CN105246897B - 阿片样缩酮化合物和其用途 - Google Patents

阿片样缩酮化合物和其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105246897B
CN105246897B CN201480029769.4A CN201480029769A CN105246897B CN 105246897 B CN105246897 B CN 105246897B CN 201480029769 A CN201480029769 A CN 201480029769A CN 105246897 B CN105246897 B CN 105246897B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
carbon atom
isomers
oxycodone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480029769.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105246897A (zh
Inventor
罗伯特·J·库佩尔
雷蒙德·C·格洛瓦基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodes Technologies Inc
Original Assignee
Rhodes Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodes Technologies Inc filed Critical Rhodes Technologies Inc
Publication of CN105246897A publication Critical patent/CN105246897A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105246897B publication Critical patent/CN105246897B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明涉及式(I)、式(II)或式(III)的阿片样缩酮化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1为H或CH3，R2为H或OH，n为0、1、2或3，R3和R4独立地为H或任选被取代的C1‑C4烷基，或当n为0时，则R3和R4和其所连接的碳原子一起形成六元或七元环，所述环任选地被C1‑C4烷基单取代或二取代。本发明还涉及式(IV)或(V)的羟可酮缩酮化合物：

Description

阿片样缩酮化合物和其用途
发明背景
发明领域
本发明属于药物化学领域。具体说来，本发明涉及新颖阿片样缩酮化合物。
相关技术
疼痛控制的主要位置在中枢神经系统(CNS)中。阿片样受体的三种主要类别μ(mu)、κ(kappa)以及δ(delta)遍布于CNS和末梢区域中(Foss，J.F.，The American Journalof Surgery 182(2001年11月增刊)：19S-26S(2001))。疼痛管理所牵涉的主要受体为μ阿片样受体(Foss，J.F.，如上)。
阿片样物质(还称作阿片样激动剂)为一组与上文所提到的阿片样受体结合且展现阿片或类似吗啡特性的化合物。阿片样物质针对多种医学适应症广泛施用，但其主要用作中等至强效镇痛剂。阿片样化合物的实例包括但不限于吗啡、羟可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮、左啡诺(levophanol)、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可待因、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛以及纳布啡。
已经报道了阿片样化合物的使用具有多种潜在副作用，包括滥用和转移。
已经尝试降低阿片样物质的滥用潜力。例如，已经开发多种阿片样受体拮抗剂来阻断阿片样激动剂在过量用药时的作用。另外，在配制抗滥用片剂的尝试中，已经开发多种含有与阿片样拮抗剂组合的阿片样受体激动剂的制剂，其中所述拮抗剂在破碎或篡改片剂时变得基本上为生物可用的。
降低阿片样物质的滥用潜力的其它替代方案包括使用阿片样前药。阿片样前药可展现不同于阿片样物质的药理学特性，如与吸收、分布以及消除有关的那些特性。例如，美国专利号6,225,321描述了纳布啡聚酯衍生物；美国专利号7,230,005描述了使阿片剂镇痛剂转化为其不良吸收的酯前药或其它前药衍生物；美国专利申请公布号2008/0318905描述了使前药部分共价连接于易滥用母体药物的胺官能团；以及美国专利申请公布号2009/0192095描述了包含通过氨基甲酸酯键联共价键合于1-5个氨基酸长的肽的阿片样镇痛剂的阿片样前药。
GB981046和Lester等人，Tetrahedron 21：771-778(1965)描述了数种阿片样缩酮化合物和对羟可酮的亚乙基缩酮类似物的生物筛选。
本领域中仍需要提供改进的阿片样前药，所述前药提供有效镇痛，同时降低滥用或不利副作用的潜力。
发明概述
本发明的一个实施方案涉及由式I、式II以及式III表示的新颖化合物，和其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及由式IV和式V表示的新颖化合物，和其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及包含式I化合物或其盐的至少两种立体异构体的混合物。在另一实施方案中，本发明涉及包含式III化合物或其盐的至少两种异构体的混合物。在另一实施方案中，本发明涉及包含式IV化合物或其盐的至少两种异构体的混合物。在另一实施方案中，本发明涉及包含式V化合物或其盐的至少两种异构体的混合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的式I、式II或式III化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的式I化合物的至少两种异构体或式III化合物的至少两种异构体或其药学上可接受的盐的混合物的药物组合物。在一个特定实施方案中，所述药物组合物为口服剂型。在一个实施方案中，所述药物组合物为固体口服剂型。在另一实施方案中，所述药物组合物为液体口服剂型。在一个实施方案中，所述剂型被设计用于立即释放。在另一实施方案中，所述剂型被设计用于控制释放。
在另一实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的式IV或式V化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的式IV化合物的至少两种异构体或式V化合物的至少两种异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的混合物的药物组合物。在一个特定实施方案中，所述药物组合物为口服剂型。在一个实施方案中，所述药物组合物为固体口服剂型。在另一实施方案中，所述药物组合物为液体口服剂型。在一个实施方案中，所述剂型被设计用于立即释放。在另一实施方案中，所述剂型被设计用于控制释放。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防疼痛的方法，所述方法包括向需要所述治疗、改善或预防的哺乳动物施用式I、式II或式III化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防疼痛的方法，所述方法包括向需要所述治疗、改善或预防的哺乳动物施用式IV或式V化合物或其药学上可接受的盐。在一个特定实施方案中，所述施用是通过口服途径。在一个实施方案中，所述化合物呈固体口服剂型。在另一实施方案中，所述化合物呈液体口服剂型。在一个实施方案中，所述剂型被设计用于立即释放。在另一实施方案中，所述剂型被设计用于控制释放。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防疼痛的方法，所述方法包括向需要所述治疗、改善或预防的哺乳动物施用本发明的药物组合物。在一个特定实施方案中，所述施用是通过口服途径。在一个实施方案中，所述化合物呈固体口服剂型。在另一实施方案中，所述化合物呈液体口服剂型。在一个实施方案中，所述剂型被设计用于立即释放。在另一实施方案中，所述剂型被设计用于控制释放。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于制备式I、式II或式III化合物或其盐的方法。在另一实施方案中，本发明涉及一种用于制备式IV或式V化合物或其盐的方法。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗、改善或预防疼痛的式I、式II或式III化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗、改善或预防疼痛的式IV或式V化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式I、式II或式III化合物或其盐用于制造用于治疗、改善或预防疼痛的药剂的用途。在另一实施方案中，本发明涉及式IV或式V化合物或其盐用于制造用于治疗、改善或预防疼痛的药剂的用途。
应了解，前述一般描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性的且不限制要求保护的本发明。
附图简述
以下图示仅通过说明的方式给出，且因此不意图限制本发明的范围。
图1为在37℃下使用模拟胃液(SGF)(含0.2％NaCl和0.32％胃蛋白酶的0.084NHCl)或0.1N HCl对羟可酮2，4-戊二醇缩酮的四种异构体的混合物的水解和羟可酮的释放的图。通过LCMS分析样品。使用0.1N HCl的水解模拟了人类胃内的酸性条件。使用SGF的水解提供与0.1N HCl的比较以确定水解是否受胃蛋白酶的存在的影响。
图2为在37℃下使用SGF或0.1N HCl对氢可酮2，4-戊二醇缩酮的四种异构体的混合物的水解和氢可酮的释放的图。
图3为在37℃下使用0.1N HCl对氢吗啡酮2，4戊二醇缩酮的四种异构体的混合物的水解和氢吗啡酮的释放的图。
图4为在37℃下在0.1N HCl中羟可酮顺式1，2-环己烷二甲醇缩酮的异构体的混合物的水解和羟可酮的释放的图。
图5为在37℃下在0.1N HCl中氢可酮1，3-丙二醇缩酮的水解和氢可酮的释放的图。
图6为在37℃下在0.1N HCl中氢可酮2R，5R-己二醇缩酮和氢可酮2S，5S-己二醇缩酮的水解和氢可酮的释放的图。
图7为式IV化合物(羟可酮2，4-戊二醇缩酮)的1H NMR(d6-DMSO)光谱。
图8为式V化合物(羟可酮1，3-丁二醇缩酮)的1H NMR(d6-DMSO)光谱。
图9为在37℃下使用0.1N HCl对式IV化合物的四种异构体(IVA-IVD)的混合物的水解和羟可酮的释放的图。
图10为在37℃下使用0.1N HCl对异构体IVC和IVD的水解和羟可酮的释放的图。
图11为在37℃下使用0.1N HCl对式V化合物的四种异构体的混合物的水解和羟可酮的释放的图。式V的各异构体的立体化学留待指定。
图12为加热至100℃时在5％乙酸中(其意图模拟可由潜在滥用者使用的“厨房化学”条件)式IV化合物的四种异构体(IVA-IVD)的混合物的水解和羟可酮的释放的图。
图13为在100℃下在5％乙酸中式V化合物的四种异构体的混合物的水解和羟可酮的释放的图。
图14为在37℃下在0.1N HCl中羟可酮3，5-辛二醇缩酮的多种异构体的混合物的水解和羟可酮的释放的图。所述缩酮异构体在LCMS条件下解析成两个不同峰，且加以追踪。
图15为在37℃下在不同pH的缓冲液中氢可酮2R，4R-戊二醇缩酮的水解的图。
图16为在37℃下在不同pH的缓冲液中氢可酮2R，4R-戊二醇缩酮的水解的图。
发明详述
定义
如本文所用，术语“异构体”为针对个别分子的所有异构体的一般术语，所述异构体的区别仅在于其原子在空间中的取向。其包括对映异构体和具有超过一个手性中心的化合物的彼此不为镜像的异构体(非对映异构体)。
术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。
术语“R构型”和“S构型”分别是指在立体中心处的右旋和左旋构型。术语“对映异构体(enantiomer)”或“对映异构体(enantiomeric)”是指在其镜像上不可重叠且因此具光学活性的分子，其中一种对映异构体在一个方向上旋转偏振光平面且其镜像对映异构体在相反方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋”是指对映异构体的相等部分的混合物且相应地不具光学活性。
术语“解析(resolution)”、“解析(resolve)”等是指分子的两种对映异构体形式中之一的分离、浓缩或贫化。
如本文所用，术语“式I化合物”包括式I化合物的所有立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物，包括其中一种对映异构体或非对映异构体超过混合物中的其它异构体的混合物。
如本文所用，术语“式III化合物”包括式III化合物的所有立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物，包括其中一种对映异构体或非对映异构体超过混合物中的其它异构体的混合物。
如本文所用，术语“式IV化合物”包括式IV化合物的异构体IVA、IVB、IVC以及IVD、所有对映异构体和非对映异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物，包括其中一种对映异构体或非对映异构体超过混合物中的其它异构体的混合物。
如本文所用，术语“式V化合物”包括式V化合物的异构体VA、VB、VC以及VD、所有对映异构体和非对映异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物，包括其中一种对映异构体或非对映异构体超过混合物中的其它异构体的混合物。
如本文所用，单数术语“一(a)”和“所述”为同义的且除非语言和/或上下文另外清楚指示，否则可与“一种或多种”和“至少一种”互换使用。如本文所用，术语“包含”意指包括、由......制成以及由......构成。除非另外明确指示，否则本说明书中指示量、材料的比率、材料的物理性质和/或使用的所有数字均应理解为由词语“约”修饰。
本文公开的本发明还打算涵盖所公开的化合物的所有盐。本文公开的本发明还打算涵盖所公开的化合物的所有药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括无机和有机盐，如氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐、碳酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐或对甲苯磺酸盐。除非另外指示，否则以下对式I化合物、式II化合物以及式III化合物的所有提及均意图包括其所有药学上可接受的盐。除非另外指示，否则以下对式IV化合物和式V化合物的所有提及，包括一种或多种异构体IVA、IVB、IVC、IVD、VA、VB、VC以及VD，均意图包括其所有药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“延迟发作”或“延迟的发作”是指与经由相同施用途径在相同持续时间期间相应量的母体阿片样物质相比，由本发明化合物提供的对施用后治疗作用的发作增加的时间。
如本文所用，术语“降低滥用潜力”、“降低的滥用潜力”等是指与母体阿片样物质相比，本发明化合物用于不当非医学和/或娱乐性施用降低的潜力，其中当根据指示施用时，所述化合物仍能够递送治疗有效剂量的阿片样物质。
关于滥用潜力或过量用药潜力使用的措词，如“降低的(decreased)”、“降低的(reduced)”、“减弱的(diminished)”或“降低的(lowered)”是指通过如本领域已知的所述滥用潜力或过量用药的一种或多种标准量度所测量的滥用潜力或过量用药潜力的至少约10％降低，其中较大百分比改变对于滥用潜力和过量用药潜力的降低为优选的。例如，所述降低可为大于25％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％或99％。
如本文所用，单独或作为另一基团的一部分使用的术语“C1-C4烷基”是指含有1至4个，即1、2、3或4个碳原子或指定数目的碳原子(即，C1烷基如甲基，C2烷基如乙基，C3烷基如丙基或异丙基等)的直链或支链脂肪族烃。在一个实施方案中，所述烷基选自直链C1-4烷基。在另一实施方案中，所述烷基选自支链C3-4烷基。在另一实施方案中，所述烷基选自直链或支链C3-4烷基。非限制性示例性C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基以及异丁基。优选的C1-4烷基为甲基或乙基。
如本文所用，术语“任选被取代的C1-C4烷基”意指如上文所定义的烷基未被取代或由一个、两个或三个独立地选自卤基(选自F、Cl、Br或I)、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、卤基-C1-C4烷氧基、羧基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基等的取代基取代。在一个实施方案中，所述任选被取代的烷基由两个取代基取代。在另一实施方案中，所述任选被取代的烷基由一个取代基取代。
如本文所用，术语“阿片样物质”是指与阿片样受体结合，尤其与μ(mu)、κ(kappa)、δ(delta)以及ORL1受体结合的化合物。优选地，本申请的阿片样物质基于吗啡喃或苯并吗啡烷骨架，即为吗啡喃或苯并吗啡烷骨架的衍生物。用于本申请的阿片样化合物的实例包括但不限于吗啡、羟可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮、左啡诺、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可待因、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛以及纳布啡。优选地，用于本申请的阿片样化合物选自吗啡、羟可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮、左啡诺、可待因、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛以及纳布啡。
如本文所用，术语“阿片样物质治疗”是指向受试者施用阿片样物质以用于治疗或预防。
式I、式II、式III、式IV以及式V化合物
本发明的式I、式II、式III、式IV或式V化合物为阿片样物质的缩酮衍生物。所述阿片样物质可为羟可酮、氢可酮、羟吗啡酮或氢吗啡酮。式I、式II、式III、式IV或式V化合物基于施用于哺乳动物的途径不同地反应。式I、式II、式III、式IV以及式V化合物被设计为当通过不适当途径，如通过肠胃外施用(例如注射)或通过经粘膜施用(例如鼻内、经颊、舌下或吸入)施用时具有低阿片样物质活性或不具有阿片样物质活性。相比之下，通过口服途径适当施用式I、式II、式III、式IV或式V化合物可通过经由胃肠(GI)道中的水解将阿片样缩酮衍生物转化为母体阿片样物质而引起有效阿片样物质活性。因此，式I、式II、式III、式IV或式V化合物在口服施用时适用于治疗、改善或预防有需要的哺乳动物中已知适用阿片样物质施用的任何病况，包括疼痛，且尤其为慢性疼痛，同时降低经由不适当施用途径有意滥用或无意误用的潜力。
特定式I、式III、式IV以及式V化合物各自具有四种可能的异构体。意外地，已经发现式I、式III、式IV以及式V的不同异构体以不同速率水解。通过制备式I、式III、式IV以及式V的异构体并且使用所选的异构体，或通过将两种或更多种特定异构体组合成混合物并且调节和优化其相对比率，可获得母体阿片样物质的一系列释放速率和概况。因此，在本发明的一个实施方案中，式I、式III、式IV或式V化合物的异构体的特定混合物可用于实现母体阿片样物质在哺乳动物中的所需释放速率。
式I化合物具有以下结构式：
且包括其药学上可接受的盐，其中
R1为H或CH3，
R2为H或OH，
n为0、1、2或3，
R3和R4独立地为H或任选被取代的C1-C4烷基，或
当n为0时，则R3和R4和其所连接的碳原子一起形成五元、六元或七元环，所述环任选地被独立地选择的C1-C4烷基单取代或二取代，
且其中标记*和**的碳原子独立地呈R或S构型。
在一个实施方案中，式I化合物为氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中R1为CH3，R2为H，n为1，且R3和R4各自为CH3。在一个实施方案中，所述氢可酮2，4-戊二醇缩酮为特定立体异构体，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子各自独立地呈R或S构型。在一个实施方案中，本发明为氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型。在一个实施方案中，本发明为氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型。在另一实施方案中，本发明为氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型。在另一实施方案中，本发明为氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型。
在一个实施方案中，本发明为包含氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，所述混合物包含氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体，其中所述立体异构体为其中标记*的碳原子和标记**的碳原子各自独立地呈R或S构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物为羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中R1为CH3，R2为OH，n为2，且R3和R4各自为CH3。在一个实施方案中，所述羟可酮2，5-己二醇缩酮为特定立体异构体，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子各自独立地呈R或S构型。在一个实施方案中，本发明为羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型。在一个实施方案中，本发明为羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型。在另一实施方案中，本发明为羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型。在另一实施方案中，本发明为羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型。
在一个实施方案中，本发明为包含羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，所述混合物包含羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体，其中所述立体异构体为其中标记*的碳原子和标记**的碳原子各自独立地呈R或S构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物为氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中R1为CH3，R2为H，n为2，且R3和R4各自为CH3。在一个实施方案中，所述氢可酮2，5-己二醇缩酮为特定立体异构体，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子各自独立地呈R或S构型。在一个实施方案中，本发明为氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型。在一个实施方案中，本发明为氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型。在另一实施方案中，本发明为氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型。在另一实施方案中，本发明为氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型。
在一个实施方案中，本发明为包含氢可酮2，5-己二醇缩酮或其盐的两种或更多种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，所述混合物包含氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体，其中所述立体异构体为其中标记*的碳原子和标记**的碳原子各自独立地呈R或S构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物为氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为H，n为1，且R3和R4各自为CH3。在一个实施方案中，所述氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮为特定立体异构体，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子各自独立地呈R或S构型。在一个实施方案中，本发明为氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型。在一个实施方案中，本发明为氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型。在另一实施方案中，本发明为氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型。在另一实施方案中，本发明为氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型。
在一个实施方案中，本发明为包含氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，所述混合物包含氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体，其中所述立体异构体为其中标记*的碳原子和标记**的碳原子各自独立地呈R或S构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物为羟可酮1，2-环己二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中R1为CH3，R2为H，n为0，且R3和R4连同其所连接的碳原子一起形成六元碳环。在一个实施方案中，所述羟可酮1，2-环己二醇缩酮或其药学上可接受的盐为其中标记*的碳原子和标记**的碳原子相对于彼此呈顺式构型的立体异构体的混合物。
在一个实施方案中，本发明为包含羟可酮1，2-环己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，所述混合物包含过量的羟可酮1，2-环己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的顺式异构体。
在一个实施方案中，式I化合物为羟可酮3，5-辛二醇缩酮或其药学上可接受的盐，其中R1为CH3，R2为OH，n为1，且R3和R4独立地为-CH2CH3和CH2CH2CH3。在一个实施方案中，本发明为包含羟可酮3，5-辛二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，所述混合物包含羟可酮3，5-辛二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体，其中所述立体异构体为其中标记*的碳原子和标记**的碳原子各自独立地呈R或S构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为羟可酮3，5-辛二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型的化合物。在另一实施方案中，本发明为羟可酮3，5-辛二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型的化合物。
其它示例性式I化合物为：
在一个实施方案中，式I化合物为羟吗啡酮缩酮或其药学上可接受的盐，其中R1为CH3且R2为OH。在一些实施方案中，式I化合物为羟吗啡酮乙二醇缩酮；羟吗啡酮1，3-丙二醇缩酮；羟吗啡酮1，2-丙二醇缩酮；羟吗啡酮2，3-丁二醇缩酮；羟吗啡酮2，4-戊二醇缩酮；羟吗啡酮2，5-己二醇缩酮；羟吗啡酮1，2-环己二醇缩酮；或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明为包含羟吗啡酮1，2-丙二醇缩酮；羟吗啡酮2，3-丁二醇缩酮；羟吗啡酮2，4-戊二醇缩酮；羟吗啡酮2，5-己二醇缩酮；或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物。
在一个特定实施方案中，本发明为式I化合物或其药学上可接受的盐，条件是所述化合物不为氢可酮乙二醇缩酮；氢吗啡酮乙二醇缩酮；羟可酮乙二醇缩酮；氢可酮1，3-丙二醇缩酮；羟可酮1，3-丙二醇缩酮；氢吗啡酮1，3-丙二醇缩酮；或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明为包含式I化合物或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物，条件是所述混合物不为氢可酮2，3-丁二醇缩酮；羟可酮2，3-丁二醇缩酮；氢可酮2，3-丁二醇缩酮；或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物。
本发明化合物还为式II或式III化合物。
和其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述式III化合物或其药学上可接受的盐为其中标记*的碳原子和标记**的碳原子相对于彼此呈顺式构型的特定立体异构体。在一个实施方案中，所述式III化合物或其药学上可接受的盐为其中标记*的碳原子和标记**的碳原子相对于彼此呈反式构型的特定立体异构体。
在一个实施方案中，本发明为包含式III化合物或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，所述混合物包含过量的式III化合物或其药学上可接受的盐的顺式异构体。在另一实施方案中，所述混合物包含过量的式III化合物或其药学上可接受的盐的反式异构体。
在另一实施方案中，本发明包括式IV(羟可酮2，4-戊二醇缩酮)和式V(羟可酮1，3-丁二醇缩酮)化合物：
和其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明为式IVA、IVB、IVC或IVD的异构体：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明为式IV化合物(羟可酮2，4-戊二醇缩酮)或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物为异构体IVA(羟可酮2R，4S-戊二醇缩酮)或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述化合物为异构体IVB(羟可酮2S，4R-戊二醇缩酮)或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述化合物为异构体IVC(羟可酮2S，4S-戊二醇缩酮)或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述化合物为异构体IVD(羟可酮2R，4R-戊二醇缩酮)或其药学上可接受的盐。
在一个特定实施方案中，本发明为式IV或其药学上可接受的盐的异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子均呈R构型的化合物(羟可酮2R，4R-戊二醇缩酮)。在另一实施方案中，本发明为式IV或其药学上可接受的盐的异构体的混合物，所述混合物包含过量的其中标记*的碳原子均呈S构型的化合物(羟可酮2S，4S-戊二醇缩酮)。
在一个实施方案中，本发明为包含选自由IVA、IVB、IVC以及IVD组成的组的式IV化合物和其药学上可接受的盐的至少两种异构体的混合物。
在一个实施方案中，所述混合物包含异构体IVA和IVB或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体IVA和IVC或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体IVA和IVD或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体IVB和IVC或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体IVB和IVD或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体IVC和IVD或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体IVC和IVD或其药学上可接受的盐，其中所述异构体IVC或其盐以大于异构体IVD或其盐的量存在。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体IVC和IVD或其药学上可接受的盐，其中所述异构体IVD或其盐以大于异构体IVC或其盐的量存在。
在一个实施方案中，所述混合物包含异构体IVA、IVB、IVC以及IVD或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体IVA、IVB、IVC以及IVD或其药学上可接受的盐，其中所述异构体IVC和IVD或其盐一起以大于异构体IVA和IVB一起或其盐的量存在。
在另一实施方案中，本发明为式V化合物(羟可酮1，3-丁二醇缩酮)。
在另一实施方案中，本发明化合物为式VA、VB、VC或VD的异构体：
和其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物为异构体VA或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述化合物为异构体VB或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述化合物为异构体VC或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述化合物为异构体VD或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明为包含选自由VA、VB、VC以及VD组成的组的式V化合物的至少两种异构体或其药学上可接受的盐的混合物。
在一个实施方案中，所述混合物包含异构体VA和VB或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体VA和VC或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体VA和VD或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体VB和VC或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体VB和VD或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述混合物包含异构体VC和VD或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述混合物包含异构体VA、VB、VC以及VD或其药学上可接受的盐。
制备方法
鉴于本公开，式I、式II以及式III化合物可使用本领域技术人员已知的方法制备。例如，式I化合物可如方案1中所示通过使阿片样物质与二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应来制备：
方案1
在一个实施方案中，氢可酮与2，4-戊二醇反应以制备氢可酮2，4-戊二醇缩酮的立体异构体的混合物。在另一实施方案中，氢可酮与2R，4R-戊二醇反应以制备氢可酮2，4-戊二醇缩酮，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型。在另一实施方案中，氢可酮与2S，4S-戊二醇反应以提供氢可酮2，4-戊二醇缩酮，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型。在另一实施方案中，异构体的混合物通过使氢可酮与内消旋2，4-戊二醇反应以产生氢可酮2，4-戊二醇缩酮的立体异构体的混合物来制备，其中一种立体异构体为其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型的化合物，且另一立体异构体为其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型的化合物。
在一个实施方案中，羟可酮与2，5-己二醇反应以制备羟可酮2，5-己二醇缩酮的立体异构体的混合物。在另一实施方案中，羟可酮与2R，5R-己二醇反应以制备羟可酮2，5-己二醇缩酮，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型。在另一实施方案中，羟可酮与2S，5S-己二醇反应以提供羟可酮2，5-己二醇缩酮，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型。在另一实施方案中，异构体的混合物通过使羟可酮与内消旋2，5-己二醇反应以产生羟可酮2，5-己二醇缩酮的立体异构体的混合物来制备，其中一种立体异构体为其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型的化合物，且另一立体异构体为其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型的化合物。
在一个实施方案中，氢可酮与2，5-己二醇反应以制备氢可酮2，5-己二醇缩酮的立体异构体的混合物。在另一实施方案中，氢可酮与2R，5R-己二醇反应以制备氢可酮2，5-己二醇缩酮，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型。在另一实施方案中，氢可酮与2S，5S-己二醇反应以提供氢可酮2，5-己二醇缩酮，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型。在另一实施方案中，异构体的混合物通过使氢可酮与内消旋2，5-己二醇反应以产生氢可酮2，5-己二醇缩酮的立体异构体的混合物来制备，其中一种立体异构体为其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型的化合物，且另一立体异构体为其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型的化合物。
在一个实施方案中，氢吗啡酮与2，4-戊二醇反应以制备氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮的立体异构体的混合物。在另一实施方案中，氢吗啡酮与2R，4R-戊二醇反应以制备氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型。在另一实施方案中，氢吗啡酮与2S，4S-戊二醇反应以提供氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型。在另一实施方案中，异构体的混合物通过使氢吗啡酮与内消旋2，4-戊二醇反应以产生氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮的立体异构体的混合物来制备，其中一种立体异构体为其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型的化合物，且另一立体异构体为其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型的化合物。
在一个实施方案中，羟可酮与3，5-辛二醇反应以制备羟可酮3，5-辛二醇缩酮的立体异构体的混合物。
在一个实施方案中，羟可酮与1，2-环己二醇反应以制备羟可酮1，2-环己二醇缩酮的立体异构体的混合物。在另一实施方案中，羟可酮与顺式-1，2-环己二醇反应以制备羟可酮顺式-1，2-环己二醇缩酮。在另一实施方案中，羟可酮与反式-1，2-环己二醇反应以提供羟可酮反式-1，2-环己二醇缩酮。
在另一实施方案中，如羟可酮、氢可酮或氢吗啡酮的阿片样物质与乙二醇或1，2-丙二醇反应以分别制备乙二醇缩酮或丙二醇缩酮的立体异构体的混合物。
本发明的另一实施方案为一种用于制备式II化合物的方法，如方案2中所示，所述方法包括使羟可酮与2，2-二甲基-1，3-丙二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应以产生式II化合物。
方案2
本发明的另一实施方案为一种用于制备式III化合物的方法，如方案3中所示，所述方法包括使羟可酮与1，2-环己烷二甲醇反应以制备羟可酮1，2-环己烷二甲醇缩酮的立体异构体的混合物。在另一实施方案中，羟可酮与顺式-1，2-环己烷二甲醇反应以制备羟可酮顺式-1，2-环己烷二甲醇缩酮。在另一实施方案中，羟可酮与反式-1，2-环己烷二甲醇反应以制备羟可酮反式-1，2-环己烷二甲醇缩酮。
方案3
在一个实施方案中，鉴于本公开，使用本领域中已知的技术解析式I的至少两种异构体的混合物或式III的至少两种异构体的混合物。所述技术包括但不限于色谱方法，如硅胶色谱法、反相色谱法、离子交换色谱法、疏水相互作用色谱法、尺寸排阻色谱法、亲和色谱法和其组合，以及过滤方法和沉淀方法。在一个特定实施方案中，使用制备型HPLC解析式I的异构体。
在另一实施方案中，鉴于本公开，式IV和式V化合物可使用本领域技术人员已知的方法制备。例如，式IV化合物可如方案4中所示通过使羟可酮与2，4-戊二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应以产生式IV化合物来制备：
方案4
在一个实施方案中，羟可酮与2，4-戊二醇的反应产生异构体IVA、IVB、IVC以及IVD的混合物。
在一个实施方案中，异构体IVD可通过使2R，4R-戊二醇与羟可酮任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应以产生异构体IVD来制备。在另一实施方案中，异构体IVC可通过使羟可酮与2S，4S-戊二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应以产生异构体IVC来制备。在另一实施方案中，异构体IVA和IVB的混合物可通过使羟可酮与内消旋2，4-戊二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应以产生异构体IVA和IVB的混合物来制备。在另一实施方案中，鉴于本公开，异构体IVA、IVB、IVC或IVD可通过使用本领域中通常已知的技术解析对映异构体或非对映异构体的混合物来制备。
本发明的另一实施方案为一种用于制备式V化合物的方法，所述方法包括使羟可酮与1，3-丁二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应以产生式V化合物(羟可酮1，3-丁二醇缩酮)，如方案5中所示。
方案5
在一个实施方案中，异构体VA和VD可通过使(R)-1，3-丁二醇与羟可酮任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应以产生异构体VA和VD来制备。在一个实施方案中，异构体VB和VC可通过使(S)-1，3-丁二醇与羟可酮任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应以产生异构体VB和VC来制备。在另一实施方案中，鉴于本公开，异构体VA、VB、VC或VD可通过使用本领域中通常已知的技术解析对映异构体或非对映异构体的混合物来制备。
在一个实施方案中，鉴于本公开，使用本领域中已知的技术解析式IV的至少两种异构体的混合物或式V的至少两种异构体的混合物。所述技术包括但不限于色谱方法，如硅胶色谱法、反相色谱法、离子交换色谱法、疏水相互作用色谱法、尺寸排阻色谱法、亲和色谱法和其组合，以及过滤方法和沉淀方法。在一个特定实施方案中，使用制备型HPLC解析式IV的异构体或式V的异构体。
在一些非限制性实施方案中，用于制备式I、式II、式III、式IV或式V化合物的二醇通过商购获得。在一些非限制性实施方案中，使用本领域普通技术人员通常已知的方法制备用于制备式I、式II、式III、式IV或式V化合物的二醇。
在一些非限制性实施方案中，使用本领域普通技术人员通常已知的技术将式I、式II、式III、式IV或式V化合物转化成其盐。在其它实施方案中，所述盐为药学上可接受的盐。
在一些非限制性实施方案中，制备式I、式II、式III、式IV或式V化合物的反应在非极性溶剂中发生。在一些非限制性实施方案中，所述溶剂为戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、1，4-二噁烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、四氯化碳、吡啶、二甲基呋喃或其混合物。在一些实施方案中，所述溶剂为甲苯。
在一些非限制性实施方案中，制备式I、式II、式III、式IV或式V化合物的反应中所用的酸催化剂为磺酸。在一些实施方案中，所述酸催化剂为甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸(“PTSA”)、乙二磺酸、丙二磺酸、萘-1，5-二磺酸或其混合物。在一些实施方案中，所述酸催化剂为PTSA。
在一些非限制性实施方案中，制备式I、式II、式III、式IV或式V化合物的反应在通过共沸蒸馏去除水的情况下发生。在一些实施方案中，使用分子筛或氧化铝去除水。
在一些非限制性实施方案中，所述反应中的所述酸催化剂与所述阿片样物质的比率以摩尔计为约0.5∶1、约0.6∶1、约0.7∶1、约0.8∶1、约0.9∶1、约1∶1、约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.6∶1、约1.7∶1、约1.8∶1、约1.9∶1、约2∶1、约2.5∶1、约3∶1、约4∶1或约5∶1。在一些实施方案中，所述反应中的所述酸催化剂与羟可酮的比率在约1∶1至约1.5∶1的范围内。在一些实施方案中，所述反应中的所述酸催化剂与羟可酮的比率为约1.2∶1。
在其它实施方案中，所述反应中的所述阿片样物质与所述二醇的比率以摩尔计为约1.1、约1∶1.05、约1∶1.1、约1∶1.2、约1∶1.3、约1∶1.5、约1∶2、约1∶2.5、约1∶3、约1∶4、约1∶5、约1∶10、约1∶20、约1∶30、约1∶40、约1∶50或约1∶100。
在其它实施方案中，制备本发明化合物的反应在回流甲苯的条件下进行。在一个实施方案中，所述反应在回流二甲苯下进行。在另一实施方案中，所述反应在约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约120℃或约130℃下进行。
在另一实施方案中，所述反应进行约3小时至约24小时的时间段。在一个特定实施方案中，所述反应进行约3.5小时。
施用本发明化合物
式I、式II、式III、式IV以及式V化合物可用作前药且由此展现一种或多种优于母体阿片样物质药物的优势。例如，当无意中以高于处方剂量口服施用时，式I、式II、式III、式IV以及式V化合物可通过展现药理学活性的延迟发作而用于预防意外过量用药。在一些实施方案中，当通过可能由滥用者使用的非口服途径(例如肠胃外)施用时，式I、式II、式III、式IV以及式V化合物可通过基本上维持其呈前药的化学形式来阻碍滥用。因此，当经由通常用于违禁用途的肠胃外途径，尤其静脉内、鼻内和/或吸入途径施用时，式I、式II、式III、式IV以及式V化合物可通过降低活性阿片样物质分子的可用性来阻碍滥用。
在一些实施方案中，与母体阿片样物质的亲和力相比，式I、式II、式III、式IV以及式V化合物对μ阿片样受体不具有亲和力或具有降低的亲和力。可在胃的酸性条件下将式I、式II、式III、式IV以及式V化合物从前药形式转化为母体阿片样物质。与直接口服施用母体阿片样物质相比，式I、式II、式III、式IV或式V化合物在口服施用于哺乳动物时逐步转化为母体阿片样物质应引起逐步但延迟的全身性暴露于母体阿片样物质。
提供向母体阿片样物质的逐步转化的阿片样前药对于搜寻药物来提供快速欣快的物质滥用者或阿片样物质的非医学娱乐性使用者而言可具有较小吸引力。由于从式I、式II、式III、式IV或式V化合物转化为母体阿片样物质会较慢，欣快的发作将同样地较慢，由此使得本发明化合物对于将尝试所述药物的所述非医学用法的那些人而言显得具有较小吸引力。
在多种情况下，通过口服途径的阿片样物质滥用涉及立即释放药物，或其中已用用于延迟阿片样物质从所述剂型释放和吸收的控制释放材料篡改的药物。立即释放阿片样物质一般在口服施用后约15至180分钟、15至120分钟或15至90分钟内提供药理学相关血浆浓度、治疗效应的发作以及在娱乐性药物使用者的情况下欣快的发作。
本发明化合物在GI道内逐步转化为母体阿片样物质可通过延迟到达羟可酮的药理学相关血浆浓度的时间，例如通过提供与阿片样物质的口服、立即释放形式相比较低的Cmax和/或较迟的Tmax而用于延迟且因此降低由阿片样物质另外产生的任何欣快效应。因而，在一些实施方案中，本发明的剂型将对滥用和误用具有较低潜力。
式I、式II、式III、式IV以及式V化合物可展现延迟释放特征。例如，本发明化合物在口服施用时可提供向母体阿片样物质的缓慢转化。图1展示通过在37℃下用0.1N HCl水解而获得的来自羟可酮2，4戊二醇缩酮的异构体的混合物的羟可酮的释放概况，所述在37℃下的0.1N HCl模拟了人类胃内的酸性条件。图1还展示通过在37℃下在模拟胃液(SGF)(含0.2％NaCl和0.32％胃蛋白酶的0.084N HCl)中水解而获得的来自羟可酮2，4戊二醇缩酮的异构体的混合物的羟可酮的释放概况。如所示，两种缩酮异构体缩酮C和缩酮D在0.1NHCl和SGF中均在4小时内经历几乎完全水解。图1示出不同异构体展现不同水解速率，使得母体羟可酮的特定控制释放概况能够通过特定地调节异构体比率产生。
图2示出氢可酮2，4-戊二醇缩酮的异构体分别在37℃下的0.1N HCl或SGF中的水解。如所示，不同异构体展现不同水解速率，使得母体氢可酮的特定控制释放概况能够通过特定地调节异构体比率产生。
图3展示通过在37℃下用0.1N HCl水解而获得的来自氢吗啡酮2，4戊二醇缩酮的四种异构体的混合物的氢吗啡酮的释放概况。如所示，一种缩酮异构体缩酮D在0.1N HCl中在4小时内经历几乎完全水解。因此，图3示出不同异构体展现不同水解速率，使得氢吗啡酮的特定控制释放概况能够通过特定地调节异构体比率产生。
图4展示在37℃下在0.1N HCl中来自羟可酮顺式1，2-环己烷二甲醇缩酮的异构体的混合物的羟可酮的释放概况。如所示，所述混合物中的羟可酮的比例在5小时内从约30％增至约55％。
图5和图6分别展示来自氢可酮1，3-丙二醇缩酮和氢可酮2，5-己二醇缩酮的氢可酮的释放概况。在两种情况下，所述缩酮化合物均在约4小时内经历几乎完全水解成为氢可酮，从而允许通过调节异构体比率来实现受试者中氢可酮的控制释放。
图9展示通过在37℃下用0.1N HCl水解而获得的来自式IV的异构体(异构体IVA-IVD)的混合物的羟可酮的释放概况。如所示，约50％的羟可酮在约2.9小时内释放，其中将近90％的羟可酮释放不迟于约25小时发生。图10示出在37℃下使用0.1N HCl实现的异构体IVC和IVD的水解。异构体IVC似乎是在8小时内几乎完全水解。异构体IVD似乎是在2小时内几乎完全水解。
图11展示在37℃下用0.1N HCl水解而获得的来自式V的四种异构体的混合物的羟可酮的释放概况。如所示，约50％的羟可酮在约5小时内释放，其中约90％的释放不迟于约25小时发生。
延迟释放制剂预防药理学效应的快速发作，且以使得所含药物在延长时期内可用的方式配制。在一些实施方案中，式I、式II、式III、式IV或式V化合物可简单地基于其需要转化为母体阿片样物质的事实而实现延迟释放概况。因此，在一个实施方案中，本发明化合物可不使用控制释放赋形剂来配制，但仍在口服施用后产生阿片样物质的延迟释放。
可通过例如将所述化合物配制成包含持续释放基质或持续释放包衣或其某一变化形式的剂型将本发明化合物药学上配制以进一步增强延迟释放概况。控制释放配制技术为本领域中众所周知的，且可联合本发明用于获得特定所需的释放概况。在一些实施方案中，母体阿片样物质和本发明化合物可组合成单一口服剂型，其中所述阿片样物质提供立即释放概况且本发明化合物有效地提供羟可酮的延迟释放概况。所述组合制剂可以或可以不进一步包含持续释放基质或持续释放包衣或其某一变化形式。
在一个实施方案中，一种或多种本发明化合物的两种或更多种立体异构体以不同比例混合以控制母体阿片样物质的体内和/或体外释放概况。已经显示不同立体异构体以不同速率水解，由此以控制方式释放母体阿片样物质。因此，对于通过利用两种或更多种立体异构体的组合和量来控制母体阿片样物质的释放存在多种可能性，其中各立体异构体以不同速率进行体外和/或体内水解。例如，相对快速地水解的立体异构体羟可酮2R，4R-戊二醇缩酮可以与相对缓慢地水解的立体异构体羟可酮2S，4S-戊二醇缩酮的混合物提供。这两种立体异构体可接着以不同浓度且以与彼此不同的比例提供以实现母体阿片样物质的所需释放模式。在另一非限制性实施例中，相对快速地水解的立体异构体氢可酮2R，5R-己二醇缩酮可以与相对缓慢地水解的立体异构体氢可酮2S，4S-己二醇缩酮的混合物提供。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要阿片样物质治疗的哺乳动物中阿片样物质的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式I、式II、式III、式IV或式V化合物，所述化合物展现与母体阿片样物质相比降低的肠胃外(即，非口服)生物利用率。在另一实施方案中，本发明提供一种降低需要阿片样物质治疗的哺乳动物中阿片样物质的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式I化合物的两种或更多种立体异构体或其盐的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用式I化合物的两种立体异构体的混合物，所述两种立体异构体的比率为约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶55或约50∶50。在另一实施方案中，本发明提供一种降低需要阿片样物质治疗的哺乳动物中阿片样物质的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式II化合物或其盐。在另一实施方案中，本发明提供一种降低需要阿片样物质治疗的哺乳动物中阿片样物质的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式III化合物的至少两种或更多种立体异构体或其盐的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要氢可酮治疗的哺乳动物中氢可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物，其中在式I化合物中，R1为CH3，R2为H，n为1，且R3和R4各自为CH3。在一个实施方案中，所述方法包括施用氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中在一些立体异构体中，标记*的碳原子和标记**的碳原子呈RR构型并且在其它立体异构体中，标记*的碳原子和标记**的碳原子呈SS构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用氢可酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型。在一些实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用氢可酮2，4-戊二醇缩酮的两种立体异构体的混合物，所述两种立体异构体的比率为约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶55或约50∶50。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要羟可酮治疗的哺乳动物中羟可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物，其中在式I化合物中，R1为CH3，R2为OH，n为2，且R3和R4各自为CH3。在一个实施方案中，所述方法包括施用羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中在一些立体异构体中，标记*的碳原子和标记**的碳原子呈RR构型并且在其它立体异构体中，标记*的碳原子和标记**的碳原子呈SS构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用羟可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型。在一些实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用羟可酮2，5-己二醇缩酮的两种立体异构体的混合物，所述两种立体异构体的比率为约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶55或约50∶50。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要氢可酮治疗的哺乳动物中氢可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物，其中R1为CH3，R2为H，n为2，且R3和R4各自为CH3。在一个实施方案中，所述方法包括施用氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中在一些立体异构体中，标记*的碳原子和标记**的碳原子呈RR构型并且在其它立体异构体中，标记*的碳原子和标记**的碳原子呈SS构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用氢可酮2，5-己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型。在一些实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用氢可酮2，5-己二醇缩酮的两种立体异构体的混合物，所述两种立体异构体的比率为约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶55或约50∶50。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要氢吗啡酮治疗的哺乳动物中氢吗啡酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物，其中R1为H，R2为H，n为1，且R3和R4各自为CH3。在一个实施方案中，所述方法包括施用氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中在一些立体异构体中，标记*的碳原子和标记**的碳原子呈RR构型并且在其它立体异构体中，标记*和**的碳原子呈SS构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型。在一些实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮的两种立体异构体的混合物，所述两种立体异构体的比率为约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶55或约50∶50。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要羟可酮治疗的哺乳动物中羟可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含羟可酮1，2-环己二醇缩酮或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，所述方法包括施用羟可酮1，2-环己二醇缩酮或其盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子相对于彼此呈顺式构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用羟可酮1，2-环己二醇缩酮或其盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子和标记**的碳原子相对于彼此呈反式构型。在一些实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用羟可酮1，2-环己二醇缩酮的两种立体异构体的混合物，所述两种立体异构体的比率为约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶55或约50∶50。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要羟可酮治疗的哺乳动物中羟可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含式III化合物或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，所述方法包括施用式III化合物或其盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子彼此呈顺式构型。在另一实施方案中，所述方法包括施用式III化合物或其盐的立体异构体的混合物，其中标记*的碳原子彼此呈反式构型。在一些实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用式III化合物的两种立体异构体的混合物，所述两种立体异构体的比率为约5∶95、约10∶90、约15∶85、约20∶80、约25∶75、约30∶70、约35∶65、约40∶60、约45∶55或约50∶50。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要氢可酮治疗的哺乳动物中氢可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的氢可酮1，3-丙二醇缩酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要羟可酮治疗的哺乳动物中羟可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式IV或式V化合物，所述化合物展现与羟可酮相比降低的肠胃外(即，非口服)生物利用率。在另一实施方案中，本发明提供一种降低需要羟可酮治疗的哺乳动物中羟可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的选自由异构体IVA、IVB、IVC以及IVD组成的组的至少两种异构体的混合物。在另一实施方案中，本发明提供一种降低需要羟可酮治疗的哺乳动物中羟可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的选自由异构体VA、VB、VC以及VD组成的组的至少两种异构体的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种降低需要羟可酮治疗的哺乳动物中羟可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含异构体IVC和IVD的混合物。在另一实施方案中，所述降低羟可酮的滥用潜力的方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含异构体IVC和IVD的混合物，其中所述异构体IVC以大于异构体IVD的摩尔量存在。在另一实施方案中，所述降低羟可酮的滥用潜力的方法包括施用包含异构体IVC和IVD的混合物，其中所述异构体IVD以大于异构体IVC的摩尔量存在。
在一个实施方案中，所述降低羟可酮的滥用潜力的方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含异构体IVA、IVB、IVC以及IVD的混合物。在某些实施方案中，所述异构体IVC和IVD一起以大于异构体IVA和IVB一起的总摩尔量存在。
在一个实施方案中，所述降低阿片样物质的滥用潜力的方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的包含选自由式I、式II、式III和其盐的立体异构体组成的组的至少两种化合物的混合物，其中所述总摩尔量的异构体的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％在37℃下在0.1N HCl中在约2小时内水解成母体阿片样物质。在一个特定实施方案中，所述方法包括施用下列物质的至少两种立体异构体：氢可酮2，4-戊二醇缩酮；羟可酮2，5-己二醇缩酮；氢可酮2，5-己二醇缩酮；氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮；羟可酮1，2-环己二醇缩酮；式III化合物，或其盐。
在一个实施方案中，本发明为一种降低阿片样物质的滥用潜力的方法，所述方法包括向哺乳动物口服施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，条件是所述化合物不为氢可酮乙二醇缩酮、氢吗啡酮乙二醇缩酮、羟可酮乙二醇缩酮、氢可酮1，3-丙二醇缩酮、羟可酮1，3-丙二醇缩酮、氢吗啡酮1，3-丙二醇缩酮或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述降低阿片样物质的滥用潜力的方法包括向哺乳动物口服施用有效量的包含选自由式I和其药学上可接受的盐的立体异构体组成的组的至少两种化合物的混合物，条件是所述混合物不为氢可酮2，3-丁二醇缩酮、羟可酮2，3-丁二醇缩酮、氢可酮2，3-丁二醇缩酮或任何其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物。
在一个实施方案中，本发明为一种降低羟可酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向哺乳动物口服施用有效量的包含选自由异构体IVA、IVB、IVC、IVD、VA、VB、VC以及VD和其药学上可接受的盐组成的组的至少两种化合物的混合物，其中所述总摩尔量的异构体的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％在37℃下在0.1N HCl中在约2小时内水解成羟可酮。
在一个实施方案中，本发明为一种实现哺乳动物中的阿片样物质治疗的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式I、式II或式III化合物或其药学上可接受的盐，其中所述总摩尔量的式I、式II或式III化合物或其盐的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％在37℃下在0.1N HCl中在约2小时内水解成母体阿片样物质。在一个特定实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式I、式II或式III化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I、式II或式III化合物或其药学上可接受的盐的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％在37℃下在0.1N HCl中在约4小时内水解成母体阿片样物质。
在一个实施方案中，本发明为一种实现哺乳动物中的阿片样物质治疗的方法，所述方法包括口服施用过量的氢可酮2，4-戊二醇缩酮、羟可酮2，5-己二醇缩酮、氢可酮2，5-己二醇缩酮、氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮、羟可酮1，2-环己二醇缩酮、式III化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述立体异构体的约80％、约90％、约95％或约100％在37℃下在0.1N HCl中在约8小时内水解成母体阿片样物质。在特定实施方案中，所述方法包括口服施用氢可酮2，4-戊二醇缩酮的RR或SS异构体；氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮的RR或SS异构体；羟可酮2，5-己二醇缩酮的RR或SS异构体；氢可酮2，5-己二醇缩酮的RR或SS异构体；氢可酮1，3-丙二醇缩酮；或其药学上可接受的盐。在各情况下，式I化合物中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型或均呈S构型。
在一个实施方案中，本发明为一种实现需要阿片样物质治疗的哺乳动物中的所述治疗的方法，所述方法包括向哺乳动物口服施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，条件是所述化合物不为氢可酮乙二醇缩酮、氢吗啡酮乙二醇缩酮、羟可酮乙二醇缩酮、氢可酮1，3-丙二醇缩酮、羟可酮1，3-丙二醇缩酮、氢吗啡酮1，3-丙二醇缩酮或其盐。在一个实施方案中，本发明为一种实现需要阿片样物质治疗的哺乳动物中的所述治疗的方法，所述方法包括向哺乳动物口服施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的立体异构体的混合物，条件是所述混合物不为氢可酮2，3-丁二醇缩酮、羟可酮2，3-丁二醇缩酮、氢可酮2，3-丁二醇缩酮的立体异构体或其盐的混合物。
在另一实施方案中，本发明为一种实现需要阿片样物质治疗的哺乳动物中的所述治疗的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式I、式II以及式III或其药学上可接受的盐的异构体的混合物，其中所述混合物的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％在37℃下在0.1N HCl中在约2小时内水解成母体阿片样物质。在一个特定实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式I、式II以及式III或其药学上可接受的盐的异构体的混合物，其中摩尔当量的所述式I、式II或式III化合物的异构体的混合物的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约90％或约100％在37℃下在0.1N HCl中在约4小时内水解成母体阿片样物质。
在一个实施方案中，本发明为一种实现需要羟可酮治疗的哺乳动物中的所述治疗的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式IV或式V化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式IV或式V化合物或盐的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％在37℃下在0.1N HCl中在约2小时内水解成羟可酮。在一个特定实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式IV或式V化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式IV或式V化合物或盐的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约90％或约100％在37℃下在0.1NHCl中在约4小时内水解成羟可酮。在一个实施方案中，所述方法包括口服施用异构体IVC或其药学上可接受的盐，其中约80％、约90％、约95％或约100％的异构体IVC或盐在37℃下在0.1N HCl中在约8小时内水解成羟可酮。在另一实施方案中，所述方法包括口服施用异构体IVD或其药学上可接受的盐，其中约80％、约90％、约95％或约100％的式IVD化合物或盐在37℃下在0.1N HCl中在约2小时内水解成羟可酮。
在另一实施方案中，本发明为一种实现需要羟可酮治疗的哺乳动物中的所述治疗的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式IV和式V或其药学上可接受的盐的异构体的混合物，其中所述混合物的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％在37℃下在0.1N HCl中在约2小时内水解成羟可酮。在一个特定实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式IV和式V或其药学上可接受的盐的异构体的混合物，其中所述式IV或式V化合物或盐的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约90％或约100％在37℃下在0.1N HCl中在约4小时内水解成羟可酮。
在一些实施方案中，式I、式II、式III、式IV或式V化合物通过任何肠胃外途径(例如静脉内、鼻内或吸入)提供的母体阿片样物质的生物利用率为通过相同途径施用的母体阿片样物质的生物利用率的小于约70％、小于约50％、小于约30％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
本发明化合物在经受潜在滥用者可能使用的“厨房化学”时展现相对高程度的稳定性，即水解抗性。图12展示在100℃下在5％乙酸存在下式IV的异构体(IVA-IVD)的混合物的水解程度，所述在100℃下在5％乙酸存在下模拟了沸腾的醋。如所示，式IV的异构体(IVA-IVD)的混合物在100℃下在5％乙酸中需要约2小时来展现约80％水解成为羟可酮且需要约10小时来几乎完全水解成为羟可酮。如图13中所示，式V的异构体的混合物在经受相同条件时需要约1小时来经历约60％水解且需要至少约4小时来几乎完全水解成为羟可酮。
药物组合物
本发明进一步涉及包含治疗有效量的式I、式II、式III、式IV或式V化合物的至少一种或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的药物组合物必要时也可含有一种或多种其它相容性药学活性剂。
在本发明的范围内的药物组合物包括其中式I、式II、式III、式IV或式V化合物或其药学上可接受的盐以有效(经由转化成为母体阿片样物质)实现其预期目的的量存在的所有组合物。虽然个别需要将变化，但鉴于本公开各组分的有效量的最佳范围的确定在本领域的技能范围内。在一些实施方案中，式I、式II、式III、式IV或式V化合物或其药学上可接受的盐或其混合物可施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类，且优选地为正针对可用阿片样物质治疗的病况(如疼痛)接受治疗的患者。如从本公开将显而易见的，优选地口服施用式I、式II、式III、式IV、式V化合物、其药学上可接受的盐和其混合物。在一些实施方案中，式I、式II、式III、式IV或式V化合物以0.1至5mg/kg所治疗的哺乳动物的体重的剂量或摩尔当量的其药学上可接受的盐进行施用。
在一些实施方案中，单位口服剂量包含在5mg与640mg之间、在5mg与320mg之间、在5mg与200mg之间、在5mg与160mg之间、在5mg与100mg之间、在5mg与50mg之间、在5mg与25mg之间、在5mg与20mg之间以及在5mg与10mg之间的式I、式II、式III、式IV或式V化合物或其药学上可接受的盐或其混合物。在一些实施方案中，单位口服剂量为5mg、10mg、20mg、25mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、160mg、320mg或640mg的式I、式II、式III、式IV或式V化合物或摩尔当量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述口服剂型为每4小时、每6小时、每8小时、每12小时或每24小时施用的单位口服剂型。
在一些实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V化合物或其药学上可接受的盐或其混合物可作为药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有一种或多种选自已知赋形剂和助剂的合适的药学上可接受的载体以促进所述化合物加工成药物剂型和/或促进或以其它方式控制剂型的溶解。在一个特定实施方案中，本发明的药物组合物呈可口服施用的剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物呈固体口服剂型的形式，如粉末、颗粒、片剂、小球、多微粒、糖衣丸或胶囊。在其它实施方案中，所述药物组合物呈液体口服剂型的形式，如口服溶液、口服悬浮液或口服乳液。
在一些实施方案中，所述口服剂型含有0.01至99重量％、0.01至90重量％、0.01至85重量％、0.01至80重量％或0.01至75重量％的式I、式II、式III、式IV、式V化合物或其药学上可接受的盐或其混合物，连同一种或多种赋形剂。
口服施用的本发明的药物组合物可含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂包括填充剂，如糖类(例如乳糖或蔗糖、甘露醇、糖精钠或山梨醇)、碳酸镁、纤维素制剂和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)，以及粘合剂，如淀粉糊，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。必要时，可添加崩解剂，如上文提及的淀粉以及羧甲基-淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。助剂首要为流动调节剂和润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇；甜味剂，如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂，以提供药学上可口的制剂。另外，染料或颜料可添加至片剂或糖衣丸包衣中，例如用于鉴别或以便于表示活性化合物剂量的组合。合适的药物赋形剂的其它实例描述于以引用的方式并入本文的Remington′sPharmaceutical Sciences第1447-1676页(Alfonso R.Gennaro编，第19版1995)中。在一个实施方案中，所述赋形剂为药物级。
在一些实施方案中，鉴于本公开，本发明的药物组合物以将为已知的方式制造，例如借助于常规混合、造粒、糖衣丸制造、溶解或冻干方法。
本发明的药物组合物可通过任何方式施用以实现其预期目的。优选地，施用是通过口服途径。所施用的剂量和给药频率将取决于接受者的年龄、健康、性别、医学病况和重量、任何并行治疗(如果有的话)、治疗频率和所需效应的性质，以及其它因素。
式I、式II、式III、式IV、式V化合物或其药学上可接受的盐或其混合物可在立即释放系统、控制释放系统或持续释放系统中递送。关于所述控制或持续释放系统的更详细描述，参见例如美国专利号5,672,360、5,968,551、6,294,195、7,270,831以及7,514,100。所述控制或持续释放系统也可通过本领域中已知的方法(参见例如Goodson，MedicalApplications of Controlled Release，第2卷，第115-138页(1984))制备。也可使用由Langer完成的综述Science249：1527-1533(1990)中讨论的其它控制或持续释放系统。
式I、式II、式III、式IV、式V化合物或其药学上可接受的盐或其混合物可制备为胃滞留性药物递送系统，所述系统保留在胃内或者胃肠道的上部以用于控制递送。关于胃滞留性药物递送系统的更详细描述，参见例如美国专利号5,232,704；7,157,100；7,838,028；以及美国专利申请公布号2006/0013876。胃滞留性药物递送系统也可通过本领域中已知的方法(参见例如Sharma，N.等人，International Journal of Research inPharmaceutical and Biomedical Sciences2：428-441(2011))制备。
也可使用如美国专利号4,167,558和6,090,411中所公开的片剂和颗粒的制造。也可使用如美国专利号4,140,755中所公开的双层片剂的制备。
美国专利号5,169,638中公开包含活性剂、水胶体、pH依赖性聚合物以及粘合剂的粉末，所有这些均放置于胶囊中。所述文献中所公开的形式适合递送本发明的化合物。
美国专利号6,635,279公开聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮以及赋形剂的混合物。这些形式可通过简单方法制备并且显示非同一般的机械强度。所述文献中所公开的形式适合递送本发明的化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂共同施用。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种非阿片样物质镇痛剂共同施用。合适的非阿片样物质镇痛剂包括但不限于非甾体抗炎剂，所述抗炎剂选自阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬(flubufen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、木洛芬(muroprofen)、崔洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、欧比那酸(oxpinac)、甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸、托灭酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、其药学上可接受的盐以及其混合物。其它合适的非阿片样物质镇痛剂包括但不限于水杨酸衍生物，包括不限于水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶以及奥沙拉嗪；对氨基苯酚衍生物，包括不限于醋氨酚；吲哚和茚乙酸，包括不限于吲哚美辛、舒林酸以及依托度酸；杂芳基乙酸，包括不限于托美汀、双氯芬酸以及酮洛酸；邻氨基苯甲酸(芬那酯)，包括甲灭酸和甲氯灭酸；烯醇酸，包括不限于昔康(吡罗昔康和替诺昔康)，和吡唑烷二酮(苯基丁氮酮和氧吩嗒松(oxyphenthartazone))；以及烷基酮，包括不限于萘丁美酮。关于可与根据本发明的式I、式II或式III化合物或其盐共同施用的非阿片样物质镇痛剂的更详细描述，参见PaulA.Insel，Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employedin The Treatment of Gout，Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，617-657(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon编，第9版1996)，和GlenR.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第II卷，1196-1221(A.R.Gennaro编第19版1995)。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种阿片样激动剂共同施用。合适的阿片样激动剂包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他左辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、吗啡、麦罗啡(myrophine)、纳布啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟可酮、羟吗啡酮、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺吗烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)、其药学上可接受的盐以及其混合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种抗偏头痛剂共同施用。合适的抗偏头痛剂包括但不限于阿吡必利、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角卡里碱、麦角、麦角胺、乙酸氟美烯酮、二甲替嗪(fonazine)、麦角乙脲、洛美利嗪、二甲麦角新碱、奥昔托隆、苯噻啶和其混合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种止吐剂共同施用。合适的止吐剂包括但不限于甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸(acethylleucine)单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克利嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地(oxyperndyl)、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼和其混合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种p-肾上腺素阻滞剂共同施用。合适的p-肾上腺素阻滞剂包括但不限于醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔(amosulabol)、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他索洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈必洛尔(nebivalol)、硝苯洛尔、尼普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔、希苯洛尔和其混合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种抗惊厥剂共同施用。合适的抗惊厥剂包括但不限于乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、地西酰胺(decimemide)、地沙双酮、二甲双酮、地辛妥英(doxenitroin)、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙妥英、非氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、硝甲西泮、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、普瑞巴林、扑米酮、普罗加比、溴化钠、茄属植物、溴化锶、琥氯非尼、硫噻嗪、替曲妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸、唑尼沙胺和其混合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种抗抑郁剂共同施用。合适的抗抑郁剂包括但不限于苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、茚达品、盐酸茚洛嗪、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯莫辛(benmoxine)、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可铁宁、罗利普林、咯利普兰、麦普替林、美曲吲哚、米安舍林、米氮平、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、氟西嗪、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林(noxiptilin)、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、丁氨苯丙酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普仑、米那普林、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡啶琥醇(pyrisuccideanol)、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙嗪、齐美定和其混合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种Ca2+-通道阻滞剂共同施用。合适的Ca2+-通道阻滞剂包括但不限于苄普地尔、克仑硫卓、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆、哌克昔林和其混合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物与根据国际专利申请公布号WO 03/084520的阿片样拮抗剂共同配制或共同施用，所述阿片样拮抗剂如纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、纳洛芬、纳布啡、纳洛酮爱新(naloxoneazinen)、甲基纳曲酮、凯迪赛新(ketylcyclazocine)、若宾纳芬明(norbinaltorphimine)、纳曲吲哚、6-β-纳洛醇、6-β-纳曲醇、爱维莫潘、赛普罗町(cyprodime)、二丙诺啡、吉马佐辛、5′-胍基纳曲吲哚、JDTic((3R)-7-羟基-N-[(2S)-l-[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]-3-甲基丁-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺)、左洛啡烷、纳得丁(naldemedine)、纳美酮、纳洛芬二烟酸酯、纳洛刹腙、纳洛格尔(naloxegol)、纳洛醇、纳洛肼(naoloxonazine)、纳替本(naltiben)、奥昔啡烷、夸达佐辛、塞米多芬(samidorphan)和其混合物。
由于本发明的化合物可用作阿片样前药，其可用于与其母体阿片样物质相同的目的。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、改善或预防疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛以及手术疼痛。急性疼痛包括但不限于围手术期疼痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、急性疾病相关疼痛以及与诊断程序、矫形操作和心肌梗塞相关的疼痛。围手术期设定中的急性疼痛包括由预先存在的疾病、手术程序(例如，相关的引流管、胸腔或鼻胃管)或并发症或疾病相关和程序相关来源的组合所导致的疼痛。慢性疼痛包括但不限于炎性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、与转移性癌症相关的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性疱疹性和疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、灼痛、臂丛撕脱伤、枕神经痛、反射交感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、幻肢痛、烧伤疼痛，以及神经痛、神经性和原发性疼痛综合征的其它形式。
慢性疼痛或神经性疼痛为具有未知病因的异质性疾病状态。在慢性疼痛中，所述疼痛可由多种机制介导。这种类型的疼痛一般由周围或中枢神经组织的损伤引起。在一些实施方案中，疼痛与脊髓损伤、多发性硬化、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛、反射交感神经营养不良以及下腰痛有关。慢性疼痛不同于急性疼痛之处在于患者经历异常痛觉，所述痛觉可描述为自发性疼痛、持续浅表灼烧和/或深部酸痛。所述疼痛可通过热、冷以及机械-痛觉过敏或通过热、冷或机械-异常性疼痛诱发。
神经性疼痛可通过周围感觉神经的损伤或感染引起。其包括但不限于来自周围神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神经丛撕脱伤、神经瘤、截肢以及血管炎的疼痛。神经性疼痛还通过来自慢性酒精中毒、人类免疫缺陷病毒感染、甲状腺机能减退、尿毒症或维生素缺乏的神经损伤引起。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤(例如糖尿病患者所遭受的疼痛)引起的疼痛。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用作镇咳剂，并且用于治疗或改善呼吸困难、腹泻以及痢疾。
在每一种以上所提及的情况中，本发明的方法均需要向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V化合物或其药学上可接受的盐或其混合物。
在一些实施方案中，通过以下体外结合测定测试本发明的化合物在μ阿片样受体处的μ阿片样受体结合活性和其功能特征。
μ阿片样受体结合测定：
放射性配体剂量-位移测定使用最终体积为500μL的结合缓冲液(10nM MgCl2，1mMEDTA，5％DMSO，50mM Trizma碱，pH 7.4)中具有20μg膜蛋白(在CHO-K1细胞中表达的重组μ阿片样受体(Perkin Elmer，Boston，MA)的0.2nM[3H]-二丙诺啡(Perkin Elmer，Boston，MA；50.0Ci/mmol)。未标记的纳洛酮(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)用作测定阳性对照(浓度范围3x10-7至1x10-13M)。所有反应均在室温下在96深孔聚丙烯板中进行2小时。结合反应通过在用0.5％聚乙烯亚胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)预浸的96孔Unifilter GF/C滤板(Packard，Meriden，CT)上快速过滤来终止。使用96孔组织收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)进行收集，随后用500μL冰冷的结合缓冲液进行3次过滤洗涤。滤板随后在50℃下干燥2-3小时。添加50μL/孔的闪烁混合液(BetaScint(Perkin Elmer，Boston，MA))且在Packard Top-Count中对板按每孔1分钟进行计数。
阿片样受体[35S]GTP-γ-S结合功能测定：
功能[35S]GTP-γ-S结合测定通过以所示顺序依序将以下试剂混入冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中以产生所指示的最终浓度来进行：0.026μg/μLμ膜蛋白、10μg/mL皂素、3μM 5′-二磷酸鸟苷(GDP)(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)以及0.20nM[γ-35S]5′-(γ-硫代)-三磷酸鸟苷([35S]GTP-γ-S)(DuPont/New England Nuclear Co.，Wilmington，DE)。将所制备的膜溶液(190μL/孔)转移至含有10μL的化合物的20x浓缩储备溶液或在二甲基亚砜(DMSO)中制备的适当对照的96-浅孔聚丙烯板中。未标记的[D-Ala2，N-MePhe4，Gly5-ol]脑啡肽(DAMGO)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)用作用于μ功能测定的测定阳性对照。板在室温下振荡孵育30分钟。反应通过使用96孔组织收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)在96孔Unifilter GF/B滤板(Packard，Meriden，CT)上快速过滤来终止且随后用200μL冰冷的结合缓冲液(10nM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)进行3次过滤洗涤。滤板随后在50℃下干燥2-3小时。添加50μL/孔的闪烁混合液(BetaScint(Perkin Elmer，Boston，MA)且在Packard Top-Count中对板按1分钟/孔进行计数。
数据分析：使用曲线拟合函数在GraphPad PRISMTM v.3.0中分析来自结合和功能测定的数据。数据表述为平均值±S.E.M。来自结合测定的结果表示为抑制常数Ki值(产生半数最大抑制作用的化合物浓度)。来自功能测定的结果表示为EC50值(引起50％的最大反应的化合物有效浓度)。
体内药理学：可使用例如以下测试来测试本发明的化合物在口服施用后在脑中的体内分布。Sprague Dawley大鼠口服给予10mg/kg的测试化合物。给药溶液在25％2-羟基丙基β-环糊精(HPBCD)中并且给药体积为5mL/kg。施用后一小时，通过心脏穿刺抽出最高可能体积的血液。通过离心从全血分离血浆并且提交用于分析。在出血后，收集全脑，短暂地在冷生理盐水中冲洗，并且接着在液氮中快速冷冻。血浆和脑样品在分析前均储存于-70℃下。
为分析所述血浆样品，通过用已知量的分析物稀释可商购获得的对照大鼠血浆来制备校准曲线。将200μL等分的标准物和研究样品添加至内部标准物(羟可酮)的800μL水溶液中并且根据以下程序在C18固相筒(96孔格式，3M)上萃取。所述筒通过相继施加500μL甲醇、500μL水来激活。接着施加所述样品且筒用500μL水洗涤然后相继用2x 500μL含1％甲酸的甲醇、2x 500μL含2％氨水的甲醇洗脱。在蒸发和复原后，通过LC/MS/MS分析样品。为分析所述脑样品，研究样品和对照脑用水以每体积1∶10重量比率均质化。通过用已知量的分析物稀释对照脑匀浆来制备校准曲线。将500μL等分的标准物和研究样品添加至内部标准物(羟可酮)的500μL水溶液中并且根据早先关于血浆样品描述的程序在C18固相筒(96孔格式，3M)上萃取。在蒸发和复原后，通过LC/MS/MS分析样品。
使用本领域中已知的程序在Zorbax Extended C18柱(4.6x 150mm，3.5微米粒径)上在水-乙腈梯度条件(针对各分析物的特定梯度)下对分析物和内部标准物进行色谱分析。通过MS/MS分析流出物。所述分析物被登记为在所述仪器的第二四极上的分析物的分子离子的“子”离子。MS/MS条件针对各个分析物进行优化以实现最大选择性和灵敏性。
未知样品的浓度基于相应校准曲线的参数进行计算。以“ng每g组织”表示的脑浓度通过将相应匀浆浓度乘以系数10(在均质化步骤期间的稀释系数)来获得。脑-血比率计算为针对各个动物的相应脑(ng/g)和血浆(ng/mL)浓度的比率且针对三个一组计算平均值和标准差。
本发明的化合物可在如Hunskaar，S.，O.B.Fasmer和K.Hole，J.Neurosci.Methods14：69-76(1985)中所述的福尔马林模型中测试其抗伤害性活动。所有实验使用雄性SwissWebster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。食物在实验当日撤回。小鼠在Plexiglass罐中放置至少1小时以适应环境。在适应期后，对小鼠称重并且给予在媒介物中口服施用的所关注化合物或适当体积的媒介物(10％Tween-80)。口服给药后30分钟，在小鼠的右后爪的背侧面中注射福尔马林(20μL含5％甲醛溶液的生理盐水)。将小鼠转移至Plexiglass罐中并且监测舔或咬所注射的爪所用的时间量。在福尔马林注射后的1小时内，以5分钟为间隔记录舔和咬的周期。所有实验均在光循环期间以盲方式进行。福尔马林反应的早期用在0与5分钟之间的舔/咬测量，且后期从15至50分钟测量。通过单向方差分析(ANOVA)来分析媒介物与药物处理组之间的差异。p值≤0.05被认为是显著的。具有阻断福尔马林诱导的舔爪活动的急性和第二阶段的活性的化合物被视为对急性和慢性疼痛有效。
可使用周围神经病变的Chung模型测试本发明的化合物治疗慢性疼痛的潜力(抗异常性疼痛和抗痛觉过敏活性)。称重在200与225g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(1至3％，在70％空气和30％氧气的混合物中)麻醉并且在麻醉期间通过使用恒温毯来控制其体温。接着在L5和L6层面切开2-cm背正中切口并且椎旁肌群双向收缩。然后L5和L6脊神经暴露出来，分离，并且用6-0丝线紧密结扎。进行假手术，从而暴露对侧L5和L6脊神经作为阴性对照。
触觉异常性疼痛：将大鼠转移至具有金属丝网地板的升高的测试笼中并且使其适应5至10分钟。将一系列Semmes-Weinstein单丝应用于后爪的跖面以确定所述动物的缩足反射阈值。所用的第一长丝具有9.1gm(0.96log值)的屈曲重量并且应用多达5次以了解其是否引起缩回反应。如果所述动物具有缩足反应，那么所述系列中的下一最轻长丝将应用多达5次以确定其是否可引起反应。用随后较少的长丝重复这一程序直至无反应并且记录引起反应的最轻长丝。如果所述动物从初始9.1gm长丝不具有缩足反应，那么应用增加重量的随后长丝直至长丝引起反应然后记录这一长丝。对于各动物，在每一时间点进行3次测量以产生平均缩足反射阈值测定值。在药物施用前并且在药物施用后的1、2、4以及24小时进行测试。触觉性异常性疼痛和机械性痛觉过敏测试并行进行。
机械性痛觉过敏：将大鼠转移至具有金属丝网地板的升高的测试笼中并且使其适应5至10分钟。用一根略钝的针接触后爪的跖面，在皮肤上形成凹窝而不穿透皮肤。施用所述针以控制爪典型地产生过短而无法用秒表计时的快速退缩反应，并且任意地给出0.5秒的缩足时间。神经病性动物的操作侧爪展现对所述钝针的加剧的缩足反应。10秒的最大缩足时间用作截止时间。在各时间点对所述动物的两只爪的缩足时间测量3次，在施加之间具有5分钟的恢复期。使用所述三个测量值针对各时间点产生平均缩足时间。触觉性异常性疼痛和机械性痛觉过敏测试并行进行。
以下实施例说明但不限制本发明的方法和组合物。临床治疗中通常遇到并且本领域技术人员显而易见的各种条件和参数的其它合适修改和修正在本发明的精神和范围内。
制备实施例
实施例1
制备式IV化合物(羟可酮2，4-戊二醇缩酮)：羟可酮游离碱(2.91g)、对甲苯磺酸单水合物(2.17g)以及2，4-戊二醇(5.40g，异构体的混合物)在甲苯(250mL)中搅拌并且用所连接的Dean Stark脱水器在回流下加热。在31/2小时后，冷却混合物，用三乙胺(5mL)处理，并且用水(2x 50mL)洗涤。在减压下将甲苯溶液浓缩为透明树脂，所述树脂在静置时凝固以提供白色固体(式I)(3.87g)。图7提供式IV化合物(羟可酮2，4-戊二醇缩酮)的1H NMR(d6-DMSO)光谱。
使用本文详述的程序，通过使羟可酮分别与2S，4S-戊二醇和2R，4R-戊二醇反应来制备异构体IVC和IVD。另外，使用本文详述的程序，通过使羟可酮与内消旋-2，4-戊二醇反应来制备异构体IVA和IVB的混合物。
实施例2
制备式V化合物(羟可酮1，3-丁二醇缩酮)：羟可酮游离碱(1.58g)、对甲苯磺酸(1.19g)以及1，3-丁二醇(5.73g，异构体的混合物)在甲苯(125mL)中搅拌并且用所连接的Dean Stark脱水器在回流下加热。5小时后，冷却混合物并且用饱和碳酸氢钠溶液(2x50mL)洗涤，接着用水(50ml)洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩为无色树脂，所述树脂在静置时凝固以提供白色固体(2.12g)。图8提供式V化合物(羟可酮1，3-丁二醇缩酮)的1H NMR(d6-DMSO)光谱。
使用上文所示的一般方案，制备并且表征以下化合物。使用LC/MS系统进行表征。所述LC/MS利用Phenomenex Luna C18柱和在0.3mL/min的流动速率下用90％含2.8mM甲酸铵的水、10％甲醇的第一溶剂和第二溶剂甲醇进行的梯度洗脱。针对所制备的各化合物的分子量峰显示如下：
使用上文所示的一般方案，制备以克计的量的以下化合物。通过在乙醇中再结晶或硅胶色谱进行所述化合物的其它纯化。使用LC/MS系统和1H NMR光谱进行表征。所述化合物、所制备的量以及纯度水平显示如下：
使用模拟胃液和0.1N HCl的水解研究
实施例3
羟可酮2，4-戊二醇缩酮的异构体连同未反应的羟可酮的混合物(2mg/ml浓度)在37℃下在USP模拟胃液(SGF)(含0.2％NaCl和0.32％胃蛋白酶的0.084N HCl)中经受水解，其中通过LC/MS进行水解的羟可酮的分析。所述水解的结果示于表1a中并且在图1中示出。
作为比较，羟可酮2，4-戊二醇缩酮的异构体连同未反应的羟可酮的混合物以2mg/ml的浓度溶解于0.1N HCl中并且加热至37℃。通过LC/MS监测水解过程。所述水解的结果示于表1b中并且在图1示出。
表1a
表1b
结果显示所述异构体的水解速率在0.1N HCl和SGF中相似，表明存在于SGF中的胃蛋白酶对水解速率影响很小。
实施例4
1mg/ml的浓度的氢可酮2，4-戊二醇缩酮在37℃下在USP模拟胃液(SGF)(含0.2％NaCl和0.32％胃蛋白酶的0.084N HCl)中经受水解，其中通过LC/MS进行水解的氢可酮的分析。这一水解的结果示于表2a中并且在图2中示出。
作为比较，氢可酮2，4-戊二醇缩酮的四种立体异构体连同未反应的氢可酮的混合物以1mg/ml的浓度溶解于0.1N HCl中并且加热至37℃。通过LC/MS监测水解过程。这一水解的结果示于表2b中并且在图2中示出。指定为缩酮A+B的两种立体异构体未在所用的LC/MS条件下解析。
表2a
表2b
结果显示所述异构体的水解速率在0.1N HCl和SGF中相似，表明存在于SGF中的胃蛋白酶对水解速率影响很小。
实施例5
1mg/ml的浓度的氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮的异构体连同未反应的氢吗啡酮的混合物在37℃下在0.1N HCl中经受水解，其中通过LC/MS进行水解的氢吗啡酮的分析。所述水解的结果示于表3中并且在图3中示出。氢吗啡酮的增加％表示从所述缩酮的水解释放的氢吗啡酮。
表3
如表3和图3所示，缩酮D在37℃下在0.1N HCl中在4小时内显示几乎完全水解。相比之下，缩酮A、B以及C较缓慢地水解并且在37℃下在0.1N HCl中在4小时内未完全水解。
实施例6
如上文所述制备羟可酮顺式1，2-环己烷二甲醇缩酮的混合物并且使其在1mg/ml的浓度下在37℃下在0.1N HCl中经受水解。所述水解的结果示于下文表4和图4中。
表4
小时 ％羟可酮 ％缩酮A ％缩酮B
0 27.2 32.2 39
0.56 28.1 29.5 39.7
1.25 33.8 28.5 36.3
2 37.4 27.6 32.7
4.45 56.4 20.2 23.4
实施例7
根据上文一般程序制备氢可酮1，3-丙二醇缩酮并且对在1mg/ml的浓度下在37℃下在0.1N HCl中的水解进行测试。所述水解的结果示于下文表5和图5中。
表5
小时 ％氢可酮 ％缩酮
0 6.9 93.1
0.57 34.3 65.7
1.25 47.7 52.3
2 58.2 41.8
3 67.8 32.8
4 74.4 25.6
实施例8
单独制备氢可酮2S，5S-己二醇缩酮和氢可酮2R，5R-己二醇缩酮并且分别对各自在1mg/ml的浓度下在37℃下在0.1N HCl中的水解进行测试。水解速率示于下文表6a和6b中。所述缩酮的水解和氢可酮的相应释放示于图6中。虚线表示2S，5S氢可酮己二醇缩酮和所释放的氢可酮。实线表示氢可酮2R，5R己二醇缩酮和水解的氢可酮。
表6a
小时 氢可酮 2S，5S缩酮
0 18.02 81.98
0.5 47.82 52.18
1.25 64.89 35.11
2 89.81 10.19
3 95.71 4.29
4 98 2
表6b
小时 氢可酮 2R，5R缩酮
0 26.1 73.88
0.5 65.4 34.6
1.25 88.6 11.37
2 97.3 2.67
3 100 0
4 100 0
实施例9
羟可酮2，4-戊二醇缩酮(1.1mg，异构体的混合物)在新鲜的EDTA稳定的血浆中搅拌5分钟。将混合物过滤(0.45微米PTFE)并且通过LC/MS进行分析。样品在37℃下保持4小时，过滤(0.45微米PTFE)并且通过LC/MS进行分析。结果显示约6％的缩酮经过4小时的时期水解为羟可酮。
氢可酮2，4-戊二醇缩酮(1.1mg，异构体的混合物)在新鲜的EDTA稳定的血浆中搅拌5分钟。将混合物过滤(0.45微米PTFE)并且通过LC/MS进行分析。样品在37℃下保持4小时，过滤(0.45微米PTFE)并且通过LCMS进行分析。结果显示约0.2％的缩酮经过4小时的时期水解为氢可酮。
所述结果因此表明滥用者将不太可能通过药物的肠胃外施用(即，吸入或注射)滥用本发明的阿片样缩酮化合物来实现快速欣快。
实施例10
合成以下具有5元缩酮环的阿片样缩酮并且分别对在37℃下的0.1N HCl和/或SGF中的水解进行测试。
实施例11
使用少量过量的二醇的本发明化合物的改进的合成
式I化合物的示例性制备：使羟可酮(1当量)、2R，4R-戊二醇(1.1当量)、对甲苯磺酸单水合物(1.5当量)以及甲苯的溶液在氮气流下回流。将水共沸地移除至Dean Stark脱水器中。所述溶液回流持续总共22.5小时，其中在3.5、6以及22.5小时取出用于LCMS的等分。在22.5小时后，约25％的起始羟可酮保留未消耗。最少量的杂质存在于最终反应混合物中。
实施例12
在37℃下在0.1N HCl中式IV(羟可酮2，4-戊二醇缩酮)的水解研究
未反应的羟可酮和式IV的四种异构体(IVA-IVD)的混合物以1mg/ml的总浓度溶解于0.1N HCl中并且加热至37℃。通过LC/MS监测水解过程。所述水解的结果示于表7中并且在图9中示出。
表7
小时 ％羟可酮 ％IVA ％IVB ％IVC ％IVD
0 11.4 24.7 10.7 35.8 17.3
0.583 25.5 25.9 10.6 29.2 8.6
1.167 33 25.6 10.7 26 4.8
1.75 44 25 7.8 20.6 2.6
2.33 47.6 25.9 8.3 17.7 1.5
2.92 50.9 24.8 8.7 15 0.7
4 56.8 23.7 9.2 10.3 0
6.5 66 19.8 10 4 0
9.75 72.6 15.6 10.2 1.5 0
13.75 79.7 9.9 10.4 0 0
25 86.4 4.3 9.3 0 0
单独制备异构体IVC和IVD并且分别对其各自在1mg/ml的浓度下在37℃下在0.1NHCl中的水解进行测试。使所述水解的结果标准化，并且表示于表8a和8b中并且在图10示出。虚线表示羟可酮2S，5S戊二醇缩酮和水解的羟可酮。实线表示羟可酮2R，5R戊二醇缩酮和水解的羟可酮。
表8a
表8b
未反应的羟可酮和式V的四种异构体(Va-Vd)的混合物以1mg/ml的浓度溶解于0.1N HCl中并且加热至37℃。通过LC/MS监测水解过程。所述水解的结果示于表9中并且在图11中示出。
表9
小时 ％羟可酮 ％Va* ％Vb* ％Vc*+Vd*
0 1 26.1 25.3 40.1
0.58 14.1 21.7 23.4 37.3
1.17 20.8 18.7 21.8 35.5
2.5 32.8 13.7 20.1 29.7
5 49 6.6 17.7 24.9
10 69.3 0.2 11.3 17.3
25 87.7 0.7 3.2 7.8
*异构体Va-Vd的每一者的立体化学待确定。
实施例13
水解研究：在100℃下的5％乙酸
未反应的羟可酮和式IV的四种异构体(IVA-IVD)的混合物以1mg/ml的浓度溶解于5％乙酸中并且加热至100℃。通过LC/MS监测水解过程。所述水解的结果示于表4中并且在图12中示出。
表10
小时 ％羟可酮 ％IVA ％IVB ％IVC ％IVD
0 10.3 24 10.9 36.2 17.6
0.5 55.8 21.1 8.7 12.8 1.5
1 69.6 15.8 9.7 5.9 0
2 83.9 6 9.2 0.9 0
4.35 87.9 3.1 9 0 0
10 95.2 0 4.8 0 0
未反应的羟可酮和式V的四种异构体的混合物以1mg/ml的浓度溶解于5％乙酸中并且加热至100℃。通过LC/MS监测水解过程。所述水解的结果示于表11中并且在图13示出。
表11
小时 ％羟可酮 ％Va* ％Vb* ％Vc*+Vd*
0 1 26.1 25.3 40.1
0.33 31.8 17.3 19 27.4
0.67 46.4 13 15.3 21.9
1 56.5 7.8 11.9 19.3
2 72.8 3.1 4.7 11.8
4 85.4 2.6 1 4.1
*异构体Va-Vd的每一者的立体化学待确定。
实施例14
如上文所述制备羟可酮3，5-辛二醇缩酮的混合物并且使其在1mg/ml的浓度下在37℃下在0.1N HCl中经受水解。所述水解的结果示于下文表12和图14中。表示缩酮a和缩酮b的峰的线为在所用的LCMS条件下未解析的异构体的混合物。
表12
小时 ％羟可酮 ％缩酮a ％缩酮b
0 0.3 27 70
0.33 12.1 26.6 59.6
1 26.5 27.2 44.7
2 40.7 27.2 30.9
4 56.1 28.1 15.7
实施例15
在变化的pH下的缩酮水解
氢可酮2R，4R-戊二醇缩酮在1mg/ml的浓度下在37℃下在各种pH缓冲液中水解。所述水解的数据示于下文表13a中和图15中。数据显示产生母体氢可酮的所述缩酮的水解在pH 1下最快。
表13a
*由较长水解时间估计的水解时间
羟可酮2R，4R-戊二醇缩酮在1mg/ml的浓度下在37℃下在各种pH缓冲液中水解。所述水解的数据示于下文表13b中和图16中。数据显示产生母体氢可酮的所述缩酮的水解在pH 1下最快。
表13b
小时 pH 1 pH 1.5 pH 2 pH 2.5 pH 3
0 0 0 0 0 0
0.33 55.2 14.9 4.6 0 0
1 89.2 34.4 13.3 0 0
2 98 51.9 24.2 8.4 3.4
4 100 80.4 40.9 14.7 6.4
实施例16
测试1mg/ml的浓度的式IV的四种异构体(IVA-IVD)的混合物在软饮料Coca中或在pH 4缓冲液中或在pH 7缓冲液中的水解。如下文表14所示，在每一种所测试的条件下所述混合物在3天后显示极低程度的水解。
表14
现在已经充分地描述了本发明，本领域普通技术人员应了解本发明可在条件、制剂和其它参数的广泛并且相等范围内进行而不影响本发明或其任何实施方案的范围。
从对本说明书的思考和对本文所公开的本发明的实践，本发明的其它实施方案将为本领域技术人员显而易见。本说明书和实施例旨在被视为仅为示例性的，本发明的真实范围和精神由以下权利要求书指示。
本文所引用的所有专利和公布均充分地以引用的方式整体并入本文。

Claims (35)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H或CH3，
R2为H或OH，
n为0、1、2或3，
R3为H且R4为任选被取代的C1-C4烷基，或者R3为任选被取代的C1-C4烷基且R4为H，或者R3和R4独立地为任选被取代的C1-C4烷基，其中所述烷基未被取代或由一个、两个或三个独立地选自卤基、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、卤基-C1-C4烷氧基、羧基、羧基-C1-C4烷基和C1-C4烷氧基羰基的取代基取代，或
当n为0时，则R3和R4和其所连接的碳原子一起形成五元、六元或七元碳环，所述环任选地被C1-C4烷基单取代或二取代，
且其中标记*和**的碳原子独立地呈R或S构型；并且其中
(1)其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈R构型，或
(2)其中标记*的碳原子和标记**的碳原子均呈S构型，或
(3)其中标记*的碳原子呈R构型并且标记**的碳原子呈S构型，或
(4)其中标记*的碳原子呈S构型并且标记**的碳原子呈R构型；并且
条件是所述化合物不是羟考酮2，3-丁二醇缩酮。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
(a)R1为CH3，R2为H，n为1，且R3和R4各自为CH3，或
(b)R1为CH3，R2为H或OH，n为2，且R3和R4各自为CH3，或
(c)R1为H，R2为H，n为1，且R3和R4各自为CH3。
3.一种混合物，其包含根据权利要求1或2的所述化合物或盐的至少两种立体异构体，其中所述立体异构体为其中标记*的碳原子和标记**的碳原子独立地呈R或S构型的化合物。
4.根据权利要求3所述的混合物，其中一种立体异构体为其中标记*的碳原子呈R构型且标记**的碳原子呈S构型的化合物，且另一立体异构体为其中标记*的碳原子呈S构型且标记**的碳原子呈R构型的化合物。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为CH3，R2为H，n为0，且R3和R4连同其所连接的碳原子一起形成六元碳环，或
其中R1为CH3，R2为OH，n为1，且R3和R4独立地为-CH2CH3和CH2CH2CH3，并且标记*的碳原子和标记**的碳原子独立地呈R或S构型。
6.一种式II或式III化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括使阿片样物质与二醇在获得式I化合物所必需的条件下反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述反应在适当酸催化剂存在下发生以获得所述式I化合物。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述反应在适当溶剂存在下发生以获得所述式I化合物。
10.如权利要求7所述的方法，其包括使氢可酮与2，4-戊二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应，以获得氢可酮2，4-戊二醇缩酮。
11.如权利要求7所述的方法，其包括使羟可酮与2，5-己二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应，以获得羟可酮2，5-己二醇缩酮。
12.如权利要求7所述的方法，其包括使氢可酮与2，5-己二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应，以获得氢可酮2，5-己二醇缩酮。
13.如权利要求7所述的方法，其包括使羟可酮与1，3-丁二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应，以获得羟可酮1，3-丁二醇缩酮。
14.如权利要求7所述的方法，其包括使氢吗啡酮与2，4-戊二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应，以获得氢吗啡酮2，4-戊二醇缩酮。
15.一种式IV或式V化合物：
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的化合物，其具有式IV，
其中标记*的碳原子均呈R构型，或
其中标记*的碳原子均呈S构型，或
其中一个标记*的碳原子呈R构型，并且另一个标记*的碳原子呈S构型。
17.根据权利要求15所述的化合物，其具有式V，
其中标记*的碳原子呈R构型，或
其中标记*的碳原子呈S构型。
18.一种混合物，其包含选自由以下组成的组的至少两种异构体：
和其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述的混合物，(a)其包含所述异构体IVC和IVD，或其药学上可接受的盐，或
(b)其中所述异构体IVC以大于异构体IVD的摩尔量存在，或
(c)其中所述异构体IVD以大于异构体IVC的摩尔量存在，或
(d)其包含异构体IVA、IVB、IVC以及IVD或其药学上可接受的盐，或
(e)其中所述异构体IVC和IVD一起以大于异构体IVA和IVB一起的总摩尔量存在。
20.一种混合物，其包含选自由以下组成的组的至少两种异构体：
和其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的混合物，其包含异构体VA、VB、VC以及VD或其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或化合物或药学可接受的盐的混合物，和药学上可接受的载体。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其包含在5mg与320mg之间的所述化合物或混合物，或摩尔当量的其药学上可接受的盐。
24.一种制备根据权利要求16的式IV化合物的方法，其包括使羟可酮与2，4-戊二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应，以获得所述式IV化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述制备的化合物为异构体IVD：
所述方法包括使羟可酮与2R，4R-戊二醇反应。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述制备的化合物为异构体IVC：
所述方法包括使羟可酮与2S，4S-戊二醇反应。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述制备的化合物为异构体IVA或异构体IVB或两者：
所述方法包括使羟可酮与内消旋-2，4-戊二醇反应。
28.一种制备根据权利要求15的式V化合物的方法，其包括使羟可酮与1，3-丁二醇任选地在酸催化剂存在下且任选地在溶剂存在下反应，以获得所述式V化合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述制备的化合物为异构体VA或异构体VD或两者：
所述方法包括使羟可酮与(R)-1，3-丁二醇反应。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述制备的化合物为异构体VB或异构体VC或两者：
所述方法包括使羟可酮与(S)-1，3-丁二醇反应。
31.如权利要求1-2、5-6和15-17中任一项的化合物在制备用于治疗、改善或预防哺乳动物的疼痛的药剂中的用途。
32.如权利要求3、4和18-21任一项的混合物在制备用于治疗、改善或预防哺乳动物的疼痛的药剂中的用途。
33.如权利要求31或32所述的用途，其中所述疼痛为急性疼痛。
34.如权利要求31或32所述的用途，其中所述疼痛为慢性疼痛。
35.一种控制释放剂型，其包含一种或多种权利要求1-2、5-6和15-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的两种或更多种立体异构体。
CN201480029769.4A 2013-05-24 2014-05-23 阿片样缩酮化合物和其用途 Active CN105246897B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361827481P 2013-05-24 2013-05-24
US61/827,481 2013-05-24
US201361836433P 2013-06-18 2013-06-18
US61/836,433 2013-06-18
US201461942993P 2014-02-21 2014-02-21
US61/942,993 2014-02-21
PCT/IB2014/000876 WO2014188266A1 (en) 2013-05-24 2014-05-23 Opioid ketal compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105246897A CN105246897A (zh) 2016-01-13
CN105246897B true CN105246897B (zh) 2017-12-26

Family

ID=50896350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480029769.4A Active CN105246897B (zh) 2013-05-24 2014-05-23 阿片样缩酮化合物和其用途

Country Status (9)

Country Link
US (6) US20160244459A1 (zh)
EP (1) EP3004115B1 (zh)
JP (2) JP6161801B2 (zh)
CN (1) CN105246897B (zh)
AU (1) AU2014270109B2 (zh)
CA (1) CA2913558C (zh)
ES (1) ES2718211T3 (zh)
IL (1) IL242690B (zh)
WO (1) WO2014188266A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2718211T3 (es) 2013-05-24 2019-06-28 Rhodes Tech Compuestos cetales opioides y usos de los mismos
US9988392B2 (en) 2013-12-26 2018-06-05 Purdue Pharma L.P. 7-beta-alkyl analogs of orvinols
US9994571B2 (en) 2013-12-26 2018-06-12 Purdue Pharma L.P. 10-substituted morphinan hydantoins
WO2015097545A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans
US10550088B2 (en) 2013-12-27 2020-02-04 Purdue Pharma L.P. 6-substituted and 7-substituted morphinan analogs and the use thereof
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
EP3139921A4 (en) 2014-05-06 2018-02-14 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
CA2950567A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Purdue Pharma L.P. Spirocyclic morphinans and use thereof
JP6360915B2 (ja) 2014-06-13 2018-07-18 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アザモルフィナン誘導体及びその使用
EP3154971A4 (en) 2014-06-13 2017-11-01 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
WO2018125716A1 (en) 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof
JP7284764B2 (ja) * 2018-02-23 2023-05-31 ロデス テクノロジーズ 新規オピオイド化合物及びその使用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB981046A (en) * 1962-07-02 1965-01-20 British Drug Houses Ltd Hexahydro-4ah-8,9c-iminoethano phenanthro-[4,5-b,c,d]-furan derivatives
WO2004082620A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action
WO2012005795A1 (en) * 2010-07-08 2012-01-12 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of substituted morphinans

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
US4167558A (en) 1976-02-13 1979-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Novel sustained release tablet formulations
US5232704A (en) 1990-12-19 1993-08-03 G. D. Searle & Co. Sustained release, bilayer buoyant dosage form
US5169638A (en) 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US6225321B1 (en) 1997-06-05 2001-05-01 Oliver Yoa-Pu Hu Long analgesic acting nalbuphine polyester derivative and method of use
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
DE10014588A1 (de) 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
KR101045144B1 (ko) 2000-10-30 2011-06-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
EP1245227A1 (en) 2001-03-31 2002-10-02 Jagotec Ag A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
EP2243471A1 (en) 2002-04-05 2010-10-27 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US7157100B2 (en) 2002-06-04 2007-01-02 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
WO2004002445A2 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Cadila Healthcare Limited Novel floating dosage form
CA2671737A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Neurogesx, Inc. Prodrugs and methods of making and using the same
WO2009092071A2 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid and peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
CN103079598B (zh) 2010-04-02 2015-12-16 药物影像股份有限公司 罗丹明(rhodamine)染料的单一同分异构结合物
JP2013532731A (ja) * 2010-08-04 2013-08-19 マリンクロッド エルエルシー ６−ケトモルフィナンのｎ−脱メチル化
CA2845187A1 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Peter X. Wang Production of alkaloids without the isolation of intermediates
ES2718211T3 (es) 2013-05-24 2019-06-28 Rhodes Tech Compuestos cetales opioides y usos de los mismos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB981046A (en) * 1962-07-02 1965-01-20 British Drug Houses Ltd Hexahydro-4ah-8,9c-iminoethano phenanthro-[4,5-b,c,d]-furan derivatives
WO2004082620A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action
WO2012005795A1 (en) * 2010-07-08 2012-01-12 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of substituted morphinans

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Investigation of Phenolic Bioisosterism in Opiates:3-Sulfonamido Analogues of Naltrexone and Oxymorphone;Christopher R. McCurdy,等;《Organic Letters》;20000215;第2卷(第6期);819-821 *
Synthesis of Enantiomerically Pure Morphine Alkaloids: The Hydrophenanthrene Route;Dirk Trauner, 等;《J. Org. Chem.》;19980805;第63卷(第17期);5908-5918 *
VILSMEIER* REACTIONS WITH CYCLIC KETALS OF 14-HYDROXYDIHYDROCODEINONE AND SOME NEW CYCLIC DERIVATIVES OF 14-HYDROXYDIHYDROCODEINONE;M. G. LESTER, 等;《Tetrahedron》;19651231;第21卷(第4期);771-778 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20160264589A1 (en) 2016-09-15
CA2913558A1 (en) 2014-11-27
IL242690A0 (en) 2016-02-01
US20220041612A1 (en) 2022-02-10
JP6161801B2 (ja) 2017-07-12
ES2718211T3 (es) 2019-06-28
US20200317684A1 (en) 2020-10-08
US20160244459A1 (en) 2016-08-25
JP2016518459A (ja) 2016-06-23
US11731979B2 (en) 2023-08-22
US10988480B2 (en) 2021-04-27
EP3004115B1 (en) 2019-03-06
CA2913558C (en) 2021-06-29
IL242690B (en) 2019-08-29
US11130765B2 (en) 2021-09-28
US20200325146A1 (en) 2020-10-15
AU2014270109A1 (en) 2015-12-10
JP2017193565A (ja) 2017-10-26
AU2014270109B2 (en) 2017-05-25
US20200048269A1 (en) 2020-02-13
CN105246897A (zh) 2016-01-13
WO2014188266A1 (en) 2014-11-27
US11773107B2 (en) 2023-10-03
EP3004115A1 (en) 2016-04-13
US11091496B2 (en) 2021-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105246897B (zh) 阿片样缩酮化合物和其用途
US8481743B2 (en) Phenylpropionamide compounds and the use thereof
AU2022201522B2 (en) Novel opioid compounds and uses thereof
EP3049082A1 (en) Treatment of burn pain by trpv1 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant