KR100717591B1

KR100717591B1 - 활성 화합물의 지속적, 불변적 및 독립적 방출용 매트릭스

Info

Publication number: KR100717591B1
Application number: KR1020047015830A
Authority: KR
Inventors: 브뢰그만비안카; 뮈라우질케; 슈피츠라이크리슈토프
Original assignee: 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2007-05-15
Also published as: EP2243471A1; DE17169621T1; CN100411611C; AU2003224041B2; DK200700243U1; CA2478523A1; DE20308436U1; HUE027004T2; US20140045877A1; MXPA04009714A; AP2004003137A0; US20140296277A1; US8846090B2; GEP20064022B; ES2608006T3; IL163990A0; TW200403996A; EP2425824B1; NZ535286A; CN1642529A

Abstract

본 발명은 비-팽윤성 확산 매트릭스 내에 바람직하게는 2개의 활성 화합물을 포함하는 저장 안정성 약학적 포뮬레이션에 관한 것으로서, 상기 화합물은 상기 매트릭스로부터 지속적, 불변적 및 여러개의 화합물이 존재하는 경우에는 독립적인 방식으로 방출되고, 상기 매트릭스는 에틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 지방 알코올에 의한 실질적인 방출 특성의 관점에서 결정된다. 또한, 본 발명은 그러한 약학적 포뮬레이션의 생산 방법에 관한 것이다.

비-팽윤성 확산 매트릭스, 에틸셀룰로오스, 지방 알코올, 방출 특성

Description

활성 화합물의 지속적, 불변적 및 독립적 방출용 매트릭스{MATRIX FOR SUSTAINED, INVARIANT AND INDEPENDENT RELEASE OF ACTIVE COMPOUNDS}

본 발명은 실질적으로 비-팽윤성인 확산 매트릭스 내에 약학적으로 활성인 화합물을 적어도 하나 포함하는 저장 안정성 약학적 포뮬레이션에 관한 것으로서, 상기 화합물은 상기 매트릭스로부터 지속적이고 불변적으로 방출되며, 여러개의 화합물이 존재하는 경우에는 독립적인 방식으로 방출된다. 본질적인 방출 특성의 관점에서, 상기 매트릭스는 에틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 지방 알코올의 양에 의해 형성된다.

또한, 본 발명은 비-팽윤성 확산 매트릭스 내에 적어도 하나의 약학적으로 활성인 화합물을 포함하는 저장 안정성 약학적 포뮬레이션을 생산하는 방법에 관한 것으로서, 상기 적어도 하나의 화합물은 상기 매트릭스로부터 지속적이고 불변적으로 방출되며, 여러개의 화합물이 존재하는 경우에는 또한 독립적인 방식으로 방출된다.

약학적 제제의 지속 방출 포뮬레이션은 향상된 치료법의 개발에 있어서 중심 적인 역할을 한다. 급속 방출 제형의 투여 후 통상 경험하는 것에 비해, 약물 투여 후 보다 긴 기간 동안 약리 반응을 제공하는 것은 지속적으로 방출되는 모든 제제의 목표이다. 비교적 많은 양의 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 제제의 지속 방출, 및 보다 긴 기간(통상 2~16 시간) 동안 제어되고 조절된 방식으로의 상기 화합물의 방출은 환자가 섭취하여야 하는 약의 빈도를 줄이는 것을 보장하며, 또한 환자의 보다 수월한 승낙을 받아내는 것을 보장한다.

또한, 지속적으로 방출되는 약학적 제제에 의해 보장되는 보다 긴 방출 지속 기간 및 그와 수반된 활성 화합물의 연장 효과는 속효성(short-acting)의, 즉시 방출되는 제제와 관련해서는 달성할 수 없는 많은 치료상 장점을 제공한다. 지속적으로 방출되는 약학적 제제를 사용하는 것에 의해, 예를 들면 밤새도록, 환자의 수면을 방해하지 않고 치료를 계속할 수 있다. 이것은 예를 들면, 간질 환자의 치료에 있어서 그 역할을 하며, 야간 발작의 발생을 방지할 것이다. 마찬가지로, 만성적인 질환으로 고통받는 환자가 편안하게 잘 수 있도록 한다.

의학-약리학적 관점에서, 지속적으로 방출되는 포뮬레이션의 한가지 장점은 혈액 중에 활성 화합물의 농도를 매우 일정하게 하여, 지속 효과를 길게하고 부작용을 감소시킨다는 것이다. 부작용의 감소는, 예를 들면, 질병 치료를 위해 마취제를 사용하는 동안 중요한 역할을 한다. 마취제-유래 부작용에는 중독의 위험이 포함된다. 활성 화합물의 중독성이 화합물 그 자체에 의해 규정되지 않고, 오히려 투여 방식 및 그로 인해 야기되는 약력학(pharmaco-dynamic)(예를 들면, 뇌에 활성 화합물이 도달하는 속도)에 의해 규정되기 때문에, 마취 진통제의 지속 방출이 이 들 활성 화합물의 중독성을 감소시킬 수 있다(Nolte, T.: STK-Zeitschrift fur angewandte Schmerztherapie, 2001, Vol.2).

지속적으로 방출되는 포뮬레이션은 혈중 활성 화합물의 농도를 균일하게 높게 하기 때문에, 활성 화합물의 생체 이용율(bio-availability)을 증가시킨다. 활성 화합물의 생체 이용율에는 다양한 요인이 기여한다. 그러한 요인에는 개개의 생리적 체액(예를 들면, 혈액) 중에서의 활성 화합물의 농도, 막을 통과한 활성 화합물의 흡수성(예를 들면, 위장관 시스템에서의 재흡수) 및 원하는 조직 위치에서의 활성 화합물의 유용성이 포함된다.

예를 들면, 장 시스템에 의해 흡수되도록 하기 위해서는, 활성 화합물은 용액 상태이어야 한다. 개개의 생리적 체액 내에 용해되도록 하기 위한, 약학적 제제의 1회 투여 단위 내에 존재하는 활성 화합물의 주어진 비율에 대해 요구되는 시간은 용해 시간으로서, 또한 방출 시간, 또는 방출 속도로서 지정된다. 상기 활성 화합물의 용해 시간은 표준화된 조건하에서 수행되는 테스트 방법을 기준으로, 특정 시간에 대한 단위 제형으로부터 방출된 활성 화합물의 비율로서 판정된다. 활성 화합물의 용해 시간이 결정되는 생리적 체액은, 예를 들면, 위장관 시스템의 체액일 수 있다. 최근 약학적 조성물에 대한 용해 시간(및 대응해서, 활성 화합물의 방출 속도)을 측정하기 위한 만족스러운 테스트 과정이 개발되었고, 이들 테스트 과정은 전세계의 공정서(official compendia)에 기술되어 있다.

약학적 조성물의 용해 시간 및 그에 따른 활성 화합물의 방출 속도에 영향을 미치는 다양한 요인에는, 용해 용매 미디움(dissolution solvent medium)에 닿을 수 있는 약학적 조성물의 표면적, 상기 용해 용매 미디움의 pH, 상기 용해 용매 미디움 중에서의 상기 활성 화합물의 용해도, 및 상기 용해 용매 미디움에서 용해된 물질의 포화 농도 등이 있다.

활성 화합물의 흡수 뿐만 아니라 상기 용해 미디움에서의 활성 화합물의 용해에 영향을 미치는 다양한 요인에도 불구하고, 약학적 제제에 대해 판정된 생체외(in vitro) 용해 시간 및 상기 활성 화합물의 체내(in vivo) 생체 이용율 사이에 강한 상관관계가 수립되었다. 그러한 상관관계는, 용해 시간(활성 화합물의 방출 속도)이 약학적 제제의 활성 화합물의 생체 이용율에 대한 기준으로서 일반적으로 받아들여지는 것으로 여겨진다고 수립되었다. 이러한 상관관계의 관점에서, 약학적 포뮬레이션의 활성 화합물에 대해 판정되는 방출 속도는 지속적으로 방출되는 포뮬레이션을 평가할 때 고려해야 하는 중요한 기본적인 특성 중 하나임이 분명해졌다.

지속적으로 방출되는 약학적 제제를 포뮬레이션화하는 다른 접근 방법들이 종래에 공지되어 있다. 이들 접근 방법은, 정제 또는 당의정과 같은 형체로 만들기 위한 첨가제와, 활성 화합물에 대한 방출 또는 용해 장벽을 형성하기 위한 첨가제를 활성 화합물과 조합한다. 상기 방출 장벽의 본질에 의존하여, 상이한 지속 방출 방법들이 구분될 수 있다. 예를 들면, 삼투 시스템, 코팅을 통해 감속이 달성되는 시스템, 또는 활성 화합물이 왁스, 폴리메타크릴레이트, 겔-형성제 또는 규산에 삽입된 시스템이 있다. 또한, 소위 매트릭스 형태도 있으며, 이는 지속적으로 방출되는 약학적 제제를 포뮬레이션화할 때 기본적으로 중요한 것이다. 매트릭 스란 가능한 한 비활성인 첨가제와 결합된 활성 화합물을 포함하는 형체화된 몸체를 의미한다. 매트릭스의 타입에 의존하여, 예를 들면, 팽윤성 또는 비-팽윤성 매트릭스를 구분할 수 있다. 또한, 매트릭스는, 활성 화합물이 순수 확산에 의해 방출되는지, 또는 매트릭스의 부식에 의해 방출되는 지에 따라 상이하다(U. Schoffling, Arzneiformenlehre, 1998, 3^rd edition, Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart).

지속적으로 방출되는 약학적 제제의 제조에 사용되는 첨가제는, 연장된 저장 기간 후에 약학적 제제의 안정성에 관한 문제를 자주 야기한다. 예를 들면, 왁스는 변성되기 때문에, 저장 기간 동안의 변성을 방지하기 위하여 생산시에 광범위한 예방 단계를 수행해야 한다. 수성 분산매(aqueous dispersions)로부터 생산된 폴리머를 포함하는 필름 코팅을 감속을 위해 사용하는 경우, 약학적 제제는 또한 저장 안정성과 관련한 문제를 자주 드러낸다.

약학적으로 활성인 화합물을 소위 제어 방출하는, 즉, 활성 화합물의 방출을 연장시킬 뿐만 아니라, 예정된 방출 속도로 조정할 수 있는 종래의 지속 방출 약학적 제제가 있다. 폴리머(히드록시알킬셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트 또는 예를 들면 알킬셀룰로오스)를, 예를 들면 제어 방출되는 매트릭스계 지속 방출 약학적 제제를 생산하는데 사용하는 것에 의존하여, 각각의 약학적으로 활성인 화합물의 방출 거동은 상이할 수 있고, 상기 활성 화합물의 방출 거동은 종종 예측하기 어려워질 수 있다.

일반적으로, 주어진 약학적 포뮬레이션의 약학적 제제는, 상기 포뮬레이션이 상이한 절대량의 활성 화합물을 포함하는 경우에도, 개개의 화합물을 항상 반복적으로 동일한 방출 속도 또는 방출 추이로 방출하는 것을 보장하여야 한다. 그러나, 지속 방출과 관련된 구성성분에 의해 야기되는 안정성의 문제 때문에, 그것은 보장되지 못한다.

종종 단지 하나의 활성 화합물을 함유하는 상이한 치료 적용용 지속 방출 약학적 제제가 다수 존재한다. 통증 치료에 사용되는 약제 Oxygesic®은, 단지 진통에 활성이 있는 화합물을 함유한다. 또한, 통증 치료에 사용되는 약제 Kapanol®은 진통에 활성이 있는 화합물로서 황산 모르핀을 함유한다.

옥시코돈과 같은 마취 진통제를 긴 기간 동안 적용하는 것은 호흡 억압(breath depression) 및 심한 변비와 같은 부작용의 발생을 야기할 수 있기 때문에, 특히 마취제-유래 부작용을 중화시키는 마취 길항제와 함께 환자를 치료하는 것이 필요할 수 있다. 통증으로부터 벗어나기를 원하는 환자를 마취 진통제를 포함하는 제제로 치료하는 경우에는, 날트렉손(naltrexone) 또는 날록손(naloxone)과 같은 길항제를 포함하는 제제로 동시에 치료하는 것이 상기 언급한 부작용을 중화시키기 위해 바람직할 수 있다. 마취제-함유 제제가 지속적으로 방출되는 제제인 경우에는, 상기 길항제-함유 제제도 지속적으로 방출되는 것으로 제공하여야 하며, 그렇지 않으면 부작용의 발생을 효과적으로 억제할 수 없을 것이다. 그러나, 예를 들면, 날록손 단독의 지속적으로 방출되는 포뮬레이션은 시중에서 구입하지 못한다.

상이한 증상의 치료에 있어서, 활성 화합물에 의해 야기되는 부작용을 이들 부작용을 선택적으로 감소시키는 또다른 화합물을 동시에 투여함으로써 중화시키는 전략은 일반적인 것이다. 예를 들면, 마취 진통제를 통증 치료에 사용하는 경우, 상기에서 언급한 의존 및 중독의 발생 위험에 더하여, 심한 변비 및 호흡 억압과 같은 부작용이 발생할 수 있다. 따라서, 마취 진통제를 중화시키는 길항제를 동시에 투여하는 것에 의해, 마취 진통제의 기타 부작용 뿐만 아니라, 중독 및 습관화(habit-forming)의 가능성을 없애거나 적어도 현저하게 감소시키기 위하여 다양한 시도가 계속되었다.

조합 제제(combination preparations)가 가지는 현저한 장점 및 상기에서 언급한 지속적으로 방출되는 약학적 제제의 일반적인 장점의 관점에서, 그러한 조합 제제의 지속 방출 포뮬레이션에 대한 요구가 크다. 조합 제제의 지속 방출 포뮬레이션은 장기간 방출 및 그에 따른 효과의 연장된 기간을 가지도록 상이한 활성 화합물들을 긍정적이고 상승적인 효과를 내는 이상적인 방식으로 조합하여야 한다.

지속적인 방식으로 여러개의 화합물을 방출하는 그러한 조합 제제의 일예는 Godecke사의 Valoron®으로서, 그것은 진통에 활성이 있는 화합물로서 티리딘(tilidine)을 포함하고 길항제로서 날록손을 포함한다.

그러나, 조합 제제와 관련하여 자주 발생하는 한가지 문제점은, 상이한 화학 구조 및 물리적 특성을 가지는 활성 화합물들을 하나의 매트릭스 내에 조합시켜야 한다는 것이다. 그러한 조합은 보통 양 화합물에 대하여 상이한 방출 추이를 야기한다. 그러나, 동일한 방출 추이를 가지는 양 화합물의 방출은 의학적 관점에서 매우 바람직할 수 있다. 또한, 예를 들면 정제와 같이 쪼개어질 수 있도록 생산될 수 있기 때문에, 양 화합물은 동일한 매트릭스로부터 방출되는 것이 바람직할 수 있다. 상기 정제는 개개의 투약에 적합하며, 대응되는 제제의 생산 공정은 현저하게 단순화될 수 있다. 또다른 관점에서, 상이한 구조의 화합물이 여러개 존재할 경우, 보다 긴 저장 기간 동안 매트릭스 내에서의 화합물들의 안정성은 상이할 수 있다. 또한, 그러한 조합 제제에 있어서 한 화합물의 양의 변화는 다른 화합물의 방출 추이를 예측할 수 없는 방식으로 변화시킬 수 있고, 한 제제의 방출 거동으로부터 다른 제제의 방출 거동을 예측할 수 없기 때문에, 상이한 양의 활성 화합물들을 가지는 제제의 생산에 현저한 비용이 야기된다.

일반적으로, 의약은 활성 화합물이 표준 저장 조건 하에서 가능한 한 오랫동안 안정하도록 포율레이션화되어야 한다. 또한, 의약은 활성 화합물의 의도된 방출 추이가 오랜 저장 기간 동안 변화되지 않도록 포뮬레이션화되어야 한다.

또한, 주어진 지속 방출 포뮬레이션의 활성 화합물의 방출 추이가 상기 활성 화합물의 양에 의존하여 변화되지 않도록 보장되어야 한다. 이는 약학적 제제 내에 화합물이 단독으로, 또는 여러개의 화합물이 존재하는 경우에도 적용된다.

또한(활성 화합물 조합체의 경우도 또한), 각각의 화합물의 방출 추이를 원하는 대로 선택할 수 있어야 한다. 이를 달성하기 위하여 수용된 분량은, 예를 들면 상이한 활성 화합물들의 조합체의 경우에, 원하는 바에 따라 선택된 부가적인 활성 화합물의 방출 추이를 방해하지도, 훼방을 놓지도 않아야 한다. 즉, 방출 추이에는 어떤 상호 의존성도 없어야 한다.

다양한 치료적 적용을 위해, 조합 제제에 대한 요구가 크다. 특히 통증 치료를 위해, 마취 진통제 및 그에 대응되는 길항제를 포함하는 조합 제제가 요구되며, 개개의 약학적 제제는 양 화합물을 지속적인 방식으로 방출하고, 또한 상기 언급한 특성을 가진다. 일반적으로 활성 화합물, 특히 마취 진통제와 그들의 길항제의 지속 방출을 보장하고, 상기 언급한 특성을 가지는 매트릭스 포뮬레이션은 종래에 알려져 있지 않다.

독일 특허 출원 DE 43 25 465 A1은 마취 작용제와 길항제를 포함하는 제제로 통증을 치료하는 동안의 부작용을 치료하는 것에 관한 것이다. 이 명세서의 특징은, 상기 작용제가 지속적인 방식으로 방출되어야 하는 반면에, 상기 길항제는 지속적인 방식으로 방출되지 않아야 한다는 것이다.

또한, 국제 특허 출원 WO 99/32120은 마취 진통제와 길항제를 포함하는 제제에 관한 것이다. 이 명세서에 따르면, 양 화합물은 지속적인 방식으로 방출되어야 한다. 그러나, 저장 안정성 및 화합물들의 방출 추이의 상호 의존성은 이 출원의 주제가 아니다.

상기에서 언급한 통증-완화 약제 Valoron®은 티리딘/날록손 조합체이다. 제조업자의 데이터에 따르면, 그것은 양 활성 화합물이 지속적인 방식으로 방출되는 포뮬레이션이다. 사용된 매트릭스는 물-팽윤성 물질(히드록시프로필메틸셀룰로오스, HPMC)과 관련된 부분을 포함하며, 따라서, 팽윤성(이며 부분적으로 부식 가능한) 확산 매트릭스라고 생각하여야 한다. 이러한 공지의 포뮬레이션의 단점은, 특정 pH 값에서 방출을 측정하는 경우, 질량비는 동일하지만 절대량이 상이하면, 티리딘과 날록손이 상이한 방출 추이를 나타낸다는 것이다. 상기 작용제와 길항제의 방출 속도는 서로 독립적이지 않고, 이는 아마도 사용된 지속 방출 포뮬레이션 때문일 것이다. 따라서, 의사는 1회 투여량을 증가시키고자 할 경우, 비록 그가 티리딘:날록손의 질량비를 변경하지 않더라도 개개의 환자에 대해 광범위한 적정 실험을 수행할 필요가 있으며, 이는 양 구성성분의 방출 추이가 일정하게 유지될 것이라고 가정할 수 없기 때문이다. 따라서, 의사가 이용할 수 있는 진통제의 치료적으로 사용 가능한 양의 범위는 제한적이다.

본 발명의 목적은, 제제의 활성 화합물이 지속적인 방식으로 방출되며, 오랜 저장 기간 동안 안정하고, 상이한 양의 활성 화합물을 사용하는 경우에도 한 화합물의 방출이 변화되지 않는 것을 보장하는, 약학적 제제에 대한 포뮬레이션을 제공하는 것이다. 본 발명의 부가적인 목적은, 상기에서 언급한 특성을 나타내고, 활성 화합물들의 방출 추이의 상호 의존성은 나타내지 않는, 약학적 제제에 대한 포뮬레이션을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은, 약학적으로 활성인 화합물을 적어도 하나 포함하고, 상기 화합물들이 지속적이고 반복적으로 불변하며, 여러개의 화합물이 존재하는 경우에는 독립적인 방식으로 방출되는 약학적 포뮬레이션의 생산 방법을 제공하는 것이다. 그러한 포뮬레이션은 보다 긴 저장 기간 후에도 안정성을 유지해야한다.

본 발명의 특유한 목적은, 마취 길항제 날록손을 포함하는 약학적 제제에 대한 포뮬레이션을 제공하는 것으로서, 상기 활성 화합물은 오랜 저장 기간 동안 안정하며, 지속적이고 반복적으로 불변한 방식으로 제제로부터 방출된다. 이를 달성한 포뮬레이션은 종래에 알려져 있지 않다.

본 발명의 부가적인 목적은 적어도 하나의 마취 진통제 및 상기 마취 진통제를 중화시키는 적어도 하나의 길항제를 포함하는 통증 치료용 약학적 제제에 대한 포뮬레이션을 제공하는 것으로서, 상기 포뮬레이션은 오랜 저장 기간 동안 안정하며, 상기 활성 화합물들은 서로 독립적으로, 지속적이고 반복적으로 불변한 방식으로 제제로부터 방출된다.

독립항들의 특징은 이들 및 하기의 발명의 상세한 설명으로부터 알 수 있는 부가적인 목적들을 달성하도록 제공된다. 본 발명의 바람직한 일실시예들은 종속항에서 정의된다.

본 발명에 따르면, 상기 목적들은 실질적으로 비-팽윤성인 확산 매트릭스 내에 약학적으로 활성인 화합물을 적어도 하나 포함하는 약학적 포뮬레이션을 제공함으로써 해결되고, 여기서 상기 매트릭스는 에틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 지방 알코올에 의한 본질적인 방출 특성의 관점에서 형성된다.

에틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 지방 알코올을 기초로 한 (실질적으로) 비-팽윤성인 확산 매트릭스를 가지는 포뮬레이션만이 활성 화합물들의 지속적이고, 불변하며, 여러개의 활성 화합물이 존재하는 경우에는 독립적인 방출을 보장한다는 것은 놀라운 발견이다.

오랜 저장 기간 동안 안정한 본 발명의 매트릭스 포뮬레이션은, 항상 예정된 퍼센트로 활성 화합물들을 방출하는 것 및 그 방출 속도가 서로 영향을 미치지 않는 것을 영구적으로 보장한다. 예를 들면, 마취 진통제들 및 개개의 길항제들을 포함하는 조합 제제에 대해, 작용제를 포뮬레이션으로부터 선택적으로 추출할 수 있음을 미리 예상하는 것은 약제의 남용을 막는다.

본 발명에 따른 포뮬레이션은 선택된 작용제 및 길항제의 절대량과 상대량에 관계없이, 길항제의 상응하는 양 없이는 작용제를 제제로부터 선택적으로 추출할 수 없다. 또한, 상기 제제는 마취제를 적용하는 동안 통상 일어나는 부작용을 줄인다. 활성 화합물이 동일한 매트릭스로부터 방출되기 때문에, 단순화되고 보다 효과적인 생산 공정을 수립하는 것이 가능하다. 또한, 이것은 마취 진통제 또는 그의 길항제 이외의 다른 화합물을 포함하는 조합 제제에 적용된다.

또한, 약제의 본 발명의 포뮬레이션은, 상대량이 동일한 경우, 활성 화합물은 존재하는 절대량에 관계없이 동일한 방출 추이를 나타내는 것을 보장한다. 그러한 독립적인 방출 거동은 의사에게 최적의 화합물 비(예를 들면, 마취 작용제/길항제 비)가 알려져 있는 활성 화합물들의 사용 가능한 절대량의 넓은 범위를 제공한다. 이와 같이, 1회 투여량을 점진적으로 증가시키거나, 필요에 따라, 1회 투여량을 점진적으로 감소시킴으로써, 개개의 환자에 대한 1회 투여량을 부족함 없이 조정할 수 있다. 증가되는 컴플라이언스에 따라, 각 환자에 대한 1회 투여량을 조정하는 능력은 의학적 관점에서 매우 유용하다

또한, 본 발명의 포뮬레이션은 상이한 구조의 활성 화합물을 동일한 방출 추 이로 방출하는 약학적 제제의 생산을 가능하게 한다.

본 발명의 포뮬레이션으로부터 미리 결정할 수 있는 활성 화합물의 방출은 화합물의 양 및 개수에 관계없이 변함없고 동일한 매트릭스에서 일어나기 때문에, 일단 활성 화합물의 조합체가 수립되면 상당한 기술적 노력없이 상이한 양의 활성 화합물을 가지는 제제를 생산할 수 있으며, 다른 치료적으로 관련된 영역에 대해 상응하는 제제를 제공할 수 있다.

본 발명에서 특징으로 하는 바는, 비-팽윤성(적어도 방출과 관련된 범위를 넘지 않는) 확산 매트릭스로부터의 활성 화합물의 지속적이고, 불변적이며, 여러개의 활성 화합물이 존재하는 경우에서의 독립적인 방출이며, 상기 매트릭스는 에틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 지방 알코올에 의한 본질적인 방출 특성의 관점에서 결정되며, 상기 활성 화합물은 오랜 저장 기간 동안 안정을 유지한다.

본 발명에 따른 "지속적으로" 또는 "제어된 지속 방출" 또는 "지연"이란, 즉시 방출용의 공지된 포뮬레이션의 경우에 비해 보다 긴 기간 동안 약학적으로 활성인 물질이 약제로부터 방출되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 법적 요건을 만족하는 설명서에서, 상기 방출은 2~24시간, 2~20 시간, 특히 바람직하게는 2~16시간 또는 2~12시간 동안 일어난다.

본 발명의 내용 중에서, "지속(적으로) 방출(되는)"은, 활성 화합물이 포뮬레이션 또는 약제로부터 pH-의존 방식으로 방출되는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명에 따르면, "지속(적으로) 방출(되는)"이란, 활성 화합물이 연장된 기간 동안 약제로부터 방출되는 것을 말한다. 그것은 규정된 위치에서의 제어 방출을 의 미하는 것은 아니다; 따라서 활성 화합물이 위에서만, 또는 장에서만 방출되는 것을 의미하는 것이 아니다. 대응해서, 본 발명의 포뮬레이션으로부터의 활성 화합물의 방출은 pH-독립적으로 바람직하게 일어난다(물론, 비록 지금은 장점이 아닌 것으로 보이지만, 예를 들면 약제를 장용 코팅(enteric coating)함으로써, 규정된 위치에서의 pH 의존 방출을 개별적으로 달성할 수 있다).

본 발명에 따르면, "독립적 방출"이란, 적어도 두개의 활성 화합물이 존재할 경우, 한 화합물의 절대량의 변화가 다른 화합물의 방출 추이에 영향을 미치지 않도록 하여, 다른 화합물의 방출 추이를 변화시키지 않는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 포뮬레이션에 대해, 그러한 독립적인 방출 거동은 방출이 측정되는 pH 값에 독립적이거나, 생산 공정에 독립적이다. 상기 pH 독립성은 특히 산성 영역, 즉 pH 값 < 7에서 적용된다. 상기 방출 추이(또는 방출 거동)는 시간에 대한 제제로부터의 활성 화합물 방출의 변화로서 규정되며, 방출되는 각 활성 화합물의 양은 활성 화합물의 총량에 대한 퍼센트로 제공된다. 상기 방출 추이는 알려진 테스트에 의해 판정된다.

구체적으로, 이것은 예를 들면 12mg의 옥시코돈과 4mg의 날록손을 가지는 옥시코돈/날록손-조합체에 대해 관찰했을때, 동일한 포뮬레이션을 가지는 상응하는 제제가 12mg의 옥시코돈 및 6mg의 날록손을 함유하는 경우와, 옥시코돈의 방출 추이가 다르지 않다는 것을 의미한다.

독립적인 방출 특징은 실질적으로 동일한 조성의 제제들을 방출 추이에 대해서 비교하는 경우에 바람직하게 나타난다. 실질적으로 동일한 조성의 제제들은, 활성 화합물의 양은 상이하지만 방출 거동에 본질적으로 영향을 미치는 조성의 구성성분의 관점에서는 기본적으로 동일하다.

만약, 예를 들면, 상기에서 언급한 양 제제(12mg의 옥시코돈과 4mg의 날록손을 포함하는 첫번째 제제, 및 12mg의 옥시코돈과 6mg의 날록손을 포함하는 두번째 제제)를 비교하고, 이때 양 제제가 동일한 총 중량을 가진다고 가정할 경우, 날록손 양에서의 차이가 일반적으로 방출 거동에 영향을 미치지 않는 포뮬레이션 내의 구성성분에 의해 대체되면, 날록손 및 옥시코돈에 대해 동일한 방출 추이가 제공될 것이다. 실시예 부분에서 알 수 있는 바와 같이, 날록손 양에서의 차이는, 방출 추이를 변화시키지 않는 락토오스와 같은 약학적으로 비활성인 일반적인 필러로 대체될 수 있다.

두 제제에서의 활성 화합물의 양의 차이가 에틸셀룰로오스 또는 지방 알코올과 같은 포뮬레이션의 방출 거동에 대해 본질적인 물질로 대체될 경우, 방출 거동에 있어서 차이가 발생할 수 있다는 것을 당업계의 숙련된 기술자들은 잘 알고 있다. 따라서, 독립적인 방출 특징은, 상이한 양의 활성 화합물을 가지지만 방출 거동에 본질적으로 영향을 미치는 구성성분의 관점에서 동일하거나 적어도 매우 유사한 포뮬레이션(동일한 총 중량의 포뮬레이션을 비교할 경우)에 바람직하게 적용된다.

본 발명에 따르면, "불변적인 방출 거동" 또는 "불변적인 방출 추이"는 시간 단위 당 방출된 각 활성 화합물의 절대량의 퍼센트가 현저하게 변하지 않고, 절대량이 변한 경우에도 충분히 일정함을 유지한다(따라서 실질적으로 변화가 없다)는 것을 정의하는 것이다. 충분히 일정한 퍼센트란, 시간 단위 당 방출된 퍼센트가 평균값으로부터 20% 이하, 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하로 벗어남을 의미하는 것이다. 상기 평균값은 방출 추이의 여섯번의 측정치로부터 계산된다. 물론, 시간 단위 당 방출된 양은 법적 및 규정 요건을 만족해야 한다.

구체적으로 이것은, 예를 들면 12mg의 옥시코돈 및 4mg의 날록손의 옥시코돈/날록손 조합체를 가정하였을때, 처음 4시간 동안 25%의 옥시코돈 및 20%의 날록손이 방출되는 것을 의미한다. 상기 옥시코돈/날록손 조합체가 24mg의 옥시코돈 및 8mg의 날록손을 함유하는 경우에도, 처음 4시간 동안 25%의 옥시코돈 및 20%의 날록손을 방출할 것이다. 두 경우 모두에서 편차는 평균값(이 경우에서는 옥시코돈 25% 및 날록손 20%)으로부터 20% 이하일 것이다.

독립적인 방출 거동에 대해 약술한 바와 같이, 불변적인 방출 특징도 실질적으로 동일한 조성의 제제들을 비교하는 경우에 바람직하게 나타난다. 그러한 제제는 활성 화합물의 양의 관점에서는 상이하지만, 상기 제제의 방출에 영향을 주는 구성성분의 관점에서는 동일하거나 적어도 매우 유사한 조성이다. 일반적으로, 활성 화합물의 양에서의 차이는 상기 제제의 방출 거동에 실질적으로 영향을 주지 않는 약학적으로 비활성인 부형제의 양으로 대체될 것이다. 그러한 약학적 부형제는 락토오스일 수 있고, 그것은 약학적 제제에 있어서의 일반적인 필러이다. 활성 화합물의 양에서의 차이를 에틸셀룰로오스 또는 지방 알코올과 같은, 제제의 방출 거동에 본질적으로 영향을 미치는 것으로 알려져 있는 물질로 대체한 제제에는 상기의 불변적 방출 특징이 적용되지 않을 것임을 당업계의 숙련된 기술자들은 잘 알고 있다.

실시예 부분에서는, 제제가 20mg의 옥시코돈과 1mg의 날록손, 또는 20mg의 옥시코돈과 10mg의 날록손을 포함하는 경우, 날록손에서의 차이를 락토오스로 대체하면 동일한 중량의 두 제제는 동일한 방출 추이를 제공하며, 그들은 지속적이고, 불변적이며, 독립적인 방출 거동을 나타냄을 내보이고 있다.

본 발명에 따르면 "저장 안정" 또는 "저장 안정성"이란, 표준 조건(실온 및 평상 습도에서 적어도 2년)하에서 저장했을때, 약제 포뮬레이션의 활성 화합물의 양이 일반적인 약국방의 설명서 또는 가이드라인에 제시된 값인 초기의 양과 편차가 없음을 의미한다. 또한, 본 발명에 따르면, 저장 안정성이란 본 발명에 따라 생산된 제제를 시장의 승인에 요구되는 표준 조건(60% 상대 습도, 25℃)하에서 저장할 수 있음을 의미한다.

또한, 본 발명에 따르면, "저장 안정" 또는 "시간 안정(time stable)"이란, 표준 조건하에서의 저장 후에도, 활성 화합물이 저장하지 않고 즉시 사용하였을때와 같은 방출 추이를 나타내는 것을 의미한다. 본 발명에 따르면, 시간 단위 당 방출되는 양이 평균값의 관점에서 20% 이하, 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하로 변동되는, 방출 추이의 관점에서의 용인 가능한 변동이 특징이다. 상기 평균값은 방출 추이의 여섯번의 측정값으로부터 산출한다.

용어 "저장 안정"이란, 본 발명의 포뮬레이션 내에서의 활성 화합물 뿐만 아니라 그 외의 구성성분에 대한 것이고, 따라서 또한 전체 포뮬레이션에 대한 것이다.

바람직하게는, 지속적으로 방출되는 포뮬레이션으로부터의 활성 화합물의 방출은 HPLC를 사용하여, pH 1.2 또는 pH 6.5에서 USP에 따른 바스켓 방법(Basket Method)으로 판정한다.

저장 안정성은 HPLC를 사용하여 pH 1.2에서 USP에 따른 바스켓 방법으로 바람직하게 판정한다.

본 발명에 따르면, 용어 "포뮬레이션"이란, 개개의 적용을 위한 활성 화합물의 활성이 최적으로 방출, 분포 및 발생되도록 하기 위하여 첨가제(포뮬레이션 보조제)를 가지는 약학적으로 활성인 물질의 제제를 말한다.

본 발명에 따르면, "비-팽윤성" 또는 "실질적으로 비-팽윤성" 확산 매트릭스란, 매트릭스가 팽윤하는 것에 의해(특히, 환자 체내의 관련된 목적 부위의 생리적 체액 중에서), 활성 화합물의 방출에 영향을 주지 않는(또는 적어도 관련된 정도가 아닌) 매트릭스 포뮬레이션이다.

또한, 본 발명에 따르면, 용어 "실질적으로 비-팽윤성" 확산 매트릭스란, 수성 용액(및 특히 환자 체내의 관련된 목적 부위의 생리적 체액) 중에서 부피가 약 300%, 바람직하게는 약 200%, 보다 바람직하게는 약 100%, 약 75% 또는 약 50%, 보다 더 바람직하게는 약 30% 또는 약 20%, 및 가장 바람직하게는 약 15%, 약 10%, 약 5% 또는 약 1% 증가할 것인 매트릭스를 말한다.

놀랍게도, 확산 매트릭스가 매트릭스-골격-형성 물질로서 에틸셀룰로오스를 포함하고, 또한 에틸셀룰로오스 및/또는 적어도 하나의 지방 알코올에 의한 본질적인 방출 특성의 관점에서 결정되는 경우, 실질적으로 비-팽윤성인 상기 확산 매트 릭스를 가지는 약제에 대한 포뮬레이션이 활성 화합물을 지속적이고, 불변적이며, 여러개의 화합물이 존재하는 경우에는 독립적으로 방출시킨다는 것을 발견하였다. 또한, 그러한 포뮬레이션은 우수한 저장 안정성으로 특징지어진다. 현재의 지식이라면, 그러한 확산 매트릭스를 가지는 포뮬레이션은 대부분 상기에서 언급한 독창적인 방식으로 활성 화합물을 방출시킬 것이다. (실질적으로) 팽윤성인 확산 매트릭스 또는 부식성 매트릭스를 가지는 포뮬레이션은 그에 적합한 것이라고 일반적으로 고려되지 않는다.

따라서, 물-팽윤성 물질 및 특히 수용성 폴리머는, 본 발명에 따른 포뮬레이션용 매트릭스의 생산을 위한 골격-형성 물질로서 일반적으로 사용할 수 없다. 특히, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리(비닐알코올), 알기네이트, 수화 히드록시알킬셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에테르와 같은 일반적인 매트릭스-형성 폴리머는, 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산에 적합한 것이라고 일반적으로 고려하지 않는다.

비-팽윤성 확산 매트릭스를 형성할 수 있는 골격-형성 물질이, 포뮬레이션의 저장 안정성 뿐만 아니라 본 발명에 따른 활성 화합물의 방출 거동, 즉, 지속적이고, 불변적이며, 여러개의 구성성분이 존재하는 경우에는 독립적인 방출을 제공하는 경우에, 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산에 사용할 수 있다. 매트릭스-계 지속 방출 약학적 제제의 생산에 일반적으로 사용되는 불용성 폴리머는 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산에 직접적으로 사용할 수 없다. 아크릴산 및 메타크릴산 코 폴리머, 메틸메타크릴레이트 코폴리머, 에톡시에틸메타크릴레이트 코폴리머, 시아노에틸메타크릴레이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리에타크릴레이트, 폴리(메틸메타크릴레이트) 코폴리머, 폴리아크릴아민 또는 알긴산과 같은 일반적인 골격-형성 물질은, 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산를 위해 적합한 것으로 일반적으로 고려하지 않는다.

폴리메타크릴레이트(예를 들면, Eudragit® RS30D 및 Eudragit® RL30D)를 기초로 하거나, 물-팽윤성 물질, 특히 HPMC와 같은 히드록시알킬셀룰로오스를 적정량으로 포함하는 매트릭스는 본 발명에 따른 유용한 것으로 일반적으로 고려되지 않을 것이다.

일반적으로, 알킬셀룰로오스도 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산을 위해 고려되지 않을 것이다. 예를 들면, 프로필셀룰로오스는 친유성의 특성을 가지기 때문에 본 발명에 따른 방출 특성을 가지는 매트릭스를 생산하지 못한다. 또한, 메틸셀룰로오스도 본 발명에 따른 포뮬레이션에 적합하지 않다.

본 발명에 따르면, 활성 화합물의 방출을 보장하는 매트릭스는, 활성 화합물의 방출이 지속적이고, 불변적이며, 여러개의 화합물이 존재하는 경우에는 독립적인 방식으로 일어나는지, 및 포뮬레이션이 저장 안정한지에 따라 선택될 것이다. 바람직하게는, 그러한 매트릭스는 에틸셀룰로오스를 기초로 하는 폴리머를 포함하며, 에틸셀룰로오스가 특히 바람직한 폴리머이다. 구체적으로 바람직한 것은, 상표명 Surelease®의 시중에서 구입할 수 있는 폴리머를 포함하는 매트릭스이다. Surelease® E-7-7050을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

예를 들면, 지속 방출을 보장하는 필름 코팅과 같은 또다른 지연 방법은, 본 발명에 따른 활성 화합물의 방출 거동을 제공하는 포뮬레이션을 생산하는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되지 않는다. 또한, 그것은 포뮬레이션의 저장 안정을 보장하는 포뮬레이션을 생산하는데 적합한 것으로 고려되지도 않는다.

에틸셀룰로오스계 비-팽윤성 확산 매트릭스를 포함하는 본 발명에 따른 포뮬레이션에 대해, 매트릭스 중의 에틸셀룰로오스(또는 Surelease® E-7-7050)의 양은 1~15% 사이, 바람직하게는 3~12% 사이, 특히 바람직하게는 5~9% 사이, 보다 더 바람직하게는 6~8% 사이로 다양할 것이다. 에틸셀룰로오스(또는 Surelease®)의 양을 나타내는 퍼센트는, 제제의 총 중량의 관점에서 표시된다.

본 발명에 따른 포뮬레이션은 에틸셀룰로오스 외에 지속 방출 효과를 가지는 제 2 구성성분으로서 지방 알코올을 바람직하게 포함한다. 지방 알코올에는 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸스테아릴, 세릴 및/또는 세틸알코올이 포함될 수 있다. 바람직하게는, 스테아릴 및/또는 세틸 알코올이 사용될 것이다. 매트릭스 중의 지방 알코올의 양은 5~30% 사이, 바람직하게는 10~25% 사이, 특히 바람직하게는 15~20% 사이일 것이다. 특히 바람직한 지방 알코올의 양은, 실질적으로 20%(상기 매트릭스가 스프레이 과립화에 의해 생산되는 경우) 또는 실질적으로 18%(상기 매트릭스가 압출 성형에 의해 생산되는 경우)이다. 지방 알코올의 양을 나타내는 모든 퍼센트는 제제의 총 중량에 관한 것이다.

본 발명에 따른 방출 거동을 가지는 포뮬레이션은, 특히 매트릭스의 방출 특성에 본질적으로 영향을 주는 구성성분으로서 에틸셀룰로오스와 적어도 하나의 지 방 알코올을 포함하는 매트릭스를 포함한다. 에틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 지방 알코올의 양은 현저하게 다양할 수 있으며, 따라서 상이한 방출 추이를 가지는 제제를 완성할 수 있다. 본 발명의 제제가 상기에서 언급한 바와 같은 양자의 구성성분을 통상적으로 포함할 것임에도 불구하고, 어떤 경우에는 상기 제제가 방출을 결정하는 구성성분으로서 에틸셀룰로오스만을 포함하거나, 지방 알코올(들)을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명에 따른 포뮬레이션은 필요에 따라 지속 방출 효과를 가지는 부가적인 구성성분을 포함할 수 있다. 그러나, 그것은 본 발명에 따른 포뮬레이션으로부터의 활성 화합물의 방출 및 포뮬레이션의 저장 안정성을 보장하여야 하고, 부정적인 영향을 미치지 않아야 한다. 지속 방출 효과를 가지는 그러한 부가적인 구성성분에는 폴리알킬렌 글리콜이 포함될 수 있으며, 폴리에틸렌 글리콜이 특히 바람직하다.

본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 활성 화합물의 방출을 제공하는 포뮬레이션은 매트릭스 형성 폴리머 외에, 필러 및 부가적인 물질, 예를 들면, 과립화 보조제, 윤활제, 염료, 유동제(flowing agents) 및 가소제를 포함할 수 있다.

필러로서는 락토오스, 글로코오스 또는 사카로오스, 전분 및 그의 가수분해물, 미세결정 셀룰로오스, 셀락토오스, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 당 알코올, 칼슘 히드록겐포스페이트, 디칼슘- 또는 트리칼슘포스페이트와 같은 난용성(poorly soluble) 칼슘염을 사용할 수 있다.

과립화 보조제로서는 포비돈을 사용할 수 있다.

유동제 또는 윤활제로서는 고분산 실리카(Aerosil®), 탈크, 콘 스타치, 마그네슘 옥사이드 및 마그네슘- 및/또는 칼슘 스테아레이트를 바람직하게 사용할 수 있다.

윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 및/또는 칼슘 스테아레이트를 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산과 같은 지방산, 또는 수화 피마자유와 같은 지방도 바람직하게 사용할 수 있다.

또한, 지연에 영향을 주는 부가적인 물질로서 폴리에틸렌 글리콜, 및 세틸 및/또는 스테아릴 알코올 및/또는 세토스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올도 사용할 수 있다.

또한, 상기 포뮬레이션이 본 발명에 따른 방출 거동, 즉, 지속적이고 불변적이며 여러개의 화합물이 존재하는 경우에는 독립적으로 방출하는 거동을 여전히 제공하는 경우에는, 상기 지속적으로 방출되는 매트릭스 내에 종래에 알려진 그밖의 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 계면 활성제, 보존제, 희석제, 과립화 보조제, 착색제, 방향족 화합물, 세정제, 버퍼 및/또는 접착 방지제(anti-sticking agents)를 포함할 수 있다. 또한, 그러한 포뮬레이션은 상기 매트릭스 내의 활성 화합물의 양호한 저장 안정성을 제공하여야 한다.

염료 및 상기에서 언급한 윤활제, 유동제 및 가소제와 같은 필러 및 부가적인 물질을 사용하는 경우에는, 본 발명에 따른 매트릭스 형성 물질 및/또는 매트릭스 형성 물질들과 함께 단지 그러한 조합체를 사용하는지, 본 발명에 따른 활성 화합물의 방출 추이를 보장하는지 주의해야 한다.

포뮬레이션의 이러한 모든 부가적인 구성성분은 상기 방출 매트릭스가 실질적으로 물-비-팽윤성 또는 버퍼-비-팽윤성 및 비-부식성 확산 매트릭스의 특성을 얻도록 선택될 것이다.

본 발명에 따르면, 포뮬레이션은 매트릭스-건축 물질로서 에틸셀룰로오스 또는 Surelease® E-7-7050, 지방 알코올로서 스테아릴 알코올, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 필러로서 락토오스, 및 과립화 보조제로서 포비돈을 포함하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 매트릭스는 지속적이고 독립적이며 불변적인 방식으로 활성 화합물을 방출하고, 시간 단위 당 활성 화합물을 동일한 양으로 방출하는 제제를 생산하는데 사용할 수 있다. 구체적으로 이것은, 12mg의 옥시코돈 및 4mg의 날록손을 함유하는 옥시코돈/날록손 조합체의 경우에 있어서, 처음 4시간 내에 25%의 옥시코돈과 25%의 날록손을 방출하는 것을 의미한다. 유사하게, 24mg의 옥시코돈과 8mg의 날록손을 함유하는 옥시코돈/날록손 조합체의 경우에 있어서, 처음 4시간 동안 25%의 옥시코돈과 25%의 날록손이 방출되고, 양 경우 모두에서의 편차는 평균값(이 경우에서는 25%의 옥시코돈 또는 날록손임)의 20%를 넘지 않는다.

양 활성 화합물의 그러한 동일한 방출 거동은 의학적 측면에서 바람직할 수 있다.

본 발명의 바람직한 일실시예는, 15분 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 1~40%, 바람직하게는 5~35%, 보다 바람직하게는 10~30% 사이, 보다 더 바람직하게는 15~25% 사이로 방출되는 제제에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 바람직한 일실 시예에서는, 15분 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 15~20%, 20~25%, 약 15%, 약 20% 또는 약 25%로 방출된다.

본 발명의 또다른 바람직한 일실시예는, 1시간 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 25~65% 사이, 바람직하게는 30~60% 사이, 보다 바람직하게는 35~55% 사이, 보다 더 바람직하게는 40~50% 사이로 방출되는 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 바람직한 일실시예는, 1시간 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 40~45%, 45~50% 사이, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%로 방출되는 제제에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 바람직한 일실시예는, 2시간 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 40~85% 사이, 바람직하게는 45~80% 사이, 보다 바람직하게는 45~75% 사이, 보다 더 바람직하게는 45~55%, 50~60%, 55~65%, 65~75% 또는 75~85% 사이로 방출되는 제제에 관한 것이다. 또한, 바람직한 일실시예는, 2시간 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80% 또는 약 85%로 방출되는 제제를 포함한다.

본 발명의 바람직한 일실시예는, 4시간 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 60~100%, 바람직하게는 75~95% 사이, 보다 바람직하게는 80~95% 사이, 및 보다 더 바람직하게는 80~90% 사이로 방출되는 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 바람직한 일실시예는, 4시간 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 80~85%, 85~90% 사이, 약 80%, 약 85% 또는 약 90%로 방출되는 제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 바람직한 일실시예는, 7시간 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 65~100% 사이, 바람직하게는 75~100% 사이, 보다 바람직하게는 80~95% 사이, 및 보다 더 바람직하게는 80~85% 사이, 85~90% 사이, 또는 90~95% 사이로 방출되는 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 바람직한 일실시예는, 7시간 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%로 방출되는 제제에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 바람직한 일실시예는, 12시간 후에 옥시코돈 및/또는 날록손이 80~100% 사이, 바람직하게는 90~100% 사이, 보다 바람직하게는 95~100% 사이, 및 보다 더 바람직하게는 약 95~100% 사이로 방출되는 제제에 관한 것이다.

원칙적으로 본 발명에 따른 제제는, 지연 포뮬레이션에 적합하고 활성 화합물이 본 발명에 따른 방식으로 방출되는 것을 보장하는 모든 일반적인 적용 형태로 생산될 수 있다. 정제, 다층 정제 및 캡슐이 특히 적합하다. 과립 또는 파우더와 같은 부가적인 적용 형태는, 그 적용 형태가 본 발명에 따른 충분한 지연 및 방출 거동을 제공하는 것으로 승인된 것만 사용할 수 있다.

또한, 약학적 제제는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 그러나, 상기 필름 코팅은 매트릭스로부터의 활성 화합물의 방출 특성 및 상기 매트릭스 내의 활성 화합물의 저장 안정성에 부정적인 영향을 미치지 않음이 보장되어야 한다. 그러한 필름 코팅은 착색될 수 있으며, 필요에 따라 활성 화합물의 초기 1회 투여량을 포함할 수 있다. 상기의 초기 1회 투여량의 활성 화합물은 즉시 방출되어 치료적으로 효과가 있는 혈장 수치에 매우 빨리 도달할 것이다. 본 발명에 따른 제제를 코팅하는 것에 의해, 활성 화합물의 방출 거동에 부정적인 영향이 미치지 않음이 보장되어야 한다.

본 발명에 따른 포뮬레이션 내에 포함되어, 본 발명에 따른 매트릭스로부터 지속적이고 불변적이며 여러개의 활성 화합물이 존재하는 경우에는 독립적인 방식으로 방출되고, 또한 상기 매트릭스 내에서 저장 안정한 활성 화합물은, 특별한 화합물 군으로 한정되지 않는다.

따라서, 본 발명에 따른 약학적으로 활성인 화합물에는, 인도메타신, 아스피린, 디클로페낙, 이부프로프렌과 같은 해열제, 진통제 및 항-염증제, 설피리드와 같은 항궤양제, 니페디핀과 같은 관상동맥 혈관 확장제, 주석산 이펜프로딜과 같은 말초 혈관 확장제, 앰피실린, 클로람페니콜 또는 에리스로마이신과 같은 항생제, 날리딕스산과 같은 합성 항균제, 브롬화 프로판텔린과 같은 진경제(antispasmodic agents), 테오필린 또는 아미노필린과 같은 진해제 및 천식 치료제, 디프로필렌과 같은 기관지 확장제, 푸로세마이드와 같은 이뇨제, 클로로페네신 카르바메이트와 같은 근육 이완제, 염산 메클로페녹세이트와 같은 뇌 대사 향상제, 옥사졸람, 디아제팜 또는 클로티아제팜과 같은 부 신경 안정제(minor tranquilizers), 설피리드와 같은 주 신경 안정제, 핀돌롤과 같은 베타-차단제, 염산 프로카인아미드와 같은 항 부정맥제, 염산 티클로피딘과 같은 항응고제, 페니토인과 같은 항간질제, 말레인산 클로르페니라민과 같은 항히스타민제, 염산 디페니돌과 같은 구토 방지제, 디메틸아미노에틸 레세르필리네이트 하이드로클로라이드와 같은 항고혈압제, 메실산 디하이드로에르고타민과 같은 교감신경흥분제, 염산 브롬헥신과 같은 거담제, 글리벤클라미드와 같은 구강 항당뇨제, 유비데카레논과 같은 심혈관계 약물, 황산철과 같은 철 제제, 비 스테로이드성 항-염증 약물 또는 비타민이 포함된다. 특히 바람직한 것은 옥시코돈, 모르핀, 디하이드로코데인, 옥시모르핀, 부프레노르핀 또는 트라마돌과 같은 마취제 및 마취제 그룹을 포함하는 진통제이다. 또한 바람직한 것은, 날트렉손 또는 날록손과 같은 진통제 길항제이다. 또다른 마취 작용제 및 길항제를 예를 들면 WO 99/32119에서 찾아볼 수 있다.

특히 바람직한 것은, 약학적으로 활성인 화합물로서 마취 진통제(마취 작용제) 및/또는 마취 길항제를 포함하는 본 발명에 따른 포뮬레이션이다.

본 발명에 따르면, 마취 진통제 또는 마취 작용제는, WHO의 ATC 분류에 따른 마취 진통제 중 NO2A 군에 속하고, 본 발명에 따라 적용하는 경우에 진통 효과를 나타내는 모든 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 마취 작용제를 모르핀, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 프로폭시펜, 니코포르핀, 디하이드로코데인, 디아모르핀, 파파베레툼, 코데인, 에틸모르핀, 페닐피페리딘 및 그의 유도체, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 부프레노르핀, 펜타조신, 티리딘, 트라마돌, 하이드로코돈의 군에서 선택한다. 본 발명에 따른 진통제로서 사용할 수 있는 부가적인 예에는, 메페리딘, 옥시모르폰, 알파프로딘, 아닐레리딘, 덱스트로모라마이드, 메토폰, 레보르파놀, 페나조신, 에토헵타진, 프로피람, 프로파돌, 페남프로마이드, 티암부텐, 폴코데인, 코데인, 디하이드로코데이논, 펜타닐, 3-트렌스-디메틸아미노-4-페닐-4-트렌스 -카르베톡시-Λ'-시클로헥센, 3-디메틸아미노-0-(4-메톡시페닐-카르바모일)-프로피오페논 옥심, (-)β-2'-히드록시-2,9-디메틸-5-페닐-6,7-벤조모르판, (-)2'-히드록시-2-(3-메틸-2-부테닐)-9-메틸-5-페닐-6,7-벤조모르판, 피리니트라미드, (-)α-5,9-디에틸-2'히드록시-2-메틸-6,7-벤조모르판, 에틸 1-(2-디메틸아미노에틸)-4,5, 6,7-테트라하이드로-3-메틸-4-옥소-6-페닐-인돌-2-카르복실레이트, 1-벤조일메틸-2,3 -디메틸-3-(m-히드록시-페닐)-피페리딘, N-알릴-7α(1-R-히드록시-1-메틸부틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로노르오리파빈, (-)2'-히드록시-2-메틸-6,7-벤조모르판, 노르아실메타돌, 페노페리딘, α-d1-메타돌, α-1-메타돌, β-d1-아세틸메타돌, α-1-아세틸메타돌 및 β-1-아세틸메타돌이 있다. 이들 리스트로 한정되는 것은 아니다.

특히 바람직한, 진통에 효과적인 마취 작용제는 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 메타돈, 옥시모르폰, 펜타닐 및 수펜타닐이다. 특히, 마취 작용제는 옥시코돈이다.

본 발명에 따르면, 길항제에는 마취 작용제(상기에서 정의한 바와 같음)를 중화시키는 화합물이 포함된다. 그러한 화합물은 또한 WHO의 ATC 분류에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에 따르면, 그러한 화합물은 본 발명에 따라 적용했을때 상기 마취 작용제에 의해 유발되는 습관화 효과 및 중독 가능성과 같은 부작용을 감소시키는 것이 바람직하다. 길항제에는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나지넨, 메틸날트렉손, 케틸시클라조신, 노르비날토르피민, 날트린돌, 6-β-날록솔 및/또는 6-β-날트렉솔이 포함될 수 있다.

특히 바람직한 길항제에는 날트렉손, 날메펜, 및 날록손이 포함된다. 길항제로서 특히 바람직한 것은 날록손이다.

본 발명에 따르면, 작용제로서 옥시코돈 및 길항제로서 날록손의 조합을 가지는 포뮬레이션이 특히 바람직하다. 상기 작용제는 상기 길항제에 비해 과잉인 것이 바람직하다. 상기 작용제의 과잉은, 조합 제제에 존재하는 길항제의 1회 투여 단위를 기초로 정의된다. 상기 마취 작용제의 과잉 범위는 보통 길항제에 대한 작용제의 중량비로 환산하여 주어진다.

옥시코돈과 날록손의 경우, 길항제에 대한 작용제의 바람직한 중량비는 최대 25:1의 중량비 범위 내에 존재하며, 특히 바람직한 중량비 범위는 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 및 1:1 이다.

사용하는 작용제 및 길항제의 절대량은 활성 화합물의 선택에 의존한다. 본 발명에 따르면, 작용제 및 길항제는 지속적으로 방출되도록 포뮬레이션화된 약학적 제제로부터 독립적이고 불변적인 방식으로 방출되도록 주의하여야 한다.

옥시코돈 및 날록손을 조합 제제용으로 사용하는 경우, 1회 투여 단위당 옥시코돈은 바람직하게는 10과 150mg 사이, 특히 바람직하게는 10과 80mg 사이(사용을 위한 일반적인 양), 날록손은 바람직하게는 1과 50mg 사이로 사용한다.

본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 제제는 5와 50mg 사이의 옥시코돈, 10과 40mg 사이의 옥시코돈, 10과 30mg 사이 또는 약 20mg의 옥시코돈을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 일실시예에서, 1회 투여 단위당 1과 40mg 사이, 1과 30mg 사이, 1과 20mg 사이, 또는 1과 10mg 사이의 날록손을 가지는 제제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 옥시코돈과 날록손 사이의 비율은 본 발명에 따른 양 활성 물질에 대한 방출 추이를 보장하도록 선택하여야 하고, 작용제가 그의 진통 효과를 나타낼 수 있도록 선택하여야 하며, 길항제의 양은 상기 작용제의 진통 효과 에 (실질적으로) 영향을 미치지 않으면서, 상기 작용제의 습관화- 또는 중독-촉진 효과 및 부작용을 감소시키거나 없애도록 선택한다. 본 발명에 따르면, 진통에 효과가 있는 마취 작용제의 부작용으로서, 심한 변비 및 호흡 억압 뿐만 아니라, 습관화 및 중독의 발생이 고려된다.

비록 분명하지 않을 수 있지만, 용어 "작용제" 또는 "길항제"에는 항상 약학적으로 허용되며 동일하게 작용하는 유도체, 염 등이 포함된다. 예를 들면, 옥시코돈 또는 날록손을 설명하는 경우, 이것에는 유리 형태의 염기(base) 외에, 그들의 하이드로클로라이드(hydrochloride), 설페이트(sulfate), 비설페이트(bisulfate), 타르트레이트(tartrate), 나이트레이트(nitrate), 시트레이트(citrate), 비타르트레이트(bitartrate), 포스페이트(phosphate), 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로아이오다이드(hydrojodide), 푸마레이트(fumarate), 숙시네이트(succinate) 등이 또한 포함된다.

본 발명에 따르면, 작용제 및 길항제는 결과물인 약학적 제제로부터 지속적이고 독립적이며 불변적인 방식으로 방출되도록 포뮬레이션화된다. 이것은 상기 길항제가 상기 작용제에 비해 과잉임을 의미하는 것이 아니다. 반대로, 본 발명에 따른 방출 추이를 나타내는 작용제/길항제 조합을 포함하는 포뮬레이션은, 상기 작용제가 상기 길항제에 비해 과잉인 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 생산된 제제는 통증 치료에 사용하기 위하여, 경구적으로, 코를 통해, 직장을 통해 및/또는 흡입에 의해 적용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 장관외 적용(parenteral application)은 고려하지 않는다. 특히 바람직한 것은 구강 적용용 포뮬레이션이다.

본 발명에 따른 포뮬레이션은, 예를 들면, 용융, 스프레이-동결, 스프레이-건조, 과립화, 직접 정제화 및/또는 압출 성형에 의해 활성 화합물을 매트릭스 내에 삽입함으로써 생산할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 제제 또는 그의 전단계(preliminary stages)는 빌드-업(build-up) 또는 브레이크-다운(break-down) 과립화에 의해 생산될 수 있다. 바람직한 일실시예는 스프레이 과립화에 이은 과립의 건조에 의한 생산이다. 또다른 바람직한 일실시예는 드럼 내 또는 과립화 디스크 상에서의 빌드-업 과립화에 의한 과립의 생산이다. 이어서, 상기 과립은 적절한 부가적인 물질 및 과정을 사용하여, 예를 들면 정제로 가압 성형될 수 있다.

당업계의 숙련된 기술자들은 약학적 기술에 적용되는 과립화 기술에 친숙하다. 일실시예의 일예(하기 참조)는 본 발명의 구체적인 일실시예를 개시한다. 그러나, 당업계의 숙련된 기술자의 범위 내에서 구체적인 목적을 달성하기 위한 공정의 파라미터를 조화시키는 것이 좋다.

본 발명에 따른 약학적 포뮬레이션 또는 그의 전구체는, 여러개의 작업 단계(스프레이-과립화 동안 과립의 건조 등)를 생략하여 본 발명에 따른 포뮬레이션을 효과적이고 저렴한 비용으로 생산할 수 있는 압출 성형(과립화 대신)에 의해 유익하게 생산될 수 있다.

압출 성형에 의한 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산은 연속 공정이기 때문 에, 여러개의 작업 단계를 생략하여(스프레이-과립화와 같은 그밖의 생산 방법과 비교하여) 본 발명에 따른 포뮬레이션을 보다 효과적으로 생산할 수 있다.

압출 성형에 의한 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산을 위해, 가소제로서 세바신산디부틸 및 부가적인 기타 구성성분을 포함하는 Surelease® E-7-7050은 생략할 수 있고, 에틸셀룰로오스를 직접적으로 사용하여 저렴하고 보다 효과적인 생산 공정을 달성할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 제제 또는 그의 전단계의 생산은 압출 성형 기술에 의하는 것이 특히 유익하다. 바람직한 일실시예에서, 약학적 제제 또는 그의 전단계는 2개의 스크루를 포함하는 공- 또는 역-회전 압출기로 용융 압출 성형하여 생산한다. 또다른 바람직한 일실시예는 1개 이상의 스크루를 포함하는 압출기를 이용한 압출 성형법에 의한 생산이다. 이들 압출기는 또한 혼련기를 포함할 수 있다.

또한, 압출 성형은 약학적 기술에서 잘-수립된 생산 공정이며, 당업계의 숙련된 기술자들에게 잘 알려져 있다. 당업계의 숙련된 기술자들은 압출 성형 공정 동안의 공급 속도, 스크루 속력, 상이한 압출기 영역의 가열 온도(필요한 경우), 물의 용량 등과 같은 다양한 파라미터가, 원하는 특성의 제품의 생산을 위해서는 다양할 수 있다는 것을 잘 알고 있다. 실시예 부분은 압출 성형에 의해 생산하는 본 발명에 따른 제제의 다양한 일예를 제공한다.

상기에서 언급한 파라미터는 사용하는 압출기의 특정 타입에 의존적일 것이다. 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산을 위해, 역-회전 또는 공-회전 스크루일 수 있는 1 또는 다중 스크루 압출기로 압출 성형을 수행할 수 있다. 구성성분의 공급 속도는 특정 스크루 타입에 의존한다.

상기에서 언급한 파라미터는 사용하는 압출기의 특정 타입에 의존적일 것이다. 압출 성형 동안, 본 발명의 포뮬레이션의 구성성분을 용융하는 가열 영역의 온도는, 특히 역-회전 2축 스크루 압출기(Leistritz Micro 18 GGL 등)를 사용하는 경우에, 40~120℃ 사이, 바람직하게는 50~100℃ 사이, 보다 바람직하게는 50~90℃ 사이, 보다 더 바람직하게는 50~70℃ 사이, 가장 바람직하게는 50~65℃ 사이일 수 있다. 당업계의 숙련된 기술자들은 모든 가열 영역이 가열되어야 하는 것은 아님을 잘 알고 있다. 특히 공급기에서 상기 구성성분이 혼합된 후에는 약 25℃에서의 냉각이 필요할 수 있다. 스크루의 속력은, 특히 역-회전 2축 스크루 압출기(Leistritz Micro 18 GGL 등)를 사용하는 경우에, 분당 100~500 회전(rpm), 바람직하게는 100~250 rpm, 보다 바람직하게는 100~200rpm 사이, 가장 바람직하게는 약 150rpm로 다양할 수 있다. 노즐의 형상 및 지름은 필요에 따라 선택할 수 있다. 압출기에서 일반적으로 사용되는 노즐의 지름은 1~10mm 사이, 바람직하게는 2~8mm 사이, 가장 바람직하게는 3~5mm 사이이다. 상이한 압출기는 그들의 구조의 관점에서 상이할 수 있으며, 예를 들면, 혼련기를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 제제를 생산하는데 사용할 수 있는 압출기의 스크루의 지름 대 길이의 비는 일반적으로 약 40:1이다.

압출 성형에 의해 본 발명에 따른 포뮬레이션을 생산하는데 사용할 수 있는 일반적인 스크루의 개요도를 도 1a 및 도 1b에 나타낸다. 지속 방출을 나타내는 약학적 제제의 생산을 위한 압출 성형 과정은 당업계의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다.

바람직한 일실시예에서는, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 생산하기 위하여 역-회전 2축-스크루 압출기를 사용한다. 이것은 예를 들면, Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nurnberg, Germany) 타입일 수 있다. 이러한 바람직한 일실시예에서, 상기 압출기는 어떤 혼련기도 가지지 않는다(도 1a 참조). 본 발명에 따른 포뮬레이션을 생산하는데 사용되는 구성성분의 공급 속도는 1~3kg/h 사이, 바람직하게는 1~2kg/h 사이이다. 특히 바람직한 공급 속도는 1.5kg/h이다. 가열 영역의 온도는 40~120℃ 사이, 50~100℃ 사이, 바람직하게는 50~90℃ 사이, 보다 바람직하게는 50~70℃ 사이이다. 특히 바람직한 것은 50~65℃이다. 상기 압출기는 10개의 가열 영역을 제공한다. 제 1 가열 영역에서, 구성성분들은 일반적으로 약 25℃에서 냉각된다. 다른 가열 영역에서의 온도는 바람직하게는 약 50~65℃일 것이고, 모든 가열 영역에 있어서 다양할 것이다. 스크루 속력은 1~500rpm 사이, 바람직하게는 1~250rpm 사이, 보다 바람직하게는 120~200rpm 사이, 및 보다 더 바람직하게는 약 150rpm 일 것이다. 노즐의 지름은 1~10mm 사이, 바람직하게는 2~8mm 사이, 또는 3~5mm 사이일 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 일실시예에서, 상기 노즐의 지름은 약 3mm 이다.

일반적으로, 가열 영역의 온도는 약학적으로 활성인 화합물을 파괴할 수 있을 정도로 증가되지 않은 온도를 선택하여야 한다. 공급 속도 및 스크루 속력은, 약학적으로 활성인 화합물이 압출 성형에 의해 생산된 제제로부터 지속적이고 독립 적이며 불변적인 방식으로 방출되고, 매트릭스 내에서 저장 안정하도록 선택될 것이다. 예를 들면, 공급 속도가 증가될 경우, 스크루 속력은 동일한 지연을 보장하기 위해 대응하여 증가되어야 할 것이다.

당업계의 숙련된 기술자들은 상기에서 언급한 모든 파라미터가 특정 생산 조건(압출기 타입, 스크루 형상, 구성성분의 수 등)에 의존적이라는 것을 알고 있으며, 압출 성형에 의해 생산된 제제가 상기에서 언급한 바와 같은 저장 안정성 뿐만 아니라, 지속적이고, 독립적이며, 불변적인 방출을 제공하도록 조화시켜야 한다. 당업계의 숙련된 기술자들은 상기에서 언급한 파라미터를 적절하게 조정하는 방법을 알고 있다.

당업계의 숙련된 기술자들은 실시예로부터(하기 참조), 압출 성형 동안 파라미터들을 변경하고, 제제의 방출 거동에 실질적으로 관련하는 화합물의 관점에서 조성을 변화시킴으로써, 상이한 방출 추이를 가지는 제제를 수득할 수 있음을 추측할 수 있다.

따라서, 본 발명은 먼저, 예를 들면, 온도, 스크루 속력(압출 성형 동안), 또는 정제 생산 동안의 가압력과 같은 생산 파라미터 뿐만 아니라, 지방 알코올 또는 매트릭스-형성 폴리머인 에틸셀룰로오스의 양을 다양하게 함으로써, 옥시코돈과 날록손 또는 날록손 단독에 대해 원하는 방출 추이를 가지는 제제의 생산을 가능하게 한다.

일단 원하는 방출 추이를 가지는 제제를 수득하면, 당업계의 숙련된 기술자들은 상기에서 약술한 바와 같이 활성 화합물의 관점에서 본 발명에 따른 제제의 양을 변경할 수 있다. 그러나, 상이한 양의 활성 화합물을 포함하지만 실질적으로 동일한 조성의 제제는 지속적이고, 불변적이며 독립적인 방출 특성을 제공할 것이다.

따라서, 실시예 부분에서는, 예를 들면 에틸셀룰로오스의 양을 변화시킴으로써 상이한 방출 추이를 가지는 제제를 수득할 수 있음을 보여주는 다수의 일예를 개시한다. 그밖의 일예들은 일단 제제가 원하는 방출 추이를 가지도록 수립되면, 활성 화합물의 양의 차이가 락토오스와 같은 약학적으로 비활성인 부형제로 대체될 경우, 날록손의 양의 변화는 그러한 제제의 방출 거동에 영향을 미치지 않을 것임을 보여준다.

압출 성형에 의한 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산은, 활성 화합물로서 마취 진통제와 마취 길항제를 포함하는 포뮬레이션이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 옥시코돈과 날록손을 포함하는 본 발명에 따른 포뮬레이션의 생산으로서, 이때 길항제에 대한 작용제의 바람직한 중량비는 최대 25:1, 바람직하게는 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2:1 및 1:1 범위의 중량비 이내이다.

본 발명의 바람직한 일실시예는, 본 발명에 따른 매트릭스와 약학적으로 활성인 화합물로서 날록손을 포함하는 제제에 관한 것이다. 그러한 제제는 다양한 징후에 유익하게 사용될 수 있다.

약학적으로 활성인 화합물로서 날록손과 같은 마취 길항제를 포함하는 본 발명에 따른 제제는, 예를 들면 마취제-유래 부작용의 완전한 또는 부분적인 치료를 위해 사용될 수 있다. 그러한 부작용에는 현기증, 호흡 억압, 마취제-남용, 내성 및 중독의 발생, 특히 심한 변비가 포함될 수 있다.

약학적으로 활성인 화합물로서 날록손을 포함하는 본 발명에 따른 제제는 마취제-유래의 심한 변비의 치료에 바람직하게 사용된다. 마취제 치료하의 90%의 환자가 복부의 불쾌함, 팽창 및 통증, 메스꺼움 및 구토, 식욕 감퇴, 치질, 항문 열창, 변실금(fecal incontinence), 기이한 설사(paradoxic diarrhoea), 폐뇨(urine retention), 장의 가성폐색(intestinal pseudo obstruction), 및 천공에 의해 야기되는 결장의 욕창과 같은, 기타 부가적인 질환과 관련이 있을 수 있는 심한 변비의 징후를 나타낸다(Neuenschander et. al. (2002), Palliativmedizin auf einen Blick, Schweizerische Krebsliga).

지금까지 마취제-유래의 심한 변비는 완하제(laxatives)를 적용함으로써 치료하여 왔다. 그러나, 일반적인 완하제의 적용은 그밖의 마취제-유래의 부작용을 동시에 치료하지 못한다.

날록손을 포함하는 본 발명의 제제의 사용의 장점은, 본 발명에 따른 제제가 길항제 날록손을 지속적으로 방출한다는 것이다. 예를 들면, 통증이 있는 환자를 마취 길항제로 동시에 치료할 경우, 날록손을 포함하는 그러한 제제의 적용은 심한 변비를 포함하는 마취제-유래의 부작용의 장기간 치료를 가능하게 할 것이다. 특히, 지속 방출 포뮬레이션으로서의 날록손의 적용은 마취제-유래의 심한 변비를 효과적으로 치료할 수 있어야 한다. 동시에, 그것을 함께 적용하는 경우, 마취 진통제에 대한 어떤 내성의 발생도 없다는 것이 보장된다. 또한, 날록손의 사용은 수중 및 전해질 대사 중에서 어떤 교란도 야기하지 않고, 결장 염증을 유도하지 않는 다.

또한, 단지 약학적으로 활성인 약제 화합물로서 날록손을 포함하는 지속 방출 포뮬레이션의 제공은, 마취 진통제로 치료받고 있는 환자에 대해 진통의 현저한 감소는 야기하지 않으면서, 마취제-유래의 부작용을 충분히 중화시키는 날록손의 투여량을 수여할 수 있다는 장점을 가진다. 상이한 양의 날록손을 포함하는 본 발명의 제제를 입수할 수 있다면, 상이한 양의 마취 작용제를 수여받거나 상이한 마취 작용제로 치료받는 통증 치료가 필요한 환자를 분명하게 치료할 수 있는 가능성이 있다.

본 발명의 또다른 바람직한 일실시예는 마취제-유래의 가려움증(pruritus)의 치료를 위한 날록손을 포함하는 본 발명의 제제의 사용에 관한 것이다. 마취제-유래의 가려움증은 매우 불쾌한 것으로서 환자가 겪는 부작용 중의 하나이다.

본 발명의 또다른 일실시예에서, 날록손을 포함하는 제제는 또한, 특발성 가려움증(idiopathic pruritus) 또는 콜레스타시아(cholestasia) 및/또는 신장 기능 이상에 의해 야기되는 가려움증과 같은 특발성 증후군의 치료를 위해 사용할 수 있다. 또한, 이들 제제는 만성 특발성 심한 변비 또는 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)의 치료에도 사용할 수 있다. 따라서, 약학적으로 활성인 화합물로서 날록손을 포함하는 본 발명에 따른 제제는 마취제-유래이거나 아닐 수 있는 많은 치료상 지시 및 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 지속적이고 반복적으로 불변한 방출 거동을 제공하기 때문에, 그들은 상기에서 언급한 바와 같은 증후군의 효과적인 치료를 가능하게 한다.

바람직한 일실시예에서 활성 화합물로서 날록손을 포함하는 본 발명에 따른 제제는, 90분 후에 날록손의 30~60%, 바람직하게는 35~55%, 보다 바람직하게는 40~50%, 및 보다 더 바람직하게는 40~45% 또는 45~50%를 방출한다. 본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 날록손을 포함하는 제제는 90분 후 활성 화합물의 약 40%, 약 45% 또는 약 50%을 방출한다.

또다른 바람직한 일실시예에서, 날록손을 포함하는 본 발명에 따른 제제는 120분 후 날록손의 30~70%, 바람직하게는 35~65%, 보다 바람직하게는 40~60%를 방출한다. 본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 날록손을 포함하는 제제는 120분 후에 날록손의 35~40% 사이, 40~45% 사이 및 45~50% 사이를 방출한다. 본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 날록손을 포함하는 제제는 120분 후에 날록손의 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50% 또는 약 55%를 방출한다.

또다른 바람직한 일실시예에서, 날록손을 포함하는 본 발명에 따른 제제는 420분 후에 날록손의 55~90%, 바람직하게는 60~80%, 보다 바람직하게는 65~75%, 및 보다 더 바람직하게는 65~70% 또는 70~75%를 방출한다. 본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 날록손을 포함하는 제제는 420분 후에 날록손의 약 65%, 약 70% 또는 약 75%를 방출한다.

또다른 바람직한 일실시예에서, 날록손을 포함하는 본 발명에 따른 제제는 600분 후에 날록손의 60~90%, 바람직하게는 65~85%, 보다 바람직하게는 70~80%, 및 보다 더 바람직하게는 75~80%를 방출한다. 본 발명의 또다른 바람직한 일실시예에서, 날록손을 포함하는 제제는 600분 후에 날록손의 약 75%, 약 80% 또는 약 85%을 방출한다.

높은 장점이 있는 본 발명의 일실시예들을 나열한 실시예를 하기에서 설명한다. 실시예는 또한, 본 발명에 따른 포뮬레이션이 일반적으로 사용되는 골격-형성 폴리머를 사용하여 생산한 지속적으로 방출되는 포뮬레이션과는 주로 구조적인 면에서 상이함을 보여준다. 본 발명에 따라 생산된 포뮬레이션 만이, 저장 안정한 포뮬레이션을 가지며, 활성 화합물의 지속적이고 불변적이며 여러개의 화합물이 존재하는 경우에는 독립적인 방출을 제공한다. 실시예들은 본 발명의 가능한 일실시예들을 한정적으로 설명하는 것은 아니다.

도 1a 및 도 1b는 압출 성형에 의해 본 발명에 따른 포뮬레이션을 생산하는데 사용할 수 있는 일반적인 스크루의 개요도이다.

도 2는 스프레이 과립화에 의해 생산된 본 발명에 따른 Surelease®을 기초로 한 비-팽윤성 확산 매트릭스에 있어서의 옥시코돈/날록손의 방출 추이를 나타낸 그래프이다.

도 3a 및 도 3b는 압출 성형에 의해 생산된 본 발명에 따른 비-팽윤성 확산 매트릭스에 있어서의 상이한 pH에 따른 옥시코돈/날록손의 방출 추이를 나타낸 그래프이다.

도 4a 및 도 4b는 비교예로서 티리딘과 날록손을 함유하는 팽윤성 Valoron® 정제에 있어서의 티리딘/날록손의 방출 거동을 나타낸 그래프이다.

도 5a는 스프레이 과립화에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Ox-Nal-10-정제를 주사 전자 현미경으로 25 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이(bar length)는 2mm 에 해당한다.

도 5b는 스프레이 과립화에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Ox/Nal-10-정제를 주사 전자 현미경으로 200 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 200㎛ 에 해당한다.

도 6a는 압출 성형에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Oxy/Nal-Extr-정제를 주사 전자 현미경으로 40 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 700㎛ 에 해당한다.

도 6b는 압출 성형에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Oxy/Nal-Extr-정제를 주사 전자 현미경으로 200 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 300 ㎛에 해당한다.

도 7a는 Valoron® N-정제를 주사 전자 현미경으로 25 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 2 mm에 해당한다.

도 7b는 Valoron® N-정제를 주사 전자 현미경으로 100 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 500 ㎛에 해당한다.

도 8a 및 도 8b는 스프레이 과립화에 의해 생산된, 본 발명에 따른 상이한 양의 날록손과 상이한 매트릭스를 포함하는 정제에 있어서의 날록손의 방출 거동을 나타낸 그래프이다.

도 9는 압출 성형에 의해 생산된, 본 발명에 따른 비-팽윤성 확산 매트릭스 내에 날록손을 가지는 정제에 있어서의 날록손의 방출 거동을 나타낸 그래프이다.

도 10a는 스프레이 과립화에 의해 생산된, Nal-5-Eud 정제를 주사 전자 현미경으로 25 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 2 mm에 해당한다.

도 10b는 스프레이 과립화에 의해 생산된, Nal-5-Eud 정제를 주사 전자 현미경으로 200 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 200 ㎛에 해당한다.

도 11a는 압출 성형에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Nal-Extr 정제를 주사 전자 현미경으로 25 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 2 mm에 해당한다.

도 11b는 압출 성형에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Nal-Extr 정제를 주사 전자 현미경으로 200 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 200 ㎛에 해당한다.

도 12a는 스프레이 과립화에 의해 생산된, Nal-10-Eud 정제를 주사 전자 현미경으로 30 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 1 mm에 해당한다.

도 12b는 스프레이 과립화에 의해 생산된, Nal-10-Eud 정제를 주사 전자 현미경으로 200 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 100 ㎛에 해당한다.

도 13a는 압출 성형에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Nal-Extr 정제를 주사 전자 현미경으로 30 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 1 mm에 해당한다.

도 13b는 압출 성형에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Nal-Extr 정제를 주사 전자 현미경으로 200 배의 배율로 관찰한 사진이다. 전압은 10kV 이며, 하단의 바 길이는 100 ㎛에 해당한다.
도 14a는 비교예로서 EUDRAGIT®RS 30D로 포뮬레이션화된 날록손의 방출 추이를 나타낸 그래프이다.
도 14b는 본 발명에 따른 Surelease®로 포뮬레이션화된 날록손의 방출 추이를 나타낸 그래프이다.

실시예 1 - 비-팽윤성 확산 매트릭스 내에 상이한 양의 옥시코돈/날록손을 가지는 정제의 스프레이 과립화에 의한 생산

본 발명에 따른 옥시코돈/날록손 정제를 생산하기 위해, 하기 표 1에 기재된 양의 구성성분을 사용하였다.

제제 (지정)	Oxy/Nal-0	Oxy/Nal-5	Oxy/Nal-10
옥시코돈 HCl	20.0 mg	20.0 mg	20.0 mg
날록손 HCl	-	5.0 mg	10.0 mg
Lactose Flow Lac 100	59.25 mg	54.25 mg	49.25 mg
포비돈 30	5.0 mg	5.0 mg	5.0 mg
Surelease®	10.0 mg 고형 물질	10.0 mg 고형 물질	10.0 mg 고형 물질
스테아릴 알코올	25.0 mg	25.0 mg	25.0 mg
탈크	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg
Mg-스테아레이트	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg

사용한 상기 Surelease® E-7-7050 폴리머 혼합물은 하기 표 2와 같은 조성 을 가진다.

Surelease®

에틸셀룰로오스 20cps

세바신산디부틸

암모늄히드록사이드

올레산

실리슘디옥사이드

물

정제를 생산하기 위하여, 옥시코돈 HCl, 날록손 HCl, 포비돈 30 및 Lactose Flow Lac 100을 텀블링 믹서(Bohle)로 혼합한 후, 유동조 과립화 장치(GPCG3)에서 Surelease® E-7-7050으로 스프레이-과립화하였다. 결과물을 Comill 1.4 mm 체로 체질하였다. 용융된 지방 알코올로 고전단 믹서(Collette) 내에서 부가적인 과립화 단계를 수행하였다. 이러한 방법에 의해 생산된 모든 정제 핵은 건조 물질을 기준으로 123mg의 중량을 가졌다.

실시예 2 - 비-팽윤성 확산 매트릭스 내에 옥시코돈 및 날록손을 가지는 정제의 압출 성형에 의한 생산

본 발명에 따른 옥시코돈/날록손 정제를 생산하기 위해, 하기 표 3에 기재된 양의 구성성분을 사용하였다.

제제 (지정)	Oxy/Nal-Extr
옥시코돈 HCl	20 mg
날록손 HCl	10 mg
콜리돈 30	6 mg
Lactose Flow Lac 100	49.25 mg
에틸셀룰로오스 45 cpi	10 mg
스테아릴 알코올	24 mg
탈크	2.5 mg
Mg-스테아레이트	1.25 mg

상기 기재된 양의 옥시코돈 HCl, 날록손 HCl, 에틸셀룰로오스 45 cpi, 포비돈 30, 스테아릴 알코올 및 Lactose Flow Lac 100을 텀블링 믹서(Bohle)로 혼합하였다. 이어서, 이 혼합물을 Micro 18 GGL(Leistritz AG, Nurnberg, Germany) 타입의 역회전 2축 스크루 압출기로 압출하였다. 가열 영역 1의 온도는 25℃, 가열 영역 2의 온도는 50℃, 가열 영역 3 내지 5의 온도는 60℃, 가열 영역 6 내지 8의 온도는 55℃, 가열 영역 9의 온도는 60℃ 및 가열 영역 10의 온도는 65℃이었다. 스크루 회전 속도는 분당 150 회전(rpm)이었고, 결과적인 용융 온도는 87℃ 이었으며, 공급 속도는 1.5kg/h 및 노즐 개구의 지름은 3mm 이었다. 압출 성형된 물질을 Frewitt 0.68×1.00mm의 체로 체질하였다. 이어서, 곱게 빻은 압출 성형물을 1mm의 수동체(hand sieve)로 첨가되는 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후, 정제로 가압 성형하였다. 상기 압출기는 도 1a에 나타낸 바와 같은 스크루 형상을 가진다.

스프레이 과립화에 의해 생산된 Surelease®계 비-팽윤성 확산 매트릭스를 또한 가지는 옥시코돈/날록손 정제(실시예 1 참조)에 비해, 압출 성형된 제제는 구성성분을 덜 포함한다.

실시예 3 - 실시예 1의 옥시코돈/날록손 정제의 방출 추이

HPLC를 사용하여 pH 1.2에서 USP에 따른 바스켓 방법을 적용하여, 12시간 동안 상기 활성 화합물의 방출을 측정하였다. 정제 Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 및 Ox/Nal-10에 대해 테스트하였다.

도 2 및 하기에 나타낸 표 4의 값으로부터 Surelease®을 기초로 한 비-팽윤성 확산 매트릭스의 경우, 상이한 양의 옥시코돈의 방출 속도는 날록손의 양과는 관계없이 동일함(불변)을 알 수 있다. 마찬가지로, 불변적인 방출 추이는 상이한 양의 옥시코돈에 있어서의 날록손에 대해서도 관찰된다.

상기 방출값은 옥시코돈 또는 날록손(2번째 줄)에 관한 것이며, 퍼센트로 표시된다. 예를 들면, 420분에서의 날록손 방출의 평균값은 92.7%이다. 420분에서의 최대 편차는 1%이다. Oxy 및 Nal은 옥시코돈과 날록손을 의미하며, 이는 측정되는 활성 화합물이다.

실시예 4 - 실시예 2의 옥시코돈/날록손 정제의 상이한 pH 값에서의 방출 추이

정제로부터의 활성 화합물의 방출을 pH 1.2에서 12시간, 또는 pH 1.2에서 1시간 경과 후 pH 6.5에서 11시간 동안 측정하였다. 방출 속도는 HPLC를 사용하여 USP에 따른 바스켓 방법으로 판정하였다.

하기 표 5의 방출 속도는 pH 1.2에서 12시간 동안 측정한 것이다.

하기 표 6의 방출 속도는 pH 1.2에서 1시간 경과 후 pH 6.5에서 11시간 동안 측정한 것이다.

상기 방출 속도는 옥시코돈 또는 날록손(2번째 줄)에 관한 것이며, 퍼센트로 표시된다. Oxy 및 Nal은 옥시코돈과 날록손을 의미하며, 이는 측정되는 활성 화합물이다.

실시예 4의 표와 실시예 3의 표에 기재된 값을 비교하면, 생산 공정에 관계없이, 활성 화합물이 제제로부터 동일한 양으로 방출되는 것이 분명하다. 예를 들면, 420분의 시점에 89.4%의 옥시코돈이 스프레이-과립화된 정제(Ox/Nal-10-정제, 실시예 3 참조)로부터 방출되었으며, 420분의 시점에 92.9%가 압출 성형된 정제(Oxy/Nal-Extr-1.2-O, 실시예 4)로부터 방출되었다. 따라서, 압출 성형된 정제로 부터의 옥시코돈의 방출은 스프레이-과립화된 정제로부터의 옥시코돈의 방출의 평균값(420분에서 91.9%)과 1.1%의 편차가 있다. 420분의 시점에 93.5%의 날록손이 스프레이-과립화된 정제(Ox/Nal-10-정제, 실시예 3 참조)로부터 방출되었으며, 420분의 시점에 93.9%가 압출 성형된 정제(Oxy-Nal-Extr-1.2-O, 실시예 4)로부터 방출되었다. 따라서, 압출 성형된 정제로부터의 날록손의 방출은 스프레이-과립화된 정제로부터의 날록손의 방출의 평균값(420분에서 92.7%)과 1.3%의 편차가 있다.

또한, 방출 속도를 측정한 pH 값이 서로 독립적인 실시예 4의 표, 도 3a 및 도 3b 값의 비교로부터, 옥시코돈 및 날록손의 방출이 동일하며 불변함을 추측할 수 있다.

실시예 5 - 비교예: Valoron® 정제의 방출 거동

정제로부터의 활성 물질의 방출을 7시간 동안 모니터하였다. 50mg의 티리딘과 4mg의 날록손(Ti/Nal-50/4), 100mg의 티리딘과 8mg의 날록손(Ti/Nal-100/8), 또는 150mg의 티리딘과 12mg의 날록손(Ti/Nal-150/12)을 가지는 Valoron® 정제를, pH 1.2에서 1시간 경과 후 pH 6.5에서 부가적으로 6시간 동안 HPLC를 사용하여 USP에 따른 바스켓 방법으로 테스트하였다.

하기 표 7 기재의 값 및 도 4a와 도 4b로부터 적정량의 HPMC를 가지는 팽윤성(및 부식 가능) 확산 매트릭스의 경우, 상이한 양의 티리딘의 방출이 현저하게 다양하며, 상이한 양의 날록손에 대해 불변하지 않음을 알 수 있다. 이는 반대로 날록손에 대해서 적용된다. 이는 이러한 pH에서의 활성 화합물의 방출이 서로 독립적이지 않음을 의미한다.

상기 방출값은 티리딘 또는 날록손(2번째 줄)에 관한 것이며, 퍼센트로 표시된다. 예를 들면, 420분에서의 날록손 방출의 평균값은 78.87%이다. 420분에서의 최대 편차는 20.4%이다. Til 및 Nal은 티리딘과 날록손을 의미하며, 이는 측정되는 활성 화합물이다.

실시예 6 - 전자 현미경에 의한 실시예 1 및 2의 정제와 Valoron® N 정제의 구조 비교

전자 현미경 관찰을 위해, 20mg의 옥시코돈과 10mg의 날록손을 포함하고, 실시에 1에 따라 스프레이 과립화(Ox/Nal-10)하거나 실시예 2에 따라 압출 성형(Oxy-Nal/Extr)하여 생산한 정제를 사용하였다. 부가적으로, 100mg의 티리딘과 8mg의 날록손을 가지는 Valoron® N 정제도 사용하였다. 도 5a 및 도 5b는 스프레이 과립화에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Ox/Nal-10-정제의 주사 전자 현미경 사진을 다른 배율로 나타낸 것이다. 도 6a 및 도 6b는 압출 성형에 의해 생산된, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Oxy/Nal-Extr-정제의 주사 전자 현미경 사진을 다른 배율로 나타낸 것이다. 도 7a 및 도 7b는 Valoron® N-정제의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.

사진의 비교로부터, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 정제는 스프레이 과립화에 의해 생산된 것이든 압출 성형에 의해 생산된 것이든 구분없이, 실질적으로 미세하고 보다 균질한 구조이며, Valoron® 정제 보다 크랙이 덜한 표면을 가짐이 명백하다는 것을 확인할 수 있다. 그러한 구조의 차이는 상이한 제제의 상이한 방출 거동에 대한 이유가 될 것이다.

실시예 7 - 상이한 양의 날록손과 상이한 매트릭스를 포함하는 정제의 스프레이 과립화에 의한 생산

날록손 정제를 생산하기 위하여, 하기 표 8에 기재된 양의 구성성분을 사용하였다.

제제 (지정)	Nal-5-Eud	Nal-5-Sure	Nal-10-Sure
날록손 HCl	5.0 mg	5.0 mg	10.0 mg
Lactose Flow Lac 100	74.25 mg	74.25 mg	69.25 mg
포비돈 30	5.0 mg	5.0 mg	5.0 mg
EUDRAGIT® RS 30D	10 mg 고형 물질	---	---
Surelease®	---	10 mg 고형 물질	10 mg 고형 물질
트리아세틴	2.0 mg	---	---
스테아릴 알코올	25.0 mg	25.0 mg	25.0 mg
탈크	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg
Mg-스테아레이트	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg

EUDRAGIT®RS 30D는 Rohm GmbH 사에서 구입할 수 있고, Surelease®는 Colorcon Ltd, Idstein에서 구입할 수 있다.

하기 표 9의 조성의 EUDRAGIT®RS 30D 또는 Surelease®-폴리머 혼합물을 사용하였다.

EUDRAGIT®RS 30D	Surelease®
암모니오메타크릴레이트 코폴리머 B	에틸셀룰로오스 20 cps
소르빈산	세바신산디부틸
나트륨히드록사이드	암모늄히드록사이드
물	올레산
	실리슘디옥사이드
	물

정제를 생산하기 위해, 날록손 HCl, 포비돈 30 및 Lactose Flow Lac 100을 텀블링 믹서(Bohle)로 혼합한 후, 유동조 과립화 장치(GPCG3)에서 EUDRAGIT®RS 30D 또는 Surelease®으로 스프레이-과립화하였다. 용융된 지방 알코올로 고전단 믹서(Collette) 내에서 부가적인 과립화 단계를 수행하였다. 이러한 시도에 의해 생산된 모든 정제 핵은 건조 물질을 기준으로 125mg의 중량을 가졌다.

실시예 8 - 비-팽윤성 확산 매트릭스 내에 날록손을 가지는 정제의 압출 성형에 의한 생산

본 발명에 따른 날록손 정제를 생산하기 위해, 하기 표 10에 기재된 양의 구성성분을 사용하였다.

제제 (지정)	Nal-Extr
날록손 HCl	10 mg
Lactose Flow Lac 100	70.25 mg
콜리돈 30	5 mg
에틸셀룰로오스 45 cpi	8 mg
스테아릴 알코올	26.0 mg
탈크	2.5 mg
Mg-스테아레이트	1.25 mg

상기 기재된 양의 날록손 HCl, 에틸셀룰로오스 45 cpi, 콜리돈 30, 스테아릴 알코올 및 Lactose Flow Lac 100을 텀블링 믹서(Bohle)로 혼합하였다. 이어서, 이 혼합물을 Micro 18 GGL(Leistritz AG, Nurnberg, Germany) 타입의 역회전 2축 스크루 압출기로 압출하였다. 가열 영역 1의 온도는 25℃, 가열 영역 2의 온도는 50℃, 및 가열 영역 3 내지 10의 온도는 55℃이었다. 스크루 회전 속도는 140rpm이었고, 결과적인 용융 온도는 65℃ 이었으며, 공급 속도는 1.25kg/h 및 노즐 개구의 지름은 3mm 이었다. 압출 성형된 물질을 Frewitt 0.68×1.00mm의 체로 체질하였다. 이어서, 곱게 빻은 압출 성형물을 1mm의 수동체로 첨가되는 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후, 정제로 가압 성형하였다. 상기 압출기는 도 1에 나타낸 바와 같은 스크루 형상을 가진다.

스프레이 과립화에 의해 생산된 Surelease®계 비-팽윤성 확산 매트릭스를 또한 가지는 옥시코돈/날록손 정제(실시예 7 참조)에 비해, 압출 성형된 제제는 구성성분을 덜 포함한다.

실시예 9 - 실시예 7의 날록손 정제의 방출 거동

HPLC를 사용하여 pH 1.2에서 USP에 따른 바스켓 방법을 적용하여, 16시간 동안 상기 활성 화합물의 방출을 측정하였다. Nal-5-Eud, Nal-5-Sure 및 Nal-10-Sure 정제를 두 개(A 및 B로 표기)씩 테스트하였다.

도 8a와 도 8b 및 하기에 나타낸 표 11의 값으로부터 Surelease®을 기초로 한 비-팽윤성 확산 매트릭스의 경우, 날록손의 방출 속도는 절대량과 관계없이 변함이 없으며 실질적으로 동일(불변)하다는 것을 알 수 있다. 이것은 Eudragit®를 기초로 한 매트릭스로부터의 날록손의 방출에 대해서는 적용되지 않는다.

상기 방출값은 날록손에 관한 것이며, 퍼센트로 표시된다. 예를 들면, Nal-Sure 정제의 경우 90분에서의 날록손의 방출에 대한 평균값은 46.3%이다. 90분에서의 최대 편차는 2.2%이다. Nal-Eud 정제에 있어서의 이 시점에서의 평균값은 33.3%이고, 편차는 21.5%이다.

실시예 10 - 실시예 8의 날록손 정제의 방출 거동

HPLC를 사용하여 pH 1.2에서 USP에 따른 바스켓 방법을 적용하여, 12시간 동안 상이한 정제에 대해 활성 화합물의 방출을 측정하였다.

도 9 및 하기에 나타낸 표 12의 값으로부터 압출 성형에 의해 생산된 정제의 경우, 날록손의 방출은 생산 공정에 관계없이 변함 없음을 알 수 있다.

상기 방출값은 날록손에 관한 것이며, 퍼센트로 표시된다. Nal-Extr 정제의 경우, 120분에서의 날록손 방출에 대한 평균값은 40.9%이다. 120분에서의 최대 편차는 2.4%이다.

실시예 11 - 실시예 7 및 실시예 8의 날록손 정제의 구조 비교

5mg을 가지는 실시예 7에 따른 Nal-Eud 정제(Nal-5-Eud)와 실시예 8에 따른 Nal-Extr 정제를 전자 현미경으로 관찰하였다.

도 10a 및 도 10b는 Nal-5-Eud의 주사 전자 현미경 사진을 다른 배율로 나타낸 것이다. 도 11a 및 도 11b는 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Nal-Extr 정제의 주사 전자 현미경 사진을 다른 배율로 나타낸 것이다.

사진의 비교로부터, 본 발명에 따른 포뮬레이션은 실질적으로 미세하고 보다 균질한 구조의 표면을 가진다는 것을 명백하게 확인할 수 있다. 특히, 도 10a 및 도 10b에서는 날록손 팽창을 관찰할 수 있지만, 도 11a 및 도 11b에서는 관찰되지 않았다. 이러한 구조의 차이는 상이한 제제의 상이한 방출 거동에 대한 이유가 될 것이다.

실시예 12 - 실시예 7 및 실시예 8의 날록손 과립의 구조 비교

전자 현미경 관찰을 위해, 10mg의 날록손을 가지는 실시예 7에 따른 Nal-Sure 정제(Nal-10-Sure) 및 실시예 8에 따른 Nal-Extr 정제를 생산하는데 사용된 과립을 사용하였다.

도 12a 및 도 12b는 Nal-10-Sure 과립의 주사 전자 현미경 사진을 다른 배율로 나타낸 것이다. 도 13a 및 도 13b는 본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 Nal-Extr 과립의 주사 전자 현미경 사진을 다른 배율로 나타낸 것이다.

본 발명에 따른 포뮬레이션을 가지는 과립은, 생산 공정에 관계없이 큰 크랙이나 팽창이 없는 균질한 구조의 표면을 가지는 것을 명백하게 확인할 수 있다. 과학적 이론과 연관지을 필요없이, 표면 특성은 본 발명에 따른 포뮬레이션의 방출 거동과 관련이 있는 것으로 생각된다.

실시예 13 - 사용된 매트릭스에 따른 날록손 정제의 저장 안정성

EUDRAGIT®RS 30D 또는 Surelease®과 5mg의 날록손을 포함하는 다수개의 정제를 실시예 1에 나타낸 바에 따라 생산하였다. 상기 정제를 25℃ 및 60%의 상대 습도에 저장하였다. 상이한 시점에서의 방출 거동을 실시예 4에서 설명한 바와 같 이 테스트하였다.

도 14a, 도 14b, 하기 표 13 및 표 14에서 알 수 있는 바와 같이, EUDRAGIT®RS 30D로 포뮬레이션화된 날록손 정제의 방출 추이는 짧은 시간 저장한 후와 이미 다르다. 이와는 대조적으로, Surelease®로 포뮬레이션화된 정제의 방출 추이는 15개월 저장한 후에도 거의 불변하다.

상기 표 13 및 표 14에서, 방출 속도는 퍼센트로 나타낸다. 각각의 경우의 날록손의 방출을 테스트하였다.

실시예 14 - 비-팽윤성 확산 매트릭스 내에 상이한 양의 옥시코돈/날록손을 가지는 정제의 압출 성형에 의한 생산

본 발명에 따른 옥시코돈/날록손 정제를 생산하기 위해, 하기 표 15에 기재된 양의 구성성분을 사용하였다.

제제 (지정)	OxN20/1- Extr-A	OxN20/1- Extr-B	OxN20/1- Extr-C	OxN20/10- Extr-A
옥시코돈 HCl	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg
날록손 HCl	1 mg	1 mg	1 mg	10 mg
Lactose Flow Lac 100	58.25 mg	58.25 mg	58.25 mg	49.25 mg
콜리돈® 30	6 mg	6 mg	6 mg	6 mg
에틸셀룰로오스	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
스테아릴 알코올	24 mg	24 mg	24 mg	24 mg
탈크	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg
Mg-스테아레이트	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg

하기와 같은 파라미터로 실시예 2에서 설명한 바와 같이 압출 성형을 수행하였다.

OxN20/1-Extr-A: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 150rpm

공급 속도: 1.5kg/h

OxN20/1-Extr-B: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 155rpm

공급 속도: 1.5kg/h

OxN20/1-Extr-C: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 1505rpm

공급 속도: 1.5kg/h

OxN20/10-Extr-A: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 160rpm

공급 속도: 1.75kg/h

일반적인 정제화 장치를 사용하여 하기와 같은 파라미터로 정제를 생산하였다.

OxN20/1-Extr-A: rpm: 40rpm

압착력: 9kN

OxN20/1-Extr-B: rpm: 42rpm

압착력: 8.9kN

OxN20/1-Extr-C: rpm: 36rpm

압착력: 9kN

OxN20/10-Extr-A: rpm: 36rpm

압착력: 7.5kN

HPLC를 사용하여 pH 1.2에서 USP에 따른 바스켓 방법을 적용하여, 12시간 동안 활성 화합물의 방출을 측정하였다. 정제 OxN20/1-Extr-A, OxN20/1-Extr-B, OxN20/1-Extr-C 및 OxN20/10-Extr-A를 테스트하였다.

하기 표 16의 값으로부터 에틸셀룰로오스를 기초로 한 비-팽윤성 확산 매트릭스의 경우, 상이한 양의 날록손의 방출 속도는 옥시코돈의 양과는 관계없이 실질적으로 동일함을 알 수 있다. 마찬가지로, 상기 제제는 활성 화합물의 독립적이고 불변한 방출을 제공한다.

상기 방출값은 옥시코돈 또는 날록손(2번째 줄)에 관한 것이며, 퍼센트로 표시된다. 예를 들면, 420분에서의 날록손 방출의 평균값은 92.3%이다. 420분에서의 최대 편차는 7.4%이다. Oxy 및 Nal은 옥시코돈과 날록손을 의미하며, 이는 측정되는 활성 화합물이다.

따라서, 일단 원하는 방출 추이를 가지는 제제를 개발하면, 활성 화합물의 방출 추이를 현저하게 변화시키지 않고 활성 화합물의 양을 변화시킬 수 있다. 상이한 양의 활성 화합물을 포함하는 제제는, 여전히 지속적이고, 독립적이며, 불변한 활성 화합물의 방출을 제공한다.

실시예 15 - 비-팽윤성 확산 매트릭스 내에 옥시코돈/날록손을 가지는 정제의 압출 성형에 의한 생산

하기 실시예에서는, 본 발명에 따른 포뮬레이션을 사용하여 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 특이한 방출 거동을 가지는 제제를 수득할 수 있음을 설명한다.

본 발명에 따른 옥시코돈/날록손 정제를 생산하기 위해, 하기 표 17에 기재된 양의 구성성분을 사용하였다.

제제 (지정)	OxN20/1- Extr-D	OxN20/1- Extr-E	OxN20/10- Extr-B	OxN20/10- Extr-C	OxN20/10- Extr-D	OxN20/10- Extr-E
옥시코돈 HCl	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg
날록손 HCl	1 mg	1 mg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
Lactose Flow Lac 100	56.25 mg	56.25 mg	54.25 mg	65.25 mg	60.25 mg	55.25 mg
콜리돈® 30	7 mg	6 mg	6 mg	7.25 mg	7.25 mg	7.25 mg
에틸 셀룰로오스	11 mg	12 mg	10 mg	12 mg	12 mg	12 mg
스테아릴 알코올	24 mg	24 mg	24 mg	28.75 mg	28.75 mg	28.75 mg
탈크 (Talcum)	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg
Mg- 스테아레이트	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg

OxN20/1-Extr-D: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 150rpm

공급 속도: 1.5kg/h

OxN20/1-Extr-E: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 150rpm

공급 속도: 1.5kg/h

OxN20/10-Extr-B: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 160rpm

공급 속도: 1.75kg/h

OxN20/10-Extr-C: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 160rpm

공급 속도: 1.75kg/h

OxN20/10-Extr-D: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 150rpm

공급 속도: 1.5kg/h

OxN20/10-Extr-E: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 150rpm

공급 속도: 1.5kg/h

OxN20/1-Extr-D: rpm: 39rpm

압착력: 11kN

OxN20/1-Extr-E: rpm: 39rpm

압착력: 10.5kN

OxN20/10-Extr-B: rpm: 36rpm

압착력: 9.5kN

OxN20/10-Extr-C: rpm: 36rpm

압착력: 7.8kN

OxN20/10-Extr-D: rpm: 39rpm

압착력: 9kN

OxN20/10-Extr-E: rpm: 39rpm

압착력: 7.5kN

HPLC를 사용하여 pH 1.2에서 USP에 따른 바스켓 방법을 적용하여, 12시간 동안 활성 화합물의 방출을 측정하였다. 정제 OxN20/1-Extr-D, OxN20/1-Extr-E, OxN20/10-Extr-B, OxN20/10-Extr-C, OxN20/10-Extr-D 및 OxN20/10-Extr-E를 테스트하였다.

상기 방출값은 옥시코돈 또는 날록손(2번째 줄)에 관한 것이며, 퍼센트로 표시된다. Oxy 및 Nal은 옥시코돈과 날록손을 의미하며, 이는 측정되는 활성 화합물이다.

상기 실시예는 에틸셀룰로오스 및 지방 알코올을 제제의 방출 특성에 본질적으로 영향을 미치는 매트릭스-구성성분으로서 사용하면, 특이한 방출 추이를 가지는 제제를 생산할 수 있음을 보여준다. 일단 원하는 방출 특성을 가지는 제제를 수득하면, 활성 화합물의 양을 변화시킬 수 있다. 그러한 제제는, 여전히 지속적이고, 독립적이며, 불변한 방출 거동을 제공할 것이다(실시예 14 참조).

실시예 16 - 비-팽윤성 확산 매트릭스 내에 날록손을 가지는 정제의 압출 성형에 의한 생산

본 발명에 따른 날록손 정제를 생산하기 위해, 하기 표 19에 기재된 양의 구성성분을 사용하였다.

제제 (지정)	N10-Extr- 1	N10-Extr- 2	N10-Extr- 3	N10-Extr- 4	N10-Extr- 5	N10-Extr- 6
날록손 HCl	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
Lactose Flow Lac 100	69.25 mg	69.25 mg	69.25 mg	69.25 mg	69.25 mg	69.25 mg
포비돈 30	5.0 mg	5.0 mg	5.0 mg	5.0 mg	5.0 mg	5.0 mg
에틸 셀룰로오스	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
스테아릴 알코올	25 mg	25 mg	25 mg	25 mg	25 mg	25 mg
탈크	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg	1.25 mg
Mg- 스테아레이트	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg	2.5 mg

하기와 같은 파라미터로 상기에서 설명한 바와 같이 압출 성형을 수행하였다.

N10-Extr-1: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 120rpm

공급 속도: 1.5kg/h

N10-Extr-2: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 140rpm

공급 속도: 1.5kg/h

N10-Extr-3: 온도: 55∼63℃

rpm(스크루): 160rpm

공급 속도: 1.75kg/h

N10-Extr-4: 온도: 55℃

rpm(스크루): 120rpm

공급 속도: 1.75kg/h

N10-Extr-5: 온도: 55∼55℃

rpm(스크루): 140rpm

공급 속도: 1.5kg/h

N10-Extr-6: 온도: 55℃

rpm(스크루): 160rpm

공급 속도: 1.5kg/h

N10-Extr-1: rpm: 39rpm

압착력: 11.6kN

N10-Extr-2: rpm: 39rpm

압착력: 12.5kN

N10-Extr-3: rpm: 39rpm

압착력: 11.6kN

N10-Extr-4: rpm: 36rpm

압착력: 14.5kN

N10-Extr-5: rpm: 36rpm

압착력: 15.0kN

N10-Extr-6: rpm: 36rpm

압착력: 15.0kN

HPLC를 사용하여 pH 1.2에서 USP에 따른 바스켓 방법을 적용하여, 12시간 동안 상기 활성 화합물의 방출을 측정하였다. 정제 N10-Extr-A, N10-Extr-B, N10-Extr-C, N10-Extr-D, N10-Extr-E 및 N10-Extr-F를 테스트하였다.

하기 표 20에 기재된 값으로부터 에틸셀룰로오스 및 지방 알코올을 기초로 한 비-팽윤성 확산 매트릭스의 경우, 날록손의 방출 속도는 실질적으로 동일(불변)함을 알 수 있다.

상기 방출값은 날록손에 관한 것이고, 퍼센트로 나타내어진다. 예를 들면, 420분에서의 날록손 방출에 대한 평균값은 67.8%이다. 420분에서의 최대 편차는 2.5%이다.

Claims

실질적으로 비-팽윤성인 확산 매트릭스 내에 약학적으로 활성인 화합물을 적어도 2개 포함하는 저장 안정성 약학적 포뮬레이션으로서,

상기 매트릭스는 에틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 지방 알코올에 의한 본질적인 방출 특성의 관점에서 결정되며, 상기 활성 화합물은 실질적으로 비-팽윤성인 확산 매트릭스로부터 지속적, 불변적, 및 독립적인 방식으로 방출되며,

상기 포뮬레이션은 상기 약학적으로 활성인 화합물로서 모르핀, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 프로폭시펜, 니코모르핀, 디하이드로코데인, 디아모르핀, 파파베레툼, 코데인, 에틸모르핀, 페닐피페리딘 및 그의 유도체, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 부프레노르핀, 펜타조신, 티리딘, 트라마돌 및 하이드로코돈을 포함하는 군에서 선택된 적어도 하나의 마취 진통제, 및 날트렉손, 날록손, 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나지넨, 메틸날트렉손, 케틸시클라조신, 노르비날토르피민, 날트린돌, 6-β-날록솔 및 6-β-날트렉솔을 포함하는 군에서 선택된 적어도 하나의 마취 길항제를 포함하며,

상기 포뮬레이션은 아크릴산 및/또는 히드록시알킬셀룰로오스의 유도체를 포함하는 알칼리성 및/또는 물-팽윤성 물질의 적정량을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 포뮬레이션.
제1항에 있어서,

상기 지방 알코올은 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸스테아릴 알코올, 세릴 알코올 및/또는 세틸알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 포뮬레이션은 필러, 윤활제, 유동제 및/또는 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제3항에 있어서,

상기 필러는 락토오스, 글루코오스 및/또는 사카로오스를 포함하는 당, 미세결정 셀룰로오스 및/또는 셀락토오스를 포함하는 전분 및 그의 가수분해물, 소르비톨 및/또는 만니톨을 포함하는 당 알코올, 칼슘 하이드로겐포스페이트, 디칼슘포스페이트 또는 트리칼슘포스페이트를 포함하는 난용성 칼슘염, 및/또는 포비돈을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제3항에 있어서,

윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및/또는 칼슘 라우레이트, 및/또는 스테아르산을 포함하는 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제3항에 있어서,

유동제로서 고분산 실리카, 탈크, 콘 스타치, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 및/또는 칼슘 스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제3항에 있어서,

가소제로서 세바신산디부틸을 포함하는 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제1항에 있어서,

상기 포뮬레이션은 표준 상태(상대습도 60%, 25℃) 하에서 적어도 2년 이상의 기간 동안 저장될 수 있는 것을 특징으로 하는

약학적 제제.
제1항에 있어서,

상기 마취 진통제 및 마취 길항제는 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 타르트레이트, 나이트레이트, 시트레이트, 비타르트레이트, 포스페이트, 말레이트, 말리에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 푸마레이트 또는 숙시네이트를 포함하는 유리 형태의 염기, 염 등과 같은, 그의 약학적으로 허용된 형태 및 동일한 활성이 있는 유도체의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제1항 또는 제9항에 있어서,

상기 포뮬레이션은 옥시코돈 및 날록손을 포함하고, 여기서 1회 투여량 당 옥시코돈은 10 내지 150mg 범위의 양으로 존재하며, 날록손은 1 내지 50mg 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제10항에 있어서,

상기 옥시코돈 및 날록손을 최대 25:1 범위의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제1항에 있어서,

상기 포뮬레이션은 다층 정제를 포함하는 정제, 캡슐제, 당의정, 과립제 및/또는 파우더인 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
제12항에 있어서,

상기 포뮬레이션은 구강, 코 및/또는 직장에의 적용에 적합한 것을 특징으로 하는

약학적 포뮬레이션.
실질적으로 비-팽윤성이며 비-부식성인 확산 매트릭스 내에 마취 작용제 및 마취 길항제를 유효량 가지는 저장 안정성 약학적 포뮬레이션으로서,

그의 방출 특성은 에틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 지방 알코올의 양에 의해 결정되고,

옥시코돈 및 날록손의 유효량을 가지며, 1회 투여량 당 상기 옥시코돈이 10 내지 150mg 범위의 양으로 존재하고, 상기 날록손이 1 내지 50mg 범위의 양으로 존재하는

저장 안정성 약학적 포뮬레이션.
제14항에 있어서,

옥시코돈 및 날록손의 유효량을 가지며, 상기 옥시코돈 및 날록손이 최대 25:1 범위의 중량비로 존재하는

저장 안정성 약학적 포뮬레이션.
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