CN107205943A - 纳洛酮单剂和多层片剂 - Google Patents

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伊莲娜·雷尔
奥拉夫·蒙得辛格尔
伊莎贝尔·戈尔菲耶尔
西尔维亚·雅各布
奥利尔·鲁施
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德威洛克制药有限公司
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Abstract

本发明涉及一种固体口服药物组合物,包括作为活性物质的纳洛酮或其药学上可接受的盐,其中所述组合物延迟释放活性物质。在此所述组合物可含有具有甘油‑2‑山萮酸酯作为基体组分的基体,纳洛酮与基体组分的质量比在1:1和1:10之间,由此延迟释放活性物质纳洛酮。该组合物适于至少12小时的给药用以治疗阿片诱导的便秘,为了制备组合物,建议该组合物具有的活性物质的体内释放速率,应用根据欧洲药典的片状搅拌器方法,在75转/分钟,在500毫升0.1N的盐酸中,在37℃下测得,为2小时内从0%至75%,4小时内从3%至95%,10小时内20%至100%,在16小时内30%至100%,在24小时内50%至100%和在36小时内多于80%,其中所述组合物具有的IC50/Cmax‑值至少为40。优选地,所述组合物的tmax(纳洛酮)/tmax(纳洛酮‑3‑葡糖苷酸)的值至少为5。在备选的实施方式中,该组合物也可以实施成多层片剂的形式。

Description

纳洛酮单剂和多层片剂

背景技术

[0001] 在阿片类止痛剂的药疗法中,便秘是一种显著的副作用。它被认为是最常见的副 作用之一,并且尤其在阿片长期治疗中是一种不期望的并发症状,这在大约85%的患者中 会出现。相对于其他阿片诱导的副作用,阿片诱导便秘是慢性症状,它在治疗过程中不会失 去强度。阿片对肠蠕动的影响可能基于阿片与胃肠道的阿片受体结合,其以较大密度出现 在该处。

[0002] 相应的治疗的目的在于,消除阿片的这种周围的副作用。由于阿片诱导的便秘不 舒服并且可以很疼,经常导致阿片治疗的中断,并且这样就损害了阿片的治疗效果。人们可 以从阿片诱导的便秘得出,阿片通过占据阿片受体直接并局部地影响整个肠,因此这种副 作用应可以通过应用阿片拮抗药而消除。只有当拮抗作用限制在肠中并且不消除中心镇痛 作用的情况下,则使用阿片拮抗药才是有意义的。

[0003] —种对于治疗阿片诱导的便秘合适的阿片拮抗药是纳洛酮。纳洛酮在口服之后会 快速且完全地吸收。由于这种物质经受非常明显的首过代谢,在全身系统中只可提供少量 未改变的纳洛酮。大部分应用的物质在血液中以无效用或仅弱效用的代谢物的形式存在, 例如纳洛酮-3-葡糖苷酸或者β-6-纳洛酮。合适剂量的纳洛酮对于消除阿片诱导的便秘是 理想的候选者:在肠内作为活性物质存在,并且可因此消除阿片对胃肠道的麻痹作用,同时 在第一肝门中的吸收后被强烈地物质代谢,并因此无效用。这样阿片的镇痛作用就不受影 响了。

[0004] 阿片诱导的便秘不能通过快速释放的纳洛酮配方有效地治疗,因为这涉及整个胃 肠道的瘫痪,而不仅仅是十二指肠和小肠的上部。W02011/117306公开了 一种双层片剂,其 中的一层含有阿片激动剂,另一层含有阿片拮抗药,其中该片剂快速释放两种活性物质。这 种双层片剂的优点是抑制由阿片激动剂引起的副作用,然而这里阿片诱导的便秘不处于重 要位置。

[0005] 市场上存在的复合制剂Targin®,其中阿片激动剂羟考酮以盐酸盐的形式以及阿 片拮抗药纳洛酮以其盐酸盐的形式混合存在,延迟释放活性物质,因此适于疼痛和阿片诱 导的便秘的平行治疗。然而这种单片的配方具有缺点,就是两种活性物质的释放动力学不 可变,因此单个的治疗效果很难优化。

[0006] 对于阿片中毒的治疗,除了输液剂外,市场上只能得到纳洛酮复合制剂,其中纳洛 酮和阿片剂以固定的混合比彼此存在。然而提供纳洛酮单制剂用以阿片诱导的便秘的治疗 会是值得期待的,因为这在一方面不依赖阿片剂的特性,和在另一方面能够以可变的量给 药,由此期望的纳洛酮量能够精确地施加,和因此能够达到理想的治疗效果。如在WO 98/ 25613 A2中,在专利文献中描述了纳洛酮单制剂。这种制剂依赖胃肠道的环境pH值来有针 对性地释放纳洛酮,这样局部均匀地越过整个胃肠道供应纳洛酮,因此不可能取得优化的 治疗效果。

发明内容

[0007] 本发明的任务是制备固体口服药物组合物,包括作为活性物质的纳洛酮或其药学 上可接受的盐,其中这种组合物延迟释放活性物质纳洛酮,并且适于至少12小时的剂量用 以治疗阿片诱导的便秘。

[0008] 这个任务通过固体口服药物组合物实现,包括作为活性物质的纳洛酮或其药学上 可接受的盐,其中这种组合物延迟释放活性物质纳洛酮,并且具有活性物质纳洛酮的体内 释放速率,应用按照欧洲药典的片状搅拌器方法,在75转/分钟下,在500毫升0. IN盐酸中在 37 °C下测量,2小时内从0 %至75%,4小时内从3 %至95%,10小时内从20 %至100%,16小时 内从30 %至100%,24小时内从50 %至100 %并且在36小时内多于80 %。

[0009] 可以确定,具有上述释放曲线的按照本发明的组合物适于至少12小时给药,用以 治疗阿片诱导的便秘,并相应地具有较高的患者顺应性。

[0010] 体内释放速率在应用片状搅拌器-装置(装置2)和片状搅拌器-方法按照欧洲药典 (欧洲药典,第7版,第三增补,2.9.3“?;^1^1:0打;1^6丨86七211叫&118€68七6114”116丨;1^01'111611 (固体药剂形式的活性物质释放)”,第5519至5526页)在75转/分钟,在500毫升0. IN盐酸中, 在37°C下测定。释放出的活性物质的量优选利用紫外探测器在220纳米波长下测定。

[0011] 通过基体使得活性物质延迟释放,活性物质纳洛酮的体内释放速率,应用按照欧 洲药典的片状搅拌器-方法,在75转/分钟下,在500毫升0. IN盐酸中,在37°C下测量,2小时 内从0 %至75 %,4小时内从3 %至95 %,10小时内从20 %至100 %,16小时内从30 %至100 %, 24小时内从50%至100%并且在36小时内多于80%。

[0012] 阿片诱导的便秘可以借助按照本发明的组合物治疗,可以大体地由阿片镇痛药或 类阿片镇痛药,它们的盐以及上述混合物组成。相应的镇痛药的例子可以为:阿芬太尼、烯 丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二 氢脱氧吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、吗啡酮、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、地美 庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛,依索庚嗪、乙甲噻丁烯、乙基吗啡、依托尼 秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、 洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、 去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、 阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗 庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利啶,和曲马多,其中氢可酮、吗啡、氢吗 啡酮、羟考酮、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、左啡诺、哌替啶、美沙酮、左美沙酮和右美沙酮按 照本发明是特别优选的。

[0013] 按照本发明的组合物的一个优选的实施方式规定,该组合物具有的活性物质的体 内释放速率为2小时内从0%至50%,4小时内从5%至95%,10小时内从20 %至90 %,18小时 内多于70%,并且在24小时内多于80 %。

[0014] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,该组合物具有的活性物质的 体内释放速率为2小时内从0 %至38 %,4小时内从5 %至55 %,和在10小时内从20 %至75 %。

[0015] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,该组合物具有的活性物质的 体内释放速率为1小时内从0 %至50 %,4小时内从10 %至95 %,8小时内从35 %至100 %,12 小时内从55 %至100%,16小时内从70 %至100 %并且在24小时内多于90 %。

[0016] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,该组合物具有的活性物质的 体内释放速率为1小时内从O%至30%,2小时内从O%至40%,4小时内从3 %至55%,8小时 内从10 %至65 %,12小时内从20 %至75 %,16小时内从30 %至88 %,24小时内从50 %至 100 %并且在36小时内多于80 %。

[0017] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,该组合物具有的活性物质的 体内释放速率为1小时内从10 %至30 %,2小时内从17 %至37 %,4小时内从27 %至47 %,8小 时内从40 %至60 %,12小时内从50 %至70 %,16小时内从60 %至80 %并且在24小时内从 80%至 100%。

[0018] 按照本发明的组合物的一个特别优选的实施方式规定,该组合物不依赖于胃肠道 的环境PH值释放活性物质纳洛酮。由此确保,整个胃肠道不依赖于各自的局部pH环境可以 均匀地并且连续地得到纳洛酮或纳洛酮盐的供应,由此进一步地能够实现治疗效果的优 化。按照本发明的组合物的不依赖PH的活性物质释放可以通过选择本领域技术人员熟知的 药物助剂得到,其中在胃肠道中局部PH值分布在约1.2 (胃)至大约6.8结肠。

[0019] 按照本发明的组合物的活性物质的不依赖于胃肠道的环境pH值的释放在此优选 地理解为,在1.2至6.8的pH值下的第一体内释放与在1.2至6.8的任意另一pH值下的第二体 内释放的相似系数f 2大于/等于50.

[0020] 相似系数f2可以按照Pharmaceutical Research, 15,889-896的SHAH V.P. ,TSONG Y.,SATHE P.,&LIU J·P· (1998),“In vitro dissolution profile comparison-statistics and analysis of the similarity factor,f2(相似系数,f2的体内溶解曲线 比较数据和分析)”。相似系数f2 (英文similarity factor)按照下式计算:

[0021]

Figure CN107205943AD00071

[0022] 在该等式中,Rt和Tt是在时间t时,在第一 pH值和在第二pH值下活性物质的释放 量。η是时间点的数量。f2系数在下面条件下确定:a)释放的最少的时间点的数量为3 (除了 时间点〇),b)第一和第二pH值的时间点应该相同,c)对于释放量,在每个时间点,在每个pH 值都给出12个测量结果的平均值,d)在释放量的85%以上测得的平均值不应在计算中考 虑,e)释放量的相对标准差或变动系数在一个pH值上,对于第一时间点应小于20%,和对于 第二以及每个其他的时间点应小于10%。

[0023] 对于f2系数的计算,体内释放曲线在应用片状搅拌器装置(装置2)和按照欧洲药 典(欧洲药典第7版,第三增补,2.9.3“Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen (固体药剂形式的活性物质释放)”,第5519至5526页)的片状搅拌器方法在75转/分钟,在 500毫升的缓冲液中(按照欧洲药典第7版,第7增补,4.1.3 “Puff erloesungen (缓冲溶液)”, 第7671至7679页)在37°C下测定。释放出的活性物质的量借助紫外探测器在220纳米波长下 确定。

[0024] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,该组合物包含基体,该基体 延迟释放活性物质。当活性物质包含在延迟释放基体中时,活性物质可以特别地成本有利 地延迟释放。

[0025] 按照本发明的组合物可以包括基体,该基体延迟释放纳洛酮以及其药学上可接受 的盐。其中按照本发明的基体优选是所谓支架基体,该支架基体可以溶胀或不可溶胀,或者 是所谓的侵蚀基体。该基体可以具有支架基体和侵蚀基体两者的特性。

[0026] 在支架基体中,活性物质嵌入到基体支架中。在加载后的支架基体通过胃肠道运 输的过程中,活性物质被消化液逐渐地从基体支架中释放出。这发生以后,基体支架以或多 或少未改变或者溶胀的形式排出。对于侵蚀基体,相反,基体分解或侵蚀,这样活性物质微 粒到达表面并且溶解。在这里释放速率与基体分解或其侵蚀的规模有关。

[0027] 关于构建进一步稳定的具有合适的活性物质释放的支架基体,按照本发明的组合 物的另一个优选的实施方式规定,基体包含一个或多个不溶于水的基体组分。在另一个实 施方式中规定,基体包含一个或多个溶于水的基体组分。

[0028] 根据本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,基体不溶于水。

[0029] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,基体包含作为基体组分的一 种或多种化学物,其选自纤维素酯,纤维素醚,氧化聚乙烯,聚乙烯基吡咯烷酮/聚醋酸乙烯 酯-混合物,甲基丙烯酸酯-丙烯酸酯-共聚物,石蜡,脂肪例如甘油酯和脂肪醇。上述物质分 类作为按照本发明的组合物的基体组分尤其合适,其中按照本发明特别优选与聚乙烯基吡 咯烷酮混合的聚醋酸乙烯酯和/或甘油-2-山嵛酸酯作为基体组分使用。

[0030] 优选地,固体口服药物组合物含有具有甘油-2-山嵛酸酯作为基体组分的基体。

[0031] 在此优选的纳洛酮与基体组分的质量比包含在1:1和1:10之间的值。

[0032] 相对于纳洛酮基体,在一个优选的实施方式中,该组合物包含甘油-2-山嵛酸酯作 为基体组分,其量为10-50重量%。进一步优选地,该组合物包含量为10-50重量%的甘油- 2-山嵛酸酯,优选量为15-45重量%,进一步优选20-35%,最优选25-30重量%。

[0033] 关于纳洛酮基体,量为29.4重量%的甘油-2-山嵛酸酯具优势。

[0034] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,组合物不含包衣以及含有纳 洛酮的微粒,其中包衣对于纳洛酮的延迟释放起作用。

[0035] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,该组合物直接压片,因为这 样尤其成本有利。

[0036] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,该组合物的形式为片剂,胶 囊,颗粒,微片剂,挤出颗粒或者压制成片剂的颗粒。

[0037] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式规定,该组合物形成为每日一次 (once-a-day-formulation)或每日两次剂型(twice-a-day-formulation) 〇

[0038] 按照本发明的组合物含有纳洛酮或其药学上可接受的盐作为活性物质,其中盐酸 纳洛酮由于它的可溶性和稳定性尤其优选。该组合物可以含有一种或多种另外的活性物 质。

[0039] 按照本发明的组合物含有纳洛酮或其药学上可接受的盐的量为0.1至500毫克,更 优选的量为1_克至50_克,特别优选的量为3晕克,6晕克,12晕克,24晕克,36晕克或48晕 克。

[0040] 本发明还涉及应用按照本发明的组合物治疗阿片诱导的便秘。

[0041] 关于该组合物,尤其适于每天两次的给药,本发明还涉及固体口服药物组合物,包 括纳洛酮或其药学上可接受的盐作为活性物质,其中该组合物延迟释放活性物质,并且具 有活性物质的体内释放速率,应用根据欧洲药典的片状搅拌器方法,在75转/分钟,在500毫 升O. IN的盐酸中,在37°C下测得,为1小时内从5%至50%,2小时内从10%至75%,4小时内 从20 %至95 %,8小时内从40 %至100%,在12小时内多于50 %,在18小时内多于70%,并且 在24小时内多于80 %。

[0042] 关于该组合物,尤其适于每天两次的给药,本发明还涉及固体口服药物组合物,包 括纳洛酮或其药学上可接受的盐作为活性物质,其中该组合物延迟释放活性物质,并且具 有活性物质的体内释放速率,应用根据欧洲药典的片状搅拌器方法,在75转/分钟,在500毫 升0. IN的盐酸中,在37°C下测得,为1小时内从20%至50%,2小时内从40%至75%,4小时内 从60%至95%,8小时内从80%至100%,和在12小时内90%至100%。

[0043] 关于该组合物,尤其适于每天一次的给药,本发明还涉及固体口服药物组合物,包 括纳洛酮或其药学上可接受的盐作为活性物质,其中该组合物延迟释放活性物质,并且具 有活性物质的体内释放速率,应用根据欧洲药典的片状搅拌器方法,在75转/分钟,在500毫 升0. IN的盐酸中,在37°C下测得,为1小时内从0%至50%,2小时内从0%至75%,4小时内从 10%至95%,8小时内从35%至100%,在12小时内55%至100%,在16小时内70%至100%, 并且在24小时内多于90%。

[0044] 关于该组合物,尤其适于每天一次的给药,本发明还涉及固体口服药物组合物,包 括纳洛酮或其药学上可接受的盐作为活性物质,其中该组合物延迟释放活性物质,并且具 有活性物质的体内释放速率,应用根据欧洲药典的片状搅拌器方法,在75转/分钟,在500毫 升0. IN的盐酸中,在37°C下测得,为1小时内从0%至30%,2小时内从0%至40%,4小时内从 3%至55%,8小时内从10 %至65 %,在12小时内20%至75%,在16小时内30%至88%,在24 小时内50 %至100 %和在36小时内多于80 %。

[0045] 关于该组合物,尤其适于每天一次的给药,本发明还涉及固体口服药物组合物,包 括纳洛酮或其药学上可接受的盐作为活性物质,其中该组合物延迟释放活性物质,并且具 有活性物质的体内释放速率,应用根据欧洲药典的片状搅拌器-方法,在75转/分钟,在500 毫升0. IN的盐酸中,在37°C下测得,为1小时内从10 %至30 %,2小时内从17 %至37 %,4小时 内从27%至47%,8小时内从40%至60%,在12小时内50%至70%,在16小时内60%至80%, 并且在24小时内80%至100%。

[0046] 为了良好的患者顺应性,按照本发明的组合物的另一优选的实施方式规定,所述 组合物优选片剂或胶囊,具有活性物质的体内释放速率,应用根据欧洲药典的片状搅拌器 方法,在75转/分钟,在500毫升0. IN的盐酸中,在37°C下测得,为2小时内从0%至75%,4小 时内从3%至95 %,10小时内20%至100%,在16小时内30%至100%,在24小时内50%至 100 %和在36小时内多于80 %。

[0047] 按照本发明的组合物的另一个优选的实施方式,关于该组合物的制备,适用于至 少12小时治疗阿片诱导的便秘,规定,该组合物具有的活性物质的体内释放速率为2小时内 从0 %至50 %,4小时内从5 %至95 %,10小时内从20 %至90 %,18小时内多于70 %,并且在24 小时内多于80 %。

[0048] 按照本发明,释放速率通过调整纳洛酮与基体组分的质量比来调节。在一个优选 的实施方式中,纳洛酮与基体组分的质量比为1:1,优选1:2,还更优选1:3,还更优选1:4,更 优选1:5,更优选1:6,还更优选1:7,还更优选1:8,更优选1:9并且最优选1:10。

[0049] 按照本发明的组合物的特征在于,纳洛酮在血浆中的浓度通过延迟非常小。相比 于没有延迟的组合物,最大的血浆浓度(Cmax)在整个作用过程中大约小20倍,并且相比于静 脉内给药的组合物小1 〇〇倍。

[0050] 然而受体的抑制在整个作用过程中总体更好。在体系中低的生物可得性因此在纳 洛酮的便秘阻止效果外,还提供副作用的降低的可能性和/或严重性。

[0051] 由于纳洛酮对阿片受体(μ,δ和κ)的抑制浓度(IC5Q)已知,由此得到一个新的数值 IC5〇/Cmax,用于估算片剂的风险。当人们将IC5q用于μ-受体时,由此得到按照本发明的含有 48毫克纳洛酮的片剂的IC5Q/Cmax-值为54。一般来说,IC5Q/Cmax-值越高,按照本发明的片剂 的风险越小。下面所有数值都是关于μ-受体的IC50。

[0052] 在一个优选的实施方式中,该组合物具有的IC5Q/Cmax-值为至少30。在一个更优选 的实施方式中,该组合物具有的IC5Q/Cmax-值为至少35。在一个还更优选的实施方式中,该组 合物具有的IC5Q/Cmax-值为至少40。在一个最优选的实施方式中,该组合物具有的IC5Q/Cmax-值为至少50。

[0053] 本发明的组合物的特征还在于非常高的纳洛酮活性物质的Uax与它的代谢物纳洛 酮-3-葡糖苷酸的Uax的比例的值。Tmax在药物动力学中是一个经典参数,描述了一种物质到 达最大血浆浓度的时间。

[0054] Tmax(纳洛酮)与Tmax(纳洛酮-3-葡糖苷酸)的比例的值越高,组合物中的活性物质 释放和代谢得越慢。这样拮抗药的作用保持得更长。

[0055] 发明人出乎意料地得出,拮抗药的副作用也更小。例如阿片作用的减弱效果和消 失现象更小。

[0056] 有利地,该组合物的Tmax (纳洛酮)/Tmax (纳洛酮-3-葡糖苷酸)的值至少为5。

[0057] 在另一个实施方式中,该组合物还包括至少一种稳定剂,用于保护活性物质。在一 个优选的实施方式中,这种至少一种稳定剂选自以下列表,包括二氧化硫,亚硫化钠,亚硫 酸氢钠,抗坏血酸以及其衍生物,维生素E以及其水溶性和脂溶性衍生物,比如维生素E醋酸 酯,亚硫酸盐,亚硫酸氢盐,碱金属-碱土金属和其他金属的亚硫酸氢盐,聚-β-羟丁酸酯,丁 基羟基茴香醚,丁化羟基甲苯,五倍子酸盐,以及低级脂肪酸,果酸,磷酸,山梨糖和苯甲酸 以及它们的盐,酯,衍生物和同分异构化合物,抗坏血酰棕榈酸酯,卵磷脂,单和多羟基苯衍 生物,乙二胺四醋酸及其盐,柠康酸,半胱氨酸,L-胱氨酸,铁杉脂素,碳酸二乙酯,亚甲基二 氧苯酚,脑磷脂,β,β’-二硫代丙酸,联苯和其他苯基衍生物。

[0058] 在另一个实施方式中,该组合物还包括至少一种稳定剂,用于保护基体。在一个优 选的实施方式中,这种至少一种稳定剂选自以下列表,包括丁基羟基甲苯,二氧化硫,亚硫 化钠,亚硫酸氢钠,抗坏血酸以及其衍生物,维生素E以及其水溶性和脂溶性衍生物,比如维 生素E醋酸酯,亚硫酸盐,亚硫酸氢盐,碱金属-碱土金属和其他金属的亚硫酸氢盐,聚-β-羟 丁酸酯,丁基羟基茴香醚,丁化羟基甲苯,五倍子酸盐,以及低级脂肪酸,果酸,磷酸,山梨糖 和苯甲酸以及它们的盐,酯,衍生物和同分异构化合物,抗坏血酰棕榈酸酯,卵磷脂,单和多 羟基苯衍生物,乙二胺四醋酸及其盐,柠康酸,半胱氨酸,L-胱氨酸,铁杉脂素,碳酸二乙酯, 亚甲基二氧苯酚,脑磷脂,β,β 二硫代丙酸,联苯和其他苯基衍生物。

[0059] 在另一实施方式中,该组合物包括至少一种添加剂,其中该添加剂是催吐剂或辛 辣剂。在一个优选的实施方式中,该组合物包括添加剂,其中该添加剂是辛辣剂,选自蒜 (Allii sativi Bulbus),细辛根和叶,菖蒲根,辣椒(Capsici Fructus),番椒(Capsici Fructus acer),姜黄,莪术根莖,高良姜,肉豆蔻种子,胡椒(Piperis nigri Fructus),芥 堪(Sinapis albae),种子,芥尼格里种子,莪术根莖和干姜,特别优选选自辣椒(Capsici Fructus),番椒(Capsici Fructus acer)和古月椒(Piperis nigri Fructus) 〇

[0060] 在一个优选的实施方式中,该组合物包括至少一种添加剂,其中该添加剂是催吐 剂。在一个优选的实施方式中,催吐剂基于一种或多种吐根(Radix Ipecacuanhae)的内含 物。在一个优选的实施方式中,催吐剂基于内含物吐根素,在另一个实施方式中,催吐剂是 阿扑吗啡。

[0061] 在另一个实施方式中,该组合物包括色素。在一个优选的实施方式中,该色素选自 红氧化铁,黑氧化铁和靛蓝。

[0062] 在另一个实施方式中,该组合物还包括至少一种非留体抗炎药或抗组胺剂。

[0063] 在另一个实施方式中,该组合物还包括至少一种水溶性润滑剂。在一个优选的实 施方式中,该组合物包括的至少一种水溶性润滑剂选自己二酸,富马酸,苯甲酸钠和聚乙二 醇。

[0064] 本发明的任务还为提供一种片剂,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可 接受的盐以及阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐,它适用于平行治疗疼痛和阿片诱导的便 秘,其中借助该片剂能够容易地优化个体的治疗效果。

[0065] 这个任务按照本发明通过多层片剂实现,多层片剂至少包括:

[0066] -第一活性物质层,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐;和

[0067] -第二活性物质层,包括作为活性物质的阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐;

[0068] 其中至少第二活性物质层延迟释放活性物质。在优选的实施方式中,第一活性物 质层和第二活性物质层均延迟释放活性物质。多层片剂也可以包括其他的活性物质。

[0069] 按照本发明的多层片剂适用于平行治疗疼痛和阿片诱导的便秘,其中对于每种活 性物质的可变的释放动力学能够简单实现,因此能够容易地优化个体的治疗效果。

[0070] 按照本发明的多层片剂还具有优点,在每层都有不同的延迟系统,例如可以使用 借助延迟层涂覆的小球或延迟释放的基体。这样就能够容易地实现对每种活性物质有特定 的释放动力学和根据特定的患者单独调整活性物质的可变比例。

[0071] 按照本发明的多层片剂还具有优点,借助多层片剂可实现两种活性物质的精确得 多的剂量。尤其是对于小剂量作用更明显。

[0072] 当两种活性物质互相不相容的时候,按照本发明的片剂还具有优点。

[0073] 按照本发明的多层片剂的一个特别优选的实施方式规定,多层片剂为双层片剂。 按照本发明的多层片剂可以采用双层片剂来实现,这样工艺简单,并因此成本有利。

[0074] 按照本发明的多层片剂的另一个优选的实施方式规定,第二活性物质层包括基 体,该基体延迟释放阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐。具有延迟作用的基体的制造可以 工艺简单,并因此成本有利。其中按照本发明的基体优选是所谓支架基体,可溶胀或不可溶 胀,或者是所谓的侵蚀基体。基体可以具有支架基体和侵蚀基体两种性质。

[0075] 在支架基体中,活性物质嵌入到基体支架中。在加载后的支架基体通过胃肠道运 输的过程中,活性物质被消化液逐渐地从基体支架中释放出。这发生以后,基体支架以或多 或少未改变或者溶胀的形式排出。对于侵蚀基体,相反,基体分解或侵蚀,这样活性物质微 粒到达表面并且溶解。在这里释放速率与基体分解或其侵蚀的规模有关。

[0076] 按照本发明的多层片剂的另一个优选的实施方式规定,基体含有一个或多个不溶 于水的基体组分。在另一个实施方式中规定,基体含有一个或多个溶于水的基体组分。

[0077] 按照本发明的多层片剂的另一个优选的实施方式规定,基体包含作为基体组分的 一种或多种组分,其选自纤维素酯,纤维素醚,氧化聚乙烯,聚乙烯基吡咯烷酮/聚醋酸乙烯 酯-混合物,甲基丙烯酸酯-丙烯酸酯-共聚物,聚氧化乙烯,石蜡,脂肪例如甘油酯和脂肪 醇。上述组分作为按照本发明的片剂的基体组分尤其合适,其中按照本发明特别优选与聚 乙烯基吡咯烷酮混合的聚醋酸乙烯酯和/或甘油-2-山嵛酸酯作为基体组分使用。

[0078] 按照本发明,释放速率通过调整纳洛酮与基体组分的质量比来调节。在一个优选 的实施方式中,纳洛酮与基体组分的质量比为1:1,更优选1:2,还更优选1:3,还更优选1:4, 更优选1:5,更优选1:6,还更优选1:7,还更优选1:8,更优选1:9并且最优选1:10。

[0079] 相对于纳洛酮基体,在一个优选的实施方式中,多层片剂包含甘油-2-山嵛酸酯作 为基体组分,其量为10-50重量%。进一步优选地,多层片剂包含量为15-45重量%的甘油- 2-山嵛酸酯,进一步优选20-35 %,和最优选25-30重量%。

[0080] 关于纳洛酮基体,量为29.4重量%的甘油-2-山嵛酸酯具优势。

[0081] 按照本发明的多层片剂的另一优选的实施方式规定,第二活性物质层不依赖于胃 肠道的环境PH值释放活性物质,即阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐。由此确保,整个胃肠 道不依赖于各自的局部PH环境可以均匀地得到阿片拮抗剂或其盐的供应,由此进一步地能 够实现治疗效果的优化。按照本发明的组合物的不依赖PH的活性物质释放可以通过选择合 适的组分实现,其中在胃肠道中局部PH值分布在约1.2 (胃)至大约7.0结肠。

[0082] 按照本发明的多层片剂的另一优选的实施方式规定,阿片拮抗剂选自纳洛酮,N-甲基纳洛酮,N-甲基纳曲酮以及它们的药学上可接受的盐,其中按照本发明盐酸纳洛酮尤 其优选。

[0083] 按照本发明的多层片剂的另一优选的实施方式规定,阿片激动剂或其药学上可接 受的盐以微粒的形式被包含在第一活性物质层中,它含有阿片激动剂并在其上施加延迟释 放阿片激动剂的层。

[0084] 根据另一个优选的实施方式,该多层片剂具有纳洛酮的IC5Q/Cmax-值至少为30。在 一个优选的实施方式中,该多层片剂具有的IC5Q/Cmax-值至少为35。在一个更优选的实施方 式中,该多层片剂具有的IC5Q/Cmax-值为至少40。在一个最优选的实施方式中,该多层片剂具 有的IC5Q/Cmax-值至少为50。

[0085] 有利地,该多层片剂的Tmax (纳洛酮)比Tmax (纳洛酮-3-葡糖苷酸)的值至少为5。

[0086] 按照本发明的多层片剂的另一个优选的实施方式规定,阿片激动剂选自阿芬太 尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待 因、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、吗啡酮、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、 地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛,依索庚嗪、乙甲噻丁烯、乙基吗啡、依 托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡 烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗 啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡 酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普 罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利啶,和曲马多以及它们的药学上可 接受的盐,其中氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、左啡诺、哌替 啶、美沙酮、左美沙酮和右美沙酮多以及它们的药学上可接受的盐按照本发明特别优选。

[0087] 按照本发明的多层片剂的另一个优选的实施方式规定,至少第二活性物质层直接 压片,因为这样可尤其成本有利地制造。

[0088] 在另一个实施方式中,该多层片剂还包括至少一种稳定剂,用于保护活性物质纳 洛酮。在一个优选的实施方式中,这种至少一种稳定剂选自以下列表,包括二氧化硫,亚硫 化钠,亚硫酸氢钠,抗坏血酸以及其衍生物,维生素E以及其水溶性和脂溶性衍生物,比如维 生素E醋酸酯,亚硫酸盐,亚硫酸氢盐,碱金属-碱土金属和其他金属的亚硫酸氢盐,聚-β-羟 丁酸酯,丁基羟基茴香醚,丁化羟基甲苯,五倍子酸盐,以及低级脂肪酸,果酸,磷酸,山梨糖 和苯甲酸以及它们的盐,酯,衍生物和同分异构化合物,抗坏血酰棕榈酸酯,卵磷脂,单和多 羟基苯衍生物,乙二胺四醋酸及其盐,柠康酸,半胱氨酸,L-胱氨酸,铁杉脂素,碳酸二乙酯, 亚甲基二氧苯酚,脑磷脂,β,β’ -二硫代丙酸,联苯和其他苯基衍生物。

[0089] 在另一个实施方式中,该多层片剂还包括至少一种稳定剂,用于保护基体。在一个 优选的实施方式中,这种至少一种稳定剂选自以下列表,包括丁基羟基甲苯,二氧化硫,亚 硫化钠,亚硫酸氢钠,抗坏血酸以及其衍生物,维生素E以及其水溶性和脂溶性衍生物,比如 维生素E醋酸酯,亚硫酸盐,亚硫酸氢盐,碱金属-碱土金属和其他金属的亚硫酸氢盐,聚-β-羟丁酸酯,丁基羟基茴香醚,丁化羟基甲苯,五倍子酸盐,以及低级脂肪酸,果酸,磷酸,山梨 糖和苯甲酸以及它们的盐,酯,衍生物和同分异构化合物,抗坏血酰棕榈酸酯,卵磷脂,单和 多羟基苯衍生物,乙二胺四醋酸及其盐,柠康酸,半胱氨酸,L-胱氨酸,铁杉脂素,碳酸二乙 酯,亚甲基二氧苯酚,脑磷脂,β,β’-二硫代丙酸,联苯和其他苯基衍生物。

[0090] 在另一个实施方式中,该多层片剂包括至少一种添加剂,其中该添加剂是催吐剂 或辛辣剂。在一个优选的实施方式中,该组合物包括添加剂,其中该添加剂是辛辣剂,选自 蒜(Allii sativi Bulbus),细辛根和叶,菖蒲根,辣椒(Capsici Fructus),番椒(Capsici Fructus acer),姜黄,莪术根莖,高良姜,肉豆蔻种子,胡椒(Piperis nigri Fructus),芥 堪(Sinapis albae),种子,芥尼格里种子,莪术根茎和干姜,特别优选的选自的组包括辣椒 (Capsici Fructus),番椒(Capsici Fructus acer)和古月椒(Piperis nigri Fructus) 〇

[0091] 在一个优选的实施方式中,该多层片剂包括至少一种添加剂,其中该添加剂是催 吐剂。在一个优选的实施方式中,催吐剂基于一种或多种吐根(Radix Ipecacuanhae)的内 含物。在一个优选的实施方式中,催吐剂基于内含物吐根素,在另一个实施方式中,催吐剂 是阿扑吗啡。

[0092] 在另一个实施方式中,该多层片剂包括色素。在一个优选的实施方式中,该色素选 自红氧化铁,黑氧化铁和靛蓝。

[0093] 在另一个实施方式中,该组合物还包括至少一种非留体抗炎药或抗组胺剂。

[0094] 在另一个实施方式中,该组合物还包括至少一种水溶性润滑剂。在一个优选的实 施方式中,该组合物包括的至少一种水溶性润滑剂选自己二酸,富马酸,苯甲酸钠和聚乙二 醇。

[0095] 按照本发明的多层片剂的另一个优选的实施方式规定,该片剂形成为每日一次给 药(once-daily-formulation)〇

[0096] 按照本发明的多层片剂的另一个优选的实施方式规定,该片剂形成为每日两次给 药(twice-daily-formulation)ο

[0097] 按照本发明的多层片剂的另一个优选的实施方式规定,该多层片剂含有0.1毫克 至500毫克的阿片激动剂或其药学上可接受的盐,并含有0.1毫克至500毫克的阿片拮抗剂 或其药学上可接受的盐,按照本发明尤其优选的比例(激动剂:拮抗剂)为1:10至10:1。

[0098] 本发明还涉及制造按照本发明的多层片剂的第一种方法,包括以下步骤:

[0099] -制备第一压片料,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐以及 可选的延迟剂;

[0100] -制备第二压片料,包括作为活性物质的阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐以及 延迟剂;

[0101] -将第一压片料填充在片剂压制装置的第一填充腔,以及将第二压片料填充在片 剂压制装置的第二填充腔;

[0102] -压制第一压片料和第二压片料,得到多层片剂。

[0103] 本发明还涉及制造按照本发明的多层片剂的第二种方法,包括以下步骤:

[0104] -制备第一压片料,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐,其中 阿片激动剂或其药学上可接受的盐以微粒的形式存在于第一压片料中,该微粒含有阿片激 动剂,并且在微粒上施加有延迟释放阿片激动剂的层;

[0105] -制备第二压片料,包括作为活性物质的阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐以及 延迟剂;

[0106] -将第一压片料填充在片剂压制装置的第一填充腔,以及将第二压片料填充在片 剂压制装置的第二填充腔;

[0107] -压制第一压片料和第二压片料,得到多层片剂。

[0108] 在一个优选的实施方式中,第二压片料的IC5Q/Cmax-值至少为30。在一个更优选的 实施方式中,第二压片料的IC5Q/Cmax-值至少为35。在一个更优选的实施方式中,第二压片料 的IC5Q/Cmax-值为至少40。在一个最优选的实施方式中,第二压片料的IC5Q/Cmax-值至少为 50 〇

[0109] 另外,优选地,第二压片料包括具有至少一种基体组分作为延迟剂的基体。其中在 第二压片料中的拮抗剂与基体组分的优选质量比值为1:1和1:10之间。

[0110] 关于纳洛酮基体,在一个优选的实施方式中,第二压片料包括甘油-2-山嵛酸酯作 为基体组分,量为10-50重量%。

[0111] 更优选地,第二压片料包括的甘油-2-山嵛酸酯的量为15-45重量%,进一步优选 20-35重量%,和最优选25-30重量%。

[0112] 关于纳洛酮基体,优选甘油-2-山嵛酸酯的量为29.4重量%。

[0113] 另外优选,由所述方法之一制造的多层片剂的Tmax (纳洛酮)/Tmax (纳洛酮-3-葡糖 苷酸)的值至少为5。

[0114] 本发明还涉及应用按照本发明的多层片剂治疗疼痛和同时治疗阿片诱导的便秘 的用途。

[0115] 接下来的实施例进一步解释本发明。

具体实施方式

[0116]实施例

[0117] 口服组合物

[0118] 下面的实施例结合附图进一步解释本发明,其中:

[0119] 图1:按照实施例1和2的片剂的释放曲线。

[0120] 实施例1

[0121] 制造下列组合物的片剂:

[0122]

Figure CN107205943AD00151

[0123] 组分盐酸纳洛酮和甘油-2-山嵛酸酯过筛并且互相混合。为了得到最终的混合物, 首先混入过筛形式的胶态二氧化硅,然后混入硬脂酸镁。这样得到的混合物借助传统的片 剂压机压制成片剂。

[0124] 实施例2

[0125] 类似实施例1地制造下列组合物的片剂:

[0126]

Figure CN107205943AD00152

[0127]

Figure CN107205943AD00161

[0128] Kollidon® SR由80重量%的聚乙酸乙烯酯,19重量%的聚乙烯基吡咯烷酮,0.8重 量%的十二烷基硫酸钠以及0.2重量%的胶态二氧化硅组成。

[0129] 实施例3

[0130] 制造下列组合物的包衣双层片剂:

[0131]

Figure CN107205943AD00162

[0132]

Figure CN107205943AD00171

[0133] 纳洛酮层的组分,也就是盐酸纳洛酮,KoindoiVi SR,甘油-2-山嵛酸酯,胶态二氧 化硅和硬脂酸镁过筛并且互相混合为第一粉末状混合物。另外安慰剂层的组分,也就是糖 微粒,羟丙甲纤维素,微晶纤维素,胶态二氧化硅,和硬脂酸镁过筛,并且互相混合为第二粉 末状混合物。

[0134] 第一和第二混合物借助传统的双层片剂压机压制成双层片剂核。这样得到的双层 片剂核借助溶解在水中的Opadry®,在30 °C至50 °C的温度下在涂覆器中包衣,这样就得到 了双层片剂。

[0135] 释放曲线

[0136] 按照实施例1和2的片剂的体内释放曲线在应用片状搅拌器-装置(装置2)和片状 搅拌器-方法按照欧洲药典(欧洲药典,第7版,第三增补,2.9.3“WirkSt〇ffTreisetZung aus festen Arzneiformen個体药剂形式的活性物质释放)”,第5519至5526页)在75转/分 钟,在500毫升0. IN盐酸中,在37°C下测定。释放出的活性物质的量利用紫外探测器在220纳 米波长下测定。

[0137] 按照实施例1 (♦)和2 (X)的片剂的体内释放曲线在图1中示出。

[0138] 多层片剂

[0139] 实施例1

[0140] 制造下列组合物的包衣的双层片剂:

[0141]

Figure CN107205943AD00181

[0143] 将羟考酮层的成分,也就是延迟的羟考酮微粒,微晶纤维素,胶态二氧化硅和硬脂 酸镁过筛并且互相混合为第一混合物。

[0144] 另外将纳洛酮层的成分,也就是盐酸纳洛酮,Komdon® SR,胶态二氧化硅和硬脂 酸镁过筛并且互相混合为第二粉末状混合物。

[0145] 第一和第二混合物借助传统的双层片剂压机压制成双层片剂核。这样得到的双层 片剂核借助溶解在水中的Opadryll®,在30 °C至50 °C的温度下在涂覆器中包衣。

[0146] 延迟的羟考酮微粒具有下列组成,并且以现有技术中熟知的方式制造。

[0147]

Figure CN107205943AD00191

[0149] KolHdoir'SR由80重量%的聚乙酸乙烯酯,19重量%的聚乙烯基吡咯烷酮,0.8重 量%的十二烷基硫酸钠以及0.2重量%的胶态二氧化硅组成。

[0150] Opadryll®由聚乙烯醇,氧化铁或二氧化钛,聚乙二醇和滑石粉组成。

[0151] 实施例2

[0152] 类似实施例1地制造下列组合物的包衣的双层片剂:

[0153]

Figure CN107205943AD00201

[0155] 实施例3

[0156] 类似实施例1地制造下列组合物的包衣的双层片剂:

[0157]

Figure CN107205943AD00211

[0158]

Figure CN107205943AD00221

附图说明

[0159] 图1:按照本发明的组合物的纳洛酮的释放曲线。

Claims (25)

1. 一种固体口服药物组合物,其包括作为活性物质的纳洛酮或其药学上可接受的盐, 其中所述组合物含有具有甘油-2-山嵛酸酯作为基体组分的基体,纳洛酮与基体组分的质 量比在1:1和1:10之间,其中通过所述基体延迟释放活性物质,并且活性物质纳洛酮的体内 释放速率,应用根据欧洲药典的片状搅拌器方法,在75转/分钟,在500毫升0. IN的盐酸中, 在37°C下测得,为2小时内从0%至75%,4小时内从3%至95%,10小时内20%至100%,在16 小时内30%至100%,在24小时内50%至100%和在36小时内多于80%,并且所述组合物具 有的IC5Q/Cmax-值至少为40。
2. 如权利要求1所述的组合物,其中,相对于纳洛酮基体,所述组合物包含甘油-2-山嵛 酸酯,其量为10-50重量%,优选15-45重量%,20-40重量%,以及25-35重量%。
3. 如权利要求1所述的组合物,其中,相对于纳洛酮基体,所述组合物包含甘油-2-山嵛 酸酯,其量为29.4%。
4. 如上述任意一项权利要求所述的组合物,其中,所述组合物的tmax(纳洛酮)/tmax (纳 洛酮-3-葡糖苷酸)的值至少为5。
5. 如上述任意一项权利要求所述的组合物,其中,所述组合物不依赖于胃肠道的环境 pH值释放活性物质纳洛酮。
6. 如上述任意一项权利要求所述的组合物,其特征在于,所述组合物具有的活性物质 纳洛酮的体内释放速率为2小时内从0%至50%,4小时内从5 %至95%,10小时内从20%至 90%,18小时内多于70%,并且在24小时内多于80 %。
7. 如权利要求1至5任意一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物具有的活性物质 的体内释放速率为2小时内从0%至38%,4小时内从5%至55%,10小时内从20%至75%。
8. 如权利要求1至5任意一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物具有的活性物质 的体内释放速率为1小时内从0 %至50 %,4小时内从10 %至95 %,8小时内从35 %至100 %, 12小时内从55%至100%,16小时内从70%至100%并且在24小时内多于90%。
9. 如权利要求1至5任意一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物具有的活性物质 的体内释放速率为1小时内从0 %至30%,2小时内从0 %至40%,4小时内从3%至55%,8小 时内从10 %至65 %,12小时内从20 %至75 %,16小时内从30 %至88 %,24小时内从50 %至 100 %并且在36小时内多于80 %。
10. 如上述任意一项权利要求所述的组合物,其特征在于,所述组合物直接压片。
11. 如上述任意一项权利要求所述的组合物,其特征在于,所述组合物形成为每日一次 剂型。
12. 如权利要求1至10任意一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物形成为每日两 次剂型。
13. —种多层片剂,至少包括: -第一活性物质层,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐;和 -第二活性物质层,包括在具有至少一种基体组分的基体中作为活性物质的阿片拮抗 剂; 其中第一活性物质层和第二活性物质层均延迟释放活性物质,第二活性物质层具有的 IC5〇/Cmax-值至少为40,拮抗剂与基体组分的质量比为1:1和1:10之间。
14. 一种多层片剂,至少包括: -第一活性物质层,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐;和 -第二活性物质层,作为活性物质的阿片拮抗剂 其中第一活性物质层和第二活性物质层均延迟释放活性物质,第二活性物质层具有的 1〇5〇/〇11£«-值至少为40,并且1:11^1(诘抗剂)/1:11^1(诘抗剂-代谢物)的值至少为5〇
15. 如权利要求13或14所述的多层片剂,其中,所述组合物包含甘油-2-山嵛酸酯作为 基体组分。
16. 如权利要求15所述的多层片剂,其中,相对于纳洛酮基体,所述组合物包含20-40重 量%的量的甘油-2-山箭酸酯。
17. 如权利要求16所述的多层片剂,其中,相对于纳洛酮基体,所述组合物包含29.4% 的量的甘油-2-山嵛酸酯。
18. 如前述权利要求13至17任意一项所述的多层片剂,其特征在于,所述阿片激动剂或 其药学上可接受的盐以微粒的形式被包含在第一活性物质层中,它含有阿片激动剂并在其 上施加延迟释放阿片激动剂的层。
19. 如前述权利要求13至18任意一项所述的多层片剂,其特征在于,阿片激动剂选自氢 可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟吗啡酮、羟考酮、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、左啡诺、昵替啶、美沙 酮、左美沙酮和右美沙酮和它们的药学上可接受的盐。
20. 制造如权利要求13至19任意一项所述的多层片剂的方法,包括以下步骤: -制备第一压片料,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐以及延迟 剂; -制备第二压片料,包括作为活性物质的阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐以及至少 一种延迟剂,其特征在于,第二压片料的IC5Q/Cmax-值至少为40,拮抗剂与延迟剂的质量比为 1:1和1:10之间; -将第一压片料填充在片剂压制装置的第一填充腔,以及将第二压片料填充在片剂压 制装置的第二填充腔; -压制第一压片料和第二压片料,得到多层片剂。
21. 制造如权利要求13至19任意一项所述的多层片剂的方法,包括以下步骤: -制备第一压片料,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐,其中阿片 激动剂或其药学上可接受的盐以微粒的形式存在于第一压片料中,所述微粒含有阿片激动 剂,并且在所述微粒上施加有延迟释放阿片激动剂的层; -制备第二压片料,包括作为活性物质的阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐以及延迟 剂,其特征在于,第二压片料的IC5Q/Cmax-值至少为40,拮抗剂与延迟剂的质量比为1:1和1: 10之间; -将第一压片料填充在片剂压制装置的第一填充腔,以及将第二压片料填充在片剂压 制装置的第二填充腔; -压制第一压片料和第二压片料,得到多层片剂。
22. 制造如权利要求13至19任意一项所述的多层片剂的方法,包括以下步骤: -制备第一压片料,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐以及延迟 剂; -制备第二压片料,包括作为活性物质的阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐以及延迟 剂,其特征在于,第二压片料的IC5Q/Cmax-值至少为40,并且Uax (拮抗剂)/Uax (诘抗剂-代谢 物)的值至少为5; -将第一压片料填充在片剂压制装置的第一填充腔,以及将第二压片料填充在片剂压 制装置的第二填充腔; -压制第一压片料和第二压片料,得到多层片剂。
23. 制造如权利要求13至19任意一项所述的多层片剂的方法,包括以下步骤: -制备第一压片料,包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐,其中阿片 激动剂或其药学上可接受的盐以微粒的形式存在于第一压片料中,所述微粒含有阿片激动 剂,并且在所述微粒上施加有延迟释放阿片激动剂的层; -制备第二压片料,包括作为活性物质的阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐以及延迟 剂,其特征在于,第二压片料的IC5Q/Cmax-值至少为40,并且Uax (拮抗剂)/Uax (诘抗剂-代谢 物)的值至少为5; -将第一压片料填充在片剂压制装置的第一填充腔,以及将第二压片料填充在片剂压 制装置的第二填充腔; -压制第一压片料和第二压片料,得到多层片剂。
24. 如权利要求1至12任意一项所述的固体口服药物组合物在治疗阿片诱导的便秘中 的用途。
25. 如权利要求13至19任意一项所述的多层片剂在治疗阿片诱导的便秘中的用途。
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