bei 0°C gerührt. Das Chininsalz der (lS)-l-(Ben-zyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand wird in 300 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird 3 mal mit je io 300 ml Chloroform extrahiert. Jeder Chloroformextrakt wird für sich mit 150 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt, eingeengt und dann durch eine Säule mit 750 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Nach dem Eluieren mit Wasser erhält man —2,3 is Liter saures Eluat, das eingedampft wird. Der Rückstand wird zuerst 3 mal mit je 200 ml Wasser aufgenommen und jeweils wieder eingedampft. Danach wird er 3 mal in je 300 ml Methanol aufgenommen und jeweils wieder eingedampft. Man erhält etwa 24 g einer gummiartigen Substanz, die in 20 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst und dann mit einer Lösung von 82 mMol Dehydroabietylamin behandelt wird, das aus 28,4 g (82 mMol) Dehydroabietylamin-acetat mit einem Gemisch aus Ammoniumhydroxid und Petroläther frisch zubereitet worden ist. Das Gemisch wird bei 0°C stehengelassen und 25 filtriert. Das Filtrat wird mit Methanol und Äther gewaschen. Man erhält 47,4 g rohes Dihydroabietylaminsalz der (1R)-1-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 189 bis 194°C (Zersetzung); [ci]d = +16,8° (c = 0,5% in Methanol). Ein nochmaliges Umkristallisieren auf Methanol so und Wasser liefert 33,0 g des reinen Dehydroabietylaminsalzes der (lR)-l-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 202 bis 205°C (Zersetzung); [cx]d = +18,1° (c = 0,5% in Methanol).
8,0 g (14 mMol) des Dehydroabietylaminsalzes der (1R)-1- ss (Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure werden zwischen 100 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung und 100 ml Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C verteilt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt, und man lässt es dann in Schichten auftrennen. Die wässrige Schicht wird 2 mal mit je 40 50 ml Petroläther extrahiert. Jeder Petrolätherextrakt wird dann für sich 2 mal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt und bei Raumtemperatur eingedampft. Man erhält ein öl, das in Wasser gelöst wird. Die Lösung wird durch eine Säule mit 250 g des in Beispiel 1 (a) « genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält 800 ml einer sauren Fraktion, die dann auf 400 ml eingeengt wird. Zu diesem Konzentrat gibt man nacheinander 2,0 g Holzkohlekatalysator mit 10% Palladium, 400 ml Methanol und 0,2 ml Eisessig. Das Gemisch wird so anschliessend hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird 3 mal in je 100 ml n-Propanol gelöst und jedes Mal wieder eingedampft. Anschliessend verreibt man den Rückstand mit Äther und erhält einen Feststoff vom ungefähren Schmelz- ss punkt 285 bis 288°C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren aus Wasser und Äthanol erhält man 1,0 g (lR)-l-Amino-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 294 bis 295°C (Zersetzung); [a]o = -16,9° (c = 2% in 1-n Natriumhydroxidlösung). 60
0,4 g (3,2 mMol) der (lR)-l-Aminoäthylphosphonsäure in 14 ml Wasser und 7 ml Äthanol werden bei 10° C gerührt, währenddessen man 0,806 g (9,6 mMol) Natriumbicarbonat anteilsweise hinzugibt. Das Gemisch wird dann bei 0°C gerührt, währenddessen eine heisse Lösung von 1,024 g «s
(3,2 mMol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxy-carbonyl-L-alanins in 8 ml Äthanol rasch zugetropft wird. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 0°C und danach 16 Stunden bei
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Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in analoger Weise wie in Beispiel 10 (a) aufgearbeitet, indem man es durch eine Säule mit Kationenaustauscherharz leitet und dann in das Benzylaminsalz überführt. Man erhält 0,26 g des Benzylaminsalzes der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 229 bis 231°C (Zersetzung); [ci]d = —34,2° (c = 1% in Eisessig).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 10 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der (1R)-1-[(N-Benzyl-oxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 bis 296°C (Zersetzung);
[oi]d = — 45,6° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 12 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyl-oxycarbonyl-L-alanins und (1R)-1-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure das Benzylaminsalz der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 247 bis 250°C (Zersetzung); [ci]d = —45,1° (c = 0,5% in Essigsäure).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der (1R)-1-[(N-Benzyl-oxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthyl-phosphonsäure die (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 283 bis 284°C (Zersetzung); [a]i>° = —66,8° (c = 0,5% in Wasser).
Beispiel 13 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung 9,6 (0,03 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Ben-zyloxycarbonyl-L-alanins und 5,26 g (0,03 Mol) des Amino-methylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids werden in 65 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt. Unter Rühren wird die Temperatur unter 20°C gehalten. Dann werden 4,2 ml wasserfreies Triäthylamin zugetropft. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallenes Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit wenig Methylformamid gewaschen. Das Filtrat wird unter Hochvakuum und einer Badtemperatur unter 40°C eingedampft. Das verbleibende öl wird mit 40 ml Wasser behandelt, und das erhaltene Gemisch wird 4 mal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einem geringen Volumen starker Kaliumcarbonatlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das Filtrat zuerst unter Wasserstrahlpumpen-Vakuum und dann unter Hochvakuum eingedampft. Man erhält 11,0 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäuredimethylester als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren 11,0 g des [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylesters werden in 40 ml einer 35prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 300 ml Äther unter Rühren hinzu, unterbricht das Rühren und dekantiert den Äther. Man wiederholt diese Stufe mit 200 ml Äther und dem mit 100 ml Äther. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 6 ml Propylenoxid in 10 ml Methanol gegeben. Nach mehrstündigem Stehen wird der erhaltene
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weisse Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und Äthanol gewaschen. Das Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 4,60 g (= 84% der Theorie); Schmelzpunkt 289 bis 291°C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus 20 ml siedendem Wasser und Zugabe von 30 ml Äthanol erhält man 4,03 g (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 294 bis 296°C (Zersetzung); [a]2° = +31,0° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 14 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) wird aus N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und Aminomethylphosphonsäure-diäthylester-hydrochlorid der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-diäthylester als feste Substanz vom Schmelzpunkt 72 bis 74°C erhalten.
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b), jedoch mit einer 22stündigen Reaktion des [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-diäthylesters und des Gemisches aus Bromwasserstoff und Eisessig erhält man (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 293 bis 294°C (Zersetzung); [ci]d = +31,8° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 15 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid den [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphonsäuredimethylester als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b), jedoch durch 2stündiges Umsetzen des [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethyl-esters und eines Gemisches aus Bromwasserstoff und Eisessig erhält man (L-Phenylalanyl-amino)-methyl-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 266 bis 268°C (Zersetzung); [a]ü = +74,5° (c = 0,8% in Wasser).
Beispiel 16 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyl-oxycarbonyl-L-leucins und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid den kristallinen [(N-Benzyl-oxycarbonyl-L-leucyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 90 bis 91°C;
[<i]d = — 24,3° (c = 1 % in Methanol).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b), jedoch durch 2stündige Umsetzung des [(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylesters und dem Gemisch aus Bromwasserstoff und Eisessig erhält man die (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 262 bis 264°C (Zersetzung) bzw. nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 263 bis 265°C (Zersetzung); [a]i>° = +62,2° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 17 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus
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64,0 g N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und 35,1 g des Aminomethylphosphonsäure-dimethyl-ester-hydrochlorids 73,3 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester als öl. Dieses öl s wird im Gemisch mit 200 ml Trimethylchlorsilan und 100 ml Acetonitril unter Ausschluss von Feuchtigkeit 100 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck auf einem Drehverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mehrere Male in xo Toluol gelöst und wiederum eingedampft. Der schliesslich erhaltene Rückstand wird in 250 ml Dioxan gelöst und mit 25 ml Wasser behandelt. Die Kristallisation setzt nach mehreren Minuten ein und ist nach Stehen über Nacht beendet. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewa-i5 sehen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 29,0 g Feststoff vom Schmelzpunkt 147 bis 148°C (Zersetzung). Durch Einengen der Mutterlaugen und Behandeln mit Äthylacetat erhält man weitere 28,0 g Feststoff vom gleichen Schmelzpunkt. Die vereinigten Feststoffe werden durch Auflö-20 sen in 1,5 Volumteilen lauwarmem Methanol, Filtrieren und Versetzen mit 15 Volumteilen Äthylacetat zum Filtrat umkristallisiert. Man erhält schliesslich 39,5 g reine [(N-Benzyl-oxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 153 bis 155°C (Zersetzung); [ci]d0 = —28,9° 25 (c = l%in Wasser).
(b) Verfahren
63,2 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-methyl-phosphonsäure im Gemisch mit 600 ml Methanol und 20 ml 30 konzentrierter Salzsäure werden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 6,0 g Holzkohlekatalysator mit 10% Palladium hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 30 ml Propylenoxid behandelt. 35 Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Der Feststoff wird in 80 ml siedendem Wasser aufgenommen, filtriert und mit 120 ml Äthanol 40 behandelt. Das Gemisch wird gekühlt und dann über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Äthanol gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält schliesslich 31,85 g (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelz-45 punkt 293 bis 294°C (Zersetzung); [(x]d = +33,8° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 18 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung so In analoger Weise wie in Beispiel 17 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyl-oxycarbonyl-L-phenylalanins und dem Aminomethylphos-phonsäure-dimethylester-hydrochlorid die [(N-Benzyl-oxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphon-55 säure vom Schmelzpunkt 183 bis 184°C (Zersetzung); [a]D = —10,9° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 17 (b) erhält 60 man aus [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphonsäure die (L-Phenylalanyl-amino)-methyl-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 264 bis 266°C (Zersetzung);
[a]i>° = +76,2° (c = 1% in Wasser).
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Beispiel 19 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 17 (a) erhält
man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyl-oxycarbonyl-L-leucins und Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid die [(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino]-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 129 bis 130°C; [a]2D° = -29,2° (c = 1% in Wasser).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 17 (b) erhält man aus [(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino]-methyl-phosphonsäure die (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 263 bis 265°C (Zersetzung); [a]i? = +62,2°(c = 1% in Wasser).
Beispiel 20 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus 64,0 g des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbo-nyl-L-alanins und 35,1 g Aminomethylphosphonsäure-dime-thylester-hydrochlorid 73,3 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-ala-nyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester als öl. Das öl wird in 350 ml Methanol gelöst und mit 40 ml 5-n methanolischer Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden bei Raumtemperatur unter Normaldruck in Gegenwart von 6 g Holzkohlekatalysator mit 10% Palladium hydriert, bis keine Wasserstoff aufnahme mehr beobachtet wird, wobei der Wasserstoff durch eine Natriumcarbonat/ Calciumcarbonat-Waschflasche geleitet wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt. Nach der Zugabe von 300 ml Äthylacetat setzt die Kristallisation ein, die nach Stehen über Nacht bei 0°C beendet ist. Der Feststoff wird abfiltriert, nacheinander mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol und danach mit Äthylacetat gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 40,9 g Feststoff, der aus Metha-nol/Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute: 40,5 g (L-AIanyI-amino)-methylphosphonsäure-dimethylester-hydro-chlorid vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C (Zersetzung; [a]D = — 5,05° (c = 1% in Wasser).
24,65 g des (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dime-thylester-hydrochlorids und 32,0 g N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins werden in 200 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt, währenddessen man 14 ml wasserfreies Triäthylamin bei 20°C zutropft. Man rührt das Gemisch über Nacht, filtriert dann Triäthylamin-hydro-chlorid ab und wäscht es mit einer geringen Menge Dimethylformamid. Das Filtrat wird unter Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser behandelt und dann 4 mal mit je 125 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 20prozentiger Kaliumcarbo-natlösung gewaschen, von der wässrigen Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das Filtrat erst bei Wasserstrahlpumpenvakuum und dann unter Hochvakuum eingedampft. Und der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat aufgenommen. Dann werden etwa 100 ml Äther bis zur schwachen Trübung zugesetzt, wenn die Kristallisation beginnt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird der Feststoff abfiltriert, nacheinander mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther im Verhältnis 1:1 und dann mit Äther gewaschen und schliesslich unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 200 ml siedendem Äthylacetat durch Zusatz von 200 ml Äther erhält man 27,8 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 106 bis 108°C; [<x]d = —37,4° (c = 1% in Eisessig).
(b) Verfahren
4,05 g [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester werden 3 Stunden mit
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14 ml einer Lösung von 35 % Bromwasserstoff in Eisessig verrührt. Dann werden 100 ml Äther zugesetzt, und das Gemisch wird wenige Minuten gerührt und dann stehengelassen. Der überstehende Äther wird dekantiert, und die zurückbleibende gummiartige Substanz wird in gleicher Weise 2 mal mit je 50 ml Äther behandelt. Der Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst und mit 2,5 ml Propylenoxid behandelt. Es scheidet sich praktisch sofort ein Feststoff ab. Nach lstündi-gem Stehenlassen im Kühlschrank wird das Gemisch filtriert, und der Feststoff wird mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man 1,91 g (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 280 bis 281°C (Zersetzung); [a]i>0 = —40,0° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 21 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 20 (a) erhält man aus (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlo-rid und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycar-bonyl-L-leucins den [(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-ala-nyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C; [a]r>0 = —42,55° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (b) erhält man aus [(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)-amino]-methylphos-phonsäure-dimethyleste r die (L-Leucyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 263 bis 265°C (Zersetzung); [cc]d = —12,8° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 22 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 20 (a) erhält man aus (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure-dimethyl-ester-hydrochlorid und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins den [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 163 bis 165°C; [cx]d = — 51,6°(c = 1 % in Methanol).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 20 (b) erhält man aus dem [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester die (L-Alanyl-L-leucyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 263 bis 264°C (Zersetzung); [<x]d = —23,4° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 23 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 20 (a), jedoch unter Verwendung des 2,4,5-Trichlorphenylesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins anstelle des N-Hydroxysuccinimidesters erhält man den [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 106 bis 108°C; [a]i? = — 36,7° (c = 1 % in Eisessig).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 20 (b) erhält man aus dem [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure-dimethylester die (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 281 bis 282°C (Zersetzung); [oc]d = — 39,8° (c = 1% in Wasser).
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Beispiel 24 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
139,7 g (0,5 Mol) 1-Benzylaminoäthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid werden in 1000 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 15 g Holzkohle mit 10% Palladium mehrere Stunden hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand von 1-Aminoäthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid wird in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und dann mit 160 g (0,5 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins behandelt. Während des Rührens und des Haltens der Temperatur auf unter 0°C werden 70 ml wasserfreies Triäthylamin zugetropft. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die weiteren Verfahrensschritte werden in analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) durchgeführt. Man erhält einen Rückstand, der beim Behandeln mit 600 ml wasserfreiem Äther 72,5 g (lS)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthyl-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 134 bis 135°C ergibt; [a]g> = +14,9° (c = 1 % in Methanol). Nach Eindampfen der Mutterlaugen erhält man etwa 100 g einer gummiartigen Substanz, die im wesentlichen aus dem entsprechenden R-Diastereomeren besteht.
(b) Verfahren
100 g der vorstehend unter (a) erhaltenen gummiartigen Substanz werden mit 250 ml einer 45prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig 5 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Dann gibt man unter Rühren 750 ml Äther hinzu, unterbricht das Rühren und dekantiert den Äther. Dieses Verfahren wird noch 2-mal mit je 250 ml Äther wiederholt. Der dann erhaltene Rückstand wird in 250 ml Methanol gelöst, und mit einer Lösung von 50 ml Propylenoxid in 50 ml Methanol versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und Äther gewaschen. Das Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz von 46,1 g getrocknet und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 283 bis 285°C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol erhält man 36,5 g (1R)-1-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 bis 296°C (Zersetzung); [a]r>0 = —46,3° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 25 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel l3 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-ala-nins und dem 1-Aminobenzylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid ein Isomerengemisch. Nach Chromatographieren an Silicagel mit einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat als Eluierungsmittel mit anschliessendem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther erhält man den (lS)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-benzylphos-phonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 103 bis 105°C ([a]^ = —46,6° (c = 1 % in Methanol)) und den (1R)-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyI)-amino]-benzylphosphonsäure-di-methylester vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C; [a]D = +12,3° (c = 1 % in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem (1 R)-1 -[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-benzylphos-phonsäure-dimethylester die (lR)-l-[L-Alanyl-amino)-benzyl-
12
phosphonsäure vom Schmelzpunkt 251 bis 252°C (Zersetzung); [a]i? = +69,1° (c = 1% in Wasser).
s Beispiel 26
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung 100 g der nach Beispiel 25 (a) erhaltenen gummiartigen Substanz werden in 500 ml Methanol gelöst, das 0,3 Mol Chlorwasserstoff enthält. Die Lösung wird bei Raumtempera1 io tur und unter Normaldruck in Gegenwart von 8 g Holzkohlekatalysator mit 10% Palladium hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben. Der Feststoff wird abfil-15 triert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man 42 g des (1R)-1-(L-AlanyI-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlo-rids vom Schmelzpunkt 195 bis 198°C (Zersetzung); [a]t>° = 20 — 51,1° (c = 1 % in Wasser).
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus 13 g des (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethyl-ester-hydrochlorids und 16 g des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxy-carbonyl-L-Alanins 16 g des (1R)-1-[(N-25 Benzyloxycarbonyl-L-alanayl-L-alanyl)-amino]-äthylphos-phonsäure-dimethylesters vom Schmelzpunkt 149 bis 151°C; [o]d = — 65,5° (c = 1% in Methanol).
so (b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester die (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure 35 vom Schmelzpunkt 279 bis 280°C (Zersetzung); [ci]d = —70,l°(c = 1% in Wasser).
Beispiel 27
40 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 26 (a) erhält man aus dem (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid und dem N-Hydroxy-succinimidester des N-Benzyloxycarbonylglycins 45 den (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
so (b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem (lR)-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester die (1R)-l-(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester ss die (1R)- l-(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 289 bis 291°C (Zersetzung);
[<x]d = -93,7° (c = 1% in Wasser).
60 Beispiel 28
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 26 (a) erhält man aus dem (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid und dem N-Hydroxy-65 succinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-prolins den (lR)-l-[(N-BenzyIoxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-diäthylester das (lR)-l-(L-Prolyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-hemihydrat vom Schmelzpunkt 263 bis 265°C (Zersetzung); [a]g>= —101,7 (c= 1% in Wasser).
Beispiel 29 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 26 (a) erhält man aus dem (1R)-1-[(N-B enzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -amino] -äthylphosphonsäure-dimethylesteralsgummiartige Substanz das (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dime-thylester-hydrochlorid. Die letztgenannte Verbindung wird mit dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonylgly-cins in analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) verarbeitet, und man erhält den (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzppnkt 162 bis 164°C; [cx]d = —55,0° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester die (lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 314 bis 316°C (Zersetzung); [a]r? = —97,5° (c = 1% in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel 30 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 29 (a) erhält man aus dem (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphos-phonsäure-dimethylester-hydrochlorid und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-prolins den (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C; [a]D = —100,3° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester die (lR)-l-(L-Prolyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 305 bis 306°C (Zersetzung); [a]r? = —134,4° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 31 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 26 (a) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester das (lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid. Die letztgenannte Verbindung wird mit dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonylglycins in analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) verarbeitet und ergibt den (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 124 bis 127°C; [a]i>° = -36,6° (c = 1% in Methanol).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure-dimethylester die(lR)-l-(Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino)-äthyl-
624 965
phosphonsäure vom Schmelzpunkt 288 bis 289°C (Zersetzung); [a]i>° = —61,5° (c = 1% in 0,1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel 32 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 2 (a) erhält man durch die Umsetzung von (lR,S)-l-Aminoäthylphosphonsäure mit dem gemischten Anhydrid aus N-Benzyloxycarbonylglycin und Isobutyl-chlorformiat das Benzylaminsalz der (1R,S)-1-[(N-Benzyloxycarbonylglycyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 204 bis 206°C (Zersetzung).
2,1 g der zuletzt genannten Verbindung werden in die freie Säure mittels Ionenaustauscher überführt. Die erhaltene Säure wird mit (+)-a-Methylbenzylamin bis zum pH 4,0 titriert, dann eingedampft und nochmals mit Methanol eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 10 ml Methanol und 0,5 ml Wasser bei 0°C umkristallisiert. Man erhält 0,85 g rohes ( + )-a-Methylbenzylaminsalz vom Schmelzpunkt 202 bis 203°C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Butanol und Wasser erhält man das (+)-a-Methylbenzylaminsalz der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonylgly-cyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 203 bis 204°C (Zersetzung); [<x]d = —14,8° (c = 0,9% in Wasser).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (+)-a-Methylbenzylaminsalz der (1R)-1-[(N-Benzyl-oxycarbonylglycyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (1R)-1-Glycylamino-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 277 bis 280°C (Zersetzung); [a]r>° = —69,6° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 33 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung 2,5 g (20 mMol) der (lR)-l-Aminoäthylphosphonsäure werden bei 0°C in 5 ml Wasser eingerührt, während man 5,6 ml (40 mMol) Triäthylamin und 10 ml Dimethylformamid zusetzt. Dann werden auf einmal 7,65 g (25 mMol) fester N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonylglycins zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 0°C und danach 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach arbeitet man in analoger Weise wie in Beispiel 11 (a) auf. Man erhält 4,3 g des Benzylaminsalzes der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 198 bis 200°C (Zersetzung); [a]r>° = —16,6° (c = 1% in Wasser).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der (1R)-1-[(N-Benzyl-oxycarbonyl-glycyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (lR)-l-Glycylamino-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 279 bis 281°C (Zersetzung); [ci]d = —69,4° (c = 1% in Wasser).
Beispiel 34 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung 0,88 g (7,0 mMol) der (lR)-l-Aminoäthyl-phosphonsäure werden bei 5°C in 100 ml Wasser eingerührt, während man 1,41 g (14 mMol) Triäthylamin und 100 ml Äthanol zusetzt. Dann werden 2,42 g (7,0 mMol) fester N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbo-nyl-L-prolins zugegeben und mit 50 ml Äthanol nach13
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gewaschen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C und danach 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 (a) angegeben aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man 2,3 g des Benzylaminsalzes der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)-amino]-äthyl-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 206 bis 209°C (Zersetzung); [a]D = —53,1° (c = 0,6% in Eisessig).
(b) Verfahren 2,3 g des Benzylaminsalzes der (1R)-1-[(N-Benzyl-oxycarbonyl-L-prolyl)-amino]-äthylphosphonsäure werden unter Rühren zu einer 45prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben. Man wäscht mit 2,5 ml Eisessig nach. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren mit 75 ml Äther versetzt. Das Überstehende wird dekantiert und der Rückstand wiederum mit 75 ml Äther behandelt. Der erhaltene granulierte Feststoff wird in 30 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 5 ml Propylenoxid in 10 ml Methanol behandelt. Nach mehrstündigem Stehen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man 0,39 g der (lR)-l-(L-Prolyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 291 bis 293°C (Zersetzung); [a]r? = —92,3° (c = 0,5% in Wasser).
Beispiel 35 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 33 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N ,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysins die (1R)-1-{[N ,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl]-amino}-äthyl-phosphonsäurevom Schmelzpunkt 195 bisl97°C (Zersetzung); [<x]d = —17,5° (c = 0,5% in Äthanol).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus der (lR)-l-{[N2,N6-Bis-(benzyloxycarbonyl-L-lysyl]-amino}-äthylphosphonsäure wegen der besseren Kristallisierfähigkeit das saure Oxalatsalz der (1R)-l-(L-Lysyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 265°C (Zersetzung); [a]i? = —10,4° (c = 0,5% in Wasser).
Beispiel 36 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 33 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyl-oxycarbonyl-L-leucins das Benzylaminsalz der (1R)-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino]-äthyl-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 228 bis 230°C (Zersetzung); [<x]d = —32,0° (c = 0,5 % in Eisessig).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der (1R)-1-[(N-Benzyl-oxycarbonyl-L-leucyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (lR)-l-(L-Leucylamino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 238 bis 240°C (Zersetzung); [ci]d = —14,2° (c = 0,5% in Wasser).
Beispiel 37 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung Aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin, N-Äthylmorpholin
14
und (lR)-l-Aminoäthylphosphonsäure erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 2 (a) das Benzylaminsalz der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 251 bis 252°C 5 (Zersetzung); [a]g> = — 25,4° (c = 0,5% in Eisessig).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 34 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der (lR)-l-[(N-Benzyloxy-i« carbonyl-L-valyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (1R)-l-(L-Valyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 276 bis 277°C (Zersetzung); [a]£P = —9,3° (c = 0,5% in Wasser).
ls Beispiel 38
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 33 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyl-oxycarbonyl-L-phenylalanins die (lR)-l-[(N-Benzyloxy-20 carbonyl-L-phenylalanyl)-amino]-äthyl-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 212 bis 215°C (Zersetzung); [o|d = —16,3° (c = 0,5% in Äthanol).
(b) Verfahren 25 In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenyl-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (lR)-l-(L-Phenyl-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom ungefähren Schmelzpunkt 254°C (Zersetzung); [cxJd = —22,3° (c = 0,5% in 30 Wasser).
Beispiel 39 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a), jedoch 35 mittels Ionenaustausch in einem Gemisch von Methanol und Wasser erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins das Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenyl-alanyl-L-alanyl)-amino]-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 40 233 bis 234°C (Zersetzung); [<x]e>° = —2,7° (c = 0,6% in Eisessig).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man 45 aus dem Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl)-aminoi-methylphosphonsäure die (L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 262 bis 264°C (Zersetzung);
[<x]d = —9,6° (c = 0,5% in Wasser).
50
Beispiel 40 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a), jedoch mittels Ionenaustausch in Methanol erhält man aus 55 dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins und (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure die [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phe-nylalanyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 200 bis 210°C (Zersetzung).
60
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-phenyl-65 alanyl)-amino]-methylphosphonsäure die (L-Phenylalanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 275 bis 277°C (Zersetzung); [a]l?8 = +10,4° (c = 0,2% in 1-n Natriumhydroxidlösung).
15
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Beispiel 41 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a), jedoch mittels Ionenaustausch in einem Gemisch von Methanol und Wasser erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und (L-Phenylalanyl-amino)-methy]phosphonsäure das Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-phenylalanyl)-amino]-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 232 bis 234°C (Zersetzung); [a]i>° = +3,0° (c = .0,6% in Eisessig).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der [(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyI-L-phenylaIanyl)-amino]-methylphosphonsäure die (L-Alanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 278 bis 280°C (Zersetzung); [a]t>0 = + 8,6° (c = 0,54% in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel 42 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 33 (a), jedoch mittels Ionenaustausch in einem Gemisch von Äthanol und Wasser erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins und (1R)-1-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure die (1R)-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 220 bis 221°C (Zersetzung); [otjc? = —27,1° (c = 1,1% in Eisessig).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 35 (b) erhält man aus der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (1R)-1-(L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 285 bis 287°C (Zersetzung); [cx]d = — 28,1° (c = 0,5% in 1-n-Natriumhydroxidlösung).
aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-Äthylphosphonsäure die (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure s vom Schmelzpunkt 255 bis 257°C (Zersetzung); [<x]d = — 62,0° (c = 0,4% in Eisessig).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 34 (b) erhält io man aus der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure die ( 1R)- 1-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphos-phonsäure vom Schmelzpunkt 312 bis 313°C (Zersetzung); [a]D = —101° (c = 0,53% in 1-n Natriumhydroxidlösung).
IS
Beispiel 45 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 45 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyl-20 oxycarbonyl-L-alanins und (lR)-l-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanyI-amino)-äthylphosphonsäure beim Änsäuern und ohne Zuhilfenahme eines Ionenaustausches die freie Säure.
Letztere wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält die freie Säure, nämlich 25 die (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 270 bis 275°C (Zersetzung); [<x]d = —71,7° (c = 0,54% in 1-n Natriumhydroxidlösung).
30 (b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 44 (b) erhält man aus der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-aianyl-amino)-35 äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 317 bis 319°C
(Zersetzung); [a]i? = —114° (c = 0,51% in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel 43
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung 40
In analoger Weise wie in Beispiel 2 (a), jedoch unter Verwendung von Petroläther anstelle von Toluol und einem Gemisch aus Methanol und Wasser beim Ionenaustauscher erhält man aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin und der (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphon- 45
säure des Benzylaminsalz der (lR)-l-[(N-Benzyloxy-carbonyl-L-valyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 250 bis 251° (Zersetzung); [cx]d0 = —47,2° (c= 1% in Eisessig).
50
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 34 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der (1R)-1-[(N-Benzyl-oxycarbonyl-L-valyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (lR)-l-(L-Valyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure ss vom Schmelzpunkt 263 bis 265° (Zersetzung); [cx]d = —44,6° (c = 0,5% in Wasser).
Beispiel 44 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 34 (a) erhält man
60
Beispiel 46 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung In analoger Weise wie in Beispiel 11 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und der (lR,S)-l-Amino-2-phenyl-äthylphosphonsäure das Diastomerengemisch der (1R,S)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-2-phenyl-äthylphosphonsäure. Das Gemisch wird durch Umwandeln in die Benzylaminsalze getrennt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das Benzylaminsalz der (1R)-1-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-2-phenyl-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 223 bis 226°C (Zersetzung); [o.]d = —46,5° (c = 0,53% in Eisessig).
(b) Verfahren In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b), jedoch mit einem Ionenaustausch in Methanol erhält man aus dem Benzylaminsalz der (lR)-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure die (1R)-1-(L-Alanyl-amino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 250 bis 260°C (Zersetzung); [a]ë° = —40,3° (c = 0,21 % in Wasser).
b

Claims (7)

  1. 624 965
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Peptid-Derivate der allgemeinen Formel
    R3
    H2N-CH-CO
    R2
    ' I
    nh- ch-c04nh-*
    R1 O
    1 11
    - CH-P-R4 ** I
    OH
    (I)
    in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei die Alkyl-reste nieder-molekular sind und durch eine Amino-, Hydroxy-, Thio-, Methylthio-, Carboxy- und/oder Guanidinogruppe in einer für natürlich vorkommende L-a-Aminosäuren charakteristischen Position substituiert sein können, R und R jeweils eine charakteristische Gruppe einer a-Aminosäure bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, mit der Massgabe, dass R kein Wasserstoffatom ist, wenn n den Wert 0 hat und R ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe bedeutet, R die Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt, n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, ein einzelner Stern die L-Konfigura-tion an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt und ein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, und von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet,
    dass man die Aminoschutzgruppe(n) einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    R3°
    R20
    r10 o r5-nh-ch-co|nh- ch-co|nh- ch-p-r40
    ** j
    R41
    (II)
    in der die Symbole R10, R20 und R30 die gleichen Bedeutungen wie die Symbole R1, R2 und R3 haben, jedoch mit dem Unterschied, dass Aminogruppen geschützt vorliegen können, R die Methylgruppe bedeutet oder die Bedeutung von R hat, R die Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, R eine Aminoschutzgruppe darstellt, die ein von einer Carbonsäure oder einem Kohlensäureester abgeleiteter Acylrest ist, und die einzelnen oder doppelten Sterne sowie n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet, wobei eine niedere Alkoxygruppe R bzw. R gleichzeitig in eine Hydroxygruppe übergeführt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel IR Wasserstoff, Nieder-alkyl, Aryl oder Aryl-niederalkyl und n 0, 1 oder 2 bedeuten.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-zeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin R und R je Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, 4-Aminobu-tyl oder 2-Pyrrolidinyl, R Wasserstoff oder Methyl und R Hydroxy darstellen und n den Wert 0 oder 1 hat.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man (lR)-l-(L-Alanylamino)-äthylphos-phonsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon herstellt.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man (L-Alanylamino)-methylphosphon-säure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon herstellt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet,
    dass man (lR)-l-Glycyl-amino-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-benzylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Prolyl-amino)-äthylphosphonsäure,
    s ( 1R) -1 -(L-Lysyl-amino) -äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Leucyl-amino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Alanyl-amino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Phenylalanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Valyl-amino)-äthyl-phosphonsäure, io (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-VaIyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (lR)-l-(L-Prolyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, ls (lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphon-säure,
    (lR)-l-(Glycyl-L-alanyI-L-alanyl-amino)-äthylphosphon-säure,
    (lR)-l-(L-Prolyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphon-20 säure,
    ( 1R)- l-(Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure oder ( lR)-l-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon herstellt.
    25 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet,
    dass man (L-Valyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Leucyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Lysyl-amino)-methyl-phosphonsäure, 30 (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Leucyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-leucyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure, 35 (L-Phenylalanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure,
    (L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure oder(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure oder ein pharmakologisch verträgliches 40 Salz hiervon herstellt.
  7. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man [(L-Alanylamino)-methyl]-methyl-phosphinsäure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon herstellt.
    45
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