RU2297225C2 - Матрица, обеспечивающая пролонгированное, инвариантное и независимое высвобождение активных соединений - Google Patents

Матрица, обеспечивающая пролонгированное, инвариантное и независимое высвобождение активных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2297225C2
RU2297225C2 RU2004130845/15A RU2004130845A RU2297225C2 RU 2297225 C2 RU2297225 C2 RU 2297225C2 RU 2004130845/15 A RU2004130845/15 A RU 2004130845/15A RU 2004130845 A RU2004130845 A RU 2004130845A RU 2297225 C2 RU2297225 C2 RU 2297225C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
release
naloxone
oxycodone
pharmaceutical composition
matrix
Prior art date
Application number
RU2004130845/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004130845A (ru
Inventor
Бианка БРЁГМАНН (DE)
Бианка БРЁГМАНН
Зилке МЮХЛАУ (DE)
Зилке МЮХЛАУ
Кристоф ШПИТЦЛЕЙ (DE)
Кристоф ШПИТЦЛЕЙ
Original Assignee
Еуро-Селтик С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28676052&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2297225(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10215067A external-priority patent/DE10215067A1/de
Priority claimed from DE10215131A external-priority patent/DE10215131A1/de
Application filed by Еуро-Селтик С.А. filed Critical Еуро-Селтик С.А.
Publication of RU2004130845A publication Critical patent/RU2004130845A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2297225C2 publication Critical patent/RU2297225C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medical Treatment And Welfare Office Work (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере два активных соединения, опиоидный анальгетик и опиоидный антагонист в не набухающей диффузионной матрице, характеристики высвобождения определяются матрицей из этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта. Изобретение также относится к частному случаю такого фармацевтического препарата, содержащего 10-150 мг оксикодона и 1-50 мг налоксона на стандартную дозу. Композицию отличает устойчивость при хранении, соединения высвобождаются из матрицы пролонгированно, инвариантно и, при наличии нескольких соединений, независимо. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 26 ил., 19 табл.

Description

Изобретение относится к устойчивому при хранении фармацевтическому препарату, содержащему, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение в практически не набухающей диффузионной матрице, причем высвобождение соединения из матрицы является пролонгированным, инвариантным и, если присутствует несколько соединений, независимым. Что касается ее основных характеристик высвобождения, в состав матрицы входит, в основном, этилцеллюлоза и, по меньшей мере, один жирный спирт.
Изобретение также относится к способу получения устойчивых при хранении фармацевтических препаратов, содержащих, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение в практически не набухающей диффузионной матрице, причем высвобождение, по меньшей мере, одного соединения из матрицы является пролонгированным, инвариантным и, если присутствует несколько соединений, также независимым.
Фармацевтические препараты пролонгированного действия играют главную роль в создании усовершенствованных лекарственных средств. Смысл создания всех препаратов пролонгированного действия заключается в обеспечении более продолжительного фармакологического действия после введения лекарственного вещества, нежели фармакологическое действие, наблюдающееся после введения лекарственных форм быстрого действия. Применение фармацевтических препаратов пролонгированного действия, содержащих относительно большие количества фармацевтически активного соединения, в которых высвобождение соединения контролируется и регулируется в течение более продолжительного периода времени (как правило, 2-16 часов), гарантирует, что пациенту следует реже давать лекарственный препарат и что достигается более высокая податливость (степень согласия с режимом) пациентов.
Более продолжительное выделение (высвобождение) и сопутствующее пролонгированное действие активных соединений, гарантированное фармацевтическими препаратами пролонгированного действия, дает, кроме того, множество преимуществ при лечении, которые нельзя достичь с помощью соответствующих препаратов мгновенного действия. Лечение с применением фармацевтических препаратов пролонгированного действия может продолжаться, например, ночью, при этом нет необходимости нарушать сон больного. Это имеет значение, например, при лечении больных эпилепсией, где таким образом можно предотвратить ночные приступы. До некоторой степени у больных, страдающих хроническими болями, не нарушается сон.
С медико-фармакологической точки зрения одним из преимуществ препаратов пролонгированного действия является совершенно равномерная концентрация активного соединения в крови, что дает пролонгированное действие и уменьшение побочных эффектов. Уменьшение побочных эффектов играет решающую роль, например, при использовании опиоидов в лечении боли. Побочные эффекты, вызванные опиоидами, создают, помимо прочего, опасность развития аддикции. Так как аддиктивный потенциал активного соединения определяется не самим соединением, но скорее способом применения и обусловленной им фармако-динамикой (например, скоростью, с которой активное соединение проникает в мозг), пролонгированное выделение опиоидного анальгетика может уменьшить аддиктивный потенциал этих активных соединений (Nolte, Т.: STK-Zeitschrift fur angewandte Scmerztherapie, 2001, Vol.2).
Так как препараты пролонгированного действия позволяют создать равномерную высокую концентрацию активного вещества в крови, повышается биодоступность активного соединения. Биодоступность активного соединения определяется множеством факторов. Такие факторы включают концентрацию активного соединения в соответствующей биологической жидкости (например, в крови), всасываемость активного соединения мембранами (например, при реабсорбции в желудочно- кишечном тракте) и доступность активного соединения в нужном месте ткани.
Для того, чтобы всасываться, например, в кишечнике, активное соединение должно находиться в растворе. Время, требующееся для того, чтобы активное соединение, в данной пропорции присутствующее в стандартной дозе фармацевтического препарата, растворилось в соответствующей физиологической жидкости, называется время растворения, а также время выделения (высвобождения) или скорость выделения. Время растворения активного соединения определяется методом испытания в стандартизованных условиях как доля активного вещества, высвободившегося из стандартной дозы за конкретное время. Физиологическая жидкость, в которой определяют время растворения активного вещества, может быть, например, жидкостью из желудочно-кишечного тракта. В современной технике известны многие методики испытания для измерения времени растворения фармацевтических композиций (и соответственно скоростей выделения активных соединений), и эти методики испытания широко описаны в официальной фармакопее.
Среди различных факторов, влияющих на время растворения фармацевтических композиций, и, следовательно, на скорости выделения активных соединений площадь поверхности фармацевтической композиции, доступной для растворяющей среды (среды с растворителем) для растворения, рН растворяющей среды для растворения, растворимость активного соединения в растворяющей среде для растворения и концентрация насыщения растворенных материалов в растворяющей среде для растворения.
Несмотря на множество факторов, которые влияют на растворение активного соединения в растворяющей среде, а также на всасывание активного соединения, установлена строгая корреляция между in vitro временем растворения, определенным для фармацевтического препарата, и in vivo биодоступностью активного соединения. Эта корреляция так четко установлена, что время растворения (скорость выделения активного соединения) рассматривается как общепринятый критерий биодоступности активного соединения фармацевтического препарата. С учетом этой корреляции становится ясно, что скорость выделения, определяемая для активного соединения фармацевтического препарата, является одной из важных фундаментальных характеристик, которые следует принимать во внимание при оценке препаратов пролонгированного действия.
Из предыдущей техники известны различные методы (подходы), которые позволяют получать препараты пролонгированного действия. Эти методы (подходы), имеющие общее, а именно активное соединение, объединяют с добавками, получая оформленные объекты, такие как таблетки или драже, при этом добавки создают барьер, замедляющий высвобождение или растворение активного соединения. В зависимости от природы барьеров, замедляющих высвобождение, можно разделить методы пролонгированного действия. Существуют, например, осмотические системы, системы, замедление в которых достигается за счет покрытия, или системы, в которых активные соединения наносятся на воски, полиметакрилаты, гелеобразующие вещества или кремниевые кислоты. Кроме того, существуют так называемые "матриксные" формы, формы в виде матриц, которые имеют основополагающее значение при приготовлении препаратов пролонгированного действия. Матрица обозначает оформленный объект, содержащий активное соединение, связанное с добавками, которые являются, насколько это возможно, инертными. В зависимости от типа матрицы можно различать набухающие и ненабухающие матрицы. Кроме того, матрицы различаются в зависимости от того, высвобождается ли активное соединение за счет чистой диффузии или за счет эрозии матрицы (U.Schöffling, Arzneiformenlehre, 1998, 3rd edition, Deutscher Apoteker-Verlag, Stuttgart).
Добавки, применяемые для приготовления фармацевтических препаратов пролонгированного действия, часто вызывают проблемы, связанные со стабильностью фармацевтического препарата после продолжительного хранения. Например, показано, что воски претерпевают изменения, так что следует предпринимать усиленные меры предосторожности даже во время приготовления, чтобы предупредить изменения во время хранения. Если для замедления высвобождения применяют пленочное покрытие, состоящее из полимеров, полученных из водных дисперсий, эти фармацевтические препараты также часто создают проблемы, связанные со стабильностью при хранении.
Известны фармацевтические препараты пролонгированного действия с так называемым контролируемым (регулируемым) высвобождением фармацевтически активного соединения, т.е. высвобождение активного соединения является не только пролонгированным, но, кроме того, скорость высвобождения можно доводить до предетерминированного значения. В зависимости от того, какие полимеры (гидроксиалкилцеллюлозы, полиметакрилаты или, например, алкилцеллюлозы) применяют для получения, например, иммобилизованных на матрице фармацевтических препаратов пролонгированного действия с контролируемым высвобождением, могут отличаться свойства соответствующих фармацевтически активных соединений при высвобождении, причем свойства активного соединения часто бывает трудно предсказать.
Как правило, следует обеспечить, чтобы фармацевтические препараты данной фармацевтической композиции высвобождали соответствующее соединение всегда с воспроизводимыми равными скоростями или профилями высвобождения, даже если композиция содержит различные абсолютные количества активных соединений. Однако, вследствие проблем с устойчивостью (стабильностью), вызываемых компонентами, отвечающими за пролонгированное высвобождение, это не является гарантированным.
Существует большое количество препаратов пролонгированного действия с различным терапевтическим действием, которые часто содержат только одно активное соединение. Медицинский препарат Oxygesic®, который применяют в терапии для лечения боли, содержит, например, оксикодон в качестве единственного анальгетически активного компонента. Препарат Kapanol®, который также применяют для лечения боли, содержит морфинсульфат в качестве анальгетически активного соединения.
Так как длительное применение опиоидных анальгетиков, таких как оксикодон, может сопровождаться появлением (развитием) побочных эффектов, таких как ослабление дыхания и стойкий запор, может возникнуть необходимость в одновременном лечении больных опиоидными антагонистами, которые специфически противодействуют вызванным опиоидами побочным эффектам. Если больных, ищущих избавления от боли, лечить препаратами, содержащими опиоидный анальгетик, то для противодействия вышеуказанным побочным эффектам может быть желательным одновременное лечение препаратами, содержащими антагонисты, такие как налтрексон или налоксон. Если содержащий опиоид препарат является препаратом пролонгированного действия, препарат, содержащий антагонист, также должен обеспечивать пролонгированное высвобождение, так как иначе нельзя эффективно подавить появление побочных эффектов. Однако препараты пролонгированного действия, например налоксона, не выпускаются.
Следовательно, при лечении различных симптомов существует общая стратегия противодействия побочным эффектам, вызванным активным соединением, с помощью одновременного применения другого соединения, которое селективно уменьшает эти побочные эффекты. Если, например, опиоидные анальгетики применяются в лечении боли, помимо опасности уже упоминавшегося развития зависимости и аддикции могут проявиться такие побочные эффекты, как стойкий запор и ослабление дыхания. Поэтому делались различные попытки ликвидировать или, по меньшей мере, значительно уменьшить аддиктивный потенциал и потенциал привыкания опиоидных анальгетиков, так же как их побочные эффекты, с помощью одновременного приема антагонистов, которые противостоят действию опиоидного анальгетика.
В связи со значительными преимуществами, которые имеют такие комбинированные препараты, и вследствие вышеупомянутых общих преимуществ фармацевтических препаратов пролонгированного действия существует настоятельная потребность в таких комбинированных препаратах пролонгированного действия. Комбинированные препараты пролонгированного действия должны идеальным образом объединить в себе положительные, синергистические эффекты различных активных соединений длительного высвобождения и, следовательно, увеличить период эффективного действия.
Один пример такого комбинированного препарата, который высвобождает в течение длительного времени несколько соединений, является Valoron® от Gödecke, который содержит тилидин в качестве анальгетически активного соединения и налоксон в качестве антагониста.
Однако одна проблема, с которой часто встречаются в комбинированных препаратах, состоит в том, что активные соединения различного химического строения и с различными физическими свойствами должны быть объединены в одной матрице. Такая комбинация обычно дает различные профили высвобождения для обоих соединений. Однако с медицинской точки зрения может быть в высшей степени желательным высвобождение обоих соединений с одинаковыми профилями. Кроме того, может быть предпочтительным, чтобы оба соединения высвобождались из одной и той же матрицы, так как в этом случае можно получать, например, таблетки, которые могут расщепляться. Такие таблетки применимы для индивидуального приема, и процесс производства таких препаратов может быть значительно упрощен. Другой аспект заключается в том, что когда присутствует несколько соединений различной структуры, стабильность этих соединений в матрице при продолжительном хранении может отличаться. Кроме того, изменение количества одного соединения в таких комбинированных препаратах может непредсказуемым образом изменить профиль высвобождения других соединений, что приводит в результате к значительным расходам при производстве препаратов, содержащих различные количества активных соединений, так как нельзя делать вывод о поведении одного препарата при высвобождении на основании свойств при высвобождении другого препарата.
Как правило, медицинские препараты следует готовить таким образом, чтобы активные соединения были стабильны в стандартных условиях хранения как можно более длительное время. Медицинские препараты также следует готовить таким образом, чтобы предполагаемые профили высвобождения активных соединений не менялись при длительном хранении.
Следует также обеспечить, чтобы профиль высвобождения одного активного соединения данного препарата пролонгированного действия не менялся в зависимости от количества активного соединения. Это требование относится как к случаю, когда в фармацевтическом препарате присутствует единственное соединение, так и к случаю, когда в нем присутствует несколько соединений.
Кроме того (также в случае комбинации активных соединений), профиль высвобождения каждого единичного соединения в случае необходимости должен выбираться. Измерения, которые проводятся, чтобы достичь этой цели, не должны мешать профилям высвобождения дополнительных активных соединений или даже затруднять их, например, в случае комбинации различных активных соединений, выбранных в случае необходимости. Следовательно, не должно быть взаимозависимости профилей высвобождения.
При различных применениях в терапии существует насущная потребность в комбинированных препаратах. В частности, требуются комбинированные препараты для лечения боли, состоящие из опиоидных анальгетиков и соответствующих антагонистов, причем соответствующие фармацевтические препараты должны высвобождать оба соединения продолжительное время и также иметь вышеупомянутые свойства. Препараты в матрице, которые обеспечивают пролонгированное действие активных соединений, в целом, и опиоидных анальгетиков и их антагонистов, в частности, и которые обладают вышеуказанными свойствами, в предыдущем уровне техники не известны.
Патентная заявка ФРГ DE 4325465 A1 относится к лечению побочных эффектов при терапии боли с помощью препарата, состоящего из опиоидного агониста и антагониста. Характерным признаком этой заявки является то, что антагонист может высвобождаться не пролонгированным образом, тогда как агонист должен обладать пролонгированным действием.
Международная патентная заявка WO 99/32120 также относится к препарату, содержащему опиоидный анальгетик и антагонист. Согласно этой заявке оба эти соединения должны высвобождаться пролонгированным образом. Однако стабильность при хранении и взаимная зависимость профилей высвобождения соединений не является предметом изобретения в этой заявке.
Вышеупомянутый препарат Valoron® представляет собой комбинацию тилидин/налоксон. Согласно данным производителя это препарат, из которого оба активных соединения высвобождаются пролонгированно. Применяемая матрица содержит релевантную часть набухающего в воде материала (гидроксипролилметилцеллюлозы (НРМС)) и, следовательно, должна рассматриваться как набухающая (и, возможно, частично эрозионная) диффузионная матрица. Недостатком этой известной рецептуры является то, что тилидин и налоксон, при идентичном массовом соотношении, но с различными абсолютными значениями дают различные профили высвобождения, если высвобождение измеряется при определенных значения рН. Скорости высвобождения агониста и антагониста не являются независимыми друг от друга, что, вероятно, связано с используемой рецептурой пролонгированного действия. Следовательно, врачу необходимо проводить интенсивные эксперименты по определению титра для каждого индивидуального пациента, если он хочет увеличить дозу, даже если он не меняет массовое соотношение тилидин: наксолон, так как он не может быть уверен, что профили высвобождения обоих компонентов остаются постоянными. Следовательно, интервал терапевтически применимых количеств анальгетика, пригодных для врача, ограничен.
Одной из целей настоящего изобретения является создание рецептур для фармацевтических препаратов, которые гарантируют, что активные соединения высвобождаются из препаратов пролонгированным образом, которые стабильны при длительном хранении и в которых высвобождение одного соединения не изменяется, даже если используются различные количества активного соединения. Другой целью изобретения является создание рецептур фармацевтических препаратов, которые проявляют вышеуказанные свойства и в которых не наблюдается взаимная зависимость профилей высвобождения активных соединений.
Другой целью настоящего изобретения является создание методов получения фармацевтических препаратов, содержащих, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение и из которого соединения высвобождаются пролонгированным, воспроизводимо инвариантным и, в случае присутствия нескольких соединений, независимым образом. Такие препараты должны оставаться стабильными даже при длительном хранении.
Конкретной целью настоящего изобретения является получение составов для фармацевтических препаратов, которые содержат опиоидный антагонист налоксон, в которых активное соединение устойчиво при длительном хранении и высвобождается из препарата пролонгированным и воспроизводимо инвариантным способом. Препараты, которые отвечают этому требованию, не известны в предыдущем уровне техники.
Дополнительной целью настоящего изобретения является приготовление составов для фармацевтических препаратов для лечения боли, содержащих, по меньшей мере, один опиоидный анальгетик и, по меньшей мере, один антагонист, действие которого противоположно действию опиоидного анальгетика (противодействие), при этом состав устойчив при длительном хранении, и активные соединения высвобождаются из препарата независимо друг от друга пролонгированньм и воспроизводимо инвариантным образом.
В соответствии с изобретением указанные цели достигаются с помощью создания фармацевтической рецептуры, содержащей, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение в практически не набухающей диффузионной матрице, причем матрицу получают, в зависимости от основных характеристик высвобождения, на основе этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта.
Неожиданно было обнаружено, что только рецептуры, содержащие (практически) не набухающую диффузионную матрицу на основе этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта, обеспечивают пролонгированное, инвариантное и, если присутствует несколько активных веществ, независимое высвобождение активных соединений.
Препарат на матрице по изобретению, который стабилен при хранении в течение длительного времени, неизменно гарантирует, что активные соединения всегда высвобождаются в предетерминированном процентном соотношении и что скорости высвобождения не влияют друг на друга. В комбинированных препаратах, которые содержат, например, опиоидные анальгетики и соответствующие антагонисты, предотвращается неправильное поведение препаратов, которое предполагает, что агонист может селективно извлекаться из рецептуры.
Состав препарата по данному изобретению блокирует селективную экстракцию агониста из препарата без соответствующего количества антагониста, независимо от того, какое абсолютное и относительное количество агониста и антагониста выбрано. Кроме того, такие препараты уменьшают побочные эффекты, обычно наблюдаемые при применении опиоидов. Так как активные соединения высвобождаются из одной и той же матрицы, становится возможным более простой и более эффективный способ получения. Это также применимо для комбинированных препаратов, содержащих другие соединения, нежели опиоидные анальгетики и их антагонисты. Кроме того, рецептура препарата по изобретению гарантирует, что при идентичных относительных количествах активные соединения дают одинаковые профили высвобождения вне зависимости от имеющегося абсолютного количества. Такое независимое поведение при высвобождении позволяет врачу оперировать в широком интервале применяемых абсолютных количеств активных соединений, причем оптимальное соотношение соединений (например, соотношение опиоидный агонист/антагонист) известно. Таким образом, можно просто корректировать дозировку для каждого индивидуального пациента, либо постепенно увеличивая дозу, или, при необходимости, постепенно повышая дозировку. Эта возможность корректировать дозировку для индивидуального пациента чрезвычайно удобна с медицинской точки зрения, так как она позволяет усовершенствовать схему приема.
Рецептуры по изобретению также позволяют получать фармацевтические препараты, которые высвобождают активные соединения различной структуры с одинаковыми профилями.
Так как предетерминированное высвобождение активных соединений из рецептур по изобретению не изменяется вне зависимости от количества и числа соединений и происходит из одной и той же матрицы, то когда установлена комбинация активных соединений, препараты с различными количествами активного соединения можно получать без значительных технических трудностей и можно получать соответствующие препараты для различных терапевтически релевантных областей.
Характерными признаками настоящего изобретения является пролонгированное, инвариантное и, если присутствует несколько активных соединений, независимое высвобождение активных соединений из не набухающей (по меньшей мере, в той степени, в которой она релевантна для высвобождения) диффузионной матрицы, при этом матрица детерминирована в отношении основных характеристик высвобождения этилцеллюлозой и, по меньшей мере, одним жирным спиртом и активными соединениями, устойчивыми при длительном хранении.
Согласно настоящему изобретению "пролонгированное" или "контролируемое пролонгированное высвобождение (выделение, действие)" или замедление означает, что фармацевтически активные вещества высвобождаются из медицинского препарата в течение более длительного времени, нежели в случае известных препаратов немедленного действия. Предпочтительно, чтобы высвобождение происходило в течение двух - двадцати четырех часов, двух - двадцати часов, особенно предпочтительно, в течение двух - шестнадцати часов или двух - двенадцати часов, при этом технические характеристики должны соответствовать законным требованиям.
В контексте настоящего изобретения "пролонгированное действие" не означает, что активные соединения высвобождаются из рецептуры или медицинского препарата в зависимости от рН. Согласно изобретению термин "пролонгированное действие (высвобождение)" относится к высвобождению активных соединений из препарата в течение продолжительного периода времени. Он не подразумевает контролируемое высвобождение в определенном месте; следовательно, он не означает, что активные соединения высвобождаются только в желудке или только в кишечнике. Соответственно, высвобождение активных соединений из рецептур по изобретению, предпочтительно, происходит независимо от рН.
(Конечно, рН - зависимое высвобождение в определенном месте может быть достигнуто, например, с помощью энтеросолюбильного покрытия препарата, хотя в данном случае это, по-видимому, не является благоприятным.)
Согласно изобретению "независимое высвобождение (действие)" означает, что при наличии, по меньшей мере, двух активных соединений изменение абсолютного количества одного соединения не влияет на профили высвобождения других соединений, таким образом, профили других соединений не меняются. Для рецептур по изобретению такой характеристикой независимого высвобождения является независимость от величины рН, при которой определяют высвобождение, или от процесса получения. РН-независимость особенно применима к интервалу кислых значений рН, т.е. к рН<7. Профиль высвобождения (или поведение, характеристика, свойства высвобождения) определяется как изменение высвобождения активного соединения из рецептуры во времени, причем высвобождаемое количество каждого активного соединения выражается в процентах от общего количества активного соединения. Профиль высвобождения определяют известными методами испытания.
Конкретно это означает, что, например, профиль высвобождения оксикодона, наблюдаемый для комбинации оксикодон/налоксон, содержащий 12 миллиграмм оксикодона и 4 миллиграмма налоксона, не изменяется, если соответствующий препарат той же рецептуры содержит 12 миллиграмм оксикодона, но 6 миллиграмм налоксона.
Характеристика независимого высвобождения, предпочтительно, относится к ситуации, когда сравнивают профили высвобождения препаратов практически (в основном) равного состава. Препараты практически равного состава содержат различные количества активных соединений, но в основном остаются одинаковыми в отношении компонентов композиции, которые практически влияют на характеристики высвобождения.
Если, например, сравнивать два вышеуказанных препарата (первый препарат содержит 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, а второй препарат содержит 12 мг оксикодона и 6 мг налоксона), оба препарата, при условии что они имеют одинаковый общий вес, дадут одинаковый профиль высвобождения для оксикодона и налоксона, если разницу в количестве налоксона заменить компонентом в рецептуре, который, как правило, не влияет на особенности (характеристики) высвобождения.
Специалист в данной области техники хорошо понимает, что если разницу в количестве активного соединения в двух препаратах заменить веществом, которое оказывает существенное влияние на особенности высвобождения из состава, таким как этилцеллюлоза или жирный спирт, могут возникнуть различия в особенностях (характеристиках) высвобождения. Поэтому характеристика независимого высвобождения применяется к составам, которые содержат разные количества активных соединений, но идентичны или, по меньшей мере, в высшей степени сходны в том, что касается компонентов, которые существенно влияют на особенности высвобождения (свойства при высвобождении).
Согласно изобретению "ивариантные особенности высвобождения" или "инвариантный профиль высвобождения" определяется таким образом, что процентное содержание абсолютного количества каждого активного соединения, высвобождающегося в единицу времени, не изменяется значительно и остается практически постоянным (и, следовательно, практически не изменяется), если абсолютные количества изменяются. Довольно (практически) постоянное процентное содержание означает, что процент высвобождающегося в единицу времени вещества отклоняется от среднего значения не более чем на 20%, предпочтительно, не более чем на 15% и, наиболее предпочтительно, не более чем на 10%. Среднее значение рассчитывают из шести измерений профиля высвобождения. Конечно, количество, высвободившееся за единицу времени, должно удовлетворять законным и нормативным требованиям.
Конкретно, это означает, что в случае комбинации оксикодон/налоксон, содержащей 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, в течение первых 4 часов высвобождается 25% оксикодона и 20% налоксона. Если вместо этого комбинация оксикодон/налоксон содержит 24 мг оксикодона и 8 мг налоксона, в течение первых 4 часов также высвобождается 25% оксикодона и 20% налоксона. В обоих случаях девиация будет составлять не более 20% от среднего значения (которое в данном случае составляет 25% оксикодона и 20% налоксона).
Как в общих чертах излагается об особенностях независимого высвобождения, особенность (характеристика) инвариантного высвобождения относится к ситуации, когда сравниваются препараты практически (в основном) одинакового состава. Такие препараты отличаются по количеству активных веществ, но имеют одинаковый или, по меньшей мере, в высшей степени близкий состав компонентов препарата, влияющих на высвобождение. Как правило, разницу в количестве активного соединения заменяют количеством фармацевтически инертного эксципиента, который практически не влияет на особенности (характеристики) высвобождения из препарата. Таким фармацевтическим эксципиентом может быть лактоза, которая является типичным наполнителем в фармацевтических препаратах. Специалист в данной области техники хорошо знает, что инвариантное высвобождение не может относиться к препаратам, в которых разницу в количестве активного соединения заменяют веществами, о которых известно, что они оказывают существенное влияние на особенности высвобождения из состава, такие как этилцеллюлоза или жирный спирт
В разделе "Примеры" показано, что если один препарат содержит 20 мг оксикодона и 1 мг налоксона или 20 мг оксикодона и 10 мг налоксона, при этом разница в количестве налоксона заменена лактозой, то два препарата идентичного веса дают одинаковые профили высвобождения, так что они проявляют пролонгированное, инвариантное и независимое поведение.
Согласно изобретению выражение "устойчив при хранении" или "устойчивость при хранении" означает, что при хранении в стандартных условиях (по меньшей мере, два года при комнатной температуре и обычной влажности) девиация количеств активных соединений в медицинском препарате от начальных количеств не выше значений, приведенных в описании или в руководствах обычной Фармакопеи. Согласно изобретению стабильность при хранении также означает, что препарат, полученный по изобретению, может храниться в стандартных условиях (60% относительная влажность, 25°С) как требуется для признания на рынке.
Согласно изобретению "стабильный при хранении" или "стабильный во времени" также означает, что после хранения в стандартных условиях профили высвобождения активных соединений такие же, как если бы эти препараты использовали сразу же, без всякого хранения. Согласно изобретению приемлемые флуктуации профиля высвобождения характеризуются тем, что количество, высвобождаемое в единицу времени, отличается не более чем на 20%, предпочтительно, не более чем на 15%, и особенно предпочтительно, не более чем на 10% относительно среднего значения. Среднее значение вычисляют из шести измерений профиля высвобождения.
Термин "стабильный при хранении" относится к активному соединению, а также к другим компонентам, входящим в состав формулы по изобретению, и, следовательно, к рецептуре в целом.
Предпочтительно, высвобождение активных соединений из рецептур пролонгированного действия определяют Баскет-методом (Basket) в соответствии с USP при рН 1.2 или рН 6.5 с помощью ВЭЖХ.
Устойчивость (стабильность) при хранении, предпочтительно, определяют Баскет-методом (Basket) в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ.
Согласно изобретению термин "рецептура, состав" относится к составу фармацевтически активного вещества с добавками (вспомогательными веществами), способствующими оптимальному высвобождению, распределению и созданию активности активного соединения для применения в соответствующих целях.
Согласно изобретению выражения "не набухающая" и "практически не набухающая" диффузионная матрица обозначают препарат в матрице, в котором на набухание матрицы не оказывает влияния (или, по меньшей мере, оказывает влияние не в релевантной степени) высвобождение активных соединений (в особенности в физиологических жидкостях релевантных сайтов-мишеней в организме больного).
Согласно изобретению термин "практически не набухающая" диффузионная матрица также относится к матрице, объем которой увеличивается, примерно, на 300%, предпочтительно, примерно, на 200%, более предпочтительно, примерно, на 100%, примерно, на 75% или, примерно, на 50%, еще более предпочтительно, примерно, на 30% или, примерно, на 20% и наиболее предпочтительно, примерно на 15%, примерно, на 10%, примерно, на 5% или, примерно, на 1% (и в особенности в физиологических жидкостях релевантных сайтов-мишеней в организме больного).
В настоящее время неожиданно обнаружено, что рецептуры медицинских препаратов с практически не набухающими диффузионными матрицами делают возможным пролонгированное, инвариантное и, в тех случаях, когда имеется несколько соединений, независимое высвобождение активных соединений, если диффузионная матрица содержит этилцеллюлозу в качестве вещества, образующего матрицу- каркас, и, кроме того, основные особенности высвобождения определяются этилцеллюлозой и/или, по меньшей мере, одним жирным спиртом. Помимо этого, такие рецептуры характеризуются хорошей стабильностью при хранении. При современном уровне знаний рецептуры главным образом с такими диффузионными матрицами делают возможным высвобождение активных соединений вышеуказанным способом по изобретению. Рецептуры с (практически) набухающей диффузионной матрицей или эрозионной матрицей в настоящее время не рассматриваются как подходящие для этой цели.
Следовательно, набухающие в воде вещества и в особенности набухающие в воде полимеры, как правило, нельзя использовать в качестве каркасообразующих веществ при получении матриц для составов по данному изобретению. В частности, такие обычные матрицеобразующие полимеры, как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(виниловые спирты), альгинаты, гидратированная гидроксиалкилцеллюлоза и простой эфир гидроксипропилметилцеллюлозы, в настоящее время рассматриваются как неподходящие для получения рецептур по данному изобретению.
Каркасообразующие вещества, которые могут образовывать не набухающие диффузионные матрицы, можно использовать для получения препаратов по данному изобретению, если они обеспечивают особенности высвобождения активного вещества в соответствии с данным изобретением, т.е., пролонгированное, инвариантное и, в случае наличия нескольких компонентов, независимое высвобождение, а также стабильность при хранении препарата. Нерастворимые в воде полимеры, которые обычно применяют для получения фармацевтических препаратов пролонгированного действия на матрице, также нельзя непосредственно применять для получения рецептур по данному изобретению. Обычные каркасообразующие вещества, такие как сополимеры акриловой и метакриловой кислот, сополимеры метилметакрилата, сополимеры этоксиэтилметакрилата, сополимеры цианоэтилметакрилата, аминоалкилметакрилата, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), полиметакрилаты, сополимеры лоли(метилметакрилата), полиакриламин и альгиновая кислота в настоящее время рассматриваются как неподходящие для получения рецептур по данному изобретению.
Матрицы на основе полиметакрилатов (например, Эудрагит® RS30D и Эудрагит® RL30D) или содержат релевантные количества набухающего в воде материала, в особенности гидроксиалкилцеллюлозы, такой как НРМС, в настоящее время рассматриваются как неподходящие для применения по данному изобретению.
В настоящее время алкилцеллюлозы, как правило, также рассматриваются как неподходящие для получения рецептур по данному изобретению. Пропилцеллюлоза, например, проявляет сильные липофильные свойства, чтобы получать из нее матрицы с особенностями высвобождения по данному изобретению. Метилцеллюлоза также не подходит для рецептур по данному изобретению.
Согласно изобретению матрицу, которая обеспечивает пролонгированное высвобождение активного соединения, выбирают таким образом, чтобы высвобождение активных соединений происходило пролонгированно, инвариантно и, при наличии нескольких соединений, независимо, и чтобы рецептура была устойчива при хранении. Предпочтительно, такие матрицы содержат полимеры на основе этилцеллюлозы, при этом этилцеллюлоза является особенно предпочтительным полимером. Конкретно предпочтительны матрицы, содержащие полимеры, выпускаемые под торговой маркой Surelease®. Особенно предпочтительно применение Surelease® Е-7-7050.
Другие методы замедления, торможения, такие как, например, пленочное покрытие, которое гарантирует пролонгированное высвобождение, в настоящее время рассматриваются как неподходящие для получения рецептур, которые обеспечивают особенности высвобождения активных соединений в соответствии с данным изобретением. Кроме того, они не рассматриваются как подходящие для получения рецептур, обеспечивающие устойчивость рецептур, при хранении.
Для рецептур по данному изобретению, которые содержат ненабухающую диффузионную матрицу на основе этилцеллюлозы, количество этилцеллюлозы (или Surelease® Е-7-7050) в матрице варьируется, составляя 1-15%, предпочтительно, 3-12%, особенно предпочтительно, 5-9% и еще более предпочтительно, 6-8%. Процентное содержание указывает на количество этилцеллюлозы (или Surelease®) от общего веса препарата.
Рецептуры препаратов, предпочтительно, содержат жирный спирт в качестве второго компонента, помимо целлюлозы, который вызывает эффект пролонгированного действия. Жирный спирт может представлять собой лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетилстеариловый, цериловый и/или цетиловый спирт. Количество жирного спирта в матрице составляет 5-30%, предпочтительно, 10-25% и, особенно предпочтительно, 15-20%. Особенно предпочтительным является количество жирного спирта около 20% (если матрицу получают грануляцией распылением) или около 18% (если матрицу получают экструзией). Все значения в процентах показывают количество жирного спирта от общего веса препарата.
Рецептуры с особенностями высвобождения по данному изобретению содержат, в частности, матрицы, включающие этилцеллюлозу и, по меньшей мере, один жирный спирт в качестве компонентов, оказывающих значительное влияние на характеристики высвобождения из матрицы. Количество этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта может меняться значительно, так, что можно получать препараты с различными профилями высвобождения. Даже несмотря на то, что препараты по изобретению обычно содержат оба вышеуказанных компонента, в некоторых случаях может быть предпочтительно, чтобы препараты содержали только этилцеллюлозу или жирный(-е) спирт(-ы) в качестве компонентов, определяющих характер высвобождения.
Рецептуры по данному изобретению при необходимости могут содержать дополнительные компоненты, которые оказывают эффект пролонгированного высвобождения. Однако следует гарантировать, что высвобождение активных соединений из рецептуры и устойчивость при хранении рецептуры находятся в соответствии с настоящим изобретением и на них не оказывается отрицательное воздействие. Такие дополнительные компоненты с эффектом пролонгированного высвобождения могут представлять собой полиалкиленгликоли и, особенно предпочтительно, полиэтиленгликоли.
Согласно изобретению рецептуры, которые обеспечивают высвобождение активных соединений в соответствии с изобретением, могут содержать, помимо матрицеобразующих полимеров, наполнители и дополнительные вещества, такие как добавки для грануляции, смазки, красители, вещества, повышающие текучесть, и пластификаторы.
В качестве наполнителей можно применять лактозу, глюкозу или сахарозу, крахмалы и их гидролизаты, микрокристаллическую целлюлозу, целлактозу, спирты сахаров, такие как сорбит или маннит, плохо растворимые соли кальция, такие как дигидроортофосфат кальция, гидроортофосфат кальция или трикальцийфосфат.
Повидон можно использовать в качестве вещества, способствующего грануляции.
В качестве веществ, повышающих текучесть, и в качестве смазок, предпочтительно, можно применять высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil®), тальк, кукурузный крахмал, оксид магния и стеарат магния и/или кальция.
В качестве смазок, предпочтительно, можно применять стеарат магния и/или стеарат кальция. Также предпочтительно можно применять жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, или жиры, такие как касторовое масло.
В качестве добавок, влияющих на замедление (пролонгацию), также можно применять полиэтиленгликоли и жирные спирты, такие как цетиловый и/или стеариловый спирт и/или цитостеариловый спирт.
В состав матрицы для пролонгированного высвобождения можно включать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, известные в технике, такие как поверхностно- активные вещества, консерванты, разбавители, агенты, способствующие грануляции, красители, ароматизаторы, детергенты, буферы и/или агенты, противодействующие слипанию, если рецептура все еще обеспечивает особенности высвобождения по данному изобретению, т.е. пролонгированное, инвариантное и, при наличии нескольких соединений, независимое высвобождение. Такие рецептуры также должны обеспечивать хорошую стабильность активных соединений в матрице при хранении.
Если применяются наполнители и добавки, такие как красители и вышеупомянутые смазки, агенты, способствующие текучести, и пластификаторы, следует применять меры предосторожности, чтобы согласно изобретению применялись только такие комбинации, которые вместе с матрицеобразующим веществом, и/или такие матрицеобразующие вещества, которые гарантируют профили высвобождения активных соединений по данному изобретению.
Все эти дополнительные компоненты рецептуры выбирают таким образом, чтобы матрица для высвобождения приобрела характер практически не набухающей в воде или не набухающей в буфере и не эрозионной диффузионной матрицы.
В соответствии с изобретением особенно предпочтительной является рецептура, которая содержит этилцеллюлозу или Surelease® Е-7-7050 в качестве матрицеобразующего вещества, стеариловый спирт в качестве жирного спирта, стеарат магния в качестве смазки, лактозу в качестве наполнителя и повидон в качестве добавки для грануляции.
Матрицы по данному изобретению можно использовать для получения препаратов, которые высвобождают активные соединения пролонгированно, независимо и инвариантно и которые высвобождают одинаковые количества активных веществ в единицу времени. Конкретно это означает, что в случае комбинации оксикодон/налоксон, содержащей 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, за первые 4 часа высвобождается 25% оксикодона и 25% налоксона. Соответственно, в случае комбинации оксикодона/налоксона, содержащей 24 мг оксикодона и 8 мг налоксона, за первые 4 часа выделяется 25% оксикодона и 25% налоксона, причем в обоих случаях отклонение от среднего значения (которое в данном случае равно 25% оксикодона или налоксона) составляет не более 20%.
Такое поведение - одинаковое высвобождение обоих активных соединений может быть желательным с точки зрения медицинского применения.
Предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 1-40%, предпочтительно, 5-35%, более предпочтительно, 10-30% и еще более предпочтительно, 15-25% оксикодона и/или налоксона за 15 минут. В других предпочтительных вариантах изобретения за 15 минут высвобождается 15-20%, 20-25%, около 15%, около 20% или около 25% оксикодона и/или налоксона.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 25-65%, предпочтительно, 30-60%, более предпочтительно, 35-55% и еще более предпочтительно, 40-50% оксикодона и/или налоксона за один час. Предпочтительные варианты изобретения также относятся к препаратам, которые высвобождают 40-45%, 45-50%, примерно, 40%, около 45% или около 50% оксикодона и/или налоксона за один час.
Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 40-85%, предпочтительно, 45-80%, более предпочтительно, 45-75% и, еще более предпочтительно, 45-55%, 50-60%, 55-65%, 65-75% или 75-85% оксикодона и/или налоксона за 2 часа. Предпочтительные варианты также включают препараты, которые высвобождают около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80% или около 85% оксикодона и/или налоксона за 2 часа.
Один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 60-100%, предпочтительно, 75-95%, более предпочтительно, 85-95% и, еще более предпочтительно, 80-90% оксикодона и/или налоксона за 4 часа. Предпочтительные варианты изобретения также относятся к препаратам, которые высвобождают 80-85%, 85-90%, около 80%, около 85% или около 90% оксикодона и/или налоксона за 4 часа.
Один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают около 65-100%, предпочтительно, 75-100%, более предпочтительно, 80-95% и, еще более предпочтительно, 80-85%, 85-90% или 90-95% оксикодона и/или налоксона за 7 часов. Предпочтительные варианты изобретения также относятся к препаратам, которые высвобождают около 80%, около 85%, около 90% или около 95% оксикодона и/или налоксона за 7 часов.
Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 85-100%, предпочтительно, 90-100%, более предпочтительно, 95-100% и, еще более предпочтительно, около 95% или 100% оксикодона и/или налоксона за 12 часов.
Препараты по изобретению можно получать в виде всех обычно применяемых форм, которые в принципе применимы для препаратов замедленного (пролонгированного) действия и которые гарантируют, что активные соединения высвобождаются в соответствии с изобретением. Особенно пригодны таблетки, многослойные таблетки и капсулы. Можно использовать дополнительные формы, такие как гранулы или порошки, причем приемлемыми являются только те формы, которые обеспечивают достаточное замедление и особенности высвобождения по данному изобретению.
Фармацевтические препараты могут также содержать пленочные покрытия. Однако следует гарантировать, что пленочное покрытие не окажет негативного влияния на особенности высвобождения активных соединений из матрицы и на устойчивость активных соединений в матрице при хранении. Такие пленочные покрытия могут быть окрашены или, при необходимости, могут содержать начальную дозу активных соединений. Эти начальные дозы активных соединений высвобождаются мгновенно, так что их эффективный уровень в плазме крови достигается очень быстро. Следует гарантировать, что покрытие препаратов по данному изобретению не оказали негативного влияния на особенности высвобождения активных соединений.
Активные соединения, которые входят в состав по данному изобретению и которые высвобождаются из матрицы по изобретению пролонгированно, инвариантно и, при наличии нескольких соединений, независимо, и которые также стабильно хранятся в матрице, не ограничиваются конкретным классом соединений.
Так, фармацевтически активные соединения по данному изобретению включают антипиретики, анальгетики и противовоспалительные агенты, такие как индометацин, аспирин, диклофенак, ибупрофен, противоязвенные агенты, такие как сульпирид, вазодилататоры при сердечной недостаточности, такие как нифедипин, периферические вазодилататоры, такие как ифенпродил тартрат, антибиотики, такие как ампициллин, хлорамфеникол или эритромицин, синтетические антимикробные агенты, такие как налидиксовая кислота, спазмолитики, такие как пропантелина бромид, противокашлевые и антиастматические агенты, такие как теофиллин или аминофиллин, бронходилататоры, такие как дипрофиллин, диуретики, такие как фуросемид, миорелаксанты, такие как хлорфенезина карбамат, агенты, улучшающие показатели церебрального метаболизма, такие как меклофеноксата гидрохлорид, слабые транквилизаторы, такие как оксазолам, диазепам или клотиазепам, сильные транквилизаторы, такие как сульпирид, бета-блокаторы, такие как пиндолол, антиаритмические агенты, такие как прокаинамида гидрохлорид, антикоагулянты, такие как тиклопидина гидрохлорид, антиэпилептики, такие как фенитоин, антигистаминные средства, такие как хлорфенирамина малеат, противорвотные средства, такие как дифенидола гидрохлорид, гипотензивные агенты, такие как диметиламиноэтилрезерпилината гидрохлорид, симпатомиметики, такие как дигидроэрготамина мезилат, отхаркивающие средства, такие как бромгексина гидрохлорид, пероральные антидиабетические агенты, такие как глибенкламид, сердечно-сосудистые средства, такие как убидекаренон, препараты железа, такие как сульфат двухвалентного железа, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или витамины. Особенно предпочтительными являются анальгетики, включающие группу опиатов и опиоидов, такие как оксикодон, морфин, дигидрокодеин, оксиморфин, бупренорфин или трамадол. Также предпочтительными являются антагонисты анальгетиков, такие как налтрексон или налоксон. Другие опиоидные агонисты и антагонисты можно найти, например, в Международной заявке WO 99/32119.
Особенно предпочтительными являются рецептуры по данному изобретению, которые в качестве фармацевтически активных веществ содержат опиоидные анальгетики (опиоидные антагонисты) и/или опиоидные антагонисты.
Согласно изобретению опиоидные анальгетики или опиоидные агонисты содержат все соединения, которые относятся к классу NО2A опиоидных анальгетиков согласно АТС по классификации ВОЗ и которые проявляют анальгетический эффект при применении по данному изобретению. Предпочтительно, опиоидные агонисты выбирают из группы, включающей морфин, оксикодон, гидроморфон, пропоксифен, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и его производные, метадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол, гидрокодон. Дополнительные примеры применяемых по данному изобретению анальгетиков включают меперидин, оксиморфон, альфапродин, анилеридин, декстроморамид, метопон, леворфанол, феназоцин, этогептазин, пропирам, профадол, фенампромид, тиамбутен, фолкодеин, кодеин, дигидрокодеинон, фентанил, 3-транс-диметиламино-4-фенил-4-транс-карбэтокси-Λ'-циклогексен, 3-диметиламино-0-(4-метоксифенилкарбамоил)-пропиофенона оксим, (-)β-2'-гидрокси-2,9-диметил-5-фенил-6,7-бензоморфан, (-)2'-гидрокси-2-(3-метил-2-бутенил)-9-метил-5-фенил-6,7-бензоморфан, пиринитрамид, (-)α-5,9-диэтил-2'-гидрокси-2-метил-6,7-бензоморфан, этиловый эфир 1-(2-диметиламиноэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3-метил-4-оксо-6-фенилиндол-2-карбоновой кислоты, 1-бензоилметил-2,3-диметил-3-(м-гидроксифенил)-пиперидин, N-аллил-7α(1-R-гидрокси-1-метилбутил)-6,14-эндо-этанотетрагидро-норорипавин, (-)2'-гидрокси-2-метил-6,7-бензоморфан, норацилметадол, феноперидин, α-d1-метадол, α-1-метадол, β-d1-ацетилметадол, α-1-ацилметадол и β-1-ацетилметадол. Этот список не следует рассматривать как ограничивающий.
Особенно предпочтительными являются анальгетически эффективные опиоидные агонисты, такие как оксикодон, гидрокодон, гидроморфон, морфин, кодеин, дигидрокодеин, метадон, оксиморфон, фентанил и суфентанил. Конкретно, опиоидный агонист представляет собой оксикодон.
Согласно изобретению антагонисты представляют собой такие соединения, которые нейтрализуют действие (препятствуют действию) опиоидных агонистов (по определению выше). Такие соединения можно также найти в АТС по классификации ВОЗ. Согласно изобретению предпочтительными являются соединения, которые, при применении их по изобретению, уменьшают побочные эффекты, эффект привыкания и аддиктивный потенциал, вызываемые опиоидными агонистами. Антагонисты могут, наряду с другими, налтрексон, налоксон, налмефен, налорфин, налбуфин, налоксонеазинен, метилналтрексон, кетилциклазоцин, норбиналторфимин, налтриндол, 6-β-налоксол и 6-β-налтрексол.
В частности, предпочтительными антагонистами являются налтрексон, налмефен и налоксон. Особенно предпочтительным антагонистом является налоксон.
Согласно изобретению особенно предпочтительны рецептуры, содержащие комбинации оксикодона в качестве агониста и налоксона в качестве антагониста. Предпочтительно, агонист присутствует в избытке по сравнению с антагонистом. Избыток агониста определяют исходя из стандартной дозы антагониста, присутствующей в комбинированном препарате. Количественно избыток опиоидного агониста обычно выражают в весовом соотношении агониста к антагонисту.
В случае оксикодона и налоксона предпочтительное весовое соотношение агониста к антагонисту составляет максимально 25:1, особенно предпочтительны весовые соотношения 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 и 1:1.
Используемые абсолютные количества агониста и антагониста зависят от выбора активных соединений. Согласно изобретению нужно тщательно следить, чтобы агонист и антагонист высвобождались из фармацевтического препарата, приготовленного для пролонгированного действия, только независимо и инвариантно.
Если для комбинированного препарата используют оксикодон и налоксон, до для стандартной дозы берут, предпочтительно, 10-150 мг, особенно предпочтительно, 10-80 мг оксикодона (обычно применяемые количества) и, предпочтительно, 1-50 мг налоксона.
В других предпочтительных вариантах изобретения препараты могут содержать 5-50 мг оксикодона, 10-40 мг оксикодона, 10-30 мг оксикодона или около 20 мг оксикодона. Предпочтительные варианты изобретения могут также включать препараты, содержащие 1-40 мг налоксона, 1-30 мг налоксона, 1-20 мг налоксона, 1-20 мг налоксона или 1-10 мг налоксона на стандартную дозу.
Согласно изобретению соотношение оксикодона и налоксона следует выбирать таким образом, чтобы гарантировались профили высвобождения по изобретению обоих активных веществ и чтобы агонист мог проявлять свое анальгетическое действие, в то время как количество агониста выбирают таким образом, чтобы оно уменьшало или прекращало действие агониста, вызывающее привыкание или аддикцию и побочные эффекты, (практически) не влияя на анальгетическое действие агониста. Согласно изобретению привыкание и аддикцию, а также стойкий запор и ослабление дыхания следует рассматривать как побочные эффекты анальгетически эффективных опиоидных агонистов.
Хотя это может не подчеркиваться специально, термин "агонист" или "антагонист" всегда охватывает фармацевтически приемлемые и одинаково действующие производные, соли и т.п. Например, если упоминается оксикодон или налоксон, то это означает, помимо свободного основания, их гидрохлорид, сульфат, бисульфат, тартрат, нитрат, цитрат, битартрат, фосфат, малат, малеат, гидробромид, гидроиодид, фумарат, сукцинат и т.п.
Согласно изобретению агонисты и антагонисты готовят в виде препарата таким образом, чтобы они высвобождались из полученного фармацевтического препарата пролонгирование, независимо и инвариантно. Это не означает, что антагонист находится в избытке по сравнению с агонистом. Напротив, это означает, что предпочтительно в рецептурах комбинации агонист/антагонист, имеющей профиль высвобождения по изобретению, агонист находится в избытке по сравнению с антагонистом.
Препараты по изобретению для лечения боли можно применять перорально, назально, ректально и/или в виде ингаляций. Согласно изобретению парентеральное применение не предусматривается. Особенно предпочтительна рецептура для перорального приема.
Рецептуры по данному изобретению можно получать иммобилизацией активного соединения в матрицу, например, плавлением, вымораживанием при распылении, распылительной сушкой, грануляцией, прямым таблетированием и/или экструзией.
Фармацевтические препараты или продукты предварительных стадий их получения по данному изобретению можно получать грануляцией с увеличением (build-up, укрупнение) и с уменьшением (brake-down, измельчение) размера частиц. Предпочтительным вариантом изобретения является распылительная грануляция с последующей сушкой гранул. Другим предпочтительным вариантом изобретения является получение гранул грануляцией с укрупнением (build-up) в барабане или на грануляционном диске. Гранулы можно затем прессовать, например, в таблетки, используя известные добавки и методики.
Специалист в данной области техники знаком с методами грануляции, используемыми в фармацевтической промышленности. В Примерах вариантов (см. ниже) описаны конкретные варианты изобретения. Однако в пределах компетенции специалиста в данной области техники адаптировать параметры процесса для достижения конкретных целей.
Фармацевтические рецептуры по данному изобретению или их предшественники лучше получать экструзией (вместо грануляции), так как это позволяет опустить несколько производственных стадий (таких как сушка гранулята при грануляции распылением), так что рецептуры по изобретению можно получать более эффективно и более дешево.
Так как получение рецептур по данному изобретению методом экструзии представляет собой непрерывный процесс, можно опустить несколько производственных стадий (по сравнению с другими методами, такими как грануляция распылением), в результате процесс производства рецептур по данному изобретению становится более эффективным.
Для получения рецептур по данному изобретению методом экструзии можно не применять Surelease® Е-7-7050, который содержит в качестве пластификатора дибутилсебацинат и другие компоненты, а использовать непосредственно этилцеллюлозу, в результате процесс производства становится дешевле и эффективнее.
Получение фармацевтических препаратов или их предшественников (продуктов предшествующих стадий) в соответствии с изобретением методом экструзии является особенно выгодным. В одном предпочтительном варианте изобретения фармацевтические препараты или их предшественники получают прямой и обратной экструзией расплава в двухшнековых экструдерах. Другим предпочтительным вариантом изобретения является получение методом экструзии в экструдерах с одним шнеком или с большим числом шнеков. Эти экструдеры также могут включать смесители (элементы для замешивания).
Экструзия является хорошо изученным производственным процессом в фармацевтической технологии и хорошо известна специалисту в данной области техники. Специалист в данной области техники понимает, что в процессе экструзии различные параметры, такие как скорость подачи, скорость шнека, температура в различных нагревательных зонах экструдера (если это возможно), содержание воды и т.д., могут меняться, чтобы получать продукты с заданными характеристиками. В разделе Примеры дано много примеров препаратов по изобретению, полученных методом экструзии.
Вышеуказанные параметры зависят от конкретного типа используемого экструдера. Для получения рецептур по данному изобретению экструзию можно осуществлять в одно - и многошнековых экструдерах, которые могут иметь шнеки, вращающиеся в одном или в обратном направлениях (экструдеры прямого и обратного вращения). Скорость подачи компонентов зависит от конкретного типа экструдера.
Вышеуказанные параметры зависят от конкретного типа используемого экструдера. В процессе экструзии температура нагревательных зон, в которых происходит плавление компонентов рецептуры по изобретению, может быть 40-120°С, предпочтительно, 50-100°С, более предпочтительно, 50-90°С, еще более предпочтительно, 50-70°С и, наиболее предпочтительно, 50-65°С, в особенности если используют двухшнековые экструдеры с обратным вращением шнеков (такие как Leistritz Micro 18 GGL). Специалист в данной области техники хорошо понимает, что не каждую нагревательную зону следует разогревать. В частности, в зоне после дозатора, где смешиваются компоненты, может быть необходимо охлаждение, примерно, до 25°С. Скорость шнека может меняться от 100 до 500 оборотов в минуту (об/мин), предпочтительно от 100 до 250 об/мин, более предпочтительно, от 100 до 200 об/мин и, наиболее предпочтительно, около 150 об/мин, в особенности если используют двухшнековые экструдеры с обратньм вращением (противовращением) шнеков (такие как Leistritz Micro 18 GGL). При необходимости можно выбирать геометрию и диаметр фильеры. Диаметр фильеры обычно применяемых экструдеров, как правило, составляет 1-10 мм, предпочтительно, 2-8 мм и, наиболее предпочтительно, 3-5 мм. Различные экструдеры могут отличаться в зависимости от компоновки и содержать, например, смесители (элементы для замешивания). Соотношение длины и диаметра шнека экструдеров, которые могут применяться для получения препаратов по изобретению, как правило, составляет около 40:1.
Типичный вертикальный разрез шнеков, которые можно использовать для получения рецептур по изобретению методом экструзии, показан на Фигурах 1А и 1В. Методы экструзии для получения фармацевтических препаратов пролонгированного действия хорошо известны специалисту в данной области техники.
В предпочтительном варианте изобретения используют двухшнековый экструдер с противовращением (обратным вращением) шнеков для получения рецептур по данному изобретению. Это может быть экструдер типа Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Germany). Экструдер для данного предпочтительного варианта изобретения не содержит элементов для замешивания (см. также Фигуру 1А). Скорость подачи компонентов, применяемых для получения рецептуры, по данному изобретению составляет 1-3 кг/час, предпочтительно, 1-2 кг/час. Особенно предпочтительна скорость подачи 1.5 кг/час. Температура нагревательных зон составляет 40-120°С, 50-100°С, предпочтительно, 50-90°С, более предпочтительно, 50-70°С. Особенно предпочтительна температура 50-65°С. Экструдер имеет 10 нагревательных зон. В первой нагревательной зоне компоненты обычно охлаждаются примерно до 25°С. Температура в других нагревательных зонах, предпочтительно, составляет около 50-65°С и может меняться для каждой нагревательной зоны. Скорость шнека составляет 1-500 об/мин, предпочтительно, 1-250 об/мин, более предпочтительно, 120-200 об/мин и еще более предпочтительно, 150 об/мин. Диаметр мундштука составляет 1-10 мм, предпочтительно, 2-8 мм или 3-5 мм. В особенно предпочтительном варианте изобретения диаметр мундштука составляет около 3 мм.
Как правило, температуры нагревательных зон следует выбирать таким образом, чтобы не разрушались фармацевтически активные соединения. Скорость подачи и скорость шнека выбирают так, чтобы фармацевтически активные соединения высвобождались из препаратов пролонгированно, независимо и инвариантно и были устойчивы при хранении в матрице. Например, если скорость подачи увеличивается, скорость шнека следует соответственно увеличить, чтобы обеспечить то же самое пролонгирование (замедление).
Специалист в данной области техники знает, что все вышеуказанные параметры зависят от конкретных условий получения (типа экструдера, геометрии шнека, количества компонентов и т.д.) и их можно адаптировать таким образом, чтобы препараты, получаемые экструзией, обеспечивали пролонгированное, независимое и инвариантное высвобождение, а также вышеуказанную устойчивость при хранении. Специалист в данной области техники знает, как соответствующим образом корректировать вышеуказанные параметры.
Специалист в данной области техники может из Примеров (см. ниже) сделать вывод, что, изменяя параметры экструзии и изменяя композицию в том, что касается соединений, ответственных в основном за особенности высвобождения из препаратов, можно получать препараты с различными профилями высвобождения. Так, настоящее изобретение позволяет впервые (сначала) получить препарат с заданным профилем высвобождения оксикодона и налоксона или одного налоксона, варьируя, например, количество жирных спиртов или матрицеобразующего полимера этилцеллюлозы, а также параметры производства, такие как температура, скорость шнека (в процессе экструзии) или давление при получении таблеток.
После того, как получен препарат с заданным профилем высвобождения, специалист в данной области техники может изменять в препаратах по изобретению количества активных соединений в препаратах, как показано выше. Препараты, содержащие различные количества активных соединений, но, что касается остальных компонентов, имеющие практически одинаковый состав, должны иметь характеристики пролонгированного, инвариантного и независимого высвобождения.
Таким образом, в разделе Примеры описано много примеров, показывающих, что препараты с различными профилями высвобождения можно получать, изменяя количество, например, этилцеллюлозы. В других примерах показано, что, если получен препарат с установленным заданным профилем высвобождения, изменение количества налоксона не будет влиять на особенности высвобождения таких препаратов, если разницу в количестве активного вещества заменить фармацевтически инертными эксципиентами, такими как лактоза.
Получение препаратов по данному изобретению методом экструзии предпочтительно для рецептур, содержащих в качестве активных соединений опиоидные анальгетики и опиоидные антагонисты. Особенно предпочтительно получение рецептур по данному изобретению, содержащих оксикодон и налоксон, причем предпочтительные весовые отношения агониста к антагонисту составляет максимально 25:1, предпочтительно, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2:1 и 1:1.
Предпочтительный вариант изобретения относится к препарату, который содержит матрицу по изобретению и налоксон в качестве фармацевтически активного соединения. Такие препараты удобно использовать при некоторых других показаниях.
Препараты по изобретению, содержащие в качестве активных соединений опиоидные антагонисты, такие как налоксон, можно использовать, например, для полного или частичного лечения вызываемых опиоидами побочных эффектов. Такие побочные эффекты могут включать головокружение, ослабление дыхания, злоупотребление опиоидами, развитие толерантности и аддикции и, частично, стойкий запор.
Препараты по изобретению, которые содержат налоксон в качестве фармацевтически активного соединения, предпочтительно, применяются для лечения вызываемого опиоидами стойкого запора. Почти у 90% пациентов, получающих в качестве лечения опиоиды, наблюдаются признаки стойкого запора, который может быть ответственен за другие дополнительные недомогания, такие как дискомфорт, тяжесть и боль в животе, тошнота и рвота, анорексия, геморрой, анальные трещины, энкопрез, парадоксальная диарея, задержка мочи, "ложная" закупорка кишечника и язва толстой кишки, которая может привести к прободению (Neuenschander et al. (2002), Palliativmedizin au feinem Blick, Schweizerische Krebsliga).
Преимущество применения препаратов по изобретению, содержащих налоксон, состоит в том, что они обеспечивают пролонгированное действие антагониста налоксона. Например, если пациентам, испытывающим боль, одновременно давать опиоидные анальгетики, применение таких препаратов, содержащих налоксон, делает возможньм продолжительное лечение вызываемых опиоидами побочных эффектов, включая стойкий запор. В частности, применение налоксона в виде рецептуры пролонгированного действия позволяет эффективно лечить вызываемый опиоидами стойкий запор. В то же время при одновременном приеме это гарантирует, что не разовьется толерантность в отношении опиоидных анальгетиков. Помимо этого, применение налоксона не ведет к какому-либо нарушению метаболизма воды и электролитов и не вызывает раздражения толстой кишки.
Наличие рецептуры пролонгированного действия, содержащей в качестве единственного активного соединения налоксон, имеет также то преимущество, что пациенты, которых лечат опиоидными анальгетиками, могут получать дозу налоксона, достаточную для нейтрализации (противодействия) вызываемых опиоидами побочных эффектов без заметного снижения аналгезии. При доступности препаратов по изобретению, которые содержат различные количества налоксона, появляется возможность конкретно лечить нуждающихся в лечении боли пациентов, которые получают различные количества опиоидных агонистов или различные опиоидные агонисты.
Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к применению препаратов по изобретению, содержащих налоксон, для лечения вызываемого опиоидами зуда. Зуд, вызываемый опиоидами, является одним из испытываемых больными побочных эффектов, в высшей степени неприятным.
В другом варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, можно также использовать для лечения идиопатических синдромов, таких как зуд неясного происхождения или зуд, вызванный холестазом и/или почечной дисфункцией. Эти препараты можно также использовать для лечения хронического идиопатического зуда или синдрома раздраженного кишечника. Так, препараты по данному изобретению, содержащие налоксон в качестве фармацевтически активного соединения, можно применять по многим медицинским показаниям и для многих целей, которые могут быть связаны или не связаны с опиоидами. Так как препараты по изобретению обеспечивают пролонгированное и воспроизводимо инвариантное высвобождение, они позволяют эффективно лечить вышеуказанные синдромы.
В предпочтительном варианте препараты по данному изобретению, содержащие налоксон в качестве активного соединения, высвобождают 30-60%, предпочтительно, 35-55%, более предпочтительно, 40-50% и, еще более предпочтительно, 40-45% или 45-50% налоксона за 90 минут. В другом предпочтительном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают около 40%, около 45% или около 50% активного соединения за 90 минут.
В другом предварительном варианте препараты по изобретению, содержащие налоксон, высвобождают 30-70%, предпочтительно, 35-65% и более предпочтительно, 40-60% налоксона за 120 минут. Еще в одном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают, предпочтительно, 35-40%, 40-45% и 45-50% налоксона за 120 минут. В другом предпочтительном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают около 35%, около 40%, около 45%, около 50% или около 55% налоксона за 120 минут.
В другом предпочтительном варианте препараты по данному изобретению, содержащие налоксон, высвобождают 55-90%, предпочтительно, 60-80%, более предпочтительно, 65-75% и, еще более предпочтительно, 65-70% или 70-75% налоксона за 420 минут. Еще в одном предпочтительном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают около 65%, около 70% или около 75% налоксона за 420 минут.
В другом предпочтительном варианте препараты по изобретению, содержащие налоксон, высвобождают 60-90%, предпочтительно, 65-85%, более предпочтительно, 70-80% и, еще более предпочтительно, 75-80% налоксона за 600 минут. Еще в одном предпочтительном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают около 75%, около 80% или около 85% налоксона за 600 минут.
Примеры, которые показывают имеющие большие преимущества варианты изобретения, представлены ниже. Также приводятся примеры, которые показывают, что рецептуры по изобретению отличаются, главным образом, по своей структуре от рецептур пролонгированного действия, которые получают с применением обычных каркасообразующих полимеров. Только рецептуры, получаемые по изобретению, обеспечивают пролонгированное, инвариантное и, если имеется несколько соединений, независимое высвобождение активных соединений и являются рецептурами, устойчивыми при хранении. Примеры не следует рассматривать как ограничивающие возможные варианты изобретения.
Пример 1 - Получение таблеток с различными количествами оксикодона/налоксона в ненабухающей диффузионной матрице методом грануляции распылением.
Для получения таблеток оксикодона/налоксона по изобретению используют следующие количества перечисляемых компонентов:
Препарат (обозначение) Oxy/Nal-0 Oxy/Nal-5 Oxy/Nal-10
Оксикодон HCl 20.0 мг 20.0 мг 20.0 мг
Налоксон HCl - 5.0 мг 10.0 мг
Лактоза Flow Lac 100 59.25 мг 54.25 мг 49.25 мг
Повидон 30 5.0 мг 5.0 мг 5.0 мг
Surelease® 10.0 мг сухого материала 10.0 сухого материала 10.0 сухого материала
Стеариловый спирт 25.0 мг 25.0 мг 25.0 мг
Тальк 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг
Mg-стеарат 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг
Применяемая смесь полимера Surelease Е-7-7050 имеет следующий состав:
Surelease®
Этилцеллюлоза 20 cpi
Дибутилсебацинат
Гидроксид аммония
Олеиновая кислота
Диоксид кремния
Вода
Для получения таблеток оксикодон HCl, налоксон HCl, повидон 30 и лактозу Flow Lac 100 смешивают во вращающемся барабанном смесителе (Bohle) и затем гранулируют распылением с Surelease® Е-7-7050 на установке для грануляции в псевдоожиженном слое (GPCG3). Материал просеивают через сито Comill 1.4 см. Дополнительную стадию грануляции проводят с расплавом жирного спирта в смесителе с высоким сдвигом (Collette). Все ядра полученных таким способом таблеток весят, в пересчете на сухое вещество, 123 мг.
Пример 2 - Получение таблеток с оксикодоном и налоксоном в не набухающей диффузионной матрице методом экструзии.
Для получения таблеток оксикодона/налоксона по изобретению используют следующие количества перечисляемых компонентов:
Препарат (обозначение) Oxy/Nal-Extr
Оксикодон HCl 20 мг
Налоксон HCl 10 мг
Коллидон 30 б мг
Лактоза Flow Lac 100 49.25 мг
Этилцеллюлоза 45 cpi 10 мг
Стеариловый спирт 24.0 мг
Тальк 2.5 мг
Mg-стеарат 1.25 мг
Перечисленные количества оксикодона HCl, налоксона HCl, этилцеллюлозы 45 cpi, коллидона, стеарилового спирта и лактозы Flow Lac 100 смешивают во вращающемся барабанном смесителе (Bohle). Затем эту смесь экструдируют в двухшнековом экструдере с противовращением типа Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Germany). Температура нагревательной зоны 1 составляет 25°С, температура нагревательной зоны 2 составляет 50°С, температура нагревательных зон 3-5 составляет 60°С, температура нагревательных зон 6-8 составляет 55°С, температура нагревательной зоны 9 составляет 60°С и температура нагревательной зоны 10 составляет 65°С. Скорость вращения шнеков составляет 150 оборотов в минуту (об/мин), конечная температура расплава равна 87°С, скорость подачи 1.5 кг/час и диаметр отверстия сопла 3 мм. Экструдированный материал просеивают через сито Frewitt 0.68×100 мм. Затем измельченный экструдат смешивают с тальком и стеаратом магния, которые добавляют через ручное сито 1 мм, и затем прессуют в таблетки. Экструдер имеет геометрию шнека, показанную на Фиг.1А.
По сравнению с таблетками оксикодона/налоксона, которые также имеют не набухающую диффузионную матрицу на основе Surelease®, полученную грануляцией методом распыления (см. Пример 1), экструдированные препараты содержат меньше компонентов.
Пример 3 - Профиль высвобождения таблеток оксикодона/налоксона из Примера 1.
Высвобождение активных соединений измеряют в течение 12 часов Basket-методом в соответствии с USP при рН 12 с помощью ВЭЖХ. Испытывают таблетки Oxy/Nal-0, Oxy/Nal-5 и Oxy/Nal-10.
Из Фиг.2 и значений, перечисленных в Таблице, видно, что в случае не набухающей диффузионной матрицы на основе Surelease® скорости высвобождения различных количеств оксикодона, вне зависимости от количества налоксона, остаются одинаковыми (инвариантными). Соответственно, инвариантные профили высвобождения наблюдаются для налоксона при различных количества оксикодона.
Время (мин) Ox/Nal-О Ox/Nal-5-O Ox/Nal-5-N Ox/Nal-10-O Ox/Nal-10-N
Оху Оху Nal Оху Nal
0 0 0 0 0 0
15 26.1 24.9 23.5 22.8 24.1
120 62.1 63 61 57.5 60.2
420 91.7 94.5 91.9 89.4 93.5
720 98.1 99.6 96.6 95.7 100.6
Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона, например, за 420 мин составляет 92.7%. Максимальное отклонение при 420 мин составляет 1%. Оху и Nal обозначают оксикодон и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.
Пример 4 - Профиль высвобождения таблеток оксикодона/налоксона из Примера 2 при различных значениях рН.
Высвобождение активных соединений из таблеток определяют в течение 12 часов при рН 1.2 или в течение 1 часов при рН 1.2, а затем в течение 11 часов при рН 6.5. Скорости высвобождения определяют баскет-методом в соответствии с USP с помощью ВЭЖХ.
Нижеприведенные значения скорости высвобождения определяют в течение 12 часов при рН 1.2:
Время (мин) Oxy/Nal-Extr-1,2-О Oxy/Nal-Extr-1,2-N
Оху Nal
0 0 0
15 24.1 24.0
120 62.9 63.5
420 92.9 93.9
720 96.9 98.1
Нижеприведенные значения скорости высвобождения определяют в течение 1 часа при рН 1.2 и 11 часов при рН 6.5:
Время (мин) Oxy/Nal-Extr-6,5-O Oxy/Nal-Extr-6,5-N
Оху Nal
0 0 0
60. 48.1 49.2
120 65.0 64.7
240 83.3 81.8
420 94.1 92.3
Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Оху и Nal обозначают оксикодон и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.
Сравнение значений, приведенных в Таблице из Примера 4 и в Таблице из Примера 3, четко показывает, что вне зависимости от процесса получения активные соединения высвобождаются из препаратов в равных количествах. Например, 89.4% оксикодона высвобождается за 420 минут из таблеток, полученных грануляцией распылением (таблетки Ox/Nal-10, см. Пример 3), тогда как из экструдированных таблеток (Ox/Nal-Extr-1,2-О, Пример 4) за 420 минут высвобождается 92.9%. Таким образом, отклонение величины высвобождения оксикодона из экструдированных таблеток от среднего значения величины высвобождения оксикодона из таблеток, полученных методом грануляции распылением (91.9% за 420 минут), составляет 1.1%. 93.5% Налоксона высвобождается за 420 минут из таблеток, полученных грануляцией распылением (таблетки Ox/Nal-10, см. Пример 3), тогда как из экструдированных таблеток (Ox/Nal-Extr-1,2-О, Пример 4) за 420 минут высвобождается 93.9%. Отклонение величины высвобождения налоксона из экструдированных таблеток от среднего значения величины высвобождения оксикодона из таблеток, полученных методом грануляции распылением (92.7% за 420 минут), составляет 1.3%.
Кроме того, при сравнении значений в Таблицах из Примера 4 и на Фигурах 3А и 3В, что вне зависимости от значения рН, при котором определяются скорости высвобождения, высвобождение оксикодона и налоксона остается одинаковым и инвариантным.
Пример 5 - Сравнительный пример: особенности высвобождения из таблеток Valoron®.
Мониторинг высвобождения активных веществ из таблеток проводят в течение 7 часов. Таблетки Valoron®, содержащие 50 мг тилидина и 4 мг налоксона (Ti/Nal-50/4), или 100 мг тилидина и 8 мг налоксона (Ti/Nal-100/8), или 150 мг тилидина и 12 мг налоксона (Ti/Nal-150/12), испытывают методом Basket в соответствии с USP в течение 1 часа при рН 1.2, а затем еще в течение 6 час при рН 6.5 с помощью ВЭЖХ.
На Фигурах 4А и 4В и из значений, приведенных в Таблице, видно, что в случае набухающей (и, возможно, эрозионной) диффузионной матрицы с релевантными количествами НРМС высвобождение различных количеств тилидина заметно меняется и не является инвариантным для различных количеств налоксона. В свою очередь, это применимо к налоксону. Это означает, что для данного значения рН высвобождение активных соединений не является независимым друг от друга.
Время (мин) Ti/Nal-50/4-Т Ti/Nal-50/4-N Ti/Nal-100/8-Т Ti/Nal-100/8-N Ti/Nal-150/12-Т Ti/Nal-150/12-N
Til Nal Til Nal Til Nal
0 0 0 0 0 0 0
60 37.2 27.6 33.9 27.3 29.9 23.3
120 47.6 31.7 46.5 33.4 41.5 28.5
180 54.7 37.4 55 41.2 48.2 35
240 59.7 44 68.2 59.5 54.5 40.1
300 65.2 50.6 82.6 72.9 60.5 47.5
360 70.3 58 85.7 82.7 67.2 56.4
420 74.2 60.8 93.1 90.9 84.9 78.9
Величины высвобождения относятся к тилидину или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Среднее значение высвобождения налоксона, например, за 420 мин составляет 78.87%. Максимальное отклонение за 420 минут составляет 20.4%. Til и Nal обозначают тилидин и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.
Пример 6 - Сравнение структуры таблеток из Примеров 1 и 2 с таблетками Valoron® методом электронной микроскопии.
Для исследования методом электронной микроскопии выбирают таблетки, содержащие 20 мг оксикодона и 10 мг налоксона и полученные либо грануляцией распылением в соответствии с Примером 1 (Ox/Nal-10), либо экструзией в соответствии с Примером 2 (Oxy/Nal-Extr). Кроме того, используют таблетки Valoron®, содержащие 100 мг тилидина и 8 мг налоксона. На Фигурах 5А и 5В показаны полученные методом сканирующей электронной микроскопии при различном увеличении снимки таблетки Ox/Nal-10 состава по данному изобретению, полученного методом грануляции распылением. На Фигурах 6А и 6В показаны полученные методом сканирующей электронной микроскопии снимки таблеток Oxy/Nal-Extr состава по данному изобретению, полученного методом экструзии. На Фигурах 7А и 7В показаны полученные методом сканирующей электронной микроскопии снимки таблетки Valoron® N.
При сравнении фигур можно четко видеть, что таблетки с рецептурой по изобретению имеют поверхность значительно более тонкой и более гомогенной микроструктуры, с меньшим количеством трещин, чем таблетки Valoron®, вне зависимости от того, получены ли таблетки грануляцией распылением или экструзией. Структурные различия являются возможной причиной различных особенностей высвобождения из различных препаратов.
Пример 7 - Получение таблеток, содержащих различные количества налоксона и различные матрицы, грануляцией распылением.
Для получения налоксона используют следующие количества перечисленных компонентов:
Препарат (обозначение) Nal-5-Eud Nal-5-Sure Nal-10-Sure
Налоксон HCl 5.0 мг 5.0 мг 10.0
Лактоза Flow Lac 100 74.25 74.25 69.25
Повидон 30 5.0 5.0 5.0
EUDRAGIT® RS 30D 10 мг сухого материала - -
Surelease® - 10 мг сухого материала 10 мг сухого материала
Триацетин 2.0 мг - -
Стеариловый спирт 25.0 мг 25.0 мг 25.0 мг
Тальк 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг
Mg-стеарат 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг
EUDRAGIT® RS 30D можно получить от Röhm GmbH, Darmstadt. Surelease® можно получить от Colorcon Ltd, Idstein.
Используют полимерные смеси EUDRAGIT® RS 30D и Surelease® следующего состава:
EUDRAGIT® RS 30D Surelease
Сополимер В аммония метакрилата Этилцеллюлоза 20 cpi
Сорбиновая кислота Дибутилсебалинат
Гидроксид натрия Гидроксид аммония
Вода Олеиновая кислота
  Диоксид кремния
  Вода
Для получения таблеток налоксон HCl, повидон 30 и лактозу Flow Lac 100 смешивают во вращающемся барабанном смесителе (Bohle) и затем гранулируют распылением с EUDRAGIT® RS 30D или с Surelease® на установке для грануляции в псевдоожиженном слое (GPCG3). Дополнительную стадию грануляции проводят с расплавом жирного спирта в смесителе с высоким сдвигом (Collette). Все ядра полученных таким способом таблеток весят, в пересчете на сухое вещество, 125 мг.
Пример 8 - Получение таблеток с налоксоном и не набухающей диффузионной матрицей методом экструзии.
Для получения таблеток налоксона по изобретению используют следующие количества перечисляемых компонентов:
Препарат (обозначение) Nal-Extr
налоксон HCl 10 мг
Лактоза Flow Lac 100 70.25 мг
Коллидон 30 5 мг
Этилцеллюлоза 45 cpi 8 мг
Стеариловый спирт 26.0 мг
Тальк 2.5 мг
Mg-стеарат 1.25 мг
Перечисленные количества налоксона HCl, этилцеллюлозы 45 cpi, коллидона, стеарилового спирта и лактозы Flow Lac 100 смешивают во вращающемся барабанном смесителе (Bohle). Затем эту смесь экструдируют в двухшнековом экструдере с противовращением типа Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Germany). Температура нагревательной зоны 1 составляет 25°С, температура нагревательной зоны 2 составляет 50°С, температура нагревательных зон 3-10 составляет 55°С. Скорость вращения шнеков составляет 140 оборотов в минуту (об/мин), температура полученного расплава равна 65°С, скорость подачи 1.25 кг/час и диаметр отверстия сопла 3 мм. Экструдированный материал просеивают через сито Frewitt 0.68×100 мм. Затем измельченный экструдат смешивают с тальком и стеаратом магния, которые добавляют через ручное сито 1 мм, и затем прессуют в таблетки. Экструдер имеет геометрию шнека, показанную на Фиг.1.
По сравнению с таблетками оксикодона/налоксона, которые также имеют не набухающую диффузионную матрицу на основе Surelease®, полученную грануляцией методом распыления (см. Пример 7), экструдированные препараты содержат меньше компонентов.
Пример 9 - Особенности высвобождения из таблеток налоксона из Примера 7
Высвобождение активного соединения определяют в течение 16 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ. Проводят испытание двух таблеток (обозначенных А и В) Nal-5-Eud, Nal-5-Sure и Nal-1-Sure.
На Фигурах 8А и 8В и из значений, приведенных в Таблице, видно, что в случае не набухающей диффузионной матрицы на основе Surelease® скорости высвобождения налоксона вне зависимости от абсолютного количества воспроизводимо не меняются и остаются практически равными (инвариантными). Это не относится к высвобождению налоксона из матрицы на основе Eudragit®.
Время (мин) Nal-5-Eud-A Nal-5-Eud-B Nal-5-Sure-A Nal-5-Sure-B Nal-10-Sure-A Nal-10-Sure-B
0 0 0 0 0 0 0
15 18.48 18.23 23.86 21.97 20.65 22.25
90 40.46 26.15 46.74 47.33 45.18 45.98
240 62.43 53.47 70.48 69.49 69.13 68.76
420 82.9 72.27 91.04 88.69 88.06 87.05
720 97.46 85.74 100.62 99.1 96.05 96.75
960 107.6 96.25 102.26 102.33 97.91 97.43
Величины высвобождения относятся к налоксону и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона, например, из таблеток Nal-Sure за 90 мин составляет 46.3%. Максимальное отклонение при 90 мин составляет 2.2%. Среднее значение в этой временной точке для таблеток Nal-Eud составляет 33.3%, а отклонение составляет 21.5%.
Пример 10 - Особенности высвобождения из таблеток налоксона из Примера 8.
Высвобождение активного соединения определяют для различных таблеток в течение 12 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ.
На Фигуре 9 и из значений, приведенных в Таблице, видно, что высвобождение налоксона вне зависимости от способа получения воспроизводимо не меняется, когда таблетки получают экструзией.
Время (мин) Nal-Extr-A Nal-Extr-B Nal-Extr-C
0 0 0 0
15 15 15 14.3
120 40.7 41.9 40.1
420 72 75.2 73.6
720 90.1 92.4 91.2
Величины высвобождения относятся к налоксону и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона в случае таблеток Nal-Extr за 120 мин составляет 40,9%. Максимальное отклонение во временной точке 120 мин составляет 2.4%.
Пример 11 - Сравнение структуры таблеток налоксона из Примеров 7 и 8.
Для исследования методом электронной микроскопии используют таблетки Nal-Extr из Примера 7, содержащие 5 мг (Nal-5-Extr), а также таблетки Nal-Extr из Примера 8.
На Фигурах 10А и 10В показаны снимки таблетки Nal-5-Eud, сделанные методом сканирующей электронной микроскопии при различных увеличениях. На Фигурах 11А и 11В показаны снимки таблетки Nal-Extr состава по данному изобретению, сделанные методом сканирующей электронной микроскопии при различных увеличениях.
При сравнении фигур можно четко видеть, что таблетки с рецептурой по изобретению имеют поверхность значительно более тонкой и более гомогенной структуры. В частности, на Фигурах 10А и 10В, но не на Фигурах 11А и 11В можно видеть налет (белесоватость) налоксона. Структурные различия являются возможной причиной различных особенностей высвобождения из (поведения при высвобождении) различных препаратов.
Пример 12 - Сравнение структуры гранулятов налоксона из Примеров 7 и 8.
Для исследования методом электронной микроскопии используют грануляты, применяемые для получения таблеток из Примера 7, содержащих 10 мг (Nal-10-Sure), и таблеток Nal-Extr из Примера 8.
На Фигурах 12А и 12В показаны снимки таблетки гранулятов Nal-10-Sure, сделанные методом сканирующей электронной микроскопии при различных увеличениях. На Фигурах 13А и 13В показаны снимки гранулятов Nal-Extr состава по данному изобретению, сделанные методом сканирующей электронной микроскопии при различных увеличениях.
При сравнении фигур можно четко видеть, что вне зависимости от способа получения грануляты с рецептурой по изобретению имеют гомогенно структурированную поверхность, без больших трещин или налетов. Не желая связывать себя научной теорией, заявители полагают, что особенности структуры являются ответственными за особенности высвобождения из (поведения при высвобождении) препаратов по данному изобретению.
Пример 13 - Стабильность при хранении таблеток налоксона в зависимости от используемой матрицы.
Различные таблетки, содержащие Эудрагит® RS30D или Surelease® и 5 мг налоксона, получают как описано в Примере 1. Таблетки хранят при температуре 25°С и при относительной влажности 60%. Высвобождение определяют в различных временных точках, как описано в Примере 4.
Как видно на Фигурах 4А и 4В и из Таблиц, профили высвобождения из таблеток налоксона, приготовленных с Эудрагит® RS30D, отличаются уже после кратковременного хранения. Напротив, профили высвобождения из таблеток, приготовленных с Surelease®, являются почти инвариантными даже через 15 месяцев хранения.
Время хранения (мес) 0 1 3.5
Препарат (обозначение) Nal-5-Eud-0 Nal-5-Eud-1 Nal-5-Eud-3.5
Время (мин)
15 16.46 12.66 15.06
90 30.29 28.78 30.6
240 52.94 43.85 47.5
480 71.07 57.37 62.86
720 83.29 66.68 73.58
1020 91.61 73.08 80.97
Время хранения (мес) 0 3 6 15
Препарат (обозначение) Nal-5-Sure-0 Nal-5-Sure-3 Nal-5-Sure-6 Nal-5-Sure-15
Время (мин)
15 21.58 22.52 16.04 24.36
120 49.94 49.05 51.93 55.59
420 79.83 86.32 87.99 88.49
720 91.74 97.55 100.27 97.09
В Таблице скорости высвобождения даны в процентах. В каждом случае определяют высвобождение налоксона.
Пример 14 - Получение таблеток с различными количествами оксикодона/налоксона в не набухающей диффузионной матрице методом экструзии:
Для приготовления таблеток оксикодона/налоксона по изобретению используют нижеприведенные количества перечисленных компонентов:
Препарат (обозначение) OxN20/1-Extr-A OxN20/1-Extr-B OxN20/1-Extr-C OxN20/10-Extr-А
Оксикодон HCl 20 мг 20 мг 20 мг 20 мг
Налоксон HCl 1 мг 1 мг 1 мг 10 мг
Лактоза Flow Lac 100 58.25 мг 58.25 мг 58.25 мг 49.25 мг
Коллидон®30 6 мг 6 мг 6 мг б мг
Этилцеллюлоза 10 мг 10 мг 10 мг 10 мг
Стеариловый спирт 24 мг 24 мг 24 мг 24 мг
Тальк 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг
Mg-стеарат 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг
Экструзию осуществляют, как описано выше (Пример 2), параметры приводятся ниже:
OxN20/l-Extr-A: температура: 55-63°С
  об/мин (шнек): 150 об/мин
  скорость подачи: 1.5 кг/час
OxN20/1-Extr-B: температура: 55-63°С
  об/мин (шнек): 155 об/мин
  скорость подачи: 1.5 кг/час
OxN20/1-Extr-C: температура: 55-63°С
  об/мин (шнек): 150.5 об/мин (?)
  скорость подачи: 1.5 кг/час
OxN20/10-Extr-A: температура: 55-63°С
  об/мин (шнек): 160 об/мин
  скорость подачи: 1.75 кг/час
Таблетки получают на обычном устройстве для таблетирования с приведенными ниже параметрами:
OxN20/1-Extr- A: об/мин: 40 об/мин
  давление: 9 kN
OxN20/1-Extr-В: об/мин: 42 об/мин
  давление: 8.9 kN
OxN20/1-Extr-С: об/мин: 36 об/мин
  давление: 9 kN
OxN20/10-Extr-А: об/мин: 36 об/мин
  давление: 7.9 kN
Высвобождение активных соединений определяют в течение 12 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ. Проверяют таблетки OxN20/1-Extr-A, OxN20/1-Extr- В, OxN20/1-Extr-С и OxN20/1.0-Extr-A
Из значений, приведенных в Таблице, видно, что в случае не набухающей диффузионной матрицы на основе этилцеллюлозы скорости высвобождения различных количеств налоксона, вне зависимости от количества оксикодона, остаются практически одинаковыми. Следовательно, препараты обеспечивают независимое и инвариантное высвобождение активных соединений.
Время (мин) OxN20/1-Extr-A OxN20/1-Extr-B OxN20/1-Extr-C OxN20/10-Extr-A
Oxy Nal Oxy Nal Oxy Nal Oxy Nal
0 0 0 0 0 0 0 0 0
15 21.2 25.8 21.7 21.1 19.7 19.3 23.3 24.3
120 56.6 53.8 58.8 57.3 57.7 56.2 64.5 66.9
420 87.2 84.5 94.2 92.6 93.7 91.5 92.7 96.3
720 99.7 96.8 100.1 98 100.6 97.5 93.7 97.4
Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона, например, за 420 мин составляет 92.3%. Максимальное отклонение при 420 мин составляет 7.4%. Oxy и Nal обозначают оксикодон и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.
Таким образом, когда препарат с заданным профилем высвобождения получен, можно изменять количество активных веществ без заметного изменения профиля высвобождения активных соединений. Препараты, содержащие различные количества активных соединений, по-прежнему обеспечивают пролонгированное, независимое и инвариантное высвобождение активных соединений.
Пример 15 - Получение таблеток, содержащих оксикодон/налоксон в ненабухающей диффузионной матрице, методом экструзии.
В следующем примере показано, что, используя рецептуры по данному изобретению, можно получать препараты, содержащие оксикодон и налоксон с конкретными особенностями высвобождения.
Для приготовления таблеток оксикодона/налоксона по изобретению используют нижеприведенные количества перечисленных компонентов:
Препарат (обозначение) OxN20/ 1-Extr-D OxN20/1-Extr-E OxN20/10-Extr-B OxN20/10-Extr-C OxN20/10-Extr-D OxN20/10-Extr-E
Оксикодон HCl 20 мг 20 мг 20 мг 20 мг 20 мг 20 мг
Налоксон HCl 1 мг 1 мг 10 мг 10 мг 10 мг 10 мг
Лактоза Flow Lac 56.25 мг 56.25 мг 54.25 мг 65.25 мг 60.25 мг 55.25 мг
Коллидон® 30 7 мг 6 мг б мг 7.25 мг 7.25 мг 7.25 мг
Этилцеллюлоза 11 мг 12 мг 10 мг 12 мг 12 мг 12 мг
Стеариловый спирт 24 мг 24 мг 24 мг 28.75 мг 28.75 мг 28.75 мг
Тальк 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг
Mg-стеарат 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг
Экструзию осуществляют, как описано выше (Пример 2), параметры приводятся ниже:
OxN20/1- Extr-D: температура: 55-63°С
об/мин (шнек): 150 об/мин
скорость подачи: 1.5 кг/час
OxN20/1- Extr-E: температура: 55-63°С
об/мин (шнек): 150 об/мин
скорость подачи: 1.5 кг/час
OxN20/10-Extr-В: температура: 55-63°С
об/мин (шнек): 160 об/мин
скорость подачи: 1.75 кг/час
OxN20/10- Extr-С: температура: 55-63°С
об/мин (шнек): 160 об/мин
скорость подачи: 1.75 кг/час
OxN20/10- Extr-D: температура: 55-63°С
об/мин (шнек): 150 об/мин
скорость подачи: 1.5 кг/час
OxN20/10- Extr-E: температура: 55-63°С
об/мин (шнек): 150 об/мин
скорость подачи: 1.5 кг/час
Таблетки получают на обычном устройстве для таблетирования с приведенными ниже параметрами:
OxN20/1-Extr-D: об/мин: 39 об/мин
  давление: 11 kN
OxN20/1-Extr-E: об/мин: 39 об/мин
  давление: 10.5 kN
OxN20/10-Extr-В: об/мин: 36 об/мин
  давление: 9.5 kN
OxN20/10-Extr-C: об/мин: 36 об/мин
  давление: 7.8 kN
OxN20/10-Extr-D: об/мин: 39 об/мин
  давление: 9 kN
OxN20/10-Extr-E: об/мин: 39 об/мин
  давление: 7.5 kN
Высвобождение активных соединений определяют в течение 12 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ. Проверяют таблетки OxN20/1-Extr-D, OxN20/1-Extr-E, OxN20/10-Extr-B, OxN20/10-Extr-C, OxN20/10-Extr-D и OxN20/10-Extr-E.
Время (мин) OxN20/1-
Extr-D		 OxN20/1-
Extr-E		 OxN20/10-
Extr-B		 OxN20/10-
Extr-C		 OxN20/10-
Extr-D		 OxN20/10-
Extr-E
Оху Nal Оху Nal Оху Nal Оху Nal Оху Nal Оху Nal
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
15 16.6 16.2 17.4 17.2 26.1 26.8 21.8 21.9 18.5 18.2 18.4 18.2
120 47.6 46.9 49.6 49.7 71.1 73.0 61.2 61.8 52.8 52.8 53.3 53.3
420 82.7 84.5 84.6 85.7 94.3 94.6 94.2 94.7 86.3 86.3 87.2 88.2
720 95 97 95.2 95.8 94.9 97.7 96.4 97.9 94.8 94.8 95.7 96.5
Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Оху и Nal обозначают оксикодон и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.
На этом примере показано, что препараты с конкретными профилями высвобождения можно получать, если в качестве компонентов матрицы, которые оказывают существенное влияние на характеристики высвобождения из препаратов, применять этилцеллюлозу и жирные спирты. Когда препарат с заданным профилем высвобождения получен, можно изменять количество активных веществ. Препараты, содержащие различные количества активных соединений, по-прежнему обеспечивают пролонгированное, независимое и инвариантное высвобождение активных соединений (см. Пример 14).
Пример 16 - Получение таблеток, содержащих налоксон в ненабухающей диффузионной матрице, методом экструзии.
Для приготовления таблеток налоксона по изобретению используют нижеприведенные количества перечисленных компонентов:
Препарат (обозначение) N10-Extr-1 N10-Extr-2 N10-Extr-3 N10-Extr-4 N10-Extr-5 N10/-Extr-6
Налоксон HCl 10 мг 10 мг 10 мг 10 мг 10 мг 10 мг
Лактоза Flow Lac 69.25 мг 69.25 мг 69.25 мг 69.25 мг 69.25 мг 69.25 мг
Повидон 30 5.0 мг 5.0 мг 5.0 мг 5.0 мг 5.0 мг 5.0 мг
Этилцеллюлоза 10 мг 10 мг 10 мг 10 мг 10 мг 10 мг
Стеариловый спирт 25 мг 25 мг 25 мг 25 мг 25 мг 25 мг
Тальк 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг 1.25 мг
Mg-стеарат 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг 2.5 мг
Экструзию осуществляют, как описано ранее, параметры приводятся ниже:
N10-Extr-1: температура: 55-63°С
  об/мин (шнек): 120 об/мин
  скорость подачи: 1.5 кг/час
N10-Extr-2: температура: 55-63°С
  об/мин (шнек): 140 об/мин
  скорость подачи: 1.5 кг/час
N10-Extr-3: температура: 55-63°С
  об/мин (шнек): 160 об/мин
  скорость подачи: 1.75 кг/час
N10-Extr-4: температура: 55°С
  об/мин (шнек): 120 об/мин
  скорость подачи: 1.75 кг/час
N10-Extr-5: температура: 55°С(?)
  об/мин (шнек): 140 об/мин
  скорость подачи: 1.5 кг/час
NIO-Extr-6: температура: 55°С
  об/мин (шнек): 160 об/мин
  скорость подачи: 1.5 кг/час
Таблетки получают на обычном устройстве для таблетирования с приведенными ниже параметрами:
N10-Extr-1: об/мин: 39 об/мин
  давление: 11.6 kN
N10-Extr-2: об/мин: 39 об/мин
  давление: 12.5 kN
N10-Extr-3: об/мин: 39 об/мин
  давление: 11.6 kN
N10-Extr-4: об/мин: 36 об/мин
  давление: 14.5 kN
N10-Extr-5: об/мин: 36 об/мин
  давление: 15.0 kN
N10-Extr-6: об/мин: 36 об/мин
  давление: 15.0 kN
Высвобождение активного соединения определяют в течение 12 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ. Проверяют таблетки N10-Extr-A, N10-Extr-B, N10-Extr-C, N10-Extr-D, N10-Extr-Е и N10-Extr-F.
На основании значений, приведенных в Таблице, ясно, что в случае не набухающей диффузионной матрицы на основе этилцеллюлозы и жирного спирта скорости высвобождения налоксона остаются практически одинаковыми (инвариантными).
Время (мин) N10-Extr-1 N10-Extr-2 N10-Extr-3 N10-Extr-4 N10-Extr-5 N10-Extr-6
0 0 0 0 0 0 0
15 13.0 12.9 13.0 13.2 13.3 13.5
120 37.4 37.6 37.9 37.6 37.9 38.7
420 67 67.3 67.9 67.5 67.4 69.5
600 78.1 78.5 78.7 78.4 78.3 80.5
Величины высвобождения относятся к налоксону и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона, например, за 420 мин составляет 67.8%. Максимальное отклонение при 420 мин составляет 2.5%.

Claims (17)

1. Фармацевтическая композиция, обеспечивающая пролонгированное, инвариантное и независимое высвобождение фармацевтически активных веществ, содержащая, по меньшей мере, два фармацевтически активных соединения в матрице, отличающаяся тем, что матрица выполнена из этилцеллюлозы или полимера на основе этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта, причем матрица является диффузионной и практически не набухающей, а качестве фармацевтически активных соединений композиция содержит, по меньшей мере, один опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей морфин, оксикодон, гидроморфон, пропоксифен, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и его производные, метадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол и гидроккодон, и, по меньшей мере, один опиоидный антагонист, выбранный из группы, включающей налтрексон, налоксон, налмефен, налорфин, налбуфин, налоксоназинен, метилналтрексон, кетилциклазоцин, норбиналторфимин, налтриндол, 6-β-налоксол и 6-β- налтрексол.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что жирный спирт представляет собой лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетилстеариловый, цериловый и/или цетиловый спирт, предпочтительно стеариловый спирт.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что матрица выполнена из этилцеллюлозы.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит обычные фармацевтические эксципиенты, главным образом наполнители, смазки, добавки, повышающие текучесть, и/или пластификаторы.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что наполнители выбирают из группы, содержащей сахара, предпочтительно лактозу, глюкозу и/или сахарозу, крахмалы и их гидролизаты, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу и/или целлактозу, спирты - производные сахаров, предпочтительно сорбит и/или маннит, малорастворимые соли кальция, предпочтительно гидроортофосфат кальция, дигидроортофосфат кальция или ортофосфат кальция и/или повидон.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве смазки она содержит стеарат магния, стеарат кальция и/или лаурат кальция, и/или жирные кислоты, предпочтительно стеариновую кислоту.
7. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве агента, повышающего текучесть, она содержит высокодисперсный диоксид кремния, предпочтительно аэросил, тальк, маисовый крахмал, оксид магния, стеарат магния и/или кальция.
8. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве пластификатора она содержит дибутилсебацинат.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что опиоидный анальгетик и антагонист присутствуют в виде их фармацевтически приемлемых и обладающих одинаковой активностью производных, таких как свободное основание, соли, предпочтительно в виде гидрохлорида, сульфата, бисульфата, тартрата, нитрата, цитрата, битартрата, фосфата, малата, малеата, гидробромида, гидроиодида, фумарата или сукцината.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит оксикодон и налоксон, при этом оксикодон присутствует в количестве 10-150 мг, предпочтительно 10-80 мг, а налоксон присутствует в количестве 1-50 мг на стандартную дозу.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она содержит оксидон и налоксон в весовом соотношении от 25:1 до 1:1, предпочтительно от 20:1, 15:1 и более предпочтительно 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 и 1:1.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку, предпочтительно многослойную таблетку, капсулу, драже, гранулят или порошок.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она пригодна для перорального, назального и/или ректального применения.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что ее получают грануляцией укрупнением и/или измельчением, предпочтительно грануляцией распылением.
15. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что ее получают методом экструзии.
16. Фармацевтическая композиция, обеспечивающая пролонгированное инвариантное и независимое высвобождение фармацевтически активных веществ, содержащая два фармацевтически активных соединения в матрице, отличающаяся тем, что матрица выполнена из этилцеллюлозы или полимера на основе этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта и является диффузионной, практически не набухающей и не эрозионной, а в качестве активных соединений композиция содержит оксикодон и налоксон, при этом оксикодон присутствует в количестве 10-150 мг, предпочтительно 10-80 мг, а налоксон присутствует в количестве 1-50 мг на стандартную дозу.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что оксикодон и налоксон присутствуют в весовом соотношении от 25:1 до 1:1, предпочтительно 20:1, 15:1 и более предпочтительно 5:1, 4:1,3:1, 2:1 и 1:1.
RU2004130845/15A 2002-04-05 2003-04-04 Матрица, обеспечивающая пролонгированное, инвариантное и независимое высвобождение активных соединений RU2297225C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10215067A DE10215067A1 (de) 2002-04-05 2002-04-05 Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon umfasst
DE10215131A DE10215131A1 (de) 2002-04-05 2002-04-05 Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
DE10215131.8 2002-04-05
DE10215067.2 2002-04-05

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006128796/15A Division RU2342935C2 (ru) 2002-04-05 2006-08-08 Фармацевтическая композиция для лечения вызываемых опиоидами побочных эффектов и идиопатических синдромов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004130845A RU2004130845A (ru) 2005-06-10
RU2297225C2 true RU2297225C2 (ru) 2007-04-20

Family

ID=28676052

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004130845/15A RU2297225C2 (ru) 2002-04-05 2003-04-04 Матрица, обеспечивающая пролонгированное, инвариантное и независимое высвобождение активных соединений
RU2004131870/15A RU2295344C2 (ru) 2002-04-05 2003-04-04 Фармацевтический препарат, содержащий оксикодон и налоксон
RU2006128796/15A RU2342935C2 (ru) 2002-04-05 2006-08-08 Фармацевтическая композиция для лечения вызываемых опиоидами побочных эффектов и идиопатических синдромов

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004131870/15A RU2295344C2 (ru) 2002-04-05 2003-04-04 Фармацевтический препарат, содержащий оксикодон и налоксон
RU2006128796/15A RU2342935C2 (ru) 2002-04-05 2006-08-08 Фармацевтическая композиция для лечения вызываемых опиоидами побочных эффектов и идиопатических синдромов

Country Status (33)

Country Link
US (11) US20050245483A1 (ru)
EP (17) EP2243471A1 (ru)
JP (5) JP4755810B2 (ru)
KR (3) KR100717591B1 (ru)
CN (4) CN1646102B (ru)
AP (2) AP2397A (ru)
AR (3) AR039379A1 (ru)
AT (1) ATE418967T2 (ru)
AU (2) AU2003224041B2 (ru)
BR (2) BRPI0309544B8 (ru)
CA (3) CA2708900C (ru)
CO (2) CO5611100A2 (ru)
CY (5) CY1108914T1 (ru)
DE (6) DE20308436U1 (ru)
DK (6) DK2425825T3 (ru)
ES (7) ES2627298T3 (ru)
FI (1) FI7846U1 (ru)
GE (3) GEP20074022B (ru)
HK (5) HK1072366A1 (ru)
HU (4) HUE031668T2 (ru)
IL (5) IL163990A0 (ru)
LT (3) LT2425824T (ru)
MA (2) MA27249A1 (ru)
MX (2) MXPA04009713A (ru)
NZ (1) NZ535286A (ru)
PH (1) PH12018000176A1 (ru)
PT (5) PT2425825T (ru)
RU (3) RU2297225C2 (ru)
SI (5) SI2425824T1 (ru)
TN (1) TNSN04192A1 (ru)
TW (3) TWI334779B (ru)
WO (2) WO2003084520A2 (ru)
ZA (2) ZA200407267B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009045123A1 (fr) * 2007-10-05 2009-04-09 Company Limited 'concern O3' Médicament possédant un effet stimulant l'hématopoïèse et hépatoprotecteur
RU2478388C2 (ru) * 2008-07-07 2013-04-10 Еуро-Селтик С.А. Фармацевтическая композиция, содержащая опиоидный антагонист, для лечения задержки мочи

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
WO1999032119A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
NZ529928A (en) 1999-10-29 2005-10-28 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
HU229705B1 (en) 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
KR101045144B1 (ko) 2000-10-30 2011-06-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
ATE493130T1 (de) * 2001-05-11 2011-01-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
ATE431738T1 (de) 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
EP2243471A1 (en) * 2002-04-05 2010-10-27 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
DE602004026604D1 (de) * 2003-09-25 2010-05-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von hydrocodon und naltrexon
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
WO2006079550A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
GB0501638D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-02 Euro Celtique Sa Particulates
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
BRPI0513848A (pt) * 2004-08-13 2008-05-20 Boehringer Ingelheim Int formulação de pélete de liberação prolongada contendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, método para fabricação da mesma e uso desta
JP4785847B2 (ja) 2004-08-13 2011-10-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
AU2011202866B2 (en) * 2006-01-27 2012-06-14 Mundipharma Pty Limited Tamper resistant dosage forms
EP1813276A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
DE202006018609U1 (de) * 2006-08-29 2007-05-16 Euro-Celtique S.A. Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080171762A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-17 Ockert David M Treatment of pain with naloxone
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
ES2692437T3 (es) * 2007-08-13 2018-12-03 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Fármacos resistentes al abuso, método de uso y método de preparación
US20090142398A1 (en) * 2007-11-21 2009-06-04 Pharmascience Inc. Novel pharmaceutical compositions comprising a disintegration matrix
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
CA2734646C (en) * 2008-08-20 2016-06-28 James W. Mcginity Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates
BRPI0921725A2 (pt) 2008-10-30 2016-01-05 Grüenthal GmbH formas de dosagem potentes do tapentadol
BRPI0923836A2 (pt) 2008-12-31 2015-07-21 Upsher Smith Lab Inc Composições farmacêuticas orais contendo opióide e métodos
DK2405915T3 (en) 2009-03-10 2019-02-11 Euro Celtique Sa PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH IMMEDIATE RELEASE INCLUDING OXYCODON AND NALOXON
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
NZ596667A (en) * 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
PT2456424E (pt) 2009-07-22 2013-09-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente à adulteração e estabilizada contra a oxidação
EP2477610A1 (en) 2009-09-17 2012-07-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US9125867B2 (en) * 2010-02-24 2015-09-08 Invincible Biotechnology Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same
NZ603170A (en) 2010-05-10 2015-04-24 Euro Celtique Sa Combination of active loaded granules with additional actives
ES2408343B2 (es) 2010-05-10 2014-07-17 Euro-Celtique, Sa Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
ES2642788T3 (es) 2010-05-10 2017-11-20 Euro-Celtique S.A. Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos
EP2568977A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant metoprolol-containing extended- release oral dosage forms
WO2012016287A2 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Borody Thomas J Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for deuvering them
CH705678B1 (de) * 2010-08-13 2016-03-15 Euro Celtique Sa Verwendung von Bindemitteln zur Herstellung von lagerungsstabilen Formulierungen.
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
JP6034789B2 (ja) 2010-09-30 2016-11-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 結晶性ナロキソール−ｐｅｇ接合体
CA2821196C (en) 2010-12-13 2022-11-22 Thomas Julius Borody Gastric and colonic formulations and methods for making and using them
EP3610881A1 (en) 2011-03-09 2020-02-19 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for transplantation of colon microbiota
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
BR112014004789A2 (pt) * 2011-08-29 2017-03-21 Dsm Ip Assets Bv extrusor de laboratório e método para produzir produtos farmacêuticos
US20130090349A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
MX349725B (es) 2011-11-17 2017-08-10 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral a prueba de manipulacion que comprende un agente antagonista y/o aversivo opioide, oxido de polialquileno y un polimero anionico.
AU2013225106B2 (en) 2012-02-28 2017-11-02 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
CA3120681A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
RS57913B1 (sr) 2012-04-18 2019-01-31 Gruenenthal Gmbh Farmaceutske dozne forme otporne na neovlašćenu upotrebu i naglo oslobađanje celokupne doze
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2013176774A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Arizona Board Of Regents Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders
EP3659598A1 (en) 2012-06-04 2020-06-03 Gaurav Agrawal Compositions and methods for treating crohn's disease and related conditions and infections
NZ704014A (en) 2012-07-27 2017-10-27 Redhill Biopharma Ltd Formulations and methods of manufacturing formulations for use in colonic evacuation
US10485798B2 (en) 2012-08-22 2019-11-26 Aptapharma Inc. Methylnaltrexone nasal formulations, methods of making, and use thereof
AU2013359017B2 (en) * 2012-12-14 2018-05-10 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
WO2014146093A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
CN105307654B (zh) 2013-04-30 2022-06-07 托马斯·朱利叶斯·波洛迪 用于治疗微生物区系相关的精神病况和疾病的组合物和方法
ES2718211T3 (es) 2013-05-24 2019-06-28 Rhodes Tech Compuestos cetales opioides y usos de los mismos
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
KR20180037074A (ko) 2013-07-23 2018-04-10 유로-셀티큐 에스.에이. 장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
KR102194174B1 (ko) 2013-11-13 2020-12-23 유로-셀티큐 에스.에이. 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
WO2015086528A1 (de) * 2013-12-11 2015-06-18 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
US10105360B2 (en) 2013-12-11 2018-10-23 Develco Pharma Schweiz Ag Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2875384A1 (en) 2013-12-20 2015-06-20 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
CN106163499A (zh) 2014-03-14 2016-11-23 欧皮安特制药有限公司 鼻用药物产品及其使用方法
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
CN107205943A (zh) * 2014-12-08 2017-09-26 德威洛克制药有限公司 纳洛酮单剂和多层片剂
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
EP3294307A4 (en) 2015-05-14 2019-01-23 Crestovo Holdings Llc COMPOSITIONS FOR TRANSPLANTATION OF FECAL FLORA AND METHODS OF PREPARATION AND USE THEREOF, AND DEVICES FOR THEIR ADMINISTRATION
JP6856968B2 (ja) 2015-05-22 2021-04-14 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ アリゾナ ステート ユニバーシティ 自閉症スペクトラム障害および関連する症候を治療するための方法
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US11214773B2 (en) 2015-09-24 2022-01-04 San Diego State University (Sdsu) Foundation Antibacterial and protective bacteriophage formulations and methods for making and using them
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
AU2017241266B2 (en) * 2016-03-31 2022-02-10 SpecGx LLC Extended release, abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US20170360848A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms
US10849936B2 (en) 2016-07-01 2020-12-01 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for C. difficile treatment
US20180036352A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Crestovo Holdings Llc Methods for treating ulcerative colitis
EP3290027A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-07 Develco Pharma Schweiz AG Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
US10092601B2 (en) 2016-10-11 2018-10-09 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
WO2018071537A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
US11213549B2 (en) 2016-10-11 2022-01-04 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and method for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders
AU2018250206A1 (en) 2017-04-05 2019-10-31 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating parkinson's disease (PD) and related disorders
US11040073B2 (en) 2017-04-05 2021-06-22 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders
JP2020521760A (ja) 2017-05-26 2020-07-27 クレストヴォ・ホールディングス・エルエルシー 糞便微生物ベースの治療剤を含む凍結乾燥組成物ならびにそれを製造および使用する方法
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
CA3072032A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Finch Therapeutics, Inc. Compositions and methods for maintaining and restoring a healthy gut barrier
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
WO2019152002A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
JP7284764B2 (ja) 2018-02-23 2023-05-31 ロデス テクノロジーズ 新規オピオイド化合物及びその使用
US11166990B2 (en) 2018-07-13 2021-11-09 Finch Therapeutics Holdings Llc Methods and compositions for treating ulcerative colitis
WO2020023486A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Trevi Therapeutics, Inc. Treatment of chronic cough, breathlessness and dyspnea
WO2020069280A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE

Family Cites Families (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ru) * 1960-11-29
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) * 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (ru) * 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) * 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) * 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
FR2183546B1 (ru) * 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US3966040A (en) * 1975-03-05 1976-06-29 Hazelwood John E Combined vibratory feeder drive unit, vibratory feeder bowl, and parts separator
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4126684A (en) * 1976-02-11 1978-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
LU77339A1 (ru) 1977-05-16 1979-01-19
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
DE3381877D1 (de) 1982-03-16 1990-10-18 Univ Rockefeller Verwendung von opium antagonisten zur herstellung von arzneimitteln zur behebung gastro-intestinaler stoerungen.
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4668685A (en) * 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
ZA861211B (en) 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
JPS61280423A (ja) 1985-06-05 1986-12-11 Kiyuukiyuu Yakuhin Kogyo Kk 口腔内粘膜貼付剤
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
DE3687575T2 (de) 1985-09-06 1993-07-01 Baker Norton Pharma Verwendung von 6-methylen-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin.
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4722928A (en) 1985-12-02 1988-02-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) * 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
JP3178541B2 (ja) 1991-05-29 2001-06-18 キヤノン株式会社 画像処理方法及び装置
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
GB9117361D0 (en) * 1991-08-12 1991-09-25 Euro Celtique Sa Oral dosage form
EP0566709B3 (en) 1991-09-06 2009-04-08 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising a tramadol compound and acetaminophen, and its use
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
PT647137E (pt) 1992-06-22 2008-11-24 Univ California Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US20010006967A1 (en) 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
IL119660A (en) * 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
NZ260883A (en) 1993-07-01 1997-06-24 Euro Celtique Sa Oral sustained-release medicaments containing morphine
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
CN1230154C (zh) * 1993-07-01 2005-12-07 欧洲凯尔特公司 缓释组合物及制备药用组合物的方法
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) * 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
ATE212224T1 (de) 1993-11-23 2002-02-15 Euro Celtique Sa Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
GB9414699D0 (en) 1994-07-21 1994-09-07 Slagel David Aqueous foamable composition
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5866154A (en) * 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
CA2206119C (en) 1994-12-12 2008-05-13 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5692500A (en) 1995-01-09 1997-12-02 Gaston-Johansson; Fannie Pain measurement and recording tool and method
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US20020006964A1 (en) * 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
CN1156961A (zh) 1995-06-09 1997-08-13 欧罗赛铁克股份有限公司 产生长效局部麻醉的制剂和方法
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AUPN603895A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
US5998434A (en) 1995-12-06 1999-12-07 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
EP0888111B1 (en) 1996-03-08 2003-05-21 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units dosage composition
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
EP0854884A1 (en) * 1996-04-17 1998-07-29 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligand inhibitors of insulin-like growth factor binding proteins and methods of use therefor
WO1997045091A2 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
WO1998024412A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds useful against diseases of the colon and methods for orally administering same
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
WO1998035679A1 (de) 1997-02-14 1998-08-20 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Goedecke Ag Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6207142B1 (en) * 1997-04-14 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a cationic agent
AU8293498A (en) * 1997-07-02 1999-01-25 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
WO1999005960A1 (en) 1997-07-30 1999-02-11 Universite De Montreal Portable and programmable interactive visual analogue scale data-logger device
EP1009407B1 (en) 1997-09-04 2004-04-28 Novoneuron, Inc. Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
UA53774C2 (ru) 1997-12-22 2003-02-17 Еро-Селтік, С.А. Способ предупреждения возможности злоупотребления при пероральном применении препаратов, содержащих опиоиды
WO1999032119A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
BR9908953A (pt) * 1998-03-27 2000-12-05 Upjohn Co Utilização de cabergolina no tratamento da sìndrome de pernas agitadas (sìndrome de ekbom)
US5957459A (en) 1998-04-27 1999-09-28 Chae; Myung Joo Banking card game
DE19857766A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Krewel Meuselbach Gmbh Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin
ATE261302T1 (de) 1998-05-28 2004-03-15 Krewel Meuselbach Gmbh Retardiertes schmerzmittel enthaltend tilidin
DE29818454U1 (de) 1998-10-15 1999-01-14 Euro Celtique Sa Opioid-Analgetikum
SE9803760D0 (sv) 1998-11-04 1998-11-04 Jan Hedner Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19859636A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
DE19901085C2 (de) 1999-01-14 2003-12-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps
US6194382B1 (en) 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US20030178031A1 (en) * 1999-05-07 2003-09-25 Du Pen, Inc. Method for cancer pain treatment
US6419595B1 (en) 1999-07-09 2002-07-16 Bridgestone Sports Co., Ltd. Solid golf ball
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6451007B1 (en) 1999-07-29 2002-09-17 Dale E. Koop Thermal quenching of tissue
DE19938823A1 (de) * 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
US6258042B1 (en) * 1999-09-17 2001-07-10 James S. Factor Visual analog scale and method of use for the diagnosis and/or treatment of physical pain
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
DE60013630T2 (de) * 1999-11-01 2005-09-15 John Cardiff Rhodes Arzneimittel zur behandlung von darmverstopfung und reizkolon
DK1244447T3 (da) 1999-11-29 2007-04-23 Adolor Corp Nye fremgangsmåder og sammensætninger indeholdende opioider og deres antagonister
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
HU229705B1 (en) 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
AU4743601A (en) 2000-03-15 2001-09-24 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
WO2001085150A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist containing composition for enchaching the potency or reducing adverse side effects ofopioid agonists
WO2001085257A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
US6525062B2 (en) 2000-06-09 2003-02-25 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
US7223421B2 (en) * 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
AR031152A1 (es) * 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
KR100618743B1 (ko) * 2001-04-19 2006-08-31 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 융합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아미노산
UA81224C2 (ru) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
ES2275868T3 (es) 2001-05-11 2007-06-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificacion de opioide para impedir el consumo abusivo.
ATE493130T1 (de) * 2001-05-11 2011-01-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE10131113A1 (de) 2001-06-28 2003-01-23 Siemens Linear Motor Systems G Rotations-Elektromotor
US20030021841A1 (en) 2001-07-02 2003-01-30 Matharu Amol Singh Pharmaceutical composition
DE60230632D1 (de) * 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
KR20040060917A (ko) 2001-08-06 2004-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
ATE431738T1 (de) 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
MXPA04001206A (es) 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Composiciones y metodos para prevenir el abuso de opioides.
ATE426429T1 (de) 2001-09-06 2009-04-15 Hans Gregersen Ballonkathetersystem zur stimulation und messung der durch stimuli erzeugten reaktion
US20040253310A1 (en) * 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) * 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
CA2461539A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Faruk S. Abuzzahab, Sr. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder
PT1482835E (pt) 2002-03-06 2012-12-26 Euro Celtique Sa Escala analógica para medição da dor
WO2003077867A2 (en) 2002-03-14 2003-09-25 Euro-Celtique, S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
DE10215067A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon umfasst
EP2243471A1 (en) 2002-04-05 2010-10-27 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
DE10215131A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
US20030191147A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
EP1364649A1 (en) 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
JP4694207B2 (ja) * 2002-07-05 2011-06-08 コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
RU2222260C1 (ru) 2002-07-08 2004-01-27 Сибирский государственный медицинский университет Способ дифференцированной оценки степени функциональной активности тонкой кишки
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
CN100500130C (zh) 2003-01-23 2009-06-17 株式会社太平洋 缓释制剂及其制备方法
CN104383542B (zh) 2003-04-08 2017-09-26 普罗热尼奇制药公司 包含甲基纳曲酮的药物配方
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050053659A1 (en) 2003-09-10 2005-03-10 Pace Gary W. Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
WO2006079550A2 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US20070092576A1 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US20070185145A1 (en) 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
WO2007111945A2 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Trustees Of Boston University Method for management of diarrhea
EP2012790A4 (en) 2006-04-19 2009-07-01 Smith Jill P TREATMENT OF INFLAMMATORY AND ULCEROUS DISEASES OF THE COLON USING OPIOID ANTAGONISTS
DE202006018609U1 (de) 2006-08-29 2007-05-16 Euro-Celtique S.A. Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung
TW200817048A (en) 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
EP2042176A1 (en) 2007-09-26 2009-04-01 Euro-Celtique S.A. Use of a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist for the treatment of Crohn's disease
BRPI0910780A2 (pt) 2008-07-07 2016-08-09 Euro Celtique Sa uso de antagonistas de opióides para o tratamento da retenção urinária
DK2405915T3 (en) 2009-03-10 2019-02-11 Euro Celtique Sa PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH IMMEDIATE RELEASE INCLUDING OXYCODON AND NALOXON
NO330672B1 (no) 2009-11-12 2011-06-06 Proxdynamics As Rotormekanisme for helikoptere
CH705678B1 (de) 2010-08-13 2016-03-15 Euro Celtique Sa Verwendung von Bindemitteln zur Herstellung von lagerungsstabilen Formulierungen.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МИХАЙЛОВ И.Б. Настольная книга по клинической фармакологии. СПб.: Фолиант, 2001 с.518-524. *
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. /Под ред. Т.С.Кондратьевой М., «Медицина» 1991 т.1 с.85-107. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009045123A1 (fr) * 2007-10-05 2009-04-09 Company Limited 'concern O3' Médicament possédant un effet stimulant l'hématopoïèse et hépatoprotecteur
RU2478388C2 (ru) * 2008-07-07 2013-04-10 Еуро-Селтик С.А. Фармацевтическая композиция, содержащая опиоидный антагонист, для лечения задержки мочи

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003224040B2 (en) 2006-06-22
JP2005529097A (ja) 2005-09-29
CN1646102B (zh) 2012-08-15
SI2425821T1 (sl) 2017-06-30
NZ535286A (en) 2007-07-27
EP2308474A1 (en) 2011-04-13
PT2425825T (pt) 2017-02-13
BRPI0309544B8 (pt) 2021-05-25
RU2004131870A (ru) 2005-05-27
CY1119120T1 (el) 2018-02-14
CN100411611C (zh) 2008-08-20
DK2425824T5 (en) 2018-02-12
CY1118921T1 (el) 2018-01-10
RU2006128796A (ru) 2008-02-20
DK1492505T3 (en) 2015-08-10
ES2546010T3 (es) 2015-09-17
PT2425821T (pt) 2017-08-23
HUE031668T2 (en) 2017-07-28
CY1108914T1 (el) 2014-07-02
US20140045878A1 (en) 2014-02-13
CA2478515C (en) 2010-09-28
EP2425821A1 (en) 2012-03-07
DK1492506T3 (da) 2009-03-16
BR0309544A (pt) 2005-02-01
US20120108621A1 (en) 2012-05-03
AU2003224041A1 (en) 2003-10-20
TW200408394A (en) 2004-06-01
AU2003224041B2 (en) 2006-07-13
EP2425821B1 (en) 2017-05-10
TWI337077B (en) 2011-02-11
KR20070006945A (ko) 2007-01-11
CN1642529A (zh) 2005-07-20
EP1492506B2 (en) 2016-06-29
AP2004003137A0 (en) 2004-09-30
CA2708900A1 (en) 2003-10-16
IL163990A0 (en) 2005-12-18
EP2425825B1 (en) 2016-11-16
RU2004130845A (ru) 2005-06-10
JP2009167198A (ja) 2009-07-30
DE60325567D1 (de) 2009-02-12
FIU20070322U0 (fi) 2007-08-17
HUE032529T2 (en) 2017-09-28
DE17154462T1 (de) 2019-12-19
TWI334779B (en) 2010-12-21
LT2425821T (lt) 2017-07-25
SI1492506T1 (sl) 2009-04-30
CY1119168T1 (el) 2018-02-14
AP2004003138A0 (en) 2004-09-30
AR090677A2 (es) 2014-11-26
JP2014129397A (ja) 2014-07-10
KR20040098050A (ko) 2004-11-18
MXPA04009714A (es) 2005-12-05
DK2425821T3 (en) 2017-08-28
IL200621A (en) 2016-02-29
KR100717591B1 (ko) 2007-05-15
ES2627298T3 (es) 2017-07-27
DK2425821T5 (en) 2018-02-12
GEP20074022B (en) 2007-01-10
IL163990A (en) 2010-04-29
ES2608006T3 (es) 2017-04-05
EP1639997A1 (en) 2006-03-29
MA27249A1 (fr) 2005-03-01
CN107669681A (zh) 2018-02-09
GEP20064022B (en) 2007-01-10
US8846091B2 (en) 2014-09-30
RU2342935C2 (ru) 2009-01-10
AP2043A (en) 2009-09-09
US9555000B2 (en) 2017-01-31
US20180214443A1 (en) 2018-08-02
ATE418967T2 (de) 2009-01-15
US20140296277A1 (en) 2014-10-02
CN102813654A (zh) 2012-12-12
DE17169621T1 (de) 2019-12-19
KR20040098052A (ko) 2004-11-18
AP2397A (en) 2012-04-23
AR039379A1 (es) 2005-02-16
EP1492506B1 (en) 2008-12-31
DK1492506T4 (en) 2016-10-03
JP4620355B2 (ja) 2011-01-26
SI2425825T1 (sl) 2017-05-31
EP2425825A1 (en) 2012-03-07
PT1492506E (pt) 2009-03-16
DE20321531U1 (de) 2007-11-22
US20150005335A1 (en) 2015-01-01
HK1254279A1 (zh) 2019-07-19
PH12018000176A1 (en) 2018-11-19
JP2010180233A (ja) 2010-08-19
ES2733051T1 (es) 2019-11-27
HK1246176A1 (zh) 2018-09-07
BR0309004A (pt) 2005-02-01
ZA200407267B (en) 2005-08-31
US20170112828A1 (en) 2017-04-27
FI7846U1 (fi) 2008-04-28
EP1492505B1 (en) 2015-06-03
IL163989A0 (en) 2005-12-18
JP5107954B2 (ja) 2012-12-26
LT2425824T (lt) 2017-07-25
ES2733044T1 (es) 2019-11-27
WO2003084520A2 (en) 2003-10-16
ES2627300T3 (es) 2017-07-27
EP1492506A2 (en) 2005-01-05
RU2295344C2 (ru) 2007-03-20
US9907793B2 (en) 2018-03-06
AU2003224040A1 (en) 2003-10-20
ES2320748T5 (es) 2017-02-20
CO5611100A2 (es) 2006-02-28
DK2425824T3 (en) 2017-08-28
US20140045877A1 (en) 2014-02-13
EP2308475A1 (en) 2011-04-13
DE20308436U1 (de) 2003-09-18
HUE032656T2 (en) 2017-10-30
US20050245556A1 (en) 2005-11-03
WO2003084504A2 (en) 2003-10-16
DE20308437U1 (de) 2003-11-13
LT2425825T (lt) 2017-02-27
JP5932209B2 (ja) 2016-06-08
TWI345973B (en) 2011-08-01
EP1492505A2 (en) 2005-01-05
US20120183612A1 (en) 2012-07-19
EP3241548A1 (en) 2017-11-08
US8846090B2 (en) 2014-09-30
US9655855B2 (en) 2017-05-23
KR100784341B1 (ko) 2007-12-13
WO2003084520A3 (en) 2004-03-11
EP1639996A1 (en) 2006-03-29
DK200700243U1 (da) 2007-11-09
US20170231978A1 (en) 2017-08-17
JP2005528375A (ja) 2005-09-22
PT1492505E (pt) 2015-10-06
CN1646102A (zh) 2005-07-27
EP2319496A1 (en) 2011-05-11
HK1072367A1 (en) 2005-08-26
CO5611093A2 (es) 2006-02-28
PT2425824T (pt) 2017-08-23
EP2316429A1 (en) 2011-05-04
EP2311438A1 (en) 2011-04-20
MXPA04009713A (es) 2005-01-11
DK200700243U3 (da) 2008-01-25
WO2003084504A3 (en) 2004-03-11
CY1116640T1 (el) 2017-03-15
EP2425823A1 (en) 2012-03-07
EP3326618A1 (en) 2018-05-30
ES2320748T3 (es) 2009-05-28
SI1492505T1 (sl) 2015-10-30
IL182742A0 (ru) 2007-07-24
EP2425825B9 (en) 2017-03-01
EP2425824A1 (en) 2012-03-07
JP4755810B2 (ja) 2011-08-24
DK2425825T3 (en) 2017-02-20
IL200621A0 (en) 2011-07-31
US10420762B2 (en) 2019-09-24
TNSN04192A1 (fr) 2007-03-12
EP2316428A1 (en) 2011-05-04
CA2478523A1 (en) 2003-10-16
TW200716113A (en) 2007-05-01
HK1072366A1 (en) 2005-08-26
CA2708900C (en) 2019-06-04
AR039378A1 (es) 2005-02-16
MA27116A1 (fr) 2004-12-20
SI2425824T1 (sl) 2017-06-30
EP2243471A1 (en) 2010-10-27
CA2478515A1 (en) 2003-10-16
ZA200407317B (en) 2005-08-31
HK1166463A1 (zh) 2012-11-02
US20050245483A1 (en) 2005-11-03
EP2425824B1 (en) 2017-05-10
TW200403996A (en) 2004-03-16
BRPI0309544B1 (pt) 2018-04-03
GEP20084485B (en) 2008-09-25
HUE027004T2 (en) 2016-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2297225C2 (ru) Матрица, обеспечивающая пролонгированное, инвариантное и независимое высвобождение активных соединений
US20030190358A1 (en) Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
AU2006203172A1 (en) Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds