ES2718211T3 - Compuestos cetales opioides y usos de los mismos - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos cetales opioides y usos de los mismos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

Esta invención está en el campo de la química médica, en particular la invención se refiere a compuestos cetales opioides novedosos.

Técnica relacionada

La localización primaria del control de dolor está en el sistema nervioso central (SNC). Las tres clases primarias de receptores opioides, p (mu), k (kappa) y 8 (delta), están distribuidos a lo largo del SNC y la periferia (Foss, J.F., The American Journal of Surgery 182 (Supl. de noviembre de 2001); 19S-26S (2001)). El receptor principal implicado en la gestión del dolor es el receptor opioide p (Foss, J. F., ibid).

Los opioides, también conocidos como agonistas opioides, son un grupo de compuestos que se unen a los receptores opioides anteriormente mencionados y exhiben propiedades similares a opio o morfina. Los opioides se administran ampliamente para una variedad de indicaciones médicas, pero principalmente se emplean como analgésicos moderados a fuertes. Los ejemplos de compuestos opioides incluyen, pero sin limitación, morfina, oxicodona, hidromorfona, oximorfona, hidrocodona, levofanol, metadona, meperidina, fentanilo, codeína, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, pentazocina y nalbufina.

Se ha reseñado que el uso de compuestos opioides tiene una serie de efectos secundarios potenciales, incluyendo abuso y diversión.

Ha habido intentos de reducir el potencial de abuso de los opioides. Por ejemplo, se han desarrollado diversos antagonistas de receptor opioide para bloquear la acción de agonistas opioides cuando ocurre una sobredosis. También, en un intento por formular comprimidos resistentes al abuso, se han desarrollado diversas formulaciones que contienen un agonista receptor opioide combinado con el antagonista opioide, donde el antagonista se vuelve sustancialmente biodisponible tras trituración o manipulación de los comprimidos.

Otras alternativas para reducir el potencial de abuso de opioides incluyen el uso de profármacos opioides. Los profármacos opioides pueden exhibir diferentes propiedades farmacológicas que los opioides, tales como aquellas relacionadas con la absorción, distribución y eliminación. Por ejemplo, la patente de EE. UU. n° 6.225.321 describe derivados de poliéster de nalbufina; la patente de Ee . UU. n° 7.230.005 describe la conversión de un agente analgésico opiáceo en su profármaco éster mal absorbido u otros derivados de profármaco; la publicación de sol. de patente de EE. UU. n° 2008/0318905 describe el enlace covalente de un resto profármaco al grupo funcional amina de un fármaco original propenso al abuso y la publicación de sol. de patente de EE. UU. n° 2009/0192095 describe profármacos opioides que comprenden un analgésico opioide unido covalentemente a través de un grupo de enlace carbamato a un péptido de 1-5 aminoácidos de longitud.

El documento GB981046 y Lester et al., Tetrahedron 21: 771-778 (1965), describen varios compuestos cetales opioides y el cribado biológico de un análogo etilencetal de oxicodona. El documento WO 2004/082620 A1 se refiere a compuestos y procedimientos para rebajar el potencial de abuso y extender la duración de acción de un fármaco.

Sigue existiendo la necesidad en la técnica de proporcionar profármacos opioides mejorados que proporcionen una analgesia efectiva mientras que reducen el potencial de abuso o los efectos secundarios adversos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Una realización de la presente invención está dirigida a compuestos novedosos representados por la Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos novedosos representados por la Fórmula IV y la Fórmula V y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la presente invención está dirigida a una mezcla que comprende al menos dos estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo. En otra realización, la presente invención está dirigida a una mezcla que comprende al menos dos isómeros de un compuesto de Fórmula III o una sal del mismo. En otra realización, la presente invención está dirigida a una mezcla que comprende al menos dos isómeros de un compuesto de Fórmula IV o una sal del mismo. En otra realización, la presente invención está dirigida a una mezcla que comprende al menos dos isómeros de un compuesto de Fórmula V o una sal del mismo.

En otra realización la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla de al menos dos isómeros de un compuesto de Fórmula I o al menos dos isómeros de un compuesto de Fórmula III, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización particular, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral. En una realización, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral sólida. En otra realización, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral líquida. En una realización, la forma de dosificación se diseña para liberación inmediata. En otra realización, la forma de dosificación se diseña para liberación controlada.

En otra realización, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV o Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla de al menos dos isómeros de un compuesto de Fórmula IV o al menos dos isómeros de un compuesto de Fórmula V, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral. En una realización, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral sólida. En otra realización, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral líquida. En una realización, la forma de dosificación se diseña para liberación inmediata. En otra realización, la forma de dosificación se diseña para liberación controlada.

En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos para uso en el tratamiento, mejora o prevención del dolor que comprende administrar un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero necesitado de dicho tratamiento, mejora o prevención. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos para uso en el tratamiento, mejora o prevención del dolor que comprende administrar un compuesto de Fórmula IV o Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero necesitado de dicho tratamiento, mejora o prevención. En una realización particular, la administración es por vía oral. En una realización, el compuesto es una forma de dosificación oral sólida. En otra realización, el compuesto está en una forma de dosificación oral líquida. En una realización, la forma de dosificación se diseña para liberación inmediata. En otra realización, la forma de dosificación se diseña para liberación controlada

En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos para uso en el tratamiento, mejora o prevención del dolor que comprende administrar una composición farmacéutica de la invención a un mamífero necesitado de dicho tratamiento, mejora o prevención. En una realización particular, la administración es por vía oral. En una realización, el compuesto está en una forma de dosificación oral sólida. En otra realización, el compuesto está en una forma de dosificación oral líquida. En una realización, la forma de dosificación se diseña para liberación inmediata. En otra realización, la forma de dosificación se diseña para liberación controlada.

En otra realización, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III o una sal del mismo. En otra realización, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar un compuesto de Fórmula IV o Fórmula V o una sal del mismo.

En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento, mejora o prevención del dolor. En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula IV o Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento, mejora o prevención del dolor.

En otra realización, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, mejora o prevención del dolor. En otra realización, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de Fórmula IV o Fórmula V o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, mejora o prevención del dolor.

Ha de entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son solo ejemplares y explicativas, y no son limitativas de la invención como se reivindica. La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones que no entran dentro de estas reivindicaciones son solo con fines de referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Los siguientes dibujos se dan solo a modo de ilustración.

La FIGURA 1 es una gráfica de la hidrólisis de una mezcla de cuatro isómeros de 2,4-pentanodiolcetal de oxicodona usando fluido gástrico simulado (FGS) (NaCl al 0,2 % y pepsina al 0,32 % en HCl 0,084 N) o HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de oxicodona. Las muestras se analizaron por LCMS. La hidrólisis usando HCl 0,1 N simula las condiciones ácidas en el estómago humano. La hidrólisis usando FGS proporciona una comparación con el HCl 0,1 N para determinar si la hidrólisis se afecta por la presencia de la enzima pepsina. La FIGURA 2 es una gráfica de la hidrólisis de una mezcla de cuatro isómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona usando FGS o HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de hidrocodona.

La FIGURA 3 es una gráfica de la hidrólisis de una mezcla de cuatro isómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona usando HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de hidromorfona.

La FIGURA 4 es una gráfica de la hidrólisis de una mezcla de isómeros de c/s-1,2-ciclohexanodimetanolcetales de oxicodona en HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de oxicodona.

La FIGURA 5 es una gráfica de la hidrólisis de 1,3-propanodiolcetal de hidrocodona en HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de hidrocodona.

La FIGURA 6 es una gráfica de la hidrólisis de 2R,5R-hexanodiolcetal de hidrocodona y 2S,5S-hexanodiolcetal de hidrocodona en HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de hidrocodona.

La FIGURA 7 es el espectro de RMN-1H (d6-DMSO) del compuesto de Fórmula IV (2,4-pentanodiolcetal de oxicodona).

La FIGURA 8 es el espectro de RMN-1H (d6-DMSO) del compuesto de Fórmula V (1,3-butanodiolcetal de oxicodona).

La FIGURA 9 es una gráfica de la hidrólisis de una mezcla de cuatro isómeros de compuesto de Fórmula IV (lVA-IVD) usando HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de oxicodona.

La FIGURA 10 es una gráfica de la hidrólisis de los isómeros IVC e IVD usando HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de oxicodona.

La Figura 11 es una gráfica de la hidrólisis de una mezcla de cuatro isómeros del compuesto de Fórmula V usando HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de oxicodona. La estereoquímica de cada uno de los isómeros de Fórmula V permanece sin asignar.

La FIGURA 12 es una gráfica de la hidrólisis de una mezcla de cuatro isómeros del compuesto de Fórmula IV (IVA-IVD) en ácido acético al 5 % cuando se calienta a 100° C, que pretende simular las condiciones de “química de cocina” que pueden usarse por un adicto potencial, y la liberación de oxicodona.

La FIGURA 13 es una gráfica de la hidrólisis de una mezcla de cuatro isómeros del compuesto de Fórmula V en ácido acético al 5 % a 100 °C y la liberación de oxicodona.

La FIGURA 14 es una gráfica de la hidrólisis de una mezcla de una serie de isómeros de 3,5-octadonodiolcetales de oxicodona en HCl 0,1 N a 37 °C y la liberación de oxicodona. Los isómeros de cetal se resolvieron en dos picos diferenciales en condiciones de LCMS y se rastrearon.

La FIGURA 15 es una gráfica de la hidrólisis de 2R,4R-pentanodiolcetal de hidrocodona en tampones de diferentes pH a 37 °C.

La FIGURA 16 es una gráfica de la hidrólisis de 2R,4R-pentanodiolcetal de hidrocodona en tampones de diferentes pH a 37 °C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones

Como se usa en la presente memoria, el término “ isómero” es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren solo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereómeros).

El término “centro quiral” hace referencia a un átomo de carbono al que se enlazan cuatro grupos diferentes. Los términos “configuración R” y “configuración S” hacen referencia a las configuraciones a mano derecha y mano izquierda, respectivamente, en un estereocentro. El término “enantiómero” o “enantiomérico” hace referencia a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular y por ello es ópticamente activa, donde un enantiómero gira el plano de la luz polarizada en una dirección y su enantiómero imagen especular gira el plano de la luz polarizada en la dirección opuesta.

El término “racémico” hace referencia a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que, por consiguiente, es ópticamente inactiva.

Los términos “resolución”, “resolver” y similares hacen referencia a la separación, concentración o agotamiento de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.

Como se usa en la presente memoria, el término “compuesto de Fórmula I” incluye todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros y mezclas de enantiómeros y diastereómeros de compuestos de Fórmula I, incluyendo mezclas donde un enantiómero o diastereómero está en exceso de los demás isómeros de la mezcla.

Como se usa en la presente memoria, el término “compuesto de Fórmula III” incluye todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros y mezclas de enantiómeros y diastereómeros de compuestos de Fórmula III, incluyendo mezclas donde un enantiómero o diastereómero está en exceso de los demás isómeros de la mezcla.

Como se usa en la presente memoria, el término “compuesto de Fórmula IV” incluye los isómeros IVA, lVB, lVC e lVD, todos los enantiómeros y diastereómeros y mezclas de enantiómeros y diastereómeros de compuestos de Fórmula IV, incluyendo mezclas donde un enantiómero o diastereómero está en exceso de los demás isómeros de la mezcla.

Como se usa en la presente memoria, el término “compuesto de Fórmula V” incluye los isómeros VA, VB, VC y VD, todos los enantiómeros y diastereómeros y mezclas de enantiómeros y diastereómeros de compuestos de Fórmula V, incluyendo mezclas donde un enantiómero o diastereómero está en exceso de los demás isómeros de la mezcla.

Como se usa en la presente memoria, los términos singulares “un/una” y “el/la” son sinónimos y se usan intercambiablemente con “uno, una o más” y “al menos uno o una”, a menos que el lenguaje y/o el contexto indiquen claramente otra cosa. Como se usa en la presente memoria, el término “comprende” significa incluye, se compone de y está compuesto por. Todos los números en esta descripción que indican cantidades, relaciones de materiales, propiedades físicas de materiales y/o uso han de entenderse como modificados por la palabra “aproximadamente”, excepto que se indique explícitamente otra cosa.

La invención divulgada en la presente memoria pretende englobar también todas las sales de los compuestos divulgados. La invención divulgada en la presente memoria pretende englobar también todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales inorgánicas y orgánicas, tales como cloruro, bromuro, yoduro, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, succinato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formiato, carbonato, sulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, naftalenosulfonato o p-toluenosulfonato. A menos que se indique otra cosa, todas las referencias de aquí en adelante a compuestos de Fórmula I, compuestos de Fórmula II y compuestos de Fórmula III pretenden incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A menos que se indique otra cosa, todas las referencias de aquí en adelante a compuestos de Fórmula IV y compuestos de Fórmula V, incluyendo uno o más isómeros IVA, IVB, IVC, IVD, VA, VB, VC y VD, pretenden incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Como se usa en la presente memoria, el término “retardar el inicio” o “ inicio retardado” hace referencia al tiempo aumentado de inicio de la acción terapéutica después de la administración proporcionada por un compuesto de la presente invención en comparación con la correspondiente cantidad del opioide original durante el mismo periodo de tiempo por la misma vía de administración.

Como se usan en la presente memoria, los términos “disminuir el potencial de abuso”, “potencial de abuso disminuido” y similares hacen referencia al potencial reducido de un compuesto de la invención para administración no médica y/o recreativa inadecuada en comparación con el opioide original, sin embargo, donde el compuesto es todavía capaz de suministrar una dosificación terapéuticamente efectiva del opioide cuando se administra como se dirige.

El uso de expresiones tales como “disminuido”, “reducido”, “mermado”, “rebajado” con relación al potencial de abuso o potencial de sobredosis hace referencia a al menos un 10 % de disminución del potencial de abuso o potencial de sobredosis como se mide por una o más medidas estándares de tal potencial de abuso o sobredosis como es conocido en la técnica, prefiriéndose mayores cambios porcentuales para la reducción del potencial de abuso y potencial de sobredosis. Por ejemplo, la disminución puede ser mayor de un 25 %, 35 %, 45 %, 55 %, 65 %, 75 %, 85 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %.

Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo C1-C4”, como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, hace referencia a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4, es decir 1, 2, 3 o 4, átomos de carbono o el número de átomos de carbono designado (es decir, un alquilo C1 tal como metilo, un alquilo C2 tal como etilo, un alquilo C3 tal como propilo o isopropilo, etc.). en una realización, el grupo alquilo se elige de entre un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal. En otra realización, el grupo alquilo se elige de entre un grupo alquilo C3-4 de cadena ramificada. En otra realización, el grupo alquilo se elige de entre un grupo alquilo C3-4 de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo C1-4 ejemplares no limitantes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo e isobutilo. Es un grupo alquilo C1-4 preferido metilo o etilo.

Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido” significa que el alquilo como se define anteriormente está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente elegidos de entre halógeno (seleccionado de F, Cl, Br o I), hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-C4 , amino, alquil C1-C4-amino, dialquil (C1-C4)-amino, halogenoalcoxi C1-C4 , carboxi, carboxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-carbonilo y similares. En una realización, el alquilo opcionalmente sustituido está sustituido con dos sustituyentes. En otra realización, el alquilo opcionalmente sustituido está sustituido con un sustituyente.

Como se usa en la presente memoria, el término “opioide” hace referencia a un compuesto que se une a receptores opioides, en particular al receptor p (mu), k (kappa), 8 (delta) y ORL1. Preferiblemente, los opioides de la presente solicitud están basados en el armazón de morfinano o benzomorfano, es decir derivados del armazón de morfinano o benzomorfano. Los ejemplos de compuestos opioides para uso en la presente solicitud incluyen, pero sin limitación, morfina, oxicodona, hidromorfona, oximorfona, hidrocodona, levorfanol, metadona, meperidina, fentanilo, codeína, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, pentazocina y nalbufina. Preferiblemente, los compuestos opioides para uso en la presente solicitud se seleccionan de entre morfina, oxicodona, hidromorfona, oximorfona, hidrocodona, levorfanol, codeína, buprenorfina, butorfanol, pentazocina y nalbufina.

Como se usa en la presente memoria, el término “terapia opioide” hace referencia a la administración de un opioide a un sujeto para tratamiento o profilaxis.

Compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V

Un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V de la invención es un derivado de cetal de un opioide. El opioide puede ser oxicodona, hidrocodona, oximorfona o hidromorfona. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V reaccionan diferentemente basándose en las vías de administración a un mamífero. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V se diseñan para tener baja o nula actividad opioide cuando se administran por una vía inapropiada tal como por administración parenteral (p. ej. inyección) o por administración transmucosa (p. ej., intranasal, bucal, sublingual o por inhalación). En contraposición, la administración apropiada por vía oral de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V puede dar como resultado una actividad opioide efectiva mediante la conversión del derivado de cetal opioide en el opioide original mediante hidrólisis en el tracto gastrointestinal (GI). Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V, cuando se administran por vía oral, son útiles para tratar, mejorar o prevenir cualquier afección para la que la administración de opioides sea conocida por ser útil, incluyendo dolor, y especialmente dolor crónico, en un mamífero necesitado de ello, mientras que reducen el potencial de abuso intencionado o mal uso no intencionado por una vía de administración inapropiada.

Los compuestos particulares de Fórmula I, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V tienen cada uno cuatro isómeros posibles. Sorprendentemente, se ha encontrado que los diferentes isómeros de Fórmula I, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V se hidrolizan a diferentes tasas. Al preparar isómeros de Fórmula I, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V, y usar los seleccionados, o al combinar dos o más isómeros específicos en una mezcla y ajustar y optimizar sus relaciones relativas, puede obtenerse un intervalo de tasas y perfiles de liberación del opioide original. Por consiguiente, en una realización de la invención, pueden usarse mezclas específicas de isómeros de los compuestos de Fórmula I, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V para conseguir una tasa de liberación deseada del opioide original en el mamífero.

Los compuestos de Fórmula I tienen la siguiente fórmula estructural:

e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde

Ri es H o CH3 ,

R2 es H u OH,

n es 0, 1, 2 o 3,

R3 y R4 son independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o

cuando n es 0, entonces R3 y R4 y los átomos de carbono con los que están enlazados forman conjuntamente un anillo de 5, 6 o 7 miembros, que está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C1-C4 independientemente seleccionado,

y donde los átomos de carbono marcados * y ** están independientemente en configuración R o S.

En una realización, el compuesto de Fórmula I es 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, donde R1 es CH3 , R2 es H, n es 1 y R3 y R4 son cada uno CH3. En una realización, el 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona es un estereoisómero específico en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están cada uno independientemente en configuración R o S. En una realización, la invención es 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En una realización, la invención es 2,4-pentanodiocetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S. En otra realización, la invención es 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en que el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S. En otra realización, la invención es 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R.

En una realización, la invención es una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una realización, la mezcla comprende dos o más estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde los estereoisómeros son compuestos en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están cada uno independientemente en configuración R o S. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S.

En una realización, el compuesto de Fórmula I es 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, donde R1 es CH3 , R2 es OH, n es 2, y R3 y R4 son cada uno CH3. En una realización, el 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona es un estereoisómero específico en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están cada uno independientemente en configuración R o S. En una realización, la invención es 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En una realización, la invención es 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S. En otra realización, la invención es 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en que el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S. En otra realización, la invención es 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en que el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R.

En una realización, la invención es una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 2,5 hexanodiolcetal de oxicodona, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una realización, la mezcla comprende dos o más estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde los estereoisómeros son compuestos en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están cada uno independientemente en configuración R o S. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S.

En una realización, el compuesto de Fórmula I es 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, donde R1 es CH3 , R2 es H, n es 2 y R3 y R4 son cada uno CH3. En una realización, el 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona es un estereoisómero específico en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están cada uno independientemente en configuración R o S. En una realización, la invención es 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En una realización, la invención es 2,5-hexanodilcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S. En otra realización, la invención es 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S. En otra realización, la invención es 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R.

En una realización, la invención es una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona o una sal de mismo. En una realización, la mezcla comprende dos o más estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde los estereoisómeros son compuestos en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están cada uno independientemente en configuración R o S. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S.

En una realización, el compuesto de Fórmula I es 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es H, R2 es H, n es 1, y R3 y R4 son cada uno CH3. En una realización, el 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona es un estereoisómero específico en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están cada uno independientemente en configuración R o S. En una realización, la invención es 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En una realización, la invención es 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S. En otra realización, la invención es 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S. En otra realización, la invención es 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en que el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R.

En una realización, la invención es una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la mezcla comprende dos o más estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde los estereoisómeros son compuestos en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están cada uno independientemente en configuración R o S. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S.

En una realización, el compuesto de Fórmula I es 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es CH3 , R2 es H, n es 0 y R3 y R4 junto con los átomos de carbono con los que están enlazados forman un anillo de carbono de 6 miembros. En una realización, el 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables del mismo es una mezcla de estereoisómeros en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración cis entre sí.

En una realización, la invención es una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la mezcla comprende un exceso de isómeros cis de 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, el compuesto de Fórmula I es 3,5-octanodiolcetal de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es CH3 , R2 es OH, n es 1 y R3 y R4 son independientemente -CH2CH3 y CH2CH2CH3. En una realización, la invención es una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 3,5-octanodiolcetal de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la mezcla comprende dos o más estereoisómeros de 3,5-octanodiolcetal de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde los estereoisómeros son compuestos en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están cada uno independientemente en configuración R o S. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 3,5-octanodiolcetal de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En otra realización, la invención es una mezcla de estereoisómeros de 3,5-octanodiolcetal de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende un exceso de un compuesto donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S.

Son otros compuestos ejemplares de Fórmula I:

En una realización, el compuesto de Fórmula I es un cetal de oximorfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es CH3 y R2 es OH. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es etilenglicolcetal de oximorfona; 1,3-propanodiolcetal de oximorfona; 1,2-propanodiolcetal de oximorfona; 2,3-butanodiolcetal de oximorfona; 2,4-pentanodiolcetal de oximorfona; 2,5-hexanodiolcetal de oximorfona; 1,2-ciclohexanodiolcetal de oximorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización, la invención es una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 1,2-propanodiolcetal de oximorfona; 2,3-butanodiolcetal de oximorfona; 2,4-pentanodiolcetal de oximorfona; 2,5-hexanodiolcetal de oximorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización particular, la invención es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto no sea etilenglicolcetal de hidrocodona; etilenglicolcetal de hidromorfona; etilenglicolcetal de oxicodona; 1,3-propanodiolcetal de hidrocodona; 1,3-propanodiolcetal de oxicodona; 1,3-propanodiolcetal de hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización, la invención es una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que la mezcla no sea una mezcla de estereoisómeros de 2,3-butanodiolcetal de hidrocodona; 2,3-butanodiolcetal de oxicodona; 2,3-butanodiolcetal de hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la presente invención son también compuestos de Fórmula II o Fórmula III.

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, el compuesto de Fórmula III, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, es un estereoisómero específico en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración cis entre sí. En una realización, el compuesto de Fórmula III o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un estereoisómero específico en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración trans entre sí.

En una realización, la invención es una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de un compuesto de Fórmula III, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una realización, la mezcla comprende un exceso de isómero cis del compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la mezcla comprende un exceso de isómero trans del compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la invención incluye los compuestos de Fórmula IV (2,4-pentanodiolcetal de oxicodona) y Fórmula V (1,3-butanodiolcetal de oxicodona):

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, la invención es un isómero de Fórmula IVA, IVB, IVC o IVD:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, la invención es un compuesto de Fórmula IV (2,4-pentanodiolcetal de oxicodona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el compuesto es el isómero IVA (2R,4S-pentanodiolcetal de oxicodona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto es el isómero IVB (2S,4R-pentanodiolcetal de oxicodona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto es el isómero IVC (2S,4S-pentanodiolcetal de oxicodona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto es el isómero IVD (2R,4R-pentanodiolcetal de oxicodona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización particular, la invención es una mezcla de isómeros de Fórmula IV o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende un exceso de un compuesto donde los átomos de carbono marcados * están ambos en configuración R (2R,4R-pentanodiolcetal de oxicodona). En otra realización, la invención es una mezcla de isómeros de Fórmula IV o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende un exceso de un compuesto donde los átomos de carbono marcados * están ambos en configuración S (2S,4S-pentanodiolcetal de oxicodona).

En una realización, la invención es una mezcla que comprende al menos dos isómeros de un compuesto de Fórmula IV seleccionados de entre el grupo consistente en IVA, IVB, IVC e IVD y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, la mezcla comprende los isómeros IVA e IVB o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la mezcla comprende los isómeros IVA e IVC o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la mezcla comprende los isómeros IVA e IVD o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la mezcla comprende los isómeros IVB e IVC o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la mezcla comprende los isómeros IVB e IVD o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la mezcla comprende los isómeros IVC e IVD o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la mezcla comprende los isómeros IVC e IVD o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el isómero IVC o su sal está presente en una cantidad mayor que el isómero IVD o su sal. En aún otra realización, la mezcla comprende los isómeros IVC e IVD o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el isómero IVD o su sal está presente en una cantidad mayor que el isómero IVC o su sal.

En una realización, la mezcla comprende los isómeros IVA, IVB, IVC e IVD o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la mezcla comprende los isómeros IVA, IVB, IVC e IVD o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde los isómeros IVC e IVD, o las sales de los mismos, están presentes conjuntamente en una cantidad mayor que los isómeros IVA e IVB conjuntamente o las sales de los mismos. En otra realización, la invención es un compuesto de Fórmula V (1,3-butanodiolcetal de oxicodona).

En otra realización, los compuestos de la presente invención son isómeros de Fórmula VA, VB, VC o VD:

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, el compuesto es isómero VA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto es isómero VB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto es isómero VC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto es isómero VD o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención es una mezcla que comprende al menos dos isómeros de un compuesto de Fórmula V seleccionado de entre el grupo consistente en VA, VB, VC y VD, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la mezcla comprende los isómeros VA y VB, o sus sales farmacéuticamente aceptables En otra realización, la mezcla comprende los isómeros VA y VC, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la mezcla comprende los isómeros VA y VD, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la mezcla comprende los isómeros VB y VC, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la mezcla comprende los isómeros VB y VD, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la mezcla comprende los isómeros VC y VD, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización, la mezcla comprende los isómeros VA, VB, VC y VD, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Procedimientos de preparación

Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en vista de la presente divulgación. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1 haciendo reaccionar un opioide con un diol, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente:

Esquema 1

En una realización, ser hace reaccionar hidrocodona con 2,4-pentanodiol para preparar una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona. En otra realización, se hace reaccionar hidrocodona con 2R,4R-pentanodiol para preparar el 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En otra realización, se hace reaccionar hidrocodona con 2S,4S-pentanodiol para proporcionar el 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S. En aún otra realización, se prepara una mezcla de isómeros haciendo reaccionar hidrocodona con meso 2,4-pentanodiol para producir una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona en que un estereoisómero es un compuesto donde el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S, y el otro estereoisómero es un compuesto donde el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R.

En una realización, se hace reaccionar oxicodona con 2,5-hexanodiol para preparar una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona. En otra realización, se hace reaccionar oxicodona con 2R,5R-hexanodiol para preparar el 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En otra realización, se hace reaccionar oxicodona con 2S,5S-hexanodiol para proporcionar el 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S. En todavía otra realización, se prepara una mezcla de isómeros haciendo reaccionar oxicodona con meso 2,5-hexanodiol para producir una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona en que un estereoisómero es un compuesto donde el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S, y el otro estereoisómero es un compuesto donde el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R.

En una realización, se hace reaccionar hidrocodona con 2,5-hexanodiol para preparar una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona. En otra realización, se hace reaccionar hidrocodona con 2R,5R-hexanodiol para preparar el 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En otra realización, se hace reaccionar hidrocodona con 2S,5S-hexanodiol para proporcionar el 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S. En todavía otra realización, se prepara una mezcla de isómeros haciendo reaccionar hidrocodona con meso 2,5-hexanodiol para producir una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona en que un estereoisómero es un compuesto donde el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S, y el otro estereoisómero es un compuesto donde el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R.

En una realización, se hace reaccionar hidromorfona con 2,4-pentanodiol para preparar una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona. En otra realización, se hace reaccionar hidromorfona con 2R,4R-pentanodiol para preparar el 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R. En otra realización, se hace reaccionar hidromorfona con 2S,4S-pentanodiol para proporcionar el 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S. En todavía otra realización, se prepara una mezcla de isómeros haciendo reaccionar hidromorfona con meso 2,4-pentanodiol para producir una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona en que un estereoisómero es un compuesto donde el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S, y el otro estereoisómero es un compuesto donde el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R.

En una realización, se hace reaccionar oxicodona con 3,5-octanodiol para preparar una mezcla de estereoisómeros de 3,5-octanodiolcetal de oxicodona.

En una realización, se hace reaccionar oxicodona con 1,2-ciclohexanodiol para preparar una mezcla de estereoisómeros de 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona. En otra realización, se hace reaccionar oxicodona con c/s-1,2-ciclohexanodiol para preparar el c/s-1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona. En otra realización, se hace reaccionar oxicodona con trans-1,2-ciclohexanodiol para proporcionar el trans-1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona.

En otra realización, se hace reaccionar un opioide tal como oxicodona, hidrocodona o hidromorfona con etilenglicol o 1,2-propanodiol para preparar el etilenglicolcetal o una mezcla de estereoisómeros de propanodiolcetal, respectivamente.

Es una realización adicional de la presente invención un proceso para preparar un compuesto de Fórmula II, como se muestra en el Esquema 2, que comprende hacer reaccionar oxicodona con 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente para producir un compuesto de Fórmula II.

Esquema 2

Es una realización adicional de la presente invención un proceso para preparar un compuesto de Fórmula III, como se muestra en el Esquema 3, que comprende hacer reaccionar oxicodona con 1,2-ciclohexanodimetanol para preparar una mezcla de estereoisómeros de 1,2-ciclohexanodimetanolcetal de oxicodona. En otra realización, se hace reaccionar oxicodona con c/s-1,2-ciclohexanodimetanol para preparar el c/s-1,2-ciclohexanodimetanolcetal de oxicodona. En otra realización, se hace reaccionar oxicodona con trans-1,2-ciclohexanodimetanol para preparar el trans-1,2-ciclohexanodimetanolcetal de oxicodona.

Esquema 3

En una realización, se resuelve una mezcla de al menos dos isómeros de Fórmula I o una mezcla de al menos dos isómeros de Fórmula III usando técnicas conocidas en la técnica en vista de esta divulgación. Tales técnicas incluyen, pero sin limitación, procedimientos cromatográficos tales como cromatografía en gel de sílice, cromatografía en fase inversa, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de interacción hidrófoba, cromatografía de exclusión por tamaño, cromatografía de afinidad y combinaciones de los mismos, así como procedimientos de filtración y procedimientos de precipitación. En una realización particular, se resuelven isómeros de Fórmula I usando HPLC preparativa.

En otra realización, los compuestos de Fórmula IV y Fórmula V pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en vista de la presente divulgación. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar oxicodona con 2,4-pentanodiol, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente para producir un compuesto de Fórmula IV, como se muestra en el Esquema 4:

Esquema 4

En una realización, la reacción de oxicodona con 2,4-pentanodiol da como resultado una mezcla de isómeros IVA, IVB, IVC e IVD.

En una realización, puede prepararse el isómero IVD haciendo reaccionar 2R,4R-pentanodiol con oxicodona, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente para producir el isómero IVD. En otra realización, puede prepararse el isómero IVC haciendo reaccionar oxicodona con 2S,4S-pentanodiol, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente para producir el isómero IVC. En todavía otra realización, puede prepararse una mezcla de isómeros IVA e IVB haciendo reaccionar oxicodona con meso 2,4-pentanodiol, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente para producir una mezcla de isómeros IVA e IVB. En todavía otra realización, puede prepararse el isómero IVA, IVB, IVC o IVD resolviendo una mezcla de enantiómeros o diastereómeros usando técnicas conocidas comúnmente en la técnica en vista de esta divulgación.

Una realización adicional de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de Fórmula V que comprende hacer reaccionar oxicodona con 1,3-butanodiol, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente para producir un compuesto de Fórmula V (1,3-butanodiolcetal de oxicodona) como se muestra en el Esquema 5.

Esquema 5

En una realización, pueden prepararse los isómeros VA y VD haciendo reaccionar (R)-1,3-butanodiol con oxicodona, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente para producir los isómeros VA y VD. En una realización, pueden prepararse los isómeros VB y VC haciendo reaccionar (S)-1,3-butanodiol con oxicodona, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente en presencia de un disolvente para producir los isómeros VB y VC. En todavía otra realización, puede prepararse el isómero VA, VB, VC o Vd resolviendo una mezcla de enantiómeros o diastereómeros usando técnicas conocidas comúnmente en la técnica en vista de esta divulgación.

En una realización, se resuelve una mezcla de al menos dos isómeros de Fórmula IV o una mezcla de al menos dos isómeros de Fórmula V usando técnicas conocidas en la materia en vista de esta divulgación. Tales técnicas incluyen, pero sin limitación, procedimientos cromatográficos tales como cromatografía en gel de sílice, cromatografía en fase inversa, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de interacción hidrófoba, cromatografía de exclusión por tamaño, cromatografía de afinidad y combinaciones de los mismos, así como procedimientos de filtración y procedimientos de precipitación. En una realización particular, se resuelven isómeros de Fórmula IV o isómeros de Fórmula V usando HPLC preparativa.

En algunas realizaciones no limitantes, los dioles usados para preparar los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V se obtienen comercialmente. En algunas realizaciones no limitantes, los dioles usados para preparar los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V se preparan usando procedimientos conocidos comúnmente por personas expertas en la técnica.

En algunas realizaciones no limitantes, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V se convierten en sus sales usando técnicas conocidas comúnmente por una persona experta en la técnica. En otras realizaciones, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones no limitantes, la reacción para preparar los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V ocurre en un disolvente no polar. En algunas realizaciones no limitantes, el disolvente es pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno, 1,4-dioxano, cloroformo, dietiléter, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, tetracloruro de carbono, piridina, dimetilfurano o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es tolueno.

En algunas realizaciones no limitantes, el catalizador ácido usado en la reacción para preparar los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V es un ácido sulfónico. En algunas realizaciones, el catalizador ácido es ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico ("PTSA"), ácido etanodisulfónico, ácido propanodisulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el catalizador ácido es PTSA.

En algunas realizaciones no limitantes, la reacción para preparar los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V ocurre con la retirada de agua usando destilación azeotrópica. En algunas realizaciones, el agua se retira usando tamices moleculares u óxido de aluminio.

En algunas realizaciones no limitantes, la relación de catalizador ácido a opioide en la reacción en base molar es de aproximadamente 0,5:1, aproximadamente 0,6:1, aproximadamente 0,7:1, aproximadamente 0,8:1, aproximadamente 0,9:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,1:1, aproximadamente 1,2:1, aproximadamente 1,3:1, aproximadamente 1,4:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 1,6:1, aproximadamente 1,7:1, aproximadamente 1,8:1, aproximadamente 1,9:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 2,5:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1 o aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la relación de catalizador ácido a oxicodona en la reacción oscila de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1. En algunas realizaciones, la relación de catalizador ácido a oxicodona en la reacción es de aproximadamente 1,2:1.

En otras realizaciones, la relación de opioide a diol en la reacción en base molar es de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1,05, aproximadamente 1:1,1, aproximadamente 1:1,2, aproximadamente 1:1,3, aproximadamente 1:1,5, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:2,5, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50 o aproximadamente 1:100.

En otras realizaciones, la reacción para preparar los compuestos de la invención se lleva a cabo en condiciones de tolueno a reflujo. En una realización, la reacción se lleva a cabo en xileno a reflujo. En otra realización, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 70 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 120 °C o aproximadamente 130 °C.

En otra realización, la reacción se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas. En una realización particular, la reacción se lleva a cabo durante aproximadamente 3,5 horas.

Administración de los compuestos de la invención

Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V pueden actuar como profármacos y exhibir así una o más ventajas frente al fármaco opioide original. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V pueden usarse para prevenir una sobredosis accidental al exhibir un inicio retardado de la actividad farmacológica cuando se administran por vía oral inadvertidamente a una dosis mayor que la prescrita. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V pueden impedir el abuso al mantener sustancialmente su forma química como profármacos cuando se administran por vías no orales (p. ej., parenteral) que se emplean probablemente por los adictos. Por tanto, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V pueden impedir el abuso al reducir la disponibilidad de la molécula opioide activa cuando se administra por vías parenterales, particularmente las vías intravenosas, intranasal y/o por inhalación, que se emplean a menudo en uso ilícito.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V no tienen afinidad, o tienen una afinidad reducida, por el receptor opioide p en comparación con el opioide original. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V pueden convertirse de la forma de profármaco en el opioide original en las condiciones ácidas del estómago. La conversión gradual de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V en el opioide original cuando se administra por vía oral a un mamífero debería dar como resultado una exposición sistémica gradual pero retardada al opioide original, en comparación con la administración oral directa del opioide original.

Un profármaco opioide que proporciona una conversión gradual en el opioide original puede ser menor atractivo para los adictos a sustancias o usuarios recreativos no médicos de opioides que buscan fármacos que proporcionen una euforia rápida. Como la conversión de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V en el opioide original será más lenta, el inicio de la euforia será igualmente más lento, dando así como resultado que los compuestos de la invención parezcan menos atractivos para los que intenten tal uso no médico del fármaco.

En muchos casos, el abuso de opioides por vía oral implica fármacos de liberación inmediata, o fármacos en que los materiales de liberación controlada para retardar la liberación y absorción del opioide de la forma de dosificación se han manipulado. Los opioides de liberación inmediata proporcionan generalmente concentraciones plasmáticas farmacológicamente relevantes, el inicio de efectos terapéuticos y, en el caso de usuarios de fármacos recreativos, el inicio de la euforia, al cabo de aproximadamente 15 a 180 minutos, 15 a 120 minutos o 15 a 90 minutos después de la administración oral.

La conversión gradual de los compuestos de la invención en el opioide original opioide en el tracto GI puede servir para retardar, y por lo tanto reducir, cualquier efecto eufórico producido de otro modo por opioides al retardar el tiempo en alcanzar concentraciones plasmáticas farmacológicamente relevantes de oxicodona, p. ej., proporcionando una menor Cmáx y/o un Tmáx más tardío que las formas de liberación inmediata orales de opioides. En consecuencia, en algunas realizaciones, las formas de dosificación de la presente invención tendrán un menor potencial de abuso y mal uso.

Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V pueden exhibir características de liberación extendida. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede proporcionar una conversión lenta en el opioide original cuando se administra por vía oral. La FIGURA 1 presenta el perfil de liberación de oxicodona a partir de una mezcla de isómeros de 2,4-pentanodiolcetales de oxicodona por hidrólisis con HCl 0,1 N a 37 °C, que simula las condiciones ácidas en el estómago humano. La FIGURA 1 presenta también el perfil de liberación de oxicodona a partir de una mezcla de isómeros de 2,4-pentanodiolcetales de oxicodona por hidrólisis en fluido gástrico simulado (FGS) (NaCl al 0,2 % y pepsina al 0,32 % en HCl 0,084 N) a 37 °C. Como se muestra, dos de los isómeros de cetal, cetal C y cetal D, experimentan una hidrólisis casi completa en 4 horas tanto en HCl 0,1 N como FGS. La FIGURA 1 muestra que los diferentes isómeros exhiben diferentes tasas de hidrólisis, posibilitando crear perfiles de liberación controlada específicos de la oxicodona original ajustando específicamente las relaciones de isómeros.

La FIGURA 2 muestra la hidrólisis de isómeros de 2,4-pentanodiolcetales de hidrocodona en HCl 0,1 N a 37 °C o FGS, respectivamente. Como se muestra, diferentes isómeros exhiben diferentes tasas de hidrólisis, posibilitando crear perfiles de liberación controlada específicos de la hidrocodona original ajustando específicamente las relaciones de isómeros.

La FIGURA 3 presenta el perfil de liberación de hidromorfona a partir de una mezcla de cuatro isómeros de 2,4-pentanodiolcetales de hidromorfona por hidrólisis con HCl 0,1 N a 37 °C. Como se muestra, uno de los isómeros de cetal, cetal D, experimenta una hidrólisis casi completa en 4 horas en HCl 0,1 N. Por tanto, la FIGURA 3 muestra que diferentes isómeros exhiben diferentes tasas de hidrólisis, posibilitando crear perfiles de liberación controlada específicos de hidromorfona ajustando específicamente las relaciones de isómeros.

La FIGURA 4 presenta el perfil de liberación de oxicodona a partir de una mezcla de isómeros de c/s-1,2-ciclohexanodimetanolcetales de oxicodona en HCl 0,1 N a 37 °C. Como se muestra, la proporción de oxicodona en la mezcla aumentaba de aproximadamente 30 % a aproximadamente 55 % al cabo de 5 horas.

La FIGURA 5 y la FIGURA 6 presentan el perfil de liberación de hidrocodona a partir de 1,3-propanodiolcetal de hidrocodona y 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona, respectivamente. En ambos casos, el compuesto de cetal experimenta una hidrólisis casi completa a hidrocodona en aproximadamente 4 horas, permitiendo una liberación controlada de hidrocodona en un sujeto ajustando las relaciones de isómeros.

La FIGURA 9 presenta el perfil de liberación de oxicodona a partir de una mezcla de isómeros de Fórmula IV (isómeros IVA-IVD) por hidrólisis con HCl 0,1 N a 37 °C. Como se muestra, se libera aproximadamente un 50 % de la oxicodona en aproximadamente 2,9 horas, con casi un 90 % de la liberación de oxicodona ocurriendo no más tarde de aproximadamente 25 horas. La FIGURA 10 muestra la hidrólisis de los isómeros IVC e IVD usando HCl 0,1 N a 37 °C. El isómero IVC parece estar casi completamente hidrolizado al cabo de 8 horas. El isómero IVD parece estar casi completamente hidrolizado al cabo de 2 horas.

La FIGURA 11 presenta el perfil de liberación de oxicodona a partir de una mezcla de cuatro isómeros de Fórmula V por hidrólisis con HCl 0,1 N a 37 °C. Como se muestra, se libera aproximadamente un 50 % de la oxicodona a aproximadamente 5 horas, ocurriendo aproximadamente un 90 % de liberación no más tarde de aproximadamente 25 horas.

Una formulación de liberación extendida previene un inicio rápido de los efectos farmacológicos, y se formula de tal manera que pone a disposición la medicación contenida durante un periodo de tiempo extendido. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V puede conseguir un perfil de liberación extendido basándose simplemente en el hecho de que requiere la conversión en el opioide original. Por tanto, en una realización, los compuestos de la invención pueden formularse sin el uso de excipientes de liberación controlada, dando aún como resultado sin embargo una liberación extendida del opioide tras administración oral.

Los compuestos de la invención pueden formularse farmacéuticamente para potenciar adicionalmente un perfil de liberación extendido, por ejemplo, formulando el compuesto o compuestos en una forma de dosificación que comprende una matriz de liberación mantenida o un recubrimiento de liberación mantenida, o alguna variación de la misma. La tecnología de formulación de liberación controlada es bien conocida en la técnica, y puede usarse junto con la presente invención para obtener perfiles de liberación particularmente deseables. En algunas realizaciones, tanto el opioide original como el compuesto o compuestos de la invención pueden combinarse en una única forma de dosificación oral, donde el opioide proporciona un perfil de liberación inmediata y el compuesto o compuestos de la invención proporcionan efectivamente un perfil de liberación extendida de oxicodona. Tales formulaciones de combinación pueden comprender o no una matriz de liberación mantenida o un recubrimiento de liberación mantenida, o alguna variación de las mismas.

En una realización, se mezclan dos o más estereoisómeros de uno o más compuestos de la invención en proporciones variables para controlar el perfil de liberación in vivo y/o in vitro del opioide original. Se ha mostrado que los diferentes estereoisómeros hidrolizan a diferentes tasas, liberando así el opioide original de manera controlada. Por tanto, existe una serie de posibilidades para controlar la liberación del opioide original empleando combinaciones y cantidades de dos o más estereoisómeros, donde cada estereoisómero hidroliza a una tasa diferente in vitro y/o in vivo. Por ejemplo, el 2R,4R-pentanodiolcetal de oxicodona, un estereoisómero que hidroliza relativamente rápido, puede proporcionarse en una mezcla con 2S,4S-pentanodiolcetal de oxicodona, un estereoisómero que hidroliza relativamente lento. Estos dos estereoisómeros pueden proporcionarse entonces en diferentes concentraciones y en diferentes proporciones entre sí para conseguir el patrón de liberación deseado del opioide original. En otro ejemplo no limitante, el 2R,5R-hexanodiolcetal de hidrocodona, un estereoisómero que hidroliza relativamente rápido, puede proporcionarse en una mezcla con 2S,4S-hexanodiolcetal de hidrocodona, un estereoisómero que hidroliza relativamente lento.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de un opioide en un mamífero necesitado de terapia opioide, que comprende administrar por vía oral al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V, que exhibe una biodisponibilidad parenteral (es decir no oral) disminuida en comparación con el opioide original. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de un opioide en un mamífero necesitado de terapia opioide, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla de dos o más estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una mezcla de dos estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I a una relación de aproximadamente 5:95, aproximadamente 10:90, aproximadamente 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente 25:75, aproximadamente 30:70, aproximadamente 35:65, aproximadamente 40:60, aproximadamente 45:55 o aproximadamente 50:50. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de un opioide en un mamífero necesitado de terapia opioide, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula II o una sal del mismo. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de un opioide en un mamífero necesitado de terapia opioide, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla de al menos dos o más estereoisómeros de un compuesto de Fórmula III o una sal de los mismos.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de hidrocodona en un mamífero necesitado de terapia de hidrocodona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde en el compuesto de Fórmula I, R1 es CH3, R2 es H, n es 1, y R3 y R4 son cada uno CH3. En una realización, el compuesto para uso comprende administrar una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde en algunos estereoisómeros el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración RR y, en otros estereoisómeros, el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración SS. En otra realización, el compuesto para uso comprende administrar una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S. En otra realización, el compuesto para uso comprende administrar una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R. En algunas realizaciones, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una mezcla de dos estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona a una relación de aproximadamente 5:95, aproximadamente 10:90, aproximadamente 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente 25:75, aproximadamente 30:70, aproximadamente 35:65, aproximadamente 40:60, aproximadamente 45:55 o aproximadamente 50:50.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona en un mamífero necesitado de terapia de oxicodona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde en el compuesto de Fórmula I, R1 es CH3 , R2 es OH, n es 2 y R3 y R4 son cada uno CH3. En una realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexandiolcetal de oxicodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde en algunos estereoisómeros el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración RR y, en otros estereoisómeros, el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración SS. En otra realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S. En otra realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R. En algunas realizaciones, el compuesto para uso comprende la administración oral al mamífero de una mezcla de dos estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona a una relación de aproximadamente 5:95, aproximadamente 10:90, aproximadamente 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente 25:75, aproximadamente 30:70, aproximadamente 35:65, aproximadamente 40:60, aproximadamente 45:55 o aproximadamente 50:50.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de hidrocodona en un mamífero necesitado de terapia de hidrocodona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1 es CH3 , R2 es H, n es 2 y R3 y R4 son cada uno CH3. En una realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde en algunos estereoisómeros el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración RR y, en otros estereoisómeros, el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración SS. En otra realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S. En otra realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R. En algunas realizaciones, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una mezcla de dos estereoisómeros de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona a una relación de aproximadamente 5:95, aproximadamente 10:90, aproximadamente 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente 25:75, aproximadamente 30:70, aproximadamente 35:65, aproximadamente 40:60, aproximadamente 45:55 o aproximadamente 50:50.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de hidromorfona en un mamífero necesitado de terapia de hidromorfona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1 es H, R2 es H, n es 1 y R3 y R4 son cada uno CH3. En una realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde, en algunos estereoisómeros, el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración RR y, en otros estereoisómeros, los átomos de carbono marcados * y ** están en configuración SS. En otra realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S. En otra realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R. En algunas realizaciones, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una mezcla de dos estereoisómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona a una relación de aproximadamente 5:95, aproximadamente 10:90, aproximadamente 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente 25:75, aproximadamente 30:70, aproximadamente 35:65, aproximadamente 40:60, aproximadamente 45:55 o aproximadamente 50:50.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona en un mamífero necesitado de terapia de oxicodona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla de dos o más estereoisómeros de 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona, o sales de los mismos, donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración cis entre sí. En otra realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona, o sales de los mismos, donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración trans entre sí. En algunas realizaciones, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una mezcla de dos estereoisómeros de 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona a una relación de aproximadamente 5:95, aproximadamente 10:90, aproximadamente 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente 25:75, aproximadamente 30:70, aproximadamente 35:65, aproximadamente 40:60, aproximadamente 45:55 o aproximadamente 50:50.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona en un mamífero necesitado de terapia de oxicodona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende dos o más estereoisómeros de un compuesto de Fórmula III, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de Fórmula III, o sales del mismo, donde los átomos de carbono marcados * están en configuración cis entre sí. En otra realización, el compuesto para uso comprende la administración de una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de Fórmula III, o sales de los mismos, donde los átomos de carbono marcados * están en configuración trans entre sí. En algunas realizaciones, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una mezcla de dos isómeros de un compuesto de Fórmula III a una relación de aproximadamente 5:95, aproximadamente 10:90, aproximadamente 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente 25:75, aproximadamente 30:70, aproximadamente 35:65, aproximadamente 40:60, aproximadamente 45:55 o aproximadamente 50:50.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de hidrocodona en un mamífero necesitado de terapia de hidrocodona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de 1,3-propanodiolcetal de hidrocodona, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona en un mamífero necesitado de terapia de oxicodona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IV o Fórmula V que exhibe una biodisponibilidad parenteral (es decir no oral) disminuida en comparación con oxicodona. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona en un mamífero necesitado de terapia de oxicodona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla de al menos dos isómeros seleccionados de entre el grupo consistente en los isómeros IVA, IVB, IVC e IVD. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona en un mamífero necesitado de terapia de oxicodona, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla de al menos dos isómeros seleccionados de entre el grupo consistente en los isómeros VA, VB, VC y VD.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona en un mamífero necesitado de terapia de oxicodona, que comprende la administración oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende los isómeros IVC e IVD. En otra realización, el compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende los isómeros IVC e IVD, donde el isómero IVC está presente en una cantidad molar mayor que el isómero IVD. En todavía otra realización, el compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona comprende la administración de una mezcla que comprende los isómeros IVC e IVD, donde el isómero IVD está presente en una cantidad molar mayor que el isómero IVC.

En una realización, el compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende los isómeros IVA, IVB, IVC e IVD. En ciertas realizaciones, los isómeros IVC e IVD están presentes conjuntamente en una cantidad molar agregada mayor que los isómeros IVA e IVB conjuntos.

En una realización, el compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de un opioide comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende al menos dos compuestos seleccionados de entre el grupo consistente en estereoisómeros de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y sales de los mismos, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 % de la cantidad molar agregada de isómeros se hidroliza al opioide original a 37 °C en HCl 0,1 N al cabo de aproximadamente 2 horas. En una realización particular, el compuesto para uso comprende la administración de al menos dos estereoisómeros de: 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona; 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona; 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona; 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona; 1,2-ciclohexanodiol de oxicodona; un compuesto de fórmula III o sales del mismo.

En una realización, la invención es un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de un opioide que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto no sea etilenglicolcetal de hidrocodona, etilenglicolcetal de hidromorfona, etilenglicolcetal de oxicodona, 1,3-propanodiolcetal de hidrocodona, 1,3-propanodiolcetal de oxicodona, 1,3-propanodiolcetal de hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, el compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de un opioide comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende al menos dos compuestos seleccionados de entre el grupo consistente en estereoisómeros de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que la mezcla no sea una mezcla de estereoisómeros de 2,3-butanodiolcetal de hidrocodona, 2,3-butanodiolcetal de oxicodona, 2,3-butanodiolcetal de hidrocodona o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, la invención es un compuesto para uso en la disminución del potencial de abuso de oxicodona que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad efectiva de una mezcla que comprende al menos dos compuestos seleccionados de entre el grupo consistente en los isómeros IVA, IVB, IVC, IVD, VA, VB, VC y VD y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, o al menos aproximadamente un 50 % de la cantidad molar agregada de los isómeros se hidroliza a oxicodona a 37 °C en HCl 0,1 N al cabo de aproximadamente 2 horas.

En una realización, la invención es un compuesto para uso para conseguir terapia opioide en un mamífero, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 % de la cantidad molar agregada del compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o sal del mismo, se hidroliza al opioide original al cabo de aproximadamente 2 horas a 37 °C en HCl 0,1 N. En una realización particular, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o sal farmacéuticamente aceptables del mismo, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 90 % o aproximadamente un 100 % del compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se hidroliza al opioide original al cabo de aproximadamente 4 horas a 37 °C en HCl 0,1 N.

En una realización, la invención es un compuesto para uso para conseguir terapia opioide en un mamífero, que comprende la administración por vía oral de un exceso de un estereoisómero de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona, 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona, 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona, 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona, 1,2-ciclohexanodiolcetal de oxicodona, el compuesto de Fórmula III, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 100 % del estereoisómero se hidroliza al opioide original al cabo de aproximadamente 8 horas a 37 °C en HCl 0,1 N. En realizaciones particulares, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral del isómero RR o SS de 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona; el isómero RR o SS de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona; el isómero RR o SS de 2,5-hexanodiolcetal de oxicodona; el isómero RR o SS de 2,5-hexanodiolcetal de hidrocodona; 1,3-propanodiolcetal de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En cada caso, el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** en el compuesto de Fórmula I están ambos en configuraciones R o ambos en configuraciones S.

En una realización, la invención es un compuesto para uso para conseguir terapia opioide en un mamífero necesitado de dicha terapia, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto no sea etilenglicolcetal de hidrocodona; etilenglicolcetal de hidromorfona; etilenglicolcetal de oxicodona; 1,3-propanodiolcetal de hidrocodona; 1,3-propanodiolcetal de oxicodona; 1,3-propanodiolcetal de hidromorfona o una sal de los mismos. En una realización, la invención es un compuesto para uso para conseguir una terapia opioide en un mamífero necesitado de dicha terapia, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que la mezcla no sea una mezcla de estereoisómeros de 2,3-butanodiolcetal de hidrocodona; 2,3-butanodiolcetal de oxicodona; 2,3-butanodiolcetal de hidrocodona o sales de los mismos.

En otra realización, la invención es un compuesto para uso para conseguir terapia opioide en un mamífero necesitado de dicha terapia, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla de isómeros de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 % de la mezcla se hidroliza al opioide original al cabo de aproximadamente 2 horas a 37 °C en HCl 0,1 N. En una realización particular, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla de isómeros de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 90 % o aproximadamente un 100 % de un equivalente molar de la mezcla de isómeros del compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III se hidroliza al opioide original al cabo de aproximadamente 4 horas a 37 °C en HCl 0,1 N.

En una realización, la invención es un compuesto para uso para conseguir terapia de oxicodona en un mamífero necesitado de dicha terapia, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV o Fórmula V, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 % del compuesto de Fórmula IV o Fórmula V o sal se hidroliza a oxicodona al cabo de aproximadamente 2 horas a 37 °C en HCl 0,1 N. En una realización particular, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV o Fórmula V, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 90 % o aproximadamente un 100 % del compuesto de Fórmula IV o Fórmula V o sal se hidroliza a oxicodona al cabo de aproximadamente 4 horas a 37 °C en HCl 0,1 N. En una realización, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral del isómero IVC, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 100 % del isómero IVC o sal se hidroliza a oxicodona al cabo de aproximadamente 8 horas a 37 °C en HCl 0,1 N. En otra realización, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral del isómero IVD, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 100 % del compuesto de Fórmula IVD o sal se hidroliza a oxicodona al cabo de aproximadamente 2 horas a 37 °C en HCl 0,1 N.

En otra realización, la invención es un compuesto para uso para conseguir terapia de oxicodona en un mamífero necesitado de dicha terapia, que comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla de isómeros de Fórmula IV y Fórmula V, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 % de la mezcla se hidroliza a oxicodona al cabo de aproximadamente 2 horas a 37 °C en HCl 0,1 N. En una realización particular, el compuesto para uso comprende la administración por vía oral al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla de isómeros de Fórmula IV y Fórmula V, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 90 % o aproximadamente un 100 % del compuesto de Fórmula IV o Fórmula V o sal se hidroliza a oxicodona al cabo de aproximadamente 4 horas a 37 °C en HCl 0,1 N.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V proporciona una biodisponibilidad del opioide original por cualquier vía parenteral (por ejemplo, intravenosa, intranasal o inhalación) de menos de aproximadamente un 70 %, menos de aproximadamente un 50 %, menos de aproximadamente un 30 %, menos de aproximadamente un 20 %, menos de aproximadamente un 15 %, menos de aproximadamente un 10 %, menos de aproximadamente un 5 %, menos de aproximadamente un 4%, menos de aproximadamente un 3 %, menos de aproximadamente un 2 %, o menos de aproximadamente un 1 % de la biodisponibilidad del opioide original administrado por la misma vía.

Los compuestos de la presente invención exhiben un grado relativamente alto de estabilidad, es decir resistencia a la hidrólisis, cuando se someten a “química de cocina”, que podría usarse por un adicto potencial. La FIGURA 12 presenta el grado de hidrólisis de una mezcla de los isómeros de Fórmula IV (IVA-IVD) en presencia de ácido acético al 5 % a 100 °C, que simula vinagre a ebullición. Como se muestra, una mezcla de isómeros de Fórmula IV (IVA-IVD) requiere aproximadamente 2 horas en ácido acético al 5 % a 100 °C para exhibir aproximadamente un 80 % de hidrólisis a oxicodona y aproximadamente 10 horas para hidrolizarse casi completamente a oxicodona. Como se muestra en la FIGURA 13, una mezcla de isómeros de Fórmula V requiere aproximadamente 1 hora para experimentar aproximadamente un 60 % de hidrólisis y al menos aproximadamente 4 horas para hidrolizar casi completamente a oxicodona cuando se somete a las mismas condiciones.

Composiciones farmacéuticas

La presente invención está dirigida además a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener también, si se desea, uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos compatibles.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen todas las composiciones donde está presente un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es efectiva (por conversión en el opioide original) para conseguir su fin pretendido. Aunque las necesidades individuales variarán, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de las habilidades de la técnica en vista de la presente divulgación. En algunas realizaciones, puede administrarse un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano, y preferiblemente un paciente que se está tratando por una afección que puede tratarse con un opioide, tal como dolor. Como será evidente a partir de esta divulgación, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos se administran preferiblemente por vía oral. En algunas realizaciones, se administra un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V a una dosis de 0,1 a 5 mg/kg, o una cantidad equivalente molar de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del peso corporal del mamífero que se está tratando.

En algunas realizaciones, la dosificación oral unitaria comprende entre 5 mg y 640 mg, entre 5 mg y 320 mg, entre 5 mg y 200 mg, entre 5 mg y 160 mg, entre 5 mg y 100 mg, entre 5 mg y 50 mg, entre 5 mg y 25 mg, entre 5 mg y 20 mg y entre 5 mg y 10 mg de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la dosis oral unitaria es de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 160 mg, 320 mg o 640 mg de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV o Fórmula V o un equivalente molar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral es una forma de dosificación oral unitaria que se administra cada 4 horas, cada 6 horas, cada 8 horas, cada 12 horas o cada 24 horas.

En algunas realizaciones, puede administrarse un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, como parte de una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen uno o más portadores farmacéuticamente aceptables adecuados seleccionados de entre excipientes y auxiliares conocidos por facilitar el procesamiento de los compuestos a formas de dosificación farmacéutica y/o para facilitar o controlar de otro modo la disolución de la forma de dosificación. En una realización particular, las composiciones farmacéuticas de la invención están en formas de dosificación que pueden administrarse por vía oral. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están en forma de formas de dosificación orales, tales como polvos, gránulos, comprimidos, aglomerados, multipartículas, grageas o cápsulas. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas están en forma de formas de dosificación oral líquida, tales como soluciones orales, suspensiones orales o emulsiones orales.

En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral contiene de 0,01 a 99 % en peso, de 0,01 a 90 % en peso, de 0,01 a 85 % en peso, de 0,01 a 80 % en peso o de 0,01 a 75 % en peso de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de los mismos, junto con uno o más excipientes.

Las composiciones farmacéuticas administradas por vía oral de la invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes adecuados incluyen cargas tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol, sacarina de sodio o sorbitol, carbonato de magnesio, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, así como aglutinantes tales como pasta de almidón usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes tales como los almidones anteriormente mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol; agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable. Además, pueden añadirse tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de gragea, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo. Se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados en Remington's Pharmaceutical Sciences pág. 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed. 1995). En una realización, los excipientes son de pureza farmacéutica.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera que será conocida en vista de la presente divulgación, tal como por ejemplo mediante procesos de mezclado, granulación, elaboración de grageas, disolución o liofilización convencionales.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier medio para conseguir su fin pretendido. Preferiblemente, la administración es por vía oral. La dosis administrada y la frecuencia de dosificación dependerán de la edad, salud, género, condición médica y peso del receptor, cualquier tratamiento concurrente si lo hubiera, frecuencia de tratamiento y naturaleza del efecto deseado, entre otros factores.

Un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, puede suministrarse en un sistema de liberación inmediata, un sistema de liberación controlada o un sistema de liberación mantenida. Para una descripción más detallada de los sistemas de liberación controlada o mantenida, véanse, p. ej. las patentes de EE. UU. n° 5.672.360, 5.968.551, 6.294.195, 7.270.831 y 7.514.100. Los sistemas de liberación controlada o mantenida pueden prepararse también mediante procedimientos conocidos en la técnica (véase, p. ej., Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pág. 115-138 (1984)). Pueden usarse también otros sistemas de liberación controlada o mantenida discutidos en la revisión de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990).

Un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, puede prepararse como un sistema de suministro de fármaco gastrorretentivo, que se retiene en el estómago o parte superior del tracto gastrointestinal para suministro controlado. Para una descripción más detallada de los sistemas de suministro de fármaco gastrorretentivos, véanse p. ej. las patentes de EE. UU. n° 5.232.704, 7.157.100, 7.838.028 y la publicación de sol. de patente de EE. UU. n° 2006/0013876. Los sistemas de suministro de fármaco gastrorretentivos pueden prepararse también mediante procedimientos conocidos en la técnica (véase, p. ej., Sharma, N., et al., International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 2: 428-441 (2011)).

La producción de comprimidos y gránulos como se divulga en las patentes de EE. UU. n° 4.167.558 y 6.090.411 puede usarse también. La preparación de comprimido bicapa como se divulga en la patente de EE. UU. n° 4.140.755 puede usarse también.

Se divulgan polvos que comprenden el agente activo, un hidrocoloide, un polímero dependiente del pH y un aglutinante, disponiéndose todos estos en una cápsula, en la patente de Ee . UU. n° 5.169.638. Las formas divulgadas en dicho documento son adecuadas para suministrar los compuestos de la presente invención.

La patente de EE. UU. n° 6.635.279 divulga una mezcla de poli (acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona, así como excipientes. Estas formas pueden prepararse mediante procesos sencillos y muestran excepcionales resistencias mecánicas. Las formas divulgadas en dicho documento son adecuadas para suministrar un compuesto o los compuestos de la presente invención.

En algunas realizaciones, se coadministra un compuesto o los compuestos de la presente invención con uno o más de otros agentes terapéuticos.

En algunas realizaciones, puede coadministrarse un compuesto o compuestos de la presente invención con uno o más analgésicos no opioides. Los analgésicos no opioides adecuados incluyen, pero sin limitación, un agente antiinflamatorio no esteroideo seleccionado de entre aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Otros analgésicos no opioides adecuados incluyen, pero sin limitación, derivados de ácido salicílico incluyendo, sin limitación, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina y olsalazina; derivados de para-aminofenol incluyendo, sin limitación, acetaminofeno; ácidos indol- e indenoacéticos, incluyendo sin limitación, indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroarilacéticos, incluyendo sin limitación, tolmetina, diclofenaco y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo sin limitación, oxicamos (piroxicam y tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona y oxifentartazona) y alcanonas, incluyendo sin limitación, nabumetona. Para una descripción más detallada de los analgésicos no opioides que pueden coadministrarse con un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o una sal de los mismos, según la presente invención, véanse Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in The Treatment of Gout in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-657 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon, ed., 9a ed. 1996), y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vol. II, 1196-1221 (A. R. Gennaro, ed. 19a ed. 1995).

En algunas realizaciones, puede coadministrarse un compuesto o compuestos de la presente invención con uno o más agonistas opioides. Los agonistas opioides adecuados incluyen, pero sin limitación, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevofanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidine, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, puede coadministrarse un compuesto o compuestos de la presente invención con uno o más agentes antimigrañosos. Los agentes antimigrañosos adecuados incluyen, pero sin limitación, alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina, ergocominina, ergocriptina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurida, lomerizina, metisergida, oxetorona, pizotilina y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, puede coadministrarse un compuesto o compuestos de la presente invención con uno o más agentes antieméticos. Los agentes antieméticos adecuados incluyen, pero sin limitación, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, acetileucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipendilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinoles, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrón y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, puede coadministrarse un compuesto o compuestos de la presente invención con uno o más bloqueantes p-adrenérgicos. Los bloqueantes p-adrenérgicos adecuados incluyen, pero sin limitación, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, un compuesto o compuestos de la presente invención pueden coadministrarse con uno o más anticonvulsivos. Los anticonvulsivos adecuados incluyen, pero sin limitación, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptófano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metosuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato de sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, Solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, zonisamida y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, puede coadministrarse un compuesto o compuestos de la presente invención con uno o más antidepresivos. Los antidepresivos adecuados incluyen, pero sin limitación, binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazán, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, óxido de amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropión, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprán, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozana, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina, viloxazina, zimeldina y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, puede coadministrarse un compuesto o compuestos de la presente invención con uno o más bloqueantes de canal de Ca2+. Los bloqueantes de canal de Ca2+ incluyen, pero sin limitación, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lormerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, perhexilina y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, se coformulan o coadministran un compuesto o compuestos de la presente invención con un antagonista opioide tal como naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonazineno, metilnaltrexona, cetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, 6-p-naloxol, 6-p-naltrexol, alvimopán, ciprodima, diprenorfina, gemazocina, 5'-guanidinonaltrindol, JDTic ((3R)-7-hidroxi-N-[(2S)-1-[(3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetilpiperidin-1-il]-3-metilbutan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida), levalorfano, naldemedina, nalmexona, dinicotinato de nalorfina, naloxazona, naloxegol, naloxol, naoloxonazina, naltibén, oxilorfano, quadazocina, samidorfano y mezclas de los mismos según la publicación de sol. de patente internacional n° WO 03/084520.

Puesto que los compuestos de la presente invención pueden actuar como profármacos opioides, pueden usarse con el mismo fin que sus opioides originales. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para tratar, mejorar o prevenir el dolor, incluyendo dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor quirúrgico. El dolor agudo incluye, pero sin limitación, dolor perioperatorio, dolor posoperatorio, dolor postraumático, dolor agudo relacionado con enfermedad y dolor relacionado con procedimientos diagnósticos, manipulaciones ortopédicas e infarto de miocardio. El dolor agudo en entorno perioperatorio incluye el dolor resultante de una enfermedad preexistente, un procedimiento quirúrgico, p. ej. drenajes asociados, tubos torácicos o nasogástricos o complicaciones, o una combinación de fuentes relacionadas con enfermedad y relacionadas con procedimientos. El dolor crónico incluye, pero sin limitación, dolor inflamatorio, dolor posoperatorio, dolor de cáncer, dolor de artrosis asociado con cáncer metastásico, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética aguda y posherpética, distrofia simpática refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, dolor de quemadura y otras formas de neuralgia, síndromes de dolor neuropático e idiopático.

El dolor crónico o dolor neuropático es un estado patológico heterogéneo con una etiología incierta. En dolor crónico, el dolor puede estar mediado por múltiples mecanismos. Este tipo de dolor surge generalmente por lesión del tejido nervioso periférico o central. En algunas realizaciones, el dolor está asociado a lesión de médula espinal, esclerosis múltiple, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, dolor fantasma, causalgia, distrofia simpática refleja y dolor lumbar. El dolor crónico es diferente del dolor agudo en que los pacientes padecen sensaciones de dolor anormales que pueden describirse como dolor espontáneo, quemadura superficial continua y/o dolor sordo profundo. El dolor puede provocarse por hiperalgesia por calor, frío y mecánica o por alodinia por calor, frío o mecánica.

El dolor neuropático puede estar causado por lesión o infección de nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero sin limitación, dolor por traumatismo nervioso periférico, infección por herpesvirus, diabetes sacarina, avulsión del plexo, neuroma, amputación de miembro y vasculitis. El dolor neuropático está causado también por daño nervioso por alcoholismo crónico, infección por virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, pero sin limitación, dolor causado por lesión nerviosa tal como, por ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles como supresores de tos, y en el tratamiento o mejora de disnea, diarrea y disentería.

En cada uno de los ejemplos anteriormente mencionados, los procedimientos de la presente invención requieren la administración a un mamífero necesitado de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de los mismos.

En algunas realizaciones, se ensaya en los compuestos de la invención su actividad de unión a receptor opioide p y su perfil funcional en el receptor opioide p por los siguientes ensayos de unión in vitro.

Ensayo de unión al receptor opioide p:

Los ensayos de desplazamiento de dosis de radioligando usan [3H]-diprenorfina 0,2 nM (Perkin Elmer, Boston, MA; 50,0 Ci/mmol) con 20 pg de proteína de membrana (receptor opioide p recombinante expresado en células CHO-K1 (Perkin Elmer, Boston, MA) en un volumen final de 500 pl de tampón de unión (MgCh 10 nM, EDTA 1 mM, 5 % de DMSO, base Trizma 50 mM, pH 7,4). La naloxona no marcada (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) sirve como control positivo de ensayo (intervalo de concentración 3x10-7 a 1x10-13 M). Se efectúan todas las reacciones en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 2 horas a temperatura ambiente. Las reacciones de unión se terminan mediante filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard, Meriden, CT) preempapadas con polietilenimina al 0,5 % (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Se efectúa la recolección usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel, Gaithersburg, MD) seguido de tres lavados de filtración con 500 pl de tampón de unión enfriado en hielo. Se secan posteriormente las placas de filtro a 50 °C durante 2-3 horas. Se añaden 50 pl/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint (Perkin Elmer, Boston, MA)) y se cuentan las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto por pocillo.

Ensayo funcional de unión de [35S]GTP-y-S a receptor opioide:

Se realizan ensayos de unión de [35S]GTP-y-S funcionales por mezclado secuencial de los siguientes reactivos en el orden mostrado para procurar las concentraciones finales indicadas: proteína de membrana p 0,026 pg/pl, saponina 10 pg/ml, 5'-difosfato de guanosina (GDP) 3 pM (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), y 5’-(ytio)trifosfato de [y-35S]guanosina ([35S]GTP-y-S) 0,20 nM (Dupont/New England Nuclear Co., Wilmington, DE) con tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, HEp Es 20 mM, pH 7,4) en hielo. Se transfiere la solución de membrana preparada (190 pl/pocillo) a placas de polipropileno de 96 pocillos planos que contienen 10 pl de soluciones madres concentradas 20x de compuesto o control apropiado preparado en dimetilsulfóxido (DMSO). La [D-Ala2, N-MePhe4, Gly5-ol]encefalina (dAm GO) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) sirve como control positivo de ensayo para el ensayo funcional p. Se incuban las placas durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Se terminan las reacciones por filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard, Meriden, CT) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel, Gaithersburg, MD) y seguido de tres lavados de filtración con 200 pl de tampón de unión enfriado con hielo (Na2HPO410 nM, Na2HPO410 nM, pH 7,4). Se secan posteriormente las placas de filtro a 50 °C durante 2-3 horas. Se añaden 50 pl de cóctel de centelleo (BetaScint (Perkin Elmer, Boston, MA) y se cuentan las placas en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo.

Análisis de datos: Se analizan los datos de ambos ensayos de unión y funcional usando las funciones de ajuste de curva de GraphPad PRISM™ v. 3.0. Se expresan los datos como media ± EEM. Se representan los resultados de los ensayos de unión como valores de constantes de inhibición, Ki (la concentración de un compuesto que produce inhibición semimáxima). Se representan los resultados de los ensayos funcionales como valores de CE50 (la concentración efectiva de un compuesto que causa un 50 % de la respuesta máxima).

Farmacología in vivo: En los compuestos de la invención puede ensayarse la distribución in vivo en cerebros después de administración oral usando, por ejemplo, la siguiente prueba. Se dosifica a ratas Sprague Dawley a 10 mg/kg por vía oral el compuesto de prueba. La solución de dosificación es 2-hidroxipropilbetaciclodextrina (HPBCD) al 25 % y el volumen de dosificación es de 5 ml/kg. Una hora después de la administración, se extrae el máximo volumen posible de sangre por punción cardiaca. Se separa el plasma de la sangre completa por centrifugación y se somete a análisis. Después del sangrado, se recolectan los cerebros enteros, se aclaran brevemente con solución salina normal fría y se congelan rápidamente en nitrógeno líquido. Se almacenan ambas muestras de plasma y cerebro a -70 °C antes del análisis.

Para analizar las muestras de plasma, se preparan curvas de calibración adicionando cantidades conocidas de analitos en plasma de rata de control disponible comercialmente. Se añaden a alícuotas de 200 pl de patrones y muestras de estudio 800 pl de solución acuosa de patrón interno (oxicodona) y se extraen en cartuchos de fase sólida C18 (formato de 96 pocillos, 3M) según el siguiente procedimiento. Se activan los cartuchos aplicando 500 |jl de metanol seguido de 500 |jl de agua. Se aplican entonces las muestras y se lavan los cartuchos con 500 j l de agua y se eluyen entonces con 2 x 500 j l de ácido fórmico al 1 % en metanol seguido de 2 x 500 j l de amoniaco al 2 % en metanol. Tras la evaporación y reconstitución, se analizan las muestras por LC/MS/MS. Para analizar las muestras de cerebro, se homogeneizan las muestras de estudio y cerebros de control con agua a una relación de 1:10 en peso por volumen. Se preparan curvas de calibración adicionando cantidades conocidas de los analitos a homogeneizados de cerebro de control. Se añaden a 500 j l de alícuotas de patrones y muestras de estudio 500 j l de solución acuosa de patrón interno (oxicodona) y se extraen en cartuchos en fase sólida C18 (formato de 96 pocillos, 3M) según el procedimiento descrito anteriormente para muestras de plasma. Tras evaporación y reconstitución, se analizan las muestras por LC/MS/MS.

Se cromatografían los analitos y patrones internos en columna Zorbax Extended C18 (4,6 x 150 mm, 3,5 micrómetros de tamaño de partícula) en condicione de gradiente de agua-acetonitrilo (gradiente específico para cada analito) usando procedimientos conocidos en la técnica. Se analizan los efluentes por MS/MS. Se registran los analitos como iones “derivados” de los iones moleculares de analitos en el segundo cuadripolo del instrumento. Se optimizan las condiciones de MS/MS para cada analito individual para conseguir una máxima selectividad y sensibilidad.

Se calculan las concentraciones de las muestras desconocidas basándose en los parámetros de las correspondientes curvas de calibración. Las concentraciones de cerebro expresadas en “ng por g de tejido” se obtienen multiplicando las correspondientes concentraciones de homogeneizado por un factor de 10 (factor de dilución durante la etapa de homogeneización). Se calcula la relación de cerebro a sangre como la relación de las correspondientes concentraciones en cerebro (ng/g) y plasma (ng/ml) para cada animal individual y se calculan las medias y desviaciones estándares para grupos de tres.

En los compuestos de la invención puede ensayarse su actividad antinociceptiva en el modelo de formalina como se describe en Hunskaar, S., O. B. Fasmer, y K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985). Se usan ratones Swiss Webster NIH macho (20-30 g; Harlan, San Diego, CA) en todos los experimentos. Se retira la comida el día del experimento. Se disponen los ratones en botes de Plexiglass durante al menos 1 hora para acomodarse al entorno. Después del periodo de acomodamiento, se pesan los ratones y se les da el compuesto de interés administrado por vía oral en un vehículo, o bien el volumen apropiado de vehículo (Tweern-80 al 10 %). 30 minutos después de la dosificación oral, se inyecta a los ratones formalina (20 j l de solución de formaldehído al 5 % en solución salina) en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Se transfieren los ratones a los botes de Plexiglass y se monitoriza la cantidad de tiempo pasado lamiendo o mordiendo la pata inyectada. Se registran los periodos de lamidas y mordiscos en intervalos de 5 minutos durante 1 hora después de la inyección de formalina. Se realizan todos los experimentos de manera anonimizada durante el ciclo diurno. Se mide la fase temprana de la respuesta a formalina como lamida/mordisco entre 0 y 5 minutos, y se mide la fase tardía de 15 a 50 minutos. Se analizan las diferencias entre grupos tratados con vehículo y fármaco por análisis de varianza de una cola (ANOVA). Un valor de p < 0,05 se considera significativo. Los compuestos que tienen actividad en el bloqueo de la fase aguda y segunda fase de la actividad de lamida de pata inducida por formalina se considera que son eficaces para dolor agudo y crónico.

En los compuestos de la invención puede ensayarse el potencial de tratar dolor crónico (actividades antialodínica y antihiperalgésica) usando el modelo de Chung de neuropatía periférica. Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho de peso entre 200 y 225 g con halotano (1 a 3 % en una mezcla de 70 % de aire y 30 % de oxígeno) y se controla la temperatura de su cuerpo durante la anestesia mediante el uso de una manta homeotérmica. Se realiza entonces una incisión de 2 cm en la línea media dorsal a nivel de L5 y L6 y se retraen bilateralmente los grupos musculares paravertebrales. Se exponen entonces los nervios espinales L5 y L6, se aíslan y se ligan fuertemente con sutura de seda 6-0. Se efectúa una operación ficticia exponiendo los nervios L5 y L6 contralaterales como control negativo.

Alodinia táctil: Se transfieren ratas a una jaula de ensayo elevada con un suelo de malla de alambre y se permiten aclimatar durante 5 a 10 minutos. Se aplica una serie de monofilamentos de Semmes-Weinstein a la superficie plantar de la pata trasera para determinar el umbral de retirada del animal. El primer filamento usado posee un peso de deformación de 9,1 g (valor logarítmico 0,96) y se aplica hasta 5 veces para ver si desencadena una respuesta de retirada. Si el animal tiene una respuesta de retirada, entonces se aplicará el siguiente filamento más ligero de la serie hasta 5 veces para determinar si puede desencadenar una respuesta. Se repite este procedimiento con filamentos posteriores menores hasta que no haya respuesta y se registra el filamento más ligero que desencadenaba una respuesta. Si el animal no tiene una respuesta de retirada del filamento de 9,1 g inicial, se aplican entonces filamentos posteriores de peso aumentado hasta que un filamento desencadena una respuesta y se registra entonces este filamento. Para cada animal se realizan tres medidas en cada punto temporal para producir una determinación del umbral de retirada medio. Se efectúan los ensayos antes y 1,2, 4 y 24 horas después de la administración. Se realizan las pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica concurrentemente.

Hiperalgesia mecánica: Se transfieren las ratas a una jaula de ensayo elevada con un suelo de malla de alambre y se permiten aclimatar durante 5 a 10 minutos. Se toca con una aguja ligeramente roma la superficie plantar de la pata trasera, causando una depresión de la piel sin penetrar en la piel. La administración de la aguja a patas de control produce típicamente una rápida reacción de estremecimiento demasiado corta para cronometrarse con un cronómetro, y se le da arbitrariamente un tiempo de retirada de 0,5 segundos. La pata del lado operado de animales neuropáticos exhibe una respuesta de retirada exagerada a la aguja roma. Se usa un tiempo de retirada máximo de 10 segundos como tiempo de corte. Se miden los tiempos de retirada para ambas patas de los animales tres veces en cada punto temporal con un periodo de recuperación de 5 minutos entre aplicaciones. Se usan las tres medidas para generar un tiempo de retirada medio para cada punto temporal. Se realizan las pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica concurrentemente.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, de los procedimientos y composiciones de la presente invención.

EJEMPLOS DE PREPARACION

Ejemplo 1

Preparación de un compuesto de Fórmula IV (2,4-pentanodiolcetal de oxicodona): Se agitaron base libre de oxicodona (2,91 g), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (2,17 g) y 2,4-pentanodiol (5,40 g, mezcla de isómeros) en tolueno (250 ml) y se calentaron a reflujo con una trampa de agua de Dean Stark acoplada. Después de 3,5 horas, se enfrió la mezcla, se trató con trietilamina (5 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Se concentró la solución de tolueno a presión reducida hasta una resina transparente que solidificó en reposo, facilitando un sólido blanco (Fórmula I) (3,87 g). La FIGURA 7 proporciona el espectro de RMN-1H (d6-DMSO) del compuesto de Fórmula IV (2,4-pentanodiolcetal de oxicodona).

Usando el procedimiento detallado en la presente memoria, se prepararon los isómeros IVC e IVD haciendo reaccionar oxicodona con 2S,4S-pentanodiol y 2R,4R-pentanodiol, respectivamente. Además, usando el procedimiento detallado en la presente memoria, se preparó una mezcla de isómeros IVA e IVB haciendo reaccionar oxicodona con meso-2,4-pentanodiol.

Ejemplo 2

Preparación del compuesto de Fórmula V (1,3-butanodiolcetal de oxicodona): Se agitaron base libre de oxicodona (1,58 g), ácido p-toluenosulfónico (1,19 g) y 1,3-butanodiol (5,73 g, mezcla de isómeros) en tolueno (125 ml) y se calentó a reflujo con una trampa de agua de Dean Stark acoplada. Después de 5 horas, se enfrió la mezcla y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) y entonces con agua (50 ml). Se secó la solución sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida hasta una resina incolora que solidificó en reposo, facilitando un sólido blanco (2,12 g). La FIGURA 8 proporciona el espectro de RMN-1H (d6-DMSO) del compuesto de Fórmula V (1,3-butanodiolcetal de oxicodona).

Usando el esquema general mostrado anteriormente, se prepararon y caracterizaron los siguientes compuestos. Se llevó a cabo la caracterización usando un sistema LC/MS. El LC/MS utilizaba una columna Phenomenex Luna C18 y una elución en gradiente con el primer disolvente de 90 % de formiato de amonio 2,8 mM en agua y 10 % de metanol, y el segundo disolvente de metanol a un caudal de 0,3 ml/min. Se muestran a continuación los picos de peso molecular para cada uno de los compuestos preparados:

Usando el esquema general mostrado anteriormente, se prepararon cantidades en gramos de los siguientes compuestos. Se llevó a cabo la purificación adicional de los compuestos por recristalización en etanol o cromatografía en gel de sílice. Se llevó a cabo la caracterización usando un sistema LC/MS y espectroscopía RMN-1H. Se muestran a continuación los compuestos, cantidades preparadas y niveles de pureza:

ESTUDIOS DE HIDROLISIS CON FLUIDO GASTRICO SIMULADO Y HCl 0,1 N Ejemplo 3

Se sometió una mezcla de isómeros de 2,4-pentandiolcetal de oxicodona junto con oxicodona no reaccionada a una concentración de 2 mg/ml a hidrólisis en fluido gástrico simulado (f Gs ) USP (NaCl al 0,2 % y pepsina al 0,32 % en HCl 0,084 N) a 37 °C, con análisis de la oxicodona hidrolizada realizado por LC/MS. Se muestran los resultados de la hidrólisis en la Tabla 1A y se ilustran en la FIGURA 1.

En comparación, se disolvió una mezcla de isómeros de 2,4-pentanodiolcetal de oxicodona junto con oxicodona no reaccionada en HCl 0,1 N a una concentración de 2 mg/ml y se calentó a 37 °C. Se monitorizó el curso de la hidrólisis por LC/MS. Se muestran los resultados de la hidrólisis en la Tabla 1b y se ilustran en la FIGURA 1.

Tabla 1a

Tabla 1b

Los resultados muestran que las tasas de hidrólisis de los isómeros son similares en HCl 0,1 N y FGS, indicando que la enzima pepsina presente en el FGS tiene poco efecto sobre la tasa de hidrólisis.

Ejemplo 4

Se sometió 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona a una concentración de 1 mg/ml a hidrólisis en fluido gástrico simulado (FGS) USP (NaCl al 0,2 %, pepsina al 0,32 % en HCl 0,084 N) a 37 °C, realizándose el análisis de la hidrocodona hidrolizada por LC/MS. Se muestran los resultados de esta hidrólisis en la Tabla 2a y se ilustran en la FIGURA 2.

En comparación, se disolvió una mezcla de cuatro estereoisómeros de 2,4-pentandiol de hidrocodona junto con hidrocodona no reaccionada en HCl 0,1 N a una concentración de 1 mg/ml y se calentó a 37 °C. Se monitorizó el curso de la hidrólisis por LC/MS. Se muestran los resultados de esta hidrólisis en la Tabla 2b y se ilustran en la FIGURA 2. Dos de los estereoisómeros designados como cetal A+B no se resolvieron en las condiciones de LC/MS empleadas.

Tabla 2a

Tabla 2b

Los resultados muestran que las tasas de hidrólisis de los isómeros son similares en HCl 0,1 N y FGS, indicando que la pepsina presente en el FGS tiene poco efecto sobre la tasa de hidrólisis.

Ejemplo 5

Se sometió una mezcla de isómeros de 2,4-pentanodiolcetal de hidromorfona junto con hidromorfona no reaccionada a una concentración 1 mg/ml a hidrólisis en HCl 0,1 N a 37 °C, realizándose el análisis de la hidromorfona hidrolizada por LC/MS. Se muestran los resultados de la hidrólisis en la Tabla 3 y se ilustran en la FIGURA 3. El % de aumento de hidromorfona representa la hidromorfona liberada por la hidrólisis de los cetales.

Tabla 3

Como se muestra en la Tabla 3 y la FIGURA 3, el cetal D mostraba una hidrólisis casi completa en 4 horas en HCl 0,1 N a 37 °C. En comparación, los cetales A, B y C hidrolizaban más lentamente y no hidrolizaban completamente al cabo de 4 horas en HCl 0,1 N a 37 °C.

Ejemplo 6

Se preparó una mezcla de c/s-1,2-ciclohexanodimetanolcetales de oxicodona como se describe anteriormente y se sometió a hidrólisis en HCl 0,1 N a 37 °C a una concentración de 1 mg/ml. Se muestran los resultados del análisis a continuación en la Tabla 4 y la FIGURA 4.

Tabla 4

Ejemplo 7

Se preparó 1,3-propanodiolcetal de hidrocodona según los procedimientos generales anteriores y se ensayó la hidrólisis en HCl 0,1 N a 37 °C a una concentración de 1 mg/ml. Se muestran los resultados del análisis a continuación en la Tabla 5 y la FIGURA 5.

Tabla 5

Ejemplo 8

Se prepararon individualmente 2S,5S-hexanodiolcetal de hidrocodona y 2R,5R-hexanodiolcetal de hidrocodona y se ensayó separadamente la hidrólisis en HCl 0,1 N a 37 °C a concentraciones de 1 mg/ml cada uno. Se muestran las tasas de hidrólisis a continuación en las Tablas 6a y 6b. Se muestra la hidrólisis de los cetales y la correspondiente liberación de hidrocodona en la FIGURA 6. Las líneas de puntos representan 2S,5S-hexanodiolcetal de hidrocodona y la hidrocodona liberada. Las líneas continuas representan 2R,5R-hexandiolcetal de hidrocodona y la hidrocodona hidrolizada.

Tabla 6a

Tabla 6b

Ejemplo 9

Se agitó 2,4-pentanodiolcetal de oxicodona (1,1 mg, mezcla de isómeros) en plasma sanguíneo estabilizado con EDTA reciente durante 5 minutos. Se filtró la mezcla (PTFE de 0,45 micrómetros) y se analizó por LC/MS. Se mantuvo la muestra a 37 °C durante 4 horas, se filtró (PTFE de 0,45 micrómetros) y se analizó por LC/MS. Los resultados mostraron que aproximadamente un 6 % del cetal hidrolizaba a oxicodona durante el periodo de 4 horas.

Se agitó 2,4-pentanodiolcetal de hidrocodona (1,1 mg, mezcla de isómeros) en plasma sanguíneo estabilizado con EDTA reciente durante 5 minutos. Se filtró la mezcla (PFTE de 0,45 micrómetros) y se analizó por LC/MS. Se mantuvo la muestra a 37° C durante 4 horas, se filtró (PTFE de 0,45 micrómetros) y se analizó por LCMS. Los resultados mostraron que aproximadamente un 0,2 % del cetal hidrolizaba a hidrocodona durante el periodo de 4 horas.

Por lo tanto, los resultados indican que un adicto abusará menos probablemente del cetal opioide de los compuestos de la invención por administración parenteral (es decir, inhalación o inyección) del fármaco para conseguir una euforia rápida.

Ejemplo 10

Se sintetizaron los siguientes cetales opioides que tienen anillos cetal de 5 miembros y se ensayó la hidrólisis en HCl 01 N a 37 °C /o FGS res ectivamente

Ejemplo 11

Síntesis mejorada de los compuestos de la invención usando un pequeño exceso de diol

Una preparación ejemplar de un compuesto de Fórmula I: Se llevó a reflujo una solución de oxicodona (1 equivalente), 2R,4R-pentanodiol (1,1 equivalentes), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1,5 equivalentes) y tolueno bajo corriente de nitrógeno. Se retiró azeotrópicamente agua en una trampa de Dean Stark. Se calentó a reflujo la solución durante un total de 22,5 horas con alícuotas para LCMS tomadas a las 3,5, 6 y 22,5 horas. Aproximadamente un 25 % de la oxicodona de partida permanecía sin consumir después de 22,5 horas. Estaban presentes impurezas mínimas en la mezcla de reacción final.

Ejemplo 12

Estudios de hidrólisis de Fórmula IV (2,4-pentanodiolcetal de oxicodona) en HCl 0,1 N a 37 °C

Se disolvió una mezcla de oxicodona no reaccionada y 4 isómeros de Fórmula IV (IVA-IVD) en HCl 0,1 N a una concentración final de 1 mg/ml y se calentó a 37 °C. Se monitorizó el curso de la hidrólisis por LC/MS. Se muestran los resultados de la hidrólisis en la Tabla 7 y se ilustran en la FIGURA 9.

Tabla 7

Se prepararon individualmente los isómeros IVC e IVD y se ensayó separadamente su hidrólisis en HCl 0,1 N a 37 °C a concentraciones de 1 mg/ml cada uno. Se normalizaron los resultados de la hidrólisis y se presentan en las Tablas 8a y 8b y se ilustran en la FIGURA 10. Las líneas de trazos representan 2S,5S-pentanodiolcetal de oxicodona y la oxicodona hidrolizada. Las líneas continuas representan 2R,5R-pentanodiolcetal de oxicodona y la oxicodona hidrolizada.

Tabla 8a

Tabla 8b

Se disolvió una mezcla de oxicodona no reaccionada y cuatro isómeros de Fórmula V (Va-Vd) en HCl 0,1 N a una concentración de 1 mg/ml y se calentó a 37 °C. Se monitorizó el curso de la hidrólisis por LC/MS. Se muestran los resultados de la hidrólisis en la Tabla 9 y se ilustran en la FIGURA 11.

Tabla 9

* La estereoquímica de cada uno de los isómeros Va-Vd está por determinar.

Ejemplo 13

Estudio de hidrólisis: ácido acético al 5 % a 100 °C

Se disolvió una mezcla de oxicodona no reaccionada y 4 isómeros de Fórmula IV (IVA-IVD) en ácido acético al 5 % a una concentración de 1 mg/ml y se calentó a 100 °C. Se monitorizó el curso de la hidrólisis por LC/MS. Se muestran los resultados de la hidrólisis en la Tabla 4 y se ilustran en la FIGURA 12.

Tabla 10

Se disolvió una mezcla de oxicodona no reaccionada y 4 isómeros de Fórmula V en ácido acético al 5 % a una concentración de 1 mg/ml y se calentó a 100 °C. Se monitorizó el curso de la hidrólisis por LC/MS. Se muestran los resultados de la hidrólisis en la Tabla 11 y se ilustran en la FIGURA 13.

Tabla 11

* La estereoquímica de cada uno de los isómeros Va-Vd está por determinar.

Ejemplo 14

Se preparó una mezcla de 3,5-octanodiolcetales de oxicodona como se describe anteriormente y se sometió a hidrólisis en HCl 0,1 N a 37 °C a una concentración de 1 mg/ml. Se muestran los resultados de los análisis a continuación en la Tabla 12 y la FIGURA 14. Las líneas que representan los picos de cetal a y cetal b son mezclas de isómeros que no se resolvieron en las condiciones de LCMS usadas.

Tabla 12

Ejemplo 15

Hidrólisis de cetal a pH variable

Se hidrolizó 2R,4R-pentanodiolcetal de hidrocodona a 37 °C en tampones de diversos pH a una concentración de 1 mg/ml. Se muestran los datos de la hidrólisis en la Tabla 13a a continuación y en la FIGURA 15. Los datos muestran que la hidrólisis del cetal para generar la hidrocodona original es más rápida a pH 1.

Tabla 13a

* Tiempos de hidrólisis estimados a partir de tiempos de hidrólisis más largos

Se hidrolizó 2R,4R-pentanodiolcetal de oxicodona a 37 °C en tampones de diversos pH a una concentración de 1 mg/ml. Se muestran los datos de la hidrólisis en la Tabla 13b a continuación y en la FIGURA 16. Los datos muestran que la hidrólisis del cetal para generar la hidrocodona original es más rápida a pH 1.

Tabla 13b

Ejemplo 16

Se ensayó en una mezcla de cuatro isómeros de Fórmula IV (IVA-IVD) a una concentración de 1 mg/ml la hidrólisis en el refresco Coca Cola® o en tampón a pH 4 o en tampón a pH 7. Como se muestra en la Tabla 14 siguiente, la mezcla mostró un muy bajo grado de hidrólisis después de 3 días en cada una de las condiciones ensayadas.

Tabla 14

Claims (14)

REIVINDICACIONESUn compuesto de Fórmula I:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dondeR1 es H o CH3 ,R2 es H u OH,(a) cuando n es 1, 2 o 3, entonces(a.i) R3 es H y R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o(a.ii) R4 es H y R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o(a.iii) R3 y R4 son ambos alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o(b) cuando n es 0, entonces(b.i) R3 es H y R4 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o(b.ii) R4 es H y R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o(b.iii) R3 y R4 son ambos alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o(b.iv) R3 y R4 y los átomos de carbono con los que están enlazados forman conjuntamente un anillo de 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C1-C4 , donde los átomos de carbono marcados * y ** están independientemente en configuración R o S, y
1. (1) donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración R, o
2. (2) donde el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están ambos en configuración S, o
3. (3) el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S, o
4. (4) el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R;

   a condición de que el compuesto no sea

   

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde

   (a) R1 es CH3 , R2 es H, n es 1, y R3 y R4 son cada uno CH3 , o

   (b) R1 es CH3 , R2 es H u OH, n es 2, y R3 y R4 son cada uno CH3 , o

   (c) R1 es H, R2 es H, n es 1, y R3 y R4 son cada uno CH3.

   3 Una mezcla que comprende al menos dos estereoisómeros del compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde los estereoisómeros son compuestos en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están independientemente en configuraciones R o S, preferiblemente

   donde un estereoisómero es un compuesto en que el átomo de carbono marcado * está en configuración R y el átomo de carbono marcado ** está en configuración S, y otro estereoisómero es un compuesto en que el átomo de carbono marcado * está en configuración S y el átomo de carbono marcado ** está en configuración R.

   4 El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es CH3 , R2 es H, n es 0, y R3 y R4 junto con los átomos de carbono con que están enlazados forman un anillo de carbono de 6 miembros, o

   donde R1 es CH3 , R2 es OH, n es 1, y R3 y R4 son independientemente -CH2CH3 y CH2CH2CH3 , y los átomos de carbono marcados * y el átomo de carbono marcado ** están independientemente en configuraciones R o S.
5. 5 Un compuesto de Fórmula II:

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6 Un compuesto de Fórmula III:

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración cis entre sí, o en que el átomo de carbono marcado * y el átomo de carbono marcado ** están en configuración trans entre sí.
7. 7 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula IV o Fórmula V:

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8 El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7,

   (a) que tiene la Fórmula IV, preferiblemente

   (a. 1) donde los átomos de carbono marcados * están ambos en configuración R, o

   (a.2) donde los átomos de carbono marcados * están ambos en configuración S, o

   (a.3) donde un átomo de carbono marcado * está en configuración R y el otro átomo de carbono marcado en * está en configuración S; o

   (b) que tiene la Fórmula V, preferiblemente

   (b. 1) donde el átomo de carbono marcado * está en configuración R, o

   (b.2) donde el átomo de carbono marcado * está en configuración S.
9. 9 Una mezcla que comprende al menos dos estereoisómeros seleccionados de entre el grupo consistente en:

   

   y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. 10. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 9, (a) que comprende los estereoisómeros IVC e IVD, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o

    (b) donde el estereoisómero iVc está presente en una cantidad molar mayor que el estereoisómero IVD, o

    (c) donde el estereoisómero IVD está presente en una cantidad molar mayor que el estereoisómero IVC, o

    (d) que comprende los estereoisómeros IVA, IVB, IVC e IVD o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o

    (e) donde los estereoisómeros IVC e IVD están presentes conjuntamente en una cantidad molar agregada mayor que los estereoisómeros IVA e IVB conjuntamente.
11. 11. Una mezcla que comprende al menos dos estereoisómeros seleccionados de entre el grupo que consiste en

    

    y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. 13. Un compuesto o mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en el tratamiento, mejora o prevención del dolor en un mamífero, que comprende la administración oral a un mamífero necesitado de dicho tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o mezcla, preferiblemente

    donde el dolor es dolor agudo, o

    donde el dolor es dolor crónico.
14. 14. Una forma de dosificación de liberación controlada que comprende dos o más estereoisómeros de uno o más compuestos de Fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 7-11 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.