JP2005529097A

JP2005529097A - 活性化合物の持続、不変及び独立放出のためのマトリクス

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Publication number: JP2005529097A
Application number: JP2003581744A
Authority: JP
Inventors: ブローグマン，ビアンカ; ムーロウ，シルケ; スピッツェルシー，クリストフ
Original assignee: ユーロ−セルティークエス．エイ．
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2023-04-04
Also published as: IL200621A0; JP2005528375A; ES2320748T5; AP2004003138A0; EP2308474A1; PT1492506E; HUE032529T2; JP5932209B2; GEP20064022B; EP2425824A1; CO5611100A2; WO2003084520A3; EP1492506B2; TW200403996A; ES2733044T1; JP2010180233A; DK1492505T3; CO5611093A2; WO2003084504A2; AR039379A1

Abstract

本発明は、非膨潤性拡散マトリクス中に好ましくは２つの活性化合物を含む保存安定性医薬製剤に関し、それにより化合物はマトリクスから持続性かつ不変の、そして複数の化合物が存在する場合には独立した方法で放出され、マトリクスはその本質的な放出特性に関して、エチルセルロース及び少なくとも１つの脂肪アルコールにより決定される。本発明は、そのような医薬製剤を製造するための方法にも関する。

Description

本発明は、実質的に非膨潤性の拡散マトリクス中に少なくとも１つの医薬的活性化合物を含む保存安定性医薬製剤であって、化合物がマトリクスから持続性かつ不変の、そして複数の化合物が存在する場合には独立した方法で放出される医薬製剤に関する。その本質的な放出特性に関して、マトリクスはエチルセルロース及び少なくとも１つの脂肪アルコールの量によって形成される。

本発明はまた、非膨潤性の拡散マトリクス中に少なくとも１つの医薬的活性化合物を含む保存安定性医薬製剤であって、化合物がマトリクスから持続性かつ不変の方法で、そして複数の化合物が存在する場合には独立した方法で放出される医薬製剤を製造する方法に関する。

医薬製剤の持続放出調合物は、治療の改良開発において中心的な役割を果たす。すべての持続放出調製物が薬剤の投与後に、迅速放出剤形の投与後に通常経験されるよりも長期間の薬理反応を提供することが目的である。比較的大量の医薬的活性化合物を含み、制御され、調整された方法でより長期間（通常２〜１６時間）にわたって化合物を放出する持続放出医薬製剤は、患者が薬剤を摂取しなければならない頻度が低下し、患者の薬剤服用率が高まる。

持続放出医薬製剤によって確実にされるような、より長い放出期間及びそれに伴う活性成分の効果が延びることにより、対応する短期作用、即時放出製剤では達成されない多くの治療上の利益が提供される。持続放出医薬製剤を使用することによって、患者の睡眠を妨げる必要なく、治療を、例えば、一晩継続しうる。このことは、例えば、てんかん患者の治療において役割を果たし、それゆえ夜間発作の発生が防止しうる。同様に、慢性疼痛を被っている患者は平穏に睡眠しうる。

医学的−薬理学的観点から、持続放出調合物の１つの利点は、活性化合物が血中で非常に均一な濃度であることであり、それにより長期持続効果及び副作用の減少がもたらされる。副作用が減少することは、例えば、疼痛治療でオピオイド服用中に決定的な役割を果たす。オピオイド誘発副作用は、特に乱用の癖がつく危険をはらむ。活性化合物の乱用可能性は、化合物自体によってではなく、むしろ投与される方法及びそれから生じる薬力学によって（例えば、脳が活性化合物に接触する比率によって）定義され、オピオイド鎮痛剤の持続放出は、これらの活性化合物の乱用可能性を低下させうる（Nolte,T.:STK-Zeitschrift fur angewandte Schmerztherapie,2001,Vol.2）。

持続放出調合物は血中において活性化合物を均一に高濃度で存在させうるため、活性化合物の生物学的利用能が向上する。多数の因子が活性化合物の生物学的利用能に寄与する。そのような因子は、それぞれの生理学的溶液における（例えば、血中の）活性化合物の濃度、膜における活性化合物の吸収性（例えば、胃腸系での再吸収の）及び所望の組織部位での活性化合物の有用性を含む。

例えば、腸管系で吸収されるために、活性化合物は溶液でなければならない。それぞれの生理溶液に溶解させるために、医薬製剤の単位投薬量中に存在する所与の比率の活性化合物に必要な時間は、溶解時間、あるいは放出時間、又は放出速度とも呼ばれる。活性化合物の溶解時間は、標準化条件下で実施される試験方法に基づいた規定時間にわたる、単位剤形から放出される活性化合物の比率として定義される。活性化合物の溶解時間が決定される生理溶液としては、例えば、胃腸系の液がある。最新技術は、医薬的組成物の溶解時間（及び同様に活性化合物の放出速度）を測定するための十分な試験手順を認識し、これらの試験手順は世界的な公定書に述べられている。

特に医薬的組成物の溶解時間及び、その結果活性化合物の放出速度に影響を及ぼす様々な因子は、溶解溶剤に接触しうる医薬的組成物の表面積、溶解溶剤、溶解溶剤中での活性化合物の溶解度、及び溶解溶剤中の溶解物質の飽和濃度である。

活性化合物の吸収と同様に溶解溶媒中での活性化合物の溶解に影響する多様な因子にかかわらず、医薬製剤について特定された生体内溶解時間と活性化合物の生体内生物学的利用能との間に強力な相関関係が確立されている。この相関関係は良好に確立されているため、溶解時間（活性化合物の放出速度）は医薬製剤の活性化合物の生物学的利用能に関して一般に受入れられる基準と見なされる。この相関関係の点から、医薬製剤の活性化合物について決定された放出速度が、持続放出調合物を評価する際に検討しなければならない重要な基本的特性の１つであることが明らかになる。

持続放出医薬製剤の調合を可能にする従来技術から各種のアプローチが知られている。これらのアプローチは、活性化合物がボディ、すなわち錠剤又は糖衣錠などを成形するために添加剤と併用され、添加剤が活性化合物の放出又は溶解バリアを形成するという共通点を有する。放出バリアの特性により、各種の持続放出方法を識別しうる。例えば、浸透圧系、コーティングによって遅延が達成される系、又は活性化合物がワックス、ポリメタクリレート、ゲル形成剤又はケイ酸中に埋め込まれる系がある。その上いわゆるマトリクス形があるが、これは、持続放出医薬製剤を調合する場合に根本的に重要である。マトリクスは、可能であれば不活性である添加剤に結合した活性化合物を含む成形体を意味する。マトリクスの種類によって、例えば、膨潤性又は非膨潤性マトリクスを識別しうる。その上、マトリクスは、活性化合物が純拡散により放出されるのか、又はマトリクスの侵食により放出されるかによって異なる（U.Schoffling，Arzneiformenlehre,1998,3rd edition,Deutscher Apotheker-Verlag,Stuttgart）。

持続放出医薬製剤の調製に使用される添加剤は、しばしば、長期保存時間後の医薬製剤の安定性に関する問題の原因となる。例えば、ワックスの場合は変性されやすいため、保存時間中の変性を防止するためには、製造時ですら広範囲に及ぶ予防措置を取らねばならないことが示されてきた。水性分散物から生成されたポリマーよりなるフィルムコーティングが遅延のために使用される場合、これらの医薬製剤もしばしば保存安定性に関する問題が表れる。

いわゆる医薬的活性化合物の放出が制御された従来技術の持続放出医薬製剤があり、すなわち、活性化合物の放出が延長されるだけでなく、その上、規定の放出速度に調整しうる。制御放出を伴うマトリクスベースの持続放出医薬製剤の製造に使用されるポリマー（ヒドロキシアルキルセルロース、ポリメタクリレート又は、例えば、アルキルセルロース）により、それぞれの医薬的活性化合物の放出態様が異なり、活性化合物の放出態様を予測するのはしばしば困難である。

一般に、所与の医薬製剤の医薬製剤が、調合物が活性化合物の異なる絶対量を含む場合であっても、再現性の等しい放出速度又は放出プロフィールを常に有する、それぞれの化合物を放出することを確認すべきである。しかしながら安定性の問題のため、それは持続放出を担う成分が原因であるが、このことは保証されない。

しばしば、唯一の活性化合物を含有する、各種の治療用途のための持続放出医薬製剤が多数ある。疼痛治療に使用される薬剤Oxygesic（登録商標）は、例えば、唯一の鎮痛活性化合物としてオキシコドンを含有する。また疼痛治療に使用される薬剤Kapanol（登録商標）は、鎮痛活性化合物としてモルヒネサルフェートを含む。

オピオイド鎮痛薬、例えば、オキシコドンの長期服用により副作用、例えば、呼吸機能低下及び便秘が進行するため、オピオイド誘発性副作用を特にやわらげるオピオイド拮抗物質を用いた患者の同時治療が必要なことがある。疼痛からの解放を求める患者がオピオイド鎮痛薬を含む調製物によって治療される場合、上述の副作用を抑制するために拮抗物質、例えば、ナルトレキソン又はナロキソンなどを含む調製物を用いた同時治療が望ましい。オピオイド含有調製物が持続放出調製物である場合、拮抗物質調製物は持続放出も提供する必要があるが、それは、そうしなければ副作用の進行が効果的に抑制されないためである。しかしながら、例えば、ナロキソン単独の持続放出調合物は市販されていない。

それゆえ、様々な症状の治療において、活性化合物によって誘発された副作用を、それらの副作用を選択的に低減する他の化合物の同時投与によって抑制することが一般的な方法である。例えば、オピオイド鎮痛薬が疼痛治療に使用される場合、すでに上述した依存症及び乱用の進行の危険に加えて、副作用、例えば、便秘及び呼吸機能低下が起こる。オピオイド鎮痛薬を抑制する拮抗物質の同時投与によって、オピオイド鎮痛薬の乱用及び常習癖をもたらす可能性をその他の副作用と同様に消滅又は少なくとも著しく低減させるために、様々な試みがなされている。

そのような併用調製物が有する著しい利点及び上述の持続放出医薬製剤の一般的利点によって、そのような併用調製物の持続放出調合物が非常に必要とされている。併用調製物の持続放出調合物は、各種活性化合物のプラスの相乗効果を長期持続放出及び相応して延長される有効期間と理想的な方法で組合せるべきである。

持続態様で複数の化合物を放出する併用調製物の一例としては、鎮痛活性化合物としてチリジン及び拮抗物質としてナロキソンを含む、GodeckeからのValoron（登録商標）がある。

しかしながら併用調製物で頻発する問題の一つは、各種の化学構造及び物理特性の活性化合物を１つのマトリクスにおいて併用せねばならないことである。そのような併用により、通常、両方の化合物の異なる放出プロフィールがもたらされる。しかしながら、医療上の観点からは、両方の化合ブルは同じ放出プロフィールで放出されることが、非常に望ましい。その上、この方法では、例えば、割裂可能な錠剤が製造しうるため、両方の化合物が同じマトリクスから放出されることが好ましい。そのような錠剤は、単独投薬に適しており、該当する調製物の製造工程は著しく単純化しうる。他の側面は、異なる構造の複数の化合物が存在した場合、化合物が長期保存においてマトリクス中での安定性が異なることである。さらに、１つの化合物の量が変化すると、その併用調製物での他の化合物の放出プロフィールが予測できない方法で変化することがあり、結果として、異なる活性化合物を有する超生物の製造におびただしい費用がかかるが、これは、１つの調製物の放出態様から他の調製物の放出態様を推測できないためである。

一般的に、薬剤は、活性化合物が標準保存条件下でしうるだけ長期安定であるような方法で調合されねばならない。薬剤は、活性化合物の所望の放出プロフィールが長期保存中に変化しない方法で調合される必要もある。

所与の持続放出調合物の１つの活性化合物の放出プロフィールが活性化合物の量によって変化しないようにする必要もある。このことは、単一の化合物又は複数の化合物が医薬製剤中に存在する場合にも適用される。

加えて（活性化合物併用の場合にも）各単一化合物の放出プロフィールを必要に応じて選択しうるべきである。このことを達成するために取るべき手段は、追加の活性化合物の放出プロフィールを防止又は阻害すらすべきではなく、例えば、必要に応じて選択され、異なる活性化合物の併用の場合においてである。結果として、放出プロフィールの相互依存はないはずである。

各種の治療への適用のため、併用調製物はとても必要とされている。特に、疼痛治療では、オピオイド鎮痛薬及び対応する拮抗物質より成る併用調製物が必要であり、そこではそれぞれの医薬製剤が両方の化合物を持続態様で放出し、上述の特性も有する。一般に活性化合物の持続放出、及び特に上述の特性を有するオピオイド鎮痛薬及びその拮抗物質の持続放出を確実にするマトリクス調合物は、従来技術では知られていない。

ドイツ特許出願DE43 25 465 A1号は、オピオイド作用物質及び拮抗物質からなる調製物による疼痛治療中の副作用の治療に関する。この開示の特質は、作用物質が持続様態で放出されるべき間に、拮抗物質が持続態様で放出されてはならないということである。

国際特許出願WO99/32120号も、オピオイド鎮痛薬及び拮抗物質からなる調製物に関する。この開示によれば、両方の化合物は、持続態様で放出されるはずである。しかしながら保存安定性及び化合物の放出プロフィールの相互依存は、本出願の対象ではない。

上述の疼痛緩和薬剤Valoron（登録商標）は、チリジン／ナロキソン併用である。製造者のデータによると、それは両方の活性化合物が持続態様で放出される調合物である。使用したマトリクスは、水膨潤性物質（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC））の関連部分を含み、したがって膨潤性（及びおそらく部分的に浸食性の）拡散マトリクスと見なされる。この公知調合物の欠点は、放出をあるｐＨ値について測定する場合、チリジン及びナロキソンが、絶対量は異なるが質量比が同一であると、異なる放出プロフィールが異なることである。作用物質及び拮抗物質の放出速度は、相互に独立しており、それはおそらく使用する持続放出調合物に起因する。したがって医師は、両方の成分の放出プロフィールが一定のままであることを仮定できないため、投薬量を増加したい場合はチリジン：ナロキソンの質量比を変えない場合であっても、個々の患者について広範囲にわたる滴定実験を実施しなければならない。したがって医師が入手可能な治療的に使用しうる鎮痛薬の量は制限されている。

本発明の１つの目的は、調製物の活性化合物が持続態様で放出されるようにし、長期保存で安定であり、活性化合物の量を変えて使用する場合であっても、１つの化合物の放出は変化しないような医薬製剤の調合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、上述の特性を呈し、そして活性化合物の放出プロフィールの相互依存示さないが、医薬製剤の調合物を提供することである。

本発明の他の目的は、少なくとも１つの医薬的活性化合物を含み、そこから化合物が持続し、再現可能、不変の、かつ、複数の化合物が存在する場合には独立した態様で放出される医薬製剤を製造する方法を提供することである。そのような調合物は、より長期保存後でさえ安定したままである。

本発明の特定の目的は、オピオイド拮抗物質であるナロキソンを含む医薬製剤のための調合物を提供することであり、活性化合物はより長期保存でも安定であり、持続し、かつ再現可能な不変の方法で調製物から放出される。このことを実現する調合物は、従来技術では知られていない。

本発明の他の目的は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛薬及びオピオイド鎮痛薬を抑制する少なくとも１つの拮抗物質を含む、疼痛治療用の医薬製剤のための調合物を提供することであり、そこで調合物は長期保存において安定であり、そして活性化合物は持続性かつ再現可能な不変の方法で相互に独立して調製物から放出される。

独立請求項の特徴は、本発明の以下の説明から示すことがしうる、これら及びさらなる目的を達成するのに役立つ。本発明の好ましい実施形態は、従属請求項に定義されている。

本発明に関する目的は、実質的に非膨潤性の拡散マトリクス中に少なくとも１つの医薬的活性化合物を含む医薬製剤を提供することによって解決され、ここでマトリクスはその本質的な放出特性に関して、エチルセルロース及び少なくとも１つの脂肪アルコールにより形成される。

驚くべきことに、エチルセルロース及び少なくとも１つの脂肪アルコールに基づく（実質的に）非膨潤性の拡散マトリクスを有する調合物のみが、活性化合物の持続性で不変の、複数の活性化合物が存在する場合には、独立した放出を確実にすることが見出されている。

長期保存おいて安定である本発明のマトリクス調合物は、活性化合物は規定の比率で常時放出されることと、放出速度が相互に影響を及ぼすことを恒久的に確実にする。オピオイド鎮痛薬及びそれぞれの拮抗物質を含む併用調製物では、作用物質が調合物から選択的に抽出しうることを前提とする薬剤の乱用は防止される。

本発明に関する調合物は、拮抗物質の対応する量がなくても、選択された作用物質及び拮抗物質の絶対量及び相対量とは無関係に、調製物からの作用物質の選択的抽出をできなくする。さらにそのような調製物は、オピオイド服用中に通常生じる副作用を減少させる。活性化合物は同じマトリクスから放出されるため、製造工程をより単純化し、さらに効率的にすることができる。このことは、オピオイド鎮痛薬又はその拮抗物質以外の他の化合物を含む併用調製物にも当てはまる。

その上、本発明の薬剤の調合物は、相対量が同一であれば、活性化合物が、現実の絶対量とは無関係に同じ放出プロフィールを示すことを確実にする。そのような独立放出態様により、医師は、最適な化合物比（例えば、オピオイド作用物質／拮抗物質比について）が公知である活性化合物を広範囲にわたる絶対量使用することができる。それゆえ投薬量を徐々に増加させたり、あるいは必要ならば投薬量を徐々に減少させたりして、個々の患者に対する投与量を無理なく調整しうる。この個々の患者への投薬量を調整する能力は、服薬率が上昇することと同様、医療上の観点から非常に有用である。

本発明の調合物は、同じ放出プロフィールを備えた、異なる構造の活性化合物を放出する医薬製剤の製造も可能にする。

本発明の調合物由来の活性化合物が放出されることは、化合物の量や数にかかわらず変わることはなく、予見されうるし、それは同じマトリクスから起こるため、活性化合物の併用が一度確立されれば、活性化合物の量が異なる調製物は、さしたる技術的試行錯誤を経ずとも製造可能であり、異なる治療的関連分野が該当する調製物も供給しうる。

本発明の特性は、非膨潤性（少なくとも放出に関連する程度ではない）拡散マトリクスからの活性化合物の、持続性で不変の、そして複数の活性化合物が存在する場合は、独立した放出にあり、マトリクスはその本質的放出特性に関してエチルセルロース及び少なくとも１つの脂肪アルコールによって決定され、活性化合物は長期保存中でも安定性を維持している。

本発明に関して、「持続」又は「制御持続放出」又は「遅延」は、医薬的に活性である物質が、即時放出用の公知の調合物を用いた場合よりも長期にわたって薬剤から放出されることを意味する。好ましくは、2〜24時間、2〜12時間の期間にわたって、特に好ましくは2〜16時間にわたって、法的要件に合致した規格で放出される。

本発明の文脈では、「持続放出」は活性化合物が調合物又は薬剤からpH依存的に放出されることを意味するものではない。本発明に関して、「持続放出」という用語は、長期にわたる薬剤からの活性化合物の放出をいう。それはある特定の場所での制御放出を示唆するものではなく；したがってそれは、活性化合物が胃においてのみ、又は腸においてのみのいずれかで放出されることを意味するものではない。これに対して、本発明の調合物からの活性化合物は好ましくはpH独立性である（もちろん、ある特定の場所でのpH依存性放出は薬剤を腸溶コーティングにすることにより個別に達成しうるが、このことは目下のところ、都合がよいとは思えない）。

本発明に関する「独立放出」とは、少なくとも２つの活性化合物が存在する場合、化合物の絶対量が変化しても、他の化合物の放出プロフィールには影響を及ぼさないため、他の化合物の放出プロフィールは変化を受けないことを意味する。本発明に関する調合物では、そのような独立放出態様は、放出を測定するためのｐＨ値や、又は製造工程から独立している。pH独立性は特に酸性範囲、すなわち＜７のpH値で当てはまる。放出プロフィール（又は放出態様）は、活性化合物の総量に対する比率として与えられる放出された各活性化合物の量により、時間により、調合物からの活性化合物の放出の変化として定義される。この放出プロフィールは公知の試験により決定される。

特にこのことは、例えば、オキシコドン12ミリグラム及びナロキソン4ミリグラムを含むオキシコドン／ナロキソン併用について観察されるように、同じ調合物を用いた場合の対応する調製物がオキシコドン12ミリグラムを含むが、ナロキソンは6ミリグラムである場合でも、オキシコドンの放出プロフィールは変化しないことを意味する。

独立放出特性は好ましくは、実質的に等しい組成の調製物が放出プロフィールについて比較された場合の状況をいう。実質的に等しい組成の調製物は、活性化合物の量が異なるものの、放出態様に本質的に影響を及ぼす組成物の成分に関しては基本的に同一である。

例えば、上述の調製物が（オキシコドン12mg及びナロキソン4mgを含む第一の調製物及びオキシコドン12mg及びナロキソン6mgを含む第二の調製物と）比較される場合、両方の調製物は、それらの総重量が同じであるならば、相違するナロキソン量が放出態様に通常影響を及ぼさない調合物中の成分で置換されるならば、オキシコドン及びナロキソンについて同じ放出プロフィールを提供する。実施例の節に示すように、ナロキソン量の相違は、代表的な医薬的に不活性の充填剤、例えば、ラクトースによって、放出プロフィールを変化させることなく置換しうる。

当業者は、２つの調製物が異なる活性化合物の量が調合物の放出態様に必須である物質、例えば、エチルセルロース又は脂肪アルコールによって置換可能な場合は、放出態様に相違が起こることを十分認識している。それゆえ独立放出特性は好ましくは、活性化合物の量が異なるが、（総重量が同じ調合物が比較されると考えると）そうでなければ放出態様に本質的に影響を及ぼす化合物に関して、同一又は少なくとも非常に類似した調合物にも適用される。

本発明に関して「不変放出態様」又は「不変放出プロフィール」はそのように定義されるため、時間単位当たりに放出される各活性化合物の絶対量の比率は著しく変化せず、絶対量が変化した場合でも、十分不変のままである（そしてそれゆえ実質的に変化しない）。十分に不変の比率とは、時間単位当たりに放出される比率が平均値から20%以下、好ましくは15%以下、及び特に好ましくは10%以下逸脱することを意味する。平均値は、放出プロフィールの6回の測定値から計算する。もちろん単位時間当たりに放出される量は、法的又は規則的要件を充足しなければならない。

特に、このことは、例えば、オキシコドン12mg及びナロキソン4mgのオキシコドン／ナロキソン併用の場合、最初の４時間で25%のオキシコドン及び20%のナロキソンが放出されることを意味する。オキシコドン／ナロキソン併用が代わりにオキシコドン24mg及びナロキソン8mgを含有する場合、最初の4時間に25%のオキシコドン及び20%のナロキソンが放出されるであろう。どちらの場合においても、偏差は平均値から20%を超えないであろう（この場合では、25%のオキシコドン及び20%のナロキソンである）。

独立放出態様について概説したように、不変放出特性はまた、好ましくは実質的に等しい組成の調製物が比較される状況をいう。そのような調製物は、活性化合物の量は異なるものの、調製物の放出に影響を及ぼす成分に関しては、同じか又は少なくとも非常に類似の組成である。通常、相違する活性化合物の量は、調製物の放出態様に実質的に影響を及ぼさない医薬的に不活性の賦形剤によって置換されるであろう。そのような医薬的賦形剤は、医薬製剤における代表的な充填剤であるラクトースでもよい。当業者は、調製物の放出態様に本質的に影響を及ぼすことが公知である物質、例えば、エチルセルロース又は脂肪アルコールによって置換される場合、不変放出特性が調製物には適用されないことを十分認識している。

実施例の節において、１つの調製物がオキシコドン20mg及びナロキソン1mg又はオキシコドン20mg及びナロキソン10mgを含む場合、ナロキソンの相違がラクトースによって置換されることと、同一重量の２つの調製物が同じ放出プロフィールを供与するため、それらが持続性の不変及び独立放出態様を示すことが示されている。

本発明に関して、「保存安定性の」又は「保存安定性」とは、標準条件下（室温及び通常の湿度にて少なくとも2年間）で保存時した場合、薬剤調合物の活性化合物の量が、初期量から仕様書又は一般薬局方の指針で示された量以上逸脱しないことを意味する。本発明に関する保存安定性は、本発明によって製造された調製物を市場への参入させるために、標準条件（60%相対湿度、25℃）下で保存しうることも意味する。

本発明に関して、「保存安定性の」又は「時間安定性」とはまた、標準条件下で保存した後に、活性化合物が、保存せずに即時に使用する場合に示すような放出プロフィールを示すことをも意味する。本発明に関して、放出プロフィールに関して許容しうる変動は、時間単位当たりに放出される量が平均値に対して20%以下、好ましくは15%以下、特に好ましくは10%以下で変動することを特徴とする。平均値は、放出プロフィールの６回の測定値から計算する。

「保存安定性の」という用語は、本発明の調合物中の他の成分と同様に活性化合物もいい、したがって全体としての調合物もいう。

好ましくは、持続放出調合物からの活性化合物の放出は、USPによるバスケット法によりHPLCを用いてpH1.2又はpH6.5にて決定される。

保存安定性は好ましくは、USPによるバスケット法により、HPLCを用いてpH1.2にて決定される。

本発明に関して、「調合物」という用語は、それぞれの用途のための活性化合物の活性を最適に放出、分布及び発現しうることを目的とした、添加剤（調合物補助剤）を伴う医薬的に活性な物質の調製物をいう。

本発明に関して、「非膨潤性」又は「実質的に非膨潤性」の拡散マトリクスは、活性化合物の放出が（特に患者体内の関連標的部位の生理溶液中での）マトリクスの膨潤によっては影響を受けない（又は少なくとも関連する程度までは影響を受けない）マトリクス調合物である。

本発明に関して「実質的に非膨潤性」の拡散マトリクスという用語は、水溶液（及び特に患者体内の関連標的部位の生理溶液）中で体積が約300%、好ましくは約200%、さらに好ましくは約100%、約75%又は約50%、なおさらに好ましくは約30%又は約20%及び最も好ましくは約15%、約10%、約5%又は約1%増加するマトリクスをもいう。

今や驚くべきことに、拡散マトリクスがマトリクス骨格形成物質としてエチルセルロースを含み、その上、その本質的放出特性に関してエチルセルロース及び／又は少なくとも１つの脂肪アルコールによって決定される場合、実質的に非膨潤性の拡散マトリクスを用いた薬剤の調合物が活性化合物の持続性で不変の、複数の化合物が存在する場合には、独立して放出しうることが見出されている。加えて、そのような調合物は、良好な保存安定性によって特定される。現在の知識からは、そのような拡散マトリクスを用いた調合物は主として、上述の発明の方法で活性化合物を放出しうる。（実質的に）膨潤性拡散マトリクス又は浸食性マトリクスを用いた調合物は、目下のところ、それに適していると見なされない。

したがって水膨潤性物質及び特に水溶性ポリマーは、一般に、本発明に関する調合物用のマトリクスの製造において、骨格形成物質としては用いられない。特に一般的なマトリクス形成ポリマー、例えば、ポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）、アルギネート、水和ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルは現在、本発明に関する調合物の製造に適合していると見なされない。

非膨潤性拡散マトリクスを形成しうる骨格形成物質は、それらが本発明に関する活性化合物の放出態様、すなわち持続性で不変の、複数の成分が存在する場合には独立した放出はもちろんのこと、調合物の保存安定性も備えているならば、本発明に関する調合物の製造に使用しうる。マトリクスベース持続放出医薬製剤の製造に一般に使用される水不溶性ポリマーも、本発明に関する調合物の製造に簡単には使用できない。一般的な骨格形成物質、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレートコポリマー、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミン又はアルギン酸は現在、本発明に関する調合物の製造に適していると見なされない。

ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）RS30D及びEudragit（登録商標）RL30Dなど）に基づく、又は水膨潤性材料、特にヒドロキシアルキルセルロース、例えば、HPMCの関連量を含むマトリクスは現在、本発明によって有用であると見なされないであろう。

現在、アルキルセルロースも一般に本発明に関する調合物の製造用とは見なされないであろう。例えば、プロピルセルロースは、あまりに親油性特性であるため、本発明に関する放出特性を備えたマトリクスを製造することはできない。メチルセルロースも本発明に関する調合物に適さない。

本発明に関して、マトリクスは、活性化合物の放出が持続性で不変の、複数の化合物が存在する場合には独立した方法で行われるような、そして調合物が保存安定性であるような方法で、活性化合物の持続放出が選択されることを確実にする。好ましくはそのようなマトリクスはエチルセルロースに基づいたポリマーを含み、エチルセルロースは特に好ましいポリマーである。特に好ましいのは、商標名Surelease（登録商標）で市販されているポリマーを含むマトリクスである。特に好ましいのは、Surelease（登録商標)E-7-7050の使用である。

他の遅延方法、例えば、持続放出を確実にするフィルムコーティングは現在、本発明に関する活性化合物の放出態様を供給する調合物の製造に適していると見なされない。さらにそれらは、調合物が保存安定性であることを確実にする調合物の製造に適していると見なされない。

エチルセルロースベースの非膨潤性拡散マトリクスを含む、本発明に関する調合物では、マトリクス中のエチルセルロース（又はSurelease（登録商標）E-7-7050）の量は1〜15%、好ましくは3〜12%、特に好ましくは5〜9%及びなおさらに好ましくは6〜8%で変化するであろう。比率は、調製物の全重量に対するエチルセルロース（又はSurelease（登録商標））の量を示す。

調製物による調合物は、好ましくは、エチルセルロース以外に持続放出を有する第二の成分として脂肪アルコールを含む。脂肪アルコールは、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルステアリル、セリル及び／又はセチルアルコールを含む。好ましくはステアリル及び／又はセチルアルコールが使用される。マトリクス中の脂肪アルコールの量は5〜30%、好ましくは10〜25%及び特に好ましくは15〜20%であろう。特に好ましいのは、実質的に20%（マトリクスがスプレー造粒によって製造される場合）又は実質的に18%（マトリクスが押出によって製造される場合）の脂肪アルコールの量である。脂肪アルコールの量を示す比率はすべて、調製物の総重量をいう。

本発明に関する放出態様を備えた調合物は、特に、マトリクスの放出特性に本質的に影響を及ぼす成分としてエチルセルロース及び少なくとも１つの脂肪アルコールを含むマトリクスを含む。エチルセルロース及び少なくとも１つの脂肪アルコールの量は著しく変化するため、異なる放出プロフィールを備えた調製物が実現しうる。本発明の調製物が通常、上述の成分の両方を含んでも、場合によっては、調製物が放出決定成分として、エチルセルロース又は脂肪アルコールのみを含むことが好ましい。

本発明に関する調合物は必要な場合は、持続放出効果を有する成分をさらに含みうる。しかしながら、調合物からの活性化合物の放出及び調合物の保存安定性が本発明に基づき、悪影響を及ぼさないことを確実にする必要がある。持続放出効果を備えたそのような追加成分は、ポリアルキレングリコール及び特に好ましくはポリエチレングリコールを含む。

本発明に関して、本発明に関する活性化合物を放出する調合物は、マトリクス形成ポリマー以外に、充填剤及び追加物質、例えば、造粒補助剤、潤滑剤、染料、流動剤及び可塑剤を含む。

ラクトース、グルコース又はサッカロース、デンプン及びその加水分解物、微結晶性セルロース、セルラクトース、糖アルコール、例えば、ソルビトール又はマニトール、低溶解性カルシウム塩、例えば、カルシウム水素ホスフェート、ジカルシウム−又はトリカルシウムホスフェートを充填剤として使用しうる。

ポビドンは、造粒補助剤として使用しうる。

高分散性シリカ（Aerosil（登録商標））、タルカム、トウモロコシデンプン、マグネシウムオキシド及びマグネシウム−及び／又はカルシウムステアレートは好ましくは流動剤又は潤滑剤として使用されうる。

マグネシウムステアレート及び／又はカルシウムステアレートは、好ましくは潤滑剤として使用しうる。脂肪酸、例えば、ステアリル酸、又は脂肪、例えば、水素化ヒマシ油もまた好ましくは使用しうる。

ポリエチレングリコール及び脂肪アルコール、例えば、セチル及び／又はステアリルアルコール及び／又はセトステアリルアルコールも、遅延に影響を及ぼす追加物質として使用しうる。

当業界で公知の医薬的に許容される賦形剤としては他に、例えば、表面活性剤、保存剤、希釈剤、造粒補助剤、着色料、芳香族化合物、洗剤、緩衝剤及び／又は固着防止剤も、調合物が本発明に関する放出態様、すなわち持続性で不変の、複数の化合物が存在する場合は独立した放出をなお供給するならば、持続放出マトリクスに含まれうる。そのような調合物も、マトリクス内の活性化合物によりよい保存安定性をもたらさなければならない。

充填剤及び追加の物質、例えば、染料及び言及した潤滑剤、流動剤及び可塑剤を使用する場合、本発明に関してマトリクス形成物質と共にそのような併用及び／又はマトリクス形成物質のみが使用されるように注意する必要があり、そのことは本発明に関する活性化合物の放出プロフィールを確実にする。

調合物のこれらの追加成分はすべて、放出マトリクスが実質的に非水又は非緩衝液膨潤性及び非浸食性拡散マトリクスの特性が得られるような方法で選択されるであろう。

本発明に関して、マトリクス構成物質としてのエチルセルロース又はSurelease（登録商標）E-7-7050、脂肪アルコールとしてのステアリルアルコール、潤滑剤としてのマグネシウムステアレート、充填剤としてのラクトース及び造粒補助剤としてのポビドンを含む調合物が特に好ましい。

本発明に関するマトリクスを用いて、活性化合物を持続性の独立した不変の方法で放出し、時間単位当たり活性化合物の等量を放出する調製物を製造しうる。特に、これは、オキシコドン12mg及びナロキソン4mgを含有するオキシコドン／ナロキソン併用の場合、25%のオキシコドン及び25%のナロキソンが最初の4時間以内に放出される。相応じて、オキシコドン24mg及びナロキソン8mgを含有するオキシコドン／ナロキソン併用の場合、25%のオキシコドン及び25%のナロキソンが最初の4時間の間に放出され、両方の場合の偏差は平均値（この場合では25%のオキシコドン又はナロキソンである）の20%以下である。

両方の活性化合物の放出態様がそのように等しい場合は、医療上望ましい場合がある。

本発明の好ましい実施形態は、1%〜40%、好ましくは5%〜35%、さらに好ましくは10%〜30%、なおさらに好ましくは15%〜25%のオキシコドン及び／又はナロキソンを15分後に放出する調製物に関する。他の好ましい実施形態において、15%〜20%、20%〜25%、約15%、約20%又は約25%のオキシコドン及び／又はナロキソンが15分後に放出される。

本発明の他の好ましい実施形態は、25%〜65%、好ましくは30%〜60%、さらに好ましくは35%〜55%及びなおさらに好ましくは40%〜50%のオキシコドン及び／又はナロキソンを1時間後に放出する調製物に関する。本発明の好ましい実施形態はまた、40%〜45%、45%〜50%、約40%、約45%又は約50%のオキシコドン及び／又はナロキソンを1時間後に放出する調製物に関する。

本発明のなお他の好ましい実施形態は、40%〜85%、好ましくは45%〜80%、さらに好ましくは45%〜75%及びなおさらに好ましくは45%〜55%、50%〜60%、55%〜65%、65%〜75%又は75%〜85%のオキシコドン及び／又はナロキソンを2時間後に放出する調製物に関する。好ましい実施形態は、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%又は約85%のオキシコドン及び／又はナロキソンを2時間後に放出する調製物をも含む。

本発明の１つの好ましい実施形態は、60%〜100%、好ましくは75%〜95%、さらに好ましくは80%〜95%、及びなおさらに好ましくは80%〜90%のオキシコドン及び／又はナロキソンを4時間後に放出する調製物に関する。本発明の好ましい実施形態は、80%〜85%、85%〜90%、約80%、約85%又は約90%のオキシコドン及び／又はナロキソンを4時間後に放出する調製物にも関する。

本発明の１つの好ましい実施形態は、65%〜100%、好ましくは75%〜100%、さらに好ましくは80%〜95%及びなおさらに好ましくは80%〜85%、85%〜90%又は90%〜95%のオキシコドン及び／又はナロキソンを７時間後に放出する調製物にも関する。本発明の好ましい実施形態は、約80%、約85%、約90%又は約95%のオキシコドン及び／又はナロキソンを7時間後に放出する調製物にも関する。

本発明のなお他の好ましい実施形態は、85%〜100%、好ましくは90%〜100%、さらに好ましくは95%〜100%及びなおさらに好ましくは約95%〜100%のオキシコドン及び／又はナロキソンを12時間後に放出する調製物に関する。

本発明に関する調製物は、原則として遅延調合物に適しており、及び活性化合物が本発明に関する方法で放出されることを確実にする、すべての一般的な適用剤型と同様に製造しうる。特に適しているのは、錠剤、多層錠剤及びカプセルである。他の適用剤型、例えば、顆粒又は粉末が利用可能であり、本発明に関する十分な遅延及び放出態様を供給するこれらの適用剤型のみが許容される。

医薬製剤は、フィルムコーティングも含む。しかしながら、フィルムコーティングがマトリクスからの活性化合物の放出特性、及び、マトリクス内での活性化合物の保存安定性に悪影響を及ぼさないことを確実にする必要がある。そのようなフィルムコーティングは、必要であれば、着色されるか、又は活性化合物の初期投薬量を含む。この初期投薬量の活性化合物は、治療上有効な血漿レベルを非常に迅速に達成させるために、ただちに放出されるであろう。本発明に関する調製物をコーティングすることによって、活性化合物の放出態様に悪影響が及ばないことを確実にする必要がある。

本発明に関する調合物内に含まれる、及び持続性で不変の、複数の化合物が存在する場合には、独立した方法で本発明のマトリクスから放出され、そしてマトリクス内で保存安定性でもある活性化合物は、化合物の特殊なクラスに限定されない。

それゆえ本発明に関する医薬的活性化合物は、インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェンのような解熱剤、鎮痛薬及び抗炎症剤、例えば、スルピリドのような抗潰瘍剤、例えば、ニフェピジンのような冠拡張薬、例えば、イフェンプロジルタートレートのような末梢血管拡張薬、例えば、アンピシリン、クロラムフェニコール又はエリスロマイシンのような抗生剤、例えば、ナリジクス酸のような合成抗菌剤、例えば、プロパンテリンブロミドのような鎮痙薬、例えば、テオフィリン又はアミノフィリンのような鎮咳及び抗喘息剤、例えば、ジプロフィリンのような気管支拡張薬、例えば、フロセミドのような利尿薬、例えば、クロロフェネシンカルバメートのような筋肉弛緩剤、例えば、メクロフェノキセートヒドロクロライドのような脳代謝改良剤、例えば、オキサゾラム、ジアゼパム、又はクロチアゼパムのようなマイナートランキライザー、例えば、スルピリドのようなメジャートランキライザー、例えば、ピンドロールのようなベータブロッカー、例えば、プロカインアミドヒドロクロライドのような抗不整脈剤、例えば、チクロピジンヒドロクロライドのような抗凝血剤、例えば、フェニトインのような抗てんかん薬、例えば、クロルフェニラミンマレアートのような抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェニドールヒドロクロライドのような制吐薬、例えば、ジメチルアミノエチルレゼルピリナートヒドロクロライドのような血圧降下剤、例えば、ジヒドロエルゴタミンメシラートのような交感神経様作用薬、例えば、ブロムヘキシンヒドロクロライドのような去痰薬、例えば、グリベンクラミドのような経口抗糖尿病薬、例えば、ユビデカレノンのような心臓血管系剤、例えば、硫酸鉄のような鉄調製物、非ステロイド性抗炎症薬又はビタミンを含む。特に好ましいのは、アヘン剤及びオピオイド、例えば、オキシコドン、モルヒネ、ジヒドロコデイン、オキシモルヒネ、ブプレノルフィン又はトラマドールの群を含む鎮痛薬である。また、好ましいのは、鎮痛拮抗物質、例えば、ナルトレキソン又はナロキソンである。他のオピオイド作用物質及び拮抗物質は、例えば、国際公開公報第99/32119号に見出しうる。

特に好ましいのは、オピオイド鎮痛薬（オピオイド作用物質）及び／又はオピオイド拮抗物質を医薬的活性化合物として含む本発明に関する調合物である。

本発明に関して、オピオイド鎮痛薬又はオピオイド作用物質は、WHOのATC分類によるオピオイド鎮痛薬のクラスNO2Aに属し、そして本発明に従い服用時に鎮痛作用を示す、すべての化合物を含む。好ましくは、オピオイド作用物質は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、プロポキシフェン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジン及びその誘導体、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドール、ヒドロコドンからなる群より選択される。本発明に関して使用しうる鎮痛薬の例は、さらに、メペリジン、オキシモルフォン、アルファプロジン、アニレリジン、デキストロモラミド、メトポン、レボルファノール、フェナゾシン、エトヘプタジン、プロピラム、プロファドール、フェナムプロミド、チアムブテン、フォルコデイン、コデイン、ジヒドロコデイノン、フェンタニル、3-トランス-ジメチルアミノ-4-フェニル-4-トランス-カルベトキシ-Λ’-シクロヘキセン、3-ジメチルアミノ-0-（4-メトキシフェニル-カルバモイル）-プロピオフェンオキシム、(-)β‘-2'-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-5-フェニル-6,7-ベンゾモルファン、(-)２’-ヒドロキシ-2-（3-メチル-2-ブテニル）-9-メチル-5-フェニル-6,7-ベンゾモルファン、ピリニトラミド、(-)α-5,9-ジエチル‘-2'ヒドロキシ-2-メチル-6,7-ベンゾモルファン、エチル 1-（2-ジメチルアミノエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-3-メチル-4-オキソ-6-フェニル-インドール-2-カルボキシラート、1-ベンゾイルメチル-2,3-ジメチル-3-（m-ヒドロキシ-フェニル）-ピペリジン、N-アリル-7α（1-R-ヒドロキシ-1-メチルブチル）-6,14-エンド-エタノテトラヒドロノロリパビン、(-)２’-ヒドロキシ-2-メチル-6,7-ベンゾモルファン、ノルアシルメタドール、フェノペリジン、α-d1-メタドール、α-1-メタドール、β-d1-アセチルメタドール、α-1-アセチルメタドール及びβ-1-アセチルメタドールである。これらのリストは、限定的に理解すべきではない。

特に好ましい鎮痛的に有効なオピオイド作用物質は、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、メタドン、オキシモルフォン、フェンタニル及びスフェンタニルである。特に、オピオイド作用物質はオキシコドンである。

本発明に関して、拮抗物質は、（上で定義したような）オピオイド作用物質を抑制するような化合物を含む。そのような化合物は、WHOのATC分類も見出すことがしうる。本発明に関して、本発明に関する利用時に、オピオイド作用物質によって引き起こされる副作用、常習癖に対する影響及び乱用可能性を減少させる化合物が好ましい。拮抗物質はとりわけ、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソンアジネン（naloxoneazinen）、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン（ketylcyclazocine）、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、６-β-ナロキソール及び６-β-ナルトレキソールを含みうる。

特に好ましい拮抗物質は、ナルトレキソン、ナルメフェン及びナロキソンを含む。拮抗物質として特に好ましいのは、ナロキソンである。

本発明に関して、作用物質としてのオキシコドン及び拮抗物質としてのナロキソンの併用を用いた調合物は特に好ましい。作用物質は好ましくは、拮抗物質と比較して過剰である。過剰な作用物質は、併用調製物中に与えられる拮抗物質の単位投薬の量に基づいて規定される。オピオイド作用物質の過剰の程度は通常、作用物質の拮抗物質に対する重量比で示される。

オキシコドン及びナロキソンの場合、作用物質の拮抗物質に対する好ましい重量比は、最大で25:1の重量比範囲内にあり、特に好ましいのは、重量比範囲は15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1及び1:1である。

使用される作用物質及び拮抗物質の絶対量は、活性化合物の選択によって変わる。本発明に関して、作用物質及び拮抗物質が、持続放出用に調合された医薬製剤から独立した、不変の方法のみで放出されるように注意する必要がある。

オキシコドン及びナロキソンは併用調製物に使用される場合、好ましくは単位投薬量あたりオキシコドン10〜150mg、特に好ましくは10〜80mg（代表的な使用量）、及び好ましくはナロキソン1〜50mgが使用される。

本発明の他の好ましい実施形態において、調製物はオキシコドン5〜50mg、オキシコドン10〜40mg、オキシコドン10〜30mg又はオキシコドン約20mgを含む。本発明の好ましい実施形態は、単位投薬量当たりナロキソン1〜40mg、ナロキソン1〜30mg、ナロキソン1〜20mg又はナロキソン1〜10mgを用いた調製物も含む。

本発明に関してオキシコドン及びナロキソンの間の比率は、作用物質の鎮痛効果に（実質的に）影響を及ぼすことなく、作用物質の常習癖をもたらす又は乱用促進影響及び副作用が低下又は除去されるような方法で拮抗物質が選択されるのと同時に、本発明に関する両方の活性物質の放出プロフィールが保証され、そして作用物質が鎮痛効果を示しうるような方法で選択されねばならない。本発明に関して、常習癖及び乱用の出現は、便秘及び呼吸機能低下と同様に、鎮痛的に有効なオピオイド作用物質の副作用と見なされる。

「作用物質」また「拮抗物質」という用語は、明示的に示されなくても、医薬的に許容されかつ同等に作用する誘導体、塩などを常に含む。例えば、オキシコドン又はナロキソンが言及される場合、これは遊離塩基以外に、そのヒドロクロライド、サルフェート、ビサルフェート、タートレート、ニトレート、シトレート、ビトラトレート、ホスフェート、マレート、マレアート、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、フマレート、スクシナートなども含む。

本発明に関して、作用物質及び拮抗物質は、もたらされた医薬製剤から持続性で独立した不変の方法で放出されるように調合される。これは、拮抗物質が作用物質と比較して過剰であることは意味しない。反対に、本発明に関する放出プロフィールを示す作用物質／拮抗物質併用を含む調合物において、作用物質は拮抗物質と比較して過剰であることが好ましい。

本発明に関して製造された調製物は、経口、経鼻、直腸により及び／又は吸引によって疼痛治療での使用に利用しうる。本発明に関して、非経口利用は考慮されない。特に好ましいのは、経口適用のための調合物である。

本発明に関する調合物は、例えば、溶融、スプレー凍結、スプレー乾燥、造粒、直接錠剤化及び／又は押出によって、活性化合物をマトリクス内に埋め込むことにより製造しうる。

本発明に従った医薬製剤又はその準備段階は、ビルドアップ又はブレイクダウン造粒によって製造しうる。好ましい実施形態は、それ続く顆粒の乾燥を伴うスプレー造粒による製造である。他の好ましい実施形態は、ドラム又は造粒ディスク内でのビルドアップ造粒による顆粒の製造である。顆粒は次に、適切な追加物質及び手順を使用して、例え押圧されて錠剤となりうる。

当業者は、医薬技術に適用されうる造粒技術に精通している。実施形態の実施例（以下を参照）は、本発明の実施形態を開示する。しかしながら、当業者であれば、具体的な目的を達成するために工程のパラメータを適合させることは、十分行いうる。

本発明に関する医薬的調合物又はその前駆物質は、本発明に関する調合物を効率的かつ低コストで製造するために、複数の作業ステップ（例えば、スプレー造粒中の顆粒の乾燥など）を省略しうるので、（造粒の代わりに）押出により都合よく製造される。

押出による本発明に関する調合物の製造は、連続工程であるため、複数の作業ステップを省略することが可能であり（他の製造方法、例えば、スプレー造粒と比較して）、本発明に関する調合物のさらに効率的な製造につながる。

押出による本発明に関する調合物の製造では、可塑剤としてのジブチルセバケート及び追加の他の成分を含むSurelease（登録商標）E-7-7050は省略され、エチルセルロースが直接使用しうるので、より安価かつより効率的な製造工程とすることができる。

本発明に関する医薬製剤又はその準備段階の押出技術による製造は、特に都合がよい。１つの好ましい実施形態において、医薬製剤又はその準備段階は、スクリュー２個を含む共回転又は逆回転押出機を用いて溶融押出によって製造される。他の好ましい実施形態は、スクリューを１個以上含む押出機を用いた押出による製造である。これらの押出機はまた、混練要素も含みうる。

押出も医薬技術で十分に確立された製造工程であり、当業者に周知である。当業者は、所望の特性の製品を製造するために、押出工程中に多数のパラメータ、例えば、供給速度、スクリュー速度、各種の押出機ゾーン（利用可能な場合）の加熱温度、含水量などを変更しうることを十分認識している。実施例の節は、押出によって製造された本発明に関する調製物の多数の例を提供する。

上述のパラメータは、使用する押出機の具体的な種類に依存しうる。本発明に関する調合物の製造では、押出は、共回転又は逆回転スクリューである１個又は複数のスクリュー押出機を用いて実施しうる。成分の供給速度は、具体的な押出機の種類に依存する。

上述のパラメータは、使用する押出機の具体的な種類に依存しうる。押出の間、本発明の調合物の成分が溶融する加熱ゾーンの温度は、特に、逆回転ツインスクリュー押出機（例えば、Leistritz Micro 18GGL）が使用されるならば、40〜120℃、好ましくは50〜100℃、さらに好ましくは50〜90℃、なおさらに好ましくは50〜70℃及びさらに好ましくは50〜65℃である。当業者は、各加熱ゾーンを加熱する必要がないことを十分認識している。特に成分が混合されるフィーダーの後部は、25℃付近での冷却が必要である。スクリュー速度は、特に逆回転ツインスクリュー押出機（例えば、Leistritz Micro 18GGL）が使用されるならば、100〜500回転／分（rpm）、好ましくは100〜250rpm、さらに好ましくは100〜200rpmで変化し、最も好ましくは約150rpmである。ノズルの形態及び直径は、必要に応じて選択しうる。一般に使用される押出機のノズルの直径は、1〜10mm、好ましくは2〜8mm及び最も好ましくは3〜5mmである。他の押出機は、その設定に関して異なり、例えば、混練要素を含む。本発明の調製物の製造に使用される押出機のスクリューの長さ対直径の比率は通常、約40：1である。

本発明に関する調合物の押出による製造で使用される代表的なスクリューのプロフィールを図1A及び1Bに示す。持続放出を示す医薬製剤の製造用の押出手順は、当業者に周知である。

好ましい実施形態において、本発明に関する調合物の製造には逆回転ツインスクリュー押出機が使用される。これは、例えば、Micro 18 GGL（ドイツ、ニュルンベルクのLeistritz AG）の押出機でもよい。この好ましい実施形態では、押出機は混練要素を有しない（図１Ａも参照）。本発明に関する調合物の製造に使用される成分の供給速度は、1〜3kg/h、好ましくは1〜2kg/hである。特に好ましいのは、1.5kg/hの供給速度である。加熱ゾーンの温度は40〜120℃、50〜100℃、好ましくは50〜9０℃、さらに好ましくは50〜70℃である。特に好ましいのは50〜65℃である。押出機は10個の加熱ゾーンを供給する。第一の加熱ゾーンにおいて、成分は一般に約2５℃に冷却される。次に他の加熱ゾーンの温度は好ましくは約50〜65℃であるが、各加熱ゾーンで異なりうる。スクリュー速度は1〜500rpm、好ましくは1〜250rpm、さらに好ましくは120〜200rpm及びなおさらに好ましくは約150rpmとなる。ノズルの直径は1〜10mm、好ましくは2〜8mm、又は3〜5mmとなる。本発明の特に好ましい実施形態において、ノズルの直径は約3mmである。

一般に加熱ゾーンの温度は、医薬的活性化合物を破壊する温度とならないように選択する必要がある。供給速度及びスクリュー速度は、医薬的活性化合物が押出によって製造された調製物から持続性の独立した不変の方法で放出され、マトリクス中で保存安定性であるように選択されるであろう。例えば、供給速度を上昇させると、スクリュー速度は、同じように遅延するために相応じて上昇させる必要がある。

当業者は、上述のパラメータすべてが特定の製造条件（押出機の種類、スクリューの形態、成分の数など）に依存し、押出によって製造された調製物が上述の保存安定性と同様に、持続性の独立した不変の放出を提供するように適合させねばならないことを理解する。当業者は、上述のパラメータを適正に調整する方法を理解する。

当業者であれば、実施例（以下を参照）から、押出中のパラメータを変更することにより、及び調製物の放出態様に実質的に関与する化合物に関する組成を変更することにより、放出プロフィールが異なる調製物が得られることを推測しうる。それゆえ本発明は、初めて、脂肪アルコール又はマトリクス形成ポリマーのエチルセルロースの量はもちろんのこと、製造パラメータ、例えば、温度、スクリュー速度（押出中）又は錠剤製造中の圧力も変更することによって、オキシコドン及びナロキソン又はナロキソン単独で所望の放出プロフィールを備えた調製物を製造しえた。

ひとたび所望の放出プロフィールを備えた調製物が得られれば、本発明に関する調製物は、当業者が上記活性化合物に関する調製物の量を変更させることができる。しかしながら、活性化合物の量が異なるが、それ以外は実質的に組成が等しい調製物は、次に、持続性で不変の独立した放出特性を提供するであろう。

したがって実施例の節は、例えば、エチルセルロースの量を変更することによって、異なる放出プロフィールを備えた調製物が得られることを示す多くの実施例を開示している。他の実施例は、活性化合物の量の相違が医薬的に不活性の賦形剤、例えば、ラクトースによって置換される場合、所望の放出プロフィールを備えた調製物がいったん確立されると、ナロキソンの量の変化は調製物の放出態様に影響を及ぼさないことを示す。

本発明に関する調合物の押出による製造は、オピオイド鎮痛薬及びオピオイド拮抗物質を活性化合物として含む調合物に好ましい。特に好ましいのは、オキシコドン及びナロキソンを含む本発明に関する調合物の製造であり、作用物質の拮抗物質に対する好ましい重量比は、最大25:1、好ましくは20:1、15:1、10:1、5:1、2:1及び1:1の範囲にあたる。

本発明のこの好ましい実施形態は、本発明のマトリクス及び医薬的活性化合物としてのナロキソンを含む調製物に言及する。そのような調製物は、各種適応症に都合よく適用しうる。

医薬的活性化合物としてナロキソンのようなオピオイド拮抗物質を含む本発明に関する調製物は、例えば、オピオイド誘発性副作用の完全又は部分治療に使用される。そのような副作用は、眩暈、呼吸機能低下、オピオイド乱用、耐性及び乱用の進行ならびに特に便秘を含みうる。

医薬的活性化合物としてナロキソンを含む、本発明に関する調製物は好ましくは、オピオイド誘発性便秘の治療に使用される。オピオイド治療を受けている患者のおおよそ９０％が、他のさらなる病気、例えば、不快感、腹部の緊張及び疼痛、悪心及び嘔吐、摂食障害、痔核、裂肛、便失禁、奇異性下痢、尿閉、腸偽閉塞、及び穿孔につながる結腸の褥瘡の原因となりうる便秘の徴候を示す（Neuenschanderら.(2002),Palliativmedizin auf einen Blick,Schweizerische Krebsliga）。

これまでオピオイド誘発性便秘は、下剤の服用により治療されてきた。しかしながら代表的な下剤を使用すると、他のオピオイド誘発性副作用の同時治療をすることができない。

ナロキソンを含む本発明の調製物の使用の利点は、本発明の調製物により拮抗物質のナロキソンが持続放出することが可能になることである。例えば、疼痛患者をオピオイド鎮痛薬により同時に治療する場合、ナロキソンを含むそのような調製物の適用により、便秘を含むオピオイド誘発性副作用の長期治療が可能になる。特に、持続放出調合物としてのナロキソンの適用により、オピオイド誘発性便秘の効果的な治療が可能になるはずである。さらに、同時に適用される場合、オピオイド鎮痛薬に対する耐性が進行しないことが確保される。その上、ナロキソンの使用は水及び電解質代謝により妨害を誘発せず、結腸過敏を誘発することもない。

唯一の医薬的活性化合物としてナロキソンを含む持続放出調合物の供給は、オピオイド鎮痛薬で治療される患者が、鎮痛を著しく低下させずにオピオイド誘発性副作用を抑制するのに十分な量のナロキソンを投与されるという利点も有する。ナロキソン量が異なる本発明の調製物を入手しうることにより、オピオイド作用物質の各種の量を服用するか、又は各種のオピオイド作用物質によって治療される、疼痛治療が必要な患者を特異的に治療しうる。

本発明のなお、他の好ましい実施形態は、オピオイド誘発性掻痒の治療のための、オピオイドを含む本発明の調製物の使用に関する。オピオイド誘発性掻痒は、患者が極めて不快に感じる副作用の１つである。

本発明の他の実施形態において、ナロキソンを含む調製物は、特発性症状、例えば、特発性掻痒又は胆汁鬱帯及び／又は腎機能不全による掻痒の治療にも使用しうる。これらの調製物は、慢性特発性便秘又は過敏性腸症候群の治療にも使用しうる。それゆえ、本発明に関する、医薬的活性化合物としてナロキソンを含む調製物はオピオイド誘発性であろうとなかろうと、多数の治療的適応症及び目的に使用しうる。本発明の調製物は持続性で再現可能な不変の放出態様を供給するため、それらにより、上述の症状の効果的な治療が可能となる。

好ましい実施形態において、活性化合物としてナロキソンを含む本発明に関する調製物は、90分後に30%〜60%、好ましくは35%〜55%、さらに好ましくは40%〜50%及びなおさらに好ましくは40%〜45%又は45%〜50%のナロキソンを放出する。本発明の他の好ましい実施形態において、ナロキソンを含む調製物は、90分後に約40%、約45%又は約50%の活性化合物を放出する。

他の好ましい実施形態において、ナロキソンを含む本発明に関する調製物は、120分後に30%〜70%、好ましくは35%〜65%及びさらに好ましくは40%〜60%のナロキソンを放出する。本発明のなお他の実施形態において、ナロキソンを含む調製物は、120分後に好ましくは35%〜40%、40%〜45%及び45%〜50%のナロキソンを放出する。本発明の他の好ましい実施形態において、ナロキソンを含む調製物は、120分後に約35%、約40%、約45%、約50%又は約55%のナロキソンを放出する。

他の好ましい実施形態において、ナロキソンを含む本発明に関する調製物は、420分後に55%〜90%、好ましくは60%〜80%、さらに好ましくは65%〜75%及びなおさらに好ましくは65%〜70%又は70%〜75%のナロキソンを放出する。本発明のなお他の好ましい実施形態において、ナロキソンを含む調製物は、420分後に約65%、約70%又は約75%のナロキソンを放出する。

他の好ましい実施形態において、本発明に関するナロキソンを含む調製物は、600分後に60%〜90%、好ましくは65%〜85%、さらに好ましくは70%〜80%、及び、なおさらに好ましくは、75%〜80%のナロキソンを放出する。本発明の、なお他の好ましい実施形態において、ナロキソンを含む調製物は、600分後に、約75%、約80%又は約85%のナロキソンを放出する。

本発明の非常に有用な実施形態を示す実施例を以下に述べる。本発明に関する調合物が、一般に使用される骨格形成ポリマーを使用することによって製造された、持続放出を備えた調合物とは主にその構造が異なることを示す実施例も与える。本発明によって製造された調合物のみが、活性化合物の持続性で不変の、複数の化合物が存在する場合は、独立した放出を供給し、調合物は保存安定性である。実施例は、本発明の可能な実施形態を限定して解釈されるべきではない。

非膨潤性拡散マトリクス中にオキシコドン／ナロキソンを異なる量を含む錠剤の、スプレー造粒による製造：

本発明に関するオキシコドン／ナロキソン錠剤を製造には、以下に示した成分量を用いた。

使用したSurelease（登録商標）E-7-7050ポリマー混合物は以下の組成を有していた。

錠剤の製造の場合、オキシコドンHCl、ナロキソンHC1、ポビドン30及びラクトースFlow Lac 100を回転ミキサー（Bohle）で混合し、続いて流動浴造粒装置（GPCG3）内でSurelease（登録商標）E-7-7050を用いてスプレー造粒した。材料をComill 1.4mmシーブでふるい分けした。溶融脂肪アルコールを用いて、高剪断ミキサー（Collette）内で追加の造粒ステップを実施した。この手法によって製造されたすべての錠剤核の乾燥物質に基づく重量は123mgであった。

非膨潤性拡散マトリクス中にオキシコドン及びナロキソンを含む錠剤の、押出による製造：

本発明に関するオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造には、以下に示した成分量を使用した。

オキシコドンHCl、ナロキソンHCl、エチルセルロース45cpi、ポピドン30、ステアリルアルコール及びラクトースFlow Lac 100の示した量を回転ミキサー（Bohle）内で混合した。この混合物を次に、Micro 18 GGL（ドイツのニュルンベルクのLeistritz AG）型の逆回転ツインスクリュー押出機を用いて押出した。加熱ゾーン1の温度は25℃、加熱ゾーン2は50℃、加熱ゾーン3〜5は60℃、加熱ゾーン6〜8は55℃、加熱ゾーン9は60℃、及び加熱ゾーン10は65℃であった。スクリュー回転速度は150回転／分（rpm）であり、生じた溶融温度は87℃であり、供給速度は1.5kg/hであり、ノズル開口の直径は3mmであった。押出材料はFrewitt0.68x1.00mmシーブを用いてふるい分けした。次に粉砕した押出物を、1mmの手ふるいに加えられたタルカム及びマグネシウムステアレートと混合し、続いて錠剤に押圧した。押出機は図1Aに示すスクリュー形態を有する。

スプレー造粒によって製造されたSurelease（登録商標）ベースの非膨潤性拡散マトリクスも有するオキシコドン／ナロキソン錠剤と比較して（実施例1を参照）、押出調製物の成分より少ない。

実施例１のオキシコドン／ナロキソン錠剤の放出プロフィール：
活性化合物の放出は、米国特許によるバスケット法を利用し、pH1.2にてHPLCを使用して、12時間測定した。錠剤Ox/Nal-0、Ox/Nal-5及びOx/Nal-10を試験した。

図２及び表に挙げた値から、Surelease（登録商標）に基づく非膨潤性拡散マトリクスの場合、オキシコドンの量が異なっても、放出速度はナロキソン量とは無関係に等しい（不変）ことが認識される。相応じてナロキソンの不変放出プロフィールは、オキシコドン量が異なっても観察される。

放出値はオキシコドン又はナロキソン（第2行）を比率として示す。ナロキソンの放出の平均値は、例えば、420分では92.7%である。420分の最大偏差は1%である。Oxy及びNalはオキシコドン及びナロキソンを表し、測定された活性化合物を示す。

各種のpH値における、実施例２のオキシコドン／ナロキソン錠剤の放出プロフィール：
錠剤からの活性化合物の放出は、12時間で、pH1.2にて、又は1.2にて1時間、続いてpH6.5にて11時間測定した。放出速度は、HPLCを用いて米国特許によるバスケット法によって決定した。

以下の放出速度は、pH1.2にて12時間測定した：

以下の放出速度は、pH1.2にて1時間、pH6.5にて11時間測定した：

放出値はオキシコドン又はナロキソン（第2行）を指し、比率として与えられる。Oxy及びNalはオキシコドン及びナロキソンを表し、測定された活性化合物を示す。

実施例4の表及び実施例3の表に示した値の比較により、製造工程とは無関係に、活性化合物が調製物から等しい量で放出されることが明らかである。例えば、89.4%のオキシコドンが420分にてスプレー造粒錠剤（Ox/Nal-10錠剤、実施例3を参照）から放出されるが、これに対して押出錠剤（Oxy/Nal-Extr-1.2-O、実施例４）から420分にて92.9%が放出される。それゆえ押出錠剤からのオキシコドンの放出は、スプレー造粒錠剤からのオキシコドンの放出の平均値（420分にて91.9%）から1.1%ずれる。93.5%のナロキソンが420分にてスプレー造粒錠剤（Ox/Nal-10錠剤、実施例3を参照）から放出されるが、これに対して押出錠剤（Oxy/Nal-Extr-1.2-O、実施例4）から420分にて93.9%が放出される。それゆえ押出錠剤からのナロキソンの放出は、スプレー造粒錠剤からのナロキソンの放出の平均値（420分にて92.7%）から1.3%ずれる。

その上、実施例4ならびに図3A及び3Bの値の比較から、放出速度が測定されたpH値とは無関係に、オキシコドン及びナロキソンの放出は等しく不変のままであることを推測しうる。

比較実施例：Valoron（登録商標）Ｎ錠剤の放出態様：
錠剤からの活性物質の放出を７時間監視した。チリジン50mg及びナロキソン4mg（Ti/Nal-50/4）又はチリジン100mg及びナロキソン8mg（Ti/Nal-100/8）又はチリジン150mg及びナロキソン12mg（Ti/Nal-150/12）を用いたValoron（登録商標）Ｎ錠剤を、米国特許によるバスケット法により、pH1.2にて1時間、そして次にpH6.5にてさらに6時間、HPLCを用いて試験した。

図４Ａ及び４Ｂならびに表に挙げた値から、HPMCの関連量による膨潤性（及びおそらく浸食性）拡散マトリクスの場合、チリジン量が異なる場合の放出は著しく変化するものの、ナロキソン量が異なる場合は不変でないことが認識される。このことは次に、ナロキソンにも適用される。このことは、このpHでは活性化合物の放出が相互に無関係でないことを意味する。

放出値はチリジン又はナロキソン（第２行）を指し、比率で与える。420分におけるナロキソンの放出の平均値は78.87%である。420分の最大偏差は20.4%である。Til及びNalはチリジン及びナロキソンを表し、試験された活性化合物を示す。

電子顕微鏡検査による、実施例１及び２の錠剤のValoron（登録商標）Ｎ錠剤との構造比較。

電子顕微鏡検査のために、オキシコドン20mg及びナロキソン10mgを含み、実施例1によるスプレー造粒（Ox/Nal-10）又は実施例2による押出（Oxy/Nal-Extr）のどちらかによって製造された錠剤を使用した。加えて、チリジン100mg及びナロキソン8mgを含むValoron（登録商標）Ｎ錠剤を使用した。図5A及び5Bは、倍率が異なる、スプレー造粒で製造した、本発明に関する調合物を用いたOx/Nal-10錠剤の走査電子顕微鏡検査の画像を示す。図6A及び6Bは、倍率が異なる、押出により製造した、本発明に関する調合物を用いたOxy/Nal-Extr錠剤の走査電子顕微鏡検査の画像を示す。図7A及び7Bは、Valoron（登録商標）Ｎ錠剤の走査電子顕微鏡検査の画像を示す。

図の比較から、スプレー造粒又は押出のどちらで製造されたかとは無関係に、本発明に関する調合物を用いた錠剤は、Valoron（登録商標）錠剤よりも実質的に精細かつ均質構造であり、表面のひび割れは少ないことが明確にわかる。構造の相違はおそらく、異なる調製物の異なる放出態様がその理由である。

ナロキソンの量が異なり、かつ、異なるマトリクスを含む錠剤の、スプレー造粒による製造

ナロキソン錠剤の製造には、以下に示した成分量を使用した：

EUDRAGIT（登録商標）RS 30Dは、ダルムシュタットのRohem GmbHから購入しうる。Surelease（登録商標）は、IdsteinのColorcon Ltd.から購入しうる。

以下の組成のEUDRAGIT（登録商標）RS 30D又はSurelease（登録商標）ポリマー混合物を使用した：

錠剤の製造の場合、ナロキソンHCl、ポビドン30及びラクトースFlow Lac 100を回転ミキサー（Bohle）で混合し、続いて流動浴造粒装置（GPCG3）内でEUDRAGIT（登録商標）RS 30D又はSurelease（登録商標）を用いてスプレー造粒した。溶融脂肪アルコールを用いて、高剪断ミキサー（Collette）内で追加の造粒ステップを実施した。この手法によって製造されたすべての錠剤核の乾燥物質の重量は125mgであった。

非膨潤性拡散マトリクス中にナロキソンを含む錠剤の、押出による製造：
本発明に関するナロキソン錠剤の製造には、以下に示した成分量を使用した。

ナロキソンHCl、エチルセルロース45cpi、コリドン30、ステアリルアルコール及びラクトースFlow Lac 100の示した量を回転ミキサー（Bohle）内で混合した。この混合物を次に、Micro 18 GGL（ドイツのニュルンベルクのLeistritz AG）型の逆回転ツインスクリュー押出機を用いて押出した。加熱ゾーン1の温度は25℃、加熱ゾーン2は50℃、加熱ゾーン3〜10は55℃であった。スクリュー回転速度は140rpmであり、生じた溶融温度は65℃であり、供給速度は1.25kg/hであり、ノズル開口の直径は3mmであった。押出材料はFrewitt0.68x1.00mmシーブを用いてふるい分けした。次に粉砕した押出物を、1mmの手ふるいに加えられたタルカム及びマグネシウムステアレートと混合し、続いて錠剤に押圧した。押出機は、図1に示すスクリュー形態を有する。

スプレー造粒によって製造されたSurelease（登録商標）ベースの非膨潤性拡散マトリクスも有するオキシコドン／ナロキソン錠剤と比較して（実施例7を参照）、押出調製物はより成分が少ない。

実施例７のナロキソン錠剤の放出態様
活性化合物の放出は、米国特許によるバスケット法を利用し、pH1.2にてHPLCを使用して、16時間の期間にわたって測定した。Nal-5-Eud、Nal-5-Sure及びNal-10-Sureの錠剤2個（A及びBという）を試験した。

図8A及び8Bならびに表に挙げた値から、Surelease（登録商標）に基づく非膨潤性拡散マトリクスの場合、ナロキソンの放出速度は絶対量とは無関係に、再現可能な方法で変化せず、実質的に等しい（不変の）ままであることが認識される。これは、Eudragit（登録商標）ベースのマトリクスからのナロキソンの放出には適用されない。

放出値はナロキソンを表し、比率として与えられる。例えば、Nal-Sure錠剤の90分におけるナロキソン放出の平均値は、46.3%である。90分における最大偏差は2.2%である。Nal-Eud錠剤のこの時点での平均値は33.3%であり、偏差は21.5%である。

実施例８のナロキソン錠剤の放出態様
活性化合物の放出は、米国特許によるバスケット法を利用し、pH1.2にてHPLCを使用して、12時間測定した。

図9及び表に挙げた値より、ナロキソンの放出は、製造工程とは無関係に錠剤が押出によって製造された場合に再現可能な方法で変化しないことが認識される。

放出値はナロキソンを指し、比率として与えられる。例えば、Nal-Extr錠剤の120分におけるナロキソン放出の平均値は、40.9%である。120分における最大偏差は2.4%である。

実施例7及び8のナロキソン錠剤の構造比較
電子顕微鏡検査のために、5mgを用いた実施例7によるNal-Eud錠剤（Nal-5-Eud）を、実施例8によるNal-Extr錠剤とともに使用した。

図10A及び10Bは、Nal-5-Eud錠剤の、倍率の異なる走査電子顕微鏡検査の画像を示す。図11A及び11Bは、本発明に関する調合物を用いたNal-Extr錠剤の、倍率の異なる走査電子顕微鏡検査の画像を示す。

図の比較から、本発明に関する調合物の表面は、実質的に精細かつ均質構造であるが明確にわかる。特に図10A及び10Bにおいては、ナロキソンのブルームが見えるが、図11A及び11Bでは見えない。この構造の相違はおそらく、異なる調製物の放出態様が異なることが理由である。

実施例７及び８のナロキソン顆粒の構造比較
電子顕微鏡検査のために、実施例７によるNal-Sure錠剤及び実施例８によるNal-Extr錠剤の製造で使用される顆粒を使用した。

図12A及び12Bは、Nal-10-Sure顆粒の、倍率が異なる走査電子顕微鏡検査の画像を示す。図13A及び13Bは、本発明に関する調合物を用いたNal-Extr顆粒の、倍率の異なる走査電子顕微鏡検査の画像を示す。

本発明に関する調合物を用いた顆粒の表面は、製造工程とは無関係に、大きなひび割れやブルームのない均質構造であることが明確にわかる。科学的理論に縛られたくはないが、表面特性は本発明に関する調合物の放出態様のためであると考えられる。

使用したマトリクスに依存するナロキソン錠剤の保存安定性
EUDRAGIT（登録商標）RS 30D又はSurelease（登録商標）のどちらか及びナロキソン5mgを含む複数の錠剤を、実施例1で述べたように製造した。錠剤は25℃及び相対湿度60%にて保存した。異なる時点の放出態様を実施例4で記載したように試験した。

図4A及び4Bならびに表から認識しうるように、EUDRAGIT（登録商標）RS 30Dを用いて調合したナロキソン錠剤の放出プロフィールは、短期保存後にすでに異なる。これに対して、Surelease（登録商標）を用いて調合した錠剤の放出プロフィールは、15ヶ月保存後でもほぼ不変である。

表では、放出速度は比率で与えられている。それぞれの場合で、ナロキソンの放出を試験した。

非膨潤性拡散マトリクス中にオキシコドン／ナロキソンの異なる量を含む錠剤の、押出による製造：
本発明に関するオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造には、以下に示した成分量を使用した。

押出は以下のパラメータを用いて、上述（実施例２）のように実施した：

錠剤製造は、以下のパラメータを用いて一般の錠剤製造装置を用いて実施した：

活性化合物の放出は、米国特許によるバスケット法を利用し、pH1.2にてHPLCを使用して、12時間測定した。錠剤OxN20/1-Extr-A、OxN20/1-Extr-B、OxN20/1-Extr-C及びOxN20/10-Extr-Aを試験した。

表に挙げた値から、エチルセルロースに基づく非膨潤性拡散マトリクスの場合、異なるナロキソン量の放出速度は、オキシコドン量とは無関係に、実質的に等しいままであることが認識される。相応じて、調製物は活性化合物の独立した不変の放出を供給する。

放出値はオキシコドン又はナロキソン（第２行）を表し、比率として与えられる。ナロキソンの放出の平均値は、例えば、420分では92.3%である。420分における最大偏差は7.4%である。Oxy及びNalはオキシコドン及びナロキソンを表し、測定された活性化合物を示す。

それゆえ所望の放出プロフィールを備えた調製物がひとたび開発されれば、活性化合物の放出プロフィールを著しく変化させなくても、活性化合物の量を変化させうる。活性化合物の量が異なる調製物は、活性化合物の持続性で独立した、不変の放出をなお供給する。

非膨潤性拡散マトリクス中にオキシコドン／ナロキソンを含む錠剤の、押出による製造：
以下の実施例において、本発明に関する調合物を用いて、特定の放出態様を備えた、オキシコドン及びナロキソンを含む調製物が得られることが示される。

活性化合物の放出は、米国特許によるバスケット法を利用し、pH1.2にてHPLCを使用して、12時間の期間にわたって測定した。錠剤OxN20/1-Extr-D、OxN20/1-Extr-E、OxN20/10-Extr-B、OxN20/10-Extr-C、OxN20/10-Extr-D及びOxN20/10-Extr-Eを試験した。

放出値はオキシコドン又はナロキソン（第２行）を指し、比率として与えられる。Oxy及びNalはオキシコドン及びナロキソンを表し、測定された活性化合物を示す。

実施例は、調製物の放出特性に本質的に影響を及ぼすマトリクス成分として使用される場合、特定の放出プロフィールを備えた調製物が製造されることを示している。所望の放出プロフィールを備えた調製物がいったん開発されれば、活性化合物の量を変化させることがしうる。調製物は、持続性で独立した、不変の放出をなお供給する（実施例14を参照）。

押出は以下のパラメータを用いて、上述のように実施した：

活性化合物の放出は、米国特許によるバスケット法を利用し、pH1.2にてHPLCを使用して、12時間測定した。錠剤N10-Extr-A、N10-Extr-B、N10-Extr-C、N10-Extr-D、N10-Extr-E及びN10-Extr-Fを試験した。

表に挙げた値から、エチルセルロース及び脂肪アルコールに基づく非膨潤性拡散マトリクスの場合、ナロキソンの放出速度は実質的に等しい（不変の）ままであることが認識される。

放出値はナロキソンを指し、比率として与えられる。420分におけるナロキソン放出の平均値は、67.8%である。420分における最大偏差は2.5%である。

本発明で用いた押出機のスクリューを示す。本発明で用いた押出機のスクリューを示す。オキシコドン/ナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。オキシコドン/ナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。オキシコドン/ナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。チリジン/ナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。チリジン/ナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。倍率25xでのOx/Nal-10錠剤の表面の写真を示す。倍率200xでのOx/Nal-10錠剤の表面の写真を示す。倍率40xでのOxy/Nal-Extr錠剤の表面の写真を示す。倍率100xでのOxy/Nal-Extr錠剤の表面の写真を示す。倍率25xでのValoron（登録商標）Ｎ錠剤の表面の写真を示す。結晶（チリジン、左下）を含む、倍率１００ｘでのValoron（登録商標）Ｎ錠剤の表面の写真を示す。ナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。ナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。ナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。倍率25xでのNal-5-Eud錠剤の表面の写真を示す。倍率200xでのNal-5-Eud錠剤の表面の写真を示す。倍率25xでのNal-Extr錠剤の表面の写真を示す。倍率200xでのNal-Extr錠剤の表面の写真を示す。倍率30xでのNal-10-Sure錠剤の表面の写真を示す。倍率200xでのNal-10-Sure錠剤の表面の写真を示す。倍率30xでのNal-Extr顆粒の表面の写真を示す。倍率200xでのNal-Extr顆粒の表面の写真を示す。 EUDRAGIT（登録商標）RS 30Dを用いて調合したナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。 EUDRAGIT（登録商標）RS 30Dを用いて調合したナロキソン錠剤の放出プロフィールを示すグラフである。

Claims

拡散マトリクス中に少なくとも１つの医薬的活性化合物を含む保存安定性医薬製剤であって、前記マトリクスがその本質的な放出特性に関して、エチルセルロース又はエチルセルロースベースポリマー及び少なくとも１つの脂肪アルコールによって決定されること、及び、活性化合物が実質的に非膨潤性の拡散マトリクスから、持続性で不変の、そして複数の化合物が存在する場合には独立した方法で放出されることを特徴とする医薬製剤。
脂肪アルコールがラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルステアリル、セリル及び／又はセチルアルコール、好ましくはステアリルアルコールを含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
調合物がエチルセルロースを含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
調合物がアルカリ性及び／又は水膨潤性物質、特にアクリル酸及び／又はヒドロキシアルキルセルロースの誘導体の関連量を含まないことを特徴とする、上記請求項の一項に記載の医薬製剤。
調合物が一般の医薬的賦形剤、特に充填剤、潤滑剤、流動剤及び／又は可塑剤を含むことを特徴とする、上記請求項の一項に記載の医薬製剤。
充填剤が糖、好ましくはラクトース、グルコース及び／又はサッカロース、デンプン及びその加水分解物、好ましくは微結晶性セルロース及び／又はセルラクトース、糖アルコール、好ましくはソルビトール及び／又はマニトール、低溶解性カルシウム塩、好ましくはカルシウム水素ホスフェート、ジカルシウムホスフェート又はトリカルシウムホスフェート及び／又はポビドンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート及び／又はカルシウムラウレート及び／又は脂肪酸、好ましくはステアリル酸を潤滑剤として含むことを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
高分散性シリカ、好ましくはAerosil（登録商標）、タルカム、トウモロコシデンプン、マグネシウムオキシド、マグネシウム及び／又はカルシウムステアレートを流動剤として含むことを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
ジブチルセバケートを可塑剤として含むことを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
調合物が承認指針に従って、標準条件（相対湿度６０％、２５℃）下で少なくとも２年の期間にわたって保存しうることを特徴とする、上記請求項の一項に記載の医薬製剤。
医薬的活性化合物としてオピオイド鎮痛薬、好ましくはモルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、プロポキシフェン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジン及び／又はその誘導体、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドール、及びヒドロコドン及び／又はオピオイド拮抗物質、好ましくはナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソンアジネン（naloxonazinene）、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン（ketylcyclazocine）、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、６−β−ナロキソール及び／又は６−β−ナルトレキソールを含むことを特徴とする、上記請求項の一項に記載の医薬製剤。
オピオイド鎮痛薬及び／又は拮抗物質が、その医薬的に許容され、かつ、等価な活性である誘導体、例えば、遊離塩基、塩など、好ましくはヒドロクロライド、サルフェート、ビサルフェート、タートレート、ニトレート、シトレート、ビタトレート、ホスフェート、マレート、マレアート、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、フマレート又はスクシネートの形で存在することを特徴とする、請求項１１に記載の医薬製剤。
調合物がオキシコドン及びナロキソンである少なくとも2つの活性化合物を含み、ここで単位投薬量当たり、オキシコドンが10〜150mg、好ましくは10〜80mgの範囲の量で存在し、そしてナロキソンが1〜50mgの量で存在することを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の医薬製剤。
オキシコドン及びナロキソンを最大25：1、好ましくは最大20：1、15：1及びさらに好ましくは5：1、4：1、3：1、2：1及び1：1の範囲の重量比で含むことを特徴とする、請求項１３に記載の医薬製剤。
オキシコドン及びナロキソンを含有し、オキシコドンが10〜150mg、好ましくは10〜80mgの範囲の量で存在し、そしてナロキソンが1〜50mgの範囲の量で存在することを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の医薬製剤。
調合物が錠剤、好ましくは多層錠剤、カプセル、糖衣錠、顆粒及び／又は粉末であることを特徴とする、上記請求項の一項に記載の医薬製剤。
医薬製剤が経口、経鼻及び／又は直腸適用に適している、請求項１６に記載の医薬製剤。
調合物がビルドアップ及び／又はブレイクダウン造粒によって、好ましくはスプレー造粒によって製造されることを特徴とする、上記請求項の一項に記載の医薬製剤。
調合物が押出によって製造されることを特徴とする、請求項１から１７の一項に記載の医薬製剤。
持続放出マトリクス中に少なくとも１つの活性化合物を含む保存安定性医薬製剤であって、前記マトリクスが、活性化合物含有マトリクスの形成のための活性化合物の量と共に、マトリクス成分としてのエチルセルロース又はエチルセルロースベースポリマー及び少なくとも１つの脂肪アルコールの量によって、及びマトリクス材料の押出又は造粒によって放出特性が決定される、実質的に非膨潤性の拡散マトリクスであることを特徴とする、医薬製剤。
拡散マトリクスが実質的に非浸食性マトリクスである、請求項２０に記載の保存安定性医薬製剤。
マトリクス材料がエチルセルロースを含有する、請求項２０又は２１に記載の保存安定性医薬製剤。
マトリクスが押出によって、特に溶融押出によって形成される、請求項２０から２２の一項に記載の保存安定性医薬製剤。
実質的に非膨潤性及び非浸食性拡散マトリクス中にオピオイド作用物質及び／又はオピオイド拮抗物質の有効量を有し、放出特性がエチルセルロース又はエチルセルロースベースポリマー及び少なくとも１つの脂肪アルコールの量によって決定される、保存安定性医薬製剤。
単位投薬量当たりオキシコドンが10〜150mg、好ましくは10〜80mgの範囲の量で存在し、そしてナロキソンが1〜50mgの量で存在する、オキシコドン及び／又はナロキソンの有効量を有する、請求項２４に記載の保存安定性医薬製剤。
オキシコドン及びナロキソンが最大25：1、好ましくは最大20：1、15：1、特に好ましくは5：1、4：1、3：1、2：1及び1：1の範囲の重量比で存在する、オキシコドン及び／又はナロキソンの有効量を有する、請求項２４又は２５に記載の保存安定性医薬製剤。
造粒、好ましくはビルドアップ及び／又はブレイクダウン造粒、特に好ましくはスプレー造粒が使用されることを特徴とする、請求項１から２６の一項に記載の調合物を製造する方法。
押出方法であり、混練要素を含む／含まない逆回転又は共回転単又は複スクリュー押出機が使用される、請求項１から２６の一項に記載の調合物を製造する方法。
押出方法であり、好ましくは混練要素を含まない逆回転ツインスクリュー押出機が使用される、請求項２８に記載の方法。
押出機の加熱ゾーンの温度が20〜120℃、好ましくは50〜100℃、さらに好ましくは50〜90℃及びなおさらに好ましくは50〜70℃であることを特徴とする、請求項２８又は２９に記載の方法。
押出機のノズルの直径が1〜10mm、好ましくは2〜8mm及び特に好ましくは3〜5mmであることを特徴とする、請求項２８から３０の一項に記載の方法。
押出機において生じた温度が活性化合物の安定性に影響を及ぼさないことを特徴とする、請求項２８から３１の一項に記載の方法。
オピオイド誘発性副作用の治療のための医薬的剤形を製造する方法であって、医薬的剤形が請求項１から１０の一項に記載の医薬製剤を含む方法。
調製物がオピオイド誘発性便秘の治療に、好ましくはオピオイド誘発性掻痒の治療に使用されることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
特発性症状の治療のための医薬的剤形を製造する方法であって、医薬的剤形が請求項１から１０の一項に記載の医薬製剤を含むことを特徴とする方法。
調製物が過敏性腸症候群の治療に、好ましくは特発性掻痒又は胆汁鬱帯及び／又は腎機能不全による掻痒の治療に使用されることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
前記マトリクスが、エチルセルロース又はエチルセルロースベースポリマー及び少なくとも１つの脂肪アルコールの量によって放出特性が決定される、実質的に非膨潤性の拡散マトリクスであることを特徴とする、請求項３３から３６の一項に記載の方法。
調製物がナロキソン約1〜50mg、好ましくはナロキソン約5〜30mg及びなおさらに好ましくはナロキソン約5〜20mgを含むことを特徴とする、請求項３３から３７の一項に記載の方法。
ナロキソンが医薬的に許容され、かつ、等価な活性である誘導体、例えば、遊離塩基、塩など、好ましくはヒドロクロライド、サルフェート、ビサルフェート、タートレート、ニトレート、シトレート、ビタトレート、ホスフェート、マレート、マレアート、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、フマレート又はスクシナートの形で存在することを特徴とする、請求項３３から３８の一項に記載の方法。
マトリクスが押出によって製造されることを特徴とする、請求項３３から３９の一項に記載の方法。