JP2013532731A

JP2013532731A - ６−ケトモルフィナンのｎ−脱メチル化

Info

Publication number: JP2013532731A
Application number: JP2013523294A
Authority: JP
Inventors: ピーターエックス．ワン，; タオジャン，; デイビッドダブリュー．バーベリッチ，; スボーリャオ，
Original assignee: マリンクロッドエルエルシー
Priority date: 2010-08-04
Filing date: 2011-08-03
Publication date: 2013-08-19
Also published as: PL2601196T3; WO2012018872A1; ES2470315T3; US8624030B2; JP2015193658A; AU2011285840B2; EP2601196A1; AU2011285840A1; CA2806596A1; EP2601196B1; US20120035366A1

Abstract

本発明は、ケトン官能基を含むＮ−メチルモルフィナンの脱メチル化のための方法を提供する。特に、本発明は、Ｎ−メチルモルフィナンの脱メチル化中に不純物が発生しないような、ケトン官能基の保護のための手法を提供する。本発明の一態様は、６−ケトン基を含むＮ−メチルモルフィナンを脱メチル化するための方法を包括する。該方法は、炭素６に、アルケンアセタール、ジアルキルアセタールまたはエノールエーテル基を形成することによって該６−ケトン基を保護するステップと、次いで、ハロギ酸ヒドロカルビルとの接触によってＮ−メチル基を除去して、６−ケトンが保護されたＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを形成するステップとを含む。

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１０年８月４日に出願された米国仮出願第６１／３７０，６５３号の利益を主張し、上記米国仮出願第６１／３７０，６５３号は、その全容が本明細書に援用される。

（発明の分野）
本発明は、概して、ケトン官能基を含むモルフィナンのＮ−脱メチル化に関する。

（発明の背景）
オピエート誘導体のＮ−脱メチル化は、ナルトレキソンおよびナロキソンを包含する「Ｎａｌ」生成物の調製において必要な化学的ステップである。「Ｎａｌ」化合物はいずれもノルオピエート（ＮＨ基を含有したオピエート）から調製され、天然オピエート、またはＮ−脱メチル化されたその誘導体から誘導される。したがって、ＮＨ官能基を経由するＮ−メチル官能基からＮ−アルキル官能基への変換は、オピエートの生成において重要な形質転換プロセスである。

ケトン基を含有するオピエートのＮ−脱メチル化のための現在の方法の１つは、オピエートをアルキルオキシ−またはアリールオキシ−カルボニルオピエートに変換し、続いてその加水分解によってノルオピエートを形成することである。例えば、オキシコドンはエトキシカルボニル−ノルオキシコドンに変換され、その後の強酸または強塩基のいずれかによるエトキシカルボニル−ノルオキシコドンの加水分解により、ノルオキシコドンを形成する。しかしながら、形質転換は、所望生成物から除去することが極めて困難なアルドール二量体不純物の形成を伴う。故に、アルドール二量体不純物の形成が最小化または解消されるような、ケトン基を含むオピエートのＮ−脱メチル化のための改良された方法が必要である。

（発明の概要）
本発明は、アルドール二量体不純物が実質的に形成されないような、６−ケトモルフィナンを脱メチル化するための方法を提供する。

したがって、手短に述べると、本発明の一態様は、６−ケトン基を含むＮ−メチルモルフィナンを脱メチル化するための方法を包括する。該方法は、炭素６に、アルケンアセタール、ジアルキルアセタールまたはエノールエーテル基を形成することによって該６−ケトン基を保護するステップと、次いで、ハロギ酸ヒドロカルビルとの接触によってＮ−メチル基を除去して、６−ケトンが保護されたＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを形成するステップとを含む。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＩＩ）を含む化合物を調製するための方法を提供する。該方法は、下記の反応スキーム：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ^３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^８およびＺは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｌはハロゲンであり、かつ
Ｙは、アルケンアセタール、ジアルキルアセタールおよびエノールエーテルから選択され、ここで、各破線は、任意選択の二重結合を示す］
に従って、（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を、ケトン保護基を形成する作用物質と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、（ｂ）式（ＩＩ）を含む化合物を、ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤およびプロトン受容体と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップとを含む。

本発明の他の特色および反復を、以下でさらに詳細に記述する。

（発明の詳細な説明）
本明細書において開示されるのは、アルドール二量体不純物が実質的に形成されないように、６−ケトン官能基を含むＮ−メチルモルフィナンを脱メチル化することができる方法である。特に、脱メチル化反応の前に６−ケトン基を保護するための手法が開示される。結果として、脱メチル化されたモルフィナンは、アルドール二量体不純物を除去するための複雑な精製手順を実施せずに、容易に精製および単離され得る。

（Ｉ）６−ケトンモルフィナンのＮ−脱メチル化のための方法
本発明の一態様は、６−ケトン基を含むＮ−メチルモルフィナンを脱メチル化するための方法を包括する。該方法は、６−ケトンが保護されたＮ−メチルモルフィナンが形成されるように、炭素６に、アルケンアセタール、ジアルキルアセタールまたはエノールエーテル基を形成することによって６−ケトン基を保護するステップを含む。該方法は、６−ケトンが保護されたＮ−メチルモルフィナンをハロギ酸ヒドロカルビルと接触させることによってＮ−メチル基を除去して、６−ケトンが保護されたＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを形成するステップをさらに含む。

概して、本明細書において詳述するモルフィナンは、以下で図示する通りのモルフィナン構造を含む任意の化合物を包含する。例証目的で、コアモルフィナン構造の環原子に以下で図示する通り番号付けし、ここで、Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである：

モルフィナン化合物は不斉中心を有する。特に、コアモルフィナン化合物は、少なくとも４つのキラル炭素（アスタリスクによって指定されている）；すなわち、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９を有し得る。

（ＩＩ）式（Ｉ）を含む化合物からの、式（ＩＩＩ）を含む化合物の調製のための方法
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）を含むＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナン化合物は、式（Ｉ）を含む６−ケトン、Ｎ−メチルモルフィナンから調製される。該方法は、式（Ｉ）を含む化合物を、ケトン保護基を形成する作用物質と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成するステップを含む。該方法は、式（ＩＩ）を含む化合物を、ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤およびプロトン受容体と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップをさらに含む。Ｎ−脱メチル化反応中、ケトン官能基が保護されるため、アルドール二量体不純物は実質的に形成されない。その上、以下で詳述する通り、式（ＩＩＩ）を含む化合物を、求核試薬との接触によってノルモルフィナン化合物に変換することができ、ケトン保護基を、プロトン供与体との接触によって除去することができる。例証目的で、反応スキーム１は、本発明のこの態様に従う、式（ＩＩＩ）を含む化合物の合成を描写するものである：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ^３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^８およびＺは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｌはハロゲンであり、かつ
Ｙは、アルケンアセタール、ジアルキルアセタールおよびエノールエーテルから選択され、ここで、各破線は、任意選択の二重結合を示す］。

一実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニルおよびアロキシカルボニルから独立に選択される。好ましい実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、かつＲ^１４は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アセタール、エーテル、シリルエーテルおよびアルキルスルホニルから選択される。好ましくは、Ｒ^３は、水素、メチルまたは酸素保護基である。さらなる実施形態において、Ｙは、エチレンアセタール、プロピレンアセタール、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、メチルエノールエーテルまたはエチルエノールエーテルである。また別の実施形態において、Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキルアリール、置換アラルキルおよび置換アリールから選択される。好ましいＺ基は、アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニルおよび２−クロロエチルを包含する。さらに一層好ましいＺ基は、アルキルおよびフェニルである。

好ましい実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり；Ｒ^３は、水素、メチルまたは酸素保護基であり；Ｒ^１４は、水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；Ｙは、エチレンアセタール、ジメチルアセタールまたはメチルエノールエーテルであり；かつ、Ｚはアルキルまたはフェニルである。

（ａ）方法のステップＡ
方法は、ケトン保護基を形成する作用物質との接触による、式（Ｉ）を含む化合物の６−ケトン基の保護から開始する。上記で詳述した通り、ケトン保護基は、アルケンアセタール、ジアルキルアセタールまたはエノールエーテルであってよい。各種のケトン保護基の形成について以下で記述する。

（ｉ）アルケンアセタール
一実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物は、式（ＩＩａ）を含むアルケンアセタール：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１４は、上記で定義された通りである］
であってよい。

式（ＩＩａ）を含む化合物を形成するために、式（Ｉ）を含む化合物を、アルケンジオールおよびプロトン供与体と接触させてよい。概して、アルケンジオールは、約２から６個までの炭素原子を含む。適切なアルケンジオールの非限定的例は、エタンジオール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオールおよびヘキサンジオールを包含する。例示的な実施形態において、アルケンジオールは、エチレングリコール（すなわち、エタン−１，２−ジオール）またはプロピレングリコール（すなわち、プロパン−１，２−ジオール）であってよい。

式（Ｉ）を含む化合物と接触させられるアルケンジオールの量は、変動してよく、そうなるであろう。概して、式（Ｉ）を含む化合物対アルケンジオールのモル比は、約１：１から約１：５０までの範囲であってよい。種々の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対アルケンジオールのモル比は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：８、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０または１：５０であってよい。例示的な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対アルケンジオールのモル比は、約１：４から約１：３０までの範囲であってよい。

様々なプロトン供与体が、この方法において使用するのに適している。概して、プロトン供与体は、約０未満のｐＫａを有する。この特徴を有するプロトン供与体の非限定的例は、ハロゲン化水素（例えば、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）等）；ハロゲンオキソ酸（例えば、塩素酸（ＨＣｌＯ_３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ_４）、ならびに臭素およびヨウ素の対応する化合物）；硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）；フルオロ硫酸（ＦＳＯ_３Ｈ）；硝酸（ＨＮＯ_３）、フルオロアンチモン酸；ホウフッ化水素酸；ヘキサフルオロリン酸；クロム酸；ホウ酸；およびスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸（またはメシル酸、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）、エタンスルホン酸（またはエシル酸、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（またはベシル酸、Ｃ_６Ｈ_５ＳＯ_３Ｈ）；ｐ−トルエンスルホン酸（またはトシル酸、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_３Ｈ）、トリフルオロメタンスルホン酸（またはトリフリン酸、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ）等）を包含する。例示的な実施形態において、プロトン供与体は、メタンスルホン酸であってよい。

式（Ｉ）を含む化合物対プロトン供与体のモル比は、変動し得る。概して、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン供与体のモル比は、約１：０．１から約１：１０までの範囲であってよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン供与体のモル比は、約１：０．１、１：０．２５、１：０．５、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９または１：１０であってよい。例示的な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン供与体のモル比は、約１：３であってよい。

（ｉｉ）ジアルキルアセタール
別の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物は、式（ＩＩｂ）を含むジアルキルアセタール：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１４は、上記で定義された通りであり、かつ
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］
であってよい。

好ましい実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、ここで、該アルキルは１から８個までの炭素原子を含む。

式（ＩＩｂ）を含む化合物を形成するために、式（Ｉ）を含む化合物を、少なくとも１つのアルコールおよびプロトン供与体と接触させてよい。典型的には、該少なくとも１つのアルコールは、１から８個までの炭素原子を含むアルカノールであってよい。適切なアルカノールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール等を包含するがこれらに限定されない。

式（Ｉ）を含む化合物と接触させられるアルコールの量は、変動してよく、そうなるであろう。概して、式（Ｉ）を含む化合物対アルコールのモル比は、約１：１から約１：３００までの範囲であってよい。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対アルコールのモル比は、約１：１から約１：５まで、約１：５から約１：２５まで、約１：２５から約１：１００まで、または約１：１００から約１：３００までの範囲であってよい。例示的な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対アルコールのモル比は、約１：１５０から約１：２００までの範囲、またはより好ましくは約１：１８０であってよい。

様々なプロトン供与体が、式（ＩＩｂ）を含む化合物を調製するために使用され得る。概して、プロトン供与体は、約０未満のｐＫａを有し得る。適切なプロトン供与体は、節（ＩＩ）（ａ）（ｉ）において上記で記載されている。

式（Ｉ）を含む化合物と接触させられるプロトン供与体の量は、変動し得る。概して、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン供与体のモル比は、約１：０．１から約１：５までの範囲であってよい。種々の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン供与体のモル比は、約１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．８、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５または１：５であってよい。例示的な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン供与体のモル比は、約１：１から約１：１．５までの範囲、またはより好ましくは約１：１．０５であってよい。

（ｉｉｉ）エノールエーテル
さらなる実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物は、式（ＩＩｃ）を含むエノールエーテル：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１４は、上記で定義された通りであり、かつ
Ｒ^７は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］
であってよい。

好ましい実施形態において、Ｒ^７はアルキルまたは置換アルキルであり、ここで、該アルキルは、１から８個までの炭素原子を含む。

式（ＩＩｃ）を含む化合物は、２つの手法のいずれかによって形成され得る。第一に、式（ＩＩｃ）を含む化合物は、式（Ｉ）を含む化合物を、本質的に節（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）において上記で詳述した通りのアルコールおよびプロトン供与体と接触させ、続いてアルコールを蒸留することによって形成され得る。当業者であれば、適切な蒸留技術を熟知している。第二に、式（ＩＩｃ）を含む化合物は、式（Ｉ）を含む化合物を、プロトン受容体および硫酸ジアルキルと接触させることによって形成され得る。

様々なプロトン受容体が、式（ＩＩｃ）を含む化合物の調製において使用するのに適している。概して、プロトン受容体は、約１３より大きい、またはより好ましくは約２０より大きいｐＫａを有する。この特徴を有する適切なプロトン受容体の非限定的例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、ＮａＯＨおよびＣａ（ＯＨ）_２等）、ならびに、カルバニオンの第１族の塩、アルキルアミドおよび水素化物（例えば、ブチルリチウム、リチウムメチルアミド、リチウムイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）を包含する。例示的な実施形態において、プロトン受容体は、水素化ナトリウムであってよい。

該方法において使用されるプロトン受容体の量は、変動してよく、そうなるであろう。概して、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：１から約１：３までの範囲であってよい。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：１．０、１：１．２、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．８、１：２．０、１：２．２、１：２．４、１：２．６、１：２．８または１：３．０であってよい。例示的な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：１．５であってよい。

式（ＩＩｃ）を含む化合物を調製するために使用される硫酸ジアルキルの正体は、変動してよく、そうなるであろう。適切な硫酸ジアルキルの非限定的例は、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジプロピル、硫酸ジイソプロピル、硫酸ジブチル、硫酸ジペンチルおよび硫酸ジベンジルを包含する。例示的な実施形態において、硫酸ジアルキルは、硫酸ジメチルであってよい。

式（ＩＩｃ）を含む化合物を調製するために使用される硫酸ジアルキルの量は、変動し得る。概して、式（Ｉ）を含む化合物対硫酸ジアルキルのモル比は、約１：１から約１：３までの範囲であってよい。種々の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対硫酸ジアルキルのモル比は、約１：１．０、１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、１：２．０、１：２．２、１：２．４、１：２．６、１：２．８または１：３．０であってよい。例示的な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対硫酸ジアルキルのモル比は、約１：１．４であってよい。

（ｉｖ）溶媒
節（ＩＩ）（ａ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）において上記で詳述した反応のそれぞれについて、反応は溶媒の存在下で行われる。適切な溶媒は、非極性溶媒、非プロトン性極性溶媒、およびそれらの組合せを包含する。適切な非極性溶媒の非限定的例は、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチレングリコール、ジエチルエーテル、ジグリム、ジイソプロピルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレンオキシド、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、およびそれらの組合せを包含する。適切な非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサクロロアセトン、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、メトキシエタン、モルホリン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、酢酸プロピル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トリクロロメタン、およびそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。好ましい実施形態において、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であってよい。

反応混合物に添加される溶媒の量は、変動してよく、そうなるであろう。概して、溶媒対式（Ｉ）を含む化合物のモル比は、約０．５：１から約１００：１までの範囲であってよい。種々の実施形態において、溶媒対式（Ｉ）を含む化合物のモル比は、０．５：１から約５：１まで、約５：１から約２５：１まで、または約２５：１から約１００：１までの範囲であってよい。好ましい実施形態において、溶媒対式（Ｉ）を含む化合物のモル比は、約０．５：１から約２０：１までの範囲であってよい。

（ｖ）反応条件
概して、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）において上記で詳述した反応は、約０℃から約６０℃までの範囲である温度で行われ得る。種々の実施形態において、反応は、約０℃から１０℃まで、約１０℃から約２０℃まで、約２０℃から約３０℃まで、約３０℃から約４０℃まで、または約４０℃から約６０℃までの範囲である温度で行われ得る。例示的な実施形態において、反応温度は、約４０℃未満であってよい。反応は、概して、周囲圧力下で実施される。

典型的には、反応は、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって決定した際に、反応が完了するまで十分な期間にわたって継続することが可能である。この文脈において、「完全な反応」は概して、反応混合物が、反応開始時に存在するそれぞれの量と比較して、有意に減少した量の式（Ｉ）を含む化合物、および有意に増加した量の式（ＩＩ）を含む化合物を含有することを意味する。典型的には、反応が完了した後に反応混合物中に残っている式（Ｉ）を含む化合物の量は、約３％未満、好ましくは約１％未満となり得る。概して、反応は、約２分から約８時間継続し得る。ある特定の実施形態において、反応は、約５、１０、２０、３０、４０、５０もしくは６０分間、または１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７もしくは８時間継続することが可能であり得る。

式（ＩＩ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を使用して、反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的例は、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーおよび結晶化を包含する。

式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、変動してよく、そうなるであろう。典型的には、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約６５％であってよい。一実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約６５％から約７５％までの範囲であってよい。別の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約７５％から約８５％までの範囲であってよい。さらなる実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約８５％から約９５％までの範囲であってよい。さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約９５％より大きくてよい。

（ｂ）方法のステップＢ
方法は、式（ＩＩ）を含むケトンが保護された化合物のＮ−メチル基を除去するステップをさらに含む。このために、式（ＩＩ）を含む化合物を、ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤およびプロトン受容体（そのそれぞれについては以下で詳述する）と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成する。

（ｉ）ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤
様々なＮ−脱メチル化剤が、この方法において使用するのに適している。概して、Ｎ−脱メチル化剤は、式ＬＣ（Ｏ）ＯＺ［式中、ＬおよびＺは、上記で定義された通りである］を有するハロギ酸ヒドロカルビルとなる。好ましい実施形態において、Ｌは、クロロまたはブロモであってよく、Ｚは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニルまたは２−クロロエチルであってよい。好ましい実施形態において、Ｎ−脱メチル化剤は、ハロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸メチル、ブロモギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、ブロモギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、ブロモギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、ブロモギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、ブロモギ酸イソブチル等）、ハロギ酸アルコキシアルキル（例えば、クロロギ酸メトキシメチル、ブロモギ酸メトキシメチル、クロロギ酸エトキシメチル、ブロモギ酸エトキシメチル等）、ハロギ酸ベンジル、ハロギ酸フェニル、ハロギ酸ビニルまたはハロギ酸２−クロロアルキルであってよい。概して、アルキルは、１から８個までの炭素原子を含む。例示的な実施形態において、Ｎ−脱メチル化剤は、クロロギ酸アルキル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ビニルまたはクロロギ酸２−クロロアルキルであってよい。

式（ＩＩ）を含む化合物対Ｎ−脱メチル化剤のモル比は、状況に応じて変動してよく、そうなるであろう。概して、式（ＩＩ）を含む化合物対Ｎ−脱メチル化剤のモル比は、約１：１から約１：３までの範囲であってよい。種々の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物対Ｎ−脱メチル化剤のモル比は、約１：１．０、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２．０、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９または１：３．０であってよい。例示的な実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物対Ｎ−脱メチル化剤のモル比は、約１：１．２であってよい。

（ｉｉ）プロトン受容体
式（ＩＩ）を含む化合物のＮ−脱メチル化を容易にするために、反応は、典型的にはプロトン受容体の存在下で実行される。概して、プロトン受容体は、約７から約１３、好ましくは約８から約１０のｐＫａを有する。用いられ得る代表的なプロトン受容体は、ホウ酸塩（例えば、Ｎａ_３ＢＯ_３等）、第二および第三リン酸塩（例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４およびＮａ_３ＰＯ_４等）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、それらの混合物等）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、それらの混合物等）、炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、それらの混合物等）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびそれらの混合物等）、有機緩衝剤（例えば、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２（４モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、それらの塩および／または混合物等）、ならびにそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。プロトン受容体が有機緩衝剤である場合、該有機緩衝剤は好ましくはヒドロキシ置換窒素原子を欠いており、それは、この置換基が反応物のハロギ酸ヒドロカルビルとの反応と競合し得るためである。一実施形態において、プロトン受容体は、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびそれらの混合物から選択される。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３またはそれらの組合せである。

式（ＩＩ）を含む化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：１から約１：６までの範囲であってよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５または１：６であってよい。例示的な実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：２から約１：３までの範囲であってよい。

（ｉｉｉ）溶媒
反応は概して溶媒の存在下で行われる。溶媒は、非極性有機溶媒であっても極性非プロトン性溶媒であってもよい。代表的な非極性溶媒は、アルカンおよび置換アルカン溶媒（シクロアルカンを包含する）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、ならびにそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。用いられ得る具体的な非極性溶媒は、例えば、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ペンチル、酢酸プロピル、トルエン、およびそれらの組合せを包含する。適切な非プロトン性溶媒の非限定的例は、アセトン、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサクロロアセトン、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、メトキシエタン、モルホリン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トリクロロメタン、およびそれらの組合せを包含する。例示的な実施形態において、溶媒は、クロロホルム、酢酸エチルまたはアセトニトリルであってよい。

概して、溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物のモル比は、約０．５：１から約１００：１までの範囲となる。種々の実施形態において、溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物のモル比は、０．５：１から約５：１まで、約５：１から約２５：１まで、または約２５：１から約１００：１までの範囲であってよい。好ましい実施形態において、溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物のモル比は、約０．５：１から約２０：１までの範囲であってよい。例示的な実施形態において、溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物のモル比は、約２：１から約１０：１までの範囲であってよい。

（ｉｖ）反応条件
概して、反応は、約０℃から約１２０℃まで、より好ましくは約２０℃から約８０℃までの範囲である温度で行われることになる。種々の実施形態において、脱メチル化反応は、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃または約８０℃で行われ得る。反応は、典型的には、周囲圧力下、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）中で実施される。

典型的には、反応は、上記で定義した通り、反応が完了するまで十分な期間にわたって継続することが可能である。典型的には、反応が完了した後に反応混合物中に残っている式（ＩＩ）を含む化合物の量は、約３％未満、好ましくは約１％未満となり得る。概して、反応は、約１時間から約２４時間、より典型的には約２時間から約８時間継続し得る。

式（ＩＩＩ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を使用して、反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的例は、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーおよび結晶化を包含する。

式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、変動してよく、そうなるであろう。典型的には、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約４０％であってよい。一実施形態において、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約４０％から約６０％までの範囲であってよい。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約６０％から約８０％までの範囲であってよい。さらなる実施形態において、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約８０％から約９０％までの範囲であってよい。さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約９０％より大きくてよく、より好ましくは、約９５％より大きくてよい。

重要なことには、式（ＩＩＩ）を含む化合物は、アルドール二量体不純物を実質的に含有しない。概して、式（ＩＩＩ）を含む化合物は、約０．０５重量％未満のアルドール二量体不純物を含む。いくつかの実施形態において、アルドール二量体不純物の濃度は、約０．０１％未満、約０．００５％未満、または約０．００１％未満である。

（ｃ）Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニル基の加水分解
方法は、式（ＩＩＩ）を含む化合物を、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニル基が開裂されるような求核試薬と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物を形成するステップをさらに含み得る。反応スキーム２は、この反応プロセスを示す：

様々な求核試薬が、方法のこのステップにおいて使用するのに適している。概して、求核試薬は、約１３より大きいｐＫａを有し得る。この特徴を有する求核試薬は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、ＮａＯＨおよびＣａ（ＯＨ）_２等）；アルコキシド（例えば、メトキシド、エトキシド等）；カルバニオンの第１族の塩（例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム等）；アミド（例えば、ナトリウムアミド、リチウムメチルアミド、リチウムイソプロピルアミド等）；ならびに水素化物（例えば、水素化ナトリウム、ＮａＢＨ_４等）を包含する。好ましい実施形態において、求核試薬は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであってよい。

反応混合物に添加される求核試薬の量は、変動してよく、そうなるであろう。概して、式（ＩＩＩ）を含む化合物対求核試薬のモル比は、約１：１から約１：８までの範囲であってよい。種々の実施形態において、式（ＩＩＩ）を含む化合物対求核試薬のモル比は、約１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５または１：８であってよい。例示的な実施形態において、式（ＩＩＩ）を含む化合物対求核試薬の比は、約１：４であってよい。

求核試薬との接触は、溶媒の存在下で実施され得る。適切な溶媒は、節（ＩＩ）（ｂ）（ｉｉｉ）において上記で詳述されている。いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒をさらに含み得る。適切なプロトン性溶媒の非限定的例は、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール；プロピレングリコール等のジオール；ギ酸、酢酸等の有機酸；ホルムアミド、アセトアミド等のアミド；ならびに上記のいずれかの組合せを包含する。

加水分解ステップは、約５０℃から約１００℃までの範囲である温度で行われ得る。種々の実施形態において、反応温度は、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃または１００℃であってよい。好ましい実施形態において、反応は、約６０℃から約９０℃までの範囲である温度で行われ得る。

典型的には、反応は、上記で詳述した通り、反応が完了するまで十分な期間にわたって継続することが可能である。完全な反応において、反応混合物中に残っている式（ＩＩＩ）を含む化合物の量は、約３％未満、好ましくは約１％未満となり得る。概して、反応は、約１時間から約１２時間、より典型的には約２時間から約６時間継続し得る。

式（ＩＶ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を使用して、反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的例は、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーおよび結晶化を包含する。式（ＩＶ）を含む化合物は、そのまま使用してもよく、または当業者によく知られている技術を使用して別の化合物に変換してもよい。

式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、変動してよく、そうなるであろう。典型的には、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、少なくとも約３５％であってよい。一実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約３５％から約６５％までの範囲であってよい。別の実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約６５％から約７５％までの範囲であってよい。また別の実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約７５％から約８５％までの範囲であってよい。さらなる実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約８５％から約９５％までの範囲であってよい。さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約９５％より大きくてよい。

（ｄ）ケトン保護基の除去
反応スキーム３において以下で図示する通り、式（ＩＶ）を含む化合物を、ケトン保護基が除去されて式（Ｖ）を含む化合物を形成するようなプロトン供与体と接触させてもよい。

様々なプロトン供与体が、この反応において使用するのに適している。概して、プロトン供与体は、０未満、またはより好ましくは−２未満のｐＫａを有し得る。この特徴を有するプロトン供与体の非限定的例は、ハロゲン化水素（例えば、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）等）；ハロゲンオキソ酸（例えば、塩素酸（ＨＣｌＯ_３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ_４）、ならびに臭素およびヨウ素の対応する化合物）；硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）；フルオロ硫酸（ＦＳＯ_３Ｈ）；硝酸（ＨＮＯ_３）、フルオロアンチモン酸；ホウフッ化水素酸；ヘキサフルオロリン酸；クロム酸；ホウ酸；およびスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸（またはメシル酸、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）、エタンスルホン酸（またはエシル酸、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（またはベシル酸、Ｃ_６Ｈ_５ＳＯ_３Ｈ）；ｐ−トルエンスルホン酸（またはトシル酸、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_３Ｈ）、トリフルオロメタンスルホン酸（またはトリフリン酸、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ）等）を包含する。好ましい実施形態において、プロトン供与体は、塩酸（ＨＣｌ）または臭化水素酸（ＨＢｒ）であってよい。

式（ＩＶ）を含む化合物と接触させられるプロトン供与体の量は、変動してよく、そうなるであろう。概して、式（ＩＶ）を含む化合物対プロトン供与体のモル比は、約１：２から約１：１０までの範囲であってよい。種々の実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物対プロトン供与体のモル比は、約１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８、１：９または１：１０であってよい。例示的な実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物対プロトン供与体の比は、約１：５．５であってよい。

プロトン供与体との接触は、溶媒の存在下で実施され得る。適切な溶媒は、節（ＩＩ）（ｃ）において上記で詳述されている。反応は、約２５℃から約８０℃までの範囲である温度で行われ得る。種々の実施形態において、反応温度は、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃または８０℃であってよい。好ましい実施形態において、反応は、約４０℃から約５０℃までの範囲である温度で行われ得る。

典型的には、反応は、上記で詳述した通り、反応が完了するまで十分な期間にわたって継続することが可能である。完全な反応において、反応混合物中に残っている式（ＩＶ）を含む化合物の量は、約３％未満、好ましくは約１％未満となり得る。概して、反応は、約３０分間から約１２時間継続し得る。

式（Ｖ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を使用して、反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的例は、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーおよび結晶化を包含する。式（Ｖ）を含む化合物は、そのまま使用してもよく、または当業者によく知られている技術を使用して別の化合物に変換してもよい。

式（Ｖ）を含む化合物の収率は、変動してよく、そうなるであろう。典型的には、式（Ｖ）を含む化合物の収率は、少なくとも約３５％であってよい。一実施形態において、式（Ｖ）を含む化合物の収率は、約３５％から約６５％までの範囲であってよい。別の実施形態において、式（Ｖ）を含む化合物の収率は、約６５％から約７５％までの範囲であってよい。また別の実施形態において、式（Ｖ）を含む化合物の収率は、約７５％から約８５％までの範囲であってよい。さらなる実施形態において、式（Ｖ）を含む化合物の収率は、約８５％から約９５％までの範囲であってよい。さらに別の実施形態において、式（Ｖ）を含む化合物の収率は、約９５％より大きくてよい。

（ｅ）立体化学
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のいずれかを含む化合物は、偏光の回転に対して（−）または（＋）配向を有し得る。より具体的には、モルフィナンの各キラル中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。本明細書において記述されている化合物は、少なくとも４つのキラル中心、すなわち炭素Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４を有し得る。各キラル中心において、炭素原子の立体化学は、独立に、ＲまたはＳである。Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の配置はそれぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲまたはＳＳＳＳであってよく、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６原子の両方が分子のアルファ面上に、または両方が分子のベータ面上にある。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のいずれかを含む化合物は、遊離塩基または薬学的に許容される塩であってよい。薬学的に許容される塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、次亜リン酸塩、イソ酪酸塩、イソクエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メコン酸塩、臭化メチル、メタンスルホン酸塩一水和物、ムチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、吉草酸塩等を包含するがこれらに限定されない。

定義
本明細書において記述されている化合物は、不斉中心を有する。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体で単離され得る。特定の立体化学または異性体が具体的に示されているのでない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何異性体が意図されている。

用語「アシル」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからのヒドロキシ基の除去によって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−［ここで、Ｒは、Ｒ^１、Ｒ^１Ｏ−、Ｒ^１Ｒ^２Ｎ−またはＲ^１Ｓ−であり、Ｒ^１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、かつＲ^２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］を表す。

用語「アシルオキシ」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、酸素連結（Ｏ）を介して結合している上述した通りのアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−［ここで、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義されている通りである］を表す。

用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖中に１から８個までの炭素原子、および最大２０個の炭素原子を含有する低級アルキルである基を記述するものである。これらは、直鎖もしくは分枝鎖または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を包含する。

用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖中に２から８個までの炭素原子、および最大２０個の炭素原子を含有する低級アルケニルである基を記述するものである。これらは、直鎖もしくは分枝鎖または環状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を包含する。

用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖中に２から８個の炭素原子、および最大２０個の炭素原子を含有する低級アルキニルである基を記述するものである。これらは、直鎖または分枝鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を包含する。

用語「芳香族」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、非局在化電子を含む、場合により置換されている単素環または複素環共役平面環または環系を表す。これらの芳香族基は、好ましくは、環部に５から１４個までの原子を含有する単環式（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式または三環式基である。用語「芳香族」は、以下で定義する「アリール」基を包括する。

用語「アリール」または「Ａｒ」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチル等、環部に６から１０個までの炭素を含有する、場合により置換されている単素環芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を表す。

用語「カルボシクロ」または「炭素環式」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、環中の原子すべてが炭素である、好ましくは各環中に５または６個の炭素原子がある、場合により置換されている芳香族または非芳香族の単素環式環または環系を表す。例示的な置換基は、下記の基の１つまたは複数を包含する：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオ。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。

用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を指す。

用語「ヘテロ芳香族」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１つのヘテロ原子を、好ましくは各環中に５または６個の原子を有する、場合により置換されている芳香族基を表す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環中に１もしくは２個の酸素原子および／または１から４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りと結合している。例示的な基は、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル等を包含する。例示的な置換基は、下記の基の１つまたは複数を包含する：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオ。

用語「ヘテロシクロ」または「複素環」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１つのヘテロ原子を、好ましくは各環中に５または６個の原子を有する、場合により置換されている完全飽和または不飽和、単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を表す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環中に１もしくは２個の酸素原子および／または１から４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りと結合している。例示的なヘテロシクロ基は、上述した通りのヘテロ芳香族を包含する。例示的な置換基は、下記の基の１つまたは複数を包含する：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオ。

用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書において使用される場合、元素の炭素および水素のみからなる有機化合物またはラジカルを記述するものである。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分を包含する。これらの部分は、アルカリール、アルケナリールおよびアルキナリール等、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分も包含する。別段の指示がない限り、これらの部分は、好ましくは１から２０個の炭素原子を含む。

用語「酸素保護基」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を保護する（それ故、保護ヒドロキシを形成する）ことができる基を表し、ここで、該保護基は、保護が用いられる反応の後で、分子の残りを妨害することなく除去できる。例示的な保護基は、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））等を包含する。様々な保護基およびその合成は、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年において見ることができる。

本明細書において記述されている「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素またはハロゲン原子等のヘテロ原子で置換されている部分、および炭素鎖が追加の置換基を含む部分を包含する、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されているヒドロカルビル部分である。これらの置換基は、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオを包含する。

本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の要素を紹介する際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、該要素が１つまたは複数あることを意味するように意図されている。用語「を含む」、「を包含する」および「を有する」は、包含的であるように、かつ、記載されている要素以外に追加の要素があり得ることを意味するように意図されている。

本発明について詳細に記述したが、添付の請求項において定義されている本発明の範囲から逸脱することなく、修正および変形が可能なことが明らかである。

下記の例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために包含されるものである。例において開示されている技術は、本発明の実施において存分に機能するような本発明者らによって発見された技術の代表であることが、当業者には理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示を踏まえて、開示されている特定の実施形態において多くの変更が為され得、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく類似または同様の結果を依然として取得することができ、したがって、説明されているすべての事柄が、例証として解釈されるべきであり、限定的意義で解釈されるべきではないことを理解するはずである。

（実施例１）
ジヒドロ−環状−エチレン−アセタール−コデイノンの合成
ヒドロコドン（３０６ｇ）をエチレングリコール（１２２４ｍＬ）に懸濁させ、５〜１０℃に冷却した。反応混合物を４０℃より下に維持しながら、ＭｅＳＯ_３Ｈ（１０８．３ｍＬ）を添加して溶液を形成した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を氷冷３％ＮＨ_４ＯＨ（６１２０ｍＬ）に撹拌しながら添加して、懸濁液を形成した。これを０〜１０℃で２時間撹拌し、濾過した。結果として生じた固体を水（３×１５３ｍＬ）で洗浄し、減圧下６０℃で２４時間乾燥させて、３２７ｇの固体を得た。

（実施例２）
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−Ｎ−（エトキシカルボニル）−ノルコデイノンの合成
上記のジヒドロ−環状−エチレン−アセタール−コデイノン（３２７ｇ）をＣＨＣｌ_３（１３０８ｍＬ）に溶解した。Ｎａ_２ＣＯ_３（５０５ｇ）およびＭｇＳＯ_４（１０９ｇ）を添加した。混合物を５５℃に加熱した。クロロギ酸エチル（３６３ｍＬ）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過した。取得された固体をＣＨＣｌ_３（２×３２７ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＯＨの５％水性溶液（１６３５ｍＬ）で処理した。水層を分離し、ＣＨＣｌ_３（３２７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．１ＮＨＣｌ（１６３５ｍＬ）および水（１６３５ｍＬ）で洗浄した。有機層をポンプで引いて乾燥させて、生成物を固体として得た。

（実施例３）
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ノルコデイノンの合成
氷浴（１０分間予冷したもの）中の、ジヒドロ−環状−エチレン−アセタール−コデイノン（３２．４ｇ）、重炭酸ナトリウム（２３．８ｇ）およびクロロホルム（１４５ｍＬ）の冷却した混合物に、クロロギ酸フェニル（１４．２ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を５３℃に３時間徐々に加熱し、次いで反応生成物を室温に冷却し、混合物を濾過した。固形物をＣＨＣｌ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷冷５％Ｎａ_２ＣＯ_３水性溶液（１４５ｍＬ）に添加した。水相をＣＨＣｌ_３（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をローターベーパー（ｒｏｔａｒ−ｖａｐｏｒ）において蒸発させて、泡状固体、４４．７ｇを得た。

（実施例４）
ジヒドロテバインの合成
ジヒドロコドン（５．７ｇ）および乾燥ＤＭＦ（６６ｍＬ）の溶液に、６０％鉱油中の水素化ナトリウム（０．９ｇ）を添加した。得られた淡黄色混合物を窒素下で１５分間撹拌し、次いで０℃に氷浴中で１０分間冷却し、その後、冷却された淡黄色混合物に硫酸ジメチル（２．４ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。反応生成物を氷／水混合物（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、１％水酸化アンモニウムブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去した後、油残留物が残された。粗材料を、シリカゲル上、３：１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＤＣＭ＋１％Ｅｔ_３Ｎ＋１％ＭｅＯＨで精製した。最終生成物の白色固体、２．８ｇが取得された。

（実施例５）
ジヒドロ−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ノルテバインの合成
氷浴中の、ジヒドロテバイン（３０ｇ）、重炭酸ナトリウム（２９ｇ）および２１６ｍＬのアセトニトリルの冷却した混合物に、クロロギ酸フェニル（２４ｍＬ）を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を５０℃に（油浴）５時間徐々に加熱した。次いで、反応生成物を室温に冷却し、冷却された反応生成物に５００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの水を添加し、有機相を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム（４×１５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、続いて５％ギ酸溶液（２×６０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を除去した後、４２ｇの淡紫色固体を得た。

（実施例６）
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−ノルコデイノンの合成
上記のジヒドロ環状−エチレン−アセタール−Ｎ−（エトキシカルボニル）−ノルコデイノンを加熱し、ＤＭＳＯ（９８１ｍＬ）およびエチレングリコール（１９６ｍＬ）に窒素下で溶解した。水（１９６ｍＬ）およびＫＯＨ（５０％、３２７ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１０時間加熱した。さらなる水（５８８６ｍＬ）を添加し、添加完了後、さらに１時間加熱した。これを室温まで冷却させ、室温で２時間撹拌し、濾過した。取得された固体を水（３×３２７ｍＬ）で洗浄し、８０℃で６時間減圧下で乾燥させて、２８７ｇの固体を得た。

（実施例７）
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−ノルコデイノン塩酸塩の合成
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ノルコデイノン（５ｇ）、トルエン（１９ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）および水酸化カリウム（２．３ｇ）の混合物を、８６℃に（油浴）５時間加熱し、次いで反応生成物を３０〜３５℃に冷却し、水（１１ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に１５０ｍＬの塩化メチレンを添加し、有機相を分離し、水相を塩化メチレン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を希水酸化アンモニアで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を除去した後、残留物に１００ｍＬのトルエンを添加し、氷浴中の溶液に塩化水素ガスを吹き込んで発泡させると、多量の白色沈殿物が形成された。得られた混合物を氷浴中で２時間撹拌し、固体を濾過し、トルエンで洗浄し、終夜風乾させ、減圧オーブン中、６０℃でさらに乾燥させて、２．９１ｇの白色固体を得た。

（実施例８）
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−ノルコデイノン塩酸塩の合成
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ノルコデイノン（５ｇ）、トルエン（１９ｍＬ）、ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）および水酸化カリウム（２．３ｇ）の混合物を、８６℃に（油浴）２時間加熱し、次いで反応生成物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生成物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を希水酸化アンモニアで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を除去した後、残留物に１００ｍＬのトルエンを添加し、氷浴中の溶液に塩化水素ガスを吹き込んで発泡させると、多量の白色沈殿物が形成された。得られた混合物を氷浴中で２時間撹拌し、固体を濾過し、トルエンで洗浄し、終夜風乾させ、減圧オーブン中、６０℃でさらに乾燥させて、２．７ｇの白色固体を得た。

（実施例９）
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−ノルコデイノン塩酸塩の合成
出発材料ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ノルコデイノン（５ｇ）、トルエン（１９ｍＬ）、テトラメチレンスルホン（４ｍＬ）および水酸化カリウム（２．３ｇ）の混合物を、８６℃に（油浴）３時間加熱し、次いで反応生成物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生成物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を希水酸化アンモニアで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を除去した後、残留物に８０ｍＬのトルエンを添加し、氷浴中の溶液に塩化水素ガスを吹き込んで発泡させると、多量の白色沈殿物が形成された。得られた混合物を氷浴中で２時間撹拌し、固体を濾過し、トルエンで洗浄し、終夜風乾させ、減圧オーブン中、６０℃でさらに乾燥させて、３．０ｇの白色固体を得た。

（実施例１０）
ノルジヒドロテバインの合成
ジヒドロ−Ｎ−（フェノキシカルボニル）ノルテバイン（１０ｇ）、トルエン（４３ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）および水酸化カリウム（１０．８ｇ）の混合物を、８６℃に（油浴）５時間加熱し、反応生成物を室温に冷却し、冷却された反応生成物に１００ｍＬの水を添加した。有機相を分離し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄液を水相と合わせ、合わせた水相を１：９ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（４×７０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ローターベーパーにおいて揮発物を除去した後、残留物を６０℃で１２時間さらに減圧下で乾燥させて、２．２ｇの淡黄色固体を得た。

（実施例１１）
３−ブロモ−ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−ノルコデイノンの合成
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−ノルコデイノン（２７５ｇ）を、クロロホルム（１３７５ｍＬ）およびエチレングリコール（１８６ｍＬ）に溶解し、０〜１０℃まで冷却した。添加中、反応温度を１５℃より下に維持しながら、ＭｅＳＯ_３Ｈ（８７ｍＬ）を添加して溶液を形成した。ＮＢＡ（１１５．６ｇ、１当量）を０〜１０℃で３時間かけて添加した。溶液を３０分間撹拌し、５％ＮＨ_４ＯＨの氷冷溶液（１１００ｍＬ）中に移した。水層をクロロホルム（２７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×８２５ｍＬ）で洗浄し、ポンプで引いて乾燥させて、粗生成物を固体として得た。

（実施例１２）
３−ブロモ−ノルヒドロコドン臭化水素酸塩の合成
上記の固体、３−ブロモ−ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−ノルコデイノンを、水中ＨＢｒの溶液（５１０ｍＬのｃ−ＨＢｒおよび１５３０ｍＬの水から作製されたもの）に溶解した。これを４０℃で４０分間加熱し、５℃まで３時間冷却し、濾過した。取得された固体を、水中５％ＨＢｒの冷却溶液（３×１７０ｍＬ、５℃）で洗浄し、６０℃で１８時間減圧下で乾燥させて、３３５ｇの固体を得た。生成物は、アルドール二量体を含有していなかった。

（実施例１３）
ノルヒドロコドン臭化水素酸塩の合成
ジヒドロ環状−エチレン−アセタール−Ｎ−ノルコデイノン（１０ｇ）を、水中ＨＢｒの溶液（１２ｍＬのｃ−ＨＢｒおよび３８ｍＬの水から作製されたもの）に溶解した。これを４０℃で４０分間加熱し、５℃まで３時間冷却し、濾過した。取得された固体を、水中５％ＨＢｒの冷却溶液（２×４ｍＬ、５℃）で洗浄し、６０℃で１８時間減圧下で乾燥させて、６．８ｇの固体を得た。

（実施例１４）
ノルヒドロコドンの合成
５０ｍＬの水中のノルジヒドロテバイン（２．４ｇ）の懸濁液に、２５ｍＬのメタノール中１．２５ＭＨＣｌを添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応生成物の揮発物をローターベーパーにおいて除去して、２．３ｇの黄色固体を産出した。

Claims

６−ケトン基を含むＮ−メチルモルフィナンを脱メチル化するための方法であって、
炭素６に、アルケンアセタール基、ジアルキルアセタール基またはエノールエーテル基を形成することによって該６−ケトン基を保護するステップと、
ハロギ酸ヒドロカルビルとの反応によってＮ−メチル基を除去して、６−ケトンが保護されたＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを形成するステップと
を含む、方法。
前記６−ケトンが保護されたＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを加水分解して、６−ケトンが保護されたノルモルフィナンを形成する、請求項１に記載の方法。
前記６−ケトンが保護されたノルモルフィナンを加水分解して、６−ケトンノルモルフィナンを形成する、請求項２に記載の方法。
前記６−ケトンが保護されたＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンが式（ＩＩＩ）を含む化合物である請求項１に記載の方法であって、
ａ）式（Ｉ）を含む化合物を、ケトン保護基を形成する作用物質と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
ｂ）該式（ＩＩ）を含む化合物を、ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤およびプロトン受容体と接触させて、該式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップと
をさらに含み；

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ^３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^８およびＺは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｌはハロゲンであり、かつ
Ｙは、アルケンアセタール、ジアルキルアセタールおよびエノールエーテルから選択され、ここで、各破線は、任意選択の二重結合を示す、
方法。
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^１４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニルおよびアロキシカルボニルから独立に選択され、
Ｒ^３が、水素、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アシル、アルコキシカルボニル、アロキシカルボニル、アセタール、エーテル、シリルエーテルおよびアルキルスルホニルから選択され、かつ
Ｚが、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキルアリール、置換アラルキルおよび置換アリールから選択される、
請求項４に記載の方法。
前記式（ＩＩ）を含む化合物が、
（ａ）前記式（Ｉ）を含む化合物をアルケンジオールおよびプロトン供与体と接触させることによって形成される、式（ＩＩａ）を含むアルケンアセタールであって、該式（ＩＩａ）を含むアルケンアセタールは以下：

であり、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ^３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、かつ
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択される、
式（ＩＩａ）を含むアルケンアセタール、
（ｂ）前記式（Ｉ）を含む化合物を少なくとも１つのアルコールおよびプロトン供与体と接触させることによって形成される、式（ＩＩｂ）を含むジアルキルアセタールであって、該式（ＩＩｂ）を含むジアルキルアセタールは以下：

であり、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ^３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、かつ
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択される、
式（ＩＩｂ）を含むジアルキルアセタール、および
（ｃ）ａ）前記式（Ｉ）を含む化合物をアルコールおよびプロトン供与体と接触させ、続いて該アルコールを蒸留することによって、またはｂ）前記式（Ｉ）を含む化合物をプロトン受容体および硫酸ジアルキルと接触させることによってのいずれかで形成される、式（ＩＩｃ）を含むエノールエーテルであって、該式（ＩＩｃ）を含むエノールエーテルは以下：

であり、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ^３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、かつ
Ｒ^７およびＲ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択される、
式（ＩＩｃ）を含むエノールエーテル
から選択される、請求項４または５のいずれかに記載の方法。
ステップ（ａ）の反応が、非プロトン性溶媒、非極性溶媒またはそれらの組合せの存在下で行われ；該溶媒対前記式（Ｉ）を含む化合物の重量比が約０．５：１から約２０：１までであり；ステップ（ａ）の反応が、約０℃から約６０℃までの温度で行われ；前記Ｎ−脱メチル化剤が、ハロギ酸アルキル、ハロギ酸アルコキシアルキル、ハロギ酸フェニル、ハロギ酸ベンジル、ハロギ酸ビニルおよびハロギ酸２−クロロアルキルから選択され；前記プロトン受容体が、約７より大きいｐＫａを有し；前記式（ＩＩ）を含む化合物対ＬＣ（Ｏ）ＯＺ対該プロトン受容体のモル比が約１：１：１から約１：３：６までであり；ステップ（ｂ）の反応が、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエンおよびそれらの組合せから選択される溶媒の存在下で行われ；該溶媒対該式（ＩＩ）を含む化合物の重量比が約０．５：１から約２０：１までであり；かつ、ステップ（ｂ）の反応が、約０℃から約１２０℃までの温度で行われる、請求項４から６のいずれかに記載の方法。
前記式（ＩＩＩ）を含む化合物を、アミド、アルコキシド、水素化物から選択される求核試薬と接触させて、式（ＩＶ）：

を含む化合物を形成するステップをさらに含み、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ^３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^８は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、かつ
Ｙは、環状アルケンアセタール、ジアルケノールアセタールおよびエノールエーテルから選択され、ここで、各破線は、任意選択の二重結合を示す、
請求項４から７のいずれかに記載の方法。
前記式（ＩＶ）を含む化合物をプロトン供与体と接触させて、式（Ｖ）：

を含む化合物を形成するステップをさらに含み、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ^３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、かつ
Ｒ^８は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである、
請求項８に記載の方法。
前記プロトン供与体が約−２未満のｐＫａを有し；かつ、前記式（ＩＶ）を含む化合物対該プロトン供与体のモル比が約１：２から約１：１０である、請求項９に記載の方法。
前記アルケンジオールがエチレングリコールであり；前記プロトン供与体がメタンスルホン酸であり；前記式（Ｉ）を含む化合物対エチレングリコール対メタンスルホン酸のモル比が約１：４〜３０：３であり；かつ、ステップ（ａ）の反応が約４０℃未満の温度で行われる、請求項６に記載の方法。
前記プロトン受容体が水素化ナトリウムであり；前記硫酸ジアルキルが硫酸ジメチルであり；前記式（Ｉ）を含む化合物対該プロトン受容体対該硫酸ジアルキルのモル比が約１：１．５：１．４であり；かつ、ステップ（ａ）の反応が約４０℃未満の温度で行われる、請求項６に記載の方法。
前記Ｎ−脱メチル化剤がクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸フェニルであり；前記プロトン受容体が炭酸塩または重炭酸塩であり；前記式（ＩＩ）を含む化合物対該脱メチル化剤対該プロトン受容体のモル比が約１：１．２：２〜３であり；ステップ（ｂ）の反応が、約４０℃から約８０℃までの温度で行われ；該式（ＩＩＩ）を含む化合物が約０．０５重量％未満のアルドール二量体不純物を含み；前記式（Ｉ）を含む化合物、該式（ＩＩ）を含む化合物または該式（ＩＩＩ）を含む化合物の光学活性が、（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体およびそれらの組合せから選択され；かつ、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置が、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳからそれぞれ選択され、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６の両方が、分子のアルファ面またはベータ面のいずれかの上にある、請求項１１または１２に記載の方法。
前記式（Ｉ）を含む化合物、前記式（ＩＩ）を含む化合物または前記式（ＩＩＩ）を含む化合物の光学活性が、（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体およびそれらの組合せから選択され；かつ、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置が、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳからそれぞれ選択され、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６の両方が、分子のアルファ面またはベータ面のいずれかの上にある、請求項４から１３のいずれかに記載の方法。
前記６−ケトンが保護されたＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンが、約０．０５重量％未満のアルドール二量体不純物を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。