JPH08504408A

JPH08504408A - シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての５−メタンスルホンアミド−１−インダノン

Info

Publication number: JPH08504408A
Application number: JP6513610A
Authority: JP
Inventors: フオード−ハツチンソン，アンソニー・ダブリユー; ケネデイ，ブライアン・ピー; プラシツト，ペツピブーン; ビツカーズ，フイリツプ・ジエイ; リユ，チユン−シン; ブラツク，キヤメロン; ゲイ，ダニエル; ロー，チユツク・カン; ロイ，パトリツク
Original assignee: メルクフロストカナダインコーポレーテツド
Priority date: 1992-12-11
Filing date: 1993-12-13
Publication date: 1996-05-14
Also published as: WO1994013635A1; EP0673366A1; USRE38103E1; DE69321604D1; DE69321604T2; US5604260A; EP0673366B1; AU5621594A; CA2151235A1

Abstract

(57)【要約】炎症の治療、特にリウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する諸症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ及び変形性関節炎（変形性関節症）を含めた関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、損傷を含めた様々な状態の痛み、熱及び炎症を含めたシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療に式（Ｉ′）の化合物とその薬剤学的に許容可能な塩が有用であることが判明した。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての５−メタンスルホンアミド−１−インダノン発明の背景本発明は、炎症、特にシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療に用いられる化合物及び医薬組成物、並びに前記治療の方法に係わる。非ステロイド性の抗炎症薬は一般に抗炎症、鎮痛及び下熱活性を有し、かつシクロオキシゲナーゼとしても知られるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害によってホルモン誘発性の子宮収縮及び或る種の癌増殖を抑制する。最近まで、シクロオキシゲナーゼは一つの形態のものしか特性を解明されておらず、その形態は最初にウシの精嚢腺において同定された構成酵素のシクロオキシゲナーゼ −１に対応した。最近、誘導形態のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）をコードする遺伝子がニワトリ、マウス及びヒト由来の遺伝子源からクローン化され、配列決定され、かつ特性解明された。このシクロオキシゲナーゼ −２は、これも今やヒツジ、マウス及びヒト由来の遺伝子源からクローン化され、配列決定され、かつ特性解明されたシクロオキシゲナーゼ−１とは区別される。第二の形態のシクロオキシゲナーゼであるシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を含めた幾つかの物質によって急速かつ容易に誘導され得る。プロスタグランジンには生理学的役割と病理学的役割とが有ることから、本発明者は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１は主としてプロスタグランジンの内因性基礎放出の要因であり、従ってプロスタグランジンの、胃腸統合性及び腎血流量の維持などの生理機能において重要であると結論した。これに対して、炎症誘起物質、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどの物質に応答して急速に誘導される誘導形態のシクロオキシゲナーゼ−２は、主にプロスタグランジンの病理作用の要因であると結論した。即ち、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤は通常の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のものに類似の抗炎症、下熱及び鎮痛特性を有し、加えてホルモン誘発性の子宮収縮を抑制し、かつ潜在的抗癌作用を有するが、この機構に基づく副作用の幾つかを起こす恐れは少ない。このような化合物は特に、胃腸に有毒である恐れ、また腎性副作用を起こす恐れが少なく、出血時への影響が小さく、かつアスピリン感受性の喘息患者において喘息発作を惹起する恐れが少ないものであるべきである。発明の概要本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患、特にシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患などの炎症の治療に有用である、式Ｉの化合物を包含する。本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患、特にシクロオキシゲナーゼ− ２媒介疾患を含めた炎症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物を無毒かつ治療有効量で投与することを含む方法も包含する。本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患、特にシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を含めた炎症の治療用である幾つかの医薬組成物であって、式Ｉの化合物と薬剤学的に許容可能なキャリヤとを含有する組成物も包含する。更に本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患、特にシクロオキシゲナーゼ− ２媒介疾患などの炎症の治療に有用である、化合物１２とその薬剤学的に許容可能な塩も包含する。本発明は、薬剤学的に許容可能なキャリヤを含有し、かつ本明細書に開示した式Ｉの化合物を無毒かつ治療有効量で含有する、シクロオキシゲナーゼの阻害及び本明細書に開示したシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療に有用であるものなどの抗炎症医薬組成物も包含する。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含有し、かつ薬剤学的に許容可能なキャリヤ及び場合によっては他の治療成分も含有し得る。“薬剤学的に許容可能な塩”という語は、無機塩基及び有機塩基を含めた薬剤学的に許容可能な無毒塩基から製造された塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（III）塩、鉄（II ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（III）塩、マンガン（II）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬剤学的に許容可能な有機無毒塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、並びにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等といった塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。本発明は、シクロオキシゲナーゼを阻害し、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に本明細書に開示した式Ｉの化合物を無毒かつ治療有効量で投与することを含む方法も包含する。後段での治療方法の検討において言及される式Ｉの化合物には薬剤学的に許容可能な塩も含まれると理解される。発明の詳細な説明本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患、特にシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患などの炎症の治療に有用である、式Ｉの化合物を包含し、前記式中ＹはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、ＸはＨ、Ｃｌ及びＢｒを含めたハロゲン、またはＣ_1〜6アルキルであり、Ａｒ₁及びＡｒ₂は次の五つの具体例において規定したとおりのものである。第一の具体例において本発明は、Ｙがであり、Ａｒ₁はであり、Ａｒ₂はである式Ｉの化合物を包含し、その際Ｒ₁及びＲ₂は互いに独立に（ａ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜6アルキル、（ｂ）フッ素を含めたハロゲン、（ｃ）Ｃ_1〜6アルキル、（ｄ）Ｓ（Ｏ）₂Ｃ_1〜6アルキル、（ｅ）ＯＣ_1〜6アルキル、及び（ｆ）水素の中から選択され、ただしＲ₁とＲ₂とが同時に同じものであってはならない。第二の具体例では本発明は、ＹがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−またはＣＯで、好ましくはＳまたはＯであり、Ａｒ₁はであり、Ａｒ₂はの中から選択された基である式Ｉの化合物を包含し、その際Ｒ₃はＮＨＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜6アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＦ₃またはＮ（ＣＨ₃ＣＯ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃であり、Ｒ₄は（ａ）ＣＯ−Ｃ_1〜3アルキルなどのアシル、（ｂ）シアノ、（ｃ）カルボキシル、（ｄ）カルボキシＣ_1〜6アルキルエステル、（ｅ）カルボキサミド、（ｆ）Ｃ_1〜6アルキルスルフィニル、（ｇ）Ｃ_1〜6アルキルスルホニル、及び（ｈ）ニトロの中から選択され、Ｒ₅はＨもしくはＣ_1〜3アルキルであるか、またはＲ₄と共に炭素原子５個の飽和単環を構成し、前記炭素原子のうちの１個はオキソもしくはオキシイミド基で置換されているか、またはＳ（Ｏ）₂によって置換され得、Ｒ₆及びＲ₇は互いに独立に、水素、Ｃ_1〜3アルキル、及びフッ素を含めたハロゲンの中から選択され、ｎは０、１または２であり、ＺはＯまたはＳである。第三の具体例では本発明は、ＹがＯであり、Ａｒ₁は〔式中Ｒ₇は（ａ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｃ_1〜6アルキル、（ｂ）Ｎ（ＣＨ₃ＣＯ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、または（ｃ）ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＦ₃ といった基であり、Ｒ_a及びＲ_bは一緒にオキソまたはオキシイミドを構成する〕であり、Ａｒ₂は〔式中Ｒ_c及びＲ_dは互いに独立に、水素及びフッ素、Ｃｌ、Ｂｒまたはヨウ素といったハロゲンの中から選択される〕である式Ｉの化合物を包含する。第三の具体例に関して、Ａｒ₂は場合によっては、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、（ｃ）メチルまたはエチル、（ｄ）−ＣＦ₃、（ｅ）ビニルまたは−Ｃ≡ＣＨ、（ｆ）−ＯＣＨ₃または−ＯＣＦ₃、（ｇ）ＳＣＨ₃またはＳＣＦ₃、（ｈ）ＣＮ、及び（ｉ）Ｎ₃ の中から互いに独立に選択された３個の置換基によりフェニルの１、３及び５位において置換され得る。即ち、上記第三の具体例の一変形例に、Ａｒ₁がであり、ＹはＯまたはＳであり、Ａｒ₂は〔式中Ａ、Ｂ及びＣは互いに独立に（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、（ｃ）メチルまたはエチル、（ｄ）−ＣＦ₃、（ｅ）ビニルまたは−Ｃ≡ＣＨ、（ｆ）−ＯＣＨ₃または−ＯＣＦ₃、（ｇ）ＳＣＨ₃またはＳＣＦ₃、（ｈ）ＣＮ、及び（ｉ）Ｎ₃ の中から選択される〕である式Ｉの化合物が有る。第四の具体例では本発明は、ＹがＯまたはＳであり、Ａｒ₁は〔式中Ｒ₉はＲ_xＳ（Ｏ）₂ＮＲなどの基で、その際Ｒ_xはＣ_1〜3アルキルまたはＣＦ₃、Ｒは水素または薬剤学的に許容可能なカチオンであり、Ｒ₈はニトロであるか、またはＣＯ−Ｃ_1〜3アルキルなどのアシルである〕であり、Ａｒ₂は〔式中Ｒ₆及びＲ₇は互いに独立に、水素、Ｃ_1〜3アルキル、及びフッ素を含めたハロゲンの中から選択される〕である式Ｉの化合物を包含する。第五の具体例では本発明は、Ａｒ₁が〔式中Ｒ_eはＣ_1〜3アルキルまたはトリフルオロメチルである〕であり、ＹはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂であり、Ａｒ₂は〔式中Ｒ₆及びＲ₇は互いに独立に、水素、Ｃ_1〜3アルキル、及びフッ素を含めたハロゲンの中から選択される〕または〔式中ｎは０、１または２である〕である式Ｉの化合物を包含する。本発明のこの構成の例には、次の化合物及び先に言及した化合物１２並びにこれらの化合物の薬剤学的に許容可能な塩が有る。当業者は認識していようが、化合物Ａ〜Ｄは“Ｄｕｐ６９７”（化合物Ａ）、 “Ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ”（化合物Ｂ）、“Ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ”（化合物Ｃ）及び“ＮＳ３９８”（化合物Ｄ）という名称で知られている。薬剤学的に許容可能な塩は式によって表わされ、その際Ｚ⁺は薬剤学的に許容可能な対イオンである。当業者は良く認識していようが、薬剤学的に許容可能な対イオンにはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、バリウム、亜鉛、アンモニウム、またはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、β−アラニン、α−アミノ酪酸、サルコシン、ベタイン、ホモセリン及びシトルリンなどのアミノ酸、またはモノ、ジもしくはトリＣ_1〜6アルキルアミノが含まれる。本発明は、薬剤学的に許容可能なキャリヤを含有し、かつ上述の式Ｉの化合物を無毒かつ治療有効量で含有する、シクロオキシゲナーゼの阻害及び本明細書に開示したシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療用のものなどの抗炎症医薬組成物も包含する。この構成の範囲内で本発明は、薬剤学的に許容可能なキャリヤを含有し、かつ上述の式Ｉの化合物を無毒かつ治療有効量で含有する、シクロオキシゲナーゼ− ２の阻害及び本明細書に開示したシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療用の医薬組成物を包含する。本発明は、シクロオキシゲナーゼ（例えばシクロオキシゲナーゼ−２）を阻害し、本明細書に開示したシクロオキシゲナーゼ（例えばシクロオキシゲナーゼ− ２）媒介疾患を治療するなどの炎症治療方法であって、炎症の治療を必要とする患者に上述の式Ｉの化合物を無毒かつ治療有効量で投与することを含む方法も包含する。この構成の範囲内で本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害し、本明細書に開示したシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を選択的に治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に本明細書に開示した式Ｉの化合物を無毒かつ治療有効量で投与することを含む方法を包含する。本発明のためには、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害やシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に関して選択的に機能する化合物は、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏにおけるＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２のＩＣ₅₀比を約１０００以上とする化合物である。本明細書の別の箇所に詳細に開示したように、上記疾患には、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する諸症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ及び変形性関節炎（変形性関節症）を含めた関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、損傷を含めた様々な状態の痛み、熱及び炎症が含まれる。式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する諸症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ及び変形性関節炎（変形性関節症）を含めた関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、損傷を含めた様々な状態の、また外科的及び歯科的処置後の痛み、熱及び炎症の軽減に有用である。加えて、式Ｉの化合物は細胞の悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を抑制し得、従って癌治療に用いることができる。式Ｉの化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を妨げることによってプロスタノイド誘発性の平滑筋収縮も抑制し、従って月経困難、早産及び喘息の治療に用い得る。式Ｉの化合物はアルツハイマー病及びｍｅｎｅｎｔｉａの治療にも有用であり得る。式Ｉの化合物は、高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性を有し、及び／またはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）よりもシクロオキシゲナーゼ−２に対して特異的であることから、特に消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、または胃腸障害；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症などの貧血、血友病を含めた凝固障害、または他の出血問題；腎疾患の反復病歴を有する患者、または手術前の、もしくは抗凝血薬を摂取している患者においてのように、通常の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が禁忌であり得る場合に前記非ステロイド性抗炎症薬の代用薬として有用となる。同様に、式Ｉの化合物は、通常のＮＳＡＩＤを他の薬剤もしくは成分と同時投与するのに現在用いられている製剤中の前記ＮＳＡＩＤの一部または全部の代替物として有用である。即ち、更に別の構成において本発明は、先に規定したシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療用の医薬組成物であって、先に定義した式Ｉの化合物、並びにアセトアミノフェンまたはフェナセチン；カフェインを含めた相乗因子；Ｈ２拮抗物質、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム、シメチコン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、偽性エフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシエフェドリンを含めた充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンを含めた鎮咳薬；利尿剤；及び鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン薬などの成分１種以上を無毒かつ治療有効量で含有する組成物も包含する。加えて本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物を、場合によっては上記諸成分のうちの１種以上と同時に無毒かつ治療有効量で投与することを含む方法も包含する。本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤であり、それによって先に列挙したシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用である。この活性は本発明の化合物の、シクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する能力によって例証される。従って、何等かのアッセイにおいてアラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２、及び式Ｉの化合物の存在下に合成されるプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の量を測定すれば、本発明の化合物のシクロオキシゲナーゼ媒介疾患治療能力を証明することができる。ＩＣ₅₀値は、ＰＧＥ₂合成を非阻害対照が実現する合成の５０％に抑えるのに必要な阻害剤の濃度である。本発明の化合物の上記特徴を例証するべく、後段において化合物１２をＦｌｏｓｕｌｉｄｅと比較する。この化合物とその製造方法は、１９８３年３月１日付でＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等に付与された米国特許第４，３７５，４７９号に開示されている。比較のために挙げれば、イブプロフェンのＣＯＸ−２に関するＩＣ₅₀は１ｍＭであり、インドメタシンのＣＯＸ−２に関するＩＣ₅₀は約１００ｎＭである。先に挙げたシクロオキシゲナーゼ媒介疾患のうちのいずれかを治療するべく、式Ｉの化合物とその薬剤学的に許容可能な塩は、通常の無毒でかつ薬剤学的に許容可能なキャリヤ、アジュバント及び賦形剤を含有する投与単位配合物の形態において経口で、局所的に、非経口的に、吸入噴霧により、または直腸内に投与し得る。本明細書中に用いた“非経口”という語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。先に指摘したように、本明細書中に規定したシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療用の医薬組成物は場合によっては、先に掲げた諸成分のうちの１種以上を含有し得る。活性成分を含有する医薬組成物は経口使用に適した、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性もしくは油性懸濁剤、飛散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態を取り得る。経口使用用とされる組成物は、医薬として風味が有り味の好い製剤を得るべく甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤の中から選択された１種以上の薬剤を含有し得る医薬組成物を製造する、当業者に公知の任意方法に従って製造可能である。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適する無毒でかつ薬剤学的に許容可能な賦形剤との混合形態で含有する。上記賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムといった不活性稀釈剤；顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆されなくとも、また胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって作用をより長期間にわたって維持するべく公知技術によって被覆されてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートやグリセリルジステアレートといった遅延物質が用いられ得る。錠剤の被覆は、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に開示された、制御放出のための浸透治療錠剤を製造する技術によって行なうことも可能である。経口使用用配合物は、活性成分が不活性固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤としても、あるいはまた活性成分が水または油媒質、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。水性懸濁剤は活性成分を、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合形態で含有する。上記のような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、並びに分散または湿潤剤であり、分散または湿潤剤は天然産のホスファチド、例えばレシチンか、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレートか、酸化エチレンと長鎖脂肪アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールか、酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートか、または酸化エチレンと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁剤は１種以上の防腐剤、例えばエチル、ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及びスクロース、サッカリンまたはアスパルテームといった１種以上の甘味剤も含有し得る。油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはやし油中にか、または流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁させることによって調製され得る。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。上段に示したような甘味剤、及び風味剤を添加して味の好い経口製剤を得ることも可能である。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって防腐可能である。水の添加による水性懸濁剤製造に適する飛散性散剤及び顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適当な分散または湿潤剤及び懸濁化剤は、例えば先に挙げたものなどである。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤も存在し得る。本発明の医薬組成物は水中油滴型乳剤の形態も取り得る。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油であっても、鉱物油、例えば流動パラフィンであっても、またこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は天然産のゴム質、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然産のホスファチド、例えば大豆、レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤は甘味剤及び風味剤も含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを加えて調製され得る。この配合物は粘滑薬、防腐剤、風味剤及び着色剤も含有し得る。本発明の医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形態も取り得る。そのような懸濁剤は、先に挙げた適当な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術に従い調製され得る。滅菌注射剤が、無毒でかつ非経口的に許容可能な稀釈剤または溶媒を用いて調製された滅菌注射溶液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液剤であることも可能である。用いられ得る許容可能な賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液などが有る。加えて、滅菌された固定油も通常、溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の温和な固定油が用いられ得る。注射剤の調製には更に、オレイン酸などの脂肪酸も用いられる。式Ｉの化合物とその薬剤学的に許容可能な塩を、該薬物の直腸内投与のための坐薬の形態で投与することも可能である。坐薬形態の組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体となり、従って直腸内で融解して薬物を放出する適当な非剌激性賦形剤と混合することによって調製され得る。上記のような賦形剤は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。局所的使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤等が用いられる。（局所的適用の目的から、局所適用製剤には洗口剤及び含嗽剤が含まれる。）先に示した諸状態の治療に有用な投与レベルは、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１４０ｍｇほどであり、即ち換言すれば１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇから約７ｇである。例えば炎症は、本発明の化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜５０ｍｇ、即ち１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇから約１．０ｇ投与することによって有効に治療され得る。典型的投与量の範囲は、１００または２００ｍｇから約１０００ｍｇまでである。５００〜２０００ｍｇというより高い値の範囲も典型的と看做される。キャリヤ物質と配合して一回投与形態とされ得る活性成分の量は、治療される患者及び特定の投与モードに応じて様々となる。例えば、ヒトへの経口投与用とされる配合物は、該配合物全体の約５〜約９５％と様々であり得る十分かつ適当な量のキャリヤ物質と、これに配合された０．５ｍｇから５ｇの活性薬剤を含有し得る。投与単位形態は通常約１〜約１０００ｍｇ、典型的には２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、８００または１０００ｍｇの活性成分を含有する。しかし、いずれの特定患者のための特定の投与レベルも、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬物の配合、及び治療する特定疾患の重篤度を含めた様々な要因に依存すると理解される。本発明の化合物は、次の“方法”に述べる操作を用いて好ましく製造される。関連する付加的な化学操作は、本明細書に参考として含まれる、１９８３年３月１日付でＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等に付与された米国特許第４，３７５，４７９号に開示されている。方法Ａ５−アミノインダンIIをアセチル化し、続いて臭素化して５−アセチルアミノ −６−ブロモインダンIIIを得る。水性酢酸中の三酸化クロムでの酸化と、続く酸加水分解とによって５−アミノ−６−ブロモ−１−インダノンIVを得る。アミノ基を、ジアゾ化した後対応するジアゾニウム塩を銅粉の存在下に亜硝酸ナトリウムで処理することによってニトロ基に変換する。その後にジオキソランとしてカルボニルを保護して、５−ニトロ−６−ブロモ−１−インダノンエチレンケタールＶを得る。適当な求核剤とのカップリングを、銅塩を存在させてかまたは存在させずに塩基性条件下に進行させる。水性エタノール中の鉄粉または塩化スズ（II）でのニトロ基の還元と、これに伴うケタール基の加水分解とによってアミノインダノンVIがもたらされる。トリメチルアミン存在下での過剰メタンスルホニルクロリドでのスルホニル化によって対応するビススルホンアミドが得られ、これを続いて水酸化ナトリウムで加水分解して標記化合物Ｉ′を得る。方法Ａ方法Ｂ４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを塩基性条件下に適当な求核剤とカップリングさせてVIIIを得る。水性エタノール中の鉄粉または塩化スズ（II）でのニトロ基の還元によって対応するアニリンを得、これをトリエチルアミンの存在下に過剰メタンスルホニルクロリドでビススルホンアミドに変換する。次に、ビススルホンアミドの塩基加水分解によってIXを得る。トリエチルホスホノアセテートアニオン（水素化ナトリウムでの処理から調製）または（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランを用いる二炭素延長ステップによってα，β− 不飽和エステルが得られる。水素雰囲気下に１０％パラジウム−炭で二重結合を還元し、続くエステル加水分解によって酸Ｘを得る。酸Ｘを酸塩化物に変換し、これを塩化アルミニウムまたは他の標準的なフリーデル−クラフツルイス酸触媒で処理して標記化合物Ｉ′を得る。方法Ｂ生物学的活性測定アッセイシクロオキシゲナーゼ−２−阻害活性を測定するために以下のアッセイを使用して式Ｉの化合物を試験した。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害全細胞及びミクロソームシクロオキシゲナーゼアッセイにより、シクロオキシゲナーゼ活性の阻害剤としての化合物を試験した。両アッセイは、アラキドン酸に応答してのプロスタグランジンＥ₂の合成をラジオイムノアッセイを使用して測定するものである。全細胞アッセイに使用すると共にそこからミクロソームアッセイ用のミクロソームを調製した細胞は、（シクロオキシゲナーゼ−２を特異的に発現する）ヒト骨肉腫１４３細胞及び（シクロオキシゲナーゼ−１を特異的に発現する）ヒトＵ−９３７細胞であった。これらのアッセイにおいては、アラキドネートを添加した場合としない場合とのプロスタグランジンＥ２合成の差を１００％活性と定義した。ラット足水腫アッセイ−方法雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）を一晩絶食させ、ベヒクル（１％メトセル）または試験化合物を与えた。１時間後、モニターすべき足の領域を規定すべく一方の後足の踝の上方の高さに、永久マーカーを使用して線を引いた。水置換の原理に基づく容積計（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，イタリア）を使用して足の容積（Ｖ₀）を測定した。次いで被検動物の足の足蹠下に、生理食塩水中１％カラゲナン溶液（ＦＭＣＣｏｒｐ，Ｍａｉｎｅ）５０μｌを、２５ゲージニードルを付けたインシュリンシリンジを使用して注射した（即ち１足当たり５００μｇカラゲナン）。３時間後、足容積（Ｖ₃）を測定し、足容積の増加（Ｖ₃ −Ｖ₀）を計算した。被検動物を二酸化炭素aphyxiationによって犠牲にし、胃病変の不在または存在を評価した。データをベヒクル対照値と比較し、％阻害を計算した。標準ＮＳＡＩＤを用いて最高６０〜７０％の阻害（足水腫）が得られたので、比較のために少なくとも３種の濃度でのＥＤ₃₀値を採用した。各濃度で少なくとも６個体の動物を使用した。観察者の偏見を排除するため全ての処置グループをコード化した。代表的生物学的データ本発明化合物はシクロオキシゲナーゼ−２のインヒビターであり、従って、前述のごときシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の炎症の治療に有用である。シクロオキシゲナーゼに対する該化合物の活性は、下記に示す代表的な結果において明らかであろう。アッセイにおいては、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２、及び被験阻害剤の存在下で合成されたプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の量を測定することにより、阻害を判定した。ＩＣ₅₀値は、ＰＧＥ₂合成を未阻害対照と比較して５０％に戻すのに必要な被験阻害剤の濃度を表わす。ＰＧＥ₂産生阻害の結果は以下の表から明らかであろう。実施例以下、非限定的な実施例によって本発明を説明する。特に記載のない限り、（ｉ）全ての作業は室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の温度で実施し；（ii ）溶剤の蒸発はロータリーエバポレーターを使用して減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）で、最高６０℃までの浴温度で実施し；（ii i）反応過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は単に説明の目的で与えたものであり；（iv）融点は未補正であって“ｄ”は分解を意味し、与えられた融点は記載のごとき調製した材料に対して得られたものであり、多形に由来して、融点の異なる材料が単離され得；（ｖ）全ての最終生成物の構造及び純度は、ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法またはマイクロ分析データのうちの少なくとも１つの方法によって確認され；（vi）収率は単に説明の目的で与えたものであり；（vii）ＮＭＲデータが与えられている場合、それは、記載の溶剤を使用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した主要着目プロトンのデルタ（δ）値を、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで表したものであり、シグナル形状に使用される慣用記号は：ｓ．単一；ｄ．二重；ｔ．三重；ｍ．多重；ｂｒ．広域などであり、更に“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味し；（viii）化学記号は通常の意味を有し、ｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）といった記号を使用することが理解される。方法Ａ（化合物１２）の製造例５−メタンスルホンアミド−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１−インダノンステップ１：５−アセチルアミノインダン塩化メチレン（１００ｍＬ）中に５−アミノインダン（１０．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に無水酢酸（９．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。３０分間更に撹拌した後、混合物の反応を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて停止した。塩化メチレン層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、真空濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、薄褐色粉末状の表題化合物１２．２ｇ（８５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．１２（３Ｈ，３重複ｓ），２．８８（４Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．０６（２Ｈ，ｍ）。ステップ２：５−アセチルアミノ−６−ブロモインダン１０℃の氷酢酸（ＩＬ）中に５−アセチルアミノインダン（５３．０ｇ，０．３０ｍｏｌ）を含む溶液に、臭素溶液（１９．０ｍＬ，０．３７ｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。混合物を更に１０℃で１５分間撹拌し、沈殿物が形成されなくなるまで水で希釈した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空乾燥し、６１ｇ（８０％）の表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），２．８８（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．０８（２Ｈ，ｍ）。ステップ３：５−アセチルアミノ−６−ブロモ−１−インダノン５０〜５５℃の氷酢酸（４００ｍＬ）中に５−アセチルアミノ−６−ブロモインダン（４３．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）を含む溶液に、５０％酢酸水溶液（４００ｍＬ）中に三酸化クロム（７０．０ｇ，０．７ｍｏｌ）を含む溶液を３０分間かけて滴下して加えた。更に１５分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２−プロパノール（１００ｍＬ）を用いて反応を停止した。溶剤を真空除去し、残留物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮し、薄褐色固体の表題化合物３６ｇ（８０％）を得たが、これには約１０％の５−ブロモ− ６−アセチルアミノ−１−インダノンが混在していた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．６０（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．３０（３Ｈ，ｓ）。ステップ４：５−アミノ−６−ブロモ−１−インダノン５−アセチルアミノ−６−ブロモインダノン（３６．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）と６Ｍ塩酸水溶液（８００ｍＬ）の混合物を１時間還流した。次いで均一溶液を０℃に冷却し、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（〜４８０ｍＬ）を用いてｐＨ８に調整した。形成された沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空乾燥し、薄褐色粉末状の表題化合物３０．０ｇ（定量的）を得た。¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ７．６５（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ），２．５０（２Ｈ，ｔ）。ステップ５：５−ニトロ−６−ブロモ−１−インダノン０℃の２０％ホウフッ化水素酸水溶液（１２０ｍＬ）中に５−アミノ−６−ブロモ−１−インダノン（３０．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を含む溶液に、４Ｍ亜硝酸ナトリウム（５０ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加えた。添加終了後、混合物を更に３０分間撹拌した。得られた泡立った懸濁液を、水（２４０ｍＬ）中に銅粉末（４０ｇ，０．６２ｍｏｌ）及び亜硝酸ナトリウム（１２０ｇ，１．７４ｍｏｌ）を含む混合物に、激しく撹拌しながら室温で１５分間かけて少しずつ加えた。添加する間、過剰な起泡を少量のジエチルエーテルを添加することにより破壊した。更に３０分間撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、真空濃縮した。シリカゲル上で塩化メチレンを用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、淡黄色固体の表題化合物１７．５ｇ（５１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｔ）；質量スペクトル（ＤＣＩ，ＣＨ₄ ）ｍ／ｅ２５６（ｍ⁺＋Ｈ）。ステップ６：５−ニトロ−６−ブロモ−１−インダノンエチレンケタール室温の塩化メチレン（９０ｍＬ）中に５−ニトロ−６−ブロモ−１−インダノン（１１．０ｇ，４３ｍｍｏｌ）及びビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（２２．０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１００μＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、均一溶液の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて停止した。塩化メチレン層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、真空濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン（２：５）を用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、淡黄色固体の表題化合物１０．２ｇ（７９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．７０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），４．１５（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ），２．３８（２Ｈ，ｔ）。ステップ７：５−ニトロ−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１−インダノンエチレンケタールピリジン（４．０ｍＬ）中に５−ニトロ−６−ブロモ−１−インダノンエチレンケタール（６００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロチオフェノール（Ｆ．Ｋｌ１ａｇｅｓ及びＫ．Ｂｏｔｔ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９７，７３５（１９６４））（４４０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を含む混合物に、８Ｍ水酸化カリウム水溶液（３７５μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×）、０．５Ｍ塩酸水溶液（１×）及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、真空濃縮した。シリカゲル上でトルエン：酢酸エチル（１０：１）を用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、淡黄色固体の表題化合物（５９０ｍｇ，８１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ）。ステップ８：５−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１−インダノン３０ｍＬのエタノール：水（２：１）中に５−ニトロ−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１−インダノンエチレンケタール（５８０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、鉄粉末（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を含む混合物を１時間還流した。混合物をセライトで熱時濾過した。溶剤を真空蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮し、薄褐色固体の表題化合物（４１０ｍｇ，８１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ）。ステップ９：５−メタンスルホンアミド−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１−インダノン塩化メチレン（１０ｍＬ）中に５−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１−インダノン（４００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３００μＬ，３．９ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。更なる塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈してから、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸水溶液及びブラインで順次洗浄した。塩化メチレン層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮し、暗色固体残留物を得た。上記残留物を室温のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１，２４ｍＬ）中に溶解した溶液に、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３７５μＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、３Ｍ塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を用いて酸性化した。揮発性溶剤を真空蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮した。シリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、薄褐色固体の表題化合物（３５０ｍｇ，７６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ）。方法Ｂ（化合物１７）の製造例４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−ニトロベンズアルデヒド１１０℃の粉末水酸化カリウム（９．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）に２，４−ジクロロフェノール（１９．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を１５分間撹拌し、均一溶液を得た。４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（２０．０ｇ，０．１１ｍｏｌ）を添加し、濃厚混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶剤を蒸発させ、エタノールから再結晶させ、淡黄色固体の表題化合物２７．０ｇ（８０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）。３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒド６００ｍＬのエタノール：水（２：１）中に４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−ニトロベンズアルデヒド（１９．０ｇ，０．０６ｍｏｌ）、鉄粉末（１３．０ｇ，０．２３ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（飽和水溶液，５０ｍＬ）を含む混合物を１．５時間還流した。混合物をセライトで熱時濾過した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮した。シリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、白色固体の表題化合物（１０．０ｇ，６０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．１（ｂｒｓ，２Ｈ）。４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メタンスルホンアミド−ベンズアルデヒドジクロロメタン（２００ｍＬ）中に３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（８．０ｇ，０．０２８ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．８ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（９．７５ｇ，０．０８５ｍｏｌ）を含む混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮し、暗色固体残留物を得た。上記残留物を０℃のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１，１５０ｍＬ）中に溶解した溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸水溶液を用いて酸性化した。ほとんどの有機溶剤を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮した。固体残留物をエタノール中に懸濁させ、濾過し、表題化合物を得た。濾液を濃縮し、シリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いたクロマトグラフィーにかけ、白色固体の表題化合物（１４．０ｇ，９２％総合収率）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メタンスルホンアミド−シンナミン酸エチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に水素化ナトリウム（５００ｍｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（１．８７ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、均一溶液を得た。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メタンスルホンアミド−ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を含む溶液をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物の反応を酢酸（１ｍＬ）を用いて停止させた。溶剤を真空蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮した。シリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、固体の表題化合物（２．５７ｇ，８６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。３−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メタンスルホンアミドフェニル］プロピオン酸エチル酢酸エチル（７５ｍＬ）中に４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メタンスルホンアミド−シンナミン酸エチル（２．２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）及び木炭上１０％パラジウム（８５０ｍｇ）を含む混合物を、室温で３０ｐｓｉ水素雰囲気下で２時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、表題化合物（２．１ｇ，定量的収率）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。３−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メタンスルホンアミドフェニル］プロピオン酸エタノール（７０ｍＬ）中に３−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３ −メタンスルホンアミドフェニル］プロピオン酸エチル（２．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で２時間撹拌し、酢酸を用いて酸性化した。溶剤を真空除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、水、ブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮した。シリカゲル上で２％酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、白色固体の表題化合物（１．７ｇ，８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ）。５−メタンスルホンアミド−６−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−インダノン０℃のジクロロメタン（１２ｍＬ）中に３−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−メタンスルホンアミドフェニル］プロピオン酸（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を含む混合物に、塩化オキサリル（７８５ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶剤を真空蒸発させ、フォームを得た。上記フォーム残留物を無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解した。無水三塩化アルミニウム（１．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、１Ｍ塩酸水溶液を添加した。全混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮した。シリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて溶出するクロマトグラフィーにかけ、固体残留物を得た。エタノールから再結晶させ、白色針状の表題化合物（８７０ｍｇ，７５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１月２４日【補正内容】【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１１月２１日【補正内容】２６．シクロオキシゲナーゼまたはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に用いられる請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。２７．炎症の治療に用いられる請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。２８．請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物の、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療薬の製造への使用。２９．請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を許容可能なシクロオキシゲナーゼ−２阻害量で、薬剤学的に許容可能なキャリヤと共に含有するシクロオキシゲナーゼ−２阻害医薬組成物。３０．請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物を許容可能な抗炎症量で、薬剤学的に許容可能なキャリヤと共に含有する抗炎症医薬組成物。３１．Ａ、Ｂ及びＣのうちの少なくとも一つが水素以外であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。３２．Ａ、Ｂ及びＣのうちの少なくとも一つがフッ素または塩素であることを特徴とする請求項３１に記載の化合物。３３．請求項３１または３２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を許容可能なシクロオキシゲナーゼ −２阻害量で、薬剤学的に許容可能なキャリヤと共に含有するシクロオキシゲナーゼ−２阻害医薬組成物。３４．請求項３１または３２に記載の化合物を許容可能な抗炎症量で、薬剤学的に許容可能なキャリヤと共に含有する抗炎症医薬組成物。３５．シクロオキシゲナーゼまたはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に用いられる請求項３１または３２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。３６．炎症の治療に用いられる請求項３１または３２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。３７．請求項３１または３２に記載の化合物の、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療薬の製造への使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 45/06 8415−4ＣＣ０７Ｃ 323/20 323/49 (31)優先権主張番号１４７，８０４ (32)優先日 1993年11月４日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ケネデイ，ブライアン・ピーカナダ国、ケベツク・エイチ・９・ジエイ・２・アール・５、カークランド・ブルーム・33 (72)発明者プラシツト，ペツピブーンカナダ国、ケベツク・エイチ・９・エイチ・５・エイ・６、カークランド、アージル・ドライブ・177 (72)発明者ビツカーズ，フイリツプ・ジエイカナダ国、ケベツク・エイチ・９・エイ・３・イー・５、ピエールフオンズ、ペロン・4862 (72)発明者リユ，チユン−シンカナダ国、ケベツク・エイチ・９・エイ・２・ビー・５、ドラルド・デ・オルモー、リバーサン・クレセント・２ (72)発明者ブラツク，キヤメロンカナダ国、ケベツク・89・アール・５・エス・６、ポイント・クレア、サドルウツド・22 (72)発明者ゲイ，ダニエルカナダ国、ケベツク・ジエイ・７・ブイ・７・ピー・２、イル・ペロツト、ロジヤー・メイレツト・67 (72)発明者ロー，チユツク・カンカナダ国、ケベツク・エイチ・９・シー・１・ゼツト・７、イル・ビザード、ボイアー・476 (72)発明者ロイ，パトリツクカナダ国、ケベツク・エイチ・９・ジー・１・エツクス・４、ドラルド・デ・オルモー、ハートー・404、アパートメント・312

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中ＹはＯまたはＳであり、Ａｒ₁ であり、Ａｒ₂はであり、その際Ａ、Ｂ及びＣは互いに独立に（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、（ｃ）メチルまたはエチル、（ｄ）ＣＦ₃、（ｅ）ビニルまたは−Ｃ≡ＣＨ、（ｆ）ＯＣＨ₃またはＯＣＦ₃、（ｇ）ＳＣＨ₃またはＳＣＦ₃、（ｈ）ＣＮ、及び（ｉ）Ｎ₃ の中から選択され、ただしＡ、Ｂ及びＣのうちの少なくとも一つは水素でなければならない〕の化合物。２．ＹがＳであることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。３．Ｃが（ａ）水素、または（ｂ）フッ素であることを特徴とする請求項２に記載の式Ｉの化合物。４．Ｂが（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、（ｃ）メチルもしくはエチル、（ｄ）ＣＦ₃、（ｅ）ビニル、（ｆ）−ＯＣＦ₃、または（ｇ）−ＳＣＨ₃ であることを特徴とする請求項３に記載の式Ｉの化合物。５．Ａが（ａ）水素、（ｂ）ＦもしくはＣｌ、（ｃ）メチル、または（ｄ）−ＣＦ₃ であり、Ｂは（ａ）水素、（ｂ）ＦもしくはＣｌ、（ｃ）メチル、（ｄ）−ＣＦ₃、または（ｅ）−ＯＣＦ₃ であることを特徴とする請求項４に記載の式Ｉの化合物。６．Ａが水素、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ₃であり、Ｂは水素、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ₃であることを特徴とする請求項５に記載の式Ｉの化合物。７．ＹがＯであることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。８．Ｃが（ａ）水素、または（ｂ）フッ素であることを特徴とする請求項７に記載の式Ｉの化合物。９．Ａが（ａ）水素、（ｂ）ＦもしくはＣｌ、（ｃ）メチル、または（ｄ）−ＣＦ₃ であり、Ｂは（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ、（ｃ）メチル、（ｄ）−ＣＦ₃、または（ｅ）−ＯＣＦ₃ であることを特徴とする請求項８に記載の式Ｉの化合物。１０．Ｂが（ａ）水素、または（ｂ）Ｆ、ＣｌもしくはＢｒであることを特徴とする請求項９に記載の式Ｉの化合物。１１．Ａが水素、ＦまたはＣｌであり、Ｃは水素であることを特徴とする請求項１０に記載の式Ｉの化合物。１２．の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。１３．であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１４．であることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。１５．式１２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。１６．式の化合物で、Ｚ⁺は薬剤学的に許容可能な対イオンである化合物。１７．薬剤学的に許容可能なキャリヤを含有し、かつ請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を無毒かつ治療有効量で含有する、シクロオキシゲナーゼを阻害する医薬組成物。１８．薬剤学的に許容可能なキャリヤを含有し、かつ請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を無毒かつ治療有効量で含有する、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する医薬組成物。１９．薬剤学的に許容可能なキャリヤを含有し、かつ請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を無毒かつ治療有効量で含有する、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する医薬組成物。２０．薬剤学的に許容可能なキャリヤを含有し、かつ請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を無毒かつ治療有効量で含有する炎症治療用の医薬組成物。２１．シクロオキシゲナーゼを阻害する方法であって、そのような阻害を必要とするヒト以外の哺乳類に請求項１に記載の化合物を無毒かつ治療有効量で投与することを含む方法。２２．シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する方法であって、そのような阻害を必要とするヒト以外の哺乳類に請求項１に記載の化合物を無毒かつ治療有効量で投与することを含む方法。２３．炎症を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺乳類に請求項１に記載の化合物を無毒かつ治療有効量で投与することを含む方法。２４．シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療用の医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物、並びに疼痛軽減物質；相乗因子；Ｈ２拮抗物質、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム、シメチコン、充血除去剤；鎮咳薬；利尿剤；及び鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン薬の中から選択された１種以上の成分を無毒かつ治療有効量で含有する組成物。２５．胃腸障害；ＧＩ出血、凝固障害、貧血の中から選択される出血問題の病歴を有し、もしくは抗凝血薬を摂取しているか、または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によって喘息に罹患したり腎臓に副作用を被ったりしやすい、ＮＳＡＩＤを禁忌とするヒト以外の哺乳類が罹患する炎症の中から選択したシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を請求項１に記載の化合物で治療する方法。２６．シクロオキシゲナーゼまたはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に用いられる請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。２７．炎症の治療に用いられる請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。２８．請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物の、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療薬の製造への使用。２９．請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を許容可能なシクロオキシゲナーゼ−２阻害量で、薬剤学的に許容可能なキャリヤと共に含有するシクロオキシゲナーゼ−２阻害医薬組成物。３０．請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物を許容可能な抗炎症量で、薬剤学的に許容可能なキャリヤと共に含有する抗炎症医薬組成物。