MX2011001864A - Extrusion de fusion en caliente de multiples particulas de liberacion modificada. - Google Patents

Abstract

Se describe un motor de inducción de fase individual de seis conductores, dos velocidades, bobinado consecuente con bobinado auxiliar roscado que tiene un modo de alta velocidad de 2 polos y un modo de baja velocidad de 4 polos. Una porción del bobinado auxiliar se conecta en serie con el bobinado principal de cuatro polos. El modo de baja velocidad de 4 polos tiene una eficacia de más del 80%.

Description

EXTRUSIÓN DE FUSIÓN EN CALIENTE DE MÚLTIPLES PARTÍCULAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA Campo Técnico de la Invención La presente invención se refiere en general al campo de liberación controlada de agentes activos, y más particularmente a composiciones y métodos para producir extrusiones de fusión en caliente, incluyendo múltiples partículas de liberación controlada.

Técnica Previa Sin limitar el alcance de la invención, sus antecedentes se describen en conexión con la liberación controlada de agentes activos, por ejemplo agentes farmacéuticos .

Una patente tal es la Patente de los E.U.A. Número 6,335,033, otorgada a Oshlack, et al., para extrusión-fusión de múltiples partículas, en donde se ilustra una forma de dosis oral de liberación sostenida en dosis unitaria que contiene una pluralidad de partículas extrudidas con fusión, cada una que consiste esencialmente de un agente terapéuticamente activo, uno o más retardantes y uno o más aglutinantes insolubles en agua opcionales . Las partículas tienen una longitud desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 12 mm y pueden ser de diámetros variantes y cada dosis unitaria proporciona una liberación de agentes terapéuticos activos sobre al menos aproximadamente 8 horas.

También se describen métodos para preparar las dosis unitarias así como procesos de extrusión y métodos de tratamiento. Sin embargo, el perfil de liberación se determina por el tipo de fusión-extrusión. Además, el proceso de fusión-extrusión falla en atender la necesidad por la liberación de fármacos o drogas que están en múltiples partículas frágiles. La liberación del fármaco o droga en esta patente está regulada por las propiedades del polímero portador termoplástico y no por las partículas .

Todavía otra patente es la Patente de los E.U.A.

Número 6,743,442, otorgada a Oshlack, et al., para formulaciones opioides que se administran en forma oral extrudidas con fusión. Brevemente, se describe una forma de dosis analgésica opioide oral de liberación sostenida biodisponible, que comprende una pluralidad de múltiples partículas producidas por técnicas de extrusión-fusión. Esta patente reclama una formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende una mezcla extrudida de un agente terapéutico activo, uno o más materiales hidrofóbicos seleccionados del grupo que consiste de alquil celulosas, polímeros acrílieos y sus mezclas; y uno o más portadores fusible hidrofóbicos, que tienen un punto de fusión desde aproximadamente 30° a aproximadamente 200° C y seleccionados del grupo que consiste de ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y sus mezclas, la mezcla extrudida está dividida en una dosis unitaria que contiene una cantidad efectiva del agente terapéutico activo para producir un efecto terapéutico deseado y proporcionar una liberación sostenida del agente terapéutico activo por un periodo de tiempo desde aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas, la mezcla extrudida se forma al mezclar el agente terapéuticamente activo, el uno o más materiales hidrofóbicos y el uno o más portadores fusionables hidrofóbicos en un extrusor, para formar la mezcla y extrudir la mezcla a través del extrusor. De nuevo, el perfil de liberación se determina por el tipo . de fusión-extrusión y falla en atender la necesidad por la liberación de fármacos que están en múltiples partículas frágiles. De nuevo, la liberación del fármaco en esta patente está regulada por las propiedades del polímero portador termoplástico y no por las partículas .

Un enfoque como se describe en la solicitud de patente WO 2008/101743 (Gryczke 2008) involucra la mezcla de un polímero aniónico que exhibe una baja temperatura de transición vitrea pero muy alta permeabilidad (Eudragit FS) con un polímero insoluble en agua (Eudragit RS, RL o NE) para reducir la liberación en ácido.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona composiciones y métodos para su preparación, al incrustar múltiples partículas de liberación modificada en una matriz bajo conservación de las características de extrusión de las múltiples partículas de liberación modificadas originales . La presente invención combina los beneficios de una forma de dosis monolítica que libera sistemas de dosis unitarias múltiples después de administración. Se ha encontrado que la presente invención supera algunos o todos los problemas que ocurren con métodos alternos que pueden emplearse para formular múltiples partículas de liberación modificada en sistemas monolíticos tales como compresión en tabletas o llenado en cápsulas. Estas desventajas incluyen una o más de las siguientes: (1) problemas de uniformidad de contenido del producto final, en especial pero no sólo a bajos niveles de carga; (2) cambios en el perfil de distribución de droga del producto final, en comparación con las múltiples partículas no procesadas debido a la interferencia con principios para control de liberación tales como matrices o revestimiento polimérico durante el proceso de incrustación; (3) carga limitada del sistema monolítico con múltiples partículas debido al requerimiento de grandes cantidades de excipientes para ayudar al proceso de incrustación o para proteger las características de liberación de las múltiples partículas; (4) sensibilidad a la humedad del producto final debido a la permeabilidad del principio de formación de matriz; y (5) posibilidad de manipulación indebida con el producto final .

En una modalidad la presente invención describe una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende una o más múltiples partículas de liberación modificada que tienen una cantidad efectiva de uno o más compuestos terapéuticos, en donde las múltiples partículas comprenden un perfil de liberación de droga conocido y se procesan térmicamente en un extrudido en una matriz de polímero termoplástico, un material lípido o ambos, en donde las condiciones de procesamiento térmico mantienen la mayoría del perfil de liberación de droga conocido de las múltiples partículas, al liberar de la matriz de polímero termoplástico o el material lípido.

El extrudido como se describe en la presente invención comprende al menos 80% de múltiples partículas intactas, en donde las múltiples partículas comprenden un revestimiento de película polimérica. En un aspecto, la formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende múltiples partículas con un principio f de protección de fármaco o de control de liberación de droga inherente, comprende una matriz polimérica o un material hidrofóbico. En otro aspecto, las múltiples partículas comprenden un revestimiento para liberación de fármaco entérico. Todavía en otro aspecto, las múltiples partículas se revisten para una protección de humedad y liberación prolongada del uno o más compuestos terapéuticos .

En otro aspecto, las múltiples partículas de liberación modificada se revisten con un revestimiento superior soluble en agua adicional y se procesan para reducir al mínimo una incompatibilidad entre el uno o más compuestos terapéuticos y uno o más excipientes presentes en la matriz. En otros aspectos, las múltiples partículas son gránulos de fármaco revestidos con película, pelotitas o balines cargadas con fármaco revestidas con película, o perlas o esferas (nonpareils) con capas de fármacos revestidas con películas. En aspectos específicos, las múltiples partículas están en un intervalo de tamaños de 50-800 Jm, de preferencia 300-500 µp? y el revestimiento de película polimérica de las múltiples partículas comprende entre 10% a 60% de polímeros (p/p) , más preferiblemente 15-30% y más preferiblemente 20-30% con base en un peso no revestido de las múltiples partículas.

En otro aspecto, el uno o más polímeros en el revestimiento de película polimérica se eligen del grupo que consiste de polimetacrilatos , derivados de celulosa, polisacáridos , proteínas o polímeros de vinilo y además comprenden 0 a 30% de un plastificante, con base en el por ciento en peso de polímero. Los plastificantes empleados en la presente invención consisten de un plastificante deficientemente soluble en agua seleccionado del grupo que consiste de tributil citrato, acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil sebacato, dibutil ftalato y dietil ftalato. Todavía en otro aspecto, las múltiples partículas comprenden entre 5 a 80 por ciento en peso del uno o más compuestos terapéuticos. En otro aspecto, la matriz de polímero termoplástico comprende uno o más componentes que al menos son polímeros parcialmente cristalinos con un punto de fusión inferior a 80'C. Los polímeros termoplásticos empleados en la presente invención se eligen del grupo que consiste de copolíméro de poli(etilen óxido) -poli (propilen óxido), poli(etilen glicol) o poli(etilen óxido), que tiene un peso molecular menor a aproximadamente 1,000,000. En aspectos específicos, el por ciento en peso de las múltiples partículas es 5 a 70 por ciento en peso y las múltiples partículas de liberación modificada se disuelven o desintegran en un medio acuoso en menos de dos horas para liberar las múltiples partículas de liberación modificada.

Las múltiples partículas de liberación modificada son de la presente invención y además se define que comprenden polímeros entéricos o polímeros de liberación modificada insolubles en agua que liberan el fármaco o droga por difusión. Las múltiples partículas de liberación modificada se revisten entéricamente, y menos de 10% de fármaco se libera en medio acídico de la forma de dosis que comprende las múltiples partículas de liberación modificada revestidas entéricas y cuando el medio se cambia a un pH sobre 6.8, más del 80% del fármaco se libera en 45 minutos en un medio amortiguado perfilado en la U.S.P.

En un aspecto, las múltiples partículas de liberación modificada además comprenden una matriz retardante, en donde la matriz retardante se erosiona o desintegra para liberar las múltiples partículas de liberación modificada. En otro aspecto, tanto la matriz como las múltiples partículas de liberación modificada son revestidas con películas, revestidas con matriz o ambas.

En otra modalidad, la presente invención es una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende una o más múltiples partículas de liberación modificada que tienen una cantidad efectiva de uno o más compuestos terapéuticos, en donde las múltiples partículas comprenden un perfil de liberación de droga conocido y se procesan térmicamente en un extrudido en una matriz polimérica termoplástica, un material lípido o ambos, bajo condiciones de procesamiento térmico que mantienen la integridad de las múltiples partículas durante el procesamiento. El extrudido como se describe por la modalidad de la presente invención comprende cuando menos 80% de múltiples partículas intactas.

En otra modalidad, la presente invención describe una formulación farmacéutica de . liberación controlada que comprende uno o más gránulos de liberación modificada con un tamaño de partículas promedio de 300-3000 m, en donde el uno o más gránulos de -liberación modificada comprenden una sustancia farmacéuticamente activa incrustada en una matriz de uno o más polímeros aniónicos y un auxiliar de procesamiento. En un aspecto, 10% de la sustancia farmacéutica activa se libera después de 2 horas en un fluido gástrico simulado a pH 1.2 y al menos 40% después de 2 horas adicionales en un amortiguador pH 6.8 o un amortiguador pH 7.4. En otro aspecto, más de 60% de la sustancia farmacéutica activa se libera después de 2 horas en el amortiguador de pH 6.8 o el amortiguador de pH 7.4.

En un aspecto específico, el tamaño de partículas promedio del uno o más gránulos de liberación modificada está entre 500 y 1000 µt?. El tamaño de partículas del uno o más gránulos de liberación modificada que se describen por la modalidad de la presente invención es 200, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 y 5000 µp?.

En un aspecto, un porcentaje en peso de la sustancia farmacéutica activa está entre 0.1-70%. En otro aspecto, el porcentaje en peso de la sustancia farmacéutica activa está entre 5-40%. Todavía en otro aspecto, el porcentaje en peso de la sustancia farmacéutica activa es 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, y 80%. El uno o más polímeros aniónicos es un copolímero de metacrilato y ácido metacrílico, en donde el uno o más polímeros aniónicos se eligen del grupo que consiste de ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido vinil acético, ácido crotónico, ácido alilacético, ácido 4-metil-4 pentónico, vinil sulfonato, estiren sulfonato y ácido acrilamido metil propan sulfónico. El copolímero contiene al menos 20% de ácido metacrílico.

En un aspecto, el uno o más gránulos de liberación modificada pueden soportar una carga de al menos ION sin someterse a una factura o una deformación. En otro aspecto, el uno o más gránulos de liberación modificada se transfieren' a un sistema monolítico que comprende una tableta, una cápsula o cualquier combinación de los mismos .

En una modalidad, la presente invención describe un método para preparar una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende la etapa de mezclar múltiples partículas de liberación controlada, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto terapéutico con un perfil de liberación de droga conocido con una matriz de polímero termoplástico o una matriz que contiene cera hidrofílica por procesamiento térmico bajo condiciones que conservan una característica de protección de fármaco, de control de liberación de fármaco o ambas de las múltiples partículas. En un aspecto, el procesamiento térmico se realiza por una extrusión de fusión en caliente, realizada con un extrusor de husillo sencillo o husillos dobles o gemelos .

En otro aspecto, las múltiples partículas comprenden un revestimiento de película que se aplica por un proceso de revestimiento en seco, un proceso de revestimiento acuoso o por un proceso de revestimiento con solvente. Todavía en otro aspecto, las múltiples partículas se revisten en un aplicador de revestimiento de lecho fluidizadó. En un aspecto, el procesamiento térmico se realiza a temperaturas inferiores a aproximadamente 100'C y las múltiples partículas de liberación modificada se forman en una formulación de liberación sostenida al revestir con al menos uno de polímeros hidrofóbicos , polímeros hidrofílieos, gomas, materiales derivados de proteínas, ceras, goma laca, aceites y sus mezclas .

En otra modalidad, la presente invención describe una forma de dosis sólida farmacéutica que proporciona una liberación controlada del compuesto terapéutico y que comprende la formulación farmacéutica preparada de acuerdo con el método de la presente invención. En un aspecto, el sitio de administración preferido de la composición descrita en la presente invención es una ruta oral. En otro aspecto, la liberación controlada se define adicionalmente como liberación inmediata extendida o retardada.

Todavía en otra modalidad, la presente invención describe un método para preparar una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende uno o más gránulos cilindricos de liberación modificada que comprenden las etapas de: (i) mezclar una sustancia farmacéutica activa, uno o más polímeros aniónicos y un auxiliar de procesamiento para formar una mezcla, (ii) procesar la mezcla con un proceso de extrusión de fusión en caliente para formar uno o más hebras extrudidas y (iii) cortar la hebra extrudida para formar el uno o más gránulos cilindricos de liberación modificada. El método como se describe en la modalidad de la presente invención además comprende las etapas de aplicar un revestimiento de película polimérica al uno o más gránulos cilindricos de liberación modificada y nodulizar o granular el uno o más gránulos cilindricos de liberación modificada.

En un aspecto, la temperatura durante el proceso de extrusión de fusión en caliente no excede 200'C. En otro aspecto, la temperatura de al menos una de las zonas de calentamiento durante el proceso de extrusión de fusión en caliente excede una temperatura de transición vitrea del polímero en al menos 10'C.

En una modalidad, la presente invención es un método para determinar uno o más parámetros de extrusión, para preparar una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende: seleccionar una o más múltiples partículas de liberación modificada con una cantidad efectiva de uno o más compuestos terapéuticos que tienen un perfil de liberación de droga conocido, mezclar la una o más múltiples partículas de liberación modificada con una matriz de polímero termoplástico o matriz que contiene cera hidrofílica, extrudir las múltiples partículas con la matriz de polímero de termoplástico o la matriz que contiene cera hidrofílica bajo condiciones variantes para formar un extrudido, determinar un perfil de alimentación de droga para el extrudido, y seleccionar la matriz de polímero termoplástico o la matriz que contiene cera hidrofílica y las condiciones de extrusión en donde al menos 80% de la una o más múltiples partículas de liberación modificada mantienen el perfil de liberación de droga.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Para una comprensión más completa de las características y ventajas de la presente invención ahora se hace referencia a la descripción detallada de la invención junto con las figuras acompañantes y en donde: La Figura 1 muestra una sección transversal de una modalidad ejemplar de una composición extrudida de fusión en caliente como se proporciona por la invención; La Figura 2 es una gráfica de perfiles de liberación de fármaco para composiciones preparadas de acuerdo con los Ejemplos 2, 4 y 7 y probadas de acuerdo con el Ejemplo 9; La Figura 3 es una gráfica de perfiles de liberación de fármaco para composiciones preparadas de acuerdo con los Ejemplos 2, 4 y 7 y probadas de acuerdo- con el Ejemplo 9. La carga -de gránulos en la matriz fue 30%; La Figura 4 muestra la liberación de droga después de 2 horas en medio de pH 1.2 para diferentes múltiples partículas de acuerdo con los Ejemplos 1-4 y probadas de acuerdo con el Ejemplo 9 antes de extrusión y después de extrusión de 30% en múltiples partículas en Poloxamer 407 de acuerdo con el Ej emplo 7 ; La Figura 5 es una gráfica de perfiles de liberación de droga para composiciones preparadas con 30% de gránulos como se define en el Ejemplo 1 y revestida de acuerdo con el Ejemplo 4 después de procesar de acuerdo con el Ejemplo 7 en Poloxamer 407 o el Ejemplo 8 cuando se prueba de acuerdo con el Ejemplo 9; y La Figura 6 es uná gráfica de perfiles de liberación de fármaco para una composición preparada con 30% de gránulos como se define en el Ejemplo 1 y revestida de acuerdo con el Ejemplo 4 después de procesar de acuerdo con el Ejemplo 7 en Poloxamer 407,. cuando se prueba de acuerdo con el Ejemplo 9 inmediatamente después de preparación y después de 1 año de almacenamiento a temperatura ambiente (22±1°C) y humedad relativa ambiente.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Mientras que la elaboración y uso de diversas modalidades de la presente invención se discuten en detalle a continuación, deberá de apreciarse que la presente invención proporciona muchos conceptos inventivos aplicables que pueden incorporarse en una amplia variedad de contextos específicos. Las modalidades específicas aquí discutidas son solamente ilustrativas de formas específicas para hacer y utilizar la invención y no delimitan el alcance de la invención.

Para facilitar la comprensión de esta invención, se definen a continuación una cantidad de términos . Los términos aquí definidos tienen significados como se entiende comúnmente por una persona con destreza ordinaria en las áreas relevantes para la presente invención. Términos tales como "un", "uno/una" y "el/la" no se pretende que se refieran sólo a una entidad en singular, sino que incluyen la clase general de la cual puede emplearse un ejemplo específico para ilustración. La terminología aquí se utiliza para describir modalidades específicas de la invención, pero su uso no delimita la invención, excepto como se establece' en las reivindicaciones .

La presente invención incluye composiciones y métodos para producir una formulación farmacéutica de liberación modificada y un método para preparar para la incrustación de múltiples partículas de liberación modificada en una matriz tipo cera o polimérica. Una matriz polimérica comprende un polímero termoplástico o portador lipofílico o una mezcla de los mismos que se ablanda o funde a temperatura elevada y permite la distribución de múltiples partículas de liberación modificada en la matriz de polímeros durante el procesamiento térmico.

La presente invención además detalla una formulación y método de preparación para gránulos que tienen un tamaño de partículas promedio de 300-3000 µ??, que comprende una sustancia farmacéutica activa en una matriz que comprende un polímero aniónico y uno o más plastificantes . Los gránulos proporcionan una liberación de droga menor a 10% en fluido gástrico simulado sobre 2 horas, y liberan al menos 40% después de otras 2 horas en amortiguador de pH 6.8 y/o pH 7.4.

La preparación de gránulos entéricos involucra tradicionalmente varias etapas de procesamiento- incluyendo amasado en húmedo y extrusión, granulado y revestimiento funcional. Estos métodos requieren el uso de solventes orgánicos u acuosos y procesamientos de secado intensos en costo y en tiempo. Los gránulos fabricados de acuerdo con estos métodos tradicionales usualmente exhiben baja resistencia mecánica y alta friabilidad. El proceso de extrusión de fusión en caliente de la presente invención permite la fabricación de gránulos de matriz entérica en una sola etapa y en una forma continua evitando revestimiento de película subsecuente y absteniéndose del uso de solventes orgánicos. Una mezcla en polvo que comprende el fármaco, un polímero aniónico y auxiliares de procesamiento opcionales se mezcla, funde y transporta dentro de un barril calentado por una o dos husillos giratorios antes de salir a través de una matriz de conformación del producto. Además de ventajas tecnológicas, gránulos extrudidos de fusión en caliente permiten la incorporación de superiores cargas de fármacos bajo conservación de las propiedades de liberación controlada que se atribuyen a la baja porosidad de matrices de extrusión con fusión, cuando se comparan con gránulos preparados de acuerdo con técnicas de amasado en húmedo tradicionales1. Los gránulos extrudidos con fusión además exhiben baja friabilidad, alta resistencia mecánica y robustez mejorada de las propiedades de liberación durante procesamiento corriente abajo, tales como compresión directa en tabletas de una sola unidad2.

La preparación exitosa de gránulos de liberación sostenida por extrusión de fusión en caliente se ha reportado en varias publicaciones3"5 y patentes6"7. Sin embargo, la fabricación de gránulos entéricos que exhiben una liberación menor a 10% después de 2 horas en fluido gástrico simulado permanece como un reto. Atribuido a la mayor área superficial de gránulos pequeños, liberación de droga en ácido se incrementará cuando se compara con tabletas como se mostró previamente para matrices de Eudragit L 100-55 extrudidas con fusión que contienen 20% de droga8. Otra circunstancia agravante para superar es la tendencia opuesta entre permeabilidad y procesabilidad de polímero. Polímeros aniónicos con bajas temperaturas de transición vitrea y baja viscosidad de fusión producen granulos que son muy permeables en ácido y liberan más de 10% del contenido de droga. Por otra parte, polímeros que exhiben baja permeabilidad y buena protección en ácido son difíciles de procesar por extrusión de fusión en caliente debido a su alta temperatura de transición vitrea y alta viscosidad de fusión.

Formas de dosis que comprenden múltiples partículas proporcionan ventajas frente a formas de dosis monolíticas. Éstas ventajas comprenden distribución mejorada sobre el tracto GI y el potencial de biodisponibilidad mejorada y niveles en plasma de sangre más constantes, evitar alta concentración de fármaco tóxico posible y local, un riesgo reducido de descarga de dosis, una susceptibilidad disminuida de la absorción del fármaco para efectos en alimentos o factores fisiológicos, efectos farmacológicos menos variables y más rápidos debido a tiempos de tránsito gástrico más reproducibles y expandida flexibilidad de la formulación al mezclar partículas que proporcionan diferentes actividades o velocidades de liberación. Post-procesamiento de múltiples partículas es necesaria para proporcionar al paciente una forma de dosis convenientemente administrable . Sistemas monolíticos tales como tabletas o cápsulas pueden emplearse como la forma de dosis final y estas composiciones sólidas ofrecen ventajas frente a formulaciones líquidas respecto a estabilidad en almacenamiento, seguridad y cumplimiento por parte del paciente.

Las dos técnicas más comunes incluyen el llenado de múltiples partículas en cápsulas o la compresión en tabletas. La aplicabilidad de ambos procedimientos está comprometida debido a numerosas desventajas. Las cápsulas son más intensas en costo que las tabletas y pueden ser menos seguras debido a su superior susceptibilidad a manipulación indebida. Las cubiertas de cápsula son higroscópicas y proporcionan poca protección a la luz, oxígeno y humedad. Son difíciles de abrir y consecuentemente proporcionan menos flexibilidad en las opciones de dosificación.

El tableteado involucra la exposición de las múltiples partículas a altas fuerzas de compactación unidireccional que pueden provocar ruptura al revestimiento y/o deformación y fractura de la partícula. Se ha reportado que un fuerte núcleo de partícula es necesario para evitar agrietamiento de revestimientos Surelease E-7-7050 y Methocel A4C aplicados a gránulos que comprenden teofilina3. La aplicación de un revestimiento de película no cambia la resistencia del gránulo del fármaco independientemente del espesor del revestimiento. El núcleo de las múltiples partículas se fracturó antes de romperse el revestimiento, y fue seguido por ruptura del revestimiento cuando el núcleo triturado se deformó bajo la carga de compresión. Beckert y colaboradores reportaron una liberación mejorada de bisacodil de gránulos con revestimiento estérico en medio acídico cuando gránulos suaves con baja resistencia a trituración, se emplearon en oposición a gránulos duros2.

Suficiente resistencia a ruptura de revestimiento además es necesaria para resistir daño de película a bajos grados de deformación de partículas. Por lo tanto, polímeros frágiles no califican para la aplicación como materiales de revestimiento a menos de que se utilicen altos niveles de revestimiento. -En forma alterna, altas cantidades de plastificante deben agregarse para incrementar la flexibilidad de la película durante compresión, pero estas sustancias pueden lixiviar del producto durante almacenamiento. La flexibilidad de películas de Eudragit L30D-55 además pueden mejorarse al mezclarlo con Eudragit NE 30 D, pero la liberación del fármaco durante la etapa de amortiguador puede fallar en cumplir con los requerimientos de USP10. Películas elaboradas solamente con Eudragit L30D-55, fueron demasiado frágiles para resistir el daño inducido por compresión a pesar de plastificación con TEC y un nivel de revestimiento relativamente alto (25%) . Gránulos revestidos con Kollicoat 30D MAE 30 DP sólo perdieron sus propiedades entéricas después de compresión debido al carácter frágil de este polímero, pero una mezcla de Kollicoat 30D MAE 30 DP y Kollicoat EMM 30D proporciona suficiente protección en medio acídico11. Altaf y colaboradores redujeron la fractura de revestimientos Aquacoat ECD-30 por revestimiento mediante rocío del gránulo con una capa de PEO adicional12. El polímero hinchable se hidrató durante disolución y se postuló que actúa como un sellador para grietas formadas en el revestimiento durante compresión.

La adición de agentes de acojinamiento tales como perlas de cera/almidón preparadas por granulación con fusión a una concentración de 50% p/p en la tableta final se demostró que reduce daño de gránulos de hidrocloruro de diltiazem revestidos con Eudragit NE 30D13. Una estrategia similar se aplicó por Debunne y colegas para retener las características de disolución de gránulos de piroxicam revestidos después de compresión14. Gránulos entéricos revestidos sólo con Eudragit L30D 55 proporcionan suficiente protección gástrica durante 2 horas, pero la cantidad de gránulos cerosos se requirió que excediera la carga de los gránulos funcionales15. Además, la preparación de estas partículas de acojinamiento es intensa en mano de obra y costo y puede interferir con la desintegración de la tableta. El empleo de gránulos con alta porosidad como excipiente de tableteado para gránulos también se mostró que reduce la formación de indentaciones en la superficie de gránulo, pero no puede evitar deformación al aplastar superficies durante compresión16. La eficiencia de aditivos de tableteado para actuar como agentes de acojinamiento se limita adicionalmente por su tamaño de partículas. Un estudio realizado por Yao et al., con polvo de teofilina revestido con etilcelulosa demostró que excipientes de tableteado con tamaño de partículas menor fue superior a proteger la película contra daño atribuido a su capacidad de acojinamiento eficiente durante compresión17.

Como se detalló anteriormente, deformación de partículas bajo compresión provoca ruptura de películas funcionales. Fisuración de película es una función de carga de partículas en la tableta y limita la aplicabilidad de métodos de compresión para altas cargas de múltiples partículas. . Se ha reportado que hasta aproximadamente 30% p/p de múltiples partículas con sólo carga de partículas en la superficie, se afecta por deformación y por lo tanto daño de película10. Superiores cantidades de carga resultarán en adicional deformación de partículas en el interior de las tabletas debido a que las superficies de partículas duras están eh contacto entre sí. La desintegración en múltiples partículas individuales se inhibirá adicionalmente por fusión de partículas durante compresión. Este fenómeno también limita la aplicabilidad de altas cargas de partículas.

El tableteado de múltiples partículas además es un reto debido a diferencias en tamaño de partículas, forma de partículas y densidad real entre las partículas y los ¦ aditivos de tableteado. La uniformidad de contenido de la forma de dosis final puede estar comprometida por segregación de mezcla y deficiente flujo de polvo durante tableteado. Diferentes estrategias se han empleado para superar las desventajas referentes a uniformidad de contenido tales como el revestimiento de los excipientes de tableteado directamente sobre los gránulos revestidos18, procesar los excipientes de tableteado en gránulos de placebo del mismo tamaño15 o utilizar rellenos de tamaño de partículas pequeñas20. La mayoría de estos enfoques involucra mayores etapas de preparación resultando en incrementados costos operativos. Beckert y colaboradores investigaron la influencia del porcentaje de gránulos en la formulación de tableta en la uniformidad del contenido21. La uniformidad del contenido se mejoró al incrementar la carga de gránulos hasta 70% y se volvió independiente del tamaño de partículas de relleno debido a la formación de un enjambre percolante de gránulos que evitan segregación durante compresión. A este alto nivel de carga, la preparación de tabletas se vuelve problemática y sólo era posible cuando se emplearon rellenos con alta capacidad de enlace. Sin embargo, tabletas que contienen 10% p/p de gránulos que exhiben altas variaciones en contenido de fármaco y fallaron con los requerimientos USP I para uniformidad de contenido.

En forma alterna, gránulos entéricos pueden incorporarse en tapones en forma de tableta al vaciar en forma alterna un portador fundido y los gránulos en moldes con cavidades22. El proceso reportado fue manual, discontinuo y requirió ser interrumpido para permitir que el portador solidificara y evitara sedimentación de gránulos. El estudio fue adicionalmente limitado a polietilen glicol como el portador y la carga de gránulos de 8-12% en la matriz.

Procesamiento térmico en general, y extrusión de fusión caliente en particular, se han adoptado de la industria de plásticos para fabricar sistemas de matriz para propósitos farmacéuticos. El compuesto terapéutico usualmente se incluye como un polvo o gránulos en la formulación y se dispersa en un portador termoplástico fundido tal como ceras o polímeros durante el procesamiento. Los procesos térmicos involucran temperaturas elevadas y la aplicación de fuerzas de corte o cizalla. Extrusión de fusión en caliente se emplea comúnmente para la preparación de dispersiones sólidas de compuestos deficientemente solubles. Dependiendo del estado sólido del fármaco y la cantidad de fases distinguibles en el producto de extrusión, soluciones sólidas, mezclas amorfas o suspensiones sólidas se han descrito en la literatura científica. En la mayoría de los casos, las partículas de. drogas se someten a reducción de tamaño de partículas, fusión y/o disolución in si tu, resultando en propiedades modificadas del compuesto activo en la dispersión sólida cuando se compara con el material a granel. La amorfización, reducción de tamaño de partículas y revestimiento hidrofílico con el material portador y las explicaciones más relevantes para los perfiles de disolución incrementados observados para la mayoría de las dispersiones sólidas. Una patente presentada por Miller, et al., describe una formulación y método de preparación por extrusión de fusión en caliente, para disgregar aglomerados secundarios de partículas de fármacos cristalinas o amorfas previamente manufacturadas y dispersar las partículas individuales en un portador bajo prevención de cambios de estado sólido o reagregación durante el procesamiento o almacenamiento23. Al solidificar, el material puede molerse en polvos para postprocesamiento o corte en tabletas, mini varillas o cilindros para posterior granulación. Cinética de liberación de fármacos se controla primordialmente por el hinchado y cinética de erosión del material portador, por la geometría de la forma de dosis y por el tamaño de partículas y el estado sólido del compuesto activo.

Como una primera etapa, se preparan las múltiples partículas de liberación modificada que comprenden el compuesto terapéutico. A continuación, estas múltiples partículas de liberación modificada se mezclan con uno o más agentes extrudibles y se extruyen, por ejemplo extruyen con fusión en caliente en una formulación final en donde al menos 50, 60, 70, 80, 90 o un porcentaje superior de las múltiples partículas de liberación modificada liberan su agente activo o terapéutico con el perfil de liberación igual o equivalente que antes de la extrusión al liberar de la matriz de extrusión. Por ejemplo, si la formulación final incluye una matriz extrudible que libera las múltiples partículas de liberación modificada después por ejemplo de recorrer el estómago, entonces las múltiples partículas de liberación modificada liberarán con su perfil de liberación, de esta manera proporcionando dos perfiles o mecanismos de liberación de agente activo separados.

Como se emplea aquí, el término "múltiples partículas" se refiere a uno o más sistemas de dosis unitarias tales como pero no limitados a gránulos, perlas, esferas, mini tabletas, semillas, esferoides o gránulos con perfil de liberación de fármaco modificado. Las múltiples partículas comprenden una matriz o película para control de liberación de droga o fármaco y/o protección de droga o fármaco, tal como una matriz o película polimérica, cuya eficiencia o integridad es susceptible a ciertas condiciones tales como calor o fuerzas mecánicas que puedan ocurrir durante post-procesamiento . La expresión "material núcleo" describe la naturaleza de la parte interior de las múltiples partículas que pueden también comprender un revestimiento funcional. "Materiales núcleo" ejemplares pueden ser gránulos (sistema de matriz esférica que contienen un fármaco y adicionales excipientes), gránulos (menos partículas esféricas que son casi totalmente compuestas por el fármaco) , o partículas de perlas (nonpareils) (partículas esféricas sin droga) .

Los términos "compuesto terapéutico", "droga" y "ingrediente farmacéutico activo" se emplean en forma intercambiable para referirse a entidades químicas que exhiben ciertos efectos farmacológicos en un cuerpo y se administran para dicho propósito.

Ejemplos no limitantes de compuestos terapéuticos incluyen pero no están limitados a antibióticos, analgésicos, vacunas, anticonvulsivos ; agentes antidiabéticos, agentes antifungales , agentes antineoplásticos, agentes antiparkinsonianos , agentes antirreumáticos , supresores del apetito, modificadores de respuesta biológica, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central, agentes anticonceptivos, suplementos de dieta, vitaminas, minerales, lípidos, sacáridos, metales, aminoácidos (y precursores), ácidos nucleicos y precursores, agentes de contraste, agentes de diagnóstico, agonistas receptores de dopamina, agentes de disfunción eréctil, agentes de fertilidad, agentes gastrointestinales, hormonas inmunomoduladores , agentes de antihipercalcemia, estabilizantes de mastocitos, relajantes musculares, agentes nutricionales , agentes oftálmicos, agentes de osteoporosis , agentes psicoterapéuticos , agentes parasimpatomiméticos , agentes parasimpatolíticos , agentes respiratorios, agentes hipnóticos sedantes, agentes de membrana, mucosa y piel, agentes para cesación de fumar, esteroides, agentes simpatoliticos , agentes del tracto urinario, relajantes uterinos, agentes vaginales, vasodilatadores, antihipertensivos , hipertiroides , anti hipertiroides , agentes antiasmáticos y de vértigo. En ciertas modalidades, el uno o más compuestos terapéuticos son fármacos solubles en agua, deficientemente solubles en agua o un fármaco con un punto de fusión bajo, medio o alto. Los compuestos terapéuticos pueden proporcionarse con o sin una sal o sales estabilizantes.

Como se emplea aquí, el término "friabilidad" se refiere a la tendencia para las múltiples partículas o partículas de la presente invención en desintegrar, romper, quebrar o para revestimientos para desgaste por frotación o desgaste por ruptura por atrición durante el procesamiento o manejo. En la presente invención, si dicha friabilidad de las múltiples partículas ocurre, estas partículas fallarán en proporcionar la liberación del compuesto terapéutico requerido (o fármaco) y la forma de dosis será inutilizable . La presente invención proporciona una ventaja significante sobre la técnica previa debido a las condiciones térmicas seleccionadas para la co-extrusión de la matriz térmica y las múltiples partículas reducen o primordialmente eliminan la friabilidad de las múltiples partículas extrudidas en la matriz de extrusión, de esta manera teniendo la ventaja de combinar los perfiles de liberación tanto de la matriz extrudida como en las múltiples partículas. En ciertos casos, la friabilidad de las múltiples partículas será determinada por la forma en la que las múltiples partículas se procesan o forman, la forma en la que las múltiples partículas se revisten o la composición del revestimiento (de haber) . De acuerdo con esto, la composición de revestimiento (o cubierta)., por ejemplo el o los polvos, la o las cubiertas, el o los revestimientos, el o los aglutinantes, el o los polímeros y/o el o los excipientes se eligen de manera tal que el producto terminado tenga cuando menos una cantidad moderada de resistencia a desportilladura, ruptura, atrición, fricción y semejantes. Selecciones de materiales para lograr esto se conocen en la técnica y además se describen en los Ejemplos.

Diversos métodos de preparación pueden emplearse para fabricar las partículas que contienen fármaco y no son necesarias altas resistencias mecánicas. Métodos ejemplares de preparación comprenden extrusión de masa húmeda y granulación, granulación en húmedo y formación de capas por rocío. Pueden emplearse otros métodos incluyendo extrusión de fusión en caliente, moldeo por compresión o procesos térmicos similares.

Puede aplicarse un revestimiento polimérico al material núcleo para modificar la liberación de la droga y/o para separar -la droga de su ambiente para protección. El nivel de revestimiento debe ser mayor que 10% y más preferiblemente mayor que 20% p/p de ganancia en peso de polímero, para asegurar su estabilidad durante procesamiento térmico. La aplicación de polímeros con temperaturas de transición vitrea que son superiores a la temperatura de procesamiento térmico puede ser necesaria para evitar ablandamiento in-situ del revestimiento. Sin embargo, optimización de la formulación minimizará el período de exposición de las múltiples partículas a temperatura elevada y hacer redundante este requerimiento. Opcionalmente, un revestimiento soluble en agua adicional puede aplicarse en la parte superior del revestimiento que modifica la liberación, para actuar como una barrera entre el revestimiento que modifica la liberación y la matriz portadora.

Todos los excipientes y compuestos terapéuticos presentes en las múltiples partículas deberán además exhibir suficiente estabilidad térmica bajo las temperaturas aplicadas .

Requerimientos de tamaños de partículas para las múltiples partículas dependen fuertemente del método selecto y las condiciones del procesamiento y en el caso de extrusión de fusión en caliente de una configuración del equipo de extrusión. Partículas que no exceden aproximadamente 800 im con un intervalo de tamaños preferido de aproximadamente 300-500 \J son más adecuadas para procesar por extrusión de fusión en caliente. Extrusores de husillo sencillo pueden tener ciertas ventajas frente a los extrusores de husillos gemelos, sin embargo la meta es conservar las características de las partículas originales durante el procesamiento térmico.

La matriz portadora comprende cuando menos un polímero termoplástico o lípido fusionable, y también puede contener adicionales excipientes funcionales tales como desintegrantes, deslizantes, plastificantes , antioxidantes, retardantes u otros agentes que modifican la liberación, surfactantes , agentes estabilizantes o auxiliares de procesamiento. El término "matriz" se refiere al material que circunda las múltiples partículas para proporcionar una forma de dosis de múltiples partículas.

El término "termoplástico" cuando describe un polímero se refiere a uno o más polímeros que se funden y/o ablandan cuando se aplica calor para permitir el moldeo mientras que mantienen buena estabilidad química. Polímeros termoplásticos ejemplares que pueden emplearse como material de matriz, incluyen pero no están limitados a copolímero de poli(etilen óxido) -poli (propilen óxido), poli(etilen glicol) , poli(etilen óxido), poli (vinil alcohol), carbómero, policarbófilo, derivados celulósicos, gomas naturales, povidona, poli (vinil acetato), alginatos, polímeros acrílicos y metacrílieos . Lípidos incluyen ceras tales como cera de abejas, cera carnauba, (mono, di- y tri-) glicéridos, GMS, GMO, estearato de sacarosa. Se contempla y está dentro del alcance de la invención que una combinación de polímeros apropiados y/o lípidos puedan emplearse como material de matriz en la forma de copolímeros o mezclas físicas.

Las múltiples partículas pueden mezclarse con el polímero portador antes de extrusión, o dosificarse al portador durante el proceso de extrusión utilizando un puerto separado sobre el barril. El alimentar las múltiples partículas- sobre un puerto que está situado en la vecindad de la zona de matriz puede reducir la exposición de las partículas a tensión térmica y fuerzas de cizalla y puede promover la integridad física y funcional de las múltiples partículas .

Bajo las condiciones del procesamiento térmico, las múltiples partículas deben permanecer generalmente intactas en el sentido físico, de manera tal que las características de liberación del fármaco de las partículas originales se conservan en el producto de matriz. Esto se logra al utilizar un polímero portador que cumple con uno o más de los siguientes requerimientos: fundir o ablandar a temperaturas relativamente bajas, de manera tal que la integridad de las múltiples partículas no se compromete por procesos inducidos térmicamente tales como ablandamiento, deformación, disolución en el polímero portador o degradación química cuya probabilidad incrementa con una función de la temperatura. Viscosidad de bajo punto de fusión proporciona baja resistencia contra la rotación del husillo durante extrusión de fusión en caliente y para reducir al mínimo las fuerzas de cizalla ejercidas en las múltiples partículas. Buena fluidez en el estado sólido y la viscosidad de bajo punto de fusión para facilitar rápido tránsito a través del barril extrusor y reducir el tiempo de residencia de la composición dentro del barril extrusor y por lo tanto el tiempo de exposición de material a temperaturas elevadas . Grados de perlas en especial producen excelente fluidez. Similaridad con las múltiples partículas respecto al tamaño de partículas, forma esférica y densidad real para evitar segregación de la mezcla y asegurar uniformidad de contenido de producto final. Un bajo grado de interacción intermolecular con excipientes en las múltiples partículas que se obtiene en contacto directo con el portador termoplástico durante extrusión.

El sistema de matriz resultante puede producirse en hebras, cilindros, tabletas, tubos huecos o películas. Post- procesamiento puede incluir diversas tecnologías de formado de producto tales como granulación u otras técnicas de corte, calandriado, moldeo o granulación para producir' una forma de dosis de la geometría deseada.

La forma de dosis final exhibirá propiedades que son comparables con las múltiples partículas no procesadas en términos de liberación controlada de la droga y/o su protección de influencias ambientales. Como se emplea aquí, los términos "liberación modificada" y "liberación controlada" son intercambiables y se pretende que describan perfiles de liberación de droga inmediatos, extendidos o retardados como se emplea en USP 3124, y requiere la presencia de un elemento de control de liberación. El elemento de control de liberación puede ser un revestimiento funcional y/o puede proporcionarse por el material de matriz.

La presente invención además describe una formulación y un método de preparación para la extrusión de fusión en caliente de granulos de matriz entérica. Los gránulos como se describe en la presente invención tienen un tamaño de partículas promedio entre 500 y 3000 um, de preferencia entre 500 y 1000 um y comprenden una sustancia farmacéutica activa (droga) en una matriz polimérica aniónica plastificada . Los gránulos aquí descritos liberan menos de 10% de la droga después de 2 horas en un fluido gástrico simulado con pH de 1.2, y más de 40% después de 2 horas adicionales en amortiguador pH 6.8 o 7.4, respectivamente. Los gránulos aquí descritos exhiben además alta resistencia mecánica y baja friabilidad que les hacen más adecuados para post-procesamiento que gránulos preparados por métodos tradicionales. Ejemplos para post-procesamiento comprenden revestimiento de película funcional, compresión directa, llenado en cápsulas y extrusión de fusión en sistemas monolíticos.

Polímeros aniónicos contienen grupos aniónicos que son protonados durante la etapa acídica, pero se ionizan después de aumento de pH. El polímero aniónico que se utiliza como la matriz para control de liberación es insoluble a bajo pH y exhibe una baja permeabilidad para la droga en la etapa acídica de prueba de disolución. Durante la etapa de amortiguador, la ionización de los grupos acídicos del polímero aumentará la liberación de droga por hinchado y/o erosión de matriz. Son especialmente convenientes copolímeros de metacrilato y ácido metacrílico de proporciones variantes (Eudragit S y Eudragit L) o sus mezclas.

Polímeros aniónicos farmacéuticos aceptables utilizados para el proceso de extrusión con fusión poseen altas temperaturas de transición vitrea y altas viscosidades de fusión en condiciones de procesamiento. De acuerdo con la invención, plastificantes o mezclas de plastificantes aceptables se agregan a la formulación en cantidad suficiente para disminuir la temperatura ' de transición vitrea y la viscosidad de fusión del polímero para evitar degradación térmica como ocurre a temperaturas de procesamiento elevadas. Plastificantes aceptables no son tóxicos y se consideran como seguros, exhiben alta eficiencia de plastificación para el polímero aniónico- y no aumentan la liberación de droga sobre 10% durante la etapa acídica.

Los gránulos pueden comprender una o varias sustancias farmacéuticas activas a un nivel combinado de aproximadamente 0.1 a 70% de preferencia 5 a 40% de droga. La formulación de gránulos puede además comprender excipientes y/o auxiliares de procesamiento adicionales que mejoran la estabilidad química, procesabilidad o propiedades de liberación de los gránulos tales como lubricantes térmicos, deslizantes y/o antioxidantes.

El proceso de extrusión de fusión en caliente de la presente invención es ventajoso frente a métodos de preparación de gránulos tradicionales, ya que es un proceso continuo de una etapa que evita el uso de solventes o procedimientos de secado intensos en mano de obra. Los componentes de la composición descrita pueden reducirse en tamaño de partículas y/o mezclarse antes de extrusión utilizando equipos de mezclado y molienda comúnmente disponibles. Extrusores de husillo sencillos o gemelos comúnmente empleados de tamaños variantes y con una o varias zonas de temperatura, pueden emplearse de acuerdo con la invención. La temperatura de al menos una de las zonas de calentamiento debe seleccionarse como al menos 10, de preferencia al menos 30'C sobre la temperatura de transición vitrea del polímero plastificado para producir una fusión de polímero de viscosidad de fusión suficientemente baja. La temperatura de extrusión debe además ser por debajo de la temperatura de degradación térmica del polímero o de los otros componentes de formulación. El diámetro y forma de la hebra extrudida primordialmente es regulado por el diámetro y geometría del orificio de matriz, pero también puede ser influenciado por las propiedades viscoelásticas de la fusión polimérica. Matrices circulares con diámetros entre 500 y 1000 µ?? se prefieren de acuerdo con la presente invención. Las hebras extrudidas pueden cortarse en gránulos cilindricos en etapa caliente o después de enfriar a temperatura ambiente y además pueden ser granuladas . Varias tecnologías se han desarrollado para la subsecuente granulación y nodulización en una forma continua o semi continua25"27.

Las expresiones "prueba de disolución entérica" y "liberación de droga entérica" se interpretan como se describe en USP 31 capítulo <711> para formas de dosis de liberación retardada2 .

La expresión "liberación extendida de droga" se emplea como se describe en el capítulo USP <711> para formas de dosis de liberación extendida24.

EJEMPLO 1 Materiales núcleo Tabla 1: Ejemplos para materiales núcleo que pueden emplearse para la preparación de múltiples partículas de liberación modificada. (Contenido de humedad determinado como pérdida de secado de partículas curadas revestidas después de equilibrio a 22 ± FC y 50 ± 5% de RH (n=3).) EJEMPLO 2 Preparación de gránulos El siguiente procedimiento puede emplearse para preparar gránulos del tamaño de partículas deseado. La droga Y celulosa microcristalina se colocan en un cuenco y son pre-mezcladas completamente por 10 minutos. PVP K25 se disuelve en el agua, y esta solución aglutinante se agrega por gotas al polvo bajo agitación. El material de masa húmeda después se transfiere a un granulador LCI Benchtop y excluye a través de un tamiz de 0.6 mm con una velocidad de aspa rotativa de 50 rpm. Las hebras extrudidas se colocan en un Granulador Caleva Modelo 120 y giran a 700 rpm por 30 minutos. Los gránulos obtenidos se secan en un horno a 40° por 24 horas y tamizan. La fracción entre 300 y 500 i se emplea para subsecuente revestimiento entérico.

Tabla 2 : Formulación para la preparación de gránulos EJEMPLO 3 Formación en capas de droga de perlas (nonpareils) Perlas en capas activas del intervalo de tamaño de partículas deseado se preparan utilizando el siguiente procedimiento.

Tabla 3. Dispersión de revestimiento para 30% de ganancia en peso de droga de un lote de los 250 g.

Un lote de 250 g de perlas (nonpareils) elaboradas de celulosa microcristalina NF al 100% que tiene un tamaño de partículas de 300-500 im (Celphere* CP 305, Asahi Kasei America, Inc.) se introduce en un aplicador de revestimiento de lecho fluidizado Strea-1 (Aeromatic-Fielder ) y forma en capas con una dispersión acuosa de Teofilina y HPMC E3 aplicando las siguientes condiciones: Tabla 4. Parámetros de proceso para aplicador de revestimiento de lecho fluidizado Strea-1 (Aeromatic-Fielder) Tamaño de Lote 250 g Ganancia de peso de droga 30% teórica Presión de aire de atomización 1.5-1.8 bar Capacidad de ventilador 3-6 Diámetro de boquilla 1.0 mm Temperatura de entrada 75-80sC Temperatura de salida 45-50eC Velocidad de rocío 2.0 g/min o g/min*kg Modo de rocío fondo, columna Wurster Las partículas en capas obtenidas se secan (24 horas en un horno a 402C) y tamizan antes de revestimiento entérico.

EJEMPLO 4 Revestimiento entérico de material núcleo Los siguientes método de procesamiento y formulación pueden emplearse para proporcionar el material núcleo (nodulos, gránulos, perlas) con un revestimiento entérico. Polímeros plastificantes o agentes antipegajosidad funcionales alternos pueden emplearse. Las partículas revestidas de película pueden secarse durante la noche en un horno a 40"C o dentro del aplicador de revestimiento, tamizarse y la fracción del tamaño de partículas de 300-500 µp? puede emplearse para subsecuente extrusión de fusión en caliente.

Tabla 5: Dispersión de revestimiento para lote de 200 g Formulación Por ciento Cantidad [g] Eudragit® Polímero al 12% en 400 (120 g L30D-55 dispersión de polímero) TEC 10% con base en 12 contenido de polímero GMS 7.5% con base en 9 contenido de polímero Tween 80 Con base en GMS 3.6 Agua 575.4 Contenido de 14.46% sólidos Tabla 6: Parámetros de proceso para revestimiento funcional en un aplicador de revestimiento fluidizado Strea-1 (Aeromatic- Fielder) .

Revestimientos superior poliméricoS' adicionales pueden aplicarse a las múltiples partículas revestidas entéricas para mejorar su resistencia a altas temperaturas y/o fuerzas de cizalla durante el subsecuente proceso de extrusión de fusión en caliente.

EJEMPLO 5 Extrusión de fusión en caliente de gránulos de matriz entérica Las siguientes formulaciones y procedimiento pueden emplearse para preparar gránulos de matriz entérica del tamaño de partículas deseado. Mezclas en polvo para extrusión se prepararon por premezclado del polímero con el plastificante y subsecuente mezclado con la droga utilizando equipo de mezclado apropiado. Un miniextrusor equipado con dos husillos co-rotatorios y una matriz de 500µp? circular (Haake Minilab, Rheomax CT W5, Thermo Electron, Alemania) pueden emplearse para la preparación de la droga cargada, hebras poliméricas, que después se cortan para obtener gránulos cilindricos. Los gránulos pueden ser nodulizados en una etapa subsecuente que emplea equipo apropiado de nodulación .

Tabla 7: Ejemplos para la formulación de gránulos de matriz entérica .

Plastificante Cantidad Eudragit® Teofi- Temperade S100 [%] lina tura de plastifi- [% ] extrusión cante [aC] [% de ] Ninguno 0 70 30 220 TEC 10 60 30 180 TEC 20 50 30 140 PEG 8000 10 60 30 180 PEG 8000 20 50 30 140 Metilparabeno 10 60 30 180 Metilparabeno 20 50 30 140 EJEMPLO 6 Método in vitro de prueba de liberación de droga de gránulos de matriz entérica.

Las propiedades de liberación de droga de los gránulos pueden determinarse como se describe en USP 31, método <711> para el método A de formas de dosis con liberación retardada. Una configuración de paletas (aparato 2) se empleó con un baño de agua para mantener la temperatura de medio a 37±0.5°C y la velocidad de paletas configurada a 50 rpm. Las formulaciones se colocaron en 750 mi de fluido gástrico simulado con pH 1.2 (sin pepsina, referido como etapa ácida) por 2 horas y una alícuota del fluido se retira al final de este periodo. Un volumen de 250 mi de fosfato de sodio tribásico 0.20 M que se ha equilibrado a 37±0.5°C, se agrega después de 2 horas para elevar el pH del medio a 6.8 o 7.4, respectivamente (etapa amortiguadora). Después de expirar el período de prueba, las partículas restantes se destruyeron por completo al mezclar con un homogenexzador de alta cizalla o corte para liberar completamente la droga residual, una alícuota del fluido se filtró y analizó para determinar la cantidad total liberada utilizando un método HPLC validado. Todos los valores promedio se obtuvieron para al menos n=3 y se reportaron como % liberado de la cantidad total desprendida.

Tabla 8. Liberación de droga de gránulos extrudidos con fusión (formulaciones de acuerdo con la invención están en negritas ) . 10% de Teofilina 13.9 90.2 97.7 60% de HPMC AS LF 15% de Etilcelulosa 15% . de ATBC 10% de Teofilina 22.2 97.2 99.5 75% de HPMC AD HF 15% de TEC 10% de Teofilina 14.8 92.1 98.8 78.2% de HPMC AS HF 11.8% de ATBC 10% de Teofilina 3.8 31.3 61.1 69.2% de Eudragit L100 20.8% de TEC 10% de Teofilina 4.2 35.9 68.0 69.2% de Eudragit SlOO 20.8% de TEC 10% de Teofilina 6.1 47.0 83.5 64.2% de Eudragit SlOO 25.7% de TEC 20% de Teofilina 5.4 50.4 86.2 57.1% de Eudragit S100 22.9% de TEC 30% de Teofilina 7.1 51.8 89.7 50% de Eudragit S100 20% de TEC % de Teofilina 7.7 59.7 95.6 .9% de Eudragit S100 .1% de TEC % de Teofilina 5.8 32.9 63.7 % de Eudragit S100 % de ATBC % de Teofilina 83.2 90.7 99.4 % de Eudragit S100 % de TEC % de Teofilina 3.9 90.7 99.4 % de Eudragit S100 % de metilparabeno % de Teofilina 5.9 31.3 56.1 % de Eudragit S100 % de Teofilina 4.2 28.2 52.3 % de Eudragit S100 % de TEC % de Teofilina 18.2 41.3 72.4 % de Eudragit S100 % de PEG 8000 % de Teofilina 5.7 36.7 60.9 % de Eudragit SI00 % de metilparabeno Continuación de la Tabla 8 Formulación Amort . Amort . Amort . Amort . 4 hrs 6 hrs 8 hrs 10 hrs 10% de Teofilina í 75% de HPMC AS LF 15% de TEC 10% de Teofilina 78.2% de HPMC AS LF 11.8% de PEO 200K 10% de Teofilina 60% de HPMC AS LF 15% de Etilcelulosa 15% de ATBC 10% de Teofilina 75% de HPMC AD HF 15% de TEC 10% de Teofilina 78.2% de HPMC AS HF 11.8% de ATBC 10% de Teofilina 69.2% de Eudragit L100 20.8% de TEC 10% de Teofilina 69.2% de Eudragit S100 20.8% de TEC 10% de Teofilina 95.0 64.2% de Eudragit S100 25.7% de TEC 20% de Teofilina 99.9 57.1% de Eudragit S100 22.9% de TEC 30% de Teofilina 99.9 50% de Eudragit S100 20% de TEC 40% de Teofilina 99.9 42.9% de Eudragit S100 17.1% de TEC 30% de Teofilina 84.5 91.9 97.0 98.8 50% de Eudragit S100 20% de ATBC 30% de Teofilina 99.9 50% de Eudragit S100 20% de TEC 30% de Teofilina 50% de Eudragit S100 20% de metilparabeno 30% de Teofilina 81.6 92.3 97.8 98.8 70% de Eudragit SI00 30% de Teofilina 72.0 84.1 90.7 95.4 60% de E dragit S100 10% de TEC 30% de Teofilina 90.5 97.3 98.5 99.2 60% de Eudragit S100 10% de PEG 8000 30% de Teofilina 81.5 90.5 96.4 98.2 60% de Eudragit S100 10% de metilparabeno EJEMPLO 7 Extrusión de fusión en caliente de múltiples partículas de liberación modificada Lo siguiente es un ejemplo para la extrusión de fusión en caliente de una matriz monolítica con partículas entéricas incrustadas utilizando un Randcastle Microtruder RCP-0750. Diversos polímeros portadores pueden emplearse y puede variarse la carga de múltiples partículas .

Tabla 9.

Múltiples partículas y el polímero se mezclaron en un mezclador V-shell o dispositivo de mezclado alterno. La formulación exhibe excelentes propiedades de flujo y se alimenta a través de una tolva en el barril por fuerzas gravitacionales sólo sin alimentación forzada adicional. La separación de los componentes de mezcla dentro de la tolva o extrusor se reduce debido a la naturaleza esférica de las partículas y similaridades en tamaño de partículas y densidad real . Las siguientes condiciones de procesamiento se emplean para el extrusor empleado. Variaciones en equipo de extrusión, velocidad de husillo, ajustes de temperatura y carga de motor/par de torsión, son posibles.

Tabla 10: Ejemplos de polímeros portadores y condiciones de extrusión utilizando un Randcastle Microtruder RCP-0750.

Polímero Proveedor y Grado Punto de Fusión [grado C] Poloxamer 188. BASF, Lutrol F68 57.1 + 0.3 NF Perla Poloxamer 407 BASF, Lutrol F127 58.9 ± 0.2 NF Perla Polietilen glicol Dow, Carbowax 63.8 ± 0.3 4000 Sentir PEG 40000 Polietlen glicol Dow, Carbowax 64.3 ± 0.5 8000 Sentry PEG 8000 Polioxietileno Dow Sentry Polyox 69.7 + 0.2 100K WSR N10 Polioxietileno Dow Sentry Polyox 69.9 + 0.8 200K WSR N80 CONTINUA TABLA EJEMPLO 8 Compresión directa de múltiples partículas Partículas funcionalmente revestidas (30%) , celulosa microcristalina (Ceolus™ KG-802, 65%) y superdesintegrante (Ac-Di-Sol®, 5%) pueden comprimirse directamente en tabletas redondas (333 mg, equivalentes a 100 mg de partículas) utilizando un equipo manual Carver Press de una sola estación equipado con una matriz cóncava con diámetro de 10 mm.

La fuerza de compresión fue 5 k y la dureza de la tableta fue 17.1 ± 1.6 kP.

EJEMPLO 9 Método in vitro para prueba de liberación de droga de múltiples partículas entéricas y matrices extrudidas de fusión en caliente.

Las propiedades de liberación de drogas de las partículas o matrices extrudidas de fusión en caliente pueden determinarse como se describe en USP 31, método <711> para método A de forma de dosis de liberación retardada. Una configuración de paletas (aparato 2) se emplea con un baño de agua para mantener la temperatura de medio a 37±0.5 grados C y el ajuste de velocidad de paletas a 100 rpm. Las formulaciones se colocaron en 750 mi de fluido gástrico simulado pH 1.2 (sin pepsina, referido como etapa ácida) por 2 horas y una alícuota del fluido se retira al final de este periodo. - Un volumen de 250 mi de fosfato de sodio tribásico 0.20 M que se ha equilibrado a 37+0.5 grados C se agrega después de 2 horas' para liberar el pH del medio a 6.8 o 7.4, respectivamente (etapa amortiguadora) . Después de expirar el periodo de prueba, las partículas restantes se destruyeron por completo al mezclar como un homogeneizador de alta cizalla o corte para liberar por completo el fármaco residual, una alícuota del fluido se filtra- y analiza para determinar la cantidad total de desprendida o liberada utilizando un método HPLC validado. Todos los valores promedio se obtuvieron de al menos n=3 y se reportaron como % liberado de la cantidad total liberada.

El comportamiento de disolución de las múltiples partículas antes y después de extrusión en matrices monolíticas se ilustran en las Figuras 2-5.

EJEMPLO 10 Determinación de la resistencia a la tracción de múltiples partículas .

La resistencia mecánica del material núcleo,' múltiples partículas revestidas y gránulos extrudidos de fusión en caliente se determinan utilizando un probador de Compresión/Tensión Universal Chatillon modelo TCD-200. Una placa de acero circular plana se acopla en un medidor de fuerza digital DFGS 50 y reduce en dirección diametral hacia la partícula individual a una velocidad de cruceta de 2.5 mm/ min. Los datos de deflexión de carga se recolectan utilizando el programa para prueba de fuerza Chatillon Nexygen TCD. La resistencia mecánica se reportó como la resistencia a la tracción y calcula utilizando la siguiente ecuación: 2P Especímenes con diámetros (d) que igualan a la longitud (1) se seleccionaron para los experimentos, y la carga máxima (P) en la cual fragmentos frágiles de las partículas ocurrieron, se emplearon para los cálculos..

Tabla 11. Resistencia a la tracción de gránulos Eudragit® S100 extrudidos con fusión que contienen 30% de teofilina como una función del tipo y nivel de plastificante . Análisis de compresión diametral de gránulos individuales (promedio ± SD, n = 6) .

Tabla 12. Resistencia a la tracción de material núcleo sin revestir y múltiples partículas revestidas. Análisis de compresión diametral de gránulos individuales (promedio ± SD, n = 20) .

Antes de Después de Revestimiento Revestimiento Resistencia a Resistencia a la Tracción ± la Tracción ± SD [MPa] SD [MPa] Gránulos 7.3 ± 2.2 9.5 ± 2.8 Nodulos 21.5 ± 3.0 20.0 ± 3.4 Esferas MCC 33.6 ± 5.4 24.1 ± 4.5 Se contempla que cualquier modalidad discutida en esta especificación puede ser implementada con respecto a cualquier método, equipo, reactivo o composición de la invención y vice versa. Además, las composiciones de la invención pueden emplearse para lograr los métodos de la invención.

Se comprenderá que modalidades particulares aquí descritas se muestran a manera de ilustración y no como limitaciones a la invención. Las características principales de esta invención pueden emplearse en diversas modalidades sin apartarse del alcance de la invención. Aquellos con destreza en la técnica reconocerán o serán capaces de evaluar utilizando nada más que experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos aquí descritos. Estos equivalentes se consideran dentro del alcance de la invención y se cubren por las reivindicaciones .

Todas las publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de de aquellos con destreza en la especialidad a la cual pertenece la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente aquí se incorporan por referencia en la misma proporción como si cada publicación o solicitud de patente individual se indicara en forma específica e individual incorporada por referencia. El uso de la palabra "un" o "uno/una", cuando se utiliza en conjunto con el término "comprende" en las reivindicaciones y/o la especificación puede significar "uno/una", pero también es consistente con el significado de "uno o más", "al menos uno" y "uno o más de uno". El uso del término "o" en las reivindicaciones, se emplea para significar "y/o" a menos que se indique explícitamente que se refiera a alternativas solamente o las alternativas son mutuamente excluyentes, aunque la descripción soporta una definición que se refiere solo a. alternativas e "y/o" . A través de esta solicitud, el término "aproximado o aproximadamente" se emplea para indicar que un valor incluye la variación inherente de error para el dispositivo, el método empleado para determinar el valor o la variación que existe entre los sujetos de estudio.

Como se emplea en esta especificación y reivindicaciones, las palabras "comprende" (y cualquier forma de comprender, tales como "que comprende" y "consiste"), "tiene" (y cualquier forma de tiene, tal como "tener" y "tiene"), "incluyendo" (y cualquier forma de incluyendo, tal como "incluye" y sus variaciones) o "contiene" (y cualquier forma de contiene, tal como "que contiene" y y sus variaciones) son incluyentes ^o de extremo abierto y no excluyen elementos o etapas de método adicionales no descritos .

La expresión "o sus combinaciones" como se emplea aquí, se refieren a todas las permutaciones y combinaciones de los ítems citados que precedan el término. Por ejemplo, "A, B, C, o combinaciones" se pretende que incluya al menos uno de: A, B, C, AB, AC, BC o ABC, y si el orden es importante en un contexto particular, también BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC o CAB . Continuando con este ejemplo, se incluyen expresamente combinaciones que contienen repeticiones de uno o más ítems o términos, tal como BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB y así en adelante. La persona con destreza comprenderá que típicamente no hay límite en el número de ítems o términos en cualquier combinación, a menos de que sea de otra manera aparente del contexto .

Todas las composiciones y/o métodos descritos y reivindicados aquí, pueden elaborarse y ejecutase sin indebida experimentación a la luz de la presente descripción. Mientras que las composiciones y métodos de esta invención se han descrito en términos de modalidades preferidas, será aparente para aquellos con destreza en la técnica que pueden aplicar variaciones a las composiciones y/o métodos en las etapas o en la secuencia de etapas del método aquí descrito sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Todos estos substitutos y modificaciones similares aparentes a aquellos con destreza en la técnica se consideran- dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención como se define por las reivindicaciones anexas .

Referencias Patente de los E.U.A. No. 6,335,033: Melt-extrusion multiparticulates . Oshlack, B., Huang, H. -P., Chasin, M. (2002) .

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Claims (55)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende una o más múltiples partículas de liberación modificadas, que tiene una cantidad efectiva de uno o más compuestos terapéuticos, en donde las múltiples partículas comprenden un perfil de liberación de droga conocido y se procesa térmicamente en un extrudido en una matriz de polímero termoplástico, un material lípido o ambos, en donde las condiciones de procesamiento térmico mantienen la mayoría del perfil de liberación de droga conocido de las múltiples partículas al liberar de la matriz de polímero termoplástico o el material lípido.

2. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el extrudido comprende al menos 80% de múltiples partículas intactas.

3. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas comprenden un revestimiento de película polimérica.

4. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un principio protector de droga o de control de liberación de droga inherente a las múltiples partículas comprende una matriz polimérica o un material hidrofóbico .

5. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas comprenden un revestimiento de liberación de droga entérico.

6. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas se revisten para una liberación prolongada del uno o más compuestos terapéuticos .

7. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas se revisten para proporcionar una protección a la humedad para el uno o más compuestos terapéuticos .

8. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas de liberación modificada se revisten con un revestimiento superior soluble en agua adicional.

9. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas se procesan para reducir al mínimo una incompatibilidad entre el uno o más compuestos terapéuticos y uno o más excipientes presentes en la matriz.

10. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas son granulados de drogas revestidos con película, nodulos revestidos con droga revestidos con película o perlas (nonpareils) en capas de drogas revestidas con películas.

11. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas están en un intervalo de tamaño de 50-800 µp, de preferencia 300-500 µ??.

12. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizada porque el revestimiento de película polimérica de las múltiples partículas comprenden 'entre 10% a 60% de uno o varios polímeros (p/p) , más preferible 15-30%, y más preferible 20-30%, con base en el peso sin revestir de las múltiples partículas .

13. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el uno o más polímeros en revestimiento de película polimérica se eligen del grupo que consiste de polimetacrilatos, derivados de celulosa, polisacáridos , proteínas o polímeros de vinilo.

14. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el revestimiento de película polimérica comprende 0 a 30% de un píastificante con base en el por ciento en peso de polímero.

15. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el plastificante es un plastificante deficientemente soluble en agua seleccionado del grupo que consiste de tributil citrato, acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil sebacato, dibutil ftalato y dietil ftalato.

16. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas comprenden entre 5 a 80 por ciento en peso del uno o más compuestos terapéuticos .

17. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la matriz de polímero termoplástico comprende uno o más componentes que al menos son polímeros cristalinos parcialmente con un punto de fusión inferior a 80 grados C .

18.. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero termoplástico se elige del grupo que consiste de copolímero de poli(etilen óxido) -poli (propilen óxido), poli(etilen glicol) o poli(etilen óxido) que tiene un peso molecular menor a aproximadamente 1,000,000.

19. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el por ciento en peso de las múltiples partículas es 5 a 70 por ciento en peso.

20. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas de liberación modificada se disuelven o desintegran en un medio acuoso en menos de dos horas para liberar las múltiples partículas de liberación modificada.

21. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas de liberación modificada además se define que comprenden polímeros entéricos o polímeros de liberación modificada insolubles en agua, que liberan droga por difusión.

22. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las múltiples partículas de liberación modificada son de revestimiento entérico y en donde menos de 10% de fármaco o droga se liberará en medio acídico desde la forma de dosis que comprende las múltiples partículas de liberación modificada revestidas entéricas, y cuando se cambia medio a un pH sobre 6.8, más de 80% de la droga o fármaco se libera en 45 minutos en un medio amortiguador establecido en la U.S.P.

23. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque las múltiples partículas de liberación modificada además comprenden una matriz retardante, en donde la matriz retardante erosiona o desintegra para liberar las múltiples partículas de liberación modificada.

24. La formulación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tanto la matriz como las múltiples partículas de liberación modificada, son revestidas con película, revestida con matriz o ambas.

25. Una 'formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende una o más múltiples partículas de liberación modificada que tienen una cantidad efectiva de uno o más compuestos terapéuticos, en donde las múltiples partículas comprenden un perfil de liberación de droga conocido y se procesan térmicamente en un extrudido en una matriz de polímero termoplástico, un material lípido o ambos, bajo las condiciones de procesamiento térmico que mantienen integridad de las múltiples partículas durante procesamiento.

26. La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porgue el extrudido comprende al menos 80% de múltiples partículas intactas.

27. Una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende uno o más gránulos de liberación modificada con un tamaño de partículas promedio de 300-3000 µp?, en donde el uno o más gránulos de liberación modificada comprenden una sustancia farmacéutica activa incrustada en una matriz de uno o más polímeros aniónicos y un auxiliar de procesamiento .

28. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el 10% de la sustancia farmacéutica activa se libera después de 2 horas en un fluido gástrico simulado con pH 1.2 y al menos 40% de después de 2 horas adicionales en un amortiguador con pH 6.8 o un amortiguador con pH 7.4.

29. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque más de 60% de la sustancia farmacéutica activa se libera después de 2 horas en el amortiguador con pH 6.8 o el amortiguador con pH 7.4.

30. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el tamaño de partículas promedio de uno o más gránulos de liberación modificada está entre 500 y 1000 m.

31. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el tamaño de partículas del uno o más gránulos de liberación modificada es 200, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 y 5000 \i .

32. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque un por ciento en peso de la sustancia farmacéutica activa está entre 0.1-70%.

33. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el por ciento en peso de la sustancia farmacéutica activa está entre 5-40%.

34. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el por ciento en peso de la sustancia farmacéutica activa es 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 y 80%.

35. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el uno o más polímeros aniónicos es un copolímero de metacrilato y ácido metacrílico .

36. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el uno o más polímeros aniónicos se eligen del grupo que consiste de ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido vinil acético, ácido crotónico, ácido alilacético, ácido 4-metil-4 pentónico, vinil sulfonato, estiren sulfonato y ácido acrilamido metil propan sulfónico.

37. La formulación de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el copolímero contiene al menos 20% de ácido metacrílico.

38. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el uno o más gránulos de liberación modificada pueden soportar una carga de al menos ION sin someterse a una fractura- o deformación.

39. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el uno o más gránulos - de liberación modificada se transfieren en un sistema monolítico que comprende una tableta, una cápsula o cualquier combinación de los mismos .

40. Un método para preparar una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende la etapa de mezclar múltiples partículas de liberación modificada, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto terapéutico que tiene un perfil de liberación de droga conocido con una matriz de polímero termoplástico o matriz que contiene cera hidrofílica por procesamiento térmico bajo condiciones que conservan una característica para control de liberación de droga o protección de droga o ambas de las múltiples partículas .

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque procesamiento térmico se realiza por extrusión de fusión en caliente.

42. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la extrusión de fusión en caliente se realiza con un extrusor de husillo sencillo o husillos gemelos .

43. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque las múltiples partículas comprenden un revestimiento de película que se aplica por un proceso de revestimiento en seco, un proceso de revestimiento acuoso o por un proceso de revestimiento con solvente.

44. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque las múltiples partículas se revisten en un aplicador de revestimiento de lecho fluidizado.

45. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el procesamiento térmico se realiza a temperaturas menores a aproximadamente 100 grados C.

46. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque las múltiples partículas de liberación modificada se forman en una formulación de liberación sostenida al revestir con al menos uno de polímeros hidrofóbicos , polímeros hidrofílicos , gomas, materiales derivados de proteínas, ceras, goma laca, aceites y sus mezclas .

47. Una forma de dosis sólida farmacéutica que proporciona una liberación controlada del compuesto terapéutico y comprende la formulación farmacéutica preparada de conformidad con la reivindicación 40.

48. La . forma de dosis sólida farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque un sitio preferido de administración es una ruta oral.

49. La forma de dosis sólida farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque la liberación controlada además se define como liberación inmediata, extendida o retardada.

50. Un método para preparar una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende uno o más gránulos cilindricos de liberación modificada, que comprende las etapas de: mezclar una sustancia farmacéutica activa, uno o más polímeros aniónicos, y un auxiliar de procesamiento para formar una mezcla; procesar la mezcla con un proceso de extrusión de fusión en caliente para formar una o más hebras extrudidas; y cortar la hebra extrudida para formar el uno o más gránulos cilindricos de liberación modificada.

51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque además comprende la etapa de aplicar un revestimiento de película polimérica al uno o más gránulos cilindricos de liberación modificada.

52. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque además comprende la etapa de nodulizar el uno o más gránulos cilindricos de liberación modificada .

53. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque una temperatura durante el proceso de extrusión de fusión en caliente no excede 200 grados C.

5 . El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque además la temperatura de al menos una de las zonas de calentamiento durante el proceso de extrusión de fusión en caliente excede una temperatura de transición vitrea del polímero en al menos 10 grados C.

55. Un método para determinar uno o más parámetros de extrusión para preparar una formulación farmacéutica de liberación controlada, caracterizado porque comprende: seleccionar una o más múltiples partículas de liberación modificada con una cantidad efectiva dé uno o más compuestos terapéuticos que tienen un perfil de liberación de droga conocido; mezclar la una o más múltiples partículas de liberación modificada con una matriz de polímero termoplastico o matriz que contiene cera hidrofílica; extrudir las múltiples partículas con la matriz de polímero termoplástico o la matriz que contiene cera hidrofxlica, bajo condiciones variantes para formar un extrudido; determinar un perfil de liberación de droga para el extrudido; y seleccionar la matriz de polímero termoplástico o la matriz que contiene cera hidrofílica y las condiciones de extrusión en donde al menos 80% de la una o más múltiples partículas de liberación modificada mantienen el perfil de liberación de droga conocido.