ES2292806T3 - Derivados azucar de hidromorfona, dihidromorfina y dihidroisomorfina, composiciones de los mismos y usos para tratar o prevenir el dolor. - Google Patents
Derivados azucar de hidromorfona, dihidromorfina y dihidroisomorfina, composiciones de los mismos y usos para tratar o prevenir el dolor. Download PDFInfo
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Abstract
3-O-glucosilhidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
Derivados azúcar de hidromorfona, dihidromorfina
y dihidroisomorfina, composiciones de los mismos y usos para tratar
o prevenir el dolor.
La presente invención se refiere a derivados
glucósido y glucurónido de hidromorfona, dihidromorfina y
dihidroisomorfina, y a sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos; a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados
glucósido o glucurónido de hidromorfona, dihidromorfina o
dihidroisomorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos; y a métodos para tratar o prevenir el dolor en un paciente,
que comprenden la administración, a un paciente que lo necesite, de
un derivado glucósido o glucurónido de hidromorfona, dihidromorfina,
o dihidroisomorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La morfina y sus derivados conocidos son
opiáceos, los cuales presentan propiedades aliviadoras del dolor y
por lo tanto resultan útiles en el tratamiento del dolor crónico y
agudo en humanos y otros mamíferos. Por ejemplo, la morfina, la
hidromorfona, la diamorfona, y la oximorfona se usan ampliamente
como agentes analgésicos para controlar el dolor. Otros analgésicos
usados comúnmente, aunque de acción más suave, incluyen codeína,
dihidrocodeína, y nalbufina.
La morfina se aisló por primera vez en 1806 y
sigue siendo un fármaco importante para el tratamiento del dolor de
moderado a severo, tal como el dolor provocado por cáncer o cirugía
(Opioid Analgesics and Antagonists, de T. Reisine y G.
Pasternak, en The Pharmacological Basic of Therapeutics 521
(9ª ed. 1996) de Goodman and Gilman). Los opiáceos usados en
la actualidad, aunque resultan altamente eficaces para aliviar el
dolor, pueden provocar efectos secundarios (Id. en 536).
Adicionalmente, las respuestas de los pacientes individuales a
opiáceos diferentes - alcaloides purificados aislados a partir de
opio crudo - pueden variar drásticamente (Id. en 537). Los
mecanismos que subyacen tras esta variación no han sido entendidos
en su totalidad (Id.). Además, cada opioide tiene una
potencia, una duración de la acción, y una solubilidad diferentes
(Opioids, de R. Twycross, en Textbook of Pain,
953-955
(3a. ed. 1994)).
(3a. ed. 1994)).
La morfina y otros opioides usados clínicamente
ejercen su efecto analgésico uniéndose a receptores opioides
neuronales. Los receptores opioides neuronales están distribuidos
por todo el sistema nervioso y se clasifican como receptores mu
(\mu), kappa (\kappa) y delta (\delta). Cada clase de receptor
tiene una afinidad de unión diferente para cada opioide específico.
Los receptores opioides funcionan activando una vía de señalización
intracelular que reduce el AMP cíclico, aumenta el eflujo de
potasio, y reduce el influjo de calcio, reduciendo de este modo la
liberación de neurotransmisores (tales como la sustancia P) que se
ven implicados en la transmisión de señales de dolor. Cada clase de
receptor logra este efecto usando una proteína G diferente para la
transducción de las señales.
Cuando se une a un ligando específico, cada
clase de receptor opioide ejerce un efecto terapéutico específico.
Los receptores mu unidos a ligandos proporcionan analgesia y
euforia. Sin embargo, los receptores kappa unidos a ligandos se
asocian al paroxismo y la diuresis y los receptores delta unidos a
ligandos se asocian a la disforia. De este modo, los opioides que
se unen selectivamente a receptores mu son analgésicos preferentes,
ya que evitan los efectos secundarios no deseables que resultan de
la unión a receptores delta y kappa. La morfina y otros opioides
pueden ser agentes de unión selectivos de los receptores mu, aunque
solamente con dosis pequeñas. Por consiguiente, en la técnica
existe una necesidad evidente de agentes de unión de receptores mu
que sean más selectivos que la morfina y otros opioides usados
clínicamente, que presenten un índice terapéutico para la analgesia
mayor que la morfina y otros opioides usados clínicamente, y que se
puedan administrar con dosis mayores que las correspondientes a la
morfina y otros opioides usados clínicamente.
Se sabe también que los glicoconjugados de
opiáceos pueden ejercer efectos farmacológicos. Por ejemplo, el
morfina-6-glucurónido, un metabolito
glicoconjugado de morfina, es un analgésico más potente que la
morfina y el morfina-3-glucurónido
(G.J. Mulder, Trends in Pharmacol, Sci.,
13(8):302-304 (1992) y Osborne et al.,
The Lancet 828 (1988)).
WO 97/21416 da a conocer una serie de derivados
carbohidrato de opiáceos biológicamente activos que tienen por lo
menos un residuo de carbohidrato por molécula de opiáceo.
WO 98/54196 da a conocer derivados azúcar de
compuestos opiáceos que comprenden por lo menos un residuo de
azúcar acoplado a por lo menos un residuo de opiáceo a través de un
enlace \alpha-glicosídico. Se dice que los
derivados azúcar de compuestos opiáceos presentan propiedades
analgésicas.
WO 93/05057 da a conocer glucurónidos de
4,5-epoximorfinanos que supuestamente son útiles
como agentes analgésicos y también da a conocer métodos para su
preparación.
M. Zheng et al., Xenobiotica,
32(5):427-439 (2002), da a conocer
metabolitos específicos de hidromorfona.
En la técnica sigue existiendo una clara
necesidad de compuestos mejorados, particularmente compuestos
selectivos para los receptores mu, y de métodos para usarlos para
tratar o evitar el dolor.
La mención o identificación de cualquiera de las
referencias de la Sección 2 de la solicitud no significa que se
admita que dicha referencia está disponible como técnica anterior a
la solicitud.
La presente invención se refiere a la
3-O-glucosilhidromorfona y a sales
farmacéuticamente aceptables de la misma.
La presente invención se refiere también a la
3-O-glucosildihidroisomorfina y a
sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
La presente invención se refiere además a la
6-O-glucosildihidroisomorfina y a
sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
La presente invención se refiere todavía
adicionalmente a la
3-O-glucosildihidromorfina y a sales
farmacéuticamente aceptables de la misma.
La presente invención se refiere todavía
adicionalmente a la
6-O-glucosildihidromorfina y a sales
farmacéuticamente aceptables de la misma.
La presente invención se refiere todavía
adicionalmente al
nordihidromorfina-3-glucurónido y a
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención se refiere todavía
adicionalmente al
nordihidroisomorfina-3-glucurónido y
a sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención se refiere todavía
adicionalmente al
norhidromorfona-3-glucurónido y a
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La
3-O-glucosilhidromorfona, la
3-O-glucosildihidroisomorfina, la
6-O-glucosildihidroisomorfina, la
3-O-glucosildihidromorfina, la
6-O-glucosildihidromorfina, el
nordihidromorfina-3-glucurónido, el
nordihidroisomorfina-3-glucurónido,
el norhidromorfona-3-glucurónido, o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (un
"compuesto de la invención") resultan útiles para tratar o
prevenir el dolor en un paciente.
En una de las realizaciones, los compuestos de
la invención se presentan en una forma aislada y purificada.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de
la invención y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Estas composiciones resultan útiles para tratar o prevenir el dolor
en un paciente.
La invención se refiere además a métodos para
tratar o prevenir el dolor en un paciente, que comprenden la
administración, a un paciente que necesite dicho tratamiento o
prevención, de una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención.
La presente invención se puede entender de forma
más completa haciendo referencia a la siguiente descripción
detallada y a ejemplos ilustrativos, los cuales están destinados a
ejemplificar realizaciones no limitativas de la invención.
La 3-O- glucosilhidromorfona
tiene la fórmula estructural (I):
La
3-O-glucosildihidroisomorfina tiene
la fórmula estructural (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-O-glucosildihidroisomorfina tiene
la fórmula estructural (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
3-O-glucosildihidromorfina tiene la
fórmula estructural (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La
6-O-glucosildihidromorfina tiene la
fórmula estructural (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
nordihidromorfina-3-glucurónido
tiene la fórmula estructural (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
nordihidroisomorfina-3-glucurónido
tiene la fórmula estructural (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El
norhidromorfona-3-glucurónido tiene
la fórmula estructural (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en el presente documento la
expresión "aislado y purificado" significa aislado con respecto
a otro componente o a otros componentes de una fuente de origen
natural (tal como una célula vegetal o animal, incluyendo un
hepatocito; un cultivo celular; un tejido; fluido in vivo
incluyendo fluido intracelular y extracelular, incluyendo sangre y
plasma; y fluido ex vivo incluyendo esputos, orina, sudor,
semen, fluido menstrual, y leche) o con respecto a una mezcla de
una reacción química orgánica de síntesis, y procesado a través de
una o más etapas de purificación que separan el compuesto de la
invención con respecto a otras moléculas asociadas al mismo. Cuando
se aísla y purifica, el compuesto de la invención tiene una pureza
de por lo menos aproximadamente el 95%. En una de las
realizaciones, el compuesto de la invención tiene una pureza de por
lo menos aproximadamente el 98%. En otra de las realizaciones, el
compuesto de la invención tiene una pureza de por lo menos
aproximadamente el 99%.
Un "paciente" es un animal, que incluye,
aunque sin limitaciones, un animal tal como una vaca, un mono, un
caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un
gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo, y una cobaya. En una
de las realizaciones, el animal es un mamífero. En otra de las
realizaciones, el animal es un
humano.
humano.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en el presente documento, es una sal
formada a partir de un ácido y del grupo nitrógeno básico de uno de
los compuestos de fórmula (I) a (V). Entre las sales preferidas se
incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, sales de sulfato,
citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato,
salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluensulfonato, y pamoato (es decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere
también a una sal preparada a partir del grupo ácido del residuo
glucurónido y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente
aceptable. Entre las bases adecuadas se incluyen, aunque sin
limitarse a las mismas, hidróxidos de metales alcalinos tales como
sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalino térreos
tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales
como aluminio y cinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como
mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas o
hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina;
tributilamina; piridina;
N-metil,N-etilamina; dietilamina;
trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi alquil
aminas de cadena corta), tales como mono-, bis-, o
tris-(2-hidroxietil)amina,
2-hidroxi-tert-butilamina,
o tris-(hidroximetil)metilamina,
N,N-di-alquil(cadena
corta)-N-(hidroxi alquil(cadena
corta))-aminas, tales como
N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina,
o tri-(2-hidroxietil)amina;
N-metil-D-glucamina;
y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
La expresión "tratamiento del dolor" o
"tratar el dolor" hace referencia a una mejoría del dolor o al
cese del dolor en un paciente.
La expresión "prevención del dolor" o
"prevenir el dolor" hace referencia a evitar la aparición del
dolor en un paciente.
La expresión
"\alpha-glicósido" y
"\alpha-glucurónido" tal como se usa en el
presente documento significa que la parte sin azúcar (aglicon) de
los compuestos de la invención se encuentra en el lado opuesto del
glucósido como su grupo -CH_{2}OH o -COOH, respectivamente.
La expresión
"\beta-glicósido" y
"\beta-glucurónido" tal como se usa en el
presente documento significa que la parte sin azúcar (aglicon) de
los compuestos de la invención se encuentra en el lado opuesto del
glucósido como su grupo -CH_{2}OH o -COOH, respectivamente.
Los solicitantes han descubierto que los
compuestos de la invención son de forma sorprendente e inesperada
selectivos para los receptores mu, y, por consiguiente, resultan
ventajosos con respecto a los agentes analgésicos tradicionales que
se unen de forma competitiva a receptores kappa y delta. Por
consiguiente, los compuestos de la invención resultan
particularmente útiles para tratar o prevenir el dolor.
En una de las realizaciones, los compuestos de
la invención se encuentran en forma aislada y purificada.
En otra de las realizaciones, los compuestos de
la invención son \beta-glicósidos o
\beta-glucurónidos.
En otra de las realizaciones, los compuestos de
la invención son \alpha-glicósidos o
\alpha-glucurónidos.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar mediante cualquier método conocido o que se desarrolle
posteriormente para formar enlaces O-glicosídicos o
gluconorídicos. Los métodos representativos incluyen, aunque sin
limitaciones, el procedimiento de Koenigs-Knorr (W.
Koenigs et al., Ber. 34:965 (1901)), en el que
se hace reaccionar un haluro de acetilglicosilo con un alcohol o
fenol en presencia de carbonato de plata u óxido de plata
(Ver, por ejemplo, Evans et al., 6 Advances in
Carbohydrate Chemistry 41 (1951)) y el procedimiento de
Helferich (B. Helferich et al., Ber. 66:378
(1933)), en el que un azúcar acetilado se calienta con un fenol o un
alcohol en presencia de cloruro de cinc o ácido
p-toluensulfónico (Ver, por ejemplo, W. W.
Pigman, The Carbohydrates 98 (1957)).
Los métodos útiles para obtener
3-O-Glucosilhidromorfona,
3-O-Glucosildihidroisomorfina,
6-O-glucosildihidroisomorfina,
3-O-glucosildihidromorfina, y
6-O-glucosildihidromorfina implican
en general: la reacción de hidromorfona, dihidromorfina, o
dihidroisomorfina, opcionalmente monoprotegidas y con un grupo
hidroxilo libre, con un azúcar activado, opcionalmente protegido,
típicamente en presencia de un catalizador; y la eliminación
subsiguiente del grupo protector(es).
Los métodos útiles para obtener
nordihidromorfina-3-glucurónido,
nordihidroisomorfina-3-glucurónido,
y norhidromorfona-3-glucurónido
implican en general: la desmetilación del nitrógeno de hidromorfona,
dihidromorfina, o dihidroisomorfina; la protección del nitrógeno de
la hidromorfona, la dihidromorfina, o la dihidroisomorfina; la
reacción de la hidromorfona, la dihidromorfina, o la
dihidroisomorfina protegidas en el nitrógeno, opcionalmente
monoprotegidas en uno de los oxígenos y con un grupo hidroxilo
libre, con un azúcar activado, opcionalmente protegido, típicamente
en presencia de un catalizador; y a continuación la eliminación del
grupo protector del nitrógeno y del grupo protector opcional del
oxígeno.
Entre los catalizadores útiles se encuentran,
por ejemplo, compuestos de Ag^{+} y Hg^{++}, ácidos de Lewis y
bases.
Entre los compuestos de Ag^{+} o Hg^{++}
útiles se incluyen, aunque sin limitaciones, triflato de plata,
carbonato de plata, y cianuro mercúrico.
Entre los ácidos de Lewis útiles se incluyen,
aunque sin limitaciones, haluros de aluminio, haluros de
alquilaluminio, haluros de boro, haluros de estaño, haluros de
titanio, haluros de plomo, haluros de cinc, haluros de hierro,
haluros de galio, haluros de arsénico, haluros de cobre, haluros de
cadmio, haluros de mercurio, haluros de antimonio, y similares. Los
ácidos de Lewis preferidos incluyen tricloruro de aluminio,
tribromuro de aluminio, trimetilaluminio, trifluoruro de boro,
tricloruro de boro, dicloruro de cinc, tetracloruro de titanio,
dicloruro de estaño, tetracloruro de estaño, y mezclas de los
mismos.
Entre las bases útiles se incluyen, aunque sin
limitaciones, hidróxidos tales como LiOH y aminas terciarias
orgánicas tales como trietilamina y piridina.
En Protective Groups in Organic Synthesis
218-287, de T. W. Greene (1981), se dan a conocer
grupos protectores que resultan útiles para proteger el átomo de
nitrógeno de la norhidromorfona, la nordihidromorfina y la
nordihidroisomorfina. En una de las realizaciones, el grupo
protector se puede eliminar en condiciones de no acidez. En otras
realizaciones, el grupo protector es un grupo
t-butoxicarbonilo (R.S. Lott et al., J. Chem
Soc., J. Chem. Commun. 495 (1979)); un grupo
benziloxicarbonilo (M. Bergmann et al., Ber.
65:1192 (1932)); un grupo alilo (J.A. Montgomery et
al., J. Org. Chem. 30:3235 (1965)) o un grupo
benzilo (W. H. Hartung et al., 7 Org. Reactions
263
(1965)).
(1965)).
La reacción de formación del enlace glicosídico
se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico. Entre los
disolventes orgánicos ilustrativos se incluyen, aunque sin
limitaciones, acetonitrolo, metanol, y cloruro de metileno.
Típicamente, la temperatura de la reacción se encuentra entre
aproximadamente -78ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
En una de las realizaciones, la temperatura de la reacción se
encuentra entre aproximadamente -40ºC y aproximadamente la
temperatura ambiente.
La
3-O-glucosilhidromorfona se puede
obtener usando una síntesis orgánica convencional, o a través del
siguiente método ilustrativo mostrado en el Esquema A.
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
3-O-glucosilhidromorfona (I) se
puede preparar haciendo reaccionar bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(2) con hidromorfona (1) en hidróxido de litio metanólico seguido
por una reacción con hidróxido de litio acuoso.
La
3-O-glucosildihidroisomorfina se
puede obtener usando una síntesis orgánica convencional, o a través
del siguiente método ilustrativo mostrado en el Esquema B.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
3-O-glucosildihidroisomorfina (II)
se puede preparar haciendo reaccionar bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(2) con dihidroisomorfina (3) en hidróxido de litio metanólico
seguido por una reacción con hidróxido de litio acuoso.
La dihidroisomorfina (3) se puede preparar a
partir de dihidromorfina usando métodos fácilmente conocidos para
aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, la dihidromorfina se
puede hacer reaccionar con cloruro de
p-toluensulfonilo para proporcionar
dihidromorfina-6-tosilato, el cual
se puede hacer reaccionar con el ión hidróxido para desplazar el
tosilato e invertir la estereoquímica del grupo hidroxilo en la
posición 6.
La dihidromorfina se puede obtener hidrogenando
morfina, por ejemplo, mediante el uso de hidrógeno y un catalizador
de carbono-paladio.
La
6-O-glucosildihidroisomorfina se
puede obtener usando una síntesis orgánica convencional o mediante
el siguiente método ilustrativo mostrado en el Esquema C.
\newpage
Esquema
C
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-O-Glucosildihidroisomorfina (III)
se puede preparar haciendo reaccionar bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(2) con 3-acetil dihidroisomorfina (4) en
acetonitrilo anhidro en presencia de cianuro mercúrico seguido por
la eliminación de los grupos protectores del acetilo con metóxido
sódico en metanol (Ver, por ejemplo, Heterocycles
36(4):697-708 (1995) de P. Kovac et
al.).
La 3-acetil dihidroisomorfina
(4) se puede preparar a partir de dihidroisomorfina usando métodos
bien conocidos para los expertos en la materia (Ver, por
ejemplo, J. Org. Chem. 19:1409 (1954) de L. H. Welsh,
y la patente U.S. No. 6.046.313 concedida a Scheinmann et
al.).
La dihidroisomorfina se puede preparar a partir
de dihidromorfina, obteniéndose ambas mediante el uso de métodos
fácilmente conocidos para aquellos expertos en la materia y que se
han descrito anteriormente.
La
3-O-Glucosildihidromorfina se puede
obtener usando una síntesis orgánica convencional o mediante el
siguiente método ilustrativo mostrado en el Esquema D.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
D
La
3-O-Glucosildihidromorfina (IV) se
puede preparar haciendo reaccionar bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(2) con dihidromorfina (5) en hidróxido de litio metanólico seguido
por una reacción con hidróxido de litio acuoso.
La dihidromorfina se puede obtener usando
métodos que se han descrito anteriormente.
La
6-O-glucosildihidromorfina se puede
obtener usando una síntesis orgánica convencional o mediante el
siguiente método ilustrativo mostrado en el Esquema E.
\newpage
Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-O-glucosildihidromorfina (V) se
puede preparar haciendo reaccionar bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(2) con 3-acetil dihidromorfina (6) en acetonitrilo
anhidro en presencia de cianuro mercúrico seguido por la
eliminación de los grupos protectores del acetilo con metóxido
sódico en metanol (ver, por ejemplo, Heterocycles
36(4):697-708 (1995), de P. Kovac et
al.).
La 3-acetil dihidromorfina (6)
se puede preparar a partir de dihidromorfina usando métodos bien
conocidos para aquellos expertos en la materia (Ver, por
ejemplo, J. Org. Chem. 19:1409 (1954) de L. H. Welsh
y la patente U.S. No. 6.046.313 concedida a Scheinmann et
al.).
La dihidromorfina se puede obtener usando
métodos descritos anteriormente.
La nordihidromorfina se puede obtener usando una
síntesis orgánica convencional o mediante el siguiente método
ilustrativo mostrado en el Esquema F.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
F
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en las que PG es un grupo protector
de
nitrógeno.
El
nordihidromorfina-3-glucurónido (VI)
se puede preparar mediante la desmetilación de la dihidromorfina (5)
usando procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la
materia (Ver, por ejemplo, J. March, Advanced Organic
Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª. ed. John Wiley
& Sons, NY, 1992, p. 709 y K. Rice, J. Org. Chem.,
40:1850 (1975)) para proporcionar nordihidromorfina (7). A
continuación, el átomo de nitrógeno de la nordihidromorfina (7) se
protege con un grupo protector adecuado tal como se ha descrito
anteriormente para proporcionar una nordihidromorfina
N-protegida (8) y la nordihidromorfina
N-protegida (8) se hace reaccionar con éster
metílico
2,3,4-tri-O-acetil-1\alpha-bromo-1-desoxi-D-glucopiranurónico
(9) en hidróxido de litio metanólico seguido por una reacción con
hidróxido de litio acuoso según el procedimiento descrito en
Xenobiotica 19:(5) 427-439 (2002) de
M. Zheng et al., para proprocionar
nordihidromorfina-3-glucurónido
N-protegido (10). A continuación, el grupo protector
del nitrógeno del
nordihidromorfina-3-glucurónido
N-protegido (10) se elimina usando procedimientos
bien conocidos para los expertos en la materia según se ha descrito
anteriormente para proporcionar
nordihidromorfina-3-glucurónido
(VI).
La dihidromorfina se puede obtener usando
métodos descritos anteriormente.
El
nordihidroisomorfina-3-glucurónido
se puede obtener usando una síntesis orgánica convencional o
mediante el siguiente método ilustrativo mostrado en el Esquema
G.
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Esquema
G
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en la que PG es un grupo protector
de
nitrógeno.
El
nordihidroisomorfina-3-glucurónido
(VII) se puede preparar mediante la desmetilación de la
dihidroisomorfina (3) usando procedimientos bien conocidos para los
expertos en la materia (Ver, por ejemplo, J. March,
Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and
Structure, 4a. ed. John Wiley & Sons, NY, 1992, p. 709 y K.
Rice, J. Org. Chem., 40:1850 (1975)) para proporcionar
nordihidroisomorfina (11). A continuación, el átomo de nitrógeno de
la nordihidroisomorfina (11) se protege con un grupo protector
adecuado según se ha descrito anteriormente para proporcionar una
nordihidroisomorfina N-protegida (12) y la
nordihidroisomorfina N-protegida (12) se hace
reaccionar con éster metílico
2,3,4-tri-O-acetil-1\alpha-bromo-1-desoxi-D-glucopiranurónico
(9) en hidróxido de litio metanólico seguido por una reacción con
hidróxido de litio acuoso según el procedimiento descrito en
Xenobiotica 19:(5) 427-439 (2002) de
M. Zheng et al., para proprocionar
nordihidromorfina-3-glucurónido
N-protegido (13). A continuación, el grupo protector
del nitrógeno del
nordihidromorfina-3-glucurónido
N-protegido (13) se elimina usando procedimientos
bien conocidos para los expertos en la materia según se ha descrito
anteriormente para proporcionar
nordihidromorfina-3-glucurónido
(VII).
La dihidroisomorfina se puede obtener usando
métodos descritos anteriormente.
El
norhidromorfona-3-glucurónido se
puede obtener usando una síntesis orgánica convencional o mediante
el siguiente método ilustrativo mostrado en el Esquema H.
\newpage
Esquema
H
en la que PG es un grupo protector
del
nitrógeno.
El
norhidromorfona-3-glucurónido (VIII)
se puede preparar mediante desmetilación de la hidromorfona (1)
usando procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la
materia (Ver, por ejemplo, J. March, Advanced Organic
Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª ed. John Wiley
& Sons, NY, 1992, p. 709 y K. Rice, J. Org. Chem.,
40:1850 (1975)) para proporcionar norhidromorfona (14). A
continuación, el átomo de nitrógeno de la norhidromorfona (14) se
protege con un grupo protector adecuado tal como se ha descrito
anteriormente para proporcionar una norhidromorfona
N-protegida (15) y la norhidromorfona
N-protegida (15) se hacer reaccionar con éster
metílico
2,3,4-tri-O-acetil-1\alpha-bromo-1-desoxi-D-glucopiranurónico
(9) en hidróxido de litio metanólico seguido por una reacción con
hidróxido de litio acuoso según el procedimiento descrito en
Xenobiotica 19:(5) 427-439 (2002) de
M. Zheng et al., para proporcionar
norhidromorfina-3-glucurónido
N-protegido (16). A continuación, el grupo
protector del nitrógeno del
norhidromorfina-3-glucurónido
N-protegido (16) se elimina usando procedimientos
bien conocidos para los expertos en la materia tal como se ha
descrito anteriormente para proporcionar
norhidromorfina-3-glucurónido
(VIII).
Los métodos antes descritos en general dan como
resultado la formación de una mezcla del \alpha- y el
\beta-glicósido de
3-O-glucosilhidromorfona,
3-O-glucosildihidroisomorfina,
6-O-glucosildihidroisomorfina,
3-O-glucosildihidromorfina o
6-O-glucosildihidromorfina, y el
\alpha- y el \beta-glucurónido de
nordihidromorfina-3-glucurónido,
nordihidroisomorfina-3-glucurónido,
o norhidromorfona-3-glucurónido,
predominando la forma \beta-glicósido o
\beta-glucurónido. Los métodos para obtener
\alpha-glicósidos son bien conocidos (Ver,
por ejemplo, I. Rukham et al., Tetrahetron Lett.
41:6889-6892 (2000) y I. Rukham et
al., Tetrahedron Lett.
57:1083-1092 (2001)) y se pueden usar para
obtener la forma \alpha-glicósido de
3-O-glucosilhidromorfona,
3-O-glucosildihidroisomorfina,
6-O-glucosildihidroisomorfina,
3-O-glucosildihidromorfina, y
6-O-glucosildihidromorfina, o la
forma \alpha-glucurónido del
nordihidromorfina-3-glucurónido,
nordihidroisomorfina-3-glucurónido,
y norhidromorfona-3-glucurónido.
Los \alpha- y
\beta-glicósidos de
3-O-glucosilhidromorfona,
3-O-glucosildihidroisomorfina,
6-O-glucosildihidroisomorfina,
3-O-glucosildihidromorfina, y
6-O-glucosildihidromorfina, y los
\alpha- y \beta-glucorínidos de
nordihidromorfina-3-glucurónido,
nordihidroisomorfina-3-glucurónido,
y norhidromorfona-3-glucurónido son
separables usando técnicas convencionales, entre las que se
incluyen la cromatografía de gel de sílice y la cromatografía
líquida de alta resolución.
Los compuestos de la invención se administran a
un paciente para el tratamiento o la prevención del dolor. En una
de las realizaciones el paciente es un mamífero. En otra de las
realizaciones el paciente es un humano. Los compuestos de la
invención se pueden usar para tratar el dolor agudo o crónico. Por
ejemplo, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar
o prevenir el dolor incluyendo, aunque sin limitaciones, el dolor
por cáncer, el dolor central, el dolor de parto, el dolor por
infarto de miocardio, el dolor pancreático, el dolor cólico, el
dolor postoperatorio, el dolor de cabeza, el dolor muscular, y el
dolor asociado a los cuidados intensivos. De forma ventajosa, los
compuestos de la invención presentan una alta selectividad para el
receptor opioide mu y por esta razón evitan muchos de los efectos
secundarios asociados a otros opiáceos que se unen de forma
competitiva a receptores kappa y delta.
Debido a su actividad, los compuestos de la
invención son útiles de forma ventajosa en la medicina veterinaria
y humana. Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de
la invención resultan útiles para tratar o prevenir el dolor en un
paciente.
Cuando se administran a un paciente, los
compuestos de la invención se pueden administrar como un componente
de una composición que comprende opcionalmente un vehículo o
portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden
administrar oralmente. Las composiciones también se pueden
administrar por cualquier otra vía adecuada, por ejemplo, mediante
infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los
revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, la mucosa
oral, rectal, e intestinal, etcétera) y se pueden administrar junto
con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser
sistémica o local. Para administrar los compuestos de la invención
se pueden usar varios sistemas de administración conocidos, por
ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas
y cápsulas.
Entre los métodos de administración se incluyen,
aunque sin limitarse a los mismos, intradérmico, intramuscular,
intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural,
oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal,
transdérmico, rectal, por inhalación, o tópico, particularmente en
los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a
discreción del profesional. En la mayoría de los casos, la
administración dará como resultado la liberación de uno de los
compuestos de la invención hacia la corriente sanguínea.
En realizaciones específicas, puede que sea
deseable administrar localmente los compuestos de la invención.
Esta opción se puede alcanzar, por ejemplo, y sin ningún sentido
limitativo, mediante infusión local durante cirugía, aplicación
tópica, por ejemplo, en combinación con un apósito después de la
cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de
un supositorio, o por medio de un implante, siendo dicho implante de
un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas,
tales como membranas de sialastic, o fibras.
En ciertas realizaciones, puede que resulte
deseable introducir los compuestos de la invención en el sistema
nervioso central a través de cualquier vía adecuada, incluyendo la
inyección intraventricular, intratecal, y epidural. La inyección
intraventricular se puede facilitar por medio de un catéter
intraventricular, por ejemplo, fijado a un reservorio, tal como un
reservorio Ommaya.
También se puede utilizar la administración
pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o un
nebulizador, y una formulación con un agente aerosolizante, o a
través de perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o
sintético. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención
se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y
vehículos tradicionales tales como triglicéridos.
En otra de las realizaciones, los compuestos de
la invención se pueden administrar en una vesícula, en particular
un liposoma (ver Science
249:1527-1533, 1990, de Langer; Liposomes
in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, págs. 353 a
365 (1989), de Treat et al.,
Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New
York; ibíd., págs. 317 a 327, de
Lopez-Berestein; ver en general ibíd.).
Todavía en otra de las realizaciones, los
compuestos de la invención se pueden administrar en un sistema de
liberación controlada (ver, por ejemplo, Medical
Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, págs.
115 a 138 (1984), Goodson). Se pueden usar otros sistemas de
liberación controlada descritos en el estudio de Langer,
Science 249:1527-1533, 1990. En una de
las realizaciones, se puede usar una bomba (ver Langer,
supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.
14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery
88:507 1980; y Saudek et al., N. Engl. J. Med.
321:574, 1989). En otra de las realizaciones, se pueden usar
materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled
Release Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca
Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug
Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley,
New York (1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev.
Macromol. Chem 23:61, 1983; ver también Levy et al.,
Science 228:190, 1985; During et al., Ann.
Neurol. 25:351, 1989; Howard et al., J.
Neurosurg. 71:105, 1989). Todavía en otra de las
realizaciones, un sistema de liberación controlada se puede situar
en las proximidades de un objetivo de los compuestos de la
invención, por ejemplo, la columna vertebral o el cerebro, siendo
necesaria de este modo solamente una fracción de la dosis
sistémica.
Las presentes composiciones pueden comprender
opcionalmente una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente
aceptable para proporcionar la forma correspondiente a una
administración adecuada para el paciente.
En una realización específica, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por un
organismo regulador del gobierno federal o estatal o incluido en
las listas de la farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea
reconocida en general para ser usado en animales, mamíferos, y más
particularmente en humanos. El término "vehículo" se refiere a
un diluyente, adyuvante, excipiente, o portador con el cual se
administra un compuesto de la invención. Dichos vehículos
farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites,
incluyendo los correspondientes de origen petrolífero, animal,
vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de
soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos
farmacéuticos pueden ser una disolución salina, goma arábiga,
gelatina, engrudo de almidón, talco, queratina, sílice coloidal,
urea y similares. Adicionalmente, se pueden usar agentes auxiliares,
estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. Cuando se
administran a un paciente, los vehículos farmacéuticamente
aceptables son típicamente estériles. El agua es un vehículo
preferido cuando el compuesto de la invención se administra
intravenosamente. Como vehículos líquidos también se pueden
utilizar disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y
glicerina, particularmente para disoluciones inyectables. Entre los
vehículos farmacéuticos adecuados se incluyen también excipientes
tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta,
arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio,
monoestearato de glicerina, talco, cloruro sódico, leche desnatada
en polvo, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes
composiciones, si se desea, también pueden contener pequeñas
cantidades de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampón
de pH.
Las presentes composiciones pueden adoptar la
forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos,
píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos,
polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios,
emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier
otra forma adecuada para su uso. En una de las realizaciones, el
vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (ver por
ejemplo, patente U.S. No. 5.698.155). En la publicación
Remington's Pharmaceutical Sciences, págs. 1447 a 1676,
Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19ª ed.,
1995, incorporada al presente documento a título de referencia, se
describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados.
En una de las realizaciones preferidas, los
compuestos de la invención se formulan según procedimientos
rutinarios en forma de una composición farmacéutica adaptada para
su administración oral a seres humanos. Las composiciones para
administración oral se pueden presentar, por ejemplo, en forma de
comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas,
gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Las
composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más
agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa,
aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite
de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes,
para proporcionar una preparación farmacéuticamente palatable. Por
otra parte, cuando se encuentren en forma de comprimido o píldora,
las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración
y la absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este
modo una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado.
Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto
accionador osmóticamente activo son también adecuadas para
composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas,
el fluido del entorno que rodea a la cápsula es absorbido por el
compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o
la composición del agente a través de una apertura. Estas
plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de
administración esencialmente de orden cero en oposición a los
perfiles de pico de las formulaciones de liberación inmediata.
También se puede usar un material de retardo temporal tal como
monoestearato de glicerina o estearato de glicerina. Las
composiciones orales pueden incluir vehículos convencionales tales
como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarinato
sódico, celulosa, y carbonato magnésico. Típicamente dichos
vehículos son de calidad farmacéutica.
En otra de las realizaciones, los compuestos de
la invención se pueden formular para administración intravenosa.
Típicamente, las composiciones para administración intravenosa
comprenden un tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea
necesario, las composiciones también pueden incluir un agente
solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa
pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lidocaína
para reducir el dolor en el lugar de la inyección. En general, los
ingredientes se suministran bien por separado o bien mezclados
conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo,
como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un
envase herméticamente sellado tal como una ampolla o un sobre que
indique la cantidad de agente activo. Cuando los compuestos de la
invención se deban administrar mediante infusión, los mismos se
pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que
contenga una disolución salina o agua de calidad farmacéutica
estéril. Cuando los compuestos de la invención se administren
mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua
estéril para la inyección o de disolución salina de manera que los
ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
La cantidad de un compuesto de la invención que
resultará eficaz en el tratamiento o la prevención del dolor
dependerá de la naturaleza del trastorno o condición que provoque el
dolor, y se puede determinar a través de técnicas clínicas
normalizadas. Adicionalmente, se pueden utilizar opcionalmente
ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar
los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a utilizar
también dependerá de la vía de administración, y de la gravedad del
dolor, y la misma se debería determinar según el criterio del
profesional y las circunstancias de cada paciente. No obstante, las
dosificaciones adecuadas están comprendidas entre 50 microgramos y
más de 2.500 miligramos cada 4 horas, aunque típicamente 100 mg o
menos. En una de las realizaciones, la dosificación está comprendida
entre aproximadamente 0,01 miligramos y aproximadamente 100
miligramos de un compuesto de la invención cada cuatro horas. En
otra de las realizaciones la dosificación está comprendida entre
aproximadamente 0,025 miligramos y 50 miligramos cada cuatro horas.
Todavía en otra de las realizaciones la dosificación está
comprendida entre aproximadamente 0,02 miligramos y aproximadamente
20 miligramos cada cuatro horas. Las cantidades de dosificación
descritas en el presente documento hacen referencia a cantidades
totales administradas; es decir, si se administra más de un
compuesto de la invención, las dosificaciones preferidas se
corresponden con la cantidad total
administrada.
administrada.
La invención proporciona también conjuntos o
kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes que
contienen un compuesto de la invención. Opcionalmente, asociada a
dicho envase(s), puede incluirse una notificación en la
forma prescrita por un organismo gubernamental que regule la
fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos o
biológicos, reflejando dicha notificación la aprobación por parte
del organismo de fabricación, uso o venta para administración
humana.
Los compuestos de la invención se pueden someter
a ensayo in vitro o in vivo en relación con la
actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en
humanos. Para demostrar su seguridad y eficacia se pueden usar
sistemas de modelos animales.
Los expertos en la materia conocerán otros
métodos y los mismos se incluyen dentro del alcance de la
invención.
La invención abarca métodos para tratar o
prevenir el dolor en un paciente, que comprenden la administración,
a un paciente que lo necesite, de una cantidad eficaz de un
compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En ciertas
realizaciones de la presente invención, los compuestos de la
invención se pueden usar en combinación con por lo menos otro
agente terapéutico.
Entre los ejemplos del otro agente terapéutico
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, un agonista
opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no
esteroideo, un agente antimigrañoso, un inhibidor de la
Cox-II, un antiemético, un bloqueante
\beta-adrenérgico, un anticonvulsivante, un
antidepresivo, un bloqueante de los canales de Ca2+ o un agente
anticancerígeno.
Las cantidades eficaces de los otros agentes
terapéuticos resultarán bien conocidas para aquellos expertos en la
materia. No obstante, queda claramente dentro del ámbito de los
profesionales cualificados la determinación del intervalo óptimo de
las cantidades eficaces del otro agente terapéutico. En una de las
realizaciones de la invención en la que se administra a un animal
otro agente terapéutico, la cantidad eficaz del compuesto de la
invención es menor de lo que sería su cantidad eficaz en el caso de
que no se administrase el otro agente terapéutico. En este caso,
sin entrar en discusiones teóricas, se cree que el compuesto de la
invención y el otro agente terapéutico actúan de forma sinérgica
para tratar o prevenir el dolor.
Entre los ejemplos de agonistas opioides útiles
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alfentanilo,
alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida,
buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina,
dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína,
dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno,
butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina,
etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitaceno,
heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,
ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil,
meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina,
mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,
normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona,
oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano,
fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina,
promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina,
tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y
mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide se
selecciona de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona,
dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales
de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los
mismos.
Entre los ejemplos de analgésicos no opioides
útiles se incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales
como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno,
flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno,
piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno,
trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico,
fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina,
zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco,
clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido
flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal,
flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales de los mismos,
y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otros
analgésicos no opioides adecuados incluyen las siguientes clases
químicas, no limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos,
antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico,
incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y
magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico,
sulfasalazina, y olsalazina; derivados del
para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y
fenacetina; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo
indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos,
incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos
antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido
meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam,
tenoxicam), y pirazolidinadionas (fenilbotazona, oxifentartazona); y
alcanonas, incluyendo nabumetona. Para obtener una descripción más
detallada de los NSAID, consultar
Analgesic-Antipyretic and
Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the
Treatment of Gout, de Paul A. Insel, en The
Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman
617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W.
Ruddon eds., 9ª ed. 1996) y Analgesic, Antipyretic and
Anti-Inflammatory Drugs en Remington: The
Science and Practice of Pharmacy Vol II
1196-1221,de Glen R. Hanson (A. R. Gennaro ed. 19ª
ed. 1995) los cuales se incorporan en su totalidad al presente
documento a título de referencia.
En la patente U.S. No. 6.136.839, la cual se
incorpora al presente documento en su totalidad, se describen
inhibidores de la Cox-II e inhibidores de la
5-lipoxigenasa adecuados, así como combinaciones de
los mismos. Entre los inhibidores de la Cox-II se
incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, rofecoxib y
celecoxib.
Entre los ejemplos de agentes antimigrañosos
útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alpiroprida,
dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina, ergocorninina,
ergocriptina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona,
dimetotiazina, lisurida, lomerizina, oxetorona de metisergida,
pizotilina, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico también puede ser un
agente útil para reducir cualquier efecto secundario potencial de
un compuesto de la invención. Por ejemplo, el otro agente
terapéutico puede ser un agente antiemético. Entre los ejemplos de
agentes antieméticos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los
mismos, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina,
clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón,
hidroxicina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida,
azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina,
cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón,
meclicina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo,
pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol,
tietilperacina, tioproperacina, tropisetrón, y mezclas de los
mismos.
Entre los ejemplos de bloqueantes
\beta-adrenérgicos útiles se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, acebutolol, alprenolol, amosulabol,
arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol,
bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol,
bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol,
carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol,
epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol,
metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol,
nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol,
pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol,
tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol.
Entre los ejemplos de anticonvulsivantes útiles
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acetilfeneturida,
albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido
4-amino-3-hidroxibutírico,
atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio,
carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida,
dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarbo, etadiona,
etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina,
5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de
magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital,
metarbital, metetoína, metsuximida,
5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína,
3-metil-5-fenilhidantoína,
narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina,
parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital,
fensuximida, ácido fenilmetilbarbiturico, fenitoína, fetenilato
sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida,
bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida,
sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido
valproico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida.
Entre los ejemplos de antidepresivos útiles se
incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, binedalina, caroxazona,
citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, clorhidrato de
indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina,
paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclozida,
iproniazida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelzina,
cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol,
mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina,
amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina,
demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina,
doxepina, fluacicina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol,
lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina,
opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina,
tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropión,
butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato,
femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina,
hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano,
minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina,
prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de
rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina,
toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano,
venlafaxina, viloxacina, y cimeldina.
Entre los ejemplos de bloqueantes útiles de los
canales de Ca2+ se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos,
bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil,
prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina,
aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina,
elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina,
manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina,
nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina,
lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina.
Entre los ejemplos de agentes anticancerígenos
útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acivicina,
aclarubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina,
aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona,
aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa,
asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato,
benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de
bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sodio,
bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida,
carbetimero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carubicina,
carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino,
cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina,
dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina,
decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina,
diaziquona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina,
droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona,
duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina,
enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina,
erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico
de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido,
etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida,
floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina,
fosquidona, fostriecina sodio, gemcitabina, clorhidrato de
gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida,
ilmofosina, interleucina II (incluyendo interleucina recombinante
II o rIL2), interferón alfa-2a, interferón
alfa-2b, interferón alfa-n1,
interferón alfa-n3, interferón
beta-I a, interferón gamma-I b,
iproplatino, clorhidrato de irinotecano, acetato de lanreotida,
letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol
sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol,
maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol,
acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina,
metotrexato, metotrexato sodio, metoprina, meturedepa, mitindomida,
mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina,
mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico,
nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisurano, paclitaxel,
pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, peplomicina sulfato,
perfosfamida, pipobromano, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona,
plicamicina, plomestano, porfimer sodio, porfiromicina,
prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato
de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol,
clorhidrato de safingol, semustina, simtrazeno, sparfosato sodio,
esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina,
espiroplatino, estreptonigrina, streptozocina, sulofenur,
talisomicina, tecogalano sodio, tegafur, clorhidrato de
teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona,
tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato
de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina,
trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato
de tubulozol, uramustina, uredepa, vapreotida, verteporfina,
sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato
de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato,
sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de
vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino,
zinostatina, clorhidrato de zorubicina.
Entre los ejemplos de otros fármacos
anticancerígenos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos,
20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3;
5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina;
acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de
la ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox;
amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina;
anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la
angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarélix;
proteína-1 morfogenética
anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático;
antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido;
glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis;
reguladores de la apoptosis; ácido apurínico;
ara-CDP-DL-PTBA;
deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina;
axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón;
azatoxina; azatirosina; derivados de la baccatina III; balanol;
batimastat; BCR/ABL antagonistas; benzoclorinas;
benzoilstaurosporina; derivados del beta lactam;
beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico;
inhibidor del bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina;
bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina;
budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C;
derivados de la camptotecina; canaripox IL-2;
capecitabina;
carboxamida-amino-triazol;
carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de
cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS);
castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de
cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina;
cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A;
colismicina B; combretastatina A4; análogo de la combretastatina;
conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados
de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas;
cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico;
citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B;
deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano;
dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina;
dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol;
9-dioxamicina; espiromustina de difenil; docetaxel;
docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol;
duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab;
eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo
de la estramustina; agonistas de los estrógenos; antagonistas de los
estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol;
fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol;
flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de
fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina;
fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio;
galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina;
inhibidores del glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno
bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina;
idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas;
imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores
del factor de crecimiento 1 de tipo insulina; agonistas de los
interferones; interferones; interleucinas; iobenguano;
yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact;
irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón;
jasplaquinolida; kahalalido F; triacetato de
lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim;
sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de
la leucemia; interferón alfa leucocitario;
leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol;
liarozol; análogo de poliamina lineal; disacárido péptido lipófilo;
compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino;
lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina;
loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos
líticos; maitansina; mannostatina A; marimastato; masoprocol;
maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la
metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina;
metioninasa; metoclopramida; inhibidor del MIF; mifepristona;
miltefosina; milimostim; ARN de doble cadena con errores de
emparejamiento; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina;
mitonafida; mitotoxina de saporina-factor de
crecimiento fibroblástico; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim;
anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil
lípido A+sk de pared celular miobacteriana; mopidamol; inhibidor del
gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el
supresor de múltiples tumores 1; agente anticancerígeno a base de
mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana;
miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas
N-sustituidas; nafarelina; nagrestip;
naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim;
nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra;
nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante
de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina;
octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón;
ondansetrón; oracina; inductor de citoquinas oral; ormaplatino;
osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos del
paclitaxel; derivados del paclitaxel; palauamina;
palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno;
parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosán
polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón;
perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato;
inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina;
pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del
activador del plasminógeno; complejos de platino; compuestos de
platino; complejo de platino-triamina; porfímero
sódico; porfiromicina; prednisona; propil
bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de la
proteasoma; modulador inmunológico basado en la proteína A;
inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína
quinasa C, en microalgas; inhibidores de la proteína tirosina
fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa;
purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y
hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed;
ramosetrón; inhibidores de la proteína farnesil transferasa en los
ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP;
reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rhizoxina;
ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida;
roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU;
sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina;
inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido;
inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la
transducción de señales; proteína de unión para antígenos, de cadena
única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato
de sodio; solverol; proteína de unión para la somatomedina;
sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina;
esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidores de
células madre; inhibidores de la división de células madre;
estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina;
antagonistas superactivos de los péptidos intestinales vasoactivos;
suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos;
talimustina; yodometilato (methiodide) de tamoxifeno;
tauromustina; tazaroteno; tecogalán sodio; tegafur; telurapirilio;
inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida;
tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina;
tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina;
timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano;
hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño;
tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno;
factor de las células madre totipotentes; inhibidores de la
traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina;
trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de
la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex;
factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital;
antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreótida; variolina B;
terapia con genes eritrocitarios, sistema de vectores; velaresol;
veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina;
vorozol; zanoterona; zeniplatino; cilascorbo; y zinostatina
estimalámero.
El compuesto de la invención y el otro agente
terapéutico pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. En una de
las realizaciones preferidas, una composición que comprende un
compuesto de la invención se administra simultáneamente con la
administración de otro agente terapéutico, el cual puede ser parte
de la misma composición o encontrarse en una composición diferente
con respecto a la que comprende el compuesto de la invención. En
otra de las realizaciones, una composición que comprende un
compuesto de la invención se administra antes o después de la
administración de otro agente terapéutico.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a
entender la invención y, evidentemente, no deberían considerarse
como limitativos específicamente de la invención descrita y
reivindicada en el presente documento. Aquellas variaciones de la
invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes
conocidos en la actualidad o que se desarrollen posteriormente, que
se encuadrarían dentro del ámbito de los expertos en la materia, y
los cambios en la formulación o cambios menores en el diseño
experimental, deben considerarse como incluidos dentro del alcance
de la invención incorporado al presente documento.
Se añadió bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(1,19 g, 3,0 mmol) en una parte a una disolución agitada de
LiOH\cdotH_{2}O (0,15 g, 3,5 mmol) y dihidroisomorfina (1,0 g,
3,0 mmol) en metanol anhidro (10 mL) a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se agitó durante 1 hora, y se añadió gota a gota
una disolución de LiOH\cdotH_{2}O (0,42 g, 10,0 mmol) en agua
(10 mL) a la mezcla, la cual se dejó en agitación durante 3 horas
adicionales. La suspensión resultante se acidificó hasta un pH 7 con
ácido acético (0,5 mL) y se añadieron 20 mL de cloroformo. El
precipitado resultante se retiró de la suspensión mediante
filtración y se lavó dos veces con 20 mL de cloroformo/etanol,
proporcionando un producto crudo. El producto crudo se disolvió en
metanol acuoso al 70% (20 mL), se dejó recristalizar durante la
noche a -10ºC, se filtró, se lavó con etanol (20 mL) y acetona (20
mL), y se secó a presión reducida (10 mm Hg, 50ºC) para proporcionar
0,52 g (45%) de
3-O-\beta-glucosildihidroisomorfina
en forma de un sólido blanco.
Se añadió bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(1,20 g, 3,0 mmol) en una parte a una disolución agitada de
LiOH\cdotH_{2}O (0,15 g, 3,5 mmol) y dihidroisomorfina (1,0 g,
3,0 mmol) en metanol anhidro (10 mL) a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se agitó durante 1 hora, y se añadió gota a gota
una disolución de LiOH\cdotH_{2}O (0,42 g, 10,0 mmol) en agua
(10 mL) a la mezcla, y la misma se dejó en agitación durante 3
horas adicionales. La suspensión resultante se acidificó a un pH 7
con ácido acético (0,5 mL) y se añadieron 20 mL de cloroformo. El
precipitado resultante se retiró mediante filtración y se lavó con
etanol (20 mL) seguido por acetona (20 mL), para proporcionar un
producto crudo. El producto crudo se disolvió en metanol acuoso al
50% (12 mL), recristalizó a 0ºC, se filtró, y se secó a presión
reducida (10 mm Hg, 50ºC) para proporcionar 0,33 g (30%) de
3-O-\beta-glucosildihidromorfina.
Se añadió bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(3,0 mmol) en una parte a una disolución agitada de
LiOH\cdotH_{2}O (3,5 mmol) y dihidromorfona (3,0 mmol) en
metanol anhidro (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se agitó durante 1 hora, y se añadió gota a gota una
disolución de LiOH\cdotH_{2}O (10,0 mmol) en agua (10 mL) a la
mezcla, la cual se dejó en agitación durante 3 horas adicionales. La
suspensión resultante se acidifica a un pH 7 con ácido acético
(aproximadamente 0,5 mL) y se añaden 20 mL de cloroformo. El
precipitado resultante se retira mediante filtración y se lava con
etanol (20 mL) seguido por acetona (20 mL), para proporcionar un
producto crudo. El producto crudo se recristaliza, se filtra, y se
seca a presión reducida (10 mm Hg, 50ºC) para proporcionar
3-O-\beta-glucosildihidromorfona.
Una mezcla de 3-acetil
dihidromorfina (1 mmol), Drierita (1 g), y
Hg(CN)_{2} (0,75 mmol) en acetonitrilo anhidro (5
mL) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de 1
hora, se añade bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(1,5 mmol), y la suspensión resultante se agita durante entre 3 y 4
días con exclusión de humedad. La mezcla de la reacción se filtra,
se concentra, se diluye con diclorometano, y se lava con una
disolución acuosa de bromuro de potasio 1 M. La fase orgánica
resultante se seca, se concentra, y se purifica usando una técnica
de cromatografía para proporcionar 3-acetil
6-\beta-O-glucosildihidromorfina.
La 3-acetil
6-\beta-O-glucosildihidromorfina
se disuelve en metanol (5 mL) y la disolución se hace alcalina
mediante la adición de metóxido sódico 1 M. La disolución alcalina
resultante se deja reposar durante aproximadamente 3 horas y se
neutraliza con resina Amberlite IR 120 (Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI), evitando un exceso elevado de la resina. A
continuación se elimina el disolvente, opcionalmente a presión
reducida, y el residuo resultante se purifica usando una técnica de
cromatografía en columna para proporcionar
6-\beta-O-glucosildihidromorfina.
Una mezcla de 3-acetil
dihidroisomorfina (1 mmol), Drierita (1 g), y
Hg(CN)_{2} (0,75 mmol) en acetonitrilo anhidro (5
mL) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de 1
hora, se añade bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
(1,5 mmol), y la suspensión resultante se agita durante entre 3 y 4
días con exclusión de humedad. La mezcla de la reacción se filtra,
se concentra, se diluye con diclorometano, y se lava con una
disolución acuosa de bromuro de potasio 1 M. La fase orgánica
resultante se seca, se concentra, y se purifica usando una técnica
de cromatografía para proporcionar 3-acetil
6-\beta-O-glucosildihidroisomorfina.
La 3-acetil
6-\beta-O-glucosildihidroisomorfina
se disuelve en metanol (5 mL) y la disolución resultante se hace
alcalina mediante la adición de metóxido sódico 1 M. La disolución
alcalina se deja reposar durante aproximadamente 3 horas y se
neutraliza con resina Amberlite IR 120 (Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI), evitando un exceso elevado de la resina. El
disolvente se elimina, opcionalmente a presión reducida, y el
residuo resultante se purifica usando una técnica de cromatografía
en columna para proporcionar
6-\beta-O-glucosildihidroisomorfina.
Se determinó la afinidad de unión de la
hidromorfona, la dihidromorfina, el
dihidroisomorfina-6-glucósido, el
hidromorfona-3-glucósido y el
sulfato de morfina a los receptores delta, kappa y mu usando un
ensayo convencional de dosis-desplazamiento de
radioligandos, en el que se determinó la capacidad de cada compuesto
para inhibir la unión del radioligando midiendo la cantidad de
radioligando unido al receptor a diferentes concentraciones del
compuesto (Ver, por ejemplo, H. Kong et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. 91:8042-06 (1994) y K.
Raynor et al., Mol. Pharmacol.,
45(2):330-4 (1994)).
Unión a los Receptores Delta: Para
determinar la afinidad de unión de los compuestos a los receptores
opioides delta, se usó el siguiente ensayo de
dosis-desplazamiento de radioligandos. El ensayo
implicó el uso de [^{3}H]-naltrindol 0,2 nM (33,0
Ci/mmol) (Nen Life Science Products, Inc. Boston, MA) como
radioligando y de entre 10 y 20 \mug de proteína de membrana que
contenía un receptor opioide delta recombinante expresado en células
CHO-K1 (Receptor Biology Inc., Beltsville, MD), en
un volumen final de 200 \muL de tampón de unión (MgCl_{2} 5 mM,
dimetilsulfóxido (DMSO) 5%, Tris HCl 50 mM, pH 7,4). Se usó
naltriben (K_{i}=1,1 nM) como compuesto de referencia y control
positivo. Se determinó una unión no específica usando naloxona no
marcada 25 \muM. Todas las reacciones se realizaron en placas de
polipropileno de 96 pocillos durante 2 horas a temperatura ambiente.
Las reacciones se hicieron finalizar mediante filtración rápida al
vacío sobre una placa de filtración Unifilter GF/C de 96 pocillos
con filtros de fibra de vidrio (Packard Bioscience Company, Meriden,
CT); los filtros de fibra de vidrio se empaparon previamente en
polietilenimina 0,5% (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Después de
la filtración al vacío, los filtros de fibra de vidrio se lavaron
cinco veces con 200 mL de tampón de unión helado y se secaron a
50ºC durante entre 2 y 3 horas. Después del secado, a cada pocillo
se le añadieron 50 \muL de cóctel de centelleo Microscint
(Packard Bioscience Company, Meriden, CT), y se midió la
radioactividad en cada pocillo usando un Packard
Top-Count (Packard Bioscience Company, Meriden, CT)
durante 1 minuto por pocillo.
Los datos correspondientes a la cantidad de
radioligando unido al filtro en cada concentración de hidromorfona,
dihidromorfina,
dihidroisomorfina-6-glucósido,
hidromorfona-3-glucósido, y sulfato
de morfina se usaron para generar curvas de inhibición. Se
obtuvieron datos de afinidad de unión para los receptores delta,
medidos mediante la constante de inhibición (Ki), usando funciones
de ajuste de curvas en un GraphPad PRISM v.3.0 (Graphpad Software
Inc., San Diego, CA) y los mismos se exponen en la Tabla 1.
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Unión a los Receptores Kappa: para
determinar la afinidad de unión de los compuestos anteriores para
los receptores opioides kappa, se usó el siguiente ensayo de
dosis-desplazamiento de radioligandos. El ensayo
implicó el uso de [^{3}H]-bremazocina 0,15 nM
(26,5 Ci/mmol) (Nen Life Science Products, Inc.) como radioligando y
de entre 10 y 20 \mug de proteína de membrana que contenía un
receptor opioide kappa recombinante expresado en células HEK 293
(Receptor Biology Inc) en un volumen final de 200 \muL de tampón
de unión (DMSO 5%, Tris HCl 50 mM, pH 7,4). Se usó naltriben
(K_{i}=2,4 nM) como compuesto de referencia y control positivo.
Se determinó una unión no específica usando naloxona no marcada 10
\muM. Todas las reacciones se realizaron en placas de
polipropileno de 96 pocillos durante 2 horas a temperatura ambiente.
Las reacciones se hicieron finalizar mediante filtración rápida al
vacío sobre una placa de filtración Unifilter GF/C de 96 pocillos
con filtros de fibra de vidrio (Packard Bioscience Company); los
filtros de fibra de vidrio se empaparon previamente en
polietilenimina 0,5% (Sigma Chemical Co. Inc.). Después de la
filtración al vacío, los filtros de fibra de vidrio se lavaron
cinco veces con 200 mL de tampón de unión helado y se secaron a 50ºC
durante entre 2 y 3 horas. Después del secado, a cada pocillo se le
añadieron 50 \muL de cóctel de centelleo Microscint (Packard
Bioscience Company) y se midió la radioactividad en cada pocillo
usando un Packard Top-Count (Packard Bioscience
Company) durante 1 minuto por pocillo.
Los datos correspondientes a la cantidad de
radioligando unido al filtro en cada concentración de hidromorfona,
dihidromorfina,
dihidroisomorfina-6-glucósido,
dihidromorfona-3-glucósido, y
sulfato de morfina se usaron para generar curvas de inhibición. Se
obtuvieron datos de afinidad de unión para receptores kappa, medidos
mediante la constante de inhibición (Ki), usando funciones de
ajuste de curvas en un GraphPad PRISM, v.3.0 (GraphPad Software
Inc., San Diego, CA) y los mismos se exponen en la Tabla 2.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Unión a los Receptores Mu: para
determinar la afinidad de unión de los compuestos anteriores para el
receptor opioide mu, se usó el siguiente ensayo de
dosis-desplazamiento de radioligandos. El ensayo
implicó el uso de [^{3}H]-diprenorfina 0,2 nM
(50,0 Ci/mmol) (disponible comercialmente en Nen Life Science
Products, Inc.) como radioligando y de entre 15 y 20 \mug de
proteína de membrana que contenía un receptor opioide mu
recombinante expresado en células CHO-K1
(disponibles comercialmente en Receptor Biology Inc.) en un volumen
final de 200 \muL de tampón de unión (mgCl_{2} 10 mM, EDTA 1
mM, DMSO 5%, Tris HCl 50 mM, pH 7,4). Se usó naloxona (K_{i} de
3,1 nM) como compuesto de referencia y control positivo. Se
determinó una unión no específica usando naloxona no marcada 100
nM. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de
96 pocillos durante 2 horas a temperatura ambiente. Las reacciones
se hicieron finalizar mediante filtración rápida al vacío sobre una
placa de filtración Unifilter GF/C de 96 pocillos con filtros de
fibra de vidrio (Packard Bioscience Company). Los filtros de fibra
de vidrio se empaparon previamente en polietilenimina 0,5% (Sigma
Chemical Company Inc.). Después de la filtración al vacío, los
filtros de fibra de vidrio se lavaron cinco veces con 200 mL de
tampón de unión helado y se secaron a 50ºC durante entre 2 y 3
horas. Después del secado, a cada pocillo se le añadieron 50 \muL
de cóctel de centelleo Microscint (Packard Bioscience Company) y se
midió la radioactividad en cada pocillo usando un Packard
Top-Count (Packard Bioscience Company) durante 1
minuto por pocillo.
Los datos correspondientes a la cantidad de
radioligando unido al filtro en cada concentración de hidromorfona,
dihidromorfina,
dihidroisomorfina-6-glucósido,
hidromorfona-3-glucósido, y sulfato
de morfina se usaron para generar curvas de inhibición. Se
obtuvieron datos de afinidad de unión para el receptor mu, medidos
mediante la constante de inhibición (Ki), usando funciones de
ajuste de curvas en un GraphPad PRISM, v.3.0 (GraphPad Software
Inc., San Diego, CA) y los mismos se exponen en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Resumen: la Tabla 4 proporciona un
resumen de los datos de afinidad de unión, medidos mediante las
constantes de inhibición (K_{i}), para la hidromorfona, la
dihidromorfina, el
dihidroisomorfina-6-glucósido, y el
hidromorfona-3-glucósido para
receptores opioides delta, kappa y mu.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de la Tabla 4 muestran que el
dihidroisomorfina-6-glucósido y el
hidromorfona-3-glucósido, compuestos
ilustrativos de la invención, presentan una selectividad elevada
para los receptores opioides mu, con respecto a los receptores
opioides delta y kappa. Por otra parte, esta selectividad es mayor
que la correspondiente al sulfato de morfina. Por consiguiente, el
dihidroisomorfina-6-glucósido y el
hidromorfona-3-glucósido, compuestos
ilustrativos de la invención, son de forma sorprendente e
inesperada útiles para tratar o prevenir el dolor en un paciente,
al mismo tiempo que evitan los efectos secundarios que van asociados
a los agentes analgésicos opioides tradicionales.
Se administró hidromorfona a individuos en
varias dosis y se extrajeron muestras de plasma y orina de los
individuos en varios instantes de tiempo tras la administración de
hidromorfona. Las muestras de plasma y orina se combinaron y
analizaron usando una técnica de cromatografía
líquida-espectrometría de masas
(LC-MS).
La hidromorfona se incubó además con una
suspensión de hepatocitos humanos y a continuación se analizó usando
una técnica de cromatografía líquida-espectrometría
de masas (LC-MS). Se aislaron hepatocitos de tejido
hepático de una donante hembra. Se procesó tejido hepático para
obtener hepatocitos mediante digestión, basada en colagenasa, de
tejido conjuntivo seguida por una separación manual y mecánica y un
lavado con medios según el procedimiento de perfusión con
colagenasa de dos etapas de Li et al., Isolation and
Culturing Hepatocytes from Human Liver, J. of Tissue Culture
Methods, 14, 139-146 (1992). Los hepatocitos
aislados se contaron para determinar el rendimiento, y se midió la
viabilidad usando una técnica de exclusión del Azul Tripan. En el
estudio se usaron únicamente células con una viabilidad >
80%.
A continuación los hepatocitos se combinaron con
medios de incubación en un recipiente adecuado de tal manera que
después de la adición del clorhidrato de hidromorfona, la densidad
celular resultó 2,0 x 10^{6} células/mL en un volumen final de 10
mL. El clorhidrato de hidromorfona se preparó como una disolución
madre 100X y se diluyó con medios de incubación para crear una
disolución de dosificación que alcanzó una concentración final de
100 \mug/mL cuando se añadió a la suspensión de hepatocitos. Se
prepararon también un control negativo (hepatocitos y medios de
incubación) y un control de medios (hidromorfona en medios de
incubación).
La suspensión de hepatocitos que contenía
clorhidrato de hidromorfona se incubó (100 mL) en un vaso de
precipitados de 150 mL durante 4 horas sobre un agitador orbital de
rotación lenta. El control negativo y el control de los medios se
incubaron en tubos cónicos de 15 mL (un tubo por control, 1 mL/tubo)
durante 4 horas sobre un agitador orbital. Después de la incubación
de 4 horas, la muestra que contenía clorhidrato de hidromorfona se
transfirió a un tubo cónico de 15 mL y se centrifugó para separar
los hepatocitos de los medios de incubación. Las muestras de
control también se centrifugaron y las fracciones sobrenadantes
resultantes tanto de los controles como de la suspensión de
hepatocitos que contenía clorhidrato de hidromorfona se almacenaron
a < -70ºC hasta que se efectuó el ensayo mediante la técnica
LC-MS. Las incubaciones se efectuaron a 37ºC, aire
95% / dióxido de carbono 5%, y humedad de saturación. Los medios de
incubación fueron una disolución salina equilibrada de Hanks, es
decir, fosfato sódico dibásico, D-glucosa, fosfato
potásico monobásico, cloruro de potasio, y cloruro de sodio.
El sistema LC-MS usado para
analizar las muestras de orina, las muestras de plasma, y el
sobrenadante de la suspensión de hepatocitos consistía en una bomba
modelo HP 1050 (disponible comercialmente en Hewlett Packard de
Wilmington, DE) o una bomba modelo 6200 (disponible comercialmente
en Hitachi de San Jose, CA) y un muestreador automático HP 1050
(disponible comercialmente en Hewlett Packard de Wilmington, DE)
acoplado a un espectrómetro de masas Finnigan LCQ LC/MS^{n}
(disponible comercialmente en Finnigan de San Jose, CA). El control
del muestreador automático y de la bomba se logró usando el
software LCQ Navigator. Para el análisis se usó una sonda de
electrospray ESI. El equipo HPLC estaba equipado con una columna
\muBondapak C-18 HPLC de fase inversa de 2 x 300
mm, 10 \mum, equipada con un inserto Guard-Pak
(Waters; Milford, PA). La fase móvil era
CH_{3}OH/CH_{3}CN/H_{2}O (5:5:90) con NH_{4}OAc 10 mM y AcOH
0,1%. El caudal fue de 0,3 mL/minuto. Los volúmenes de inyección se
encontraban entre 1 y 5 mL.
Antes de inyectar muestras en el sistema
LC-MS, las muestras de plasma, orina y hepatocitos
se sometieron a una separación primaria usando un cartucho Waters
C-18 Sep-Pak. Después de la
separación primaria, los eluyentes resultantes se evaporaron a
sequedad y se reconstituyeron con fase móvil. Los componentes de
cada una de las muestras se separaron en el equipo HPLC y se
detectaron usando el espectrómetro de masas LCQ. Se usaron
diferentes modos de detección MS (MS, MS/MS, y MS/MS/MS) para
determinar la estructura de cada componente separado. La
identificación de cada componente se realizó basándose en el tiempo
de retención; el peso molecular; los iones de transición; la
fragmentación MS, MS/MS, y MS/MS/MS; y la intensidad de la
señal.
El análisis de las muestras de plasma y orina
mostró la presencia de
hidromorfona-3-glucósido y un
segundo compuesto junto con otros metabolitos conocidos. La
estructura del
hidromorfona-3-glucósido se verificó
mediante comparación con una muestra de referencia preparada
sintéticamente. Basándose en los datos espectrales de masas, el
segundo compuesto era uno de los siguientes:
dihidromorfina-3-glucósido,
dihidroisomorfina-3-glucósido,
dihidromorfina-6-glucósido, o
dihidroisomorfina-6-glucósido. En la
Tabla 5 se proporcionan el tiempo de retención y los datos
espectrales de masas para el
hidromorfona-3-glucósido y el
segundo compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis del sobrenadante de los hepatocitos
de hígado humano mostró también la presencia de
hidromorfona-3-glucósido y el
segundo compuesto. Estos resultados demuestran que la hidromorfona
es metabolizada por los humanos para producir
hidromorfona-3-glucósido y
dihidromorfina-3-glucósido,
dihidroisomorfina-3-glucósido, o
dihidromorfina-6-glucósido.
Claims (56)
1.
3-O-glucosilhidromorfona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
2.
3-O-glucosildihidroisomorfina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3.
6-O-glucosildihidroisomorfina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4.
3-O-glucosildihidromorfina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
5.
6-O-glucosildihidromorfina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
6.
Nordihidromorfina-3-glucurónido o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.
Nordihidroisomorfina-3-glucurónido o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8.
Norhidromorfona-3-glucurónido o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9.
3-O-glucosilhidromorfona o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 1 en
forma aislada y purificada.
10.
3-O-glucosildihidroisomorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 2
en forma aislada y purificada.
11.
6-O-glucosildihidroisomorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 3
en forma aislada y purificada.
12.
3-O-glucosildihidromorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 4 en
forma aislada y purificada.
13.
6-O-glucosildihidromorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 5 en
forma aislada y purificada.
14.
Nordihidromorfina-3-glucurónido o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6
en forma aislada y purificada.
15.
Nordihidroisomorfina-3-glucurónido o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7
en forma aislada y purificada.
16.
Norhidromorfona-3-glucurónido o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8 en
forma aislada y purificada.
17.
3-O-glucosilhidromorfona o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 9
que es un \beta-glicósido.
18.
3-O-glucosildihidroisomorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 10
que es un \beta-glicósido.
19.
6-O-glucosildihidroisomorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 11
que es un \beta-glicósido.
20.
3-O-glucosildihidromorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 12
que es un \beta-glicósido.
21.
6-O-glucosildihidromorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 13
que es un \beta-glicósido.
22.
Nordihidromorfina-3-glucurónido o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 14
que es un \beta-glicósido.
23.
Nordihidroisomorfina-3-glucurónido o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
15 que es un \beta-glicósido.
24.
Norhidromorfona-3-glucurónido o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 16 que
es un \beta-glicósido.
\newpage
25. Composición que comprende una cantidad
eficaz de la
3-O-glucosilhidromorfona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 9 y
un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Composición que comprende una cantidad
eficaz de la
3-O-glucosildihidroisomorfina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación
10 y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Composición que comprende una cantidad
eficaz de la
6-O-glucosildihidroisomorfina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación
11 y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. Composición que comprende una cantidad
eficaz de la
3-O-glucosildihidromorfina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 12
y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Composición que comprende una cantidad
eficaz de la
6-O-glucosildihidromorfina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 13
y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Composición que comprende una cantidad
eficaz del
nordihidromorfina-3-glucurónido o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 14 y un portador o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
31. Composición que comprende una cantidad
eficaz del
nordihidroisomorfina-3-glucurónido o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
15 y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. Composición que comprende una cantidad
eficaz del
norhidromorfona-3-glucurónido o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
16 y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
33. Composición según la reivindicación 25, en
la que la 3-O-glucosilhidromorfona o
sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
34. Composición según la reivindicación 26, en
la que la
3-O-glucosildihidroisomorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
35. Composición según la reivindicación 27, en
la que la
6-O-glucosildihidroisomorfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
36. Composición según la reivindicación 28, en
la que la 3-O-glucosildihidromorfina
o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
37. Composición según la reivindicación 29, en
la que la 6-O-glucosildihidromorfina
o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
38. Composición según la reivindicación 30, en
la que el
nordihidromorfina-3-glucurónido o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un
\beta-glicósido.
39. Composición según la reivindicación 31, en
la que el
nordihidroisomorfina-3-glucurónido o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un
\beta-glicósido.
40. Composición según la reivindicación 32, en
la que el
norhidromorfona-3-glucurónido o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo es un
\beta-glicósido.
41. Uso de una cantidad eficaz de
3-O-glucosilhidromorfona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir el
dolor.
42. Uso de una cantidad eficaz de
3-O-glucosildihidroisomorfina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación
2 para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir el
dolor.
43. Uso de una cantidad eficaz de
6-O-glucosildihidroisomorfina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación
3 para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir el
dolor.
44. Uso de una cantidad eficaz de
3-O-glucosildihidromorfina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 4
para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir el
dolor.
45. Uso de una cantidad eficaz de
6-O-glucosildihidromorfina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma según la reivindicación 5
para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir
dolor.
46. Uso de una cantidad eficaz de
nordihidromorfina-3-glucurónido o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 6 para la elaboración de un medicamento para tratar o
prevenir el dolor.
47. Uso de una cantidad eficaz de
nordihidroisomorfina-3-glucurónido o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 7 para la elaboración de un medicamento para tratar o
prevenir el dolor.
48. Uso de una cantidad eficaz de
norhidromorfona-3-glucurónido o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8
para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir el
dolor.
49. Uso según la reivindicación 41, en el que la
3-O-glucosilhidromorfona o la sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
50. Uso según la reivindicación 42, en el que la
3-O-glucosildihidroisomorfina o la
sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
51. Uso según la reivindicación 43, en el que la
6-O-glucosildihidroisomorfina o la
sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
52. Uso según la reivindicación 44, en el que la
3-O-glucosildihidromorfina o la sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
53. Uso según la reivindicación 45, en el que la
6-O-glucosildihidromorfina o la sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es un
\beta-glicósido.
54. Uso según la reivindicación 46, en el que el
nordihidromorfina-3-glucurónido o la
sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un
\beta-glicósido.
55. Uso según la reivindicación 47, en el que el
nordihidroisomorfina-3-glucurónido o
la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un
\beta-glicósido.
56. Uso según la reivindicación 48, en el que el
norhidromorfona-3-glucurónido o la
sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un
\beta-glicósido.
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