BRPI0309544B1

BRPI0309544B1 - Preparação farmacêutica oral estável ao armazenamento compreendendo oxicodona e naloxona

Info

Publication number: BRPI0309544B1
Application number: BRPI0309544-4A
Authority: BR
Inventors: Brögmann Bianca; Mühlau Silke; Spitzley Christof
Original assignee: Euro-Celtique S.A.
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2018-04-03
Also published as: EP2243471A1; DE17169621T1; CN100411611C; AU2003224041B2; DK200700243U1; CA2478523A1; DE20308436U1; HUE027004T2; US20140045877A1; MXPA04009714A; AP2004003137A0; US20140296277A1; US8846090B2; GEP20064022B; ES2608006T3; IL163990A0; TW200403996A; EP2425824B1; NZ535286A; CN1642529A

Abstract

"preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona". a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica estável, compreendendo oxicodona e naloxona, para uso em terapia de dor, com os compostos ativos sendo liberados da preparação em uma maneira contínua, invariante e independente.

Description

(54) Título: PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL AO ARMAZENAMENTO COMPREENDENDO OXICODONA E NALOXONA (73) Titular: EURO-CELTIQUE S.A., Sociedade Luxemburguesa. Endereço: 2, Avenue Charles de Gaulle L-1653 Luxemburgo., LUXEMBURGO(LU) (72) Inventor: BIANCA BRÕGMANN; SILKE MÜHLAU; CHRISTOF SPITZLEY

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 03/04/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 03/04/2018

Assinado digitalmente por:

Júlio César Castelo Branco Reis Moreira

Diretor de Patente

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL AO ARMAZENAMENTO COMPREENDENDO OXICODONA E NALOXONA.

A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica estável ao armazenamento compreendendo oxicodona e naloxona.

O tratamento de dor forte, que resulta de doenças tais como câncer, reumatismo e artrite, é primordial no tratamento dessas doenças. A extensão da dor sentida por pacientes com tumor compreende dor do periósteo e do próprio osso, bem como dor visceral e dor tem tecidos macios. Todas essas formas de dor tornam a vida diária dos pacientes intolerável e provocam, freqüentemente, estados depressivos. A terapia da dor bem-sucedida, resultando em um aperfeiçoamento persistente da qualidade de vida para os pacientes, é, portanto, igualmente importante para o sucesso de uma terapia compreensiva, como é o tratamento das causas efetivas da doença.

Considerando a importância de uma terapia de dor bemsucedida, a Organização Mundial de Saúde (WHO) desenvolveu um modelo de 4 etapas para o tratamento de pacientes com dor de tumor. Esse modelo provou ser eficiente na prática da rotina diária e pode ser estendido a pacientes sofrendo de dor crônica ou formas de dor que resultem de doenças diferentes de câncer. Dependendo da intensidade, qualidade e localização da dor, quatro etapas são distinguidas durante essa terapia, com cada etapa seguinte sendo indicada, se o efeito do agente aliviador de dor usado até então não é mais suficiente (Ebell, H. J.; Bayer A. (Ed.): Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Mapnahmen in der Onkologie, Band 3) e Zech D.; Grond, S.; Lynch, J.; Hertel, D.; Lehmann, K.: Validation of World Health Organisation Guidelines for Câncer Pain Relief: a 10-year prospective study, Pain (1995), 63, 65 - 76).

De acordo com esse modelo de 4 etapas da WHO, os analgésicos opióides desempenham um papel fundamental no tratamento de dor. O grupo de analgésicos opióides compreende, além de morfina, que representa o protótipo desses agentes farmaceuticamente ativos, também oxicodona, hidromorfona, nicomorfina, diidrocodeína, diamorfina, papaveretum, •· ···· ·· • · · · · ·

codeína, etilmorfina, fenilpiperidina e seus derivados; metadona, dextropropifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol e hidrocodona. A classificação ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Classification) da WHO indica se o agente farmaceuticamente ativo representa ou não um analgésico opióide. O efeito de alívio de dor pronunciado dos analgésicos opióides é devido à imitação do efeito de substâncias de ação similar à morfina, endógenas (opióides endógenos), cuja função fisiológica é controlar a recepção e o processamento de estímulos de dor.

Os opióides reprimem a propagação de estímulos de dor. Além da inibição imediata da transdução do sinal excitatório neuronal no cordão espinhal provocada por opióides, uma ativação desses tratos nervais é relevante, que se projeta do tronco cerebral para o cordão espinhal. Essa ativação resulta em uma inibição de propagação da dor no cordão espinhal. Além do mais, os opióides limitam a recepção de dor do tálamo e, por afetarem o sistema límbico, influenciam a avaliação de dor emocional.

Os receptores opióides são encontrados em diferentes locais no corpo. Os receptores do intestino e do cérebro são de importância particular para a terapia de dor por opióides, especialmente como a ocupação deles resulta em diferentes efeitos colaterais.

Os analgésicos opióides são considerados como sendo agonistas poderosos, se são ligados com alta afinidade a receptores opióides, e induzem uma forte inibição de recepção de dor. As substâncias que também se ligam com alta afinidade aos receptores opióides, mas que não provocam uma redução de recepção de dor e que, desse modo, reagem aos agonistas opióides, são designados como antagonistas. Dependendo do comportamento de ligação e da atividade induzida, os opióides podem ser classificados como agonistas puros, agonistas / antagonistas mistos e antagonistas puros. Os antagonistas puros compreendem, por exemplo, naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxoneazineno, metilnaltrexona, cetilciclazocina, norbilnaltorfimina, naltrindol, β-β-naloxol e 6-B-naltrexol (Forth W.; Henschler, D., Rummel W., Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Ver3 ρ

• · · · · · • · · • · · · · · •· ·····( • · · · lag, Heidelberg Berlin Oxford).

Devido à boa eficiência analgésica, compostos, tais como oxicodona, tilidina, buprenorfina e pentazocina, têm sido usados na forma de medicamentos para terapia de dor. Medicamentos, tais como Oxigesic® (no qual oxicodona é o composto analgésico ativo) e Valoron® (no qual tilidina é o composto analgésico ativo), provaram ser valiosos para a terapia de dor.

No entanto, o uso de analgésicos opióides para a terapia de dor pode gerar efeitos colaterais indesejáveis. Desse modo, o uso de longo prazo de analgésicos opióides por provocar dependência psicológica e física.

Especialmente, a dependência física dos pacientes sofrendo de dor a analgésicos opióides provoca o desenvolvimento de tolerância, significando que por ingestão prolongada, doses crescentemente maiores do agente aliviador de dor têm que ser tomadas pelo paciente, para experimentar alívio de dor. O efeito euforegenético dos analgésicos opióides leva, freqüentemente, ao abuso de agentes para alívio de dor. O abuso e a dependência fisiológica da droga são um fenômeno comum, especialmente entre os adolescentes. Esses efeitos nocivos são provocados especialmente pelas substâncias com forte capacidade analgésica e podem variar de habituação indesejada a um vício inteiramente desenvolvido. No entanto, essas substâncias são usadas legitimamente por razões médicas e a medicina não pode prescindir delas.

Além das desvantagens mencionadas, o uso de analgésicos opióides potentes para terapia de dor também levam, freqüentemente, a efeitos colaterais indesejáveis, tais como obstipação, depressão da respiração, náusea e sedação. Menos freqüentemente, o impulso ou a incapacidade de passar água são observados. Diferentes tentativas foram feitas para combater os processos de habituação e os outros efeitos colaterais que ocorrem durante terapia de dor. Isso pode ser feito, por exemplo, processos de tratamento convencionais. No caso do vício da droga, esse pode ser um tratamento de retirada da droga e, no caso de obstipação, isso pode ser feito por administração de laxativos.

Outros esforços buscam minimizar o potencial formador de vício • ·· ···· ··

e habituação dos analgésicos opióides, bem como os seus outros efeitos colaterais, por meio da administração de antagonistas que contra-reagem aos analgésicos opióides. Esses antagonistas podem ser naltrexona ou naloxona.

Houve várias propostas e sugestões, como que a aplicação dos compostos ativos mencionados acima pudesse ser usada para evitar habituação e dependência indesejadas, ou mesmo o vício.

As patentes U.S. 3.773.955 e 3.966.940 sugeriram formular analgésicos em combinação com naloxona, para impedir os efeitos promotores de dependência, tais como euforia e similares, por meio de aplicação parenteral. A evitação dos efeitos colaterais, tal como obstipação, não foi abordada.

Para limitar o abuso parenteral das formas de aplicação orais, a patente U.S. 4.457.933 sugeriu a combinação de morfina com naloxona em faixas definidas. A evitação dos efeitos colaterais, tais como obstipação, também não foi mencionada.

A patente U.S. 4.582.835 descreve, novamente para evitar abuso, uma preparação compreendendo uma combinação de buprenorfina e naloxona, a ser administrada parenteral ou sublingualmente.

O pedido de patente européia EP 0 352 361 A1 refere-se ao tratamento de obstipação, durante a terapia de dor, por meio da aplicação oral de um analgésico opióide e um antagonista de opióide, com o antagonista sendo um pró-medicamento de naloxona ou naloxona. A evitação do abuso do analgésico opióide não é um aspecto nesse pedido de patente.

O pedido de patente alemã DE 43 25 465 A1 também refere-se ao tratamento de obstipação, durante terapia de dor, por uso de uma preparação que compreende um analgésico opióide e um antagonista de opióide. O aspecto caracterizante da descrição é que o antagonista, que pode ser naloxona, tem que estar presente em proporções mais altas do que o analgésico opióide, que é, de preferência, morfina. Isso é para garantir que o antagonista apresente o seu efeito antiobstipação, sem reduzir a atividade analgésica do agonista. A evitação do abuso do analgésico opióide não é um ·· ·· ··♦· · .

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f\^ aspecto nesse pedido de patente.

Para evitar efeitos colaterais, tais como obstipação e depressão de respiração, durante terapia de dor, foram introduzidas preparações no mercado, que podem ser tomadas oralmente, e compreendem um analgésico opióide e o antagonista de opióide, naloxona. O medicamento Talwin® da Windrop/Sterling compreende pentazocina e naloxona. O medicamento Valoron® da Gõdeke compreende uma combinação de tilidina - naloxona.

Além do efeito analgésico potente, a redução do potencial viciador e a evitação dos efeitos colaterais, os medicamentos úteis para uma terapia de dor bem-sucedida devem proporcionar características adicionais.

Geralmente, os medicamentos têm que ser formulados de um modo que os compostos ativos sejam estáveis por um maior tempo possível, sob condições de armazenamento usuais. Os medicamentos têm que ser também formulados de um modo no qual os perfis de liberação intencionados dos compostos ativos não variem por armazenamento de longo prazo.

Adicionalmente (também no caso de combinações de agonistas / antagonistas), o perfil de liberação de cada composto ativo sozinho deve ser selecionado, como necessário. As medidas aplicadas para alcançar isso não devem prejudicar ou mesmo impedir que os perfis de liberação dos compostos ativos adicionais (por exemplo, no caso de combinações de diferentes compostos ativos) possam ser selecionados, como necessário. Conseqüentemente, não deve haver dependência mútua dos perfis de liberação.

Os medicamentos adequados para terapia de dor devem conter os compostos ativos nessas proporções ou serem formulados de tal modo que tenham que ser tomados pelos pacientes apenas raramente. Quanto mais fácil o esquema de aplicação para um agente aliviador de dor for, e quanto mais evidente for para o paciente por que e como deve tomar tal comprimido, mais exatamente ele vai incorporar-se aos pedidos dos médicos. A necessidade de tomar o agente aliviador de dor apenas raramente vai resultar em boa vontade do paciente de tomar o agente aliviador de dor (aceitação).

Por meio do uso das denominadas formulações de liberação ♦·· ·· ·«··

·· «··· • · * · • · · · · · • ··· · • · · • · * « contínua, isto é, as formulações de medicamentos das quais os compostos ativos são liberados por um período de tempo longo, tentou-se baixar a freqüência por meio da qual os medicamentos para alívio de dor têm que ser tomados e, desse modo, aumentar a aceitação dos pacientes. Também faz sentido com essas formulações de liberação contínua de que a liberação contínua de um analgésico opióide reduz o potencial viciador desse composto ativo.

Isso é devido ao fato de que o potencial viciador de um composto ativo não é definido pelo próprio composto, mas em vez disso de como é administrado e da farmacodinâmica resultante dele. Além do efeito psicotrópico de um opióide, a velocidade por meio da qual o cérebro encontra um opióide é um critério mais decisivo para o risco de dependência do que o próprio composto ativo (Noite; T.: STK-Zeitschrift für angewandte Schmerztherapie, 2001, vol. 2).

O medicamento Oxigesic® da Purdue é uma preparação da qual o analgésico opióide oxicodona é liberado de uma maneira contínua. Devido a essa formulação, a freqüência por meio da qual o medicamento tem que ser tomado, bem como o potencial viciador, têm que ser baixados, embora, os efeitos colaterais se mantenham e o perigo de desenvolvimento de vício não pode ser excluído, pois o Oxigesic® não contém antagonistas de opióides.

De acordo com o pedido de patente européia já mencionado EP 0 352 361 A, nem o analgésico opióide nem o antagonista de opióide são formulados para serem liberados de uma maneira contínua. Conseqüentemente, o período de tempo durante o qual essas preparações são efetivas é limitado e as preparações têm que ser tomadas muitas vezes por dia. A aceitação desejada do paciente não é alcançada. Esse pedido de patente não descreve as vantagens das formulações das preparações que são caracterizadas por uma liberação estável com o tempo e independente dos compostos ativos. A capacidade de armazenamento dessas preparações também não é abordada por essa descrição.

O pedido de patente alemã DE 43 25 465 A1 descreve formula«· ,····.·· ·· ···. • · · · · · • · · · ··· • :: : ··:. : ·· ·· ·φ ·· • · • · · · ········ • · ções de acordo com as quais a obstipação durante a terapia de dor é impedida de maneira contínua do agonista opióide, enquanto que o antagonista, que está presente em excesso, não deve ser liberado de maneira contínua. Devido ao alto efeito de primeira passagem da naloxona, proporções comparavelmente maiores desse composto têm que ser, portanto, usadas. Esse pedido de patente não descreve as vantagens nem as formulações das preparações, que são caracterizadas por liberação estável com o tempo e independente dos compostos ativos. A estabilidade ao armazenamento dessas preparações não é também um aspecto dessa descrição. Um médico usando preparações de acordo com essa descrição tem, portanto, que conduzir experimentos de titulação intensos cada vez que desejar aumentar a dosagem.

A empresa Gõdeke oferece, com o nome comercial Valoron®, um agente aliviador de dor que compreende uma combinação de tilidina naloxona. De acordo com a literatura de produto, uma formulação é usada, da qual ambos os compostos ativos são liberados de uma maneira contínua. A matriz usada compreende uma parte relevante de material inchável em água (HPMC) e tem, portanto, que ser considerada como uma matriz de difusão inchável (e possivelmente parcialmente erosiva). Uma desvantagem dessa formulação conhecida é que tilidina e naloxona, em virtude das relações mássica idênticas mas com diferentes proporções absolutas, mostram diferentes perfis de liberação. As velocidades de liberação do agonista e do antagonista não são independentes entre elas, o que é provavelmente devido às formulações de liberação contínua usadas. Conseqüentemente, é necessário que o médico conduza experimentos de titulação intensos para cada paciente individual, se quiser aumentar a dosagem, mesmo que não altere a relação mássica de tilidina : naloxona, pois ele não pode assumir que os perfis de liberação de ambos os componentes vão se manter constantes. A faixa de proporções úteis terapeuticamente do analgésico, que fica disponível para o médico, é, portanto, limitada.

É um dos objetivos da presente invenção proporcionar uma preparação farmacêutica para terapia de dor que, em vista de uma alta ativida• ·

de analgésica, é caracterizada por um potencial de abuso reduzido e efeitos colaterais reduzidos, a dita preparação também sendo caracterizada por uma freqüência de administração reduzida e proporcionando, portanto, uma maior aceitação, bem como capacidade para adaptação individual da dosagem para cada paciente. Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar formulações para preparações farmacêuticas úteis em terapia de dor, que garantam que os compostos ativos das ditas preparações farmacêuticas sejam estáveis por um longo tempo de armazenamento, e que a liberação dos compostos ativos se mantenha reprodutivelmente invariante e independente entre eles, mesmo após um longo período.

A combinação de aspectos da reivindicação independente serve para atingir esses e outros objetivos, que podem ser notados da descrição seguinte da invenção. As concretizações preferidas da invenção são definidas nas sub-reivindicações.

De acordo com a invenção, os objetivos são atingidos proporcionando-se uma preparação farmacêutica estável ao armazenamento, compreendendo oxicodona e naloxona, em que a dita preparação é formulada de modo que os compostos ativos são liberados de uma maneira contínua, invariante e independente.

Por combinação de oxicodona (em uma proporção analgesicamente efetiva) e naloxona, assegura-se que as preparações de acordo com a invenção mostrem uma atividade analgésica eficiente e que, ao mesmo tempo, efeitos colaterais comuns, tais como obstipação, depressão de respiração e desenvolvimento de vício são eliminados ou pelo menos reduzidos significativamente. A formulação matriz, que é estável por longos períodos de tempo, assegura, permanentemente, que o agonista como o antagonista são sempre liberados em percentuais predeterminados e que as suas velocidades de liberação não são afetadas entre elas. Desse modo, o abuso do medicamento, que requer que a oxicodona possa ser seletivamente extraída da formulação, é impedido. A formulação de acordo com a invenção desabilita a extração seletiva do agonista da preparação, sem a proporção correspondente do antagonista, independente das proporções absolutas e relativas • · $3 • · · · · · · • · · · · • · · · · · · , • ··· ···· • · · · « • · · · a de agonista e antagonista selecionadas.

Além do mais, a formulação de um medicamento de acordo com a invenção garante que, em vista das proporções relativas idênticas, os compostos ativos mostram perfis de liberação iguais, independentes da proporção absoluta presente. Esse comportamento de liberação independente proporciona uma ampla gama de proporções absolutas úteis da substância analgésica ativa para o médico, supondo que a relação agonista / antagonista ótima é conhecida. Desse modo, é possível ajustar, confortavelmente, a dosagem para cada paciente individual, ou por um aumento de dosagem escalonado ou, se necessário, uma redução de dosagem escalonada. Essa capacidade de ajustar a dosagem para um paciente individual é extremamente útil de um ponto de vista médico.

Os aspectos caracterizantes da presente invenção, que compreendem a liberação contínua, invariante e independente dos compostos ativos garante, adicionalmente, que as preparações farmacêuticas produzidas de acordo com a invenção são caracterizadas por uma baixa freqüência de administração, de modo que a aceitação do paciente seja obtida. Além do mais, as preparações de acordo com a invenção permitem que o médico ajuste a dosagem para pacientes individuais. As preparações de acordo com a invenção permitem o uso por uma ampla gama, com relação às proporções absolutas úteis dos compostos ativos e garantem que os compostos ativos, mesmo após armazenamento de longo prazo, fiquem efetivos com iguais perfis de liberação.

De acordo com a presente invenção, a liberação contínua de compostos ativos significa que substâncias farmaceuticamente ativas são liberadas de um medicamento, por um período de tempo mais longo do que são de formulações conhecidas para liberação imediata. De preferência, a liberação ocorre por um período de tempo de duas a vinte e quatro horas, de duas a vinte horas, especialmente por um período de duas a dezesseis horas ou de duas a doze horas, com as especificações satisfazendo os requisitos legais e reguladores.

De acordo com a invenção, as formulações de medicamentos, • ··

Lí que garantem essa liberação contínua dos compostos ativos da preparação, são designadas como formulações de retardo, como formulações de liberação contínua ou como formulações de liberação prolongada. No contexto da presente invenção, liberação contínua não significa que os compostos ativos são liberados da formulação ou do medicamento em uma maneira dependente de pH. De acordo com a invenção, a liberação dos compostos ativos ocorre, em vez disso, de uma maneira independente de pH. De acordo com a invenção, o termo liberação contínua se refere à liberação de compostos ativos de um medicamento por um período de tempo extenso. Não implica na liberação controlada em um local definido; portanto, não significa que os compostos ativos são liberados apenas no estômago ou apenas no intestino. (Naturalmente, essa liberação em um local definido pode ser obtida individualmente por, por exemplo, revestimento entérico do medicamento. No entanto, isso não parece ser atualmente vantajoso.)

De acordo com a invenção, liberação independente significa que, admitindo a presença de pelo menos dois compostos ativos, uma variação da proporção absoluta de um composto não influencia os perfis de liberação dos outros compostos, de modo que os perfis de liberação dos outros compostos não são alterados. Para as formulações de acordo com a invenção, esse comportamento de liberação independente é independente do valor de pH, para o qual a liberação é medida, ou do processo produtivo. O pH se aplica, particularmente, independentemente da faixa ácida, isto é, para valores de pH < 7. O perfil de liberação (ou comportamento de liberação) é definido como a variação da liberação do composto ativo da formulação com o tempo, com a proporção de cada composto ativo liberada proporcionada em porcentagens da quantidade total do composto ativo. O perfil de liberação é determinado por testes conhecidos.

Especificamente, isso significa que, por exemplo, o perfil de liberação de oxicodona, como é observado para uma combinação de oxicodona / naloxona com 12 miligramas de oxicodona e 4 miligramas de naloxona, não varia, se uma preparação correspondente com a mesma formulação contiver 12 miligramas de oxicodona, mas 6 miligramas de naloxona.

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O aspecto de liberação independente se refere à situação na qual as preparações de composições substancialmente iguais são comparadas para o perfil de liberação. As preparações de composições substancialmente iguais têm diferentes proporções dos compostos ativos, mas são, de outro modo, basicamente iguais com relação aos componentes da composição que influenciam, essencialmente, o comportamento de liberação.

Se, por exemplo, as preparações mencionadas acima são comparadas (com a primeira preparação compreendendo 12 mg de oxicodona e 4 mg de naloxona e a segunda preparação compreendendo 12 mg de oxicodona e 6 mg de naloxona), ambas as preparações, desde que tenham o mesmo peso total, vão proporcionar o mesmo perfil de liberação para oxicodona e naloxona, se a diferença na proporção de naloxona for substituída por um componente na formulação que, tipicamente, não influencia o comportamento de liberação. Como mostrado na seção de exemplos, a diferença na proporção de naloxona pode ser substituída por uma carga farmaceuticamente inerte, tal como lactose, sem alterar os perfis de liberação.

Uma pessoa versada na técnica está bem ciente de que se a proporção do composto ativo, no qual duas preparações diferem, for substituída por uma substância que é essencial para o comportamento de liberação da formulação, tal como etilcelulose ou álcool graxo, diferenças no comportamento de liberação podem ocorrer meramente. Desse modo, o aspecto de liberação independente se aplica às formulações que têm diferentes proporções dos compostos ativos, mas que são, de outro modo, idênticas ou pelo menos altamente similares com relação aos componentes que influenciam, essencialmente, o comportamento de liberação (supondo que formulações de mesmo peso total sejam comparadas).

De acordo com a invenção, comportamento de liberação invariante ou perfil de liberação invariante é definido de modo que o percentual da proporção absoluta de cada composto ativo liberado por unidade de tempo não varie, significativamente, e mantenha-se suficientemente constante (e, desse modo, não varie substancialmente), se as proporções relativas são alteradas. Percentuais suficientemente constantes significam que o percen12

tual liberado por unidade de tempo se desvia de um valor médio por não mais do que 20%, de preferência, por não mais do que 15% e, especialmente, por não mais do que 10%. O valor médio é calculado de seis medidas do perfil de liberação. Naturalmente, a quantidade liberada por unidade de tempo tem que satisfazer os requisitos legais e reguladores.

Especificamente, isso significa, por exemplo, que supondo uma combinação de oxicodona / naloxona de 12 mg de oxicodona e 4 mg de naloxona, durante as primeiras 4 horas, 25% de oxicodona e 20% de naloxona são liberados. Se a combinação de oxicodona / naloxona contiver em vez disso 24 mg de oxicodona e 8 mg de naloxona, durante as primeiras 4 horas também 25% de oxicodona e 20% de naloxona vão ser liberados. Em ambos os casos, o desvio não vai ser mais de 20% do valor médio (que é, neste caso 25% de oxicodona e 20% de naloxona).

Como descrito para o comportamento de liberação independente, o aspecto de liberação invariante também se refere, de preferência, a uma situação na qual as preparações de composição substancialmente igual são comparadas. Essa preparação difere com relação à proporção dos compostos ativos, mas são iguais ou uma composição pelo altamente similar com relação aos componentes influenciadores de liberação da preparação. Tipicamente, a diferença na proporção de um composto ativo vai ser substituída pela proporção de um excipiente inerte farmacêutico, que não influencia substancialmente o comportamento de liberação da preparação. Esse excipiente farmacêutico pode ser lactose, que é uma carga típica em preparações farmacêuticas. Uma pessoa versada na técnica está bem ciente de que o aspecto de liberação invariante pode não se aplicar às preparações nas quais a diferença na proporção de um composto ativo é substituída por substâncias que são conhecidas por influenciarem, essencialmente, o comportamento de liberação da preparação, tal como etilcelulose ou álcoois graxos.

Na seção de exemplos, mostra-se que se uma preparação compreende 20 mg de oxicodona e 1 mg de naloxona ou 20 mg de oxicodona e 10 mg de naloxona, com a diferença em naloxona sendo substituída por

tf lactose, que as duas preparações de mesmo peso proporcionam os mesmos perfis de liberação, de modo que apresentam um comportamento de liberação contínuo, invariante e independente.

De acordo com a invenção, estável ao armazenamento ou estabilidade ao armazenamento significa que por armazenamento sob condições padrão (pelo menos dois anos à temperatura ambiente e umidade usual), as proporções dos compostos ativos de uma formulação de medicamento não se desviam das proporções iniciais por mais do que os valores apresentados no relatório descritivo ou nas normas das Farmacopéias comuns. De acordo com a invenção, a estabilidade ao armazenamento também significa que uma preparação produzida de acordo com a invenção pode ser armazenada sob condições usuais (60% de umidade relativa, 25°C), como é requerido para admissão no mercado.

De acordo com a invenção, estável ao armazenamento ou estável com o tempo também significa que, após armazenamento sob condições padrão, os compostos ativos apresentam perfis de liberação como se fossem usados imediatamente sem armazenamento. De acordo com a invenção, as flutuações admissíveis com relação ao perfil de liberação são caracterizadas pelo fato de que a proporção liberada por unidade de tempo flutua por não mais do que 20%, de preferência, não mais do que 15% e, especialmente, não mais do que 10%, com relação a um valor médio. O valor médio é calculado de seis medidas do perfil de liberação.

De preferência, a liberação dos compostos ativos de uma formulação de liberação contínua é determinada pelo Método Basket de acordo com a USP a um pH de 1,2 ou pH de 6,5 com HPLC.

A estabilidade ao armazenamento é, de preferência, determinada pelo Método Basket de acordo com a USP a um pH de 1,2 com HPLC.

De acordo com a invenção, uma matriz de difusão não inchável ou substancialmente não-inchável é uma formulação de matriz para a qual a liberação dos compostos ativos não é influenciada (ou pelo menos não a um grau relevante) por inchação da matriz (particularmente nos fluidos fisiológicos dos locais alvos relevantes no corpo do paciente).

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De acordo com a invenção, o termo matriz de difusão substancialmente não-inchável também se refere a uma matriz cujo volume vai aumentar por aproximadamente 300%, de preferência, por aproximadamente 200%, particularmente, por aproximadamente 100%, por aproximadamente 75% ou por aproximadamente 50%, especialmente, por aproximadamente 30% ou por aproximadamente 20% e, particularmente especialmente, por aproximadamente 15%, por aproximadamente 10%, por aproximadamente 5% ou por aproximadamente 1 % em soluções aquosas (e, particularmente, nos fluidos fisiológicos dos locais alvos relevantes no corpo do paciente).

No contexto da presente invenção, agonista ou analgésico se refere sempre a oxicodona. No contexto da presente invenção, antagonista se refere sempre a naloxona.

As preparações produzidas de acordo com a invenção podem ser aplicadas oralmente, nasalmente, retalmente e/ou por inalação para uso em terapia de dor. De acordo com a invenção, a aplicação parenteral não é considerada. É especialmente preferida uma formulação para aplicação oral.

Ainda que isso não possa ser mencionado expressamente, o termo agonista ou antagonista sempre compreende derivados, sais e similares farmaceuticamente aceitáveis e agindo igualmente. Se, por exemplo, oxicodona ou naloxona é mencionado, essa compreende também, além da base livre, o seu cloridrato, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fosfato, malato, maleato, bromidrato, iodidrato, fumarato, succinato e similares.

De acordo com a invenção, os agonistas e antagonistas são formulados de tal modo que são liberados da preparação farmacêutica resultante em uma maneira contínua, independente e invariante. Isso não significa que o antagonista fica em excesso comparado com o agonista. Ao contrário, é preferido que nas formulações compreendendo uma combinação agonista / antagonista, que mostram um perfil de liberação de acordo com a invenção, o agonista está em excesso comparado com o antagonista.

O excesso do agonista é definido com base na proporção da dosagem unitária do antagonista presente na preparação combinatória. O • -·· ···· · • · · · · • · ···· · * · · · · · · grau do excesso do agonista opióide é usualmente dado em termos da relação ponderai do agonista para antagonista.

No caso de oxicodona e naloxona, as relações ponderais preferidas de agonista para antagonista se mantêm dentro de uma faixa de relações ponderais de 25:1 no máximo, particularmente, são as faixas de relações ponderais de 15:1,10:1, 5:1,4:1,3:1,2:1 e 1:1.

As proporções absolutas de agonista e antagonista a serem usadas dependem da seleção dos compostos ativos. De acordo com a invenção, deve-se tomar cuidado de que o agonista e o antagonista são liberados de preparação farmacêutica que tenha sido formulada para liberação contínua, apenas em uma maneira independente e invariável.

Se oxicodona e naloxona são usadas para uma preparação combinatória, de preferência, entre 10 e 150 mg, particularmente, entre 10 e 80 mg de oxicodona (quantidades típicas para uso) e, de preferência, entre 1 e 50 mg de naloxona por dosagem unitária são usados.

Em outras concretizações da invenção, as preparações podem compreender entre 5 e 50 mg de oxicodona, entre 10 e 40 mg de oxicodona, entre 10 e 30 mg de oxicodona ou aproximadamente 20 mg de oxicodona. As concretizações preferidas da invenção podem também compreender preparações com entre 1 e 40 mg de naloxona, 1 e 30 mg de naloxona, 1 e 20mg de naloxona ou entre 1 e 10 mg de naloxona por dosagem unitária.

De acordo com a invenção, a relação entre oxicodona e naloxona tem que ser selecionada, de modo que os perfis de liberação para ambas as superfícies ativas de acordo com a invenção sejam garantidos e que o agonista possa exibir o seu efeito analgésico, ainda que a quantidade do antagonista seja selecionada, de modo que os efeitos de promoção de habituação ou vício e os efeitos colaterais sejam reduzidos ou abolidos, sem (substancialmente) afetar o efeito analgésico do agonista. De acordo com a invenção, o desenvolvimento de habituação e vício, bem como obstipação e depressão de respiração, é considerado como efeitos colaterais de agonistas opióides analgesicamente efetivos.

De acordo com a invenção, podem ser usadas formulações ge•·······<

ralmente comuns, supondo que essas formulações garantam que os compostos ativos sejam liberados da preparação em uma maneira contínua, independente e invariante. De acordo com a invenção, essas formulações têm que ser selecionadas de modo que os compostos ativos sejam estáveis ao armazenamento.

As formulações de retardo à base de matriz podem ser usadas preferivelmente como formulações que proporcionam uma liberação de agonista e antagonista de acordo com a invenção. De acordo com a invenção, são especialmente preferidas as formulações com base em uma matriz de difusão substancialmente não-inchável. No momento, as formulações com uma matriz erosiva ou uma matriz de difusão inchável não são preferidas.

De acordo com a invenção, a matriz que proporciona a liberação contínua dos compostos ativos tem que ser selecionada de modo que a liberação dos compostos ativos ocorra em uma maneira contínua, independente e invariante. De preferência, essas matrizes compreendem polímeros à base de etilcelulose, com etilcelulose sendo um polímero especialmente preferido. As especialmente preferidas são as matrizes compreendendo polímeros, pois estão disponíveis no mercado com o nome comercial Surelease®. É particularmente preferido o uso de Surelease®E-7-7050.

As formulações com um comportamento de liberação de acordo com a invenção compreendem, particularmente, matrizes que compreendem etilcelulose e pelo menos um álcool graxo, como os componentes que influenciam, essencialmente, as características de liberação da matriz. As proporções de etilcelulose e do pelo menos um álcool graxo podem variar, significativamente, de modo que as preparações com diferentes perfis de liberação podem ser obtidas. Apesar das preparações da invenção compreenderem usualmente ambos dos componentes mencionados acima, em alguns casos, pode-se preferir que as preparações compreendam apenas etilcelulose ou o ou o(s) álcool(is) graxo(s), como os componentes determinantes de liberação.

As matrizes baseadas em polimetacrilato (como, por exemplo, Eudragit®RS30D e Eudragit®RL30D) ou as matrizes que compreendem pro17 ·· ·· ··· *· • · · · • · *« • · · • · · • · · · • · · · ···· ·· · · • ······«·· • · · · «

Vi porções relevantes de material inchável em água, especialmente de derivados de hidroxialquil celulose, tal como HPMC, são, atualmente, preferivelmente evitadas de acordo com a invenção.

As matrizes que estão de acordo com a invenção podem ser usadas para produzir preparações que liberam compostos ativos de uma maneira contínua, independente e invariante e que liberam quantidades iguais dos compostos ativos por unidade de tempo. Especificamente, isso significa que no caso de uma combinação de oxicodona / naloxona contendo 12 mg de oxicodona e 4 mg de naloxona, 25% de oxicodona e 25% de naloxona são liberados dentro das primeiras 4 horas. Correspondentemente, no caso de uma combinação de oxicodona / naloxona contendo 24 mg de oxicodona e 8 mg de naloxona, 25% de oxicodona e 25% de naloxona são liberados durante as primeiras 4 horas, com o desvio em ambos os casos não sendo superior a 20% do valor médio (que é, nesse caso, 25% de oxicodona ou naloxona).

Esse comportamento de liberação igual para ambos os compostos ativos pode ser desejável por aspectos médicos.

Uma concretização preferida da invenção se refere a preparações que liberam 1% a 40%, de preferência, 5% a 35%, particularmente, entre 10% e 30% e, especialmente, entre 15% e 25% de oxicodona e/ou naloxona após 15 minutos. Em outras concretizações preferidas da invenção, 15% a 20%, 20% a 25%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20% ou aproximadamente 25% de oxicodona e/ou naloxona são liberados após 15 minutos.

Outra concretização preferida da invenção se refere a preparações que liberam entre 25% e 65%, de preferência, entre 30% e 60%, particularmente, entre 35% e 55% e, especialmente, entre 40% e 50% de oxicodona e/ou naloxona após uma hora. As concretizações preferidas da invenção também referem-se a preparações que liberam entre 40% e 45%, 45% e 50%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45% ou aproximadamente 50% de oxicodona e/ou naloxona após uma hora.

Uma outra concretização preferida da invenção se refere a pre.··.······ .......

: : ·.: :^: ···· * •········ parações que liberam entre 40% e 80%, de preferência, entre 45% e 75%, particularmente, entre 45% e 70% e, especialmente, entre 45% e 50%, 50% e 55%, 55% e 60%, 60% e 65% ou 65% e 70% de oxicodona e/ou naloxona após 2 horas. As concretizações preferidas também compreendem preparações que liberam aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65% ou aproximadamente 70% de oxicodona e/ou naloxona após 2 horas.

Uma concretização preferida da invenção se refere a preparações que liberam 70% a 100%, de preferência, entre 75% a 95%, particularmente, entre 80% e 95% e, especialmente, entre 80% e 90% de oxicodona e/ou naloxona após 4 horas. As concretizações preferidas da invenção também referem-se a preparações que liberam entre 80% e 85%, 85% e 90%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85% ou aproximadamente 90% de oxicodona e/ou naloxona após 4 horas.

Uma concretização preferida da invenção também refere-se a preparações que liberam entre 70% e 100%, de preferência, entre 75% e 100%, particularmente, entre 80% e 95% e, especialmente, entre 80% e 85%, entre 85% e 90% ou entre 90% e 95% de oxicodona e/ou naloxona após 7 horas. As concretizações preferidas da invenção também referem-se a preparações que liberam aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90% ou aproximadamente 95% de oxicodona e/ou naloxona após 7 horas.

Uma outra concretização preferida da invenção se refere a preparações que liberam entre 85% e 100%, de preferência, entre 90% e 100%, particuíarmente, entre 95% e 100% e, especialmente, aproximadamente 95% ou 100% de oxicodona e/ou naloxona após 12 horas.

De acordo com a invenção, as formulações que proporcionam uma liberação dos compostos ativos de acordo com a invenção podem compreender, além dos polímeros formadores de matriz, cargas e outras substâncias, tais como auxiliares de granulação, lubrificantes, corantes, agentes de escoamento e plastificantes.

Lactose, glicose ou sacarose, amidos e os seus hidrolisados, • · · · · · · • · · · · • · · ··· · • ··· ··· • · · · • · · · celulose microcristalina, celatose, álcoois de açúcar tais como sorbitol ou manitol, sais de cálcio polissolúveis como hidrogenofosfato de cálcio, fosfato di- ou tricálcico podem ser usados como cargas.

Povidona pode ser usada como auxiliar de granulação.

Sílica altamente dispersa (Aerosil®), talco, amido de milho, óxido de magnésio e estearato de magnésio ou cálcio podem ser usados preferivelmente como agentes de escoamento ou lubrificantes.

Estearato de magnésio e/ou estearato de cálcio podem ser usados preferivelmente como lubrificantes. Ácidos graxos como ácido esteárico ou gorduras como óleo de rícino hidratado podem ser também usados preferivelmente.

Polietileno glicóis e álcoois graxos como álcool cetílico e/ou estearílico e/ou álcool cetoestearílico podem ser também usados como substâncias adicionais que influenciam o retardo.

Se cargas e outras substâncias, tais como corantes e os lubrificantes, agentes de escoamento e plastificantes mencionados são usados, tem-se que tomar cuidado que de acordo com a invenção apenas essas combinações, juntamente com a substância formadora de matriz e/ou as substâncias formadoras de matriz, sejam usadas, o que garante perfis de liberação dos compostos ativos de acordo com a invenção.

Todos esses componentes adicionais das formulações vão ser selecionados de modo que a matriz de liberação recebe o caráter de uma matriz de difusão substancialmente não-aquosa ou não-inchável com tampão e não-erosiva.

De acordo com a invenção, uma formulação é especialmente preferida que compreende etilcelulose ou Surelease® E-7-7050, como uma substância formadora de matriz, álcool estearílico como o álcool graxo, estearato de magnésio como o lubrificante, lactose como o enchimento e povidona como o auxiliar de granulação.

As preparações de acordo com a invenção podem ser produzidas em todas as formas de aplicação que, por princípio, sejam adequadas para as formulações de retardo e que garantam que os compostos ativos sejam liberados de uma maneira de acordo com a invenção. São especialmente adequados comprimidos, comprimidos multicamada e cápsulas. Formas de aplicação adicionais, como grânulos ou pós, podem ser usadas, com apenas essas formas de aplicação sendo admissíveis, que proporcionam um comportamento de retardo e liberação suficiente de acordo com a invenção.

As preparações farmacêuticas também podem compreender revestimentos de filme. No entanto, tem-se que garantir que os revestimentos de filme não influenciam, negativamente, as propriedades de liberação dos compostos ativos da matriz e a estabilidade ao armazenamento dos compostos ativos dentro da matriz. Esses revestimentos de filme podem ser coloridos ou podem compreender uma dosagem inicial dos compostos ativos, se necessário. Os compostos ativos dessa dosagem inicial vão ser liberados imediatamente, de modo que o nível de plasma do sangue terapeuticamente eficaz é atingido muito rapidamente.

As preparações farmacêuticas ou os seus estágios preliminares, que estão de acordo com a invenção, podem ser produzidos por granulação de constituição ou de fragmentação. Uma concretização preferida é a produção de granulação por aspersão, com secagem subseqüente dos grânulos. Outra concretização preferida é a produção de grânulos por granulação de constituição em um tambor ou em um disco de granulação. Os grânulos podem ser depois comprimidos em, por exemplo, comprimidos, usando substâncias e procedimentos adicionais adequados.

Uma pessoa versada na técnica é familiar com a tecnologia de granulação, como aplicada à tecnologia farmacêutica. Os exemplos das concretizações (ver abaixo) descrevem concretizações específicas da invenção. No entanto, está dentro do âmbito de uma pessoa versada na técnica adaptar os parâmetros do processo para atingir fins específicos.

A produção de preparações farmacêuticas ou dos seus estágios preliminares, que estão de acordo com a invenção, por tecnologia de extrusão é especialmente vantajosa. Em uma concretização preferida, as preparações farmacêuticas ou seus estágios preliminares são produzidos por extrusão em fusão com extrusoras co- ou contra-rotativas compreendendo du21

as roscas. Outra concretização preferida é a produção por meio de extrusão, com as extrusoras compreendendo uma ou mais roscas. Essas extrusoras podem também compreender elementos de amassamento.

A extrusão é também um processo de produção bem estabelecido na tecnologia farmacêutica e é bem conhecido daqueles versados na técnica. Uma pessoa versada na técnica está bem ciente que durante o processo de extrusão, vários parâmetros, tais como a taxa de alimentação, a velocidade da rosca, a temperatura de aquecimento das diferentes zonas da extrusora (se disponível), o teor de água, etc. podem ser variados para produzir produtos de características desejadas. A seção de exemplos proporciona vários exemplos de preparações de acordo com a invenção, que tenham sido produzidas por extrusão.

Os parâmetros mencionados acima vão depender do tipo específico de extrusora usada. Durante a extrusão, a temperatura das zonas de aquecimento, na qual os componentes da formulação inventiva fundem, pode ser entre 40 e 120°C, de preferência, entre 50 e 100°C, particularmente, entre 50 e 90°C, mais particularmente, entre 50 e 70°C e, especialmente, entre 50 e 65°C, particularmente, se extrusoras de roscas duplas contra-rotativas (tal como uma Leistritz Micro 18 GGL) são usadas. Uma pessoa versada na técnica está bem ciente que nem toda zona de armazenamento tem que ser aquecida. Particularmente atrás do alimentador, no qual os componentes são misturados, resfriamento em torno de 25°C pode ser necessário. A velocidade da rosca pode variar entre 100 e 500 revoluções por minuto (rpm), de preferência, entre 100 e 250 rpm, particularmente, entre 100 e 200 rpm e, especialmente, em torno de 150 rpm, particularmente se são usadas extrusoras de roscas duplas contra-rotativas (tal como uma Leistritz Micro 18 GGL). A geometria e o diâmetro do bocal podem ser selecionados, se necessário. O diâmetro do bocal de extrusoras comumente usadas é, tipicamente, entre 1 e 10 mm, de preferência, entre 2 e 8 mm e, particularmente, entre 3 e 5 mm. A relação de comprimento versus diâmetro da rosca das extrusoras, que podem ser usadas para a produção de preparações inventivas é, tipicamente, em torno de 40:1.

Geralmente, as temperaturas das zonas de aquecimento têm que ser selecionadas de modo que nenhuma temperatura se desenvolva, que possa destruir os compostos farmaceuticamente ativos. A vazão de alimentação e a velocidade da rosca vão ser selecionadas de modo que os compostos farmaceuticamente ativos sejam liberados das preparações produzidas por extrusão de uma maneira contínua, independente e invariante e sejam estáveis ao armazenamento na matriz. Se, por exemplo, a vazão de alimentação é aumentada, a velocidade da rosca pode ter que ser aumentada correspondentemente, para garantir o mesmo retardo.

Uma pessoa versada na técnica sabe que todos os parâmetros mencionados acima dependem das condições de produção específicas (tipo de extrusora, geometria da rosca, número de componentes, etc.) e podem ter que ser adaptados, de modo que as preparações produzidas por extrusão proporcionem uma liberação contínua, independente e invariante, bem como a estabilidade ao armazenamento mencionada acima.

Uma pessoa versada na técnica pode deduzir dos exemplos (ver abaixo) que por variação dos parâmetros durante a extrusão e por variação da composição com relação aos compostos, que são substancialmente responsáveis pelo comportamento de liberação das preparações, podem ser obtidas preparações com diferentes perfis de liberação. Desse modo, a presente invenção propicia, primeiramente, a produção da preparação com um perfil de liberação desejado para oxicodona e naloxona por, por exemplo, variação da proporção de álcoois graxos do polímero formador de matriz de etilcelulose, bem como os parâmetros de produção, tais como temperatura, velocidade da rosca (durante extrusão) ou pressão do pó durante produção de comprimidos.

Uma vez que uma preparação com o perfil de liberação desejado tenha sido obtida, as preparações inventivas de acordo com a invenção permitem que uma pessoa versada na técnica varie as proporções das preparações com relação aos compostos ativos, como descrito acima. As preparações compreendendo diferentes proporções dos compostos ativos, mas, por outro lado, de composição substancialmente igual, vão, no entanto, pro23 porcionar os aspectos de uma liberação contínua, invariante e independente.

A seção de exemplos descreve, portanto, vários exemplos mostrando que as preparações com diferentes perfis de liberação podem ser obtidas por variação da proporção de, por exemplo, etilcelulose. Outros exemplos mostram que uma vez que uma preparação tenha sido estabelecida com os perfis de liberação desejados, a variação na proporção de naloxona não vai influenciar o comportamento de liberação dessas preparações, se a diferença na proporção do composto ativo for substituída por excipientes farmaceuticamente inertes, tais como lactose.

Os exemplos que apresentam concretizações altamente vantajosas da invenção são apresentados abaixo. Adicionalmente, exemplos são apresentados que enfatizam as vantagens das preparações de acordo com a invenção, comparadas com as formulações comuns. Os exemplos não devem ser interpretados como limitantes das possíveis concretizações da invenção.

Exemplo 1 - Produção de comprimidos com diferentes quantidades de oxicodona / naloxona em uma matriz de difusão não-inchável por qranulação por aspersão:

As seguintes quantidades dos componentes listados foram usa20 das para a produção de comprimidos de oxicodona / naloxona de acordo com a invenção.

Preparação (designação)	Oxy/Nal-O	Oxy/Nal-5	Oxy/Nal-10
oxicodona HCI	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg
naloxona HCI	-	5,0 mg	10,0 mg
Lactose Flow Lac 100	59,25 mg	54,25 mg	49,25 mg
Povidone 30	5,0 mg	5,0 mg	5,0 mg
Surelease®	10,0 mg de material sólido	10,0 mg de material sólido	10,0 mg de material sólido
álcool estearílico	25,0 mg	25,0 mg	25,0 mg
talco	2,5 mg	2,5 mg	2,5 mg
estearato de magnésio	1,25 mg	1,25 mg	1,25 mg

A mistura polimérica Surelease® E-7-7050 usada apresentou a seguinte composição.

Surelease® etilcelulose 20 cps sebaçato de dibutila hidróxido de amônio ácido oléico dióxido de silício água

Para a produção de comprimidos, oxicodona HCI, naloxona HCI, Povidone 30 e Lactose Flow Lac 100 foram misturados em um misturador de tombamento (Bohle) e, subseqüentemente, granulados por aspersão com Surelease® E-7-7050 em um dispositivo de granulação de banho fluidizado (GPCG3). O material foi peneirado em uma peneira Comill de 1,4 mm. Uma outra etapa de granulação foi conduzida com álcool graxo em fusão em um misturador de alto cisalhamento (Collette). Todos os núcleos de comprimidos produzidos por essa abordagem apresentaram um peso de 123 mg, com base em substância seca.

Exemplo 2 - Produção de comprimidos com oxicodona e naloxona em uma matriz de difusão não-inchável por extrusão:

As seguintes quantidades dos componentes listados foram usadas para a produção dos comprimidos de oxicodona / naloxona de acordo com a invenção.

Preparação (designação)	Oxy/Nal-Extr
oxicodona HCI	20 mg
naloxona HCI	10 mg
Lactose Flow Lac 100	6 mg
Kollidon 30	49,25 mg
Etilcelulose 45 cpi	10 mg
álcool estearílico	24 mg
talco	2,5 mg
estearato de magnésio	1,25 mg

• ·

As quantidades listadas de oxicodona HCI, naloxona HCI, etilcelulose 45 cpi, Povidone 30, álcool estearílico e Lactose Flow Lac 200 foram misturadas em um misturador de tombamento (Bohle). Essa mistura foi extrudada subseqüentemente com uma extrusora de rosca dupla corotativa do tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nurembergue, Alemanha). A temperatura da zona de aquecimento 1 foi de 25°C, da zona de aquecimento 2 de 50°C, das zonas de aquecimento 3 a 5 de 60°C, das zonas de aquecimento 6 a 8 de 55°C, da zona de aquecimento 9 de 60°C e da zona de aquecimento 10 de 65°C. A velocidade rotativa da rosca foi de 150 revoluções por minuto (rpm), a temperatura de fusão resultante foi de 87°C, a vazão de alimentação foi de 1,5 kg/h e o diâmetro da abertura do bocal foi de 3 mm. O material extrudado foi peneirado com uma peneira Frewitt 0,68 x 1,00 mm. O extrusado moído foi depois misturado com talco e estearato de magnésio, que tinham sido adicionados por uma peneira manual de 1 mm, e foi comprimido subseqüentemente em comprimidos. A extrusora tinha uma geometria de rosca como a apresentada na Figura 1.

Em comparação com os comprimidos de oxicodona / naloxona, que tinham também a matriz de difusão não-inchável à base de Surelease®, produzida por granulação por aspersão (ver Exemplo 1), as preparações extrudadas compreendem menos componentes.

Exemplo 3 - Perfil de liberação dos comprimidos de oxicodona / naloxona do

Exemplo 1:

A liberação dos compostos ativos foi medida por um período de tempo de 12 horas, aplicando-se o Método Basket de acordo com a USP, a um pH de 1,2, usando-se HPLC. Os comprimidos Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 e Ox/Nal-10 foram testados.

Reconhece-se da Figura 2 e dos valores listados na tabela que, no caso de uma matriz de difusão não inchável à base de Surelease®, as taxas de liberação de diferentes quantidades de oxicodona, independentemente da quantidade de naloxona, mantêm-se iguais (invariantes). Correspondentemente, são observados perfis de liberação invariantes para naloxona em diferentes quantidades de oxicodona.

• *· *.♦· · • · · • · · ♦·· · · · · _A ·······«♦ • · · ·

Tempo (min)	Ox/Nal-O	Ox/Nal-5-O	Ox/Nal-5-N	Ox/Nal-10-O	Ox/Nal-10-N
Oxy	Oxy	Nal	Oxy	Nal
0	0	0	0	0	0
15	26,1	24,9	23,5	22,8	24,1
120	62,1	63	61	57,5	60,2
420	91,7	94,5	91,9	89,4	93,5
720	98,1	99,6	96,6	95,7	100,6

Os valores de liberação se referem à oxicodona ou naloxona (linha 2) e são apresentados como porcentagens. O valor médio para a liberação de naloxona a, por exemplo, 420 min, é de 92,7%. O desvio máximo a 420 min é de 1%. Oxy e Nal representam oxicodona e naloxona e indicam o composto ativo que foi medido.

Exemplo 4 - Perfil de liberação de comprimidos de oxicodona / naloxona do

Exemplo 2 em diferentes valores de pH:

A liberação de compostos ativos dos comprimidos foi medida por um período de tempo de 12 horas a um pH de 1,2 e por 1 hora a 1,2 e sub10 seqüentemente por 11 horas a um pH de 6,5. As taxas de liberação foram determinadas pelo Método Basket de acordo com a USP usando HPLC.

As seguintes taxas de liberação foram medidas por 12 horas a um pH de 1,2:

Tempo (min)	Oxy-Nal-Extr-1,2-0	Extrusado de Oxy-Nal-Extr-1,2-N
Oxy	Nal
0	0	0
15	24,1	24,0
120	62,9	63,5
420	92,9	93,9
720	96,9	98,1

As seguintes taxas de liberação foram medidas por 1 hora a pH

1,2 e 11 horas a pH 6,5:

·· ·· . :·..:··· ·· ·»· ··**·» •·«······

Tempo (min)	Oxy-Nal-Extr-6,5-O	Oxy-Nal-Extr-6,5-N
Oxy	Nal
0	0	0
60	48,1	49,2
120	65,0	64,7
240	83,3	81,8
420	94,1	92,3

Os valores de liberação se referem à oxicodona ou naloxona (linha 2) e são apresentados como porcentagens. Oxy e Nal representam oxicodona e naloxona e indicam o composto ativo que foi medido.

A comparação dos valores apresentados nas Tabelas do Exemplo 4 e da tabela do Exemplo 3 torna claro que, independentemente do processo de produção, os compostos ativos são liberados em proporções iguais das preparações. Por exemplo, 89,4% de oxicodona são liberados dos comprimidos granulados por aspersão (comprimidos Ox/Nal-10, consultar Exem10 pio 3) a 420 minutos, enquanto que 92,9% são liberados de comprimidos extrusados (Oxy/Nal-Extr-1,2-0, Exemplo 4) a 420 minutos. A liberação de oxicodona de comprimidos extrusados se desvia, desse modo, por 1,1% do valor médio da liberação de oxicodona de comprimidos granulados por aspersão (91,9% em 420 minutos). 93,5% de naloxona são liberados de com15 primidos granulados por aspersão (comprimidos Ox/Nal-10, consultar Exemplo 3) em 420 minutos, enquanto que 93,9% são liberados de comprimidos extrusados (Oxy/Nal-Extr-1,2-0, Exemplo 4) a 420 minutos. A liberação de naloxona de comprimidos extrusados é, desse modo, desviada por 1,3% do valor médio da liberação de naloxona de comprimidos granulados por asper20 são (92,7% a 420 minutos).

Além do mais, pode-se deduzir de uma comparação dos valores das tabelas do Exemplo 4 e das Figuras 3a e 3b, que, independentemente do valor de pH no qual as taxas de liberação têm que ser medidas, a liberação de oxicodona e naloxona se mantêm iguais e invariantes.

Exemplo 5 - Exemplo Comparativo: comportamento de liberação de comprimidos de Valoron®:

• ·

A liberação das substâncias ativas dos comprimidos foi monitorada por um período de tempo de 7 horas. Os comprimidos de Valoron® com 50 mg de tilidina e 4 mg de naloxona (Ti/Nal-50/4) ou 100 mg de tilidina e 8 mg de naloxona (Ti/Nal-100/8) ou 150 mg de tilidina e 12 mg de naloxona (Ti/Nal-150/12) foram testado pelo Método Basket de acordo com a USP, por 1 h a pH de 1,2 e depois por mais 6 h a um pH de 6,5 usando HPLC.

Reconhece-se das Figuras 4A e 4B e dos valores listados na tabela que, no caso de uma matriz de difusão inchável (e possivelmente erosiva), com proporções relevantes de HPMC, a liberação de diferentes proporções de tidilina varia significativamente e não é invariante para as diferentes proporções de naloxona. Isso se aplica, por sua vez, à naloxona. Isso significa que para esse pH, a liberação dos compostos ativos não é inde-

Tempo (min)	Ti/Nal- 50/4-T	Ti/Nal- 50/4-N	Ti/Nal- 100/8-T	Ti/Nal- 100/8-N	Ti/Nal- 150/12-T	Ti/Nal- 150/12-N
Til	Nal	Til	Nal	Til	Nal
0	0	0	0	0	0	0
60	37,2	27,6	33,9	27,3	29,9	23,3
120	47,6	31,7	46,5	33,4	41,5	28,5
180	54,7	37,4	55	41,2	48,2	35
240	59,7	44	68,2	59,5	54,5	40,1
300	65,2	50,6	82,6	72,9	60,5	47,5
360	70,3	58	85,7	82,7	67,2	56,4
420	74,2	60,8	93,1	90,9	84,9	78,9

Os valores de liberação se referem à tilidina ou naloxona (linha 2) e são apresentados como percentuais. O valor médio para a liberação de naloxona a, por exemplo, 420 min é de 78,87%. O desvio máximo a 420 min é de 20,4%. Til e Nal representam tilidina e naloxona e indicam o composto ativo testado.

Exemplo 6 - Comparação das estruturas dos comprimidos dos Exemplos 1 e

2 com os comprimidos de Valoron® N por microscopia eletrônica.

Para microscopia eletrônica, os comprimidos que foram usados compreenderam 20 mg de oxicodona e 10 mg de naloxona e foram produzi29 • · · · · · · » · · · · · · · · ··· ··· • · · dos por granulação de aspersão de acordo com o Exemplo 1 (Ox/Nal-10) ou por extrusão de acordo com o Exemplo 2 (Oxy/Nal-Extr). Adicionalmente, um comprimido de Valoron® N com 100 mg de tilidina e 8 mg de naloxona foi usado. As Figuras 5A e 5B mostram diferentes aumentos de imagens de microscopia eletrônica de varredura de um comprimido de Ox/Nal-10, com uma formulação de acordo com a invenção, que foi produzida por granulação de aspersão. As Figuras 6A e 6B mostram diferentes aumentos de imagens de microscopia eletrônica de varredura de um comprimido de Oxy/NalExtr, com uma formulação de acordo com a invenção, que foi produzido por extrusão. As Figuras 7A e 7B mostram as imagens de microscopia eletrônica de varredura do comprimido de Valoron® N.

De uma comparação das figuras, pode-se notar claramente que os comprimidos com uma formulação de acordo com a invenção têm uma superfície, que é substancialmente mais fina e mais estruturada homogene15 amente e que mostra menos fissuras do que o comprimido de Valoron®, independentemente se os comprimidos foram produzidos por granulação de aspersão ou extrusão. A diferença estrutural é possivelmente a razão para os diferentes comportamentos de liberação das diferentes preparações. Exemplo 7 - Produção de comprimidos com diferentes quantidades de oxi20 codona / naloxona em uma matriz de difusão não-inchável por extrusão:

As seguintes quantidades dos componentes listados foram usadas para a produção de comprimidos de oxicodona / naloxona de acordo com a invenção.

Preparação (designação)	OxN20/1- Extr-A	OxN20/1- Extr-B	OxN20/1- Extr-C	OxN20/10- Extr-A
oxicodona HCI	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg
naloxona HCI	1 mg	1 mg	1 mg	10 mg
Lactose Flow Lac 100	58,25 mg	58,25 mg	58,25 mg	49,25 mg
Kollidon® 30	6 mg	6 mg	6 mg	6 mg
etilcelulose	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
álcool estearílico	24 mg	24 mg	24 mg	24 mg
talco	1,25 mg	1,25 mg	1,25 mg	1,25 mg
estearato de magnésio	2,5 mg	2,5 mg	2,5 mg	2,5 mg

» ····· · • · · · • ··· · · · · * · ·········

I/

A extrusão foi conduzida como descrito acima (Exemplo 2) com os seguintes parâmetros:

OxN20/1-Extr-A:

temperatura - 55 - 63°C rpm (rosca) -150 rpm vazão de alimentação -1,5 kg/h

OxN20/1-Extr-B:

temperatura - 55 - 63°C rpm (rosca) -155 rpm vazão de alimentação -1,5 kg/h

OxN20/1-Extr-C:

temperatura - 55 - 63°C rpm (rosca) -1505 rpm vazão de alimentação -1,5 kg/h

OxN20/10-Extr-A:

temperatura - 55 - 63°C rpm (rosca) -160 rpm vazão de alimentação -1,75 kg/h

A produção de comprimidos foi conduzida com um dispositivo de formação de comprimidos comum, com os seguintes parâmetros:

OxN20/1-Extr-A:

rpm - 40 rpm pressão do pó - 9 kN

OxN20/1-Extr-B:

rpm - 42 rpm pressão do pó - 8,9 kN

OxN20/1-Extr-C:

rpm - 36 rpm pressão do pó - 9 kN

OxN20/10-Extr-A:

rpm - 36 rpm pressão do pó - 7,5 kN • · · · · « ·

A liberação dos compostos ativos foi medida por um período de tempo de 12 horas, aplicando-se o Método Basket de acordo com a USP a um pH de 1,3, usando-se HPLC. Os comprimidos OxN20/1-Extr-A, OxN20/1Extr-B, OxN20/1 -Extr-C e OxN20/10-Extr-A foram testados.

Reconhece-se dos valores listados na tabela que, no caso de uma matriz de difusão não-inchável à base de etilcelulose, as taxas de liberação de diferentes quantidades de naloxona, independentemente da quantidade de oxicodona, mantêm-se substancialmente iguais. Correspondentemente, as preparações proporcionam uma liberação independente e invari10 ante dos compostos ativos.___

Tem- PO (min)	OxN20/1	-Extr-A	OxN20/1	-Extr-B	OxN20/1	-Extr-C	OxN20/10-Extr-A
Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal
0	0	0	0	0	0	0	0	0
15	21,2	25,8	21,7	21,1	19,7	19,3	23,3	24,3
120	56,6	53,8	58,8	57,3	57,7	56,2	64,5	66,9
420	87,2	84,5	94,2	92,6	93,7	91,5	92,7	96,3
720	99,7	96,8	100,1	98	100,6	97,5	93,6	97,4

Os valores de liberação se referem à oxicodona ou naloxona (linha 2) e são apresentados como percentuais. O valor médio para a liberação de naloxona a, por exemplo, 420 min é de 92,3%. O desvio máximo a 420 min é de 7,4%. Oxy e Nal representam oxicodona e naloxona e indicam o composto no qual foram feitas as medidas.

Desse modo, uma vez que uma preparação com o desejado perfil de liberação tenha sido desenvolvida, pode-se variar a quantidade dos compostos ativos, sem alterar, significativamente, os perfis de liberação dos compostos ativos. As preparações compreendendo diferentes quantidades dos compostos ativos proporcionam ainda uma liberação contínua, independente e invariante dos compostos ativos.

Exemplo 8 - Produção de comprimidos com oxicodona / naloxona em uma matriz de difusão não-inchável por extrusão:

No seguinte exemplo, mostra-se que com o uso das formulações de acordo com a invenção, preparações compreendendo oxicodona e naloxona com comportamentos de liberação particulares podem ser obtidas.

As seguintes quantidades dos componentes listados foram usadas para a produção de comprimidos de oxicodona / naloxona de acordo 5 com a invenção.______

Preparação (designação)	OxN20/ 1-Extr-D	OxN20/ 1-Extr-E	OxN20/ 10-Extr-B	OxN20/ 10-Extr-C	OxN20/ 10-Extr-D	OxN20/ 10-Extr-E
oxicodona HCI	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg
naloxona HCI	1 mg	1 mg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
Lactose Flow Lac100	56,25 mg	56,25 mg	54,25 mg	65,25 mg	60,25 mg	55,25 mg
Kollidon® 30	7 mg	6 mg	6 mg	7,25 mg	7,25 mg	7,25 mg
etilcelulose	11 mg	12 mg	10 mg	12 mg	12 mg	12 mg
álcool estearílico	24 mg	24 mg	24 mg	28,75 mg	28,75 mg	28,75 mg
talco	1,25 mg	1,25 mg	1,25 mg	1,25 mg	1,25 mg	1,25 mg
estearato de magnésio	2,5 mg	2,5 mg	2,5 mg	2,5 mg	2,5 mg	2,5 mg

A extrusão foi conduzida como descrito acima (Exemplo 2) com os seguintes parâmetros: OxN20/1-Extr-D: temperatura - 55 - 63°C rpm (rosca) -150 rpm vazão de alimentação -1,5 kg/h OxN20/1-Extr-E:

temperatura - 55 - 63°C rpm (rosca) -150 rpm vazão de alimentação -1,5 kg/h OxN20/10-Extr-B: temperatura - 55 - 63°C

·· ···· .. ,. , • ί ·· ·· ·· * · ·· ·· ·· • · · · 4 • · · · · « *· ·· ·· • · · ♦ * · · ····« • · rpm (rosca) -160 rpm vazão de alimentação -1,75 kg/h

OxN20/10-Extr-C:

OxN20/10-Extr-D:

temperatura - 55 - 63°C rpm (rosca) -150 rpm vazão de alimentação -1,5 kg/h

OxN20/10-Extr-E:

temperatura - 55 - 63°C rpm (rosca) -150 rpm vazão de alimentação -1,5 kg/h

A produção de comprimidos foi conduzida com um dispositivo de formação de comprimidos comum, com os seguintes parâmetros: OxN20/1-Extr-D:

rpm - 39 rpm pressão do pó -11 kN

OxN20/1-Extr-E:

rpm - 39 rpm pressão do pó -10,5 kN

OxN20/10-Extr-B:

rpm - 36 rpm pressão do pó - 9,5 kN

OxN20/10-Extr-C:

rpm - 36 rpm pressão do pó - 7,8 kN

OxN20/10-Extr-D:

rpm - 39 rpm pressão do pó - 9 kN

OxN20/10-Extr-E:

1$ rpm - 39 rpm pressão do pó - 7,5 kN

A liberação dos compostos ativos foi medida por um período de tempo de 12 horas, aplicando-se o Método Basket de acordo com a USP a 5 um pH de 1,2, usando-se HPLC. Os comprimidos OxN20/1-Extr-D, OxN20/1Extr-E, OxN20/10-Extr-B, OxN20/10-Extr-C, OxN20/10-Extr-D e OxN20/10Extr-E foram testados.

Tem PO (min)	OxN20/ 1-Extr-D	OxN20/ 1-Extr-E	OxN20/ 10-Extr-B	OxN20/ 10-Extr-C	OxN20/ 10-Extr-D	OxN20/ 10-Extr-E
Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
15	16,6	16,2	17,4	17,2	26,1	26,8	21,8	21,9	18,5	18,2	18,4	18,2
120	47,6	46,9	49,6	49,7	71,1	73,0	61,2	61,8	52,8	52,8	53,3	53,3
420	82,7	84,5	84,6	85,7	94,3	96,6	93,2	94,7	86,3	86,3	87,2	88,2
420	82,7	84,5	84,6	85,7	94,3	96,6	93,2	94,7	86,3	86,3	87,2	88,2
720	95	97	95,2	95,8	94,9	97,9	96,4	97,9	94,8	94,8	95,7	96,5

Os valores de liberação se referem à oxicodona ou naloxona (linha 2) e são apresentados como percentuais. Oxy e Nal representam oxi10 codona e naloxona e indicam o composto ativo que foi medido.

O exemplo mostra que as preparações com os perfis de liberação particulares podem ser produzidos, se etilcelulose e álcoois graxos são usados como os componentes matrizes que influenciam, essencialmente, as características de liberação das preparações. Uma vez que a preparação com as características de liberação desejadas tenha sido obtida, as quantidades dos compostos ativos podem ser alteradas. As preparações vão ainda proporcionar um comportamento de liberação contínuo, independente e invariante (consultar Exemplo 7).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Preparação farmacêutica oral estável ao armazenamento, caracterizada pelo fato de que compreende uma matriz de liberação prolongada compreendendo etilcelulose e um álcool graxo, em que a dita matriz de liberação prolongada compreende ainda oxicodona ou um sal farmaceuticalmene aceitável da mesma e a naloxona ou um sal farmaceuticalmene aceitável da mesma, em que a preparação compreende ainda oxicodona ou um sal farmaceuticalmene aceitável da mesma em uma proporção em peso variando de 5:1 a 1:1 para naloxona ou um sal farmaceuticalmene aceitável da mesma, e em que a naloxona ou um sal farmaceuticalmene aceitável da mesma está presente em uma quantidade de 1 a 50 mg.
2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a oxicodona ou um sal farmaceuticalmente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de 10 a 80 mg.
3. Preparação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticalmente aceitável da mesma em uma proporção em peso variando de 2:1 para naloxona ou um sal farmaceuticalmente aceitável da mesma.
4. Preparação de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticalmente aceitável de oxicodona e o sal farmaceuticalmente aceitável da naloxona são selecionados do grupo consistindo em cloridrato, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fosfato, malato, maleato, bromidrato, iodidrato, fumarato e succinato.
5. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticalmene aceitável de oxicodona e o sal farmaceuticalmene aceitável da naloxona é o cloridrato.
6. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o álcool graxo é álcool estearílico.
7. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que dita preparação compreende cargas e substâncias adicionais selecionadas do grupo consistindo em lubrificantes, agentes de escoamento e plastificantes.

14/07/2017, pág. 7/11
8. Preparação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a dita preparação compreende estearato de magnésio, estearato de cálcio e/ou laurato de cálcio e/ou ácidos graxos, de preferência, ácido esteárico, como o lubrificante.

5
9. Preparação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a dita preparação compreende sílica altamente dispersa, talco, amido de milho, óxido de magnésio e estearato de magnésio e/ou cálcio como o agente de escoamento.
10. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações

10 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a dita preparação é selecionada do grupo consistindo em comprimido, pílula, cápsula, grânulo e pó.

Petição 870170049256, de 14/07/2017, pág. 8/11

1/9

ZD 11^

GGC 1-20-20k