JP7023859B2 - 徐放性乱用防止剤形 - Google Patents
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Description
本開示の一態様は、耐粉砕性放出制御粒子を提供する。粒子は、少なくとも1種の可塑性/弾性ポリマー、及び少なくとも1種の医薬成分(API)またはその製薬上許容される塩を含む。一般には、粒子はさらに、少なくとも1種の可塑剤、少なくとも1種の滑沢剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、粒子はさらに、少なくとも1種の湿潤剤を含む場合がある。粒子は、以下のセクション(III)(a)で詳しく説明するホットメルト押出法により調製される。この粒子の組成は、十分な力学的完全性(たとえば硬さ、レジリエンス等)を与えるので、粒子は細粉末を形成するような粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。さらに、粒子は緩慢な溶解率を有するので、APIは徐放され、すなわち、APIは数時間にわたって持続する。このように、本明細書で開示する粒子は耐粉砕性放出制御粒子(耐粉砕性放出制御粒子系またはCRCRPSとしても知られる)である。
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも1種の可塑性/弾性ポリマーを含む。可塑性/弾性ポリマーとは一般に、ある温度を超えると柔軟または成型可能になり、冷却すると固化する材料を指す。
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも1種の可塑剤も含む。一般に、可塑剤はポリマーの流動性または柔軟性を増大し、取扱いや加工をしやすくする。粒子に含まれる可塑剤(複数可)は、親水性、疎水性、またはそれらの組合せであってもよい。好適な可塑剤の例としては、限定ではないが、グリセリン(グリセロール)、ポリエチレングリコール(たとえばPEG300、PEG400、PEG600等)、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、トリエチルセルロース、ジカルボン酸エステル(たとえばセバシン酸、アゼライン酸)、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ひまし油、植物油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、トリブチリン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ポラキサマー(すなわちポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマー)、またはそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、可塑剤は、フタル酸ジエチルの場合がある。別の実施形態では、可塑剤は、フタル酸ジエチルとポリエチレングリコールの組合せの場合がある。
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも1種の滑沢剤も含む。好適な滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、硬化植物油、sterotex、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、またはそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムの場合がある。
耐粉砕性放出制御粒子はさらに、少なくとも1種の湿潤剤を含むことができる。湿潤剤は、液体の表面張力を低下させることで該液体の展性及び浸透性特性を高める。好適な湿潤剤としては、界面活性剤及び/または乳化剤が挙げられる。好適な界面活性剤の非限定的な例としては、非イオン界面活性剤(たとえばポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪族アルコール、アルキルフェノール等)、アニオン界面活性剤(たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸アンモニウムなどのアルキルスルファート、アルキルスルホナート、アルキルベンゼンスルホナート、アルファスルホニル脂肪酸、アルキルホスファート、スルホコハク酸ジオクチル、イセチオナート、アルキルエーテルスルファート、メチルサルコシン等)、カチオン界面活性剤(たとえば臭化アルキルトリメチルアンモニウム;臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム等)、及び双性イオン界面活性剤(たとえばCHAPS、レシチン、ココアミノプロピルベタイン等)が挙げられる。好適な乳化剤としては、モノオレイン酸ソルビタンまたはモノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセリルまたはモノステアリン酸グリセリルなどのグリセリル脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ポラキサマー、ポリソルベート等)が挙げられる。粒子中に存在する湿潤剤の量は、湿潤剤が何であるか、及び粒子の他の構成要素により異なってよいし、異なることになる。
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも1種のAPIまたはその製薬上許容される塩も含む。好適なAPIとしては、限定ではないが、オピオイド鎮痛剤(たとえばadulmine、アルフェンタニル、アロクリトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルヒネ、ベルベリン、ビククリン、bicucine、ベジトラミド、ブプレノルフィン、bulbocaprine、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、etonitazene、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナルメフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、propheptazine、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、及びトラマドール);オピオイド拮抗剤(たとえばナロキソン、ナルトレキソン、アルビモパン、シプロジム、シプレノルフィン、gemazocine、5’-グアニジノナルトリンドール、レバロルファン、メチルナルトレキソン、ナルデメジン、ナルメキソン、ナロルフィン、naloxazone、ナロキソール、ナロキソナジン、6β-ナルトレキソール-d4、ナルトリベン、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、オキシロルファン、クアダゾシン、及びsamidorphan);非オピオイド鎮痛剤(たとえばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、diflunisol、ナプロキセン、ケトロラク、dichlophenac、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、及びメファマン酸);抗炎症剤(たとえばグルココルチコイド、たとえばアルクロメタゾン、フルオシノニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン及びデキサメタゾン;非ステロイド抗炎症剤、たとえばセレコキシブ、デラコキシブ、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ);鎮咳剤(たとえばデキストロメトルファン、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、及びデキストロメトルファン);解熱剤(たとえばアセチルサリチル酸及びアセトアミノフェン);抗生物質(たとえばアミノグリコシド、たとえばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシン;カルベセフェム、たとえばロラカルベフ;カルバペネム、たとえばcertapenem、イミペネム、及びメロペネム;セファロスポリン、たとえばセファドロキシルセファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、及びセフトリアキソン;マクロライド、たとえばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、及びトロレアンドマイシン;モノバクタム;ペニシリン、たとえばアモキシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、及びチカルシリン;ポリペプチド、たとえばバシトラシン、コリスチン、及びポリミキシンB;キノロン、たとえばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、及びトロバフロキサシン;スルホンアミド、たとえばマフェニド、スフラセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、及びトリメトプリム-スルファメトキサゾール;テトラサイクリン、たとえばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びオキシテトラサイクリン);抗菌剤(たとえばケトコナゾール、アモキシリン、セファレキシン、ミコナゾール、エコナゾール、アシクロビル、及びネルフィナビル);抗ウイルス剤(たとえばアシクロビル、ガンシクロビル(gangciclovir)、オセルタミビル、及びリレンザ);ステロイド(たとえばエストラジオール、テストステロン、コルチゾール、アルドステロン、プレドニゾン、及びコルチゾン);アンフェタミン刺激剤(たとえばアンフェタミン及びアンフェタミン様薬物);非アンフェタミン刺激剤(たとえばメチルフェニデート、ニコチン、及びカフェイン);緩下剤(たとえばビサコジル、カサンスラノール、センナ、及びひまし油);制吐剤(たとえばドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、メクリジン、及びシクリジン);摂食障害剤(たとえばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、及びアミノレックス);抗ヒスタミン剤(たとえばフェンカロール、セチリジン、シンナリジン、ethamidindole、アザタジン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、及びクロルフェニラミン);抗喘息剤(たとえばジロートン、モンテルカスト、オマリズマブ、フルチカゾン、及びザフィルルカスト);抗利尿剤(たとえばデスモプレシン、バソプレシン、及びリプレシン);抗片頭痛剤(たとえばナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、及びスマトリプタン);鎮痙剤(たとえばジサイクロミン、ヒヨスチアミン、及びペパーミント油);抗糖尿病剤(たとえばメトホルミン(methformin)、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、サキサグリプチン、シタグリプチン(sitagliptine)、ビルダグリプチン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、及びトルブタミド);呼吸器薬(たとえばアルブテロール、エフェドリン、メタプロテレノール、及びテルブタリン);交感神経刺激剤(たとえばシュードエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、及びエフェドリン);H2ブロック剤(たとえばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びラニチジン);抗高脂血症剤(たとえばクロフィブレート、コレスチラミン、コレスチポール、フルバスタチン、アトルバスタチン、ゲンフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチン、フェノフィブレート、コレセベラム、及びシンバスタチン);抗高コレステロール剤(たとえばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、及びエゼチミブ);強心剤(たとえばジギタリス、ユビデカレノン、及びドーパミン);血管拡張剤(たとえばニトログリセリン、カプトプリル、ジヒドララジン、ジルチアゼム、及び二硝酸イソソルビド);血管収縮剤(たとえばジヒドロエルゴトキシン及びジヒドロエルゴタミン);抗凝固剤(たとえばワルファリン、ヘパリン、及び第Xa因子阻害剤);鎮静剤(たとえばアモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、クロメチアゾール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、及びアルプラゾラム);催眠剤(たとえばザレプロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、ゾピクロン、抱水クロラール、及びクロメチアゾール);抗痙攣剤(たとえばlamitrogene、oxycarbamezine、フェニトイン、メフェニトイン、エトスクシミド、メトスクシミド、カルバマゼピン、バルプロ酸、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、及びフェノバルビタール);筋弛緩剤(たとえばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メタキサロン、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、及びチザニジン);抗精神病剤(たとえばフェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオロペラジン、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、メルペロン、及びパリペリドン);抗不安剤(antianxiolitic agents)(たとえばロラゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、メプロバメート、及びフルニトラゼパム);抗機能亢進剤(たとえばメチルフェニデート、アンフェタミン、及びデキストロアンフェタミン);降圧剤(たとえばアルファ-メチルドパ、クロルタリドン、レセルピン、シロシンゴピン、レシナミン、プラゾシン、フェントラミン、フェロジピン、プロパノロール、ピンドロール、ラベタロール、クロニジン、カプトプリル、エナラプリル、及びlisonopril);抗腫瘍剤(たとえばタキソール、アクチノマイシン、ブレオマイシンA2、マイトマイシンC、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びミトキサントロン);睡眠剤(たとえばゾルピデム酒石酸塩、エスゾピクロン、ラメルテオン、及びザレプロン);精神安定剤(たとえばアルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、トリアゾラム、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオチキセン、及びトリフルオロペラジン);うっ血除去剤(たとえばエフェドリン、フェニレフリン、ナファゾリン、及びテトラヒドロゾリン);ベータブロッカー(たとえばレボブノロール、ピンドロール、マレイン酸チモロール、ビソプロロール、カルベジロール、及びブトキサミン);アルファブロッカー(たとえばドキサゾシン、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、タムスロシン、アルフゾシン、及びテラゾシン);非ステロイドホルモン(たとえばコルチコトロピン、バソプレシン、オキシトシン、インスリン、オキセンドロン、甲状腺ホルモン、及び副腎ホルモン);勃起不全改善剤;ハーブ剤(たとえばカンゾウ、アロエ、ガーリック、ブラッククミン、ラウオルフィア、セントジョーンズワート、及びカノコソウ);酵素(たとえばリパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、ラクターゼ、リゾチーム、及びウロキナーゼ);液性因子(たとえばプロスタグランジン、天然及び合成の、たとえば、PGE1、PGE2アルファ、PGF2アルファ、及びPGE1アナログのミソプロストール);精神興奮剤(たとえば3-(2-aminopropy)インドール及び3-(2-アミノブチル)インドール);栄養剤;必須脂肪酸;非必須脂肪酸;ビタミン;ミネラル;ならびにそれらの組合せが挙げられる。
特定の実施形態では、耐粉砕性放出制御粒子は、ポリ酢酸ビニル-ポリビニルピロリドンのブレンド、1種以上の可塑剤、滑沢剤、任意選択の少なくとも1種の湿潤剤、及び任意選択のポリエチレンオキシドを含む場合がある。可塑剤は、フタル酸ジエチル及びポリエチレングリコールを含むことができる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。任意選択の湿潤剤は、アルキルスルファートまたはソルビタン脂肪酸エステルであってもよい。ポリエチレンオキシドは、約100,000の平均分子量を有する場合がある。
本明細書で開示する粒子のサイズは様々であってよいし、様々なものになる。一般に、粒子は吸い込むかまたは吸入するには大きすぎる。一般には、粒度分布は、約50マイクロメートル(μm)~約1500μmの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、粒度分布は、約100μm~約1000μmの範囲であってもよい。粒子分布は、D値で表すこともできる。たとえば、D10直径は、試料の質量の10%が小粒子で構成されている場合の直径であり、D50は、試料の質量の50%が小粒子で構成されている場合の直径である。したがって、D50は質量中央径である。特定の実施形態では、粒子のD50は、約150μm、約200μm、約300μm、約400μm、約450μm、約500μm、約550μm、約600μm、約650μm、約700μm、約750μm、約800μm、約850μm、約900μm、約950μm、または約1000μmの場合があり、粒子のD10は、約75μm、約100μm、約200μm、約300μm、約400μm、約500μm、約600μm、約700μm、または約800μmの場合がある。
本明細書で開示する粒子は、溶融押出法で形成される(以下のセクション(III)(a)を参照されたい)。粒子中の可塑性/弾性ポリマーと他の構成要素の組合せが十分な力学的完全性(すなわち強度、硬さ等)を与えるので、粒子は、鼻から吸引したり吸入するのに十分に小さい細粉末または粒子を形成するような粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。一般に、吸入に好適な粒子は、約20μm未満、約10μm未満、または約5μm未満である。本明細書で開示する溶融押出で形成された粒子は、コーヒーひき、コーヒーミル、ミキサー、スパイスひき、丸薬潰し器、錠剤グラインダー、ボールミル、co-mill、高せん断ミルでミリングまたはすり潰すことができる。約15秒から最高約10分までの時間をかけてミリングまたはすり潰した後、粒子のD50は、約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、約40%未満または約50%未満だけ減少する場合がある。
粒子の組成が粒子の溶解率を制御する。特に、本明細書で開示する粒子の溶解率は緩慢である(すなわち時間により制御される)。その結果、粒子からのAPI放出率は、緩慢すなわち持続性がある。したがって、APIは、インビトロ溶解試験の間、粒子から長時間にわたって放出される。たとえば、API全量は、約6時間にわたって、約12時間にわたって、約18時間にわたって、または約24時間にわたって放出される場合がある。
本開示の別の態様は、上記セクション(I)で説明した耐粉砕性放出制御粒子を含む剤形を包含する。一般に、剤形は、経口投与用に製剤される固体剤形である。固体剤形は、錠剤またはカプセル剤の場合がある。好適な錠剤としては、口内で崩壊/溶解する錠剤、即崩壊/溶解する錠剤、及び一般的錠剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、剤形は錠剤である。「錠剤」という用語には、任意選択により溝が刻まれていてもよい、あらゆる形状またはサイズの錠剤、カプレット、丸薬、コンパクト、及びペレットが含まれる。特定の形態では、錠剤は口内で崩壊/溶解する錠剤(口内分散錠剤またはODTとも呼ばれる)の場合があり、水を必要としなくても嚥下できるように口内の唾液の存在下ですぐに崩壊する。他の形態では、錠剤は即崩壊/溶解する錠剤(FTD)またはすぐに崩壊/溶解する錠剤の場合がある。即崩壊/溶解する錠剤は、インタクトなままで嚥下でき、胃内ですぐに崩壊する。あるいは、即崩壊/溶解する錠剤は、水中に容易に分散でき、嚥下しやすい分散液を形成する。一般に、口内で崩壊/溶解する錠剤及び即崩壊/溶解する錠剤は、約3分未満で、約2分未満で、約1分未満で、または約30秒未満で崩壊または分散する。しかし、錠剤がすぐに崩壊して粒子を放出できても、粒子の特性は変わらず、すなわち、依然として耐粉砕性であり、APIの放出制御を提供する。さらに他の形態では、錠剤は、一般的錠剤、すなわち崩壊または溶解するのに約3分よりも長くかかる錠剤の場合がある。
いくつかの実施形態では、錠剤は、1種以上の結合剤を含むことができる。好適な結合剤の非限定的な例としては、デンプン(たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、米デンプン等)、アルファ化デンプン、加水分解デンプン、セルロース、結晶セルロース、セルロース誘導体(たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等)、サッカライド(たとえばスクロース、ラクトース等)、糖アルコール(たとえばマルチトール、ソルビトール、キシリトール、ポリエチレングリコール等)、アルギナート(たとえばアルギン酸、アルギナート、アルギン酸ナトリウム等)、ガム(たとえばアラビアガム、グアーガム、ゲランガム、キサンタンガム等)、ペクチン、ゼラチン、C12-C18脂肪酸アルコール、ポリビニルピロリジノン(コポビドンとも呼ばれる)、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ろう(たとえばカンデリラろう、カルナウバろう、蜜ろう等)、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。結合剤が錠剤中に存在する実施形態では、結合剤の量は、錠剤の総重量の約0.1重量%~約50重量%の範囲であってもよい。様々な実施形態では、結合剤の量は、錠剤の総重量の約0.1重量%~約10重量%、約10重量%~約20重量%、約20重量%~約30重量%、約30重量%~約40重量%、または約40重量%~約50重量%の範囲であってもよい。
他の実施形態では、錠剤は、1種以上の充填剤(希釈剤とも呼ばれる)を含む場合がある。好適な充填剤としては、限定ではないが、セルロース、結晶セルロース、セルロースエーテル(たとえばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等)、セルロースエステル(すなわち酢酸セルロース、酪酸セルロース、及びそれらの混合物)、デンプン(たとえばコーンスターチ、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン等)、加工デンプン、アルファ化デンプン、リン酸処理したデンプン、デンプン-ラクトース、デンプン-炭酸カルシウム、ナトリウムデンプングリコラート、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、トレハロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、充填剤は矯味剤として機能する場合もある。矯味剤としては、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー、モノグリセリドまたはトリグリセリド、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、酢酸フタル酸セルロース、及びそれらの組合せが挙げられる。錠剤中に充填剤が存在する実施形態では、充填剤の量は、錠剤の総重量の約0.1重量%~約50重量%の範囲であってもよい。特定の実施形態では、充填剤の量は、錠剤の総重量の約0.1重量%~約10重量%、約10重量%~約20重量%、約20重量%~約30重量%、約30重量%~約40重量%、または約40重量%~約50重量%の範囲であってもよい。
さらなる実施形態では、錠剤は、1種以上の超崩壊剤を含む場合がある。好適な超崩壊剤の非限定的な例としては、ポビドン、クロスポピジン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、加工デンプン、加工セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、またはそれらの組合せが挙げられる。錠剤に含まれる超崩壊剤の量は、錠剤の総重量の約0.5重量%~約50重量%の範囲であってもよい。錠剤中に結合剤が存在する実施形態では、結合剤の量は、錠剤の総重量の約0.5重量%~約10重量%、約10重量%~約20重量%、約20重量%~約30重量%、約30重量%~約40重量%、または約40重量%~約50重量%の範囲であってもよい。
さらに他の実施形態では、錠剤は、1種以上の滑沢剤を含む場合がある。好適な滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、硬化植物油、sterotex、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、またはそれらの組合せが挙げられる。錠剤中に存在する滑沢剤の量は、錠剤の総重量の約0.1%~約3.0%の範囲であってもよい。様々な実施形態では、滑沢剤の量は、錠剤の総重量の約0.1%~約0.5%、約0.5%~約1.0%、約1.0%~約1.5.5%~約3.0%の範囲であってもよい。
代替の実施形態では、錠剤は、1種以上のイオン交換樹脂粉末を含む場合がある。イオン交換樹脂粉末は、錠剤(又はその断片)が好適な溶媒と接触すると、APIに結合できるように選択され、それによって乱用を防止できる。ほとんどのイオン交換樹脂は、架橋ポリスチレンまたは架橋アクリルもしくはメタクリル酸ポリマーをベースとして、官能基を含むように修飾されている。イオン交換樹脂は、アニオンでもカチオンでもよい。カチオン樹脂は、弱酸性(たとえばカルボキシ基を特徴とする)でも強酸性(たとえばスルホン酸基を特徴とする)でもよい。アニオン樹脂は、弱塩基性(たとえば一級、二級、及び/または三級アミノ基を特徴とする)でも強塩基性(たとえば四級アミノ基を特徴とする)でもよい。錠剤がイオン交換樹脂粉末を含有する実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、錠剤の総重量の約0.5重量%~約25重量%の範囲であってもよい。様々な実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、錠剤の総重量の約0.5重量%~約2重量%、約2重量%~約5重量%、約5重量%~約10重量%、約10重量%~約15重量%、約15重量%~約20重量%、または約20重量%~約25重量%の範囲であってもよい。
特定の実施形態では、錠剤はさらに、剤形の乱用を防止するために1種以上の嫌悪剤を含む場合がある。嫌悪剤は、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せの場合がある。いくつかの実施形態では、嫌悪剤は、鼻、口、目、及び腸管の膜といった体表または体内のどこかの粘膜に刺激をもたらす刺激剤の場合がある。好適な刺激剤の非限定的な例としては、界面活性剤(たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホナート、laureth硫酸ナトリウム、トリエタノールラウリル硫酸アンモニウム、benzalkyonium塩化物)、ポロキサマー、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノオレアート、マスタード、アリルイソチオシアナート、p-ヒドロキシベンジルイソチオシアナート、ピペリン、ナイアシン、カプサイシン、カプサイシンアナログ(たとえばレシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルguaiacylamide、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン(nordihydrocapsaiscin)、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン;ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド)、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。他の実施形態では、嫌悪剤は、錠剤または錠剤から誘導される分散液に苦い香りまたは苦味を与える苦味剤の場合がある。好適な苦味剤の例としては、限定ではないが、安息香酸デナトニウム、デナトニウムサッカライド、塩化デナトニウム、硫酸キニーネ、スクロース誘導体(たとえばスクロースオクタアセタート)、クロロスクロース誘導体、安息香酸ベンジルアミンアミド、トリクロロアニソール、メチルアントラニラート、アルカロイド(たとえばスパルテイン、ルピニン)、カシノイド(たとえばasquassin、ブルシン)、フラボノイド(たとえばケルセチン、ナリンゲニン)、またはそれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態では、嫌悪剤は、催吐剤の場合がある。一般に、催吐剤は、錠剤が物理的な細工または操作に晒されない限りは効果がないように、封入されているかまたは錠剤の他の構成要素から物理的に隔離されている。好適な催吐剤の非限定的な例としては、硫酸亜鉛、アポモルヒネ、キシラジン、エメチン、トコン誘導体、またはそれらの組合せが挙げられる。さらに別の実施形態では、嫌悪剤は色素または着色剤の場合がある。好適な色素としては、限定ではないが、FD&CブルーNo.2、鉄酸化物、FD&CレッドNo.3、FD&CレッドNo.20、FD&CイエローNo.6、FD&CブルーNo.1、FD&CグリーンNo.1、FD&CグリーンNo.3、FD&CグリーンNo.5、FD&CレッドNo.30、D&CオレンジNo.5、D&CレッドNo.8、D&CレッドNo.33、天然着色剤、たとえばブドウの皮の抽出物、ビートレッド粉末、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、またはそれらの組合せが挙げられる。錠剤が嫌悪剤を含む実施形態では、嫌悪剤の量は、錠剤の総重量の約0.5重量%~約15重量%の範囲であってもよい。特定の実施形態では、嫌悪剤の量は、錠剤の総重量の約0.5重量%~約3重量%、約3重量%~約6重量%、約6重量%~約10重量%、または約10重量%~約15重量%の範囲であってもよい。
他の実施形態では、剤形はカプセル剤である。一般には、カプセル剤は、ハードカプセル剤である。カプセル剤のシェルには、ゼラチン、加水分解デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロースとも呼ばれる)などのセルロース誘導体が含まれる場合がある。
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、1種以上のゲル化ポリマーを含む場合がある。一般に、ゲル化ポリマーは親水性ゲル化ポリマーであり、水に対し親和性があるので、水または好適な溶媒と接触すると、直ちに水または溶媒を吸収し、かつ/または膨張して、粘性の混合物またはゲルを形成する。したがって、得られた粘性混合物をシリンジ内に引き込むことは困難であり、混合物を注射すること及び/またはAPIを混合物から抽出することが困難になる。したがって、製剤の乱用を防止するために、該ゲル化ポリマーがカプセル剤形に含まれる。好適な親水性ゲル化ポリマーの非限定的な例としては、セルロースエーテル(たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等)、ポリアルキレンオキシド(たとえばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、それらの誘導体、それらのコポリマー、またはそれらの組合せ)、天然ゴム(たとえばグルコマンナン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、タラガム、アルギナート、アルギン酸、フコイダン、ラミナリン、寒天、カラゲナン、キサンタンガム、ゲランガム、デキストラン、welanガム、diutanガム、プルラン、それらの誘導体、またはそれらの組合せ)、ポリアクリル酸または架橋ポリアクリル酸(たとえばカルボマー)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアミン、あるいはそれらの任意の組合せが挙げられる。ゲル化ポリマーの平均分子量は、約30,000~約15,000,000の範囲であってもよい。ゲル化ポリマーがカプセル剤中に存在する実施形態では、ゲル化ポリマーの量は、カプセル剤の内容物の約0.1重量%~約50重量%の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ゲル化ポリマーの量は、カプセル剤の内容物の約0.1重量%~10重量%、約10重量%~約20重量%、約20重量%~約30重量%、約30重量%~約40重量%、または約40重量%~約50重量%の範囲であってもよい。
他の実施形態では、カプセル剤は、1種以上の充填剤(希釈剤とも呼ばれる)を含む場合がある。好適な充填剤としては、限定ではないがセルロース、結晶セルロース、セルロース誘導体(たとえばカルシウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース)、デンプン、加工デンプン、アルファ化デンプン、グルコース/デキストロース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、またはそれらの組合せが挙げられる。カプセル剤中に充填剤が存在する実施形態では、充填剤の量は、カプセル剤の内容物の約0.1重量%~約50重量%の範囲であってもよい。様々な実施形態では、充填剤の量は、カプセル剤の内容物の約0.1重量%~約10重量%、約10重量%~約20重量%、約20重量%~約30重量%、約30重量%~約40重量%、または約40重量%~約50重量%の範囲であってもよい。
さらに他の実施形態では、カプセル剤は発泡系を含む場合がある。本明細書では、「発泡系」は、一般に酸構成要素と塩基構成要素とを含む系を指し、該系は水溶液と接触すると二酸化炭素を放出する。発泡系の酸構成要素は、有機酸、無機酸、またはそれらの組合せであってもよい。好適な酸の非限定的な例としては、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、ピロリン酸二ナトリウム、フマル酸、グルタル酸、ヘキサム酸、乳酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸、重酒石酸カリウム、ナトリウム酸ピロホスファート、リン酸二水素ナトリウム、ソルビン酸、コハク酸、酒石酸、またはそれらの組合せが挙げられる。発泡系の塩基構成要素は、炭酸、重炭酸、またはそれらの組合せから選択される塩基の場合がある。好適な塩基の例としては、限定ではないが、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸アルギニン、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸リジン、炭酸カリウムマグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムグリシン、ナトリウムセスキカルボナート、炭酸亜鉛、またはそれらの組合せが挙げられる。発泡系中の酸構成要素と塩基構成要素のモル比は、約1:3、約1:2、約1:1、約2:1、約3:1、またはそれらの間のあらゆる比であってもよい。カプセル剤中に発泡系が存在する実施形態では、発泡系の量は、カプセル剤の内容物の約1重量%~約50重量%の範囲であってもよい。様々な実施形態では、発泡系の量は、カプセル剤の内容物の約1重量%~約10重量%、約10重量%~約20重量%、約20重量%~約30重量%、約30重量%~約40重量%、または約40重量%~約50重量%の範囲であってもよい。
代替の実施形態では、カプセル剤は、1種以上の滑剤を含む場合がある。滑剤は、粉末または顆粒混合物の流動性を向上させる。好適な滑剤の非限定的な例としては、コロイドシリカ、コロイド二酸化ケイ素、セルロース、リン酸カルシウム(ジまたはトリ塩基性)、フュームドシリカ、水和炭酸マグネシウム、ナトリウムsilioaluminate、デンプン、タルク、微粒子タルク、またはそれらの組合せが挙げられる。カプセル剤中に滑剤が存在する実施形態では、滑剤の量は、カプセル剤の内容物の約0.1重量%~約10重量%の範囲であってもよい。特定の実施形態では、 の量は、カプセル剤の内容物の総重量の約0.1%~約0.5%、約0.5%~約1.0%、約1.0%~約1.5.5%~約3.0%の範囲であってもよい。
さらに他の実施形態では、カプセル剤は、1種以上のイオン交換樹脂粉末を含む場合がある。イオン交換樹脂粉末は、カプセル剤(またはその内容物)が好適な溶媒と接触すると、APIに結合できるように選択され、それによって乱用を防止できる。イオン交換樹脂粉末は、アニオンでもカチオンでもよい。アニオン樹脂は、弱酸性(たとえばカルボキシ基を特徴とする)でも強酸性(たとえばスルホン酸基を特徴とする)でもよい。カチオン樹脂は、弱塩基性(たとえば一級、二級、及び/または三級アミノ基を特徴とする)でも強塩基性(たとえば四級アミノ基を特徴とする)でもよい。カプセル剤がイオン交換樹脂粉末を含有する実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、カプセル剤の内容物の約0.5重量%~約25重量%の範囲であってもよい。様々な実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、カプセル剤の内容物の約0.5重量%~約2重量%、約2重量%~約5重量%、約5重量%~約10重量%、約10重量%~約15重量%、約15重量%~約20重量%、または約20重量%~約25重量%の範囲であってもよい。
特定の実施形態では、カプセル剤はさらに、剤形の乱用を防止するために、嫌悪剤を含む場合がある。嫌悪剤は、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せの場合がある。いくつかの実施形態では、嫌悪剤は、鼻、口、目、及び腸管の膜といった体表または体内のどこかの粘膜に刺激をもたらす刺激剤の場合がある。好適な刺激剤の非限定的な例としては、界面活性剤(たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホナート、laureth硫酸ナトリウム、トリエタノールラウリル硫酸アンモニウム、benzalkyonium塩化物)、ポロキサマー、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノオレアート、マスタード、アリルイソチオシアナート、p-ヒドロキシベンジルイソチオシアナート、ピペリン、ナイアシン、カプサイシン、カプサイシンアナログ(たとえばレシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルguaiacylamide、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン;ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド)、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。他の実施形態では、嫌悪剤は、錠剤または錠剤から誘導される分散液に苦い香りまたは苦味を与える苦味剤の場合がある。好適な苦味剤の例としては、限定ではないが、安息香酸デナトニウム、デナトニウムサッカライド、塩化デナトニウム、硫酸キニーネ、スクロース誘導体(たとえばスクロースオクタアセタート)、クロロスクロース誘導体、安息香酸ベンジルアミンアミド、トリクロロアニソール、メチルアントラニラート、アルカロイド(たとえばスパルテイン、ルピニン)、カシノイド(たとえばasquassin、ブルシン)、フラボノイド(たとえばケルセチン、ナリンゲニン)、またはそれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態では、嫌悪剤は、催吐剤の場合がある。一般に、催吐剤は、カプセル剤が物理的な細工または操作に晒されない限りは効果がないように、封入されているかまたはカプセル剤の他の構成要素から物理的に隔離されている。催吐剤の非限定的な例としては、硫酸亜鉛、アポモルヒネ、キシラジン、エメチン、トコン誘導体、またはそれらの組合せが挙げられる。さらに別の実施形態では、嫌悪剤は色素または着色剤の場合がある。好適な色素としては、限定ではないが、FD&CブルーNo.2、鉄酸化物、FD&CレッドNo.3、FD&CレッドNo.20、FD&CイエローNo.6、FD&CブルーNo.1、FD&CグリーンNo.1、FD&CグリーンNo.3、FD&CグリーンNo.5、FD&CレッドNo.30、D&CオレンジNo.5、D&CレッドNo.8、D&CレッドNo.33、天然着色剤、たとえばブドウの皮の抽出物、ビートレッド粉末、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、またはそれらの組合せが挙げられる。カプセル剤が嫌悪剤を含む実施形態では、嫌悪剤の量は、カプセル剤の内容物の総重量の約0.5重量%~約15重量%の範囲であってもよい。特定の実施形態では、嫌悪剤の量は、カプセル剤の内容物の総重量の約0.5重量%~約3重量%、約3重量%~約6重量%、約6重量%~約10重量%、または約10重量%~約15重量%の範囲であってもよい。
上述の剤形の溶解率は、存在し得る製薬上許容される賦形剤の種類及び/または量により異なってよいし、異なることになる。いくつかの実施形態では、剤形は非常に速く崩壊または溶解する場合がある。しかし、APIの剤形からの放出率は、APIの耐粉砕性放出制御粒子からの放出率に一致する。上のセクション(I)(i)で詳述したように、インビトロでAPIの粒子からの放出は長時間にわたる。したがって、インビトロでAPIの剤形からの放出も長時間にわたる。たとえば、剤形中のAPI全量は、約8時間にわたって、約12時間にわたって、約18時間にわたって、または約24時間にわたって放出される場合がある。
剤形が錠剤である実施形態では、錠剤を粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕することができるが、耐粉砕性粒子はこうした粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕の影響を受けない(上記セクション(I)(h)を参照されたい)。同様に、剤形がカプセル剤であって、該カプセルから内容物が取り出される実施形態でも、耐粉砕性粒子はやはり粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。したがって、耐粉砕性粒子は、すり潰しまたはミリングによる鼻内乱用を防止し、かつ/または噛む(微粉砕する)ことによる経口乱用を防止する。
本明細書では、耐粉砕性放出制御粒子、及び該耐粉砕性放出制御粒子を含む剤形の調製法も提供する。
上のセクション(I)で説明した耐粉砕性放出制御粒子は、ホットメルト押出法で調製される。ホットメルト押出し(HME)法は、熱と圧力をかけてポリマーを溶かし、オリフィスから押し出す一連の製法である。製薬クラスの押出機の例、動作原理、及び製法技術は、Crowley et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 2007, 33(9):909-926)で詳述されている。本明細書で開示する粒子は、可塑性/弾性ポリマー(複数可)と、APIまたはその塩と、他の粒子構成要素とをブレンドしてブレンドを形成すること、該ブレンドをホットメルト押出しして押出物を形成すること、及び該押出物をペレット化/ミリングして粒子を形成することを含む製法により調製される。
ホットメルト押出し粒子を含む錠剤は、製剤分野の当業者に知られている、また関連の教科書、たとえばGennaro, A. R., editor. “Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 21st ed., Williams & Williams及び“Physician’s Desk Reference”, 2006, Thomson Healthcareで説明されているような、一般的な方法により調製することができる。具体的には、上述のホットメルト押出し粒子を含む錠剤は、錠剤の構成要素をブレンドして混合物を形成し、該混合物を錠剤にし、任意選択により該錠剤をフィルムコーティングで被覆することにより調製される。
カチオンポリマー、メタクリラートのコポリマー、アクリラートとメタクリラートのコポリマー、エタクリラートとメタクリル酸メチルのコポリマー、ポリビニルアセタートフタラート、ならびにシェラックが挙げられる。好適な可塑剤の例としては、限定ではないが、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、アセチルクエン酸トリ-n-ブチル(ATBC)、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、及びトリアセチンが挙げられる。フィルムコーティングは、任意選択により、着色剤、充填剤、香料、矯味剤、界面活性剤、抗粘着剤、及び/または消泡剤などの追加の剤を含むことができる。これらの剤の好適な例は当業界では周知である。
ホットメルト押出し粒子を含有するカプセル剤は、構成要素をまとめてカプセルに封入することにより調製される。ハードシェルカプセル剤を調製し充填する手段は当業界では周知である。
組成物及び方法で有用な化合物としては、製薬上許容されるあらゆる形態の本明細書で説明する化合物が挙げられ、そのような形態には、本明細書で説明する化合物のジアステレオマー及びエナンチオマー、塩、溶媒和物、及び多形体、ならびにラセミ混合物及び純粋なアイソマーが適宜含まれる。
耐粉砕性放出制御粒子系(CRCRPS)をホットメルト押出し及びミリングの製法により調製した。CRCRPSの組成を表1に示す。KOLLIDON(登録商標)SRは、80%ポリ酢酸ビニル(MW450,000)、19%ポビドン(MW50,000)、0.8%ラウリル硫酸ナトリウム、及び0.2%二酸化ケイ素を含有する。成分を乾式ブレンドし、Pharma11ツインスクリュー押出機で、130℃の高温で、圧力25バールで、ホットメルト押出しした。押出物をミリングして所望の粒度分布の粒子にした。粒子のD50は約800μmであった。
CRCRPS(実施例1で説明したようにして調製された)のアリコートをコーヒーひきで2分すり潰した。すり潰しの前後の粒度をMalvern粒度アナライザーで決定した。すり潰しの前後のD10及びD50値を表2に示す。2分間のすり潰し後、粒度は20~25%しか低下していなかった。
CRCRPS(実施例1で調製された)のアリコートを60秒、180秒、または255秒すり潰して、ふるい分けにより様々なサイズの粒子パーセンテージを推定した。表3に示すように、大粒子(すなわち25メッシュのスクリーンで保持される、つまり0.71mmよりも大きい)のパーセンテージは3分より長くすり潰した後に増加した。
Claims (14)
- 複数の粒子、及び少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤を含む徐放性乱用防止剤形であって、ここで、前記複数の粒子は、前記粒子の60重量%~70重量%の範囲の少なくとも2種の可塑性/弾性ポリマー、前記少なくとも2種の可塑性/弾性ポリマーの総重量の10重量%~30重量%の範囲の少なくとも1種の可塑剤、前記粒子の0.8重量%~1.2重量%の範囲の滑沢剤、及び乱用されやすい活性医薬成分(API)またはその製薬上許容される塩からなり、ここで、前記少なくとも2種の可塑性/弾性ポリマーは、(i)ポリ酢酸ビニル-ポリビニルピロリドンのブレンド及び(ii)ポリエチレンオキシドからなり、そして、前記APIは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、または、モルヒネである、徐放性乱用防止剤形。
- 前記少なくとも1種の可塑剤は、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、ジブチルsebecate、トリアセチン、グリセロール、トリエチルセルロース、ひまし油、ポラキサマー、またはそれらの組合せである、請求項1に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、硬化植物油、sterotex、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、またはそれらの組合せである、請求項1または2に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記複数の粒子は、約50マイクロメートル~約1500マイクロメートルの平均粒度分布を有する、請求項1~請求項3のいずれか1項に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記複数の粒子は、約2分間のすり潰しまたはミリング後に、粒度が約20%~約25%減少する、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記複数の粒子は、約3分よりも長くすり潰しまたはミリングした後、粒度が増大している、請求項1~請求項5のいずれか1項に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記複数の粒子は、USP承認インビトロ放出手順により測定すると、前記APIを長時間にわたって放出する、請求項1~請求項6のいずれか1項に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記剤形が粉砕され、破壊され、すり潰され、ミリングされ、または微粉砕された後、前記複数の粒子は、USP承認インビトロ放出手順により測定すると、前記APIを長時間にわたって放出する、請求項1~請求項7のいずれか1項に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記剤形は、経口送達用に製剤されている、請求項1~請求項8のいずれか1項に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記剤形は、錠剤であり、前記少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤は、結合剤、充填剤、超崩壊剤、滑沢剤、イオン交換樹脂粉末、またはそれらの組合せである、請求項9に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記錠剤は、即崩壊/溶解する錠剤、口内で崩壊/溶解する錠剤、または一般的錠剤である、請求項10に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 前記剤形はカプセル剤であり、前記少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤は、ゲル化ポリマー、充填剤、発泡系、滑剤、イオン交換樹脂粉末、またはそれらの組合せである、請求項9に記載の徐放性乱用防止剤形。
- さらに、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せから選択される嫌悪剤を含む、請求項10~請求項12のいずれか1項に記載の徐放性乱用防止剤形。
- 請求項1~請求項13のいずれか1項に記載の徐放性乱用防止剤形の製造方法であって、前記ポリ酢酸ビニル-ポリビニルピロリドンのブレンド、前記1種以上の可塑剤、前記滑沢剤、前記ポリエチレンオキシド、及び前記APIまたはその塩を混合して混合物を形成すること;前記混合物をホットメルト押出しして押出物を形成すること;前記押出物をペレット化しミリングして前記複数の粒子を形成すること;ならびに、前記複数の粒子を前記少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤と混合して剤形を形成することを含む、製造方法。
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005501067A (ja) | 2001-08-06 | 2005-01-13 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイドの乱用を防ぐための組成物および方法 |
JP2005529097A (ja) | 2002-04-05 | 2005-09-29 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 活性化合物の持続、不変及び独立放出のためのマトリクス |
JP2007522196A (ja) | 2004-02-12 | 2007-08-09 | ユーロ−セルティック エス. ア. | 微粒子 |
JP2008529990A (ja) | 2005-02-08 | 2008-08-07 | フラメル・テクノロジー | 誤用防止用の微小粒子状経口薬物形態 |
JP2010530858A (ja) | 2007-06-22 | 2010-09-16 | ラティオファーム ゲーエムベーハー | タダラフィルを含む薬剤の製造の方法 |
JP2011504455A (ja) | 2006-09-15 | 2011-02-10 | シマ ラブス インク. | 誤用抵抗性製剤 |
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---|---|---|---|---|
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DE10015479A1 (de) * | 2000-03-29 | 2001-10-11 | Basf Ag | Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität |
US20030125347A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-07-03 | Elan Corporation Plc | Pharmaceutical composition |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
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SG169334A1 (en) * | 2006-01-21 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse |
US8445018B2 (en) * | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
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---|---|---|---|---|
JP2005501067A (ja) | 2001-08-06 | 2005-01-13 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイドの乱用を防ぐための組成物および方法 |
JP2005529097A (ja) | 2002-04-05 | 2005-09-29 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 活性化合物の持続、不変及び独立放出のためのマトリクス |
JP2007522196A (ja) | 2004-02-12 | 2007-08-09 | ユーロ−セルティック エス. ア. | 微粒子 |
JP2008529990A (ja) | 2005-02-08 | 2008-08-07 | フラメル・テクノロジー | 誤用防止用の微小粒子状経口薬物形態 |
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