ES2627298T3 - Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica oral que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento del dolor y para uso en la reducción concurrente del estreñimiento inducido por opioides, en donde la formulación proporciona una liberación sostenida de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde la formulación comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una relación en peso de 2:1 con la naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

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DESCRIPCION

Preparacion farmaceutica que contiene oxicodona y naloxona

La invencion se refiere a una preparacion farmaceutica oral de liberacion sostenida, que comprende oxicodona o una sal de la misma farmaceuticamente aceptable y naloxona o una sal de la misma farmaceuticamente aceptable segun se reivindica para uso en el tratamiento del dolor y para uso en la reduccion concurrente del estrenimiento inducido por opioides.

El tratamiento del dolor intenso que resulta de enfermedades tales como cancer, reumatismo y artritis es fundamental para el tratamiento de estas enfermedades. La gama de dolor sentido por pacientes de tumores comprende dolor del periosto asf como del propio hueso, asf como dolor visceral y dolor de los tejidos blandos. Todas estas formas de dolor hacen intolerable la vida diaria de los pacientes y a menudo conducen a estados depresivos. Una terapia satisfactoria para el dolor que de como resultado una mejora duradera de la calidad de vida de los pacientes es por lo tanto tan importante para el exito de una terapia integral como lo es el tratamiento de las causas reales de la enfermedad.

En lo referente a la importancia de una terapia satisfactoria del dolor, la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado un modelo en 4 etapas para el tratamiento de pacientes con dolor provocado por tumores. Este modelo ha resultado ser eficaz en la practica diaria habitual y se puede extender a pacientes que sufran dolor cronico o formas de dolor que resultan de enfermedades distintas al cancer. Dependiendo de la intensidad, la cualidad y la localizacion del dolor, se distinguen cuatro etapas durante esta terapia, estando indicada la etapa siguiente si el efecto del agente para aliviar el dolor usado hasta entonces ya no es suficiente (Ebell, H. J.; Bayer A. (Ed.): Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive MaUnahmen in der Onkologie, Band 3) y Zech, D.; Grond, S.; Lynch, J.; Hertel, D.; Lehmann, K.: Validation of World Health Organisation Guidelines for Cancer Pain Relief: a 10-year prospective study, Pain (1995), 63, 65-76).

Segun este modelo en 4 etapas de la OMS, los analgesicos opioides tienen un papel fundamental en el tratamiento del dolor. El grupo de analgesicos opioides comprende, ademas de la morfina que representa el prototipo de estos agentes farmaceuticamente activos, tambien oxicodona, hidromorfona, nicomorfina, dihidrocodema, diamorfina, papavereto, codema, etilmorfina, fenilpiperidina y sus derivados; metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol e hidrocodona. La clasificacion ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Classification) de la OMS indica si el agente farmaceuticamente activo representa o no un analgesico opiode. El efecto pronunciado de alivio del dolor de los analgesicos opiodes se debe a la imitacion del efecto de sustancias endogenas que actuan como la morfina ("opioides endogenos"), cuya funcion fisiologica es controlar la recepcion y el procesamiento de los esffmulos dolorosos.

Los opioides reprimen la propagacion de los esffmulos dolorosos. Ademas de la inhibicion inmediata de la transduccion de senales neuronales excitadoras en la medula espinal provocada por los opioides, es importante una activacion de tales vfas nerviosas, que se proyectan desde el tronco encefalico hacia la medula espinal. Esta activacion da como resultado una inhibicion de la propagacion del dolor en la medula espinal. Por otra parte, los opioides limitan la recepcion de dolor del talamo y al afectar al sistema ffmbico influyen en la evaluacion afectiva del dolor.

Los receptores opioides se encuentran en diferentes lugares del cuerpo. Los receptores del intestino y el cerebro son de particular importancia para la terapia del dolor mediante opioides, especialmente ya que su ocupacion da como resultado diferentes efectos secundarios.

Se considera que los analgesicos opiodes son agonistas fuertes si se unen con gran afinidad a receptores opioides e inducen una fuerte inhibicion de la recepcion del dolor. Las sustancias que tambien se unen con gran afinidad a los receptores opioides pero que no provocan una reduccion de la recepcion del dolor y que de ese modo contrarrestan a los agonistas opioides se denominan antagonistas. Dependiendo del comportamiento de union y la actividad inducida, los opioides se pueden clasificar como agonistas puros, agonistas/antagonistas mixtos y antagonistas puros. Los antagonistas puros comprenden, por ejemplo, naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonazineno, metilnaltrexona, cetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, 6-U-naloxol y 6-U-naltrexol (Forth W.; Henschler, D.; Rummel W.; Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford).

Debido a su buena eficacia analgesica, compuestos tales como la oxicodona, la tilidina, la buprenorfina y la pentazocina se han usado en forma de medicamentos para la terapia del dolor. Medicamentos tales como Oxygesic® (en el que la oxicodona es el compuesto activo analgesico) y Valoron® (en el que la tilidina es el compuesto activo analgesico) han resultado valiosos para la terapia del dolor.

Sin embargo, el uso de analgesicos opiodes para la terapia del dolor podffa llevar consigo efectos secundarios no deseables. Asf, el uso a largo plazo de analgesicos opiodes pueden conducir a dependencia psicologica y ffsica.

Especialmente, la dependencia ffsica de pacientes que sufren dolor a los analgesicos opiodes conduce al desarrollo de tolerancia, lo que significa que con la toma duradera, tienen que ser tomadas por el paciente dosis

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crecientemente superiores del agente para el alivio del dolor, a fin de experimentar alivio del dolor. El efecto euforizante de los analgesicos opiodes conduce a menudo al abuso de los analgesicos. El abuso de farmacos y la dependencia psicologica son un fenomeno comun, especialmente entre los adolescentes. Estos efectos peligrosos son provocados especialmente por las sustancias con fuerte capacidad analgesica, y pueden variar desde una habituacion no deseada hasta una adiccion totalmente desarrollada. Sin embargo, estas sustancias son usadas legftimamente con propositos medicos y la medicina no puede prescindir de ellas.

Ademas de las desventajas mencionadas, el uso de analgesicos opiodes potentes para la terapia del dolor a menudo tambien conduce a efectos secundarios no deseables, tales como estrenimiento cronico, depresion respiratoria, nauseas y sedacion. Menos frecuentemente, se observan la urgencia o la incapacidad de orinar. Se han realizado diferentes intentos de contrarrestar los procesos de habituacion y los otros efectos secundarios que se producen durante la terapia del dolor. Esto se puede hacer, p. ej., mediante metodos de tratamiento tradicionales. En el caso de la adiccion a farmacos, este podna ser un tratamiento de deshabituacion del farmaco y, en el caso del estrenimiento, esto se podna hacer mediante la administracion de laxantes.

Otros intentos se dirigen a minimizar el potencial adictivo y formador de habituacion de los analgesicos opiodes, asf como sus otros efectos secundarios, mediante la administracion de antagonistas que contrarresten al analgesico opioide. Tales antagonistas podnan ser naltrexona o naloxona.

Existen numerosas propuestas y sugerencias sobre como se podna usar la aplicacion de los susodichos compuestos activos para evitar la habituacion y la dependencia no deseadas, o incluso la adiccion.

Las Patentes de EE. UU. N° 3.773.955 y 3.966.940 sugenan formular analgesicos en combinacion con naloxona, a fin de evitar efectos promotores de la dependencia tales como euforia y similares, durante la aplicacion parenteral. No se trata la evitacion de efectos tales como el estrenimiento.

Para limitar el abuso parenteral de las formas de aplicacion oral, la Patente de EE. UU. N° 4.457.933 sugena la combinacion de morfina con naloxona en intervalos definidos. Tampoco se mencionan efectos tales como el estrenimiento.

La Patente de EE. UU. N° 4.582.835 describe, de nuevo a fin de evitar el abuso, una preparacion que comprende una combinacion de buprenorfina y naloxona, que se ha de administrar bien parenteralmente o bien sublingualmente.

La solicitud europea EP 0 352 361 A1 se refiere al tratamiento del estrenimiento durante la terapia del dolor mediante la aplicacion oral de un analgesico opioide y un antagonista, siendo el antagonista una forma de profarmaco bien de naltrexona o bien de naloxona. La evitacion del abuso del analgesico opioide no es un tema de esta solicitud.

La solicitud de patente alemana DE 43 25 465 A1 tambien se refiere al tratamiento del estrenimiento durante la terapia del dolor usando una preparacion que comprende un analgesico opioide y un antagonista. El rasgo caractenstico de esta divulgacion es que el antagonista, que puede ser naloxona, tiene que estar presente en cantidades superiores que el analgesico opioide, que preferiblemente es morfina. Esto es para asegurar que el antagonista despliegue su efecto contra el estrenimiento sin reducir la actividad analgesica del agonista. La evitacion del abuso del analgesico opioide no es un tema de esta solicitud.

A fin de evitar efectos secundarios tales como el estrenimiento y la depresion respiratoria durante la terapia del dolor, se han introducido en el mercado preparaciones que se pueden tomar oralmente y comprenden un analgesico opioide y el antagonista opioide, naloxona. El medicamento Talwin® de Windrop/Sterling comprende pentazocina y naloxona. El medicamento Valoron® de Godeke comprende una combinacion de tilidina-naloxona.

Ademas del potente efecto analgesico, la reduccion del potencial adictivo y la evitacion de efectos secundarios, los medicamentos utilizables para una terapia del dolor satisfactoria deben proporcionar caractensticas adicionales.

Generalmente, los medicamentos se han de formular de un modo en el que los compuestos activos sean estables tanto tiempo como sea posible, bajo condiciones de almacenamiento estandar. Los medicamentos tambien se han de formular de un modo en el que los perfiles de liberacion pretendidos de los compuestos activos no cambien con el almacenamiento a largo plazo.

Adicionalmente (tambien en el caso de las combinaciones de agonista/antagonista), el perfil de liberacion de cada compuesto activo individual debe ser seleccionable segun se requiera. Las medidas aplicadas a fin de conseguir esto no deben obstaculizar o incluso impedir que los perfiles de liberacion de compuestos activos adicionales (p. ej., en el caso de combinaciones de diferentes compuestos activos) se puedan elegir segun se requiera. Por consiguiente, no debe haber una dependencia mutua de los perfiles de liberacion.

Los medicamentos adecuados para la terapia del dolor bien deben contener los compuestos activos en tales cantidades o bien se deben formular de tales modos que solo raramente tengan que ser tomados por los pacientes. Cuanto mas facil sea el esquema de aplicacion para un analgesico, y mas evidente sea para el paciente por que y

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cuan a menudo debe tomar que comprimido, mas exactamente acatara las ordenes del medico. La necesidad de tomar el analgesico solo infrecuentemente dara como resultado un buen consentimiento del paciente para tomar el analgesico (cumplimiento terapeutico).

A traves del uso de las llamadas formulaciones de liberacion sostenida, es decir, formulaciones de medicamentos de las que los compuestos activos se liberan a lo largo de un penodo de tiempo duradero, se ha intentado disminuir la frecuencia con la que se tienen que tomar los medicamentos que alivian el dolor, y de ese modo incrementar el cumplimiento terapeutico de los pacientes. Tales formulaciones de liberacion sostenida tambien tienen sentido debido a que la liberacion sostenida de un analgesico opioide reduce el potencial adictivo de este compuesto activo.

Esto se debe al hecho de que el potencial adictivo de un compuesto activo no esta definido por el propio compuesto, sino mas bien por el modo en el que se administra y la farmacodinamica resultante del mismo. Ademas, el efecto psicotropico de un opioide, la velocidad con la que el cerebro encuentra un opioide, es un criterio mas decisivo para el riesgo de dependencia que el propio compuesto activo (Nolte, T.: STK-Zeitschrift fur angewandte Schmerztherapie, 2001, Vol. 2).

El medicamento Oxygesic® de Purdue es una preparacion desde la que el analgesico opioide oxicodona se libera de un modo sostenido. Debido a esta formulacion, se disminuye la frecuencia con la que se tiene que tomar el medicamento asf como el potencial adictivo, sin embargo, los efectos secundarios permanecen y no se puede excluir el peligro de desarrollar adiccion, ya que Oxygesic® no contiene antagonistas opioides.

Segun la solicitud de patente europea EP 0 352 361 A ya mencionada, ni el analgesico opioide ni el antagonista se formulan para ser liberados de un modo sostenido. Segun esto, el penodo de tiempo durante el cual tales preparaciones son eficaces es limitado y las preparaciones tienen que ser tomadas multiples veces al dfa. No se consigue el cumplimiento terapeutico deseado del paciente. Esta solicitud no divulga las ventajas de formulaciones de preparaciones que se caractericen por una liberacion estable con el tiempo e independiente de los compuestos activos. La estabilidad al almacenamiento de tales preparaciones tampoco es tratada por esta divulgacion.

La solicitud de patente alemana DE 4325465 A1 divulga formulaciones segun las cuales el estrenimiento que se produce durante la terapia del dolor es prevenido por la liberacion sostenida del agonista opioide mientras que el antagonista, que esta presente en exceso, no se debe liberar de un modo sostenido. Debido al gran efecto de primer paso de la naloxona, por lo tanto, se tienen que usar cantidades comparativamente grandes de este compuesto. Esta solicitud no divulga las ventajas ni las formulaciones de preparaciones que se caractericen por la liberacion estable en el tiempo e independiente de los compuestos activos. La estabilidad al almacenamiento de tales preparaciones tampoco es un tema de esta divulgacion. Por lo tanto, un medico que use preparaciones segun esta divulgacion tiene que llevar a cabo extensos experimentos de titulacion cada vez que quiera incrementar la dosificacion.

La comparua Godeke ofrece, bajo la marca comercial Valoron®, un analgesico que comprende una combinacion de tilidina-naloxona. Segun la bibliograffa del producto, se usa una formulacion de la que ambos compuestos activos se liberan de modo sostenido. La matriz usada comprende una parte importante de material hinchable en agua (HPMC) y por lo tanto se tiene que considerar una matriz de difusion hinchable (y posiblemente parcialmente erosionable). Una desventaja de esta formulacion conocida es que la tilidina y la naloxona, dadas relaciones de masa identicas pero cantidades absolutas diferentes, muestran perfiles de liberacion diferentes. Las velocidades de liberacion del agonista y el antagonista no son independientes entre sf, lo que probablemente se debe a la formulacion de liberacion sostenida usada. Segun esto, es necesario que el medico lleve a cabo extensos experimentos de titulacion para cada paciente individual si quiere incrementar la dosificacion aunque no cambie la relacion de masas de tilidina:naloxona, ya que no puede asumir que los perfiles de liberacion de ambos componentes permanezcan constantes. El intervalo de las cantidades terapeuticamente utilizables del analgesico que estan disponibles para el medico es por lo tanto limitado.

El documento WO 99/32119 divulga formas de dosificacion oral que comprenden una combinacion de una cantidad oralmente analgesicamente eficaz de un agonista opioide y un antagonista opioide oralmente activo, estando incluido el antagonista opioide en una relacion con el agonista opioide para proporcionar un producto de combinacion que sea analgesicamente eficaz cuando la combinacion se administre oralmente, pero que no sea aversivo en un sujeto ffsicamente dependiente.

El documento WO 99/32120 se refiere a un metodo para prevenir el abuso de formas de dosificacion de opioides y se refiere inter alia a un metodo para reducir el potencial abuso de una forma de dosificacion oral de un analgesico opioide, en el que una cantidad analgesicamente eficaz de un agonista opioide oralmente activo se combina con un antagonista opioide en una forma de dosificacion oral que requerina al menos un procedimiento de extraccion en dos etapas para ser separado del agonista opioide, siendo suficiente la cantidad del antagonista opioide incluido para contrarrestar efectos opioides si se extrae junto con el agonista opioide y se administra parenteralmente.

El documento WO 01/58447 divulga formas de dosificacion de liberacion controlada que contienen un agonista opioide y un antagonista opioide y un material de liberacion controlada, que, durante un intervalo de dosificacion, libera una cantidad analgesica o subanalgesica del agonista opioide junto con una cantidad de dicho antagonista

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opioide eficaz para atenuar un efecto secundario de dicho agonista opioide.

El documento US 4 457 933 se refiere a un metodo para disminuir el potencial abuso tanto oral como parenteral de agentes analgesicos fuertes tales como oxicodona, propoxifeno y pentazocina combinando una dosis analgesica de los agentes analgesicos con naloxona en intervalos espedficos, relativamente estrechos.

El documento WO 03/007802 divulga una composicion farmaceutica que comprende de 10 a 40 mg de oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

El documento US 3 966 940 se refiere a composiciones analgesicas, oralmente efectivas, que son utiles en la prevencion del abuso de farmacos porque despues de la administracion parenteral no producen analgesia, euforia o dependencia ffsica. Una composicion segun esta tecnica anterior comprende un analgesico fuerte, oralmente activo, en forma de dosificacion oral y contiene para cada dosis analgesica del agente analgesico una cantidad de naloxona suficiente para, despues de la administracion parenteral de dicha forma de dosificacion oral, anular la accion analgesica, euforizante y productora de dependencia de la composicion, pero insuficiente para bloquear el efecto terapeutico del analgesico cuando la la mezcla se toma oralmente.

El documento WO 02/0902060 se refiere a comprimidos opioides de liberacion controlada resistentes al abuso que contienen en combinacion un antagonista opioide tal como naloxona a un nivel por encima del necesario para suprimir el efecto euforico del opioide, si la combinacion se triturase para romper las propiedades de liberacion controlada causando la liberacion del opioide y el antagonista opioide como un producto de liberacion inmediata como una unica dosis.

Uno de los objetivos de la presente invencion es proporcionar una preparacion farmaceutica para uso en la terapia del dolor que, dada una actividad analgesica alta, se caracteriza por un potencial de abuso reducido y para uso en la reduccion del estrenimiento, caracterizandose ademas dicha preparacion por una frecuencia de administracion reducida y proporcionando por lo tanto un cumplimiento terapeutico incrementado, asf como la capacidad para la adaptacion individual de la dosificacion para cada paciente. Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar formulaciones para preparaciones farmaceuticas para uso en la terapia del dolor y para uso en la reduccion del estrenimiento que aseguren que los compuestos activos de dichas preparaciones farmaceuticas sean estables a lo largo de un tiempo de almacenamiento largo, y que la liberacion de los compuestos activos permanezca reproduciblemente invariable e independiente entre sf incluso despues de un almacenamiento a largo plazo.

La combinacion de caractensticas de la reivindicacion independiente sirve para alcanzar estos objetivos. Realizaciones preferidas de la invencion se definen en las subreivindicaciones.

Segun la invencion, los objetivos se alcanzan proporcionando una preparacion farmaceutica oral de liberacion sostenida que comprende oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma segun se reivindica en la reivindicacion independiente 1 para uso en el tratamiento del dolor y para uso en la reduccion concurrente del estrenimiento inducido por opioides.

Mediante la combinacion de oxicodona (en una cantidad analgesicamente eficaz) y naloxona se asegura que las preparaciones segun la invencion muestren una actividad analgesica eficiente y que, al mismo tiempo, se reduce el estrenimiento. La formulacion de matriz divulgada en la presente, que es estable a lo largo de penodos de tiempo largos, asegura permanentemente que el agonista asf como el antagonista se liberen siempre en porcentajes predeterminados y que sus velocidades de liberacion no influyan entre sf De ese modo, se evita el abuso del medicamento, que requiere que la oxicodona se pueda extraer selectivamente de la formulacion. La formulacion segun la invencion imposibilita la extraccion selectiva del agonista de la preparacion sin la correspondiente cantidad del antagonista, independientemente de las cantidades absolutas y relativas de agonista y antagonista elegidas.

Por otra parte, la formulacion de un medicamento divulgada en la presente asegura que, dadas identicas cantidades relativas, los compuestos activos muestren perfiles de liberacion iguales, independientemente de la cantidad absoluta presente. Tal comportamiento de liberacion independiente proporciona un amplio intervalo de cantidades absolutas de la sustancia activa analgesica utilizables por el medico, dado que se conoce la relacion agonista/antagonista optima. Asf, es posible ajustar comodamente la dosificacion para cada paciente individual, bien mediante un incremento de la dosificacion por etapas o bien, si es necesario, una reduccion de la dosificacion por etapas. Esta capacidad para ajustar la dosificacion para el paciente individual es extremadamente util desde un punto de vista medico.

Las formulaciones para uso segun la reivindicacion 1 se caracterizan por una baja frecuencia de administracion, de modo que se alcanza un alto cumplimiento terapeutico del paciente. Por otra parte, las preparaciones segun la invencion permiten que el medico ajuste la dosificacion para pacientes individuales. Las preparaciones segun la invencion permiten el uso a lo largo de un amplio intervalo con respecto a las cantidades absolutas utilizables de los compuestos activos y aseguran que los compuestos activos, incluso despues del almacenamiento a largo plazo, se vuelvan eficaces con perfiles de liberacion iguales.

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Segun la presente invencion, liberacion sostenida de compuestos activos significa que las sustancias farmaceuticamente activas se liberan desde un medicamento a lo largo de un penodo de tiempo mas extenso que a partir de formulaciones para liberacion inmediata conocidas. Preferiblemente, la liberacion tiene lugar a lo largo de un penodo de tiempo de dos a veinticuatro horas, de forma especialmente preferida a lo largo de un penodo de tiempo de dos a dieciseis horas o de dos a doce horas, satisfaciendo las especificaciones los requisitos legales y reguladores.

Segun la invencion, las formulaciones de medicamentos que aseguran tal liberacion sostenida de los compuestos activos de la preparacion se denominan formulaciones retardadas, formulaciones de liberacion sostenida o formulaciones de liberacion prolongada. En el contexto de la presente invencion, "liberacion sostenida" no significa que los compuestos activos se liberen de la formulacion o el medicamento de un modo dependiente del pH. Segun la invencion, la liberacion de los compuestos activos se produce mas bien de un modo independiente del pH. Segun la invencion, el termino "liberacion sostenida" se refiere a la liberacion de compuestos activos de un medicamento a lo largo de un penodo de tiempo prolongado. No implica la liberacion controlada en un lugar definido; por lo tanto, no significa que los compuestos activos se liberen bien solo en el estomago o bien solo en el intestino (por supuesto, tal liberacion en un lugar definido se podna alcanzar individualmente mediante, p. ej., el revestimiento enterico del medicamento. Sin embargo, esto no parece ser ventajoso actualmente).

Segun la invencion, "liberacion independiente" significa que, dada la presencia de al menos dos compuestos activos, un cambio de la cantidad absoluta de un compuesto no influye en los perfiles de liberacion de los otros compuestos, de modo que los perfiles de liberacion de los otros compuestos no se cambian. Para las formulaciones segun la invencion, tal comportamiento de liberacion independiente es independiente del valor del pH, para el que se mide la liberacion, o del procedimiento de produccion. La independencia del pH se aplica particularmente al intervalo acido, es decir, para valores de pH < 7. El perfil de liberacion (o comportamiento de liberacion) se define como el cambio de la liberacion del compuesto activo de la formulacion con el tiempo, siendo la cantidad de cada compuesto activo liberada proporcionada en porcentajes de la cantidad total del compuesto activo. El perfil de liberacion se determina mediante pruebas conocidas.

Espedficamente, esto significa que, por ejemplo, el perfil de liberacion de la oxicodona, segun se observa para una combinacion de oxicodona/naloxona con 12 miligramos de oxicodona y 4 miligramos de naloxona, no cambia, si una preparacion correspondiente con la misma formulacion contiene 12 miligramos de oxicodona, pero 6 miligramos de naloxona.

La caractenstica de liberacion independiente se refiere preferiblemente a la situacion en la que se compara el perfil de liberacion de preparaciones de una composicion sustancialmente igual. Las preparaciones de una composicion sustancialmente igual tienen diferentes cantidades de los compuestos activos pero por lo demas son basicamente iguales con respecto a los componentes de la composicion que influyen esencialmente en el comportamiento de liberacion.

Si, p. ej., se comparan las susodichas preparaciones (comprendiendo la primera preparacion 12 mg de oxicodona y 4 mg de naloxona y comprendiendo la segunda preparacion 12 mg de oxicodona y 6 mg de naloxona), ambas preparaciones, con tal de que tengan el mismo peso total, proporcionaran el mismo perfil de liberacion para oxicodona y naloxona si la diferencia en la cantidad de naloxona se reemplaza por un componente de la formulacion que tfpicamente no influya en el comportamiento de liberacion. Segun se muestra en la seccion de Ejemplos, la diferencia en la cantidad de naloxona se puede reemplazar por una carga (relleno) farmaceuticamente inerte tfpica tal como lactosa sin cambiar los perfiles de liberacion.

El experto en la tecnica es consciente de que si la cantidad del compuesto activo en la que difieren dos preparaciones se reemplaza por una sustancia que es esencial para el comportamiento de liberacion de la formulacion, tal como etilcelulosa o un alcohol graso, se pueden producir diferencias en el comportamiento de liberacion. Asf, la caractenstica de liberacion independiente se aplica preferiblemente a formulaciones que tienen diferentes cantidades de los compuestos activos pero por lo demas son identicas o al menos muy similares con respecto a los componentes que influyen esencialmente en el comportamiento de liberacion (dado que se comparan formulaciones del mismo peso total).

Segun la invencion, "comportamiento de liberacion invariable" o "perfil de liberacion invariable" se define de modo que el porcentaje de la cantidad absoluta de cada compuesto activo liberada por unidad de tiempo no cambie significativamente y permanezca suficientemente constante (y asf no cambie sustancialmente) si las cantidades absolutas se cambian. Porcentajes suficientemente constantes significa que el porcentaje liberado por unidad de tiempo se desvfe de un valor medio en no mas de 20%, preferiblemente en no mas de 15% y especialmente en no mas de 10%. El valor medio se calcula a partir de seis mediciones del perfil de liberacion. Por supuesto, la cantidad liberada por unidad de tiempo tiene que satisfacer los requisitos legales y reguladores.

Espedficamente, esto significa, por ejemplo, que dada una combinacion de oxicodona/naloxona de 12 mg de oxicodona y 4 mg de naloxona, durante las primeras 4 horas se liberan 25% de oxicodona y 20% de naloxona. Si la combinacion de oxicodona/naloxona contiene en cambio 24 mg de oxicodona y 8 mg de naloxona, durante las primeras 4 horas tambien se liberaran 25% de oxicodona y 20% de naloxona. En ambos casos, la desviacion no

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sera mayor de 20% del valor medio (que en este caso es 25% de oxicodona y 20% de naloxona).

Segun se esboza para el comportamiento de liberacion independiente, la caractenstica de liberacion invariable tambien se refiere preferiblemente a una situacion en la que se comparan preparaciones sustancialmente de igual composicion. Tales preparaciones difieren con respecto a la cantidad de los compuestos activos, pero son de una composicion igual o al menos muy similar con respecto a los componentes de la preparacion que influyen en la liberacion. Tfpicamente, la diferencia en la cantidad de un compuesto activo sera reemplazada por la cantidad de un excipiente farmaceutico inerte que no influye sustancialmente en el comportamiento de liberacion de la preparacion. Tal excipiente farmaceutico puede ser lactosa, que es una carga tfpica en las preparaciones farmaceuticas. El experto en la tecnica es consciente de que la caractenstica de liberacion invariable puede no aplicar a preparaciones en las que la diferencia en la cantidad de un compuesto activo se reemplace por sustancias que se sabe que influyen esencialmente en el comportamiento de liberacion de la preparacion, tales como etilcelulosa o alcoholes grasos.

En la seccion de Ejemplos se indica que si una preparacion comprende 20 mg de oxicodona y 1 mg de naloxona o 20 mg de oxicodona y 10 mg de naloxona, de modo que la diferencia de naloxona sea reemplazada por lactosa, las dos preparaciones de peso identico proporcionan los mismos perfiles de liberacion, de modo que exhiben un comportamiento de liberacion sostenido, invariable e independiente.

Segun la invencion, "estable al almacenamiento" o "estabilidad al almacenamiento" significa que durante el almacenamiento bajo condiciones estandar (al menos dos anos a temperatura ambiente y la humedad habitual) las cantidades de los compuestos activos de una formulacion de medicamento no se desvfan de las cantidades iniciales en mas de los valores dados en la especificacion o las normas de las farmacopeas comunes. Segun la invencion, la estabilidad al almacenamiento tambien significa que una preparacion producida segun la invencion se puede almacenar bajo condiciones estandar (60% de humedad relativa, 25°C) segun se requiera para la admision en el mercado.

Segun la invencion, "estable al almacenamiento" o "estable con el tiempo" tambien significa que despues del almacenamiento bajo condiciones estandar los compuestos activos muestran perfiles de liberacion como los que mostranan en el uso inmediato sin almacenamiento. Segun la invencion, las fluctuaciones admisibles con respecto al perfil de liberacion se caracterizan por que la cantidad liberada por unidad de tiempo fluctua en no mas de 20%, preferiblemente no mas de 15% y de forma especialmente preferible no mas de 10%, con respecto al valor medio. El valor medio se calcula a partir de seis mediciones del perfil de liberacion.

Preferiblemente, la liberacion de los compuestos activos desde una formulacion de liberacion sostenida se determina mediante el metodo de la cesta segun uSp a pH 1,2 o pH 6,5 con HPLC.

La estabilidad al almacenamiento se determina preferiblemente mediante el metodo de la cesta segun USP a pH 1,2 con HPLC.

Segun la invencion, una matriz de difusion "no hinchable" o "sustancialmente no hinchable" es una formulacion de matriz para la que la liberacion de los compuestos activos no esta influida (o al menos no en un grado importante) por el hinchamiento de la matriz (particularmente en los fluidos fisiologicos de las localizaciones objetivo pertinentes en el cuerpo del paciente).

Segun la invencion, el termino matriz de difusion "sustancialmente no hinchable" tambien se refiere a una matriz cuyo volumen se incrementara en aproximadamente 300%, preferiblemente en aproximadamente 200%, mas preferiblemente en aproximadamente 100%, en aproximadamente 75% o en aproximadamente 50%, aun mas preferiblemente en aproximadamente 30% o en aproximadamente 20% y lo mas preferiblemente en aproximadamente 15%, en aproximadamente 10%, en aproximadamente 5% o en aproximadamente 1% en soluciones acuosas (y particularmente en los fluidos fisiologicos de las localizaciones objetivo pertinentes en el cuerpo del paciente).

En el contexto de la presente invencion, "agonista" o "analgesico" siempre se refiere a la oxicodona. En el contexto de la presente invencion, "antagonista" siempre se refiere a la naloxona.

Las preparaciones producidas segun la invencion se aplican oralmente. Se prefiere especialmente una formulacion para aplicacion oral.

Aunque esto no estuviera expresamente establecido, el termino "agonista" o "antagonista" siempre comprende sales farmaceuticamente aceptables y similares. Si se menciona, por ejemplo, la oxicodona o la naloxona, esto tambien comprende, ademas de la base libre, su hidrocloruro, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, hidrobromuro, hidroyoduro, fumarato, succinato y similares.

La solicitud divulga que los agonistas y antagonistas se formulan de modo que se liberen de la preparacion farmaceutica resultante de un modo sostenido, independiente e invariable. Esto no significa que el antagonista este en exceso en comparacion con el agonista. Por el contrario, se prefiere que en formulaciones que comprenden una combinacion de agonista/antagonista, el agonista este en exceso en comparacion con el antagonista.

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El exceso del agonista se define basandose en la cantidad de la dosificacion unitaria del antagonista presente en la preparacion de combinacion. El alcance del exceso del agonista opioide se da en cuanto a la relacion en peso de agonista a antagonista.

La formulacion comprende oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una relacion en peso de 2:1.

En una preparacion de combinacion de oxicodona y naloxona, se usan preferiblemente entre 10 y 150 mg, de forma especialmente preferible entre 10 y 80 mg de oxicodona (cantidades tfpicas para el uso) y preferiblemente entre 1 y 50 mg de naloxona por dosificacion unitaria.

En otras realizaciones preferidas de la invencion, las preparaciones pueden comprender entre 5 y 50 mg de oxicodona, entre 10 y 40 mg de oxicodona, entre 10 y 30 mg de oxicodona o aproximadamente 20 mg de oxicodona. Realizaciones preferidas de la invencion tambien pueden comprender preparaciones con entre 1 y 40 mg de naloxona, 1 y 30 mg de naloxona, 1 y 20 mg de naloxona o entre 1 y 10 mg de naloxona por dosificacion unitaria.

Segun la invencion, la relacion entre la oxicodona y la naloxona se elige de tal modo que se garanticen los perfiles de liberacion para ambas sustancias activas segun la invencion y que el agonista pueda desplegar su efecto analgesico mientras que la cantidad del antagonista se elige de tal modo que se reduzcan o supriman los efectos promotores de la habituacion o adiccion y los efectos secundarios del agonista, sin afectar (sustancialmente) al efecto analgesico del agonista. Segun la invencion, el desarrollo de la habituacion y la adiccion asf como el estrenimiento y la depresion respiratoria se han de considerar como efectos secundarios de los agonistas opioides analgesicamente eficaces.

Las formulaciones de retardo basadas en matriz pueden usarse preferiblemente como formulaciones que proporcionan una liberacion de agonista y antagonista conforme a la invencion. Segun la invencion, se prefieren especialmente formulaciones basadas en una matriz de difusion sustancialmente no hinchable. Por el momento, no se prefieren formulaciones con una matriz erosionable o una matriz de difusion hinchable.

Segun se divulga en la invencion, la matriz que proporciona la liberacion sostenida de los compuestos activos se tiene que elegir de tal modo que se produzca la liberacion de los compuestos activos de un modo sostenido, independiente e invariable. Preferiblemente, tales matrices comprenden polfmeros basados en etilcelulosa, siendo la etilcelulosa un polfmero especialmente preferido. Se prefieren espedficamente matrices que comprendan polfmeros ya que estan disponibles en el mercado bajo la marca comercial Surelease®. Se prefiere particularmente el uso de Surelease®E-7-7050.

Las formulaciones con un comportamiento de liberacion segun la invencion comprenden particularmente matrices que comprenden etilcelulosa y al menos un alcohol graso como los componentes que influyen esencialmente en las caractensticas de liberacion de la matriz. Las cantidades de etilcelulosa y el al menos un alcohol graso pueden variar significativamente de modo que se puedan obtener preparaciones con diferentes perfiles de liberacion. Aunque las preparaciones de la invencion habitualmente comprenderan ambos componentes susodichos, en algunos casos se puede preferir que las preparaciones comprendan solamente etilcelulosa o el alcohol o los alcoholes grasos como los componentes que determinan la liberacion.

Las matrices basadas en polimetacrilato (como, p. ej., Eudragit®RS30D y Eudragit®RL30D) o las matrices que comprenden cantidades importantes de material hinchable en agua, especialmente de derivados de hidroxialquilcelulosa tales como HPMC, actualmente se evitan preferiblemente segun la invencion.

Las matrices que son conforme a la invencion se pueden usar para producir preparaciones que liberan compuestos activos de un modo sostenido, independiente e invariable y que liberan cantidades iguales de los compuestos activos por unidad de tiempo. Espedficamente, esto significa que en el caso de una combinacion de oxicodona/naloxona que contiene 12 mg de oxicodona y 4 mg de naloxona, se liberan 25% de oxicodona y 25% de naloxona en las 4 primeras horas. De forma correspondiente, en el caso de una combinacion de oxicodona/naloxona que contiene 24 mg de oxicodona y 8 mg de naloxona, se liberan 25% de oxicodona y 25% de naloxona durante las 4 primeras horas, siendo la desviacion en ambos casos no mayor de 20% del valor medio (que en este caso es 25% de oxicodona o naloxona).

Tal comportamiento de liberacion igual para ambos compuestos activos puede ser deseable para aspectos medicos.

Una realizacion preferida de la invencion se refiere a preparaciones que liberan de 1% a 40%, preferiblemente de 5% a 35%, mas preferiblemente entre 10% y 30% y aun mas preferiblemente entre 15% y 25% de oxicodona y/o naloxona despues de 15 minutos. En otras realizaciones preferidas de la invencion, se liberan de 15% a 20%, de 20% a 25%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20% o aproximadamente 25% de oxicodona y/o naloxona despues de 15 minutos.

Otra realizacion preferida de la invencion se refiere a preparaciones que liberan entre 25% y 65%, preferiblemente entre 30% y 60%, mas preferiblemente entre 35% y 55% y aun mas preferiblemente entre 40% y 50% de oxicodona y/o naloxona despues de una hora. Realizaciones preferidas de la invencion tambien se refieren a preparaciones

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que liberan entre 40% y 45%, 45% y 50%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45% o aproximadamente 50% de oxicodona y/o naloxona despues de una hora.

Otra realizacion preferida mas de la invencion se refiere a preparaciones que liberan entre 40% y 80%, preferiblemente entre 45% y 75%, mas preferiblemente entre 45% y 70% y aun mas preferiblemente entre 45% y 50%, 50% y 55%, 55% y 60%, 60% y 65% o 65% y 70% de oxicodona y/o naloxona despues de 2 horas. Realizaciones preferidas tambien comprenden preparaciones que liberan aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65% o aproximadamente 70% de oxicodona y/o naloxona despues de 2 horas.

Una realizacion preferida de la invencion se refiere a preparaciones que liberan de 70% a 100%, preferiblemente entre 75% y 95%, mas preferiblemente entre 80% y 95%, y aun mas preferiblemente entre 80% y 90% de oxicodona y/o naloxona despues de 4 horas. Realizaciones preferidas de la invencion tambien se refieren a preparaciones que liberan entre 80% y 85%, 85% y 90%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85% o aproximadamente 90% de oxicodona y/o naloxona despues de 4 horas.

Una realizacion preferida de la invencion tambien se refiere a preparaciones que liberan entre 70% y 100%, preferiblemente entre 75% y 100%, mas preferiblemente entre 80% y 95% y aun mas preferiblemente entre 80% y 85%, entre 85% y 90% o entre 90% y 95% de oxicodona y/o naloxona despues de 7 horas. Realizaciones preferidas de la invencion tambien se refieren a preparaciones que liberan aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90% o aproximadamente 95% de oxicodona y/o naloxona despues de 7 horas.

Otra realizacion preferida mas de la invencion se refiere a preparaciones que liberan entre 85% y 100%, preferiblemente entre 90% y 100%, mas preferiblemente entre 95% y 100% y aun mas preferiblemente aproximadamente 95% o 100% of oxicodona y/o naloxona despues de 12 horas.

Segun la invencion, las formulaciones que proporcionan una liberacion de los compuestos activos conforme a la invencion pueden comprender, ademas de los polfmeros que forman la matriz, cargas y sustancias adicionales, tales como adyuvantes de granulacion, lubricantes, colorantes, agentes fluidificantes y plastificantes.

Se pueden usar como cargas lactosa, glucosa o sacarosa, almidones y sus hidrolizados, celulosa microcristalina, celatosa, alcoholes sacaricos tales como sorbitol o manitol, sales calcicas polisolubles como hidrogenofosfato calcico, fosfato dicalcico o tricalcico.

La povidona se puede usar como adyuvante de granulacion.

Sflice muy dispersa (Aerosil®), talco, almidon de mafz, oxido magnesico y estearato magnesico o calcico se pueden usar preferiblemente como agentes fluidificantes o lubricantes.

El estearato magnesico y/o el estearato calcico se pueden usar preferiblemente como lubricantes. Tambien se pueden usar preferiblemente acidos grasos como acido estearico, o grasas como aceite de ricino hidrogenado.

Tambien se pueden usar polietilenglicoles y alcoholes grasos como alcohol cetflico y/o esteanlico y/o alcohol cetoesteanlico como sustancias adicionales que influyen en el retardo.

Si se usan cargas y sustancias adicionales tales como colorantes y los lubricantes, agentes fluidificantes y plastificantes mencionados, se ha de tener cuidado de que segun la invencion solamente se usen tales combinaciones junto con la sustancia formadora de matriz y/o las sustancias formadoras de matriz, lo que asegura perfiles de liberacion de los compuestos activos conforme a la invencion.

Todos estos componentes adicionales de las formulaciones se elegiran de tal modo que la matriz de liberacion reciba el caracter de una matriz de difusion sustancialmente no hinchable en agua o tampones y no erosionable.

Segun la invencion, se prefiere especialmente una formulacion que comprende etilcelulosa o Surelease® E-7-7050 como una sustancia que construye la matriz, alcohol esteanlico como alcohol graso, estearato magnesico como lubricante, lactosa como carga y povidona como un adyuvante de granulacion.

Las preparaciones segun la invencion se pueden producir como todas las formas de aplicacion comunes que, en principio, son adecuadas para formulaciones con retardo y que aseguran que los compuestos activos se liberen de un modo conforme a la invencion. Especialmente adecuados son los comprimidos, los comprimidos de multiples capas y las capsulas.Se pueden usar formas de aplicacion adicionales como granulos o polvos, siendo admisibles solo las formas de aplicacion que proporcionen un retardo suficiente y un comportamiento de liberacion segun la invencion.

Las preparaciones farmaceuticas tambien pueden comprender revestimientos peliculares. Sin embargo, se tiene que asegurar que los revestimientos peliculares no influyan negativamente en las propiedades de liberacion de los compuestos activos desde la matriz y en la estabilidad al almacenamiento de los compuestos activos dentro de la matriz. Tales revestimientos peliculares se pueden colorear o pueden comprender una dosificacion inicial de los compuestos activos si se requiere. Los compuestos activos de esta dosificacion inicial se liberaran inmediatamente

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de modo que el nivel en plasma sangumeo terapeuticamente eficaz se alcance muy rapidamente.

Las preparaciones farmaceuticas o sus fases preliminares que son conformes a la invencion se pueden producir mediante granulacion por acumulacion o ruptura. Una realizacion preferida es la produccion mediante granulacion por pulverizacion con secado posterior de los granulos. Otra realizacion preferida es la produccion de granulos mediante granulacion por acumulacion en un tambor o sobre un disco de granulacion. A continuacion, los granulos se pueden prensar, p. ej. en comprimidos, usando sustancias y procedimientos adicionales apropiados.

El experto en la tecnica esta familiarizado con la tecnologfa de granulacion que se aplica a la tecnologfa farmaceutica. Los ejemplos de realizaciones (vease posteriormente) divulgan realizaciones espedficas de la invencion. Sin embargo, esta totalmente dentro del alcance del experto en la tecnica adaptar los parametros del procedimiento a fin de conseguir propositos espedficos.

La produccion de preparaciones farmaceuticas o sus fases preliminares, que son conformes a la invencion, mediante tecnologfa de extrusion es especialmente ventajosa. En una realizacion preferida, se producen preparaciones farmaceuticas o sus fases preliminares mediante extrusion en estado fundido con extrusoras co- o contragiratorias que comprenden dos tornillos. Otra realizacion preferida es la produccion por medio de extrusion, con extrusoras que comprenden uno o mas tornillos. Estas extrusoras tambien pueden comprender elementos amasadores.

La extrusion tambien es un procedimiento de produccion muy establecido en la tecnologfa farmaceutica y es muy conocida para el experto en la tecnica. El experto en la tecnica es consciente de que, durante el procedimiento de extrusion, diversos parametros, tales como la velocidad de alimentacion, la velocidad de los tornillos, la temperatura de calentamiento de las diferentes zonas de la extrusora (si estan disponibles), el contenido de agua, etc., se pueden variar a fin de producir productos de las caractensticas deseadas. La seccion de Ejemplos proporciona numerosos ejemplos de preparaciones segun la invencion que se han producido mediante extrusion.

Los susodichos parametros dependeran del tipo espedfico de extrusora usado. Durante la extrusion, la temperatura de las zonas de calentamiento, en las que se funden los componentes de la formulacion de la invencion, puede estar entre 40 y 120°C, preferiblemente entre 50 y 100°C, mas preferiblemente entre 50 y 90°C, aun mas preferiblemente entre 50 y 70°C y lo mas preferiblemente entre 50 y 65° C, particularmente si se usan extrusoras de dos tornillos contragiratorios (tales como Leistritz Micro 18 GGL). El experto en la tecnica es consciente de que no se tienen que calentar todas las zonas de calentamiento. Particularmente, tras el deposito alimentador en el que se mezclan los componentes, puede ser necesario un enfriamiento a alrededor de 25°C. La velocidad de los tornillos puede variar entre 100 y 500 revoluciones por minuto (rpm), preferiblemente entre 100 y 250 rpm, mas preferiblemente entre 100 y 200 rpm y lo mas preferiblemente alrededor de 150 rpm, particularmente si se usan extrusoras de dos tornillos contragiratorios (tales como Leistritz Micro 18 GGL). La geometna y el diametro de la tobera se puede seleccionar segun se requiera. El diametro de la tobera de las extrusoras comunmente usadas esta tfpicamente entre 1 y 10 mm, preferiblemente entre 2 y 8 mm y lo mas preferiblemente entre 3 y 5 mm. La relacion de longitud frente a diametro del tornillo de las extrusoras que se pueden usar para la produccion de preparaciones de la invencion esta tfpicamente alrededor de 40:1.

Generalmente, las temperaturas de las zonas de calentamiento se tienen que seleccionar de modo que no se desarrollen temperaturas que puedan destruir los compuestos farmaceuticamente activos. La velocidad de alimentacion y la velocidad de los tornillos se seleccionaran de modo que los compuestos farmaceuticamente activos se liberen de las preparaciones producidas mediante extrusion de un modo sostenido, independiente e invariable y sean estables al almacenamiento en la matriz. Si, p. ej., se incrementa la velocidad de alimentacion, la velocidad de los tornillos se puede tener que incrementar de forma correspondiente para asegurar el mismo retardo.

El experto en la tecnica sabe que todos los parametros susodichos dependen de las condiciones de produccion espedficas (tipo de extrusora, geometna de los tornillos, numero de componentes, etc.) y se pueden tener que adaptar de modo que las preparaciones producidas mediante extrusion proporcionen una liberacion sostenida, independiente e invariable asf como la susodicha estabilidad al almacenamiento.

El experto en la tecnica puede inferir de los Ejemplos (vease posteriormente) que cambiando los parametros durante la extrusion y cambiando la composicion con respecto a los compuestos que son sustancialmente responsables del comportamiento de liberacion de las preparaciones, se pueden obtener preparaciones con diferentes perfiles de liberacion.

Asf, la presente invencion permite producir en primer lugar una preparacion con un perfil de liberacion deseado para oxicodona y naloxona, p. ej. variando la cantidad de alcoholes grasos o el polfmero formador de matriz etilcelulosa asf como parametros de produccion tales como la temperatura, la velocidad de los tornillos (durante la extrusion) o la intensidad de la presion durante la produccion de comprimidos.

Una vez se ha obtenido una preparacion con el perfil de liberacion deseado, las nuevas preparaciones segun la invencion permiten al experto en la tecnica cambiar las cantidades de las preparaciones con respecto a los compuestos activos segun se esbozo anteriormente. Sin embargo, las preparaciones que comprenden diferentes cantidades de los compuestos activos pero por lo demas de composicion sustancialmente igual proporcionaran

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entonces las caractensticas de liberacion sostenida, invariable e independiente.

Por lo tanto, la seccion de Ejemplos divulga numerosos ejemplos que muestran que se pueden obtener preparaciones con diferentes perfiles de liberacion cambiando la cantidad de, p. ej., etilcelulosa. Otros ejemplos muestran que una vez se ha establecido una preparacion con perfiles de liberacion deseados, el cambio en la cantidad de naloxona no influira en el comportamiento de liberacion de tales preparaciones si la diferencia en la cantidad del compuesto activo se reemplaza por excipientes farmaceuticamente inertes tales como lactosa.

Se indican posteriormente ejemplos que presentan realizaciones muy ventajosas de la invencion. Adicionalmente, se dan ejemplos que enfatizan las ventajas de las preparaciones segun la invencion en comparacion con formulaciones comunes.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Produccion de comprimidos con diferentes cantidades de oxicodona/naloxona en una matriz de difusion no hinchable mediante granulacion por pulverizacion:

Las siguientes cantidades de los componentes listados se usaron para la produccion de comprimidos de oxicodona/naloxona segun la invencion.

Preparacion (denominacion)

Oxi/Nal-0 Oxi/Nal-5 Oxi/Nal-10

HCl de oxicodona

20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg

HCl de naloxona

- 5,0 mg 10,0 mg

Lactose Flow Lac 100

59,25 mg 54,25 mg 49,25 mg

Povidone 30

5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg

Surelease®

10,0 mg de material solido 10,0 mg de material solido 10,0 mg de material solido

Alcohol esteanlico

25,0 mg 25,0 mg 25,0 mg

Talco

2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg

Estearato Mg

1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg

La mezcla de polfmeros Surelease® E-7-7050 usada tema la siguiente composicion.

Surelease®

Etilcelulosa 20 cps

Sebacato de dibutilo

Hidroxido amonico

Acido oleico

Dioxido de silicio

Agua

Para la produccion de los comprimidos, se mezclaron HCl de oxicodona, HCl de naloxona, Povidone 30 y Lactose Flow Lac 100 en un mezclador de tamboreo (Bohle) y posteriormente se granularon por pulverizacion con Surelease® E-7-7050 en un dispositivo de granulacion de bano fluidizado (GPCG3). El material se tamizo sobre un tamiz de 1,4 mm Comill. Se llevo a cabo una etapa de granulacion adicional con alcohol graso fundido en un mezclador de alto cizallamiento (Collette). Todos los nucleos de comprimido producidos mediante este sistema teman un peso de 123 mg, basado en la sustancia seca.

Ejemplo 2 - Produccion de comprimidos con oxicodona y naloxona en una matriz de difusion no hinchable mediante extrusion:

Las siguientes cantidades de los componentes listados se usaron para la produccion de los comprimidos de

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oxicodona/naloxona segun la invencion.

Preparacion (denominacion)

Oxi/Nal-Extr

HCl de oxicodona

20 mg

HCl de naloxona

10 mg

Kollidon 30

6 mg

Lactose Flow Lac 100

49,25 mg

Etilcelulosa 45 cpi

10 mg

Alcohol esteanlico

24 mg

Talco

2,5 mg

Estearato Mg

1,25 mg

Las cantidades listadas de HCl de oxicodona, HCl de naloxona, etilcelulosa de 45 cpi, Povidone 30, alcohol esteanlico y Lactose Flow Lac 100 se mezclaron en un mezclador de tamboreo (Bohle). Esta mezcla se extruyo posteriormente con una extrusora de dos tornillos contragiratorios del tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nuremberg, Alemania). La temperatura de la zona de calentamiento 1 era 25°C, de la zona de calentamiento 2, 50°C, de las zonas de calentamiento 3 a 5, 60°C, de las zonas de calentamiento 6 a 8, 55°C, de la zona de calentamiento 9, 60°C y de la zona de calentamiento 10, 65°C. La velocidad de giro de los tornillos era 150 revoluciones por minuto (rpm), la temperatura de la masa fundida resultante era 87°C, la velocidad de alimentacion era 1,5 kg/h y el diametro de la abertura de la tobera era 3 mm. El material extruido se tamizo con un tamiz Frewitt de 0,68 x 1,00 mm. El producto extruido triturado se mezclo a continuacion con talco y estearato magnesico que se habfan anadido sobre un tamiz manual de 1 mm y posteriormente se prenso en forma de comprimidos. La extrusora tiene una geometna de tornillo, segun se muestra en la Fig. 1.

En comparacion con los comprimidos de oxicodona/naloxona que tambien tienen la matriz de difusion no hinchable basada en Surelease® producidos mediante granulacion por pulverizacion (vease el Ejemplo 1), las preparaciones extruidas comprenden menos componentes.

Ejemplo 3 - Perfil de liberacion de los comprimidos de oxicodona/naloxona del Ejemplo 1:

La liberacion de los compuestos activos se midio a lo largo de un penodo de tiempo de 12 horas, aplicando el metodo de la cesta segun USP a pH 1,2 usando HPLC. Se probaron los comprimidos Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 y Ox/Nal- 10.

Se identifica a partir de la Fig. 2 y los valores listados en la Tabla que, en el caso de una matriz de difusion no hinchable basada en Surelease®, las velocidades de liberacion de diferentes cantidades de oxicodona, independientemente de la cantidad de naloxona, permanecen iguales (invariables). De forma correspondiente, se observan perfiles de liberacion invariables para la naloxona con diferentes cantidades de oxicodona.

Tiempo (min)

Ox/Nal-0 Ox/Nal-5-O Ox/Nal-5-N Ox/Nal-10-O Ox/Nal-10-N

Oxi

Oxi

Nal Oxi Nal

0

0

0

0

0

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26,1 24,9 23,5 22,8 24,1

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62,1 63 61 57,5 60,2

420

91,7 94,5 91,9 89,4 93,5

720

98,1 99,6 96,6 95,7 100,6

Los valores de liberacion se refieren a oxicodona o naloxona (lmea 2) y se dan como porcentajes. El valor medio para la liberacion de naloxona, p. ej., en 420 min. es 92,7%. La desviacion maxima en 420 min. es 1%. Oxi y Nal representan oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo que se ha medido.

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Ejemplo 4 - Perfil de liberacion de comprimidos de oxicodona/naloxona del Ejemplo 2 a diferentes valores de pH:

La liberacion de los compuestos activos de los comprimidos se midio a lo largo de un penodo de tiempo de 12 horas a pH 1,2 o durante 1 hora a 1,2 y posteriormente durante 11 horas a pH 6,5. Las velocidades de liberacion se determinaron mediante el metodo de la cesta segun USP usando HPLC.

Las siguientes velocidades de liberacion se midieron durante 12 horas a pH 1,2:

Tiempo (min)

Oxi/Nal-Extr-1,2-O Oxi/Nal-Extr-1,2-N

Oxi

Nal

0

0

0

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24,1 24,0

120

62,9 63,5

420

92,9 93,9

720

96,9 98,1

Las siguientes velocidades de liberacion se midieron durante 1 hora a pH 1,2 y 11 horas a pH 6,5:

Tiempo (min)

Oxi/Nal-Extr-6,5-O Oxi/Nal-Extr-6,5-N

Oxi

Nal

0

0

0

60

48,1 49,2

120

65,0 64,7

240

83,3 81,8

420

94,1 92,3

Las velocidades de liberacion se refieren a oxicodona y naloxona (lmea 2) y se dan como porcentajes. Oxi y Nal representan oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo medido.

La comparacion de los valores dados en las Tablas del Ejemplo 4 y la Tabla del Ejemplo 3 dejan claro que, independientemente del procedimiento de produccion, los compuestos activos se liberan en cantidades iguales de las preparaciones. Por ejemplo, se libera 89,4% de oxicodona de comprimidos granulados por pulverizacion (comprimidos Ox/Nal-10, vease el Ejemplo 3) en 420 minutos, mientras que se libera 92,9% de los comprimidos extruidos (Oxi/Nal-Extr-1,2-O, Ejemplo 4) en 420 minutos. La liberacion de oxicodona de comprimidos extruidos se desvfa asf en 1,1% del valor medio de liberacion de oxicodona de comprimidos granulados por pulverizacion (91,9% en 420 minutos). Se libera 93,5% de naloxona de comprimidos granulados por pulverizacion (comprimidos Ox/Nal- 10, vease el Ejemplo 3) en 420 minutos, mientras que se libera 93,9% de comprimidos extruidos (Oxi/Nal-Extr.-1,2- O, Ejemplo 4) en 420 minutos. La liberacion de naloxona de comprimidos extruidos se desvfa asf en 1,3% del valor medio de la liberacion de naloxona de comprimidos granulados por pulverizacion (92,7% en 420 minutos).

Por otra parte, se puede inferir a partir de una comparacion de los valores de las Tablas del Ejemplo 4 y de las Figuras 3a y 3b que, independientemente del valor del pH al que se hayan medido las velocidades de liberacion, la liberacion de oxicodona y naloxona siguen iguales e invariables.

Ejemplo 5 - Ejemplo comparativo: comportamiento de liberacion de comprimidos Valoron®:

La liberacion de las sustancias activas de los comprimidos se verifico a lo largo de un penodo de tiempo de 7 horas. Se probaron comprimidos Valoron® con 50 mg de tilidina y 4 mg de naloxona (Ti/Nal-50/4) o 100 mg de tilidina y 8 mg de naloxona (Ti/Nal-100/8) o 150 mg de tilidina y 12 mg de naloxona (Ti/Nal-150/12) mediante el metodo de la cesta segun USP durante 1 h a pH 1,2 y a continuacion durante 6 h adicionales a pH 6,5 usando HPLC .

Se identifica de las Figuras 4A y 4B y los valores listados en la Tabla que en el caso de una matriz de difusion hinchable (y posiblemente erosionable) con cantidades importantes de HPMC, la liberacion de diferentes cantidades de tilidina vana significativamente y no es invariable para diferentes cantidades de naloxona. Esto se aplica a su vez

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a la naloxona. Esto significa que para este pH la liberacion de los compuestos activos no es independiente entre sf.

Tiempo (min)

Ti/Nal-50/4-T Ti/Nal-50/4-N TilNal-100/8-T TilNal-100/8-N TilNal-150/12-T TilNal-150/12-N

Til

Nal Til Nal Til Nal

0

0

0

0

0

0

0

60

37,2 27,6 33,9 27,3 29,9 23,3

120

47,6 31,7 46,5 33,4 41,5 28,5

180

54,7 37,4 55 41,2 48,2 35

240

59,7 44 68,2 59,5 54,5 40,1

300

65,2 50,6 82,6 72,9 60,5 47,5

360

70,3 58 85,7 82,7 67,2 56,4

420

74,2 60,8 93,1 90,9 84,9 78,9

Los valores de liberacion se refieren a tilidina o naloxona (lmea 2) y se dan como porcentajes. El valor medio para la liberacion de naloxona en, p. ej., 420 min. es 78,87%. La desviacion maxima en 420 min. es 20,4%. Til y Nal representan tilidina y naloxona e indican el compuesto activo probado.

Ejemplo 6 - Comparacion estructural de los comprimidos de los Ejemplos 1 y 2 con comprimidos Valoron® N mediante microscopfa electronica.

Para la microscop^a electronica se usaron comprimidos que comprendfan 20 mg de oxicodona y 10 mg de naloxona y se produjeron bien mediante granulacion por pulverizacion segun el Ejemplo 1 (Ox/Nal-10) o bien mediante extrusion segun el Ejemplo 2 (Oxi/Nal-Extr). Adicionalmente, se uso un comprimido Valoron® N con 100 mg de tilidina y 8 mg de naloxona. Las Figuras 5A y 5B muestran diferentes ampliaciones de fotograffas de microscopfa electronica de barrido de un comprimido Ox/Nal-10 con una formulacion segun la invencion que se produjo mediante granulacion por pulverizacion. Las Figuras 6A y 6B muestran diferentes ampliaciones de fotograffas de microscopfa electronica de barrido de comprimidos Oxi/Nal-Extr con una formulacion segun la invencion, que se produjo mediante extrusion. Las Figuras 7A y 7B muestran fotograffas de microscopfa electronica de barrido del comprimido Valoron® N.

A partir de una comparacion de las figuras, se puede observar claramente que los comprimidos con una formulacion segun la invencion tienen una superficie que es sustancialmente mas fina y mas homogeneamente estructurada y que muestra menos grietas que el comprimido Valoron®, independientemente de si los comprimidos se han producido mediante granulacion por pulverizacion o extrusion. Posiblemente, la diferencia estructural es la razon para los diferentes comportamientos de liberacion de las diferentes preparaciones.

Ejemplo 7 - Produccion de comprimidos con diferentes cantidades de oxicodona/naloxona en una matriz de diffusion no hinchable mediante extrusion:

Las siguientes cantidades de los componentes listados se usaron para la produccion de comprimidos de oxicodona/naloxona segun la invencion.

Preparacion ( denominacion)

OxN20/1-Extr-A OxN20/1-Extr-B OxN20/1-Extr-C OxN20/10-Extr-A

HCl de oxicodona

20 mg 20 mg 20 mg 20 mg

HCl de naloxona

1 mg 1 mg 1 mg 10 mg

Lactose Flow Lac 100

58,25 mg 58,25 mg 58,25 mg 49,25 mg

Kollidon® 30

6 mg 6 mg 6 mg 6 mg

Etilcelulosa

10 mg 10 mg 10 mg 10 mg

Alcohol esteafflico

24 mg 24 mg 24 mg 24 mg

Talco

1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg

Estearato Mg

2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg

La extrusion se realizo como se describe anteriormente

(Ejemplo 2) con los siguientes parametros:

OxN20/1-Extr-A:

temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 150 rpm

velocidad de alimentacion: 1,5 kg/h

OxN20/1-Extr-B:

temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 155 rpm

velocidad de alimentacion: 1,5 kg/h

OxN20/1-Extr-C:

temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 1.505 rpm

velocidad de alimentacion: 1,5 kg/h

OxN20/10-Extr-A:

temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 160 rpm

velocidad de alimentacion: 1,75 kg/h

La produccion de comprimidos se realizo con un dispositivo de formacion de comprimidos comun con los siguientes parametros:

OxN20/1 -Extr-A:

rpm: 40 rpm

Intensidad de presion: 9 kN

OxN20/1-Extr-B:

rpm: 42 rpm

Intensidad de presion: 8,9 kN

OxN20/1-Extr-C:

rpm: 36 rpm

Intensidad de presion: 9 kN

OxN20/10-Extr-A:

rpm: 36 rpm

Intensidad de presion: 7,5 kN

5

La liberacion de los compuestos activos se midio a lo largo de un penodo de tiempo de 12 horas, aplicando el metodo de la cesta segun USP a pH 1,3 usando HPLC. Se probaron los comprimidos OxN20/1-Extr-A, OxN20/1- Extr-B, OxN20/1-Extr-C y OxN20/10-Extr-A.

Se identifica a partir de los valores listados en la Tabla que en el caso de una matriz de difusion no hinchable basada 10 en etilcelulosa, las velocidades de liberacion de diferentes cantidades de naloxona, independientemente de la cantidad de oxicodona, permanecen sustancialmente iguales. De forma correspondiente, las preparaciones proporcionan una liberacion independiente e invariable de los compuestos activos.

Tiempo (min)

OxN20/1-Extr-A OxN20/1-Extr-B OxN20/1-Extr-C OxN20/10-Extr-A

Oxi

Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal

0

0

0

0

0

0

0

0

0

15

21,2 25,8 21,7 21,1 19,7 19,3 23,3 24,3

120

56,6 53,8 58,8 57,3 57,7 56,2 64,5 66,9

420

87,2 84,5 94,2 92,6 93,7 91,5 92,7 96,3

720

99,7 96,8 100,1 98 100,6 97,5 93,6 97,4

Los valores de liberacion se refieren a oxicodona o naloxona (lmea 2) y se dan como porcentajes. El valor medio para la liberacion de naloxona en, p. ej., 420 min. es 92,3%. La desviacion maxima en 420 min. es 7,4%. Oxi y Nal representan oxicodona y naloxona e indican el compuesto que se ha medido.

Asf, una vez se ha desarrollado una preparacion con el perfil de liberacion deseado, se puede cambiar la cantidad 5 de los compuestos activos sin cambiar significativamente los perfiles de liberacion de los compuestos activos. Las preparaciones que comprenden diferentes cantidades de los compuestos activos todavfa proporcionan una liberacion sostenida, independiente e invariable de los compuestos activos.

Ejemplo 8 - Produccion de comprimidos con oxicodona/naloxona en una matriz de difusion no hinchable mediante extrusion:

10 En el siguiente ejemplo, se establece que usando formulaciones segun la presente invencion, se pueden obtener preparaciones que comprenden oxicodona y naloxona con comportamientos de liberacion particulares.

Las siguientes cantidades de los componentes listados se usaron para la produccion de comprimidos de oxicodona/naloxona segun la invencion.

Preparacion (denominacion)

OxN20/1- Extr-D OxN20/1- Extr-E OxN20/10- Extr-B OxN20/10- Extr-C OxN20/10- Extr-D OxN20/10- Extr-E

oxicodona HCl

20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg

HCl de naloxona

1 mg 1 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg

Lactose Flow Lac 100

56,25 mg 56,25 mg 54,25 mg 65,25 mg 60,25 mg 55,25

Kollidon® 30

7 mg 6 mg 6 mg 7,25 mg 7,25 mg 7,25 mg

Etilcelulosa

11 mg 12 mg 10 mg 12 mg 12 mg 12 mg

Alcohol esteanlico

24 mg 24 mg 24 mg 28,75 mg 28,75 mg 28,75 mg

Talco

1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg

Estearato Mg

2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg

15 La extrusion se realizo como se describe anteriormente (Ejemplo 2) con los siguientes parametros:

OxN20/1-Extr-D:

temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 150 rpm

velocidad de alimentacion: 1,5 kg/h

OxN20/1-Extr-E:

temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 150 rpm

velocidad de alimentacion: 1,5 kg/h

OxN20/10-Extr-B:

temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 160 rpm

velocidad de alimentacion: 1,75 kg/h

OxN20/10-Extr-C:

temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 160 rpm

velocidad de alimentacion: 1,75 kg/h

OxN20/10-Extr-D:

temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 150 rpm

velocidad de alimentacion: 1,5 kg/h

OxN20/10-Extr-E: temperatura: 55-63°C

rpm (tornillo): 150 rpm

velocidad de alimentacion: 1,5 kg/h

La produccion de comprimidos se realizo con un dispositivo de formacion de comprimidos comun con los siguientes parametros:

OxN20/1-Extr-D:

rpm: 39 rpm

Intensidad de presion: 11 kN

OxN20/1-Extr-E:

rpm: 39 rpm

Intensidad de presion: 10,5 kN

OxN20/10-Extr-B:

rpm: 36 rpm

Intensidad de presion: 9,5 kN

OxN20/10-Extr-C:

rpm: 36 rpm

Intensidad de presion: 7,8 kN

OxN20/10-Extr-D:

rpm: 39 rpm

Intensidad de presion: 9 kN

OxN20/10-Extr-E:

rpm: 39 rpm

Intensidad de presion: 7,5 kN

5 La liberacion de los compuestos activos se midio a lo largo de un penodo de tiempo de 12 horas, aplicando el metodo de la cesta segun USP a pH 1,2 usando HPLC. Se probaron los comprimidos OxN20/1-Extr-D, OxN20/1- Extr-E, OxN20/10-Extr-B, OxN20/10-Extr-C, OxN20/10-Extr-D y OxN20/10-Extr-E.

Tiempo (min)

OxN20/1-Extr- D OxN20/1- Extr-E OxN20/10- Extr-B OxN20/10- Extr-C OxN20/10- Extr-D OxN20/10- Extr-E

Oxi

Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

15

16,6 16,2 17,4 17,2 26,1 26,8 21,8 21,9 18,5 18,2 18,4 18,2

120

47,6 46,9 49,6 49,7 71,1 73,0 61,2 61,8 52,8 52,8 53,3 53,3

420

82,7 84,5 84,6 85,7 94,3 96,6 93,2 94,7 86,3 86,3 87,2 88,2

720

95 97 95,2 95,8 94,9 97,9 96,4 97,9 94,8 94,8 95,7 96,5

Los valores de liberacion se refieren a oxicodona o naloxona (lmea 2) y se dan como porcentajes. Oxi y Nal 10 representan oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo que se ha medido.

El ejemplo muestra que se pueden producir preparaciones con perfiles de liberacion particulares si se usan etilcelulosa y alcoholes grasos como los componentes de la matriz que influyen esencialmente en las caractensticas de liberacion de las preparaciones. Una vez que se ha obtenido una preparacion con caractensticas de liberacion deseada, la cantidad de los compuestos activos se puede cambiar. Las preparaciones todavfa proporcionaran un 15 comportamiento de liberacion sostenido, independiente e invariable (vease el ejemplo 7).

Claims (6)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   REIVINDICACIONES

   1. Una formulacion farmaceutica oral que comprende oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento del dolor y para uso en la reduccion concurrente del estrenimiento inducido por opioides, en donde la formulacion proporciona una liberacion sostenida de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y en donde la formulacion comprende oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una relacion en peso de 2:1 con la naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
2. 2. Formulacion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 1, en donde la formulacion comprende naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en un intervalo de cantidad de 1 a 50 mg.
3. 3. Formulacion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 1 o 2, en donde la formulacion comprende oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en un intervalo de cantidad de 10 a 150 mg.
4. 4. Formulacion farmaceutica para uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulacion comprende oxicodona y naloxona como hidrocloruro, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, hidrobromuro, hidroyoduro, fumarato o succinato.
5. 5. Formulacion farmaceutica para uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulacion corresponde a un comprimido.
6. 6. Formulacion farmaceutica para uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulacion libera in vitro 1% a 40% de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma despues de 15 minutos, 40% a 80% de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma despues de 2 horas, 70% a 100% de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma despues de 7 horas y 85% a 100% de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma despues de 12 horas, determinado mediante el metodo de la cesta segun USP a pH 1,2 con HPLC.