ES2320748T5 - Matriz para la liberación sostenida, invariable e independiente de compuestos activos - Google Patents

Matriz para la liberación sostenida, invariable e independiente de compuestos activos Download PDF

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Description

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DESCRIPCIÓN
[0001] La invención se refiere a una formulación farmacéutica estable durante el almacenamiento según se define en la reivindicación 1. Con respecto a sus características de liberación esenciales, la matriz esta formada por cantidades 5 de etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso.
[0002] Las formulaciones de liberación sostenida de preparaciones farmacéuticas juegan un papel central en el desarrollo de terapias mejoradas. El objetivo de todas las preparaciones de liberación sostenida consiste en proporcionar un periodo de respuesta farmacológica tras la administración del fármaco más prolongado que el que se
10 experimenta comúnmente tras la administración de formas de dosificación de liberación rápida. Las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden cantidades relativamente grandes del compuesto farmacéuticamente activo y que liberan los compuestos de una manera controlada y regulada durante un periodo de tiempo más prolongado (típicamente de 2 a 16 horas), garantizan que se reduzca la frecuencia con la que el paciente debe tomar la medicina y que se logre un mayor cumplimiento por parte de los pacientes.
15 [0003] La mayor duración de liberación y el efecto prolongado concomitante de los compuestos activos, como lo garantizan las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida, proporcionan además muchos beneficios terapéuticos que no se logran con preparaciones correspondientes de liberación inmediata y acción corta. Al usar preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida, la terapia puede continuar, por ejemplo, durante la noche, sin
20 necesidad de interrumpir el sueño del paciente. Esto tiene mucha importancia, por ejemplo, en el tratamiento de pacientes con epilepsia, en los que de este modo puede prevenirse la aparición de ataques nocturnos. De la misma manera, a los pacientes que sufren de dolor crónico se les concede un sueño sin interrupciones.
[0004] Desde el punto de vista médico-farmacológico, una de las ventajas de las formulaciones de liberación
25 sostenida es la concentración tan uniforme del compuesto activo en la sangre, lo que da como resultado un efecto duradero y una reducción de los efectos secundarios. La reducción de los efectos secundarios juega un papel decisivo durante, por ejemplo, el uso de opioides para la terapia contra el dolor. Los efectos secundarios inducidos por opioides comprenden, entre otros, el peligro de que se desarrolle una adicción. Como el potencial de adicción de un componente activo no está definido por el propio compuesto, sino más bien por la manera en que se administra y la farmacodinámica
30 que resulta de esta última (por ejemplo, por la velocidad con que el cerebro encuentra un compuesto activo), la liberación sostenida de un analgésico opioide puede reducir el potencial de adicción de estos compuestos activos (Nolte, T.: STK-Zeitschrift für angewandte Schmerztherapie, 2001, Vol. 2).
[0005] Como las formulaciones de liberación sostenida permiten una concentración uniformemente alta del
35 compuesto activo en la sangre, la biodisponibilidad del compuesto activo aumenta. Una multitud de factores contribuyen a la biodisponibilidad de un compuesto activo. Dichos factores incluyen la concentración del compuesto activo en el respectivo fluido fisiológico (por ejemplo, en la sangre), la capacidad de absorción del compuesto activo a través de membranas (por ejemplo, para la re-absorción en el sistema gastrointestinal) y la disponibilidad del compuesto activo en el lugar del tejido deseado.
40 [0006] Para ser absorbido, por ejemplo por el sistema intestinal, un compuesto activo debe estar en una solución. El tiempo que se requiere para que una proporción dada de un compuesto activo presente en una dosificación unitaria de una preparación farmacéutica se disuelva en el respectivo fluido fisiológico, se denomina tiempo de disolución, también tiempo de liberación o velocidad de liberación. El tiempo de disolución de un compuesto activo se determina como la
45 proporción del compuesto activo liberada desde una forma de dosificación unitaria durante un tiempo especificado sobre la base de un método de prueba efectuado bajo condiciones normalizadas. El fluido fisiológico en el que se determina el tiempo de disolución del compuesto activo puede ser, por ejemplo, el fluido del sistema gastrointestinal. El estado de la técnica reconoce muchos procedimientos de prueba satisfactorios para medir el tiempo de disolución para composiciones farmacéuticas (y, correspondientemente, para las velocidades de liberación de los compuestos activos),
50 y estos procedimientos de prueba se describen en compendios oficiales de todo el mundo.
[0007] Entre los diversos factores que influyen en el tiempo de disolución de las composiciones farmacéuticas, y por lo tanto en las velocidades de liberación de los compuestos activos, se encuentran el área superficial de la composición farmacéutica accesible al medio disolvente de disolución, el pH del medio disolvente de disolución, la solubilidad del
55 compuesto activo en el medio disolvente de disolución y la concentración de saturación de materiales disueltos en el medio disolvente de disolución.
[0008] A pesar de los diversos factores que tienen influencia sobre la disolución del compuesto activo en el medio de disolución así como sobre la absorción del compuesto activo, se ha establecido una importante correlación entre el 60 tiempo de disolución in vitro determinado para una preparación farmacéutica y la biodisponibilidad in vivo del compuesto activo. Esta correlación ha quedado tan bien establecida que el tiempo de disolución (velocidad de liberación del compuesto activo) se considera un criterio generalmente aceptado para la biodisponibilidad del compuesto activo de una preparación farmacéutica. En vista de esta correlación, es evidente que la velocidad de liberación determinada para el
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compuesto activo de una formulación farmacéutica es una de las características fundamentales importantes que debe considerarse cuando se evalúan formulaciones de liberación sostenida.
[0009] A partir de la técnica anterior se conocen diferentes enfoques que permiten la formulación de preparaciones
5 farmacéuticas de liberación sostenida. Estos enfoques tienen en común que el compuesto activo se combina con aditivos para conformar cuerpos, tales como comprimidos o grageas, con los aditivos formando una barrera de liberación o disolución para el compuesto activo. Dependiendo de la naturaleza de las barreras de liberación, pueden distinguirse diferentes métodos de liberación sostenida. Existen, por ejemplo, sistemas osmóticos, sistemas mediante los cuales el retardo se logra a través de recubrimientos, o sistemas en los que los compuestos activos están insertados
10 en ceras, polimetacrilatos, formadores de gel o ácidos silícicos. También existen las denominadas formas de matriz, que tienen una importancia fundamental cuando se formulan preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida. El término matriz significa un cuerpo conformado que comprende el compuesto activo unido a aditivos que son lo más inertes posible. Dependiendo del tipo de matriz, se puede diferenciar entre, por ejemplo, matrices hinchables o matrices no hinchables. Además, las matrices se diferencian dependiendo de si el compuesto activo se libera por pura difusión o
15 por erosión de la matriz (U. Schöffling, Arzneiformenlehre, 1998, 3ª edición, Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart).
[0010] Los aditivos usados para la preparación de preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida frecuentemente conducen a problemas en relación con la estabilidad de la preparación farmacéutica tras tiempos de almacenamiento prolongados. Para las ceras, por ejemplo, se ha demostrado que las mismas están sujetas a cambios,
20 de manera que deben tomarse importantes medidas de precaución incluso en el momento de la producción, de modo que se eviten cambios durante el tiempo de almacenamiento. Si para el retardo se usan recubrimientos peliculares que constan de polímeros producidos a partir de dispersiones acuosas, estas preparaciones farmacéuticas también presentan con frecuencia problemas con la estabilidad durante el almacenamiento.
25 [0011] Existen preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida de la técnica anterior que tienen una denominada liberación controlada del compuesto farmacéuticamente activo, es decir, la liberación del compuesto activo no solamente es prolongada, sino que además puede ajustarse a una velocidad de liberación predeterminada. Dependiendo de qué polímeros (hidroxialquilcelulosas, polimetacrilatos o, por ejemplo, alquilcelulosas) se utilicen para la producción de, por ejemplo, preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida basadas en matrices, con liberación
30 controlada, el comportamiento de liberación de los respectivos compuestos farmacéuticamente activos puede diferir, siendo frecuentemente difícil de predecir el comportamiento de liberación del compuesto activo.
[0012] Por lo general, debería garantizarse que las preparaciones farmacéuticas de una formulación farmacéutica dada liberasen el compuesto respectivo siempre con velocidades de liberación o perfiles de liberación iguales y
35 reproducibles, incluso si la formulación comprendiese diferentes cantidades absolutas de los compuestos activos. Sin embargo, debido a los problemas de estabilidad, que son provocados por los componentes responsables de la liberación sostenida, esto no queda garantizado.
[0013] Existe un gran número de preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida para diferentes aplicaciones
40 terapéuticas que con frecuencia contienen solamente un compuesto activo. El medicamento Oxygesic®, que se usa en la terapia contra el dolor, contiene, por ejemplo, oxicodona como único compuesto analgésicamente activo. El medicamento Kapanol®, que también se usa en la terapia contra el dolor, contiene sulfato de morfina como compuesto analgésicamente activo.
45 [0014] Como los analgésicos opioides de aplicación a largo plazo tales como la oxicodona pueden venir acompañados con el desarrollo de efectos secundarios tales como depresión respiratoria y estreñimiento pertinaz, puede ser necesario el tratamiento conjunto de los pacientes con antagonistas opioides que contrarrestan específicamente los efectos secundarios inducidos por los opioides. Si los pacientes que buscan calmar el dolor se tratan con preparaciones que comprenden un analgésico opioide, puede ser deseable un tratamiento simultáneo con
50 preparaciones que comprendan antagonistas tales como naltrexona o naloxona para contrarrestar los efectos secundarios antes mencionados. Si la preparación que contiene opioides es una preparación de liberación sostenida, la preparación antagonista también debería proporcionar una liberación sostenida, ya que de lo contrario no puede reprimirse eficazmente el desarrollo de efectos secundarios. Sin embargo, en el mercado no hay disponibles formulaciones de liberación sostenida de, por ejemplo, solamente naloxona.
55 [0015] Por lo tanto, en el tratamiento de diferentes síntomas, constituye una estrategia corriente contrarrestar los efectos secundarios causados por un compuesto activo mediante la administración simultánea de otro compuesto que reduce selectivamente estos efectos secundarios. Si en la terapia contra el dolor se utilizan, por ejemplo, analgésicos opioides, pueden aparecer efectos secundarios tales como estreñimiento pertinaz y depresión respiratoria, además del
60 riesgo de desarrollar dependencia y adicción como ya se ha mencionado. Por lo tanto, se han realizado varios intentos de eliminar, o por lo menos reducir significativamente, el potencial de adicción y formación de hábitos de los analgésicos opioides así como sus otros efectos secundarios, mediante la administración simultánea de antagonistas que contrarrestan al analgésico opioide
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[0016] En vista de las significativas ventajas que poseen dichas preparaciones combinadas y debido a las ventajas generales anteriormente mencionadas de las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida, existe una gran necesidad de formulaciones de liberación sostenida de dichas preparaciones combinadas. Las formulaciones de liberación sostenida de preparaciones combinadas deberían combinar de una manera ideal los efectos sinérgicos
5 positivos de los diferentes compuestos activos con la liberación duradera y el periodo de eficacia correspondientemente incrementado.
[0017] Un ejemplo de una preparación combinada de este tipo que libera varios compuestos de una manera sostenida es Valoron® de Gödecke, que comprende tilidina como compuesto analgésicamente activo y naloxona como 10 antagonista.
[0018] Sin embargo, un problema que frecuentemente aparece con las preparaciones combinadas es que los compuestos activos de estructuras químicas y características físicas diferentes deben ser combinados en una matriz. Dicha combinación habitualmente conduce a perfiles de liberación diferentes para ambos compuestos. Sin embargo, la 15 liberación de ambos compuestos con los mismos perfiles de liberación puede ser altamente deseable desde un punto de vista médico. Por otra parte, puede ser preferible que ambos compuestos sean liberados desde la misma matriz, ya que de esta forma pueden producirse, por ejemplo, comprimidos los cuales pueden dividirse. Dichos comprimidos son adecuados para la dosificación individual, y el proceso de producción de las correspondientes preparaciones puede simplificarse significativamente. Otro aspecto es que con la presencia de varios compuestos de estructuras diferentes, los
20 compuestos pueden diferir con respecto a su estabilidad en la matriz durante un periodo de almacenamiento mayor. Además, el cambio de cantidad de un compuesto puede modificar el perfil de liberación de otros compuestos de manera impredecible en dichas preparaciones combinadas, lo que da como resultado un significativo gasto en la producción de preparaciones que tienen cantidades diferentes de los compuestos activos, ya que a partir del comportamiento de liberación de una preparación no se puede deducir el comportamiento de liberación de otra.
25 [0019] Por lo general, los medicamentos deben formularse de manera tal que los compuestos activos sean estables el mayor tiempo posible en condiciones de almacenamiento normalizadas. Los medicamentos también deben formularse de manera tal que los perfiles de liberación esperados de los compuestos activos no cambien durante un almacenamiento de larga duración.
30 [0020] También debería garantizarse que el perfil de liberación de un compuesto activo de una determinada formulación de liberación sostenida no cambie dependiendo de la cantidad del compuesto activo. Esto se aplica al caso en el que un solo compuesto o también varios compuestos están presentes en la preparación farmacéutica.
35 [0021] Además (también en el caso de combinaciones de compuestos activos), el perfil de liberación de cada compuesto individual debería ser seleccionable según se requiera. Las medidas que deben tomarse para lograr esto no deberían evitar, o ni siquiera entorpecer, los perfiles de liberación de compuestos activos adicionales, por ejemplo, en el caso de combinaciones de diferentes compuestos activos, que se elijan según se requiera. En consecuencia, no debería haber una dependencia mutua de los perfiles de liberación.
40 [0022] Para una variedad de aplicaciones terapéuticas existe una gran necesidad de preparaciones combinadas. En particular para la terapia contra el dolor, se requieren preparaciones combinadas que consten de analgésicos opioides y antagonistas correspondientes, en donde las respectivas preparaciones farmacéuticas liberan ambos compuestos de manera sostenida y también poseen las características mencionadas anteriormente. En la técnica anterior no se
45 conocen formulaciones en matrices que garanticen una liberación sostenida de compuestos activos en general y de analgésicos opioides y sus antagonistas en particular, y que posean las características mencionadas anteriormente.
[0023] La solicitud de patente alemana DE 43 25 465 A1 se refiere al tratamiento de efectos secundarios durante la terapia contra el dolor mediante una preparación que consta de un agonista opioide y un antagonista. El rasgo 50 caracterizador de esta invención es que el antagonista no debe liberarse de manera sostenida, mientras que el agonista debería liberarse de manera sostenida.
[0024] La solicitud de patente internacional WO 99/32120 también se refiere a una preparación que consta de un analgésico opioide y un antagonista. De acuerdo con esta invención, ambos compuestos deberían liberarse de manera 55 sostenida. Sin embargo la estabilidad durante el almacenamiento y la dependencia mutua de los perfiles de liberación de los compuestos no constituye la materia objeto de esta solicitud.
[0025] El medicamento para el alivio del dolor Valoron® anteriormente mencionado es una combinación de tilidina/naloxona. Según los datos del fabricante, es una formulación a partir de la cual ambos compuestos activos se 60 liberan de manera sostenida. La matriz utilizada comprende una parte importante de material hinchable en agua (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)) y por lo tanto debe ser considerada una matriz de difusión (y posiblemente en parte erosiva) hinchable. La desventaja de esta formulación conocida es que la tilidina y la naloxona, dadas unas relaciones de masas idénticas pero cantidades absolutas distintas, muestran perfiles de liberación diferentes, si la liberación se mide para ciertos valores de pH. Las velocidades de liberación del agonista y el antagonista no son independientes
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entre sí, lo cual probablemente es debido a la formulación de liberación sostenida usada. Por consiguiente, es necesario que el médico lleve a cabo extensas experimentos de titulación para cada paciente individual si quiere aumentar la dosis, incluso aunque no cambie la relación de masas de tilidina:naloxona, ya que no puede suponer que los perfiles de liberación de ambos componentes permanecerán constantes. Por lo tanto, el intervalo de cantidades terapéuticamente
5 utilizables del analgésico disponibles para el médico es limitado.
[0026] Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar formulaciones para una preparación farmacéutica que garanticen que los compuestos activos de las preparaciones se liberen de manera sostenida, que sean estables durante un largo periodo de almacenamiento y en las que la liberación de un compuesto no se modifique
10 ni siquiera cuando se usen diferentes cantidades del compuesto activo. Otro objetivo de la invención es proporcionar formulaciones para preparaciones farmacéuticas que muestren las características anteriormente mencionadas y que no exhiban una dependencia mutua de los perfiles de liberación de los compuestos activos.
[0027] Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar formulaciones para preparaciones 15 farmacéuticas para la terapia contra el dolor que comprendan una formulación farmacéutica de la reivindicación 1.
[0028] Las características de la reivindicación independiente sirven para lograr estos y otros objetivos, que pueden observarse a partir de la siguiente descripción de la invención.
20 [0029] De acuerdo con la invención, los objetivos se alcanzan proporcionando una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1.
[0030] Además, preparaciones como las reivindicadas reducen los efectos secundarios que por lo general se presentan durante la aplicación de opioides. Como los compuestos activos se liberan desde la misma matriz, es posible
25 lograr un proceso de producción simplificado y más eficaz.
[0031] Por otra parte, la formulación de la invención según se reivindica garantiza que, dadas cantidades relativas idénticas, los compuestos activos muestran los mismos perfiles de liberación con independencia de la cantidad absoluta presente. Dicho comportamiento de liberación le brinda al médico un amplio intervalo de cantidades absolutas utilizables
30 de los compuestos activos, en donde se conoce la relación optima de los compuestos. Por consiguiente, es posible ajustar cómodamente la dosificación para cada paciente individual, o bien aumentando la dosificación gradualmente o bien, de ser necesario, reduciendo la dosificación gradualmente. Esta capacidad para ajustar la dosificación para el paciente individual es extremadamente útil desde un punto de vista médico, igual que lo es el mayor cumplimiento.
35 [0032] La formulación de la invención según se reivindica también permite la producción de preparaciones farmacéuticas que liberan oxicodona y naloxona con los mismos perfiles de liberación.
[0033] De acuerdo con la presente invención, “sostenida” o “liberación sostenida controlada” o “retardo” significan que se liberan sustancias farmacéuticamente activas desde un medicamento durante un periodo de tiempo mayor que
40 en el caso de formulaciones conocidas de liberación inmediata. Con preferencia, la liberación se produce a lo largo de un periodo de tiempo de dos a veinticuatro horas, de dos a veinte horas, especialmente con mayor preferencia a lo largo de un periodo de tiempo de dos a dieciséis horas o de dos a doce horas, y cumpliendo las especificaciones los requisitos legales.
45 [0034] En el contexto de la presente invención, “liberación sostenida” no significa que los compuestos activos son liberados desde la formulación o el medicamento de una manera dependiente del pH. De acuerdo con la invención, la expresión “liberación sostenida” se refiere a la liberación de compuestos activos desde un medicamento durante un periodo de tiempo prolongado. Esto no implica la liberación controlada en un lugar definido; por lo tanto, no significa que los compuestos activos se liberan solo en el estomago o solo en el intestino. En consecuencia, la liberación de los
50 compuestos activos desde las formulaciones de la invención se produce preferentemente de manera independiente con respecto al pH.
(Por supuesto, podría lograrse individualmente una liberación dependiente del pH en un lugar definido mediante, por ejemplo, el recubrimiento entérico del medicamento, aunque en la actualidad esto no parece ser ventajoso).
55 [0035] En la sección de ejemplos, se expone que si una preparación comprende 20 mg de oxicodona y 1 mg de naloxona (no reivindicada) ó 20 mg de oxicodona y 10 mg de naloxona, y la diferencia de naloxona se reemplaza por lactosa, las dos preparaciones de peso idéntico proporcionan los mismos perfiles de liberación, de manera que exhiben un comportamiento de liberación sostenida.
60 [0036] De acuerdo con la invención, “estable durante el almacenamiento” o “estabilidad durante el almacenamiento” significa que durante el almacenamiento en condiciones normalizadas (por lo menos dos años a temperatura ambiente y humedad habitual) las cantidades de los compuestos activos de la formulación de un medicamento no se desvían con respecto a las cantidades iniciales en más de los valores dados en la especificación o en las directrices de las farmacopeas corrientes. De acuerdo con la invención, la estabilidad durante el almacenamiento también significa que una preparación producida de acuerdo con la invención puede almacenarse en condiciones normalizadas (60% de humedad relativa, 25ºC) tal como se requiere para que sea admitida en el mercado.
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5 [0037] De acuerdo con la invención, “estable durante el almacenamiento” o “estable en el tiempo” también significa que tras el almacenamiento en condiciones normalizadas los compuestos activos muestran los perfiles de liberación que tendrían si se usaran de inmediato sin almacenamiento. De acuerdo con la invención, las fluctuaciones aceptables con respecto al perfil de liberación se caracterizan porque la cantidad liberada por unidad de tiempo fluctúa en no más de un 20%, con preferencia en no más de un 15% y especialmente con preferencia en no más de un 10%, con respecto a un
10 valor medio. El valor medio se calcula a partir de seis mediciones del perfil de liberación.
[0038] La expresión “estable durante el almacenamiento” se refiere al compuesto activo así como a los otros componentes dentro de la formulación de la invención, y por lo tanto también a la formulación en conjunto.
15 [0039] Con preferencia, la liberación de los compuestos activos desde una formulación de liberación sostenida se determina mediante el Método de la Cesta (Basket Method) de acuerdo con la USP a un pH = 1,2 ó un pH = 6,5 con HPLC.
[0040] La estabilidad durante el almacenamiento con preferencia se determina mediante el Método de la Cesta de 20 acuerdo con la USP a un pH 1,2 con HPLC.
[0041] De acuerdo con la invención, el término “formulación” se refiere a la preparación de una sustancia farmacéutica mente activa con aditivos (medios auxiliares de la formulación) con el fin de permitir una liberación, distribución y desarrollo óptimos de actividad del compuesto activo para las respectivas aplicaciones.
25 [0042] De acuerdo con la invención, una matriz de difusión “no hinchable” o “sustancialmente no hinchable” es una formulación de matriz para la cual en la liberación de los compuestos activos no influye (o al menos no en grado significativo) el hinchamiento de la matriz (en particular en los fluidos fisiológicos de los sitios diana relevantes del cuerpo del paciente).
30 [0043] De acuerdo con la invención, la expresión matriz de difusión “sustancialmente no hinchable” también se refiere a una matriz cuyo volumen aumentará en aproximadamente un 300%, con preferencia en aproximadamente un 200%, con mayor preferencia en aproximadamente un 100%, en aproximadamente un 75% o en aproximadamente un 50%, incluso con mayor preferencia en aproximadamente un 30% o en aproximadamente un 20% y con la mayor
35 preferencia en aproximadamente un 15%, en aproximadamente un 10%, en aproximadamente un 5% o en aproximadamente un 1% en soluciones acuosas (y en particular en los fluidos fisiológicos de los sitios diana relevantes del cuerpo del paciente).
[0044] En la actualidad se ha observado sorprendentemente que las formulaciones según se reivindica para
40 medicamentos con una matriz de difusión sustancialmente no hinchable permiten una liberación sostenida de oxicodona y naloxona, cuando la matriz de difusión comprende etilcelulosa como sustancia para formar el armazón de la matriz y además esta determinada con respecto a sus características de liberación esenciales por etilcelulosa y/o por lo menos un alcohol graso. Adicionalmente, dichas formulaciones se caracterizan por una buena estabilidad durante el almacenamiento. Actualmente, las formulaciones con una matriz de difusión (sustancialmente) hinchable o una matriz
45 erosiva no se consideran adecuadas para eso.
[0045] Por lo tanto, las sustancias hinchables en agua y en particular los polímeros solubles en agua no pueden usarse por lo general como sustancias para formar el armazón en la producción de matrices para formulaciones de acuerdo con la invención. En particular, los polímeros comunes para la formación de matrices tales como
50 polivinilpirridona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, poli(alcoholes vinílicos), alginatos, hidroxialquilcelulosa hidratada y éter de hidroxipropilmetilcelulosa actualmente no se consideran adecuados para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención.
[0046] Las sustancias para formar el armazón que pueden formar matrices de difusión no hinchables pueden usarse
55 para producir formulaciones según se reivindica. Los polímeros insolubles en agua, que comúnmente se usan para la producción de preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida basadas en matrices tampoco pueden utilizarse directamente en la producción de formulaciones de acuerdo con la invención. Las sustancias comunes para formar el armazón tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, copolímeros de etoxietilmetacrilato, cianoetilmetacrilato, copolímeros de aminoalquilmetacrilato, poli(ácido acrílico), poli(ácido
60 metacrílico), polimetacrilatos, copolímeros de poli(metilmetacrilato), poliacrilamina o ácido algínico, en la actualidad no se consideran adecuadas para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención.
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[0047] Las matrices que se basan en polimetacrilatos (como, por ejemplo, Eudragit® RS30D y Eudragit® RL30D) o que comprenden cantidades relevantes de material hinchable en agua, en particular de hidroxialquilcelulosa tal como HPMC, actualmente no se consideran útiles de acuerdo con la invención.
5 [0048] En la actualidad, las alquilcelulosas por lo general tampoco se considerarán para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención. La propilcelulosa, por ejemplo, tiene un carácter demasiado lipófilo para producir matrices con características de liberación de acuerdo con la invención. La metilcelulosa tampoco es adecuada para las formulaciones de acuerdo con la invención.
10 [0049] Matrices de las formulaciones reivindicadas comprenden polímeros basados en etilcelulosa, siendo la etilcelulosa un polímero espacialmente preferido. Se prefieren específicamente matrices que comprenden polímeros disponibles en el mercado bajo la marca comercial Surelease®. En particular, se prefiere el uso de Surelease® E-77050.
15 [0050] Otros métodos de retardo, tales como por ejemplo recubrimientos peliculares que garantizan una liberación sostenida, en la actualidad no se consideran adecuados para la producción de formulaciones que proporcionan un comportamiento de liberación de los compuestos activos que se produzca de acuerdo con la invención. Además, los mismos no se consideran adecuados para la producción de formulaciones que garantizan que la formulación sea estable durante el almacenamiento.
20 [0051] Para formulaciones de acuerdo con la invención que comprenden una matriz de difusión no hinchable sobre una base de etilcelulosa, la cantidad de etilcelulosa (o Surelease® E-7-7050) de la matriz variará entre el 1 y el 15%, con preferencia entre el 3 y el 12%, con particular preferencia entre el 5 y el 9% y con mayor preferencia aún entre el 6 y el 8%. Los porcentajes indican la cantidad de etilcelulosa (o Surelease®) con respecto al peso total de la preparación.
25 [0052] Las formulaciones de acuerdo con la preparación preferentemente comprenden un alcohol graso como segundo componente que tiene un efecto de liberación sostenida además de la etilcelulosa. Los alcoholes grasos pueden comprender alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetilestearílico, cerílico y/o cetílico. Con preferencia, se utilizarán alcohol estearílico y/o cetílico. La cantidad de alcohol graso en la matriz será de entre el 5 y el 30%, con
30 preferencia entre el 10 y el 25% y particularmente con preferencia entre el 15 y el 20%. Se prefiere particularmente una cantidad de alcohol graso de sustancialmente 20% (si la matriz se produce mediante granulación por pulverización) o de sustancialmente 18% (si la matriz se produce mediante extrusión). Todos los porcentajes que indican la cantidad de alcohol graso se refieren al peso total de la preparación.
35 [0053] Las formulaciones según se reivindica comprenden en particular matrices que comprenden etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso como componentes que influyen esencialmente en las características de liberación de la matriz. La cantidad de etilcelulosa y el por lo menos un alcohol graso puede variar significativamente, de manera que pueden obtenerse preparaciones con diferentes perfiles de liberación.
40 [0054] De ser necesario, las formulaciones según se reivindica pueden comprender otros componentes que tengan un efecto de liberación sostenida-Sin embargo, debe garantizarse que la liberación de oxicodona y naloxona desde la formulación y la estabilidad durante el almacenamiento de la formulación estén de acuerdo con la invención y que no se influya en los mismos negativamente. Dichos componentes adicionales con efecto de liberación sostenida pueden comprender polialquilenglicoles y en particular preferentemente polietilenglicoles.
45 [0055] De acuerdo con la invención, las formulaciones según se reivindica pueden comprender, además de los polímeros que forman la matriz, sustancias de relleno y sustancias adicionales, tales como medios auxiliares de granulación, lubricantes, colorantes, agentes de fluidez y plastificantes.
50 [0056] Como sustancias de relleno pueden usarse lactosa, glucosa o sacarosa, almidones y sus hidrolizados, celulosa microcristalina, cellactose, alcoholes de azúcares tales como sorbitol o manitol, sales de calcio poco solubles tales como hidrógeno fosfato cálcico, fosfato dicálcico o tricálcico.
[0057] Puede usarse povidona como medios auxiliares de granulación.
55 [0058] Preferentemente, pueden usarse como agentes de fluidez o lubricantes, sílice altamente dispersa (Aerosil®), talco, almidón de maíz, óxido magnésico y estearato de magnesio y/o calcio.
[0059] El estearato de magnesio y/o el estearato de calcio pueden usarse preferentemente como lubricantes.
60 También pueden usarse preferentemente ácidos grasos tales como ácido esteárico, o grasas tales como aceite de ricino hidratado.
[0060] Los polietilenglicoles y los alcoholes grasos como el alcohol cetílico y/o estearílico y/o el alcohol cetoestearílico también pueden usarse como sustancias adicionales que influyen en el retardo.
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[0061] Otros excipientes farmacéuticamente aceptables que se conocen en la técnica, tales como surfactantes, agentes de conservación, diluyentes, medios auxiliares de granulación, colorantes, compuestos aromáticos, detergentes, tampones y/o agentes anti-adherentes, también pueden incluirse en la matriz de liberación sostenida.
5 [0062] Si se usan sustancias de relleno y sustancias adicionales tales como colorantes y los lubricantes, agentes de fluidez y plastificantes mencionados, hay que tener cuidado de que, de acuerdo con la invención, solo se usan aquellas combinaciones junto con la sustancia de formación de la matriz y/o las sustancias de formación de la matriz, que garantizan perfiles de liberación de los compuestos activos de acuerdo con la invención.
10 [0063] Todos estos componentes adicionales de las formulaciones se seleccionarán de manera tal que la matriz de liberación reciba el carácter de una matriz de difusión sustancialmente no hinchable en agua o en tampón y no erosiva.
[0064] De acuerdo con la invención, se prefiere especialmente una formulación que comprende etilcelulosa o
15 Surelease® E-7-7050 como sustancia de construcción de la matriz, alcohol estearílico como alcohol graso, estearato de magnesio como lubricante, lactosa como sustancia de relleno y povidona como medios auxiliares de granulación.
[0065] Las matrices de acuerdo con la invención pueden usarse para producir preparaciones que liberan compuestos activos de manera sostenida y que liberan cantidades iguales de los compuestos activos por unidad de
20 tiempo. Específicamente, esto significa que en el caso de una combinación de oxicodona/naloxona que contiene 12 mg de oxicodona y 4 mg de naloxona, se libera un 25% de oxicodona y un 25% de naloxona dentro de las primeras 4 horas. De forma correspondiente, en el caso de una combinación de oxicodona/naloxona que contiene 24 mg de oxicodona y 8 mg de naloxona, se libera el 25% de oxicodona y el 25% de naloxona durante las primeras 4 horas, siendo la desviación en ambos casos no mayor que un 20% del valor medio (que en este caso es el 25% de oxicodona o naloxona).
25 [0066] Dicha igualdad en el comportamiento de liberación para ambos compuestos activos puede ser deseable por aspectos médicos.
[0067] Una realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan de 1% a 40%, con prefe
30 rencia de 5% a 35%, con mayor preferencia entre 10% y 30%, y con mayor preferencia aún entre 15% y 25% de oxicodona y/o naloxona tras 15 minutos. En otras realizaciones preferidas de la invención, se liberan de 15% a 20%, de 20% a 25%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20% o aproximadamente el 25% de oxicodona y/o naloxona tras 15 minutos.
35 [0068] Otra realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan entre 25% y 65%, con preferencia entre 30% y 60%, con mayor preferencia entre 35% y 55%, y con mayor preferencia aún entre 40% y 50% de oxicodona y/o naloxona tras una hora. Las realizaciones preferidas de la invención también se refieren a preparaciones que liberan entre 40% y 45%, entre 45% y 50%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45% o aproximadamente el 50% de oxicodona y/o naloxona tras una hora.
40 [0069] Todavía otra realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan entre 40% y 85%, con preferencia entre 45% y 80%, con mayor preferencia entre 45% y 75%, y con mayor preferencia aún entre 45% y 55%, entre 50% y 60%, entre 55% y 65%, entre 65% y 75%, o entre 75% y 85% de oxicodona y/o naloxona tras 2 horas. Las realizaciones preferidas también comprenden preparaciones que liberan aproximadamente el 45%,
45 aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 85% de oxicodona y/o naloxona tras 2 horas.
[0070] Una realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan entre 60% y 100%, con
50 preferencia entre 75% y 95%, con mayor preferencia entre 80% y 95%, y con mayor preferencia aún entre 80% y 90% de oxicodona y/o naloxona tras 4 horas. Las realizaciones preferidas de la invención también se refieren a preparaciones que liberan entre 80% y 85%, entre 85% y 90%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85% o aproximadamente el 90% de oxicodona y/o naloxona tras 4 horas.
55 [0071] Una realización preferida de la invención también se refiere a preparaciones que liberan entre 65% y 100%, con preferencia entre 75% y 100%, con mayor preferencia entre 80% y 95%, y con mayor preferencia aún entre 80% y 85%, entre 85% y 90% o entre 90% y 95% de oxicodona y/o naloxona tras 7 horas. Las realizaciones preferidas de la invención también se refieren a preparaciones que liberan aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90% o aproximadamente el 95% de oxicodona y/o naloxona tras 7 horas.
60 [0072] Todavía otra realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan entre 85% y 100%, con preferencia entre 90% y 100%, con mayor preferencia entre 95% y 100%, y con mayor preferencia aún aproximadamente el 95% o el 100% de oxicodona y/o naloxona tras 12 horas.
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[0073] Las preparaciones de acuerdo con la invención pueden producirse como toda forma de aplicación común que, en principio, es adecuada para formulaciones de retardo según se reivindica. Son especialmente adecuados los comprimidos, los comprimidos multicapa y las cápsulas. Pueden usarse formas de aplicación adicionales como gránulos
o polvos, siendo admisibles únicamente aquellas formas de aplicación que proporcionan un retardo suficiente y un comportamiento de liberación de acuerdo con la invención.
[0074] Las preparaciones farmacéuticas también pueden comprender recubrimientos peliculares. Sin embargo, debe garantizarse que los recubrimientos peliculares no ejerzan una influencia negativa sobre las propiedades de liberación de los compuestos activos desde la matriz y la estabilidad durante el almacenamiento de los compuestos activos dentro de la matriz.
[0075] Formulaciones como las reivindicadas comprenden una combinación de oxicodona como agonista y naloxona como antagonista. Con preferencia, hay exceso de agonista en comparación con el antagonista. El exceso del agonista se define basándose en la cantidad de la dosificación unitaria del antagonista presente en la preparación combinada. El alcance del exceso del agonista opioide habitualmente se proporciona en términos de la relación de peso del agonista con respecto al antagonista.
[0076] En las formulaciones reivindicadas, las relaciones de peso de oxicodona con reapecto a naloxona son 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1.
[0077] Las formulaciones reivindicadas comprenden entre 10 y 150 mg, con especial preferencia entre 10 y 80 mg de oxicodona (cantidades típicas para su uso), y con preferencia entre 1 y 50 mg de naloxona por dosificación unitaria.
[0078] En otras realizaciones preferidas de la invención, las preparaciones pueden comprender entre 5 y 50 mg de oxicodona, entre 10 y 40 mg de oxicodona, entre 10 y 30 mg de oxicodona o aproximadamente 20 mg de oxicodona. Las realizaciones preferidas de la invención también pueden comprender preparaciones con entre 1 y 40 mg de naloxona, entre 1 y 30 mg de naloxona, entre 1 y 20 mg de naloxona o entre 1 y 10 mg de naloxona por dosificación unitaria.
[0079] De acuerdo con la invención, la relación entre oxicodona y naloxona se selecciona de manera tal que se garanticen los perfiles de liberación para ambas sustancias activas de acuerdo con la invención y que el agonista pueda exhibir su efecto analgésico, mientras que la cantidad del antagonista se elige de manera tal que se reduzcan o anulen los efectos fomentadores de la habituación o adicción y los efectos secundarios del agonista, sin influir (sustancialmente) en el efecto analgésico del agonista. De acuerdo con la invención, el desarrollo de una habituación y una adicción así como de estreñimiento pertinaz y depresión respiratoria deben considerarse como efectos secundarios de agonistas opioides analgésicamente eficaces.
[0080] Aun cuando esto podría no haberse indicado expresamente, el término “oxicodona” o “naloxona” siempre comprende derivados, sales y similares farmacéuticamente aceptables y de acción idéntica. Si, por ejemplo, se menciona oxicodona o naloxona, esto también comprende, además de la base libre, su clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodhidrato, fumarato, succinato y similares.
[0081] Se prefiere que en formulaciones según se reivindica haya exceso de oxicodona en comparación con naloxona.
[0082] Las preparaciones producidas de acuerdo con la invención pueden aplicarse por vía oral, nasal, rectal y/o por inhalación para su uso en la terapia contra el dolor. De acuerdo con la invención, no se prevé la aplicación parenteral. Se prefiere especialmente una formulación para aplicación oral.
[0083] Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden producirse insertando el compuesto activo en la matriz mediante, por ejemplo, fusión, congelación con pulverización, secado por atomización, granulado, elaboración de comprimidos por compresión directa y/o extrusión.
[0084] Las preparaciones farmacéuticas o las fases preliminares de las mismas que se realicen de acuerdo con la invención pueden producirse mediante granulación por acumulación o por degradación. Una realización preferida es la producción mediante granulación por pulverización con posterior secado de los gránulos. Otra realización preferida es la producción de gránulos mediante granulación por acumulación en un tambor o sobre un disco de granulación. A continuación los gránulos pueden prensarse para formar, por ejemplo, comprimidos, usando sustancias y procedimientos adicionales adecuados.
[0085] Los expertos en la materia están familiarizados con la tecnología de la granulación según se aplica a la tecnología farmacéutica. Los ejemplos de realizaciones (véase más adelante) revelan realizaciones específicas de la invención. Sin embargo, queda claramente dentro del alcance de los expertos en la materia adaptar los parámetros del proceso para alcanzar objetivos específicos.
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[0086] Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención o los precursores de las mismas pueden producirse ventajosamente por extrusión (en vez de por granulación), ya que pueden omitirse varias etapas de procesado (tales como el secado de los granulados durante la granulación por pulverización), de manera que las formulaciones de acuerdo con la invención puedan producirse de manera eficaz y con costes más bajos.
[0087] Como la producción de formulaciones de acuerdo con la invención por extrusión es un proceso continuo, pueden omitirse varias etapas del procesado (en comparación con otros métodos de producción, tales como la granulación por pulverización), lo que conduce a una producción más eficaz de las formulaciones de acuerdo con la invención.
[0088] Para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención por extrusión, pueden omitirse el Surelease®
[0089] E-7-7050, que comprende sebacato de dibutilo como plastificante y otros componentes adicionales, y puede usarse directamente etilcelulosa, lo que da como resultado un proceso de producción más económico y eficaz.
[0090] Resulta especialmente ventajosa la producción de preparaciones farmacéuticas o las fases preliminares de las mismas, que se producen de acuerdo con la invención, mediante tecnología de extrusión. En una realización preferida, las preparaciones farmacéuticas o las fases preliminares de las mismas se producen por extrusión en fusión con extrusoras de co-rotación o contra-rotación que comprenden dos husillos. Otra realización preferida es la producción por medio de extrusión, con extrusoras que comprenden uno o más husillos. Estas extrusoras también pueden comprender elementos de amasamiento.
[0091] La extrusión también es un proceso de producción bien establecido dentro de la tecnología farmacéutica y es bien conocido por aquellos expertos en la materia. Los expertos en la materia saben bien que durante el proceso de extrusión, pueden variarse diversos parámetros, tales como la velocidad de alimentación, la velocidad de los husillos, la temperatura de calentamiento de las diferentes zonas de la extrusora (si las hay), el contenido de agua, etcétera, para obtener productos de las características deseadas. La sección de los ejemplos proporciona numerosos ejemplos de preparaciones de acuerdo con la invención que han sido producidas por extrusión.
[0092] Los parámetros mencionados anteriormente dependerán del tipo específico de extrusora usada. Para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención, la extrusión puede llevarse a cabo con una o múltiples extrusoras de husillos que pueden ser de husillos contra-rotativos o co-rotativos. La velocidad de alimentación de los componentes depende del tipo específico de extrusora.
[0093] Los parámetros antes mencionados dependerán del tipo específico de extrusora utilizada. Durante la extrusión, la temperatura de las zonas de calentamiento, en las que los componentes de la formulación de la invención se funden, puede ser de entre 40 y 120°C, con preferencia entre 50 y 100ºC, con mayor preferencia entre 50 y 90°C, con mayor preferencia aún entre 50 y 70°C, y con la mayor preferencia entre 50 y 65ºC, en particular si se usan extrusoras de doble husillo con contra-rotación (tales como una Leistritz Micro 18 GGL). Los expertos en la materia saben bien que no es necesario calentar todas las zonas de calentamiento. En particular detrás del alimentador donde los componentes se mezclan, puede ser necesario un enfriamiento a aproximadamente 25ºC. La velocidad de los husillos puede variar entre 100 y 500 revoluciones por minuto (rpm), con preferencia entre 100 y 250 rpm, con mayor preferencia entre 100 y 200 rpm, y con la mayor preferencia aproximadamente 150 rpm, en particular si se usan extrusoras de doble husillo con contra-rotación (tales como una Leistritz Micro 18 GGL). La geometría y el diámetro de la boquilla pueden seleccionarse según se necesite. El diámetro de la boquilla de las extrusoras usadas comúnmente es típicamente de entre 1 y 10 mm, con preferencia entre 2 y 8 mm, y con la mayor preferencia entre 3 y 5 mm. Las diferentes extrusoras pueden diferir con respecto a su configuración y comprender, por ejemplo, elementos de amasamiento. La relación de la longitud con respecto al diámetro del husillo de extrusoras que pueden usarse para la producción de preparaciones de la invención típicamente es de forma aproximada 40:1.
[0094] Los perfiles de husillos típicos que pueden usarse en la producción de formulaciones de acuerdo con la invención por extrusión se muestran en las Figuras 1A y 1B. Los procedimientos de extrusión para la producción de preparaciones farmacéuticas que exhiben una liberación sostenida son bien conocidos por los expertos en la materia.
[0095] En una realización preferida, para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención se usa una extrusora de doble husillo con contra-rotación. Esta puede ser, por ejemplo, una extrusora del tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Alemania). Para esta realización preferida, la extrusora no tiene elementos de amasamiento (véase también la Figura 1A). La velocidad de alimentación de los componentes usados para la producción de la formulación de acuerdo con la invención es de entre 1 y 3 kg/h, con preferencia entre 1 y 2 kg/h. En particular se prefiere una velocidad de alimentación de 1,5 kg/h. La temperatura de las zonas de calentamiento es de entre 40º y 120°C, 50º y 100ºC, con preferencia entre 50º y 90ºC, con mayor preferencia entre 50º y 70ºC. En particular se prefiere que esté entre 50° y 65°C. La extrusora proporciona 10 zonas de calentamiento. En la primera zona de calentamiento,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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los componentes generalmente se enfrían a aproximadamente 25ºC. La temperatura en las otras zonas de calentamiento será entonces preferentemente de forma aproximada de entre 50º y 65ºC, y puede variar para cada zona de calentamiento. La velocidad de los husillos estará entre 1 y 500 rpm, con preferencia entre 1 y 250 rpm, con mayor preferencia entre 120 y 200 rpm, y con mayor preferencia aún aproximadamente 150 rpm. El diámetro de la boquilla estará entre 1 y 10 mm, con preferencia entre 2 y 8 mm, o entre 3 y 5 mm. En una realización particularmente preferida de la invención, el diámetro de la boquilla es de aproximadamente 3 mm.
[0096] Por lo general, las temperaturas de las zonas de calentamiento tienen que ser seleccionadas de manera tal que no se desarrollen temperaturas que puedan destruir los compuestos farmacéuticamente activos. La velocidad de alimentación y la velocidad de los husillos se seleccionarán para que los compuestos farmacéuticamente activos sean liberados desde las preparaciones producidas por extrusión de manera sostenida, independiente e invariable, y sean estables durante el almacenamiento dentro de la matriz. Si, por ejemplo, la velocidad de alimentación aumenta, la velocidad de los husillos puede que deba aumentarse de manera acorde para garantizar el mismo retardo.
[0097] Los expertos en la materia saben que todos los parámetros anteriormente mencionados dependen de las condiciones de producción específicas (tipo de extrusora, geometría de los husillos, número de componentes, etcétera) y tal vez haya que adaptarlos para que las preparaciones producidas por extrusión proporcionen una liberación sostenida, independiente e invariable, así como la estabilidad durante el almacenamiento antes mencionada. Los expertos en la materia saben cómo ajustar adecuadamente los parámetros antes mencionados.
[0098] Los expertos en la materia pueden deducir a partir de los ejemplos (véase más adelante) que cambiando los parámetros durante la extrusión y cambiando la composición con respecto a los compuestos que son sustancialmente responsables del comportamiento de liberación de las preparaciones, pueden obtenerse preparaciones con diferentes perfiles de liberación. Por lo tanto, la presente invención permite en primer lugar producir una preparación con un perfil de liberación deseado para oxicodona y naloxona o naloxona solamente, variando por ejemplo la cantidad de alcoholes grasos o la etilcelulosa polimérica que forma la matriz, así como los parámetros de producción tales como temperatura, velocidad de los husillos (durante la extrusión) o la fuerza de presión durante la producción de los comprimidos.
[0099] La sección de los ejemplos por lo tanto da a conocer numerosos ejemplos que muestran que pueden obtenerse preparaciones con diferentes perfiles de liberación cambiando la cantidad de, por ejemplo, etilcelulosa. Otros ejemplos muestran que una vez que se ha establecido una preparación con perfiles de liberación deseados, el cambio en la cantidad de naloxona no influirá sobre el comportamiento de liberación de dichas preparaciones si la diferencia en la cantidad del compuesto activo se reemplaza por excipientes farmacéuticamente inertes tales como lactosa.
[0100] La producción de formulaciones de acuerdo con la invención por extrusión se prefiere con las formulaciones que comprenden oxicodona y naloxona como compuestos activos. Las relaciones de pesos de oxicodona con respecto a naloxona son 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1. Preparaciones como las reivindicadas pueden usarse ventajosamente para una variedad de indicaciones diferentes.
[0101] Preparaciones como las reivindicadas que comprenden naloxona pueden usarse, por ejemplo, para un tratamiento completo o parcial de efectos secundarios inducidos por opioides. Dichos efectos secundarios pueden comprender vértigo, depresión respiratoria, abuso de opioides, desarrollo de tolerancia y adicción, y en particular estreñimiento pertinaz.
[0102] Preparaciones como las reivindicadas con preferencia se usan en el tratamiento de estreñimiento pertinaz inducido por opioides. Casi el 90% de los pacientes bajo tratamiento con opioides muestran signos de estreñimiento pertinaz, que pueden ser responsables de otras afecciones adicionales tales como malestar, tensión y dolor en el abdomen, náuseas y emesis, anorexia, hemorroides, fisuras anales, incontinencia fecal, diarrea paradójica, retención de orina, pseudoobstruccion intestinal y decúbito del colon que puede conducir a perforación (Neuenschander et. al. (2002), Palliativmedizin auf einen Blick, Schweizerische Krebsliga).
[0103] Hasta ahora, el estreñimiento pertinaz inducido por opioides se ha tratado mediante la aplicación de laxantes. Sin embargo, la aplicación de los laxantes típicos no permite el tratamiento simultáneo de otros efectos secundarios inducidos por opioides.
[0104] La ventaja del uso de preparaciones como las reivindicadas que comprenden naloxona es que las preparaciones según se reivindican permiten una liberación sostenida del antagonista naloxona. Si, por ejemplo, se tratan pacientes que sufren dolor, la aplicación de dichas preparaciones reivindicadas permitirá un tratamiento a largo plazo de efectos secundarios inducidos por opioides, incluido el estreñimiento pertinaz. En particular, la aplicación de una formulación de liberación sostenida según se reivindica debería permitir un tratamiento eficaz del estreñimiento pertinaz inducido por opioides. Al mismo tiempo, se garantiza que no se desarrolle tolerancia a los analgésicos opioides si se realiza una aplicación simultánea. Además, el uso de naloxona no conduce a ninguna perturbación en el metabolismo del agua y electrolítico, y no induce irritación del colon.
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[0105] A continuación se ofrecen ejemplos que muestran realizaciones altamente ventajosas de la invención.
Ejemplo 1 -Producción de comprimidos con diferentes cantidades de oxicodona/naloxona en una matriz de difusión no hinchable mediante granulación por pulverización:
[0106] Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de oxicodona/naloxona conforme a la invención.
Preparación (denominación)
Oxi/Nal-0 Oxi/Nal-5 Oxi/Nal-10
HCl oxicodona
20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg
HCl naloxona
- 5,0 mg 10,0 mg
Lactosa Flow Lac 100
59,25 mg 54,25 mg 49,25 mg
Povidona 30
5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg
Surelease®
10,0 mg de material sólido 10,0 mg de material sólido 10,0 mg de material sólido
Alcohol estearílico
25,0 mg 25,0 mg 25,0 mg
Talco
2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Estearato de Mg
1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg
[0107] La mezcla polimérica Surelease® E-7-7050 utilizada tenia la siguiente composición.
Surelease®
Etilcelulosa 20 cps
Sebacato de dibutilo
Hidróxido de amonio
Ácido oleico
Dióxido de silicio
Agua
10 [0108] Para la producción de comprimidos, se mezclaron oxicodona HCl, naloxona HCl, Povidona 30 y Lactosa Flow Lac 100 en un mezclador de tambor (Bohle) y a continuación las mismas se granularon por pulverización con Surelease® E-7-7050 en un dispositivo de granulado por baño fluidificado (GPCG3). El material se tamizó a través de un tamiz Comill de 1,4 mm. Se llevó a cabo una etapa adicional de granulación con alcohol graso fundido en un
15 mezclador de alta cizalla (Collette). Todos los núcleos de comprimidos producidos mediante este planteamiento presentaron un peso de 123 mg, basado en sustancia seca.
Ejemplo 2 -Producción de comprimidos con oxicodona y naloxona en una matriz de difusión no hinchable por extrusión:
20 [0109] Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de oxicodona/naloxona conforme a la invención.
Preparación (denominación)
Oxi/Nal-Extr
HCl oxicodona
20 mg
HCl naloxona
10 mg
Kollidon 30
6 mg
Lactosa Flow Lac 100
49,25 mg
Etilcelulosa 45 cpi
10 mg
Alcohol estearílico
24 mg
Talco
2,5 mg
Estearato de Mg
1,25 mg
[0110] Las cantidades enumeradas de oxicodona HCl, naloxona HCl, etilcelulosa 45 cpi, Povidona 30, alcohol estearílico y Lactosa Flow Lac 100 se mezclaron en un mezclador de tambor (Bohle). Esta mezcla se extruyó a 25 continuación con una extrusora de doble husillo con contra-rotación del tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Alemania). La temperatura de la zona de calentamiento 1 fue de 25ºC, de la zona de calentamiento 2, de 50ºC, de las zonas de calentamiento 3 a 5, de 60ºC, de las zonas de calentamiento 6 a 8, de 55ºC, de la zona de calentamiento 9, de 60ºC y de la zona de calentamiento 10, de 65ºC. La velocidad de rotación del husillo fue de 150 revoluciones por minuto (rpm), la temperatura de fusión resultante fue de 87ºC, la velocidad de alimentación fue de 1,5 kg/h y el diámetro de la
30 abertura de la boquilla fue de 3 mm. El material extruído se tamizó con un tamiz Frewitt de 0,68 x 1,00 mm. La masa extruída molida a continuación se mezcló con talco y estearato de magnesio que se habían adicionado a través de un tamiz manual de 1 mm y a continuación se presionó formando comprimidos. La extrusora presenta una geometría de husillo, como se muestra en la Fig. 1A.
35 [0111] En comparación con los comprimidos de oxicodona/naloxona que también poseen la matriz de difusión no hinchable basada en Surelease® producida mediante granulación por pulverización (véase el ejemplo 1), las preparaciones extruídas comprenden menos componentes.
imagen8
Ejemplo 3 -Perfil de liberación de los comprimidos de oxicodona/naloxona del ejemplo 1:
[0112] La liberación de los compuestos activos se midió en un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el Método de la Cesta conforme a la USP a un pH 1,2 usando HPLC. Se estudiaron los comprimidos Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 y Ox/Nal
5 10.
[0113] Se reconoce a partir de la Fig. 2 y de los valores enumerados en la tabla que en el caso de una matriz de difusión no hinchable basada en Surelease®, las velocidades de liberación de diferentes cantidades de oxicodona se mantienen iguales (invariables) independientemente de la cantidad de naloxona.
Tiempo (min)
Ox/Nal-0 Ox/Nal-5-0 Ox/Nal-5-N Ox/Nal-10-O Ox/Nal-10-N
Oxi
Oxi
Nal Oxi Nal
0
0
0
0
0
0
15
26,1 24,9 23,5 22,8 24,1
120
62,1 63 61 57,5 60,2
420
91,7 94,5 91,9 89,4 93,5
720
98,1 99,6 96,6 95,7 100,6
10 [0114] Los valores de liberación se refieren a oxicodona o naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo, a 420 min es de 92,7%. La desviación máxima en 420 min es del 1%. Oxi y Nal equivalen a oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo que se ha medido.
15 Ejemplo 4 -Perfil de liberación de comprimidos de oxicodona/naloxona del ejemplo 2 a diferentes valores de pH:
[0115] La liberación de compuestos activos desde los comprimidos se midió en un periodo de tiempo de 12 horas a un pH 1,2 o durante una hora a 1,2 y a continuación durante 11 horas a un pH 6,5. Se determinaron velocidades de liberación mediante el método de la cesta conforme a la USP usando HPLC.
20 [0116] Se midieron las siguientes velocidades de liberación durante 12 horas a un pH 1,2:
Tiempo (min)
Oxi/Nal-Extr-1,2-O Oxi/Nal-Extr-1,2-N
Oxi
Nal
0
0
0
15
24,1 24,0
120
62,9 63,5
420
92,9 93,9
720
96,9 98,1
[0117] Se midieron las siguientes velocidades de liberación durante 1 hora a un pH 1,2 y 11 horas a un pH 6,5:
Tiempo (min)
Oxi/Nal-Extr-6,5-O Oxi/Nal-Extr-6,5-N
Oxi
Nal
0
0
0
60
48,1 49,2
120
65,0 64,7
240
83,3 81,8
420
94,1 92,3
25 [0118] Las velocidades de liberación se refieren a oxicodona y naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. Oxi y Nal equivalen a oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo medido.
[0119] De la comparación de los valores dados en las tablas del Ejemplo 4 y en la tabla del Ejemplo 3 resulta que independientemente del proceso de producción, los compuestos activos son liberados desde las preparaciones en 30 cantidades iguales. Por ejemplo, se libera el 89,4% de oxicodona desde comprimidos granulados por pulverización (comprimidos Ox/Nal-10, véase el ejemplo 3) a 420 minutos, mientras que se libera el 92,9% desde comprimidos extruídos (Oxi/Nal-Extr-1.2-0, ejemplo 4) a 420 minutos. La liberación de oxicodona desde comprimidos extruídos se desvía por lo tanto en un 1,1% con respecto al valor medio de la liberación de oxicodona desde comprimidos granulados por pulverización (91,9% a 420 minutos). El 93,5% de naloxona se libera desde comprimidos granulados por pulveriza
35 ción (comprimidos Ox/Nal-10, véase el ejemplo 3) a los 420 minutos, mientras que el 93,9% se libera desde comprimidos extruídos (Oxi/Nal-Extr.-1,2-O, Ejemplo 4) a los 420 minutos. La liberación de naloxona desde comprimidos extruídos se desvía por lo tanto en un 1,3% con respecto al valor medio de liberación de naloxona desde comprimidos granulados por pulverización (92,7% a 420 minutos).
40 Ejemplo 5 -Ejemplo comparativo: comportamiento de liberación de comprimidos de Valoron®: [0120] La liberación de las sustancias activas desde comprimidos se monitorizó durante un periodo de tiempo de 7 horas. Se estudiaron los comprimidos de Valoron® con 50 mg de tilidina y 4 mg de naloxona (Ti/Nal-50/4) o 100 mg de tilidina y 8 mg de naloxona (Ti/Nal-100/8) o 150 mg de tilidina y 12 mg de naloxona (Ti/Nal-150/12) a través del Método de la Cesta conforme a la USP durante 1 hora a un pH 1,2 y a continuación durante 6 horas adicionales a un pH 6,5
imagen9
5 usando HPLC.
[0121] A partir de las figuras 4A y 4B y los valores enumerados en la tabla se reconoce que, en el caso de una matriz de difusión hinchable (y probablemente erosiva) con cantidades relevantes de HPMC, la liberación de diferentes cantidades de tilidina varía significativamente y no es invariable para diferentes cantidades de naloxona. Esto se aplica a
10 su vez a la naloxona. Esto significa que para este pH la liberación de los compuestos activos no es mutuamente independiente.
Tiempo (min)
Ti/Nal-50/4-T Ti/Nal-50/4-N Ti/Nal-100/8-T Ti/Nal-100/8-N Ti/Nal-150/12-T Ti/Nal-150/12-N
Til
Nal Til Nal Til Nal
0
0
0
0
0
0
0
60
37,2 27,6 33,9 27,3 29,9 23,3
120
47,6 31,7 46,5 33,4 41,5 28,5
180
54,7 37,4 55 41,2 48,2 35
240
59,7 44 68,2 59,5 54,5 40,1
300
65,2 50,6 82,6 72,9 60,5 47,5
360
70,3 58 85,7 82,7 67,2 56,4
420
74,2 60,8 93,1 90,9 84,9 78,9
[0122] Los valores de liberación se refieren a tilidina o naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo, a 420 min es de 78,87%. La desviación máxima a los 420 min es de 20,4%.
15 Til y Nal equivalen a tilidina y naloxona e indican el compuesto activo estudiado.
Ejemplo 6 -Comparación de estructuras de comprimidos de los ejemplos 1 y 2 con comprimidos Valoron® N mediante microscopia electrónica.
20 [0123] Para la microscopia electrónica se usaron comprimidos que comprendían 20 mg de oxicodona y 10 mg de naloxona y los mismos se produjeron o bien mediante granulación por pulverización de acuerdo con el ejemplo 1 (Ox/Nal-10) o bien mediante extrusión conforme al ejemplo 2 (Oxi/Nal-Extr). Adicionalmente, se usó un comprimido de Valoron® N con 100 mg de tilidina y 8 mg de naloxona. Las Figuras 5A y 5B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de un comprimido Ox/Nal-10 con una formulación conforme
25 a la invención que se obtuvo mediante granulación por pulverización. Las figuras 6A y 6B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de comprimidos Oxi/Nal-Extr con una formulación conforme a la invención, que se obtuvo por extrusión. Las figuras 7A y 7B muestran imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, del comprimido de Valoron® N.
30 [0124] A partir de una comparación de las figuras puede observarse claramente que los comprimidos con una formulación conforme a la invención presentan una superficie que es sustancialmente más fina y de estructura más homogénea y que muestra menos grietas que el comprimido de Valoron®, con independencia de si los comprimidos se han producido por el método de granulación por pulverización o extrusión. La diferencia estructural es posiblemente la razón de los diferentes comportamientos de liberación de las diferentes preparaciones.
35 Ejemplo 7 -Producción de comprimidos que comprenden diferentes cantidades de naloxona y diferentes matrices mediante granulación por pulverización. (No reivindicados)
[0125] Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de 40 naloxona:
Preparación (denominación)
Nal-5-Eud Nal-5-Sure Nal-10-Sure
naloxona HCl
5,0 mg 5,0 mg 10,0 mg
Lactosa Flow Lac 100
74,25 mg 74,25 mg 69,25 mg
Povidona 30
5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg
EUDRAGIT® RS 30D
10 mg de material sólido -- ---
Surelease®
-- 10 mg de material sólido 10 mg de material sólido
Triacetina
2,0 mg -- ---
Alcohol estearílico
25,0 mg 25,0 mg 25,0 mg
Talco
2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
imagen10
Preparación (denominación)
Nal-5-Eud Nal-5-Sure Nal-10-Sure
Estearato de Mg
1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg
EUDRAGIT® RS 30 D puede comprarse en Röhm GmbH, Darmstadt. Surelease® puede comprarse en Colorcon Ltd., Idstein. Se usaron mezclas poliméricas de EUDRAGIT® RS 30 D o Surelease® de las siguientes composiciones:
EUDRAGIT® RS 30 D
Surelease®
Copolímero B de metacrilato de amonio
Etilcelulosa 20 cps
Ácido sórbico
Sebacato de dibutilo
Hidróxido de sodio
Hidróxido de amonio
Agua
Ácido oleico
Dióxido de silicio
Agua
[0126] Para la producción de comprimidos se mezclaron en un mezclador de tambor (Bohle) naloxona HCl, Povidona 30 y Lactosa Flow Lac 100 y a continuación las mismas se granularon por pulverización con EUDRAGIT®RS
5 30 D o Surelease® en un dispositivo de granulado de baño fluidificado (GPCG3). Se llevó a cabo una etapa adicional de granulación con alcohol graso fundido en un mezclador de alta cizalla (Collette). Todos los núcleos de comprimidos producidos mediante este planteamiento presentaron un peso de 125 mg, basado en la sustancia seca.
Ejemplo 8 -Producción de comprimidos con naloxona en una matriz de difusión no hinchable mediante extrusión (no 10 reivindicados).
[0127] Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de naloxona conforme a la invención.
Preparación (denominación)
Nal-Extr
naloxona HCl
10 mg
Lactosa Flow Lac 100
70,25 mg
Kollidone 30
5 mg
Etilcelulosa 45 cpi
8 mg
Alcohol estearílico
26,0 mg
Talco
2,5 mg
Estearato de Mg
1,25 mg
15 [0128] Las cantidades enumeradas de naloxona HCl, etilcelulosa 45 cpi, Kollidone 30, alcohol estearílico y Lactosa Flow Lac 100 se mezclaron en un mezclador de tambor (Bohle). Esta mezcla se extruyó a continuación con una extrusora de doble husillo con contra-rotación del tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Alemania). La temperatura de la zona de calentamiento 1 fue de 25ºC, de la zona de calentamiento 2, de 50 ºC, de las zonas de calentamiento 3 a 10, de 55 ºC. La velocidad de rotación del husillo fue de 140 rpm, la temperatura de fusión resultante fue de 65 °C, la
20 velocidad de alimentación fue de 1,25 kg/h y el diámetro de la abertura de la boquilla fue de 3 mm. El material extruído se tamizó con un tamiz Frewitt de 0,68 x 1,00 mm. La masa extruída molida se mezcló a continuación con talco y estearato de magnesio que se habían adicionado a través de un tamiz manual de 1 mm y a continuación se presionó formando comprimidos. La extrusora presenta una geometría de husillo, como se muestra en la Fig. 1.
25 [0129] En comparación con los comprimidos de oxicodona/naloxona que también presentan la matriz de difusión no hinchable basada en Surelease® producida mediante granulación por pulverización (véase el ejemplo 7), las preparaciones extruídas comprenden menos componentes.
Ejemplo 9 -Comportamiento de liberación de comprimidos de naloxona del Ejemplo 7 (no reivindicado)
30 [0130] La liberación del compuesto activo se midió en un periodo de tiempo de 16 horas, aplicando el Método de la Cesta conforme a la USP a un pH 1,2 empleando HPLC. Se estudiaron dos comprimidos (designados A y B) de Nal-5-Eud, Nal-5-Sure y Nal-10-Sure.
35 [0131] A partir de las Figs. 8A y 8B y de los valores enumerados en la tabla se reconoce que en el caso de una matriz de difusión no hinchable basada en Surelease®, las velocidades de liberación de naloxona, independientemente de la cantidad absoluta, no varían de modo reproducible y se mantienen sustancialmente iguales (invariables). Esto no se aplica para la liberación de naloxona desde la matriz basada en Eudragit®.
40
imagen11
Tiempo (min)
Nal-5-Eud-A Nal-5-Eud-B Nal-5-Sure-A Nal-5-Sure-B Nal-10-Sure-A Nal-10-Sure-B
0
0
0
0
0
0
0
15
18,48 18,23 23,86 21,97 20,65 22,25
90
40,46 26,15 46,74 47,33 45,18 45,98
240
62,43 53,47 70,48 69,49 69,13 68,76
420
82,9 72,27 91,04 88,69 88,06 87,5
720
97,46 85,74 100,62 99,1 96,05 95,74
960
107,6 96,26 102,26 102,33 9'7,91 97,43
[0132] Los valores de liberación se refieren a naloxona y se indican en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo en el caso de comprimidos Nal-Sure a los 90 min. es de 46,3%. La desviación máxima a los 5 90 min es 2,2%. El valor medio en este instante de tiempo para comprimidos Nal-Eud de 33,3% y la desviación es de 21,5%.
Ejemplo 10 -comportamiento de liberación de comprimidos de naloxona del ejemplo 8 (no reivindicado)
10 [0133] La liberación del compuesto activo se midió para diferentes comprimidos en un periodo de tiempo de 12 horas aplicando el Método de la Cesta conforme a la USP a un pH de 1,2 usando HPLC.
[0134] Se reconoce a partir de la Fig. 9 y de los valores enumerados en la tabla que la liberación de naloxona, independientemente del proceso de producción, no varia de modo reproducible cuando los comprimidos se han 15 producido por extrusión.
Tiempo (min)
Nal-Extr-A Nal-Extr-B Nal-Extr-C
0
0
0
0
15
15
15
14,3
120
40,7 41,9 40,1
420
72 75,2 73,6
720
90,1 92,4 91,2
[0135] Los valores de liberación se refieren a naloxona y se expresan en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona en el caso de comprimidos Nal-Extr a los 120 min es de 40,9%. La desviación máxima a los 120 min es de 2,4%.
20 Ejemplo 11: Comparación de estructuras de comprimidos de naloxona de los ejemplos 7 y 8 (no reivindicado)
[0136] Para la microscopia electrónica, comprimidos Nal-Eud conformes al ejemplo 7 con 5 mg (Nal-5-Eud) así como comprimidos Nal-Extr conformes al ejemplo 8.
25 [0137] Las figuras 10A y 10B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de un comprimido Nal-5-Eud. Las figuras 11A y 11B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de un comprimido Nal-Extr con una formulación conforme a la invención.
30 [0138] A partir de una comparación de las figuras puede reconocerse claramente que la formulación conforme a la invención presenta una superficie que es sustancialmente más fina y de estructura más homogénea. En particular, en las figuras 10A y 10B pueden observarse aureolas de naloxona, pero no en las figuras 11A y 11B. Esta diferencia estructural posiblemente sea la razón del diferente comportamiento de liberación de las diferentes preparaciones.
35 Ejemplo 12 -Comparación de estructuras de granulados de naloxona de los ejemplos 7 y 8 (no reivindicado)
[0139] Para la microscopia electrónica se usaron granulados como los usados para la producción de comprimidos Nal-Sure conforme al ejemplo 7 con 10 mg de naloxona (Nal-10-Sure) y comprimidos Nal-Extr conforme al ejemplo 8.
40 [0140] Las figuras 12A y 12B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de granulados Nal-10-Sure. Las figuras 13A y 13B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de granulados Nal-Extr con una formulación conforme a la invención.
45 [0141] Puede observarse claramente que, independientemente del proceso de producción, los granulados con una formulación acorde presentan superficies de estructura homogénea sin grietas o aureolas importantes. Sin la intención de ceñirse a una teoría científica, se considera que las características de la superficie son responsables del comportamiento de liberación de las formulaciones conforme a la invención.
imagen12
Ejemplo 13 -Estabilidad de almacenamiento de comprimidos de naloxona dependiendo de la matriz empleada (no reivindicado)
5 [0142] Se produjeron múltiples comprimidos que comprendían EUDRAGIT®RS 30 D o Surelease® y 5 mg de naloxona tal como se describió en el ejemplo 1. Los comprimidos se almacenaron a 25ºC y 60% de humedad relativa. En diferentes instantes de tiempo se estudió el comportamiento de liberación tal como se describió en el ejemplo 4.
[0143] Tal como puede reconocerse a partir de las Figuras 4A y 4B y de las tablas, los perfiles de liberación de los
10 comprimidos de naloxona que se han formulado con EUDRAGIT®RS 30 D, ya son diferentes tras un breve tiempo de almacenamiento. Por el contrario, el perfil de liberación de comprimidos que se han formulado con Surelease® es casi invariable, incluso tras 15 meses de almacenamiento.
Tiempo de almacenamiento (meses)
0 1 3,5
Preparación (denominación)
Nal-5-Eud-0 Nal-5-Eud-1 Nal-5-Eud-3,5
Tiempo (min)
15
16,46 12,66 15,06
90
30,29 28,78 30,6
240
52,94 43,85 47,5
480
71,07 57,37 62,86
720
83,29 66,68 73,58
1020
91,61 73,03 80,97
Tiempo de almacenamiento (meses)
0 3 6 15
Preparación (denominación)
Nal-5Sure-0 Nal-5Sure-3 Nal-5Sure-6 Nal-5Sure-15
Tiempo (min)
15
21,58 22,52 16,04 24,36
120
49,94 49,05 51,93 55,59
420
79,83 86,32 87,99 88,49
720
91,74 97,55 100,27 97,09
15 [0144] En la tabla, las velocidades de liberación se indican en porcentajes. En cada caso, se estudió la liberación de naloxona.
Ejemplo 14 -Producción de comprimidos con diferentes cantidades de oxicodona/naloxona en una matriz de difusión no 20 hinchable mediante extrusión:
[0145] Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de oxicodona/naloxona conforme a la invención.
Preparación (denominación)
OxN20/1-Extr-A (no reivindicado) OxN20/1-Extr-B (no reivindicado) OxN20/1-Extr-C (no reivindicado) OxN20/10-Extr-A
Oxicodona HCl
20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
Naloxona HCl
1 mg 1 mg 1 mg 10 mg
Lactosa Flow Lac 100
58,25 mg 58,25 mg 58,25 mg 49,25 mg
Kollidon® 30
6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
Etilcelulosa
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Alcohol estearílico
24 mg 24 mg 24 mg 24 mg
Talco
1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg
Estearato de Mg
2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
25
[0146]
Se realizo la extrusión tal como se describió anteriormente (ejemplo 2) con los siguientes parámetros:
30
OxN20/1-Extr-A: OxN20/1-Extr-B: temperatura: rpm (husillo): velocidad de alimentación: temperatura: rpm (husillo): velocidad de alimentación: 55-63°C 150 rpm 1,5 kg/h 55-63°C 155 rpm 1,5 kg/h
OxN20/1-Extr-C:
temperatura: 55-63ºC
imagen13
rpm (husillo): 1505 rpm
velocidad de alimentación: 1,5 kg/h 0xN20/10-Extr-A: temperatura: 55-63ºC rpm (husillo): 160 rpm
5 velocidad de alimentación: 1,75 kg/h
[0147] La producción de comprimidos se efectuó con un dispositivo común para elaboración de comprimidos con los siguientes parámetros: OxN20/1-Extr-A: rpm: 40 rpm 10 Fuerza de presión: 9 kN
OxN20/1-Extr-B: rpm: 42 rpm Fuerza de presión: 8,9 kN OxN20/1-Extr-C: rpm: 36 rpm
Fuerza de presión: 9 kN 15 OxN20-/10-Extr-A: rpm: 36 rpm Fuerza de presión: 7,5 kN
[0148] La liberación de los compuestos activos se midió en un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el Método de la Cesta conforme a la USP a un pH 1,2 usando HPLC. Se estudiaron los comprimidos OxN20/1-Extr-A, OxN20/120 Extr-B, OxN20/1-Extr-C y OxN20/10-Extr-A.
[0149] Se observa a partir de los valores enumerados en la tabla que, en el caso de una matriz por difusión no hinchable basada en etilcelulosa, las velocidades de liberación de diferentes cantidades de naloxona se mantienen sustancialmente iguales, independientemente de la cantidad de oxicodona.
Tiempo (min.)
OxN20/1-Extr-A OxN20/1-Extr-B OxN20/1-Extr-C OxN20/10-Extr-A
Oxi
Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal
0
0
0
0
0
0
0
0
0
15
21,2 25,8 21,7 21,1 19,7 19,3 23,3 24,3
120
56,6 53,8 58,8 57,3 57,7 56,2 64,5 66,9
420
87,2 84,5 94,2 92,6 93,7 91,5 92,7 96,3
720
99,7 96,8 100,1 98 100,6 97,5 93,6 97,4
25 [0150] Los valores de liberación se refieren a oxicodona o naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo, a los 420 min es del 92,3%. La desviación máxima a los 420 min es del 7,4%. Oxi y Nal equivalen a oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo que se ha medido.
[0151] Así, una vez que se ha desarrollado una preparación con el perfil de liberación deseado, puede alterarse la 30 cantidad de los compuestos activos sin modificar de modo significativo los perfiles de liberación de los compuestos activos.
Ejemplo 15 -Producción de comprimidos con oxicodona/naloxona en una matriz de difusión no hinchable mediante extrusión:
35 [0152] En el siguiente ejemplo se expone que, usando formulaciones conforme a la presente invención, pueden obtenerse preparaciones que comprenden oxicodona y naloxona con comportamientos de liberación particulares.
[0153] Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de 40 oxicodona/naloxona conforme a la invención.
Preparación (denominación)
OxN20/1-Extr-D (no reivindicado) OxN20/1-Extr-E (no reivindicado) OxN20/10Extr-B OxN20/10Extr-C OxN20/10Extr-D OxN20/10Extr-E
oxicodona HCl
20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
naloxona HCl
1 mg 1 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Lactosa Flow Lac 100
56,25 mg 56,25 mg 54,25 mg 65,25 mg 60,25 mg 55,25
Kollidon® 30
7 mg 6 mg 6 mg 7,25 mg 7,25 mg 7,25 mg
Etilcelulosa
11 mg 12 mg 10 mg 12 mg 12 mg 12 mg
Alcohol estearílico
24 mg 24 mg 24 mg 28,75 mg 28,75 mg 28,75 mg
Talco
1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg
Estearato de Mg
2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
[0154] La extrusión se llevó a cabo tal como se describió anteriormente (ejemplo 2) con los siguientes parámetros:
OxN20/1-Extr-D: temperatura: 55-63ºC rpm (husillo): 150 rpm velocidad de alimentación: 1,5 kg/h
OxN20/1-Extr-E: temperatura: 55-63ºC
18
EP 1492506 B2
rpm (husillo): 150 rpm velocidad de alimentación: 1,5 kg/h OxN20/10-Extr-B: temperatura: 55-63ºC rpm (husillo): 160 rpm
5 velocidad de alimentación: 1,75 kg/h
OxN20/10-Extr-C: temperatura: 55-63ºC rpm (husillo): 160 rpm velocidad de alimentación: 1,75 kg/h
OxN20/10-Extr-D: temperatura: 55-63ºC 10 rpm (husillo): 150 rpm velocidad de alimentación: 1,5 kg/h OxN20/10-Extr-E:temperatura: 55-63ºC rpm (husillo): 150 rpm velocidad de alimentación: 1,5 kg/h
15 [0155] La producción de comprimidos se efectuó con un dispositivo común para la elaboración de comprimidos con los siguientes parámetros:
OxN20/1-Extr-D: rpm: 39 rpm fuerza de presión: 11 kN 20 OxN20/1-Extr-E: rpm: 39 rpm fuerza de presión: 10,5 kN
OxN20/10-Extr-B: rpm: 36 rpm fuerza de presión: 9,5 kN OxN20/10-Extr-C: rpm: 36 rpm 25 fuerza de presión: 7,8 kN OxN20/10-Extr-D: rpm: 39 rpm
fuerza de presión: 9 kN OxN20/10-Extr-E: rpm: 39 rpm fuerza de presión: 7,5 kN
30 [0156] La liberación de los compuestos activos se midió durante un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el Método de la Cesta de acuerdo con la USP a un pH 1,2 usando HPLC. Se estudiaron los comprimidos OxN20/1-Extr-D, OxN20/1-Extr-E, OxN20/10-Extr-B, OxN20/10-Extr-C, OxN20/10-Extr-D y OxN20/10-Extr-E.
Tiempo (min)
OxN20/1Extr-D OxN20/1-Extr-E OxN20/10Extr-B OxN20/10Extr-C OxN20/10Extr-D OxN20/10Extr-E
Oxi
Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal Oxi Nal
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
15
16,6 16,2 17,4 17,2 26,1 26,8 21,8 21,9 18,5 18,2 18,4 18,2
120
47,6 46,9 49,6 49,7 71,1 73,0 61,2 61,8 52,8 52,8 53,3 53,3
420
82,7 84,5 84,6 85,7 94,3 96,6 93,2 94,7 86,3 86,3 87,2 88,2
720
95 97 95,2 95,8 94,9 97,9 96,4 97,9 94,8 94,8 95,7 96,5
35 [0157] Los valores de liberación se refieren a oxicodona o naloxona (línea 2) y se expresan como porcentajes. Oxi y Nal representan oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo que se ha medido.
[0158] El ejemplo muestra que se pueden producir preparaciones con perfiles de liberación particulares si se usan etilcelulosa y alcoholes grasos como componentes de la matriz que influyen esencialmente en las características de 40 liberación de las preparaciones. Una vez que se ha obtenido una preparación con las características de liberación deseadas, se puede cambiar la cantidad de los compuestos activos.
Ejemplo 16 -Producción de comprimidos con naloxona en una matriz de difusión no hinchable por extrusión (no reivindicado)
45 [0159] Se utilizaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de naloxona de acuerdo con la invención.
Preparación (denominación)
N10-Extr-1 N10-Extr-2 N10-Extr-3 N10-Extr-4 N10-Extr-5 N10-Extr-6
Naloxona HCl
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Lactosa Flow Lac 100
69,25 mg 69,25 mg 69,25 mg 69,25 mg 69,25 mg 69,25 mg
Povidona 30
5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg
Etilcelulosa
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Alcohol estearílico
25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg
Talco
1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg
imagen14
Preparación (denominación)
N10-Extr-1 N10-Extr-2 N10-Extr-3 N10-Extr-4 N10-Extr-5 N10-Extr-6
Estearato de Mg
2,5 mg 2,5 mg 2, 5 mg 2, 5 mg 2,5 mg 2,5 mg
[0160] La extrusión se llevó a cabo como se ha descrito anteriormente con los siguientes parámetros:
N10-Extr-1: temperatura: 55-63ºC rpm (husillo): 120 rpm 5 velocidad de alimentación: 1,5 kg/h N10-Extr-2: temperatura: 55-63ºC rpm (husillo): 140 rpm velocidad de alimentación: 1,5 kg/h
N10-Extr-3: temperatura: 55-63ºC 10 rpm (husillo): 160 rpm velocidad de alimentación: 1,75 kg/h
N10-Extr-4: temperatura: 55ºC rpm (husillo): 120 rpm velocidad de alimentación: 1,75 kg/h
15 N10-Extr-5: temperatura: 55-55ºC rpm (husillo): 140 rpm velocidad de alimentación: 1,5 kg/h
N10-Extr-6: temperatura: 55ºC rpm (husillo): 160 rpm 20 velocidad de alimentación: 1,5 kg/h
[0161] La producción de comprimidos se efectuó con un dispositivo común para elaboración de comprimidos con los siguientes parámetros: N10-Extr-1: rpm: 39 rpm 25 Fuerza de presión: 11,6 kN N10-Extr-2: rpm: 39 rpm Fuerza de presión: 12,5 kN N10-Extr-3: rpm: 39 rpm Fuerza de presión: 11,6 kN 30 N10-Extr-4: rpm: 36 rpm Fuerza de presión: 14,5 kN N10-Extr-5: rpm: 36 rpm Fuerza de presión: 15,0 kN N10-Extr-6: rpm: 36 rpm 35 Fuerza de presión: 15,0 kN
[0162] La liberación del compuesto activo se midió durante un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el Método de la Cesta de acuerdo con la USP a un pH 1,2 usando HPLC. Se estudiaron los comprimidos N10-Extr-A, N10-Extr-B, N10-Extr-C, N10-Extr-D, N10-Extr-E y N10-Extr-F.
40 [0163] Se reconoce a partir de los valores enumerados en la Tabla que, en el caso de una matriz de difusión no hinchable basada en etilcelulosa y un alcohol graso, las velocidades de liberación de naloxona permanecen sustancialmente iguales (invariables).
Tiempo (min)
N10-Extr-1 N10-Extr-2 N10-Extr-3 N10-Extr-4 N10-Extr-5 N10-Extr-6
0
0
0
0
0
0
0
15
13,0 12,9 13,0 13,2 13,3 13,5
120
37,4 37,6 37,9 37,6 37,9 38,7
420
67 67,3 67,9 67,5 67,4 69,5
600
78,1 78,5 78,7 78,4 78,3 80.5
45 [0164] Los valores de liberación se refieren a naloxona y se expresan como porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo, a 420 min, es del 67,8%. La desviación máxima a 420 min es del 2,5%.

Claims (1)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Formulación farmacéutica estable durante el almacenamiento, que tiene una cantidad eficaz de un agonista opioide y un antagonista opioide en una matriz de difusión sustancialmente no hinchable y no erosiva, cuyas 5 características de liberación quedan determinadas por cantidades de etilcelulosa o un polímero basado en etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso, en donde la formulación tiene una cantidad eficaz de oxicodona y naloxona, estando presente la oxicodona en una cantidad comprendida entre 10 y 150 mg, preferentemente entre 10 y 80 mg, y estando presente la naloxona en una cantidad comprendida entre 1 y 50 mg por unidad de dosificación, y en donde la oxicodona y la naloxona están presentes en una relación en peso de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1
    10 ó 1:1.
    21
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