JPS61180784A - チオフエン誘導体及び該チオフエン誘導体を有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

チオフエン誘導体及び該チオフエン誘導体を有効成分とする医薬組成物

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JPS61180784A
JPS61180784A JP60299676A JP29967685A JPS61180784A JP S61180784 A JPS61180784 A JP S61180784A JP 60299676 A JP60299676 A JP 60299676A JP 29967685 A JP29967685 A JP 29967685A JP S61180784 A JPS61180784 A JP S61180784A
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hydrogen
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JP60299676A
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アルベルト・ブレツシア
アダモ・フイニイ
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Consiglio Nazionale delle Richerche CNR
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、チオフェン誘導体及びこのチオフェン誘導
体を有効成分とする医薬組成物に関する。
この発明で、前記チオフェン誘導体を有効成分とする医
薬組成物は、一般式： （式中、Ｒ１は水素原子、ｐ−ニトロフェノキシ基、ハ
ロゲン原子、カルボキシ、Ｃ０Ｎ（Ｒｓ、Ｒ，）　、Ｃ
０Ｎ）ｌ（ＣＨＲｓ）−−ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｎ）ｌＲ＊
　、ＮＨ（ＣＨＲｉ）−ＡＲ＋。、ＣＨ＝ＮＯＨ，ＮＯ
２、ＣＨＯ、口Ｒ１基であり、かつここで順次Ｒ３及び
Ｒ，は、同−又は異なり、水素原子、１〜８個の炭素原
子を有する直１又は枝分れ鎖アルキル、チオフェン及び
イミダゾールよりなる群の中から選ばれた複素環式環、
アスコルビル、５個のアミノ酸までを有するペプチジル
又は糖基であり；又はＲ６及びＲ６はそれらが結合する
窒素原子と共に６員複素環式環を完成するのに必要な基
を形成し、この６員環は０及びＮよりなる群の中から選
ばれた他のへテロ原子を含むことができ＋ＬはＲ２及び
Ｒ６に対する上述の意味を有し；Ｒ６は１〜４個の炭素
原子を有する脂肪族カルボン酸のアシル基であり；Ｒｓ
は水素原子又はメチル基であり；Ｒ３゜はメチル又はフ
ェニル基であり；ｎは１．２．３又は４であり；ＡはＣ
Ｏ又はＳＯ３基であり；Ｒ２は水素原子、ＮＯ２基、ハ
ロゲン原子、ＣＨ（ＣＤＯＨ）２、ＯＨ，（ＣＨ，）、
Ｃ０ＤＨ基であり、ここで順次ｎは０．１．２．３又は
４であり； Ｒ３は水素原子、ＮＯ，、ＯＨ基であり；Ｒ４は水素原
子、Ｎ０２、ハロゲン原子、８口、ＣＨ，，０ＨＳＮ（
Ｒ，、Ｌ）でここで順次Ｒ５及びＲ６は上記意味を有し
、しかし、置換基Ｒ１、Ｒ７、Ｒ５及びＲ４の少なくと
も２個は水素原子でないものとする。） で表されるチオフェン誘導体又は製薬上許容しつる塩基
もしくは酸との製薬上許容しつるその付加塩を有効成分
として含むことを特徴とする医薬組成物である。
好ましい誘導体においては、 Ｒ１はＨ１臭素、ヨウ素原子、カルボキシ、ｐ−二トロ
フェノキシ、Ｃ０Ｎ（Ｒ，、Ｒ＠）　、Ｃ０ＮＨ（ＣＨ
Ｒｓ）、−ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨＲｓ）、ＩＡＲ＋ａ、
ＣＨ＝ＮＯＨであり、ここで順次Ｒ６及びＲ６は、同−
又は異なり、水素原子、１〜３個の炭素原子を有する直
鎖又は枝分れ鎖のアルキルであり、又はそれらが結合す
る窒素原子と共にモルホリン又はピペラジン環を完成す
るのに必要な基であり；Ｒｓは水素原子又はメチル基で
あり：Ｒ＋ｏはメチル又はフェニル基であり；ｎは１．
２又は３であり；ＡはＣＯ又はＳ０２基であり；Ｒ２は
、水素原子、ニトロ、カルボキシ又はＣＨ（ＣＤＤＨ）
　２基であり； Ｒ５は、水素原子又はニトロ基であり；またＲ４は、水
素、臭素、ヨウ素原子、ニトロ又はＳＯ、Ｃ）１．基で
ある。
一般式Ｉの若干の誘導体は新規であり、これらはこの発
明の他の目的である。
いっそう詳細には、一般式■に右いて、式中、Ｒ１は、
Ｒ２及びＲ１がＮＯ２基である場合、Ｈ原子でなく、か
つＲ３はＨ原子であり： Ｒ，は、Ｒ２がＮ１１１２基である場合、ヨウ素原子で
な（、Ｒ５はＨ原子であり、かつＲ４はＮＯ，又はＣ０
３Ｓｏ。
基であり； Ｒ，は、Ｒ２がＮＯ２基である場合、ｐ−ニトロフェノ
キシ基でなく、かつＲ５及びＲ４の両方がＨ原子であり
；また Ｒ＋は、Ｒ４がＮＯ，基である場合、ＣＯＮＨ２又はＣ
０ＤＨ基でなく、かつＲ３及びＲ５の両方がＨ原子であ
る一般式■の化合物は新規である。
一般式Ｉの化合物の薬理学的作用は、細胞の新生物成長
の抑制、ラジカル酸素の反応の遮断、及び放射線増感作
用により遂行される。したがって、前記化合物は、特に
腫瘍治療に有用である。
この発明の化合物は、従来の技術に従って製造すること
ができる。
一般式Ｉにおいて、 Ｒ１がヨウ素原子であり、Ｒ２がＮ口、基であり、Ｒ８
がＨ原子であり、かつＲ４がＮＯ□基である（化合物１
）； Ｒ５がＨ原子であり、Ｒ２がＮＯａ基であり、Ｒ３がＨ
原子であり、かつＲ１がＮＯ，基である（化合物２）；
Ｒ１がヨウ素原子であり、Ｒ２が８０ｗ基であり、Ｒ３
がＨ原子であり、かつＲ４がＣＨ，ＳＯ□基である（化
合物３）： Ｒ１がｐ−ニトロフェノキシ基であり、Ｒ２がＮＯ□基
であり、Ｒ３とＲ４の両方がＨ原子である（化合物４）
； Ｒ１がＣ０Ｎ８２基であり、Ｒ２及びＲ１の両方がＨ原
子であり、Ｒ４がＮＯ□基である（化合物５）：Ｒ１が
Ｃ０ＯＨ基であり、Ｒ２及びＲ１の両方がＨ原子であり
、Ｒ４がＮｏ、基である（化合物６）、式Ｉの化合物の
製造は、ディー・スピネリ（口。
５ｐｉｎｅｌｌｉ）　　ら、Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋｉ
ｎ　Ｔｒａｎｓ、　２．７４７１９７６Ｃ；　Ｊ、Ｃ０
Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ　ｎ、　１９７２により述べられた
。
式■の新規化合物を調製する従来技術の例は、チオフェ
ン環のニトロ化及びハロゲン化、酸塩化物のようなカル
ボキシル官能基の反応性誘導体の製造及びアミドを製造
するためのこれらの使用である。
ニトロ化は、適当なチオフェン誘導体を無水酢酸中に懸
濁し、発煙硝酸を加えることにより行うのが好ましい。
次いで、反応混合物を冷水又は氷水にそそぎ、所望の生
成物をろ過又は埠当な溶媒、例えばエチルエーテルによ
る抽出のような従来の技術により分離する。
ハローチオフェン誘導体を製造する従来技術の例は、適
当なチオフェン誘導体を、（ａ）ノ）ロゲン、例えば塩
素又は臭素の酢酸溶液で、又はら）四塩化炭素中の塩化
スルフリルで塩化第一スズのような適当な触媒の存在で
処理することである。
塩化アシルのようなカルボキシル官能基の反応性誘導体
の製造は、塩化チオニル又は五塩化リンによる処理のよ
うな従来の技術により行うこともできる。
次いで、ハロゲン化アミンを従来の方法でアンモニア、
第−又は第二アミン、アルコール、フェノール、糖、ヒ
ドラジン等と反応させてアミド、エステル又はヒドラジ
ドを得ることができる。
式Ｉの化合物は、その性質に従って、製薬上許容しうる
無機又は有機の塩基又は酸との付加塩を形成することが
でき、これらの塩は、この発明の他の目的である。
試験化合物の生物学的及び薬理学的作用は、細胞培養で
及びガンマ放射下に試験された。各化合物のドロー６．
５　Ｘｌ０−’、１０−Ｓ及び１０−’Ｍの濃度を用い
た。これらの水溶液をｍｍ”あたり５０〜６０個のＬ９
２９細胞を含有する細胞培養に加えた；栄養素溶液ＲＰ
！Ｊ−１−１６４０は３％仔ウシ血清を含有する。細胞
と試験化合物との間の接触を６時間窒素下及び空気下継
続した。医薬品と接触中の溶液の部分をガンマセル中、
１０００．２０００及び３０００ラドで医薬品のない対
照試料を常に用いて照射した。
得られた結果を表２（柳胞毒性）及び表１（酸素圧低下
の状態にある細胞の放射線増感作用を放射線増感剤とし
て知られる医薬品であるミソニダゾール（Ｍｉｓｏ旧ｄ
ａｚｏｌｅ）と比較して示す）に示す。
酸素ラジカルとの反応性を試験するため、試験化合物の
極めて純粋な水への溶液を次の方法に従う電子流による
照射に付した： （ａ）　　ロＨラジカルとの反応性 ＤＨラジカルとの反応性の測定のための照射される溶液
は、ＫＣＮＳ　１０−’Ｍと試験化合物の増加する濃度
を含有した。濃度は、表１の最初の５種の化合物に対し
て１０−”及び６　Ｘｌ０−’で、他の８種の化合物に
対して１０−’、　１０−’及び１０−３Ｍであった。
試験に使用した水は中性で、イオン除去及び酸化剤（に
Ｍｎ０ａ）の存在下の４回の蒸留にもよって絶対的に純
粋にした。
照射条件は、パルス５Ｑｎｓｅｃ、線量１８Ｇｙであっ
た。
吸収は、λ＝５００ｎｍで行った。結果を表３に示す。
（ハ）口２ラジカルとの反応性 ０、化学種は、０２で飽和したカリウムホルミアー）　
（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｆｏｒｍｉａｔｅ）の５　Ｘｌ
０−”Ｍ溶液の１２ＭｅＶのパルス電子ビームによる照
射により発生させた。
生成０．ラジカルの濃度は照射線量に依存しくこれはパ
ルスの長さに比例する）、いかなる場合にも反応物質の
濃度に関して過剰であった。
結果を表３に示す。
表　　　１ 放射線増感作用指数（Ｒ，Ｓ、　Ｉ） 化合物　　　　濃　　度　　　　Ｒ，Ｓ、　Ｉ。
１　　　　０．５Ｘ１０−’Ｍ　　　　　１．５５２　
　　　　　　　　　　　　　１、３８３１．３０ ４　　　　　　　　　　　　　　１、８０５　　　　５
ｘｌＯ−’Ｍ　　　　　　ｌ、４０６　　　　１ＸＩＯ
−’Ｍ　　　　　　１．８２７　　　　　　　〃１．３
８ ８　　　　　　　　　　　　　　１、３０９　　　　　
　　　　　　　　　１、５６１０　　　　　　　　　　
　　　　１、５８１１　　　　　　　　　　　　　　１
．６５１２　　　　　　　　　　　　　　１、８８１３
　　　　　　　　　　　　　　１、６５ミソニダゾール
　　　　　　Ｉ　Ｘ　１０−３Ｍ　　　　　　　　　　
　１．６５表　　　２ 細胞毒性指数 培養時間　　　　　　　Ｏｈｒ　　６　ｈｒ　　１２ｈ
ｒ　　２４ｈｒ化合物の濃度：　　１０−’Ｍ 対照（細胞の敗）　　　　　４０　　６２　　８０　１
６６化合物 １　　　　　　０．５　３６　　３５　　４２　　７１
２　　　　　　０．５　４６　　４０　　６８　　８０
３　　　　　　０．５　３７　　３０　　３５　　５０
４　　　　　　０．５　５６　　３４　　４８　　７０
８　　　　　　５　　４７．５０　　８０　１５２表　
　　３ 速度定数として測定した （ｌＨ及び０□−・ラジカルとの反応性化合物　　ＫＯ
Ｎ、　（Ｍ　−’５ｅｃ−’）　　ＫＯ，−、（Ｍ−’
　ｓｅＣ”　’　）１　　　　２、ｌＸ１０”　　　　
　３．５Ｘ１０”４　　　　　　　　　２、　ＯＸ　１
０・５　　　　　　　　　　　　　　３．０Ｘ１０’６
　　　　７．５ｘｌＯ”　　　　　　１．０ｘｌＧ’９
　　　　３．１Ｘ１０”　　　　　２．３Ｘ１０’１０
　　　　　１ＸＩＯ”　　　　　３．３Ｘ１０’１２　
　　　７．２Ｘ１０’　　　　　　１．０Ｘ１０’１３
　　　　　ｇ、　ＯｘｌＯ’　　　　　　２．３　ｘｌ
Ｏ’急性の毒性試験を、処理前１６ｈｒの間食事を与え
なかった、体重１９〜２１ｇの雄のマウスに経口及び静
脈経路で行った。経口投与は、トゥイーン（Ｒ）の水溶
液中の試験化合物の゛それぞれ５００．７５Ｇ、１００
０及び２０００ｍｇ／ｋｇの薬量で四のプローブにより
行った。静脈投与は、０．９％塩化ナトリウム溶液中１
００及び２００ｍｇ／ｋｇの薬量で尾側・の静脈（ｃａ
ｕｄａｌｖｅｉｎ）中で行った。投与容量は、経口経路
で１ｍｊ！／２０ｇで、静脈経路で０．５ｍ　１　／２
０ｇであった。
授与後、マウスを１４日間管理した。
結果を表４に示す。
、起こった場合、経口経路による化合物環数マウスの死
亡は、投与後４〜２４ｈｒで起こり、かつ震え、発作及
び呼吸困難が先行した。生き残った動物は何らの病理学
的症状も示さなかった。
静脈投与後、死亡は起こらなかった。
治療目的のために、一般式Ｉの化合物又は製薬上許容し
ろる塩基又は酸とのその塩は、所望の薬理学的効果に達
するのにじゅうぶんな薬量で生体に投与される。前記量
は、治療すべき病気の型、患者の状態及び体重、投与経
路並びに専門家の知る他のパラメータに依存する。
一般に、薬量は、１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
一般式■の化合物又は製薬上許容しうる塩基又は酸との
その塩は、非経口的又は注射しうる経路による完成医薬
形態で投与することが好ましい。
経口投与に適当な医薬形態の例は、錠剤、カプセル剤、
先刻、シロップ剤及び溶液である。
非経口的投与に対しては、無菌及び親液性溶液が好まし
い。
有効成分、すなわち、一般式Ｉの化合物又は製薬上許容
しうる塩基又は酸とのその塩と共に、医薬形態は、適当
な不活性及び無毒固体及び液体希釈剤及び保存剤１、安
定、湿潤及び乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤、色素並
びにフレーバリング剤なども含！することができる。
これらは、既知の技術により調製することができ、また
他の有効成分を含有することもできる。
次に示す例は、この発明を明らかにすることを目的とす
るものであって、これを限定するものではない。
例１ （ａ）　　５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸２−
チオフェンカルボン酸（１２，８ｇ　；　０．　Ｌｍａ
　ｌ　）を３０ｍ　ｌの無水酢酸に懸濁した；このよう
にして得た混合物を１０℃に冷却し、激しくかきまぜな
がら、これに９ｍｊ！の発煙硝酸（ｄ　７１．４９ｇ／
ｍ　１　）を徐々に添加した。終り１″ニア、混合物は
均一となった。
これを氷水にそそぎ、エチルエーテルで抽出し乾燥しな
；溶媒を蒸発により除いた。４−ニトロ−２−チオフェ
ンカルボン酸アナローグをそれらのバリウム塩の水に対
する溶解度の差・により分離した後の収率、７０％；　
ｍ、　ｐ、　１５７〜１５８℃。
５−ニトロ−３チオフエンカルボン酸、ｍ、　ｐ、　１
４６℃を同様な方法で調製した。
（ハ）　４−二トロー２−シアノチオフェン２−シアノ
チオフェン（１０，９ｇ　；　０．１ｍｏ　ｌ　＞の２
５ｍ１の無水酢酸（ｔ＝１０℃）への溶液に９ｍｌの発
煙硝酸（ｄ　＝　１．４９ｇ／ｍ　ｊ２’）を加えた。
温度を制御下に保った。反応完了後、反応混合物を氷に
そそぎ、沈でんをろ過し、乾燥し、４０ｍ１のエチルア
ルコールに溶解し、一定数点（１０２℃）まで結晶化さ
せた；収率３０％ （Ｃ）　　４−二トロー２−チオフェンカルボン酸２０
ｍ１の濃塩酸中の４−二トロー２−シアノチオフェン（
１，５ｇ　：０．１ｍｏｌ＞　の混合物を２時間加熱し
た。加水分解が進むにつれて反応体が溶液に入る。所望
の生成物が反応混合物から冷却により沈でんした；　１
１１．１３．１５２〜１５４℃（水）。
（ｄ）５−フロモー３−チオフェンカルボン酸氷酢酸（
２００ｍ　１　）中に１６ｇの０ｒ２（０，１ｍｏ　Ｊ
！　）を含有する溶液を３−チオフェンカルボン酸（１
２，８ｇ；Ｑ、１ｍｏｊ２）の１００ｍ　ｌの氷酢酸へ
の溶液に徐々に添加した。
混合物を２０分間かきまぜ、次いで氷水にそそいだ。
白い沈でんをろ過し、洗浄し水から再結晶した、収率７
０％。
（ｅ）５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸クロリド 結晶化酸（１，７ｇ　：　Ｏ，Ｏｌｍｏ　ｆ）を過剰の
塩化チオニル（０，２ｍｏ　ｊ！　）と６０分間還流加
熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下除いた；減圧蒸留
後、所望の生成物が徐々に固化した。
５−プロモー３チオフエンカルボン酸クロリド及びその
アナローブを同様な方法で調製した。
例２ ５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸アミド５−二ト
ロー２−チオフェンカルボン酸クロリドをトルエンに溶
解し、等モル量の所望のアミノ酸又はアミンを含有する
水酸化ナトリウムの４％水溶液で処理した。
２層を分離し、水相を酸性にすることにより、生成物を
得た。他方、所望の生成物が水貧溶性の場合、これを有
機相から回収した。
また、ニトロチェニルアミドはアミドのニトロ化によっ
ても得ることができた。
この方法で、次の化合物を得た。
Ｎ−（５−ニトロ−２−カルボキシチェニル）−ベータ
ーアラニン、ｍ、　ｐ、　１５９〜１６０℃（化合物７
）； Ｎ−（５−二トロー２−カルボキシチェニル）−ガンマ
ーアミノー酪酸、ｍ、ｐ、　ｔｉｏ℃（分解）（化合物
８）； ５−ニトロ−２−カルボキシチオフェン−モルホリンア
ミド、ｍ、　ｐ、　１４１〜１４３℃（化合物９）；５
−ニトロ−カルボキシチオフェン−Ｎ−メチル−ピペラ
ジンアミド、ｍ、　９．１３６〜１３８℃（化合物１０
）　。
例３ ５−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル）−チェニルアミン（
化合物１１） ２−チェニルアミン（１１，３ｇ　；　０．１ｍｏ　１
　）を５℃に冷却した無水酢酸３０ｍ　１２に添加した
。
反応混合物を６０分間かきまぜ、次いで９ｍｊ！の発煙
硝酸（ｄ　＝　１．４９ｇ／ｍ　１２　）を徐々に加え
た。
混合物を２０分間放置し、水に注ぎ、エチルエーテルで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
蒸発させた。
例４ エチル−２−（Ｎ−（５−ニトロ−２−チェニルアミン
））−メチル−ケトン（化合物１４）５−ニトロ−２−
チェニルアミン（３，２ｇ　；０．０２ｍｏｊ２）を２
０ｍ　１２のエチルアルコールに溶解した。
この溶液にメチルビニルケトン（１，５ｇ　；　０．０
２ｍ。
り、のメチルアルコール溶液２０ｍ　ｌを加えた。
溶液を一夜放置した。
溶媒を蒸発させ、残留物をアルコール性塩酸に溶解した
。
゛　次いで、生成物をエチルアルコールから塩酸塩とし
て再結晶した、ｍ、２．１４１〜１４４℃。
例５ エチル−２−（Ｎ−（５−ニトロ−２−チェニルアミン
））−フェニル−スルホン ５−ニトロ−２−チェニルアミン（３，２ｇ　；０．０
２ｍｏｂ）を２０ｍ　１２のメタノールに溶解した。こ
の溶液にメタノール２０ｍ　１２中のフェニルビニルス
ルホン（３，４ｇ　；０．０２ｍｏｊりを添加した。
溶液を一夜放置し、アルコール性塩酸で酸性にした。
次いで、生成物をエチルアルコールから塩酸塩として再
結晶した、ｍ、　ｐ、　１３３〜１３５℃。
例６ ５−ブロモ−２−チオフェンアルドオキシム（化合物１
３） ５−ブロモ−２−チオフェンアルデヒド（３，８ｇ；０
、０２ｍｏ　１　）を熱メチルアルコールに溶解した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１，９３ｇ　；　Ｏ，ｌｌ
ｍｏ　１　）のメチルアルコール溶液を加えた。溶液を
一夜放置し、水で希釈した；沈でんをろ過により捕集し
た：ｍ、ｐ、　１４７℃。
例７ ５−ニトロ−３−チオフェンマロン酸（化合物チオフェ
ン−３−マロン酸（３，７ｇ　：　０．０２ｍｏ　ｊ！
　）の１５ｎ＋　Ｉｔの無水酢酸中の混合物を氷／水浴
上５℃に冷却した。
１．７ｍ　ｌの発煙硝酸（ｄ　＝　１．４９ｇ／ｍ　Ｉ
ｌ＞を徐々に一滴ずつ加えた。反応混合物を２０分間放
置した。反応混合物を水にそそぎ、エチルエーテルで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を蒸発
させた。残留物を少量の酢酸エチルから再結晶させた、
ｍ、　ｐ、　１２７〜１３０℃。
手　　続　　補　　正　　書 昭和６１年２月２７日 特許庁長官　　宇　　賀　　道　　部　　殿１、事件の
表示 昭和６０年特許願第２９９６７６　　号２、発明の名称 チオフェン誘導体及び該チオフェン誘導体を有効成分と
する医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　　フンシグリオ・ナチオナレ・プレ・リセルシ
エ ４、代理人 り明細書第１４頁第１５〜１６行の［カリウムホＩＡ／
　ｔ　７−　）　（ｐｏｔａｓａｉｕｍ　ｆｏｒｍｉａ
ｔｅ　）　Ｊを「ギ酸カリウム」に訂正する。
２、同第２０頁第１６行の「非経口的」を「経口的」に
訂正する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、ｐ−ニトロフェノキシ基、
    ハロゲン原子、カルボキシ、ＣＯＮ（Ｒ＿５、Ｒ＿６）
    、ＣＯＮＨ（ＣＨＲ＿９）＿ｎ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２Ｎ
    ＨＲ＿８、ＮＨ（ＣＨＲ＿９）＿ｎＡＲ＿１＿０、ＣＨ
    ＝ＮＯＨ、ＮＯ＿２、ＣＨＯ、ＯＲ＿７基であり、かつ
    ここで順次Ｒ＿５及びＲ＿６は、同一又は異なり、水素
    原子、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖ア
    ルキル、チオフェン及びイミダゾールよりなる群の中か
    ら選ばれた複素環式環、アスコルビル、５個のアミノ酸
    までを有するペプチジル又は糖基であり；又はＲ＿５及
    びＲ＿６はそれらが結合する窒素原子と共に６員複素環
    式核を完成するのに必要な基を形成し、この６員核はＯ
    及びＮよりなる群の中から選ばれた他のヘテロ原子を含
    むことができ；Ｒ＿７はＲ＿５及びＲ＿６に対する上述
    の意味を有し；Ｒ＿８は１〜４個の炭素原子を有する脂
    肪族カルボン酸のアシル基であり；Ｒ＿９は水素原子又
    はメチル基であり；Ｒ＿１＿０はメチル又はフェニル基
    であり；ｎは１、２、３又は４であり；ＡはＣＯ又はＳ
    Ｏ＿２基であり； Ｒ＿２は水素原子、ＮＯ＿２基、ハロゲン原子、ＣＨ（
    ＣＯＯＨ）＿２、ＯＨ、（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ基で
    あり、ここで順次ｎは０、１、２、３又は４であり；Ｒ
    ＿３は水素原子、ＮＯ＿２、ＯＨ基であり；Ｒ＿４は水
    素原子、ＮＯ＿２、ハロゲン原子、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、
    ＯＨ、Ｎ（Ｒ＿５、Ｒ＿６）でここで順次Ｒ＿５及びＲ
    ＿６は上記意味を有し、 しかし、置換基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の少
    なくとも２個は水素原子でないものとし、Ｒ＿１は、Ｒ
    ＿２及びＲ＿４がＮＯ＿２基である場合、Ｈ原子でなく
    、かつＲ＿３はＨ原子であり；Ｒ＿２がＮＯ＿２基であ
    る場合、ヨウ素原子でなく、Ｒ＿３はＨ原子であり、か
    つＲ＿４はＮＯ＿２又はＣＨ＿３ＳＯ＿２基であり；Ｒ
    ＿２がＮＯ＿２基である場合、ｐ−ニトロフェノキシ基
    でなく、かつＲ＿３及びＲ＿４がＨ原子であり；またＲ
    ＿４がＮＯ＿２基である場合、ＣＯＮＨ＿２又はＣＯＯ
    Ｈ基でなく、かつＲ＿２及びＲ＿３がＨ原子である）で
    表されるチオフェン誘導体及び製薬上許容しうる酸若し
    くは塩基とのその付加塩。 ２、一般式 I において、 Ｒ＿１はＨ、臭素、ヨウ素原子、カルボキシ、ｐ−ニト
    ロフェノキシ、ＣＯＮ（Ｒ＿５、Ｒ＿６）、ＣＯＮＨ（
    ＣＨＲ＿９）ｎ−ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨＲ＿９）＿ｎＡ
    Ｒ＿１＿０、ＣＨ＝ＮＯＨであり、ここで順次Ｒ＿５及
    びＲ＿６は、同一又は異なり、水素原子、１〜３個の炭
    素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖のアルキルであり、又
    はそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン又はピペ
    ラジン環を完成するのに必要な基であり；Ｒ＿９は水素
    原子又はメチル基であり；Ｒ＿１＿０はメチル又はフェ
    ニル基であり；ｎは１、２又は３であり；ＡはＣＯ又は
    ＳＯ＿２基であり； Ｒ＿２は、水素原子、ニトロ、カルボキシ又はＣＨ（Ｃ
    ＯＯＨ）＿２基であり； Ｒ＿３は、水素原子又はニトロ基であり；またＲ＿４は
    、水素、臭素、ヨウ素原子、ニトロ又はＳＯ＿２ＣＨ＿
    ３基である 特許請求の範囲第１項記載のチオフェン誘導体及びその
    付加塩。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、ｐ−ニトロフェノキシ基、
    ハロゲン原子、カルボキシ、ＣＯＮ（Ｒ＿５、Ｒ＿６）
    、ＣＯＮＨ（ＣＨＲ＿９）＿ｎ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２Ｎ
    ＨＲ＿８、ＮＨ（ＣＨＲ＿９）＿ｎＡＲ＿１＿０、ＣＨ
    ＝ＮＯＨ、ＮＯ＿２、ＣＨＯ、ＯＲ＿７基であり、かつ
    ここで順次Ｒ＿５及びＲ＿６は、同一又は異なり、水素
    原子、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖ア
    ルキル、チオフェン及びイミダゾールよりなる群の中か
    ら選ばれた複素環式環、アスコルビル、５個のアミノ酸
    までを有するペプチジル又は糖基であり；又はＲ＿５及
    びＲ＿６はそれらが結合する窒素原子と共に６員複素環
    式環を形成するのに必要な基であり、この６員環はＯ及
    びＮよりなる群の中から選ばれた他のヘテロ原子を含む
    ことができ；Ｒ＿７はＲ＿５及びＲ＿６に対する上述の
    意味を有し；Ｒ＿８は１〜４個の炭素原子を有する脂肪
    族カルボン酸のアシル基であり；Ｒ＿９は水素原子又は
    メチル基であり；Ｒ＿１＿０はメチル又はフェニル基で
    あり；ｎは１、２、３又は４であり；ＡはＣＯ又はＳＯ
    ＿２基であり； Ｒ＿２は水素原子、ＮＯ＿２基、ハロゲン原子、ＣＨ（
    ＣＯＯＨ）＿２、ＯＨ、（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ基で
    あり、ここで順次ｎは０、１、２、３又は４であり；Ｒ
    ＿３は水素原子、ＮＯ＿２、ＯＨ基であり；Ｒ＿４は水
    素原子、ＮＯ＿２、ハロゲン原子、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、
    ＯＨ、Ｎ（Ｒ＿５、Ｒ＿６）でここで順次Ｒ＿５及びＲ
    ＿６は上記意味を有し、 しかし、置換基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の少
    なくとも２個は水素原子でないものとする。） で表されるチオフェン誘導体又は製薬上許容しうる酸若
    しくは塩基とのその付加塩を有効成分として含み、製薬
    上許容しうる希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物
    。 ４、一般式 I において、 Ｒ＿１はＨ、臭素、ヨウ素原子、カルボキシ、ｐ−ニト
    ロフェノキシ、ＣＯＮ（Ｒ＿５、Ｒ＿６）、ＣＯＮＨ（
    ＣＨＲ＿９）＿ｎ−ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨＲ＿９）＿ｎ
    ＡＲ＿１＿０、ＣＨ＝ＮＯＨであり、ここで順次Ｒ＿５
    及びＲ＿６は、同一又は異なり、水素原子、１〜３個の
    炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖のアルキルであり、
    又はそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン又はピ
    ペラジン環を完成するのに必要な基であり；Ｒ＿９は水
    素原子又はメチル基であり；Ｒ＿１＿０はメチル又はフ
    ェニル基であり；ｎは１、２又は３であり；ＡはＣＯ又
    はＳＯ＿２基であり；Ｒ＿２は、水素原子、ニトロ、カ
    ルボキシ又はＣＨ（ＣＯＯＨ）＿２基であり； Ｒ＿３は、水素原子又はニトロ基であり；またＲ＿４は
    、水素、臭素、ヨウ素原子、ニトロ又はＳＯ＿２ＣＨ＿
    ３基である、 特許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。
JP60299676A 1984-12-28 1985-12-27 チオフエン誘導体及び該チオフエン誘導体を有効成分とする医薬組成物 Pending JPS61180784A (ja)

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