JP5688974B2 - （＋）−オピエートの生成のためのプロセスおよび化合物 - Google Patents

Description

（関連する出願への相互参照）
本願は、２００７年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／０１４，０９４号からの優先権を主張する。米国仮特許出願第６１／０１４，０９４号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、一般に（＋）−オピエートの生成に有用なプロセスおよび中間化合物に関する。

モルヒネおよび他の天然オピエートは、鎮痛剤として何十年も使用されている。しかし、天然のオピエートは有害な副作用を有し、習慣性でありうることが周知である。最近、非天然オピエート、または（＋）オピエートエナンチオマーが、その（−）対応物と異なることの多い重要な生理活性を有することが示されている。これらの化合物に考えられる利益を調査するために、（＋）オピエート化合物を調製するプロセスへの必要性が従来技術に存在する。

本発明の一態様は、式（Ｉ）を含む化合物を含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、および｛−｝ＯＣＯＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素、｛−｝ＯＣＯＲ^６、｛−｝ＯＣＲ^６、およびエーテル含有環の一部を形成する結合より選択されるが、Ｒ^３がエーテル含有環を形成する結合である場合には、化合物（Ｉ）は（＋）エナンチオマーであるという条件であり；
Ｒ^４は、｛−｝ＯＲ^７および水素からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^７は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
は、単結合または二重結合である。

本発明の別の態様は、以下の反応スキームによる、化合物（Ｉｂ）の調製のためのプロセスを提供する。
式中、
Ｒは、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルより選択され；
Ｒ^１は、水素および｛−｝ＯＣＯＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素、｛−｝ＯＣＯＲ^６、および｛−｝ＯＣＲ^６からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ^１５は、水素であり；
Ｘは、ハロゲンである。

本発明の追加的な繰り返し（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）は、以下の反応スキームによる、化合物（Ｉｂ）の調製のためのプロセスを提供する。
式中、
Ｒは、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルより選択され；
Ｒ^１は、水素および｛−｝ＯＣＯＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素、｛−｝ＯＣＯＲ^６、および｛−｝ＯＣＲ^６からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ^１５は、水素であり；
Ｘは、ハロゲンである。

例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）を含む化合物：

（式中、
Ｒ ^１ は、水素、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^５ からなる群より選択され；
Ｒ ^２ は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ ^３ は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ 、−Ｒ ^６ 、およびエーテル含有環の一部を形成する結合より選択されるが、Ｒ ^３ がエーテル含有環を形成する結合である場合には、化合物（Ｉ）は（＋）エナンチオマーであるという条件であり；
Ｒ ^４ は、−ＯＲ ^７ および水素からなる群より選択され；
Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^７ は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^８ およびＲ ^９ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１０ およびＲ ^１１ は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；そして

は、単結合または二重結合である）。
（項目２）
前記化合物が、式（Ｉａ）を含む、項目１に記載の化合物：
（式中、
Ｒ ^３ は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ 、および−Ｒ ^６ からなる群より選択され；
Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^８ およびＲ ^９ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ が一緒にカルボニル基を形成し；そして
Ｒ ^１０ 、Ｒ ^１１ 、およびＲ ^１４ は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される）。
（項目３）
前記化合物が、式（Ｉｂ）を含む、項目１に記載の化合物：

（式中、
Ｒ ^１ は、水素、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^５ からなる群より選択され；
Ｒ ^３ は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ 、および−Ｒ ^６ からなる群より選択され；
Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、またはＲ ^８ およびＲ ^９ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１０ 、Ｒ ^１１ 、Ｒ ^１４ およびＲ ^１５ は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^１４ およびＲ ^１５ が一緒にカルボニル基を形成する）。
（項目４）
前記化合物が、式（Ｉｃ）の（＋）エナンチオマーを含む、項目１に記載の化合物：

（式中、
Ｒ ^１ は、水素、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^５ からなる群より選択され；
Ｒ ^２ は、水素、およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ ^５ は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^８ およびＲ ^９ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１６ およびＲ ^１７ は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^１６ およびＲ ^１７ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１０ 、Ｒ ^１１ 、Ｒ ^１４ およびＲ ^１５ は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^１４ およびＲ ^１５ が一緒にカルボニル基を形成する）。
（項目５）
Ｃ（１５）およびＣ（１６）原子が両方とも、分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学が、それぞれ、表ＡまたはＢに列挙される組み合わせより選択される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
以下の反応スキームによる、化合物（Ｉｂ）の調製のためのプロセス：

（式中、
Ｒは、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルより選択され；
Ｒ ^１ は、水素および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^５ からなる群より選択され；
Ｒ ^３ は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ 、および−Ｒ ^６ からなる群より選択され；
Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^８ およびＲ ^９ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１０ 、Ｒ ^１１ 、およびＲ ^１４ は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^１５ は、水素であり；そして
Ｘは、ハロゲンである）。
（項目７）
前記式（ＩＩ）を含む化合物対ＲＯＣＯＸ対プロトン受容体のモル比が、約１：３：１〜約１：１２：１２であり；前記プロトン受容体が、ｐＨが７より大きい塩であり；前記ステップＡの反応が、非プロトン性溶媒の存在下で；約４５℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われ；化合物（Ｉａ）対遷移金属触媒のモル比が、約１：０．０００５〜約１：０．００５であり；前記ステップＢの反応が、約０〜約５００ＰＳＩの圧力を有する加圧水素下で行われ、前記ステップＢの反応が、メタノールを含む溶媒の存在下で、約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる項目６に記載のプロセス。
（項目８）
以下の反応スキームによる、化合物（Ｉｂ）の調製のためのプロセス：

（式中、
Ｒは、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルより選択され；
Ｒ ^１ は、水素および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^５ からなる群より選択され；
Ｒ ^３ は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６ 、および−Ｒ ^６ からなる群より選択され；
Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^８ およびＲ ^９ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１０ 、Ｒ ^１１ 、およびＲ ^１４ は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^１５ は、水素であり；
Ｘは、ハロゲンである）。
（項目９）
前記式（ＩＩ）を含む化合物対プロトン供与体対遷移金属触媒のモル比が、約１：０．５：０．０００５〜約１：１０：０．０５であり、前記ステップＡの反応が、約０〜約５００ＰＳＩの圧力を有する加圧水素下で行われ、前記ステップＡの反応が、メタノールを含む溶媒の存在下で、約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われ；前記式（ＩＩａ）を含む化合物対ＲＯＣＯＸ対プロトン受容体のモル比が、約１：２：１〜約１：２０：２０であり、前記ステップＢの反応が、非プロトン性溶媒の存在下で、約４５℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
前記プロトン供与体が、ＨＯＡｃ、ＨＣＯ _２ Ｈ、ＨＣｌ、およびＨ _２ ＳＯ _４ からなる群より選択され；前記遷移金属触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、およびＲｈ／Ｃからなる群より選択され；前記プロトン受容体が、ＮａＨＣＯ _３ 、ＫＨＣＯ _３ 、ＬｉＨＣＯ _３ 、Ｎａ _２ ＣＯ _３ 、Ｋ _２ ＣＯ _３ 、Ｌｉ _２ ＣＯ _３ 、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目８〜１０のいずれかに記載のプロセス。
（項目１１）
Ｒ、Ｒ ^５ およびＲ ^６ が、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ＣＨ _３ ＣＨＣｌ−、ＣＨ _２ ＝ＣＨ−、および−ＣＨ _２ −アリール基からなる群より独立して選択され、Ｘが塩素である、項目６〜１０のいずれかに記載のプロセス。
（項目１２）
前記式（Ｉｂ）を含む化合物を、スカベンジャーおよびプロトン供与体と接触させて、式（Ｉｃ）を含む化合物を形成するステップをさらに含み：

式中、
Ｒ ^１ は、水素、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^５ からなる群より選択され；
Ｒ ^２ は、水素、およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ ^５ は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^８ およびＲ ^９ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１０ 、Ｒ ^１１ 、Ｒ ^１４ およびＲ ^１５ は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^１４ およびＲ ^１５ が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ ^１６ およびＲ ^１７ は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ ^１６ およびＲ ^１７ が一緒にカルボニル基を形成し；そして
ここで前記スカベンジャーが、アルコールスカベンジャーであり；化合物（Ｉｂ）対スカベンジャー対プロトン供与体のモル比が、約１：０．５：２〜約１：２：２０であり；前記反応が、非プロトン性溶媒の存在下で行われ；前記反応が、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる、
項目６〜１１のいずれかに記載のプロセス。
（項目１３）
前記式（Ｉｃ）を含む化合物が（＋）エナンチオマーであり；Ｃ（１５）および前記Ｃ（１６）原子が両方とも、分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、前記式（ＩＩａ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を含む化合物の前記Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学が、それぞれ、表ＡまたはＢに列挙される組み合わせからなる群より選択される、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
（＋）−ノルヒドロコドンを形成するために、前記式（Ｉｃ）を含む化合物をプロトン供与体と接触させるステップをさらに含む、項目１２〜１３のいずれかに記載のプロセス。
（項目１５）
（＋）−ノルヒドロモルホンを形成するために、前記（＋）−ノルヒドロコドンをＯ−脱メチル化薬剤と接触させるステップをさらに含む、項目１２〜１４のいずれかに記載のプロセス。
本発明の他の態様および繰り返しは、以下により詳細に説明される。

本発明は、（＋）オピエートを生成するためのプロセスおよび化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、（＋）オピエートの調製において中間体として使用されうる。

Ｉ．本発明の化合物
本発明の一態様は、（＋）オピエートの調製において中間体として使用されうる化合物を含む。例えば、本発明は、式（Ｉ）を含む化合物を提供し、
式中、
Ｒ^１は、水素、および｛−｝ＯＣＯＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素、｛−｝ＯＣＯＲ^６、｛−｝ＯＣＲ^６、およびエーテル含有環の一部を形成する結合より選択されるが、Ｒ^３がエーテル含有環を形成する結合である場合には、化合物（Ｉ）は（＋）エナンチオマーであるという条件であり；
Ｒ^４は、｛−｝ＯＲ^７および水素からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^７は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
は、単結合または二重結合である。

式（Ｉ）を有する化合物の一実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−｛−｝、ＣＨ_２＝ＣＨ−｛−｝、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基を含む群より独立して選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

本明細書に記載の化合物は、偏光の回転に関して（−）または（＋）立体化学配置を有しうる。特に、各キラル中心が、ＲまたはＳ配置を有しうる。考察を容易にするために、本明細書に参照される核モルフィナン構造の環原子は、以下のように番号付けされる：

炭素１３、１４、および９は、キラル中心である。したがって、上に詳述される構造（Ｉ）を有する本発明の化合物の配置、または以下に詳述される（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）に関してＲＲＲ、ＲＲＳ、ＲＳＲ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、ＳＲＳ、ＳＳＲ、またはＳＳＳでありうる。この文脈において、いくつかの実施形態では、Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ａに列挙される組み合わせでありうる。ある実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーでありうる。

本発明は、式（Ｉａ）を含む化合物も含み、
式中、
Ｒ^３は、水素、｛−｝ＯＣＯＲ^６、および｛−｝ＯＣＲ^６からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される。

式（Ｉａ）を有する化合物の一実施形態において、Ｒ^３は、｛−｝ＯＣＯＲ^６であり；Ｒ^５およびＲ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−｛−｝、ＣＨ_２＝ＣＨ−｛−｝、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基を含む群より独立して選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉａ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ^３は、｛−｝ＯＣＲ^６であり；Ｒ^５およびＲ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より独立して選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉａ）を有する化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^５は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉａ）を有する化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、水素である。

式（Ｉａ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｃ１３、Ｃ１４、およびＣ９炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、表Ａに列挙される組み合わせでありうる。ある実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーでありうる。

さらに、本発明は、式（Ｉｂ）を含む化合物を含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、および｛−｝ＯＣＯＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素、｛−｝ＯＣＯＲ^６、および｛−｝ＯＣＲ^６からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒にカルボニル基を形成する。

式（Ｉｂ）を有する化合物の一実施形態において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^３は、｛−｝ＯＣＯＲ^６であり、Ｒ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−｛−｝、ＣＨ_２＝ＣＨ−｛−｝、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より独立して選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉｂ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^３は、｛−｝ＯＣＲ^６であり；Ｒ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より独立して選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉｂ）を有する化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ^１は、｛−｝ＯＣＯＲ^５であり；Ｒ^３は、｛−｝ＯＣＯＲ^６であり；Ｒ^５およびＲ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より独立して選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉｂ）を有する化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ^１は、｛−｝ＯＣＲ^５であり；Ｒ^３は、｛−｝ＯＣＯＲ^６であり；Ｒ^５およびＲ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より独立して選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉｂ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^３は、水素である。

式（Ｉｂ）を有する化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素である。

式（Ｉｂ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｃ１３、Ｃ１４およびＣ９炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ａに列挙される組み合わせでありうる。ある実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーでありうる。

本発明は、式（Ｉｃ）の（＋）エナンチオマーを含む化合物をさらに含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、および｛−｝ＯＣＯＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素、およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ^５は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１６およびＲ^１７が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒にカルボニル基を形成する。

式（Ｉｃ）を有する化合物の一実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、水素であり；Ｒ^５は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−｛−｝、ＣＨ_２＝ＣＨ−｛−｝、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉｃ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、メチルであり；Ｒ^５は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉｃ）を有する化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ^１は、｛−｝ＯＣＯＲ^５であり；Ｒ^２は、メチルであり；Ｒ^５は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉｃ）を有する化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ^１は、｛−｝ＯＣＯＲ^５であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^５は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より選択される。さらなる実施形態においては、アリール基は、ベンゼンまたは置換ベンゼンでありうる。

式（Ｉｃ）を有する化合物の別の実施形態において、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素である。

式（Ｉｃ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｃ（５）、Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ｂに列挙される組み合わせでありうる。

本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）を有する上記の化合物のいずれかの塩類も含む。例示的な塩類には、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、酢酸塩、蟻酸塩、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸塩、イソクエン酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、弗化メチル、塩化メチル、臭化メチル、沃化メチルなどが含まれる。

ＩＩ．式（Ｉｂ）の化合物の調製のためのプロセス
本発明の別の態様は、式（Ｉｂ）を含む化合物の調製のためのプロセスを含む。一実施形態においては、本発明は、以下に示される反応スキーム１により、式（Ｉｂ）を含む化合物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態においては、本発明は、以下に示される反応スキーム２により、式（Ｉｂ）を含む化合物を調製するためのプロセスを提供する。上述の実施形態の各々においては、以下のセクションＩＩＩにさらに詳細に説明されるように、式（Ｉｂ）を含む化合物が、式（Ｉｃ）を含む化合物を調製するためのプロセスにおいて使用されうる。

（ａ）反応スキーム１による化合物（Ｉｂ）の調製
例示の目的で、反応スキーム１は、本発明の一態様による、化合物（ＩＩ）からの式（Ｉｂ）の化合物の生成を示す：

一般に、反応スキーム１により式（Ｉｂ）の化合物を調製するためのプロセスには、二つのステップが含まれる。プロセスのステップＡにおいては、式（ＩＩ）を含む化合物またはその塩が、プロトン受容体の存在下でＲＯＣＯＸと接触させられて、式（Ｉａ）を含む化合物が形成される。プロセスのステップＢにおいては、式（Ｉａ）を含む化合物が還元されて、式（Ｉｂ）を含む化合物が形成される。

式（ＩＩ）を含む化合物は、公知技術の方法を用いて調製されてよく、または、いくつかの実施形態においては、購入されてもよい。

ｉ．式（Ｉａ）を含む化合物の調製
プロセスのステップＡにおいては、プロトン受容体の存在下で、化合物（ＩＩ）またはその塩が、Ｒがヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｘがハロゲンである、ＲＯＣＯＸと接触させられて、式（Ｉａ）を含む化合物が形成され、
式中、Ｒ^３は、｛−｝ＯＣＯＲ^６であり；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される。

ステップＡの一実施形態において、Ｒは、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−｛−｝、ＣＨ_２＝ＣＨ−｛−｝、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より選択され；Ｘは、塩素である。

ステップＡのいくつかの実施形態においては、溶媒の存在下で反応が行われる。ある実施形態では、溶媒は、非プロトン性溶媒である。非プロトン性溶媒の非限定的な例には、エーテル溶媒、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、蟻酸エチル、エチル−メチルケトン、イソブチルメチルケトン、ｎ−プロピル酢酸、Ｎ−ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、メチルアセテート、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、クロロベンゼン、トリクロロメタンが含まれる。一つの例示的な実施形態において、非プロトン性溶媒は、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−プロピル酢酸、アセトニトリル、ＴＨＦ、およびメチルブチルエーテルを含む群より選択されうる。

一般に、非プロトン性溶媒の化合物（ＩＩ）に対する比が、約０．５：１〜約１０：１（ｇ／ｇ）でありうる。いくつかの実施形態においては、比が、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または１０：１でありうる。

ステップＡにおいて利用される特定のプロトン受容体の選択は、変化し得、変化する。一般に、プロトン受容体は、約７〜約１３の間、好ましくは約８〜約１０の間のｐＫａを有する。使用できる代表的なプロトン受容体には、ホウ酸塩類（例えばＮａＢＯ_３等）、二−および三−塩基性リン酸塩類（例えばＮａ_２ＨＰＯ_４およびＮａ_３ＰＯ_４等）、重炭酸塩類（例えばＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、その混合物など）、水酸化物塩類（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、その混合物など）、炭酸塩類（例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、その混合物など）、有機塩基類（例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびその混合物）、有機バッファー（例えばＮ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、その塩類および／または混合物など）、およびその組み合わせが含まれるがこれに限定されない。プロトン受容体が有機バッファーである場合には、有機バッファーはヒドロキシ置換された窒素原子を欠くのが好ましい。この置換基は、ハロホルメート反応物との反応と競合しうるからである。一つの例示的な実施形態において、プロトン受容体は、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、およびその組み合わせからなる群より選択されうる。

熟練の技術者には当然のことながら、ステップＡにおいて使用される様々な反応物の量は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。一実施形態において、化合物（ＩＩ）対ＲＯＣＯＸ対プロトン受容体のモル比は、約１：３：１〜約１：１２：１２である。別の実施形態においては、化合物（ＩＩ）対ＲＯＣＯＸ対プロトン受容体のモル比は、約１：３：１である。

反応時間、温度、およびｐＨ等、ステップＡの反応条件も、本発明の範囲を逸脱することなく変化しうる。非限定的な例として、ｐＨは一般に塩基性であり、反応時間は約３時間〜約１５時間の範囲でありうる。典型的に、反応は、約４５℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる。例えば、反応は、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、または約１２０℃の温度で行われうる。例示的実施形態においては、反応は、約４５℃〜約７０℃の範囲の温度で行われる。反応は、好ましくは周囲圧力下で、好ましくは不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）中で行われる。

熟練の技術者には当然のことながら、化合物（Ｉａ）の収率および純度は、使用する反応条件により変化し得、変化する。収率は、一般に約７０％〜約９５％の範囲となる。いくつかの実施形態においては、収率は、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％でありうる。

ある実施形態では、プロセスは、ＭｇＳＯ_４、Ｋ_２ＳＯ_４、ＮａＳＯ_４、ＣａＯ、およびモレキュラーシーブ等の水乾燥用試薬の存在下で行われる。

プロセスのさらに別の実施形態においては、式（ＩＩ）または（Ｉａ）を有する化合物のＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、水素である。

プロセスのいくつかの実施形態においては、化合物（ＩＩ）および（Ｉａ）のＣ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ａに列挙される組み合わせでありうる。ある実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｉａ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーでありうる。

ステップＡのさらなる実施形態においては、化合物（ＩＩ）のＣ（４）上のヒドロキシル基は、保護されうる。Ｃ（４）ヒドロキシル基を保護する方法は、公知技術であり、化合物（Ｉａ）を生じる反応の前または後に実行されうる。したがって、いくつかの実施形態においては、Ｒ^３は、｛−｝ＯＣＲ^６または｛−｝ＯＣＯＲ^６等、ヒドロキシル保護基であり得、Ｒ^６は、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルからなる群より選択されうる。他の適切なヒドロキシル保護基には、エーテル（例えばアリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば安息香酸エステル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などを含む。ヒドロキシ基の様々な保護基およびその合成は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に見られる。

ｉｉ．式（Ｉｂ）を含む化合物の調製
プロセスのステップＢには、式（Ｉａ）を有する化合物を還元して、式（Ｉｂ）を含む化合物を形成するステップが含まれる。式（Ｉｂ）中、
Ｒ^１は、水素、および｛−｝ＯＣＯＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素、｛−｝ＯＣＯＲ^６、および｛−｝ＯＣＲ^６からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒にカルボニル基を形成する。

ステップＢの一実施形態においては、Ｒ^５およびＲ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−｛−｝、ＣＨ_２＝ＣＨ−｛−｝、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より独立して選択される。

例えば化学還元、触媒還元などを含めて、様々な還元アプローチがステップＢの還元反応に用いられうる。水素による触媒還元法に用いられる代表的な還元剤には、例えば、白金触媒（例えば白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金プレート、白金海綿、白金線など）、パラジウム触媒（例えばパラジウム黒、炭酸バリウム上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、コロイド状パラジウム、炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム海綿など）、ニッケル触媒（例えば酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元ニッケルなど）、コバルト触媒（例えばラネーコバルト、還元コバルトなど）、鉄触媒（例えばラネー鉄、還元鉄、ウルマン鉄など）およびその他等、一般に使用される触媒が含まれる。例示的実施形態では、化合物（Ｉａ）が、触媒還元（例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒水素移動反応）を用いて還元される。好ましい触媒には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、およびＲｈ／Ｃからなる群より選択される遷移金属触媒が含まれる。ｎ一実施形態、化合物（Ｉａ）の遷移金属触媒に対するモル比は、約１：０．０００５〜約１：０．０５である。別の実施形態においては、比は、約１：０．０００８〜約１：０．００１５である。

ステップＢのある実施形態においては、アルコールを含む溶媒の存在下で反応が行われる。アルコールを含む溶媒の選択、および利用される量は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、適切なアルコール類には、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、およびその組み合わせが含まれる。一実施形態においては、アルコールを含む溶媒は、メタノールを含む溶媒である。一般に、メタノールを含む溶媒の、化合物（Ｉａ）に対する比は、約０．５：１〜約２．０：１（ｇ／ｇ）である。

圧力、温度、および反応時間等、プロセスのステップＢの反応条件も、本発明の範囲を逸脱することなく変化しうる。例えば、触媒が還元のために用いられる場合には、加圧水素の存在下で反応が行われる。典型的には、水素圧力は、約０〜約５００ＰＳＩの間でありうる。いくつかの実施形態においては、水素圧力は、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、約３００、約３２０、約３４０、約３６０、約３８０、約４００、約４２０、約４４０、約４６０、約４８０、または約５００ＰＳＩでありうる。例示的実施形態では、水素圧力は、約３０〜約６０ＰＳＩの間でありうる。

さらに、反応は、約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われうる。例えば、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、または約１２０℃の温度で反応が行われうる。例示的実施形態では、約４５℃〜約６０℃の範囲の温度で反応が行われる。

熟練の技術者には当然のことながら、化合物（Ｉｂ）の収率および純度は、使用する反応条件により変化し得、変化する。一般に、化合物（Ｉｂ）の収率は、約７０％〜約９５％でありうる。いくつかの実施形態においては、収率は、約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。

プロセスのさらに別の実施形態においては、式（ＩＩ）または（Ｉａ）を有する化合物のＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素でありうる。

プロセスのいくつかの実施形態においては、化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＣ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ａに列挙される組み合わせでありうる。ある実施形態では、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーでありうる。

プロセスのさらなる実施形態においては、化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＣ（４）上の酸素は、保護されうる。Ｃ（４）ヒドロキシル基を保護する方法は、公知技術であり、上述されており、化合物（Ｉｂ）を生じる反応の前または後に実行されうる。したがって、いくつかの実施形態においては、Ｒ^３は｛−｝ＯＣＲ^６または｛−｝ＯＣＯＲ^６等、ヒドロキシル保護基であり得、Ｒ^６はヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルからなる群より選択されうる。

一実施形態においては、化合物（Ｉａ）のＲ^３は、｛−｝ＯＣＯＲ^５であり、式中Ｒ^５は｛−｝ＣＨ_２−アリールである。別の実施形態においては、化合物（Ｉｂ）のＲ^３は、水素であり；Ｒ^１は水素である。

（ｂ）反応スキーム２による化合物（Ｉｂ）の調製
例示の目的で、反応スキーム２は、本発明の一態様による、化合物（ＩＩ）からの化合物（Ｉｂ）の生成を示す：

一般に、反応スキーム２により式（Ｉｂ）の化合物を調製するためのプロセスには、二つのステップが含まれる。プロセスのステップＡには、化合物（ＩＩ）を還元して、式（ＩＩａ）を含む化合物を形成する、ステップが含まれる。プロセスのステップＢには、化合物（ＩＩａ）をプロトン受容体およびＲＯＣＯＸと接触させて、式（Ｉｂ）の化合物を形成するステップが含まれ、Ｒはヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｘはハロゲンである。

ｉ．式（ＩＩａ）を含む化合物の調製
反応スキーム２のステップＡにおいては、化合物（ＩＩ）がプロトン供与体の存在下で還元されて、化合物（ＩＩａ）が形成され、式中、
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒にカルボニル基を形成する。

ステップＡにおいては、化合物（ＩＩ）が、還元スキーム１のステップＢにつき記載される任意の還元法により還元されうる。例示的実施形態では、プロトン供与体の存在下で、遷移金属触媒により還元が行われる。遷移金属触媒およびプロトン供与体の選択、および利用される量は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。遷移金属触媒の非限定的な例には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、およびＲｈ／Ｃが含まれうる。

プロトン供与体は、一般に約６未満のＰＫａを有する。この特性を有する適当なプロトン供与体には、ＨＯＡｃ、ＨＣＯ_２Ｈ、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、およびトルエンスルホン酸が含まれるがこれに限定されない。通常、化合物（ＩＩ）対プロトン供与体対遷移金属触媒のモル比は、約１：０．５：０．０００５〜約１：１０：０．０５である。いくつかの実施形態においては、比は、約１：０．５：０．０００８〜約１：２．０：０．０１５である。

ステップＡの様々な実施形態においては、アルコールを含む溶媒の存在下で反応が行われる。適切なアルコールを含む溶媒は、反応スキーム１に記載のとおりである。いくつかの例示的実施形態では、アルコールを含む溶媒は、メタノールを含む溶媒である。都合のよいことに、メタノールを含む溶媒および水の混合物において反応が行われる場合には、反応混合物が濾過され、塩基性化された後に、産物化合物（ＩＩａ）が固体として単離されうる。メタノールを含む溶媒の選択、および利用される量は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。一実施形態において、メタノールを含む溶媒の、化合物（ＩＩ）に対する比は、約０．５：１〜約２．０：１（ｇ／ｇ）である。

圧力、温度、および反応時間等、プロセスのステップＡの反応条件も、本発明の範囲を逸脱することなく変化しうる。例えば、水素圧力は、約０〜約５００ＰＳＩの間でありうる。一実施形態においては、水素圧力は、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、約３００、約３２０、約３４０、約３６０、約３８０、約４００、約４２０、約４４０、約４６０、約４８０、または約５００ＰＳＩでありうる。例示的実施形態では、水素圧力は、約３０〜約６０ＰＳＩの間である。

さらに、反応は、約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われうる。例えば、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、または約１２０℃の温度で反応が行われうる。例示的実施形態では、約４５℃〜約６０℃の範囲の温度で反応が行われる。

熟練の技術者には当然のことながら、化合物（ＩＩａ）の収率は、使用する反応条件により変化し得、変化する。一般に、化合物（ＩＩａ）の収率は、約９０％〜約９５％である。

プロセスのさらに別の実施形態においては、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有する化合物のＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素でありうる。

プロセスのいくつかの実施形態においては、化合物（ＩＩ）および（ＩＩａ）のＣ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ａに列挙される組み合わせでありうる。ある実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーでありうる。

プロセスのさらなる実施形態においては、化合物（ＩＩ）または（ＩＩａ）のＣ（４）上のヒドロキシルは、保護されうる。Ｃ（４）ヒドロキシル基を保護する方法は、公知技術であり、化合物（ＩＩａ）を生じる反応の前または後に実行されうる。いくつかの実施形態においては、ヒドロキシル保護基は、｛−｝ＯＣＲ^６または｛−｝ＯＣＯＲ^６であり得、Ｒ^６は、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルからなる群より選択されうる。

ｉｉ．式（Ｉｂ）を含む化合物の調製
プロセスのステップＢには、化合物（ＩＩａ）をプロトン受容体およびＲＯＣＯＸと接触させて、化合物（Ｉｂ）を形成するステップが含まれ、Ｒはヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｘはハロゲンである。化合物（Ｉｂ）において、
Ｒ^１は、水素、および｛−｝ＯＣＯＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素および｛−｝ＯＣＯＲ^６からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒にカルボニル基を形成する。

ステップＢの一実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−｛−｝、ＣＨ_２＝ＣＨ−｛−｝、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より独立して選択され、Ｘは塩素である。

ステップＢのいくつかの実施形態においては、溶媒の存在下で反応が行われる。ある実施形態では、溶媒は、非プロトン性溶媒である。適切な非プロトン性溶媒は、反応スキーム１につき記載されるとおりである。一般に、非プロトン性溶媒の化合物（ＩＩａ）に対する比が、約０：１〜約１０：１（ｇ／ｇ）でありうる。いくつかの実施形態においては、比が、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または１０：１でありうる。

利用される特定のプロトン受容体の選択は、変化し得、変化する。適切なプロトン受容体は、反応スキーム１において記載されるとおりである。

熟練の技術者には当然のことながら、ステップＢにおいて使用される様々な反応物の量は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。一実施形態においては、化合物（ＩＩａ）対ＲＯＣＯＸ対プロトン受容体のモル比は、約１：２：１〜約１：２０：２０である。別の実施形態においては、比は、約１：３：３〜約１：６：６である。

反応時間、温度、およびｐＨ等、ステップＢの反応条件も、本発明の範囲を逸脱することなく変化しうる。非限定的な例として、ｐＨは一般に塩基性であり、反応時間は約３時間〜約１５時間の範囲でありうる。典型的に、反応は、約４５℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる。例えば、反応は、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、または約１２０℃の温度で行われうる。例示的実施形態においては、反応は、約４５℃〜約７０℃の範囲の温度で行われる。反応は、好ましくは周囲圧力下で、好ましくは不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）中で行われる。

熟練の技術者には当然のことながら、化合物（Ｉｂ）の収率および純度は、使用する反応条件により変化し得、変化する。収率は、一般に約７０％〜約９５％の範囲となる。いくつかの実施形態においては、収率は、約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。

プロセスのさらに別の実施形態においては、式（ＩＩａ）または（Ｉｂ）を有する化合物のＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素でありうる。

プロセスのいくつかの実施形態においては、化合物（ＩＩａ）および（Ｉｂ）のＣ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ａに列挙される組み合わせでありうる。ある実施形態では、式（ＩＩａ）または（Ｉｂ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーでありうる。

プロセスのさらなる実施形態においては、化合物（ＩＩａ）または（Ｉｂ）のＣ（４）上のヒドロキシルは、保護されうる。Ｃ（４）ヒドロキシル基を保護する方法は、公知技術であり、化合物（Ｉｂ）を生じる反応の前または後に実行されうる。いくつかの実施形態においては、ヒドロキシル保護基は、｛−｝ＯＣＲ^６または｛−｝ＯＣＯＲ^６であり得、Ｒ^６は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルからなる群より選択されうる。

ＩＩＩ．式（Ｉｃ）の化合物の調製のためのプロセス
本発明の別の態様は、式（Ｉｃ）を含む化合物の調製のためのプロセスを含む。一実施形態においては、式（Ｉｃ）を含む化合物は、式（Ｉｂ）を含む化合物から調製され、式（Ｉｂ）を含む化合物は、反応スキーム１に従って化合物（ＩＩ）から調製されたものである。あるいは、式（Ｉｃ）を含む化合物は、式（Ｉｂ）を含む化合物から調製され、式（Ｉｂ）を含む化合物は、反応スキーム２に従って化合物（ＩＩ）から調製されたものである。

（Ｉｃ）を含む化合物を調製するための上述の実施形態の各々において、プロセスは、式（Ｉｂ）を含む化合物を、プロトン供与体およびスカベンジャーと接触させて、式（Ｉｃ）を含む化合物を形成する、ステップを含む。
式中、
Ｒ^１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、および｛−｝ＯＣＯＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素およびヒドロカルビルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、｛−｝ＯＣＯＲ^５、および｛−｝ＯＣＲ^６からなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^８およびＲ^９が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１６およびＲ^１７が一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され、または、Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒にカルボニル基を形成する。

プロセスの一実施形態においては、Ｒ^５およびＲ^６は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−｛−｝、ＣＨ_２＝ＣＨ−｛−｝、および｛−｝ＣＨ_２−アリール基からなる群より独立して選択される。

プロセスにおいて使用される特定のプロトン受容体の選択は、変化し得、変化する。適切なプロトン受容体は、反応スキーム１および２において記載されている。

アルコールスカベンジャーの選択は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例示的実施形態では、アルコールスカベンジャーは、メタノールスカベンジャーである。メタノールスカベンジャーの好適な例には、Ｐ_２Ｏ_５、ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３、ＰＣｌ_３、ＰＢｒ_３、ＳＯＣｌ_２、ＳＯＢｒ_２、ＭｅＳＯ_２Ｃｌ、（ＭｅＳＯ_２）_２Ｏ、ＳＯ_３、（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｏおよび（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏが含まれうる。

熟練の技術者には当然のことながら、プロセスにおいて使用される様々な反応物の量は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。一実施形態においては、化合物（Ｉｂ）対スカベンジャー対プロトン供与体のモル比は、約１：０．５：２〜約１：２：２０である。別の実施形態においては、比は、約１：１：３〜約１：１：５である。

プロセスのいくつかの実施形態においては、溶媒の存在下で反応が行われる。ある実施形態では、溶媒は、非プロトン性溶媒である。適切な非プロトン性溶媒は、反応スキーム１および２につき上述されるとおりである。一実施形態においては、非プロトン性溶媒の化合物（Ｉｂ）に対する比が、約０：１〜約１０：１（ｇ／ｇ）である。別の実施形態においては、比が、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または１０：１である。

反応時間、およびｐＨ等、プロセスの反応条件も、本発明の範囲を逸脱することなく変化しうる。非限定的な例として、反応は、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われうる。例えば、反応は、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、または約１００℃の温度で行われうる。例示的実施形態においては、反応は、約２５℃〜約７０℃の範囲の温度で行われうる。反応は、好ましくは周囲圧力下で、好ましくは不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）中で行われる。

熟練の技術者には当然のことながら、化合物（Ｉｃ）の収率および純度は、使用する反応条件により変化し得、変化する。収率は、一般に約２０％〜約８０％の範囲となる。いくつかの実施形態においては、収率は、約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％でありうる。

プロセスのさらに別の実施形態において、式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）を有する化合物のＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素でありうる。

プロセスのいくつかの実施形態においては、化合物（Ｉｂ）のＣ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ａに列挙される組み合わせでありうる。ある実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーでありうる。さらに、化合物（Ｉｃ）のＣ（５）、（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ｂに列挙される組み合わせでありうる。ある実施形態では、化合物（Ｉｃ）は、（＋）または（−）エナンチオマーでありうる。

プロセスのさらなる実施形態においては、化合物（Ｉｂ）のＣ（４）上のヒドロキシルは、保護されうる。Ｃ（４）ヒドロキシル基を保護する方法は、公知技術であり、化合物（Ｉｃ）を生じる反応の前に実行されうる。いくつかの実施形態においては、ヒドロキシル保護基は、｛−｝ＯＣＲ^６または｛−｝ＯＣＯＲ^６であり得、Ｒ^６は、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルからなる群より選択されうる。

ＩＶ．化合物（Ｉｃ）からの化合物を調製するためのプロセス
本発明のさらなる態様は、さらなるプロセスにおいて一つ以上の（＋）−オピエートを生成するために使用されうる、化合物（Ｉｃ）からの化合物を調製するためのプロセスを含む。一実施形態においては、（＋）−ノルヒドロコドンが、化合物（Ｉｃ）から調製される。別の実施形態においては、（＋）−ノルヒドロモルホンが、化合物（Ｉｃ）から調製される。例えば、（＋）−ノルヒドロコドンおよび（＋）−ノルヒドロモルホンの両者が、一つ以上の（＋）−オピエートを生成するためのさらなるプロセスで使用されうる。例えば、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２−｛−｝またはシクロプロピルＣＨ_２−｛−｝によりＮ−置換された化合物が生成されうる。

（ａ）（Ｉｃ）からの（＋）−ノルヒドロコドンの調製
以下の反応スキームに従って化合物（Ｉｃ）をプロトン供与体と接触させることにより、（＋）−ノルヒドロコドンが調製されうる：
式中、
Ｒ^５は、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルを含む群より選択される。

プロトン供与体の選択は、試薬および反応条件により変化し得、変化する。適切なプロトン供与体は、反応スキーム１および２に記載のとおりである。例示的な一実施形態においては、プロトン供与体は、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、およびトルエンスルホン酸からなる群より選択される。

いくつかの実施形態においては、プロトン性溶媒の存在下で反応が行われる。例えば、プロトン性溶媒は、水、１〜８の炭素原子を有するアルコール、および式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈを有する有機溶媒からなる群より選択されればよく、式中Ｒ^ａはヒドロカルビルである。一般に、プロトン性溶媒の化合物（Ｉｃ）に対する比は、約１：１〜約５：１（ｇ／ｇ）でありうる。一実施形態においては、比は、約２：１〜約３：１（ｇ／ｇ）である。

熟練の技術者には当然のことながら、（＋）ノルヒドロコドンの調製のための、化合物（Ｉｃ）のプロトン供与体に対する比は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。典型的に、化合物（Ｉｃ）のプロトン供与体に対するモル比は、約１：２〜約１：１０である。いくつかの実施形態においては、比は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、または１：１０である。

プロセスの反応条件も、本発明の範囲を逸脱することなく変化しうる。非限定的な例として、反応は、約８０℃〜約１５０℃の範囲の温度で行われうる。例えば、反応は、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、または約１５０℃の温度で行われうる。例示的実施形態においては、約９５℃〜約１１０℃の範囲の温度で反応が行われる。反応は、好ましくは周囲圧力下で、好ましくは不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）中において実行される。

熟練の技術者には当然のことながら、化合物（Ｉｃ）から生成される（＋）−ノルヒドロコドンの収率および純度は、使用する反応条件により変化し得、変化する。収率は、一般に約７０％〜約９５％の範囲となる。いくつかの実施形態においては、収率は、約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％でありうる。

別の実施形態においては、（＋）−ノルヒドロコドンは、式（Ｉｃ）を含む化合物を調製するために上述されるように、（Ｉｂ）化合物をアルコールスカベンジャーおよびプロトン供与体で連続的に処置してから、化合物（Ｉｃ）をプロトン供与体で処置して、（＋）−ノルヒドロコドンを形成することにより、式（Ｉｂ）を含む化合物から調製されうる。このような連続反応は、同じ反応器内において実行されうる。例えば一実施形態では、Ｏ−Ｒ^５ＯＣＯ−Ｎ−Ｒ^５ＯＣＯ−７，８−ジヒドロノルシノメニンを、ＰＯＣｌ_３等のメタノールスカベンジャーにより、ＭｅＳＯ_３Ｈ等のプロトン供与体の存在下で処置することで、（Ｉｃ）化合物Ｎ−Ｒ^５ＯＣＯ−ノルヒドロコドンが形成される。反応混合物への適切な量の水およびプロピオン酸等のプロトン性溶媒の添加の後、１００℃で加熱することにより、（＋）−ノルヒドロコドンが形成される。

プロセスのいくつかの実施形態では、化合物（Ｉｃ）または（＋）−ノルヒドロコドンのＣ（５）、Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学は、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。例えば、立体化学は、Ｃ１５およびＣ１６原子がいずれも分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、表Ｂに列挙される組み合わせでありうる。

（ｂ）（＋）−ノルヒドロモルホンの調製
（＋）−ノルヒドロモルホンは、（＋）−ノルヒドロコドンから調製されうる。典型的に、プロセスは、以下の反応スキームにより、（＋）−ノルヒドロコドンをＯ−脱メチル化試薬と接触させるステップを含む。

Ｏ−脱メチル化薬剤の選択および量は、反応条件により変化し得、変化する。一実施形態において、Ｏ−脱メチル化試薬は、ＨＢｒ、ＢＢｒ_３、およびメチオニン／ＭｅＳＯ_３Ｈからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、（＋）−ノルヒドロコドンのＯ−脱メチル化試薬に対するモル比は、約１：２〜約１：６である。他の実施形態においては、比は、約１：２．５〜約１：４である。

プロセスの反応条件も、本発明の範囲を逸脱することなく変化し得、変化する。非限定的な例として、一実施形態においては、約０Ｃ〜約１５０℃の範囲の温度で反応が行われる。別の実施形態においては、Ｏ−脱メチル化試薬がＢＢｒ_３である場合には、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で、または、Ｏ−脱メチル化試薬がＨＢｒまたはメチオニン／ＭｅＳＯ_３Ｈである場合には、約９０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、反応が行われる。反応は、好ましくは周囲圧力下で、好ましくは不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）中において実行される。

熟練の技術者には当然のことながら、（＋）−ノルヒドロコドンから生成される（＋）−ノルヒドロモルホンの収率および純度は、使用する反応条件により変化し得、変化する。収率は、一般に約６０％〜約８０％の範囲となる。いくつかの実施形態においては、収率は、約６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％でありうる。

別の実施形態においては、（＋）−ノルヒドロモルホンは、式（Ｉｃ）を含む化合物を調製するために上述されるように、（Ｉｂ）化合物をメタノールスカベンジャーおよびプロトン供与体で連続して処置してから、プロトン供与体を加えて（＋）−ノルヒドロコドンを形成し、その後Ｏ−脱メチル化薬剤を加えて（＋）ノルヒドロモルホンを形成することにより、式（Ｉｂ）を含む化合物から調製されうる。このような連続反応は、同じ反応器内において実行されうる。例えば、一実施形態では、Ｏ−Ｒ^５ＯＣＯ−Ｎ−Ｒ^５ＯＣＯ−７，８−ジヒドロノルシノメニンを、ＰＯＣｌ_３等のメタノールスカベンジャーにより、ＭｅＳＯ_３Ｈ等のプロトン供与体の存在下で処置することで、（Ｉｃ）化合物Ｎ−Ｒ^５ＯＣＯ−ノルヒドロコドンが形成される。反応混合物への適切な量の水およびプロピオン酸等のプロトン性溶媒の添加の後、１００℃で加熱することにより、（＋）−ノルヒドロコドンが形成される。反応混合物にメチオニンを添加後、１００℃で加熱することにより、（＋）−ノルヒドロモルホンが形成される。別の実施形態においては、Ｏ−Ｒ^５ＯＣＯ−Ｎ−Ｒ^５ＯＣＯ−７，８−ジヒドロノルシノメニンをメタノールスカベンジャーおよびＢＢｒ_３等のＯ−脱メチル化薬剤により、ＨＢｒ等の酸の存在下で、クロロホルム中で処置することで、（Ｉｃ）化合物Ｎ−Ｒ^５ＯＣＯ−ノルヒドロコドン、そしてＮ−Ｒ^５ＯＣＯ−ノルヒドロモルホンが形成される。プロトン供与体溶液中での加熱により、（＋）−ノルヒドロモルホンが形成される。

（ｃ）（＋）−オピエートの調製
化合物（Ｉｃ）あるいは（＋）−ノルヒドロコドンまたは（＋）−ノルヒドロモルホンのいずれかを含むがこれに限定されない、本発明の一つ以上の化合物から様々な（＋）−オピエートが得られる。本発明の一つ以上の化合物から得られる適切な（＋）オピエートの非限定的な例には、（＋）−ノルオキシモルホン、（＋）−ナルトレキソン、（＋）−ナロキソン、（＋）−Ｎ−シクロプロピルメチルノルヒドロコドン、（＋）−Ｎ−シクロプロイルメチルノルヒドロモルホン、（＋）−Ｎ−アリルノルヒドロコドン、（＋）−Ｎ−アリルノルヒドロモルホン、（＋）−ノルオキシコドン、（＋）−ナルトレキソール（６−アルファおよび６−ベータの両方を含む）、（＋）−ナロキソール（６−アルファおよび６−ベータの両方を含む）および（＋）−３−Ｏ−メチル−ナルトレキソンが含まれる。

定義
本明細書において単独または別の基の一部として用いられるところの、「アシル」という用語は、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからのヒドロキシ基の除去により形成される部分、例えばＲＣ（Ｏ）−を表し、式中、ＲはＲ_１、Ｒ_１Ｏ−、Ｒ_１Ｒ_２Ｎ−、またはＲ_１Ｓ−であり、Ｒ_１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、Ｒ_２は水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。

本明細書において単独または別の基の一部として用いられるところの、「アシルオキシ」という用語は、酸素結合（Ｏ）により結合された上述のアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−を表し、式中、Ｒは「アシル」という用語に関して定義されるとおりである。

本明細書で用いられるところの「アルコールスカベンジャー」という用語は、アルコールと反応すると同時に酸を放出できる、試薬である。

本明細書で用いられるところの「アルキル」という用語は、好ましくは、主鎖に１〜８の炭素原子、および最高２０の炭素原子を含む低級アルキルである基を表す。それらは、直鎖または分枝鎖または環式であり得、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを含む。

本明細書で用いられるところの「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、好ましくは、トルイル、エチルフェニル、またはメチルナプチル（ｍｅｔｈｙｌｎａｐｔｈｙｌ）等の低級アルキル置換基を有するアリール基である基を表す。

本明細書で用いられるところの「アルケニル」という用語は、好ましくは、主鎖に２〜８の炭素原子、および最高２０の炭素原子を含む低級アルケニルである基を表す。それらは、直鎖または分枝鎖または環式であり得、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含む。

本明細書で用いられるところの「アルキニル」という用語は、好ましくは、主鎖に２〜８の炭素原子、および最高２０の炭素原子を含む低級アルキニルである基を表す。それらは、直鎖または分枝鎖であり得、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含む。

本明細書で用いられるところの「アラルキル」という用語は、好ましくは、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナプチルメチル（ｎａｐｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌ）等のアリール置換基を有する１〜８の炭素原子を含む低級アルキルである基を表す。

本明細書において単独または別の基の一部として用いられるところの、「芳香族」という用語は、任意で置換された同素環式または複素環式の芳香族基を表す。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に６〜１４の原子を含む、単環式、二環式、または三環式基である。「芳香族」という用語は、以下に定義される「アリール」および「ヘテロアリール」基が含まれる。

本明細書において単独または別の基の一部として用いられるところの、「アリール」という用語は、任意で置換された同素環式の芳香族基、好ましくは、環部分に６〜１２の炭素を含む単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチル等を表す。フェニルおよび置換フェニルが、より好ましいアリールである。

本明細書において単独または別の基の一部として用いられるところの、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をさす。

「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味するものとする。

本明細書において単独または別の基の一部として用いられるところの、「ヘテロシクロ」または「複素環式」という用語は、少なくとも一つの環に少なくとも一つのヘテロ原子を有し、好ましくは各環に５つまたは６つの原子を有する、任意に置換された、完全飽和または不飽和、単環式または二環式、芳香族または非芳香族基を表す。ヘテロシクロ基は、好ましくは環に１つまたは２つの酸素原子および／または１〜４の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子により分子の残部に結合される。典型的なヘテロシクロ基には、下記の複素環式芳香族化合物が含まれる。典型的な置換基には、以下の基の一つ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

本明細書において単独または別の基の一部として用いられるところの、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも一つの環に少なくとも一つのヘテロ原子を有し、好ましくは各環に５つまたは６つの原子を有する、任意に置換された芳香族基を表す。ヘテロアリール基は、好ましくは環に１つまたは２つの酸素原子および／または１〜４つの窒素原子を有し、炭素により分子の残部に結合される。例示的なヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが含まれる。例示的な置換基には、以下の基の一つ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

本明細書で用いられるところの「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素のみからなる有機化合物またはラジカルを表す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が含まれる。これらの部分には、アルカリール、アルケナリールおよびアルキナリール等、他の脂肪族または環式炭化水素基により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分も含まれる。特に明記しない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０の炭素原子を含む。

本明細書に記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、シリコン、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子等のヘテロ原子により置換される部分を含む、炭素以外の少なくとも一つの原子により置換されるヒドロカルビル部分である。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが含まれる。

本明細書で用いられるところの「ヒドロキシ保護基」という用語は、保護が用いられる反応の後に分子の残部を乱さずに除去されうる、遊離ヒドロキシ基（「保護ヒドロキシ」）を保護することが可能な基を表す。

本発明の要素またはその好ましい実施形態（単数または複数）を紹介する際に、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「前記」は、要素が一つ以上あることを意味するものとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であり、列挙された要素以外の追加的要素がありうることを意味する。

本発明の範囲を逸脱することなく、上記の化合物、産物および方法に様々な変更がなされうるが、上述の説明および以下の実施例に含まれる全ての事柄は、例示的であり、制限を意味するものではないと解釈されるものとする。

以下の実施例は、本発明の様々な繰り返しを示す。
（実施例１）

反応スキーム２のステップＡによる７，８−ジヒドロシノメニンの調製。
シノメニン．ＨＣｌ．ｘＨ_２０が、メタノール（シノメニン１グラムあたり１．０ｍＬ）および水（シノメニン１グラムあたり３．０ｍＬ）に懸濁された。酢酸（ＨＯＡｃ）（シノメニン１グラムにつき０．０８６ｍＬ）および５％Ｐｄ／Ｃ（シノメニン１グラムあたり０．０５ｇ）が、加えられた。混合物が水素下（４０ｐｓｉ）で撹拌され、水素の吸収が止まるまで（約４〜１０時間）５０℃に加熱された。反応混合物が中和、濾過、および乾燥されたあと、純粋な産物、７，８−ジヒドロシノメニンが、８５％〜９５％の収率で固体として得られた。
（実施例２）

反応スキーム２のステップＢによる式（Ｉｂ）を含む化合物の調製。
７，８−ジヒドロシノメニン（３．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）が、ＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）に懸濁された。ＮａＨＣＯ_３（６ｇ）およびＭｇＳＯ_４（１．５ｇ）が、加えられた。混合物が撹拌され、６４℃に加熱された。混合物が、６２℃〜６６℃の温度で滴下された３〜４当量の１−クロロエチルクロロホルメート（ＥｔＯＣＯＣｌ）と反応させられた。水（５０ｍＬ）が加えられ、混合物が３０分間撹拌されて、固体が全て溶解された。クロロホルム（１５ｍＬ）が加えられ、有機層が分離され、水（５０ｍＬ）中５％ＨＯＡｃとともに０．５時間撹拌された。有機層が水（３×５０ｍＬ）で洗浄され、水（５０ｍＬ）中５％ＨＯＡｃとともに２時間撹拌された。そして、これが減圧されて粘着物質が得られ、これがクロロホルムに再溶解され、再び減圧されて、Ｏ−ＥｔＯＣＯ、Ｎ−ＥｔＯＣＯ−７，８−ジヒドロノルシノメニンが＞８０％の純度で得られた。

あるいは、７，８−ジヒドロシノメニンが、クロロホルムに溶解された。ＮａＨＣＯ_３およびＭｇＳＯ_４が、加えられた。混合物が、６２℃〜６６℃に加熱された。ＥｔＯＣＯＣｌが、混合物にゆっくり滴下され、中間化合物が形成され、これが希釈酸または塩基で処理されて、Ｏ−ＥｔＯＣＯ、ＮＥｔＯＣＯ−７，８ジヒドロノルシノメニンが得られた。
（実施例３）

反応スキーム１のステップＡによる式（Ｉａ）を含む化合物の調製。
シノメニン（３．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）が、ＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）に懸濁された。ＮａＨＣＯ_３（６ｇ）が加えられ、混合物が撹拌された。それから、３〜１２当量のＥｔＯＣＯＣｌが加えられ、溶液が６２℃〜６６℃の温度で１〜７時間インキュベートされた。水（５０ｍＬ）が加えられ、混合物が３０分間攪拌されて固体が全て溶解された。クロロホルム（１５ｍＬ）が加えられ、有機層が分離され、水（２×３０ｍＬ）中５％ＨＯＡｃとともに撹拌された。そして、これが減圧されて粘着物質が得られ、これが酢酸イソプロピルに再溶解され、再び減圧されて、Ｏ−ＥｔＯＣＯ、Ｎ−ＥｔＯＣＯ−シノメニンが＞８０％の純度で得られた。

別の例では、シノメニン（３．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）が、クロロホルム（１５ｍＬ）に懸濁され、ＮａＨＣＯ_３（６ｇ）およびＭｇＳＯ_４（１．５ｇ）と合わせられた。溶液が６２℃に加熱され、撹拌された。それから、ＣＨＣｌ_３中で２０ｍＬに希釈されたＣＨ_３ＣＨＣｌＯＣＯＣｌ（６×１．１ｍＬ）が滴下され、６２℃で約２０〜３０時間まで撹拌された。水（５０ｍＬ）が加えられ、混合物が１時間攪拌されて固体が全て溶解された。クロロホルムが加えられ、有機層が分離されて、水（３：１、５０ｍＬ）中で１時間撹拌されて、ＣＨ_３ＣＨＣｌＯＣＯ−Ｎ−シノメニンが得られた。
（実施例４）

反応スキーム１のステップＢによる式（Ｉｂ）を含む化合物の調製。
酢酸イソプロピル中のＯ−（ＢｚＯＣＯ）、Ｎ−（ＢｚＯＣＯ）−７，８−ジヒドロノルシノメニンが、水素下（４０ｐｓｉ）で、５０℃で一晩撹拌されて、７，８−ジヒドロノルシノメニンが得られた。
（実施例５）

式（Ｉｃ）を含む化合物の調製。
一例においては、Ｏ−（ＥｔＯＣＯ）、Ｎ−（ＥｔＯＣＯ）−７，８−ジヒドロノルシノメニンがクロロホルムに溶解され、２時間ＭｇＳＯ_４上で乾燥されてから、濾過された。ＣＨＣｌ_３（１．０ｍＬ）および１．０ｍＬの（ＭｅＳＯ_２）_２Ｏ、Ｐ_２Ｏ_５、ＰＯＢｒ_３、ＰＢｒ_３、ＳＯＢｒ_２、ＰＯＣｌ_３、またはＳＯＣｌ_２のいずれかが合わせられて、ＭｅＳＯ_３Ｈに加えられた。混合物が、３０分間室温で冷却された。濾過されたＯ−ＥｔＯＣＯ、Ｎ−ＥｔＯＣＯ−７，８−ジヒドロノルシノメニン（０．１ｍＬ）が加えられ、２４時間室温でインキュベートされた。室温で３０分または２４時間後、あるいは７０℃で１時間後に、０．１ｍＬの試料が、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１）中０．０３３Ｎ ＮａＯＨで希釈され、＞１２のｐＨで、１０分間インキュベートされた。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）が加えられ、溶液がＨＰＬＣで分析された。下表１に列挙されるコントロールおよび試料の組み合わせの中で、エントリ４、６、１０、１４、および１６から、Ｎ−（ＥｔＯＣＯ）−４，５−エポキシ−７，８−ジヒドロノルシノメニンの良い結果が得られた。

さらに別の例では、ジヒドロシノメニン（１．６ｇ）が、クロロホルム（８０ｍＬ）に溶解され、−５０℃に冷却された。ＭｅＳＯ_３Ｈ（１．７ｍＬ）が加えられた。クロロホルム（１０ｍＬ）中Ｂｒ_２（０．５４ｍｇ）の溶液が加えられた。混合物を、５分間０℃に暖まらせた。色が、明るくなった。水（８０ｍＬ）中１Ｎ ＮａＯＨの溶液が、上記の反応混合物に加えられた。これが、１５分間０℃で撹拌された。有機層が、１Ｎ ＮａＯＨ（３×８０ｍＬ）および水（２×８０ｍＬ）で洗浄された。有機層が減圧乾燥されて、３．０２ｇの固体が得られた。クロマトグラフィの後、４，５−エポキシ−ジヒドロシノメニンの純粋な産物が得られる。
（実施例６）

式（Ｉｃ）を含む化合物からの（＋）−ノルヒドロモルホンの調製。
ＭｅＳＯ_３Ｈ中、Ｏ−ＲＯＣＯ、Ｎ−ＲＯＣＯ−ジヒドロノルシノメニンと、ＰＯＣｌ_３により、Ｎ−ＲＯＣＯ−ノルヒドロコドンが形成される。上記の反応混合物への適切な量の水およびプロピオン酸等のプロトン性溶媒の添加後、１００℃で加熱することにより、（＋）−ノルヒドロコドンが形成される。反応混合物へのメチオニンの添加後、１００℃で加熱することにより、（＋）−ノルヒドロモルホンが形成される。
（実施例７）

式（Ｉｃ）を含む化合物からの（＋）−ヒドロモルホンの調製。
Ｏ−ＲＯＣＯ、Ｎ−ＲＯＣＯ−７，８−ジヒドロノルシノメニンのＢＢｒ_３およびＨＢｒによるクロロホルム中の連続的な処理により、（＋）−Ｎ−ＲＯＣＯ−ヒドロコドン、そして（＋）−Ｎ−ＲＯＣＯ−ヒドロモルホンが形成され、これが、強酸性溶液中での加熱後、（＋）−ノルヒドロモルホンにさらに転換されうる。
（実施例８）

（＋）−ノルヒドロコドンの合成。
（＋）−ノルヒドロコドンが、以下のスキームに従って合成された：

（＋）−ヒドロコドンおよび重炭酸ナトリウムが、１００ｍＬ丸底フラスコ中で無水クロロホルム１００ｍＬに懸濁された。フラスコが窒素で覆われ、加熱還流された。１−クロロエチルクロロホルメートが、四回に分けて加えられた。還流２時間目で試料がとられ、分析された。別の試料が反応物からとられ、窒素流下で蒸発された。それから、これが５％ＨＯＡｃの添加によりクエンチされた。クロロホルムが加えられ、水相が抽出された。クロロホルム相が、５％ＨＯＡｃでもう一度洗浄されてから、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶液が蒸発され、透明な油がＨＰＬＣにより分析された。

ブフナー漏斗を用いて溶液を濾過して重炭酸ナトリウムを除去することにより、反応物が濃縮された。濾過液が、ベージュ色の気泡に蒸発された。イソプロパノールまたはメタノールから気泡を再結晶する試みにより、半分オイルアウトした固体が得られた。溶媒が、明るい褐色の固体に蒸発された。固体が、一晩減圧下で乾燥されて、２．５８ｇが得られた。固体の試料が、ＨＰＬＣで分析された。
（実施例９）

（＋）−Ｎ−アリル−ヒドロコドンの合成。
（＋）−Ｎ−アリル−ヒドロコドンが、以下のスキームに従って合成された：

（＋）−ノルヒドロコドンが、２５０ｍＬ丸底フラスコ中でジメチルホルムアミドに溶解された。重炭酸ナトリウムが加えられた。最後に、臭化アリルが加えられた。フラスコが窒素で覆われ、３時間室温で撹拌された。試料がとられ、ＨＰＬＣで分析された。約３０％の出発物質が、なお残っていた。もう１．５４５ｍＬの臭化アリルおよび４．５８ｇの重炭酸ナトリウムが、反応物に加えられた。反応物を一晩室温で撹拌させた。別の試料が、ＨＰＬＣにより分析された。反応混合物には出発物質が残っていなかった。１００ｍＬの水を加えて、反応物がエンチされた。溶液が、１時間撹拌された。溶媒が、減圧下で除去された。残留物が、ＤＣＭおよび水の間で再懸濁された。水層がＤＣＭで二度抽出された。合わせられた有機抽出液が、飽和ＮａＨＣＯ_３および２０％ＮａＣｌで洗浄された。有機層が硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾燥された。得られた茶色油が、減圧下で一晩乾燥された。試料が、ＨＰＬＣで分析された。油が６．００ｇ（８５％）得られた。
（実施例１０）

ノルジヒドロシノメニンの合成。
ノルジヒドロシノメニンが、以下のスキームに従って合成された：

ジヒドロシノメニン（１０．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）が、窒素ブランケット下で１５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解された。この溶液に、重炭酸ナトリウム（７．６ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）および無水ＭｇＳＯ_４（１４．５ｇ、１２０．７ｍｍｏｌ）が加えられた。それから、得られた懸濁液が６５℃に加熱され、１−クロロエチルコロホルメート（ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｃｈｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（２５．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）が１０分間で慎重に滴下された。添加終了後、反応の進行がＨＰＬＣによりモニタされた。１．５時間後に反応が完了し、室温に冷却された。それから、懸濁液が濾過されて固体が除去され、等しい体積の１％蟻酸水溶液によりクエンチされた。得られた二相混合物が、室温で一晩よく撹拌された。それから溶液のｐＨが濃縮水酸化アンモニウムによりｐＨ１０に上げられた。相が分離され、水相がジクロロエタンによりもう一度抽出された。合わせられた有機相が、ＭｇＳＯ_４上で乾燥され、濾過され、蒸発されて、薄茶色気泡（２．８ｇ）の産物が得られた。
（実施例１１）

Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロシノメニンの合成。
Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロシノメニンが、以下のスキームに従って調製された：

ノルジヒドロシノメニン（１．７３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶解された。この溶液に、ＮａＨＣＯ_３（０．９２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド（６８８μＬ、７．１ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液が、５０℃で６５時間撹拌された。ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが明らかとなったため、反応物が２０ｍＬのＨ_２Ｏの添加によりクエンチされた。それから、得られた溶液がジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出され、合わせられた有機相は蒸発されて茶色っぽい油が得られた。残余のＤＭＦのほとんどを除去するために、油がｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）で処理され、高真空下で、回転蒸発器で蒸発された。茶色の気泡が得られるまで、これが四回繰り返された。それから、粗生成物が、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ（２：１、クロロホルム：ＣＭＡ；ＣＭＡ＝９０：９：１、クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム）により精製された。合わせられた画分が蒸発されて、オフホワイト固体の産物（０．５４６ｇ）が得られた。ｍ／ｚ＝３７２．３０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲおよび^１３Ｃ ＮＭＲは、所望の産物と整合した。２Ｄ−ＣＯＥＳＹ ＮＭＲは、Ｈ−７およびＨ−１４の間に相関がないことを示し、７位の立体化学がＳであることを示唆した。
（実施例１２）

Ｎ−アリル−ジヒドロシノメニンの合成。
Ｎ−アリル−エイヒドロシノメニン（ｅｉｈｙｄｒｏｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅ）が、以下のスキームに従って調製された：

ノルジヒドロシノメニン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下で５ｍＬ無水ＤＭＦに溶解された。それから、炭酸ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、反応物を１０分間室温で撹拌させた。それから、臭化アリル（１７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）が加えられ、反応の進行がＨＰＬＣによりモニタされた。１６時間後に、反応物が１０ｍＬ Ｈ_２Ｏによりクエンチされ、得られた溶液がジクロロメタン（３×１５ｍＬ）により抽出された。合わせられた有機相が蒸発され、茶色っぽい油が得られた。粗生成物が、分取逆相クロマトグラフィにより精製されて、オフホワイト固体の産物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝３５８．２２。

化合物２、３および４の合成のための反応スキーム。
（実施例１３）

４−ベンジル−ジヒドロシノメニン（化合物２）の合成
アセトニトリル（２００ｍＬ）中ジヒドロシノメニン（１０ｇ、０．０３０２モル、１ｅｑ．）の混合物に、粉末ＫＯＨ（６ｇ、０．１１１モル、３．６８ｅｑ．）が加えられ、得られた混合物が約３０分間室温で撹拌されてから、臭化ベンジル（３．８ｍＬ、０．０３１７モル、１．０５ｅｑ．）が加えられた。反応物は徐々にピンクから無色に変わり、多量の白降汞が形成された。１５分間の撹拌後、２００ｍＬ水が加えられ、産物が、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出され、合わせられた有機相が、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥された。乾燥した有機相を除去した後、ｔｈｅ８３％の純度の、１３ｇの薄黄色固体があった。
（実施例１４）

４−ベンジル−Ｎ−フェノキシカルボニルジヒドロシノメニン（化合物３）の合成。
４−ベンジル−ジヒドロシノメニン（１０ｇ、０．０２４モル、１ｅｑ．）の冷却された混合物に、重炭酸ナトリウム（１２ｇ、０．０６５３モル、３ｅｑ．）およびアセトニトリル（６５ｍＬ）が加えられた。反応フラスコが浴氷中に配置され、フェニルクロロホルメート（１２．９ｍＬ、０．１０３モル、４．３ｅｑ．）が滴下された。得られた混合物が、６時間６３℃（油浴温度）に徐々に加熱された。室温に冷却後、３５０ｍＬの酢酸エチルが反応混合物に加えられた後、２００ｍＬの水が加えられた。有機相が分離され、水相が、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された；合わせられた有機相は、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５×１５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥された。乾燥試薬を濾過した後、濾過液が蒸発されて揮発性物質が除去された。残留物が１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによるシリカゲルクロマトグラフィでさらに精製され、９５％の純度の３．３ｇの産物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５２８．１３。
（実施例１５）

４−ベンジル−ノルジヒドロシノミネン（Ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｓｉｎｏｍｉｎｅｎｅ）（化合物４）の合成。
４−ベンジル−Ｎ−フェノキシカルボニル−ジヒドロシノメニン（１．０ｇ、１．９ミリモル、１ｅｑ．）、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）、および水酸化カリウム（０．５ｇ、８．７ミリモル、４．７ｅｑ．）の混合物が、４時間８６℃（油浴）に加熱された。反応物が室温に冷却されたあと、１００ｍＬの酢酸エチルが反応物に加えられた。得られた混合物が、２Ｎ ＮａＯＨ（５×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機相が、無水硫酸マグネシウム上で乾燥された。揮発性物質を除去した後に、０．６ｇの茶色油が得られた。粗製物質が、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％Ｅｔ_３Ｎの混合物によるシリカゲルクロマトグラフィで精製され、９２％の純度の０．２ｇの粘着性の薄茶色油が得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４０８．２１。

Claims (12)

1. 式（Ｉｂ）の化合物：
   （式中、
   Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
   Ｒ^３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、およびフェニルアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^５は、アルキル、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−、フェニルおよびフェニルアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^６は、アルコキシおよびフェニルアルコキシからなる群より選択され；
   Ｒ^８およびＲ^９は、水素であり；
   Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素であり；
   Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素である）。
2. Ｃ（１５）およびＣ（１６）原子が両方とも、分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学が、それぞれ、ＲＲＲ、ＲＳＲ、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、ＳＳＲ、ＳＲＳ、およびＳＳＳからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 以下の反応スキームによる、化合物（Ｉｂ）の調製のためのプロセス：
   （式中、
   Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
   Ｒ^３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６およびフェニルアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^５は、アルキル、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−またはフェニルであり；
   Ｒ^６は、アルコキシおよびフェニルアルコキシからなる群より選択され；
   Ｒ^８およびＲ^９は、水素であり；
   Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素であり；
   Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１４は、水素であり；
   Ｒ^１５は、水素であり；そして
   Ｘは、ハロゲンである）。
4. 前記式（ＩＩ）を含む化合物対Ｒ^５ＯＣ（Ｏ）Ｘ対プロトン受容体のモル比が、約１：３：１〜約１：１２：１２であり；前記プロトン受容体が、ｐＨが７より大きい塩であり；前記ステップＡの反応が、非プロトン性溶媒の存在下で；約４５℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われ；化合物（Ｉａ）対遷移金属触媒のモル比が、約１：０．０００５〜約１：０．００５であり；前記ステップＢの反応が、約０〜約５００ＰＳＩの圧力を有する加圧水素下で行われ、前記ステップＢの反応が、メタノールを含む溶媒の存在下で、約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる請求項３に記載のプロセス。
5. 以下の反応スキームによる、化合物（Ｉｂ）の調製のためのプロセス：
   （式中、
   Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
   Ｒ^３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、およびフェニルアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^５は、アルキル、ＣＨ_３ＣＨＣｌ−、フェニルおよびフェニルアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^６は、アルコキシおよびフェニルアルコキシからなる群より選択され；
   Ｒ^８およびＲ^９は、水素であり；
   Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素であり；
   Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１４は、水素であり；
   Ｒ^１５は、水素であり；
   Ｘは、ハロゲンである）。
6. 前記式（ＩＩ）を含む化合物対プロトン供与体対遷移金属触媒のモル比が、約１：０．５：０．０００５〜約１：１０：０．０５であり、前記ステップＡの反応が、約０〜約５００ＰＳＩの圧力を有する加圧水素下で行われ、前記ステップＡの反応が、メタノールを含む溶媒の存在下で、約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われ；前記式（ＩＩａ）を含む化合物対Ｒ^５ＯＣ（Ｏ）Ｘ対プロトン受容体のモル比が、約１：２：１〜約１：２０：２０であり、前記ステップＢの反応が、非プロトン性溶媒の存在下で、約４５℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる、請求項５に記載のプロセス。
7. 前記プロトン供与体が、ＨＯＡｃ、ＨＣＯ_２Ｈ、ＨＣｌ、およびＨ_２ＳＯ_４からなる群より選択され；前記遷移金属触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、およびＲｈ／Ｃからなる群より選択され；前記プロトン受容体が、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５または６に記載のプロセス。
8. Ｘが塩素である、請求項３〜７のいずれかに記載のプロセス。
9. 前記式（Ｉｂ）を含む化合物を、スカベンジャーおよびプロトン供与体と接触させて、式（Ｉｃ）を含む化合物を形成するステップをさらに含み：
   式中、
   Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
   Ｒ^２は、メチルであり；
   Ｒ^５は、アルキル、フェニルおよびフェニルアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^８およびＲ^９は、水素であり；
   Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１４は、水素であり；
   Ｒ^１５は、水素であり；
   Ｒ^１６は−ＯＣＨ_３であり、
   Ｒ^１７は、水素であり；そして
   ここで前記スカベンジャーが、アルコールスカベンジャーであり；化合物（Ｉｂ）対スカベンジャー対プロトン供与体のモル比が、約１：０．５：２〜約１：２：２０であり；前記反応が、非プロトン性溶媒の存在下で行われ；前記反応が、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる、
   請求項３〜８のいずれかに記載のプロセス。
10. 前記式（Ｉｃ）を含む化合物が（＋）エナンチオマーであり；Ｃ（１５）および前記Ｃ（１６）原子が両方とも、分子のアルファ面または分子のベータ面のいずれかにあるという条件で、前記式（ＩＩａ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を含む化合物の前記Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学が、それぞれ、ＲＲＲ、ＲＳＲ、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、ＳＳＲ、ＳＲＳ、およびＳＳＳからなる群より選択され、Ｃ（５）、Ｃ（１３）、Ｃ（１４）、およびＣ（９）炭素の立体化学が、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、およびＳＳＳＳより選択される、請求項９に記載のプロセス。
11. （＋）−ノルヒドロコドンを形成するために、前記式（Ｉｃ）を含む化合物をプロトン供与体と接触させるステップをさらに含む、請求項９または１０に記載のプロセス。
12. （＋）−ノルヒドロモルホンを形成するために、前記（＋）−ノルヒドロコドンをＯ−脱メチル化薬剤と接触させるステップをさらに含む、請求項９〜１１のいずれかに記載のプロセス。