DE60222137T2

DE60222137T2 - Zuckerderivate von hydromorphon, dihydromorphin und dihydroisomorphin, zusammensetzungen davon und verwendung zur vorbeugung und behandlung von schmerzen

Info

Publication number: DE60222137T2
Application number: DE60222137T
Authority: DE
Inventors: Feng Stamford GAO; Jahanara Carmel MIOTTO
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2008-06-05
Anticipated expiration: 2022-07-25
Also published as: AU2002329634B2; US20030050257A1; IL160085A0; CY1107813T1; MXPA04000825A; PT1412368E; IL160085A; JP4679055B2; WO2003011881A3; JP2005500357A; ES2292806T3; ATE371665T1; CA2455774A1; DK1412368T3; EP1412368A2; DE60222137D1; CA2455774C; EP1412368B1; US6740641B2; WO2003011881A2

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Glucosid- und Glucuronidderivate von Hydromorphon, Dihydromorphin und Dihydroisomorphin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; Arzneimittel, umfassend Glucosid- und Glucuronidderivate von Hydromorphon, Dihydromorphin und Dihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; und Verfahren zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz bei einem Patienten, umfassend Verabreichen an einen Patienten, dieses benötigt, eines Glucosid- oder Glucuronidderivats von Hydromorphon, Dihydromorphin oder Dihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Hintergrund der Erfindung
Morphin und dessen bekannte Derivate sind Opiate, die schmerzstillende Eigenschaften aufweisen, und sind deshalb bei der Behandlung von chronischen oder akuten Schmerzen bei Menschen oder anderen Säugern nützlich. Beispielsweise werden Morphin, Hydromorphon, Diamorphon und Oxymorphon häufig als analgetische Mittel zur Schmerzkontrolle verwendet. Andere üblicherweise verwendete aber milder wirkende Analgetika schließen Codein, Dihydrocodein und Nalbuphin ein.
Morphin wurde erstmals im Jahr 1806 isoliert und bleibt ein wichtiger Arzneistoff zur Behandlung von mittleren und schweren Schmerzen, wie durch Krebs oder Operationen verursachter Schmerz (T. Reisine und G. Pasternak, Opioid Analgesics and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 521, (9. Ausgabe 1996)). Obwohl sie als Schmerzstiller höchst wirksam sind können gegenwärtig verwendete Opiate Nebenwirkungen verursachen (Id. auf Seite 536). Zusätzlich kann die Reaktion von individuellen Patienten auf verschiedene Opioide – gereinigte Alkaloide, isoliert aus Rohopium – drastisch variieren (Id. auf Seite 537). Die dieser Variation zu Grunde liegenden Mechanismen werden nicht gut verstanden (Id.). Ferner weist jedes Opioid eine andere Potenz, Wirkungsdauer und Löslichkeit auf (R. Twycross, Opioids, in Textbook of Pain, 953-955 (3. Ausgabe, Herausgeber 1994)).
Morphin und andere klinisch verwendete Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an neuronale Opioidrezeptoren. Neuronale Opioidrezeptoren sind über das Nervensystem verteilt und werden als mu-(μ), kappa-(κ) und delta-(δ) Rezeptoren klassifiziert. Jede Rezeptorklasse besitzt eine andere Bindungsaffinität für jedes bestimmte Opioid. Opioidrezeptoren wirken durch Aktivieren eines intrazellularen Signalpfades, der zyklisches AMP vermindert, den Kaliumausfluss erhöht und den Kalziumeinfluss vermindert, wodurch die Freisetzung von Neurotransmittern (wie Substanz P), die in die Übertragung von Schmerzsignalen involviert sind, vermindert wird. Jede Rezeptorklasse bewirkt diesen Effekt unter Verwendung eines anderen G-Proteins für die Signalübertragung.
Bei der Bindung an einen bestimmten Liganden, zeigt jede Opioidrezeptorklasse eine bestimmte therapeutische Wirkung. Liganden gebundene mu-Rezeptoren bewirken Analgesie und Euphorie. Aber Liganden gebundene kappa-Rezeptoren stehen mit Paroxie und Diuresis in Verbindung und Liganden gebundene delta-Rezeptoren stehen mit Dysphorie in Verbindung. Opioide, die selektiv an mu-Rezeptoren binden, sind daher bevorzugte Schmerzstiller, da sie unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden, die von der Bindung an delta- und kappa-Rezeptoren herrührt. Morphin und andere Opioide können selektiv an mu-Rezeptoren binden, aber nur in niedrigen Dosen. Demgemäß besteht ein klarer Bedarf im Fachgebiet für Substanzen die an mu-Rezeptoren binden, die selektiver als Morphin und andere klinisch verwendete Opioide sind, einen höheren therapeutischen Index für Analgesie als Morphin und andere klinisch verwendete Opioide aufweisen oder in höheren Dosen als jene für Morphin und andere klinisch verwendete Opioide verabreicht werden können.
Es ist auch bekannt, dass Glycokonjugate von Opiaten pharmakologische Wirkungen zeigen können. Beispielsweise ist Morphin-6-Glucuronid, ein Glucoconjugat-Metabolit von Morphin, ein potenteres Analgetikum als Morphin und Morphin-3-Glukuronid (G. J. Mulder, Trends in Pharmacol, Sci, 13(8):302-304 (1992) and Osborne et al., The Lancet 828 (1988)).
WO 97/21416 offenbart eine Serie von Kohlenhydratderivaten von biologisch aktiven Opiaten mit mindestens einem Kohlenhydratrest pro Opiatmolekül.
WO 98/54196 offenbar Zuckerderivate von Opiatverbindungen, umfassend mindestens einen Zuckerrest, der mit mindestens einem Opiatrest über eine α-glycosidische Bindung gekoppelt ist. Die Zuckerderivate der Opiatverbindungen weisen angeblich analgetische Eigenschaften auf.
WO 93/05057 offenbar Glucuronide von 4,5-Epoxymorphinanen die angeblich als analgetische Mittel nützlich sind und Verfahren zu deren Herstellung.
M. Zheng et al., Xenobiotica, 32(5):427-439(2002) offenbart bestimmte Metabolite von Hydromorphon.
Es bleibt im Fachgebiet ein klarer Bedarf für verbesserte Verbindungen, insbesondere für den mu-Rezeptor selektive Verbindungen, und Verfahren zu deren Verwendung zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz.
Zitieren oder Identifizieren einer jeglichen Literaturstelle im Abschnitt 2 für Anmeldung stellt kein Eingeständnis dar, dass eine derartige Literaturstelle als Stand der Technik für die Anmeldung zur Verfügung steht.
3. Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft 3-O-Glucosylhydromorphon und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch 3-O-Glucosyldihydroisomorphin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin 6-O-Glucosyldihydroisomorphin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner auch 3-O-Glucosyldihydromorphin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner auch 6-O-Glucosyldihydromorphin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner auch Nordihydromorphin-3-Glucuronid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner auch Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner auch Norhydromorphon-3-Glucuronid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
3-O-Glucosylhydromorphon, 3-O-Glucosyldihydroisomorphin, 6-O-Glucosyldihydroisomorphin, 3-O-Glucosyldihydromorphin, 6-O-Glucosyldihydromorphin, Nordihydromorphin-3-Glucuronid, Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid, Norhydromorphon-3-Glucuronid oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, eine („Verbindung der Erfindung") ist zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz bei einem Patienten nützlich.
In einer Ausführungsform liegen die Verbindungen der Erfindung in isolierter und gereinigter Form vor.
4. Genaue Beschreibung der Erfindung
4.1 Definitionen
3-O-Glucosylhydromorphon weist die Strukturformel (I) auf:
3-O-Glucosyldihydroisomorphin weist die Strukturformel (II) auf:
6-O-Glucosyldihydroisomorphin weist die Strukturformel (III) auf:
3-O-Glucosyldihydromorphin weist die Strukturformel (VI) auf:
6-O-Glucosyldihydromorphin weist die Strukturformel (V) auf:
Nordihydromorphin-3-Glucuronid weist die Strukturformel (VI) auf:
Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid weist die Strukturformel (VII) auf:
Norhydromorphon-3-Glucuronid weist die Strukturformel (VIII) auf:
Wie hier verwendet bedeutet der Begriff „isoliert und gereinigt" isoliert aus einem anderen Bestandteil oder aus anderen Bestandteilen einer natürlich auftretenden Quelle (wie einer Pflanze oder einer tierischen Zelle, einschließlich einem Hepatozyten, einer Zellkultur, Gewebe, in-vivo Flüssigkeit, einschließlich intrazellularer und extrazellularer Flüssigkeit, einschließlich Blut und Plasma, und ex-vivo Flüssigkeiten, einschließlich Sputum, Urin, Schweiß, Samen, Menstruationsflüssigkeit und Milch) oder einem synthetischen organischen chemischen Reaktionsgemisch und Aufarbeitung durch einen oder mehrere Reinigungsschritte, die die Verbindung der Erfindung von anderen damit in Verbindung stehenden Molekülen abtrennt. Isoliert und gereinigt ist die Verbindung der Erfindung mindestens etwa 95% rein. In einer Ausführungsform ist die Verbindung der Erfindung mindestens etwa 98% rein. In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung der Erfindung mindestens etwa 99% rein.
Ein „Patient" ist ein Tier, einschließlich aber nicht beschränkt auf ein Tier, wie eine Kuh, ein Affe, Pferd, Schaft, Schwein, Huhn, Truthahn, Wachtel, Katze, Hund, Maus, Ratte, Kaninchen und Meerschweinchen. In einer Ausführungsform ist das Tier ein Säuger. In einer anderen Ausführungsform ist das Tier ein Mensch.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" wie hier verwendet ist ein aus einer Säure und der basischen Stickstoffgruppe von einer der Verbindungen der Formel (I) bis (V) gebildetes Salz. Bevorzugte Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Sulfat, Citrat, Acetat, Oxalat, Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Laktat, Salicylat, saures Citrat, Tartrat, Oleat, Tannat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Glukonat, Glucarnoat, Saccharat, Format, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethanesulfonat, Benzenesulfonat, p-Toluenesulfonat und Pamoat (d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-Hydroxy-3-Naphthoat)). Der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" betrifft auch ein aus der Säuregruppe des Glucuronidrestes und einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base hergestelltes Salz. Geeignete Basen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Hydroxide von Alkalimetallsalzen, wie Natrium, Calium und Lithium; Hydroxide von Erdalkalimetallen, wie Kalzium und Magnesium; Hydroxid von anderen Metallen, wie Aluminium und Zink; Ammoniak und organischen Aminen wie unsubstituierten oder Hydroxy substituierten Mono-, Di- oder Trialkylaminen; Dicyclohexylamin; Tributylamin; Pyridin; N-Methyl, N-Ethylamin, Diethylamin; Triethylamin; Mono-, Bis-, oder Tris-(2-Hydroxy-Niederalhylamin), sowie Mono-, Bis-, oder Tris-(2-Hydroxyethyl)amine, 2-Hydroxy-tert-butylamin, oder Tris-(Hydroxymethly)methylamin, N,N,-Di-Niederalhyl-N-(Hydroxy-nideralhyl)-amine, wie N,N, -Dimethyl-N-(2-Hydroxyethyl)amin, oder Tri-(2-Hydroxyethyl)amine; N-Methyl-D-Glucamin; und Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen.
Der Begriff „Behandlung von Schmerz" oder „Schmerzbehandlung" betrifft das Lindern von Schmerz oder die Beseitigung von Schmerz bei einem Patienten.
Der Begriff „Verhütung von Schmerz" oder „Schmerzverhütung" betrifft das Vermeiden des Auftretens von Schmerz bei einem Patienten.
Der Begriff „α-Glycosid" und „α-Gluconorid" wie hier verwendet bedeutet, dass der nicht Nicht-Zuckerteil (Aglycon) der Verbindung der Erfindung sich auf der Seite des Glucosids befindet, die der -CH₂OH oder bzw. –COOH-Gruppe entgegengesetzt ist.
Der Begriff β-Glycosid" und „β-Gluconorid" wie hier verwendet bedeutet, dass sich der Nicht-Zuckerteil (Aglycon) der Verbindung der Erfindung auf der gleichen Seite des Glucosids wie die -CH₂OH bzw. -COOH-Gruppe befindet.
4.2 Die Verbindungen der Erfindung
Die Anmelder haben gefunden, dass die Verbindungen der Erfindung überraschenderweise und Unerwartetherweise für den mu-Rezeptor selektiv sind und demgemäß gegenüber traditionellen analgetischen Mitteln die competitiv an kappa- und delta-Rezeptoren binden, Vorteile aufweisen. Daher sind die Verbindungen der Erfindung insbesondere zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz nützlich.
In einer Ausführungsform liegen die Verbindungen der Erfindung in isolierter und gereinigter Form vor.
In einer anderen Ausführungsform sind die Verbindungen der Erfindung β-Glycoside oder β-Glucoronide.
In einer anderen Ausführungsform sind die Verbindungen der Erfindung α-Glycoside oder α-Glucoronide.
4.2.1 Synthese
Die Verbindungen der Erfindung können durch bekannte oder später entwickelte Verfahren zur Herstellung von O-glycosidischen oder gluconoridischen Bindungen hergestellt werden. Repräsentative Verfahren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf das Koenigs-Knorr Verfahren (W. Koenigs et al., Ber. 34:965 (1901)), wobei ein Acetylglycosilhalogenid mit einem Alkohol oder Phenol in Gegenwart von Silbercarbonat oder Silberoxid umgesetzt wird (siehe z.B. Evans et al., 6. Advances in Carbohydrate Chemistry 41 (1951)) und das Helferich-Verfahren (B. Helferich et al., Ber. 66:378 (1933)), wobei ein acetylierter Zucker mit Phenol oder einem Alkohol in Gegenwart von Zinkchlorid oder p-Toluensulfonsäure erwärmt wird (sieh z.B. W. W. Pigman, The Carbohydrates 98 (1957)).
Nützliche Verfahren zum Erhalten von 3-O-Glucosylhydromorphon, 3-O-Glucosyldihydroisomorphin, 6-O-Glucosyldihydroisomorphin, 3-O-Glucosyldihydromorphin, und 6-O-Glucosyldihydromorphin schließen im allgemeinen ein: Umsetzen von Hydromorphon, Dihydromorphin, oder Dihydroisomorphin, ggf. monogeschützt und mit einer freien Hydroxylgruppe, mit einem ggf. geschützen, aktivierten Zucker, typischerweise in Gegenwart eines Katalysators; und nachfolgend Entfernen der Schutzgruppe(n).
Nützliche Verfahren zum Erhalten von Nordihydromorphin-3-Glucuronid, Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid, und Norhydromorphon-3-Glucuronid schließen ein: Demethylieren des Stickstoffs von Hydromorphon, Dihydromorphin oder Dihydroisomorphin; Schützen des Stickstoffs von Hydromorphon, Dihydromorphin oder Dihydroisomorphin; Umsetzten des am Stickstoff geschützten Hydromorphons, Dihydromorphins oder Dihydroisomorphins, ggf. monogeschützt an einem der Sauerstoffe und mit einer freien Hydroxylgruppe, mit einem ggf. geschützten, aktivierten Zucker, typischerweise in Gegenwart eines Katalysators; und dann Entfernen der Stickstoffschutzgruppe und der optionalen Sauerstoffschutzgruppe.
Nützliche Katalysatoren sind beispielsweise Ag⁺- und Hg⁺⁺-Verbindungen, Lewis-Säuren und Basen.
Nützliche Ag⁺- oder Hg⁺ ⁺-Verbindungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Silbertriflat, Silbercarbonat und Quecksilbercyanid.
Nützliche Lewis-Säuren schließen ein sind aber nicht beschränkt auf Aluminiumhalogenide, Alkylaluminiumhalogenide, Borhalogenide, Zinnhalogenide, Titanhalogenide, Bleihalogenide, Zinkhalogenide, Eisenhalogenide, Galiumhalogenide, Arsenhalogenide, Kufperhalogenide, Cadmiumhalogenide, Quecksilberhalogenide, Antimonhalogenide und dergleichen. Bevorzugte Lewis-Säuren schließen Aluminiumtrichlorid, Aluminiumtribromid, Trimethylaluminium, Bortrifluorid, Bortrichlorid, Zinkdichlorid, Titantetrachlorid, Zinndichlorid und Zinntetrachlorid und Gemische davon ein.
Nützliche Basen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Hydroxide, wie LiOH, und organische tertiäre Amine, wie Triethylamin und Pyridin.
Zum Schützen des Stickstoffatoms von Norhydromorphon, Nordihydromorphin und Nordihydroisomorphin nützliche Schutzgruppen sind in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 218-287 (1981) offenbart. In einer Ausführungsform, ist die Schutzgruppe unter Nicht-Sauren Bedingungen entfernbar. In anderen Ausführungsformen ist die Schutzgruppe eine t-Butoxycabonyl Gruppe (R.S. Lott et al, J. Chem Soc., Chem. Commun. 495 (1979)); eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe (M. Bergmann et al., Ber. 65:1192 (1932)); eine Allyl-Gruppe (J.A. Montgomery et al., J. Org. Chem. 30:3235 (1965)) oder eine Benzyl-Gruppe (W.H. Hartung et al., 7 Org. Reactions 263 (1965)):
Die Reaktion zur Bildung der glycosidischen Binding wird typischerweise in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt. Illustrative organische Lösungsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acetonitril, Methanol, und Methylenchlorid. Typischerweise beträgt die Reaktionstemperatur etwa –78°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. In einer Ausführungsform beträgt die Reaktionstemperatur etwa –40°C bis etwa Raumtemperatur.
4.2.2 Synthese von 3-O-Glucosylhydromorphon
3-O-Glucosylhydromorhon kann unter Verwendung konventioneller organischer Synthese oder über das folgende in Schema A gezeigte veranschaulichende Verfahren erhalten werden.
Schema A
3-O-Glycosylhydromorphon (I) kann durch Umsetzen von 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-α-D-Glycopyransolylbromid (2) mit Hydromorphon (1) in methanolischem Lithiumhydroxid, gefolgt durch Umsetzung mit wässrigem Lithiumhydroxid hergestellt werden.
4.2.3 Synthese von 3-O-Glucosyldihydroisomorphin
3-O-Glucosyldihydroisomorphin kann unter Verwendung konventioneller organischer Synthese oder über das folgende, in Schema B gezeigte Verfahren erhalten werden.
Schema B
3-O-Glucosyldihydroisomorphin (II) kann durch Umsetzen von 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-α-D-Glucopyranosylbromid (2) mit Dihydroisomorphin (3) in methanolischem Lithiumhydroxid, gefolgt durch Umsetzung mit wässrigem Lithiumhydroxid, hergestellt werden.
Dihydroisomorphin (3) kann aus Dihydromorphin unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann Dihydromorphin mit p- Toluensulfonylchlorid umgesetzt werden, um Dihydromorphin-6-tosylat bereitzustellen, welches mit Hydroxydionen umgesetzt werden kann, um das Tosylat zu entfernen und die Stereochemie der Hydroxyl-Gruppe in der 6-Position zu invertieren.
Dihydromorphin kann durch hydrieren von Morphin erhalten werden, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff und einem Kohlenstoff-Palladium-Katalysator.
4.2.4 Synthese von 6-O-Glucosyldihydroisomorphin
6-O-Glucosyldihydroisomorphin kann unter Verwendung konventioneller organischer Synthese oder durch das folgende, in Schema C gezeigte Verfahren erhalten werden.
Schema C:
6-O-Glucosyldihydroisomorphin (III) kann durch Umsetzten von 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-α-D-Glucopyranosylbromid (2) mit 3-Acetyldihydroisomorphin (4) in trocknem Acetonitril in Gegenwart von Quecksilbercyanid, gefolgt von entfernen der Acetyl-Schutzgruppen mit Natriummethoxid in Methanol hergestellt werden (sieh z.B. P. Kovac et al., Heterocycles 36(4):697-708 (1995)).
3-Acetyldihydroisomorphin (4) kann aus Dihydroisomorphin unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. L.H. Welsh, J. Org. Chem. 19:1409 (1954) und U.S. Patent Nr. 6,046,313 an Scheinmann et al.).
Dihydroisomorphin kann aus Dihydromorphin hergestellt werden, welche beide durch den Fachleuten gut bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden können.
4.2.5 Synthese von 3-O-Glucosyldihydromorphin
3-O-Glucosyldihydromorphin kann unter Verwendung konventioneller organischer Synthese oder durch das folgende, in Schema D illustrierte Verfahren, hergestellt werden.
Schema D
3-O-Glucosyldihydromorphin (IV) kann durch Umsetzen von 2,3,4,6-tetrat-O-Acetyl-α-D-Glucopyranosylbromid (2) mit Dihydromorphin (5) in methanolischem Lithiumhydroxid gefolgt durch Umsetzung mit wässrigem Lithiumhydroxid, hergestellt werden.
Dihydromorphin kann durch vorstehend beschriebene Verfahren erhalten werden.
4.2.6 Synthese von 6-O-Glucosyldihydromorphin
6-O-Glucosyldihydromorphin kann unter Verwendung konventioneller organischer Synthese oder durch das folgende, in Schema E illustrierte Verfahren, erhalten werden.
Schema E:
6-O-Glucosyldihydromorphin (V) kann durch Umsetzen von 2,3,4,6-tetra-O-Acethyl-α-D-Glucopyranosylbromid (2) mit 3-Acetyldihydromorphin (6) in trockenem Acetonitril in Gegenwart von Quecksilbercyanid, gefolgt durch Entfernen der Acetyl-Schutzgruppen mit Natriummethoxid in Methanol hergestellt werden (sieh z.B. P. Kovac et el., Heterocycles 36(4):697-708 (1995)).
3-Acetyl Dihydromorphin (6) kann aus Dihydromorphin unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. L.H. Welsh, J. Org. Chem. 19:1409 (1954) und U.S. Patent Nr. 6,046,313 an Scheinmann et al.).
Dihydromorphin kann durch vorstehend beschriebene Verfahren erhalten werden.
4.2.7 Synthese von Nordihydromorphin-3-Glucuronid
Nordihydromorphin kann unter Verwendung konventioneller organischer Synthese oder durch das folgende, in Schema F gezeigte illustrative Verfahren erhalten werden. Schema F:
wobei PG eine Stickstoff-Schutzgruppe ist.
Nordihydromorphin-3-Glucuronid (VI) kann durch Demethylieren von Dihydromorphin (5) unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, NY, 1992, Seite 709 und K. Rice, J. Org. Chem., 40:1850 (1975)), um Nordihydromorphin (7) bereitzustellen. Das Stickstoffatom von Nordihydromorphin (7) wird dann mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt, wie vorstehend beschrieben, um N-geschütztes Nordihydromorphin (8) bereitzustellen, und das N-geschützte Nordihydromorphin (8) wird mit 2,3,4-tri-O-Acetyl-1α-Brom-1-deoxy-D-Glucopyranuronmethylester (9) in methanolischem Lithiumhydroxid, gefolgt durch Umsetzung mit wässrigem Lithiumhydroxid, gemäß dem in M. Zheng et al., Xenobiotica 19:(5)427-439 (2002) beschriebenen Verfahren, um N-geschütztes Nordihydromorphin-3-Glucuronid (10) bereitzustellen. Die Stickstoffschutzgruppe des N-geschützten Nordihydromorphin-3-Glucuronids (10) wird dann unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren, wie vorstehend beschrieben, entfernt, um Nordihydromorphin-3-Glucuronid (IV) bereitzustellen.
Dihydromorphin kann unter Verwendung von vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden.
4.2.8 Synthese von Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid
Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid kann unter Verwendung konventioneller organischer Synthese oder durch das folgende, in Schema G gezeigte, illustrative Verfahren erhalten werden.
Schema G:
Wobei PG eine Stickstoff-Schutzgruppe ist:
Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid (VII) kann durch Demethylieren von Dihydroisomorphin (3) unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, NY, 1992, Seite 709; und K. Rice, J. Org. Chem., 40:1850 (1975)), um Nordihydroisomorphin (11) bereitzustellen. Das Stickstoffatom von Nordihydroisomorphin (11) wird dann mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie vorstehend beschrieben, geschützt, um ein N-geschütztes Nordihydroisomorphin (12) bereitzustellen, und das N-geschützte Nordihydroisomorphin (12) wird mit 2,3,4-tri-O-Acetyl-1α-Brom-1-Deoxy-D-Glucopyranuronmethylester (9) in methanolischem Lithiumhydroxid, gefolgt durch Umsetzung mit wässrigem Lithiumhydroxid, gemäß den in M. Zheng et al., Xenobiotica 19:(5)427-439 (2002) beschriebenen Verfahren umgesetzt, um N-geschütztes Nordihydromorphin-3-Glucuronid (13) bereitzustellen. Die Stickstoff-Schutzgruppe des N-geschützten Nordihydromorphin-3-Glucuronids (13) wird dann unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren entfernt, wie vorstehend beschrieben, um Nordihydromorphin-3-Glucuronid (VII) bereitzustellen.
Dihydroisomorphin kann unter Verwendung von vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden.
4.2.8 Synthese von Norhydromorphon-3-Glucuronid
Norhydromorphon-3-Glucuronid, kann unter Verwendung konventioneller organischer Synthese oder durch das folgende, in Schema H gezeigte, illustrative Verfahren erhalten werden. Schema H:

wobei PG eine Stickstoff-Schutzgruppe ist.
Norhydromorphon-3-Glucuronid (VIII) kann durch Demethylieren von Hydromorphon (1) unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, NY, 1992, Seite 709; und K. Rice, J. Org. Chem., 40:1850 (1975)) um Norhydromorphon (14) bereitzustellen. Das Stickstoffatom von Norhydromorphon (14) wird dann mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt, wie vorstehend beschrieben, um N-geschütztes Norhydromorphon (15) bereitzustellen, und das N-geschützte Norhydromorphin (15) wird dann mit 2,3,4-tri-O-Acetyl-1α-Brom-1-Deoxy-D-Glucopyranuronmethylester (9) in methanolischem Lithiumhydroxid, gefolgt durch Umsetzung mit wässrigem Lithiumhydroxid, gemäß den in M. Zheng et al., Xenobiotica 19: (5)427-439 (2002) beschriebenen Verfahren umgesetzt, um N-geschütztes Norhydromorphin-3-Glucuronid (16) bereitzustellen. Die Stickstoff-Schutzgruppe des N-geschützten Norhydromorphin-3-Glucuronids (16) wird dann unter Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren entfernt, wie vorstehend beschrieben, um Norhydromorphin-3-Glucuronid (VIII) zuerhalten.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren fuhren im allgemeinen zur Bildung eines Gemisches aus dem α- und β-Glycosid von 3-O-Glucosylhydromorphon, 3-O-Glucosyldihydroisomorphin, 6-O-Glucosyldihydroisomorphin, 3-O-Glucosyldihydromorphin oder 6-O-Glucosyldihydromorphin und dem α- und β-Glucuronid von Nordihydromorphin-3-Glucuronid, Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid oder Norhydromorphon-3-Glucuronid, wobei die β-Glycosidform oder β-Glucuronidform vorherrschen. Verfahren zum Erhalten von α-Glycosiden sind gut bekannt (siehe z.B. I. Rukham et al., Tetrahetron Lett. 41:6889-6892 (2002) and I. Rukham et al., Tetrahedron Lett. 57:1083-1092 (2001)) und können verwendet werden, um das α-Glycosid von 3-O-Glucosylhydromorphon, 3-O-Glucosyldihydroisomorphin, 6-O-Glucosyldihydroisomorphin, 3-O-Glucosyldihydromorphin, und 6-O-Glucosyldihydromorphin or the α-Glucoronidform of Nordihydromorphin-3-Glucuronid, Noridhydroisomorphin-3-Glueuronid, und Norhydromorphon-3-Glucuronid zu erhalten.
Die α- und β-Glycoside von 3-O-Glucosylhydromorphon, 3-O-Glucosyldihydroisomorphin, 6-O-Glucosyldihydromorphin, 3-O-Glucosyldihydromorphin und 6-O-Glucosyldihydromorphin und die α- und β-Glucuronide von Nordihydromorphin-3-Glucuronid, Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid, und Norhydromorphon-3-Glucuronid können unter Verwendung konventioneller Techniken getrennt werden, einschließlich Kieselgel- und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.
4.3. Therapeutische Verwendungen der Verbindungen der Erfindung
Die Verbindungen der Erfindung werden an einen Patienten zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz verabreicht. In einer Ausführungsform ist der Patient ein Säuger. In einer anderen Ausführungsform ist der Patient ein Mensch. Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von akutem oder chronischem Schmerz verwendet werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz verwendet werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf Krebsschmerz, ZNS-Schmerz, Geburtsschmerz, Myocardinfarktschmerz, pankreatischem Schmerz, Kolikschmerz, postoperativem Schmerz, Kopfschmerz, Muskelschmerz und mit Intensivpflege verbundenem Schmerz. Vorteilhafterweise zeigen die Verbindungen der Erfindung hohe Selektivität für den mu-Opioid Rezeptor und vermeiden daher viele der mit anderen Opiaten, die an kappa- und delta-Rezeptoren kompetitiv binden, in Verbindung stehenden Nebenwirkungen.
4.4 Therapeutische/prophylaktische Verabreichung und Zusammensetzungen der Erfindung
Aufgrund ihrer Aktivität sind die Verbindungen der Erfindung vorteilhafterweise in der Veterinär- und Humanmedizin nützlich. Die Verbindungen der Erfindung sind wie vorstehend beschrieben zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz bei einem Patienten nützlich. Beim Verabreichen an einen Patienten kann eine Verbindung der Erfindung als ein Bestandteil einer Zusammensetzung, die ggf. einen pharmazeutische verträglichen Träge oder Vehikel umfasst, verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können oral verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können auch auf eine beliebige andere geeignete Route verabreicht werden, beispielsweise durch Infusion oder Bolusinjektion, durch Absorption durch epitheliale oder mucokutane Schichten (z.B. Mundschleimhaut, rektal und der intestinalen Schleimhaut, etc.) und können zusammen mit anderen biologischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verabreichung kann systemisch oder lokal sein. Verschiedene bekannte Verabreichungssysteme, z.B. verkapseln in Liposomen, Mikroteilchen, Mikrokapseln und Kapseln, können zum Verabreichen der Verbindungen der Erfindung verwendet werden.
Verfahren zum Verabreichen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf intradermal, intramuskular, intraperitoneal, intravenös, subkutan, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intrazerebral, intravaginal, transdermal, rektal, durch Inhalation oder topisch, insbesonder an die Ohren, Nasen, Augen oder die Haut. Die Verabreichungsart liegt im Ermessen des Praktikers. In den meisten Fällen wird die Verabreichung zur Freisetzung einer Verbindung der Erfindung in den Blutstrom führen.
In spezifischen Ausführungsformen kann es wünschenswert sein die Verbindungen der Erfindung lokal zu verabreichen. Dies kann beispielsweise erreicht werden, ohne beschränkend zu sein, durch lokale Infusion während einer Operation, topischer Verabreichung, z.B. in Zusammenhang mit einem Wundverband nach einer Operation, durch Injektion, mittels eines Katheters, mittels eines Supositoriums, oder mittels eines Implantats, wobei das Implantat aus einem porösen, nicht porösen oder gelatinösem Material ist, einschließlich Membranen, wie sialastischen Membranen, oder Fasern.
In bestimmten Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, die Verbindungen der Erfindung über eine beliebige geeignete Route in das zentrale Nervensystem einzuführen, einschließlich intraventikularer, intrathekaler und epiduraler Injektion. Intraventrikulare Injektion kann durch einen intraventrikularen Katheter erreicht werden, beispielsweise an einem Reservoir, wie einem Ommaya-Reservoir, befestigt.
Pulmonare Verabreichung kann auch eingesetzt werden, z.B. durch Verwendung eines Inhalators oder Nebulizers und Formulieren mit einem Aerosolisierungsmittel oder über Perfusion in einem Fluorkohlenstoff oder synthetischem pulmonaren Surfactanten. In bestimmten Ausführungsformen können die Verbindungen der Erfindung als Suppositorium formuliert werden, mit herkömmlichen Bindemitteln und Vehikeln, wie Triglyzeriden.
In anderen Ausführungsformen können die Verbindungen der Erfindung in einem Vesikel abgegeben werden, insbesondere einem Liposom (siehe Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, Seiten 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid. Seiten 317-327; siehe allgemein ibid.).
In noch einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung in einem System zur kontrollierten Freisetzung abgegeben werden (siehe z.B. Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, Seiten 115-138 (1984)). Andere, in dem Review von Langer, 1990, Science 249:1527-1533 diskutierte Systeme zur kontrollierten Freisetzung können verwendet werden. In einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden (siehe Langer, Supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). In einer anderen Ausführungsform können Polymermaterialien verwendet werden (siehe Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Desgin and Performance, Smolen and Ball (eds), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; wie auch Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). In noch einer anderen Ausführungsform können Systeme zur kontrollierten Freisetzung in der Nähe eines Ziels der Verbindungen der Erfindung platziert werden, z.B. dem Rückenmark oder Gehirn, weshalb nur ein Bruchteil der systemischen Dosis erforderlich ist.
Die vorliegenden Zusammensetzungen können ggf. eine geeignete Menge eines pharmazeutisch verträglichen Vehikels umfassen, um die für die Verabreichung an den Patienten geeignete Form bereitzustellen.
In einer spezifischen Ausführungsform bedeutet der Begriff „pharmazeutisch verträglich" durch eine Regulierungsbehörde des Bundes oder einer Staatsregierung genehmigte oder in den Vereinigten Staaten gelistete Pharmazeutika oder andere zur Verwendung in Tieren, Säugern und spezieller in Menschen anerkannte Pharmazeutika. Der Begriff „Vehikel" betrifft ein Verdünndungsmittel, einen Hilfsstoff, Exzipienten oder Träger, mit dem eine Verbindung der Erfindung verabreicht wird. Solche pharmazeutische Vehikel können Flüssigkeiten sein, wie Wasser und Öle, einschließlich jenen aus petrochemischen, tierischem, pflanzlichen oder synthetischen Ursprung, wie Erdöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Die pharmazeutischen Vehikel können Salz, Gummi Arabicum, Gelatine, Stärkenpaste, Talkum, Kerstin, kolloidales Kieselgel, Harnstoff und dergleichen sein. Zusätzlich können Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs-, Gleit- und Farbmittel verwendet werden. Bei der Verabreichung an einen Patienten sind die pharmazeutisch verträglichen Vehikel typischerweise steril. Wasser ist ein bevorzugtes Vehikel, wenn die Verbindung der Erfindung intravenös verabreicht wird. Salzlösungen und wässrige Dextrose und Glyzerinlösungen können als flüssige Vehikel verwendet werden, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Vehikel schließen auch Exzipienten ein, wie Stärke, Glukose, Laktose, Sacarose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kalk, Kieselgel, Natriumstearat, Glyzerinmonostearat, Talkum, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Propylen, Glyzerin, Wasser, Ethanol und dergleichen. Die vorliegenden Zusammensetzungen können auch, falls gewünscht, kleine Menge von Netz- oder Emulgiermitteln oder pH-Puffermittel enthalten.
Die vorliegenden Zusammensetzungen können die Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Pellets, Kapseln, Flüssigkeit enthaltenden Kapseln, Pulvern, Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, Subpositorien, Emulsionen, Aerosolen, Sprays, Suspensionen oder irgendeiner anderen zur Verwendung geeigneten Form aufweisen. In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch verträgliche Vehikel eine Kapsel (sieh z.B. U.S. Patent Nr. 5,698,155 ). Andere Beispiele von geeigneten pharmazeutischen Vehikeln sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA 19. Ausgabe, Seiten 1447-1676, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Erfindung gemäß Routineverfahren als ein zur oralen Verabreichung an Menschen angepasstes Arzneimittel formuliert. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise die Form von Tabletten, Lutschtabletten, wässrigen oder öligen Suspensionen, Granulaten, Pulvern, Emulsionen, Kapseln, Sirupen oder Elixieren aufweisen. Oral verabreichte Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, beispielsweise Süßungsmittel, wie Fruktose, Aspartam oder Saccharin; Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirsche; Farbmittel; und Konservierungsmittel, um eine pharmazeutisch annehmbare Zubereitung bereitzustellen. Ferner können in Tabletten oder Pillenform die Zusammensetzungen beschichtet sein, um die Auflösung und Absorption in dem gastro-intestinal Trakt zu verzögern, wodurch eine verlängerte Wirkung über eine verlängerte Zeitdauer bereitgestellt wird. Selektiv permeable Membranen, die eine osmotisch aktive Triebverbindung umgeben, sind auch für oral verabreichte Zusammensetzungen geeignet. In diesen letzteren Plattformen wird Flüssigkeit aus der die Kapsel umgebenden Umgebung durch die Triebverbindung aufgesaugt, welche anschwillt, um das Mittel oder die Mittelzusammensetzung durch eine Öffnung freizugeben. Diese Verabreichungsplattformen können ein Verabreichungsprofil von im wesentlichen nullter Ordnung bereitstellen, im Gegensatz zu den gezackten Profilen von Formulierungen zur unmittelbaren Freisetzung. Ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glyzerolmonostearat oder Glyzerolstearat, kann auch verwendet werden. Orale Zusammensetzungen können Standartdrehihel enthalten, wie Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Zellulose und Magnesiumcarbonat. Solche Vehikel sind typischerweise von pharmazeutischer Qualität.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung zur intravenösen Verabreichung formuliert werden. Typischerweise umfassen Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung sterile isotonische wässrige Puffer. Falls notwendig können die Zusammensetzungen auch ein Löslichkeit vermittelndes Mittel enthalten. Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung können ggf. ein Lokalanästhetikum, wie Lignokain, enthalten, um den Schmerz an der Injektionsstelle zu mildern. Im allgemeinen werden die Inhaltsstoffe entweder separat oder zusammen gemischt in einer Einheitsdosisform bereitgestellt, beispielsweise als ein gefriergetrocknetes Pulver oder wasserfreies Konzentrat in einem hermetisch abgedichteten Behälter, wie einer Ampulle oder einer Sachette, die die Menge des Wirkstoffs angibt. Bei Verabreichung der Verbindungen der Erfindung durch Infusion können diese dispergiert werden, beispielsweise mit einer Infusionsflasche, die steriles Wasser oder Salzlösung von pharmazeutischer Qualität enthält. Bei Verabreichung der Verbindungen der Erfindung durch Injektion kann eine Ampulle mit sterilem Wasser zur Injektion oder Salzlösung bereitgestellt werden, so dass die Inhaltsstoffe vor der Verabreichung gemischt werden können.
Die Menge einer Verbindung der Erfindung, die bei der Behandlung oder Verhütung von Schmerz wirksam ist, hängt von der Natur der Störung oder des Zustandes ab, der den Schmerz verursacht, und kann durch klinische Standardtechniken bestimmt werden. Zusätzlich können ggf. in-vitro oder in-vivo Essays verwendet werden, um die optimalen Dosierungsbereiche identifizieren zu helfen. Die genaue zu verabreichende Dosis wird auch vom Verabreichungsweg und der schwere des Schmerzes abhängen, sollte gemäß dem Ermessen des Praktikers und den jeweiligen Umständen des Patienten entschieden werden. Geeignete Dosierungen reichen jedoch von 50 mg bis mehr als 2.500 mg alle 4 Std., obwohl sie typischerweise 100 mg oder weniger betragen. In einer Ausführungsform beträgt die Dosis etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg einer Verbindung der Erfindung alle 4 Std. In einer anderen Ausführungsform ist die Dosis etwa 0,025 mg bis 50 mg alle 4 Std. In noch einer anderen Ausführungsform beträgt die Dosis etwa 0,02 mg bis etwa 20 mg alle 4 Std. Die hier beschriebenen Dosierungsmengen betreffen die verabreichten Gesamtmengen; d.h. falls mehr als eine Verbindung der Erfindung verabreicht wird, entsprechen die bevorzugten Dosierungen der verabreichten Gesamtmenge.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Packungen oder Kits bereit, umfassend einen oder mehrere Behälter, die eine Verbindung der Erfindung enthalten. Gegebenenfalls kann mit solch einem Behälter eine Notiz in der durch eine Regierungsbehörde, die die Herstellung, Verwendung oder Verkauf von pharmazeutischen oder biologischen Produkten reguliert, assoziiert sein, wobei die Notiz die Genehmigung der Behörde für Herstellung, Verwendung oder Verkauf für die Verabreichung an Menschen angibt.
Die Verbindungen der Erfindung können in-vitro oder in-vivo vor der Verwendung an Menschen auf die gewünschte therapeutische oder prophylaktische Aktivität getestet werden. Tiermodellsysteme können verwendet werden, um Sicherheit und Wirksamkeit zu demonstrieren.
Andere Verfahren sind dem Fachmann bekannt, und liegen innerhalb des Bereiches der Erfindung.
Die Erfindung umfasst Verfahren zum Behandeln oder Verhüten von Schmerz bei einem Patienten, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung und anderer therapeutischer Mittel an einen Patienten, der derer bedarf. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit mindestens einem anderen therapeutischen Mittel verwendet werden.
Das andere therapeutische Mittel fließt ein, ist aber nicht beschränkt auf einen Opioid-Agonisten, ein Nicht-Opioid-Analgetikum, ein Nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel, ein Anti-Migränemittel, einen Cox-II-Inhibitor, ein Anti-Emetikum, einen β-adrenergischen Blocker, ein Anti-Konvulsies Mittel, ein Anti-Depressivum, einen Ca²⁺-Kannalblocker oder ein Anti-Krebsmittel.
Wirksame Mengen der anderen therapeutischen Mittel sind dem Fachmann wohl bekannt. Es gehört jedoch zu den Fähigkeiten des Fachmanns den optimal wirksamen Mengenbereich des anderen therapeutischen Mittels zu bestimmen. In einer Ausführungsform der Erfindung ist, bei Verabreichung eines anderen therapeutischen Mittels an ein Lebewesen, die wirksame Menge der Verbindung der Erfindung geringer als deren wirksame Menge wäre, falls das andere therapeutische Mittel nicht verabreicht werden würde. In diesem Fall wird angenommen, ohne an eine Theorie gebunden zu sein, dass die Verbindung der Erfindung und das andere therapeutische Mittel synergistisch Zusammenwirken, um Schmerz zu behandeln oder zu verhüten.
Beispiele von nützlichen Opioid-Agnoisten schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomophin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, DioxaphetylButyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen Fentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Nalbuphin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphandol, Normethadon, Nalorphin, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Proheptazin, Promedol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Gemische davon.
In bestimmten Ausführungsformen ist der Opioid-Agonist ausgewählt aus Codein, Hydromorphon, Hydrocodon, Oxycodon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Morphin, Tramadol, Oxymorphon, pharmazeutisch verträgliche Salzen davon und Gemischen davon.
Beispiele von nützlichen Nicht-Opioid-Analgetika schließen nicht steroidale entzündungshemmende Mittel ein, wie Aspirin, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Flubufen, Ketoprofen, Indoprofen, Piroprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pramoprofen, Muroprofen, Trioxaprofen, Suprofen, Aminoprofen, Tiaprofenicsäure, Fluprofen, Bucloxidsäure, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac, Mefenamicsäure, Meclofenamicsäure, Flufenamicsäure, Niflumicsäure, Tolfenamicsäure, Diflurisal, Flufenisal, Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicam und pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Gemische davon. Andere geeignete Nicht-Opioid-Analgetika schließen die folgenden nicht limitierenden chemischen Klassen von analgetischen, antipyretischen, nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen ein: Salicylsäurederivate einschließlich Aspirin, Natriumsalicylat, Cholinmagnesiumtrisalicylat, Salsalat, Diflunisal, Salicylsalicylsäure, Sulfasalazin und Olsalazin; Para-Aminophennolderivate, einschließlich Acetaminophen und Phenacetin; Indole und Inden-Essigsäuren, einschließlich Indomethacin, Sulindac und Etodolac; Heteroaryl-Essigsäuren, einschließlich Tolmetin, Diclofenac und Ketorolac; Anthranilsäuren (Fenamate), einschließlich Mefenamicsäure und Meclofenamicsäure; Enolsäuren, einschließlich Oxicamen (Prioxicam, Tenoxicam) und Pyrazolidinedionen (Phenylbutazon, Oxyphenthartazon); und Alkanonen, einschließlich Nabumeton. Für eine genauere Beschreibung von NSAID, sieh Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9. Ausgabe, (1996), und Glen R. Hanson, Analgesic Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19. Ausgabe, 1995), welche hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind.
Geeignete Cox-II-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Inhibitoren als auch Kombinationen davon sind in U.S. Patent-Nr. 6,136,839 , welches hier durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen ist, ein. Cox-II-Inhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Rofecoxib und Celecoxib.
Beispiele nützlicher Anti-Migränemittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Alpiroprid, Dihydroergotamin, Dolasetron, Ergocornin, Ergocorninin, Ergocryptin, Ergot, Ergotamin, Flumedroxonacetat, Fonazin, Lisurid, Lomerizin, Methysergidoxetoron, Pizotylin, und Gemische davon.
Das andere therapeutische Mittel kann auch ein zum Vermindern irgendeiner möglichen Nebenwirkung einer Verbindung der Erfindung nützliches Mittel sein. Beispielsweise kann das andere therapeutische Mittel ein Anti-Emetisches Mittel sein. Beispiele von nützlichen Anti-emetischen Mitteln schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Metoclopromid, Domperidon, Prochlorperazin, Promethazin, Chlorpromazin, Trimethobenzamid, Ondansetron, Granisetron, Hydroxyzin, Acetylleucin Monoethanolamin, Alizaprid, Azasetron, Benzquinamid, Bietanautin, Bromoprid, Buclizin, Cleboprid, Cyclizin, Dimenhydrinat, Diphenidol, Dolasetron, Meclizin, Methallatal, Metopimazin, Nabilon, Oxyperndyl. Pipamazin, Scopolamin, Sulpiride, Tetrahydrocannabinol, Thiethylperazin, Thioproperazin, Tropisetron und Gemische davon.
Beispiele von nützlichen β-andrenergischen Blockern schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acebutolol, Alprenolol, Amosulabol, Arotinolol, Atenolol, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bopinodolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Butidrinhydrochlorid, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Esmolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nebivalol, Nifenalol, Nipradilol, Oxprenolol, Metoprolol, Moprolol, Nadoxolol, Nebivalol, Nifenalol, Nipradilol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Practolol, Pronenthalol, Propranolol, Sotalol, Sulfinalol, Talinolol, Tertatolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol und Xibenolol.
Beispiele von nützlichen Anticonvulsiva schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acetylpheneturide, Albutoin, Aloxidon, Aminoglutethimide, 4-Amino-3-Hydroxybutyricsäure, Atrolactamid, Beclamid, Buramat, Calciumbromid, Carbamazepin, Cinromid, Clomethiazol, Clonazepam, Decimemide, Diethadion, Dimethadion, Doxenitroin, Eterobarb, Ethadion, Ethosuximid, Ethotoin, Felbamat, Fluoreson, Gabapentin, 5-Hydroxytryptophan, Lamotrigin, Magnesiumbromid, Magnesiumsulfat, Mephenytoin, Mephobarbital, Metharbital, Methetoin, Methsuximid, 5-Methly-5-(3-Phenanthyl)-Hydantoin, 3-Methyl-5-Phenylhydantoin, Narcobarbital, Nimetazepam, Nitrazepam, Oxcarbazepin, Paramethadion, Phenacemid, Phenetharbital, Pheneturid, Phenobarbital, Phensuximide, Phenylmethylbarbituricsäure, Phenytoin, Phethenylatsalz, Potassiumbromid, Pregabalin, Primidon, Progabid, Sodiumbromid, Solanum, Strontiumbromid, Suclofenid, Sulthiam, Tetrantoin, Tiagabin, Topiramat, Trimethadion, Valproicsäure, Valpromid, Vigabatrin und Zonisamid.
Beispiele von nützlichen Anti-Depressiva schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Binedalin, Caroxazon, Citalopram, Dimethazan, Fencamin, Indalpin, Indeloxazinhydrocholorid, Nefopam, Nomifensin, Oxitriptan, Oxypertin, Paroxetin, Sertalin, Thiazesim, Trazodon, Benmoxin, Iproclozid, Iproniazid, Isocarboxazid, Nialamid, Octamoxin, Phenelzin, Cotinin, Rolicyprin, Rolipram, Maptrotilin, Metralindol, Mianserin, Mirtazepin, Adinazolam, Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Amoxapin, Butriptylin, Clomipramin, Demexiptilin, Desipramin, Dibenzepin, Dimetacrin, Dothiepin, Doxepin, Fluacizin, Imipramin, Imipramin N-Oxid, Ipirindol, Lofepramin, Melitracen, Metapramin, Nortriptylin, Noxiptilin, Opipramol, Pizotylin, Propizepin, Protriptylin, Quinupramin, Tianeptin, Trimipramin, Adrafinil, Benactyzin, Bupropion, Butacetin, Dioxadrol, Duloxetin, Etoperidon, Febarbamat, Femoxetin, Fenpentadiol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Hematoporphyrin, Hypericin, Levophacetopreran, Medifoxamin, Milnacipran, Minaprin, Moclobemid, Nefazodon, Oxaflozan, Piberalin, Prolintan, Pyrisuccideanol, Ritanserin, Roxindol, Rubidiumchlorid, Sulpirid, Tandosprion, Thozalinon, Tofenacin, Toloxaton, Tranylcypromin, L-Tryptophan, Venlafaxin, Viloxazin und Zimeldin.
Beispiele von nützlichen Ca²⁺-Kannalblockern schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Bepridil, Clentiazem, Diltiazem, Fendilin, Gallopamil, Mibefradil, Prenylamin, Semotiadil, Terodilin, Verapamil, Amlodipin, Aranidipin, Barnidipin, Benidipin, Cilnidipin, Efonidipin, Elgodipin, Felodipin, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Manidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Cinnarizin, Flunarizin, Lidoflazin, Lomerizin, Bencyclan, Etafenon, Fantofaron und Perhexilin.
Beispiele von nützlichen Antikrebsmitteln schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acivicin, Aclarubicin, Acodazolhydrochlorid, Acronin, Adozelesin, Aldesleukin, Altretamin, Ambomycin, Ametantronacetat, Aminoglutethimide, Amsacrin, Anastrozole, Anthramycin, Asparaginase, Asperlin, Azacitidin, Azetepa, Azotomycin, Batimastat, Benzodepa, Bicalutamid, Bisantrenhydrochlorid, BisnafideDimesylat, Bizelesin, Bleomycinsulfat, Brequinarsodium, Bropirimin, Busulfan, Cactinomycin, Calusteron, Caracemid, Carbetimer, Carboplatin, Carmustin, Carubicinhydrochlorid, Carzelesin, Cedefingol, Chlorambucil, Cirolemycin, Cisplatin, Cladribin, Crisnatolmesylat, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicinhydrochlorid, Decitabin, Dexormaplatin, Dezaguanin, Dezaguaninmesylat, Diaziquone, Docetaxel, Doxorubicin, Doxorubicinhydrochlorid, Droloxifen, Droloxifencitrat, Dromostanolonpropionat, Duazomycin, Edatrexat, Eflornithinhydrochlorid, Elsamitrucin, Enloplatin, Enpromat, Epipropidin, Epirubicinhydrochlorid, Erbulozol, Esorubicinhydrochlorid, Estramustin, Estramustinphosphatsodium, Etanidazol, Etoposid, Etoposidphosphat, Etoprin, Fadrozolhydrochlorid, Fazarabin, Fenretinid, Floxuridin, Fludarabinphosphat, Fluorouracil, Flurocitabin, Fosquidon, Fostriecinsodium, Gemcitabin, Gemcitabinhydrochlorid, Hydroxyurea, Idarubicinhydrochlorid, Ifosfamid, Ilmofosin, Interleukin II (einschließlich recombinantem Interleukin II oder rIL2), Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b, Interferon alfa-n1, Interferon alfa-n3, Interferon beta-Ia, Interferon gamma-Ib, Iproplatin, Irinotecanhydrochlorid, Lanreotidacetat, Letrozol, Leuprolidacetat, Liarozolhydrochlorid, Lometrexolsodium Lomustin, Losoxantronhydrochlorid, Masoprocol, Maytansin, Mechlorethaminhydrochlorid, Megestrolacetat, Melengestrolacetat, Melphalan, Menogaril. Mercaptopurin, Methotrexat, Methotrexatsodium, Metoprin, Meturedepa, Mitindomid, Mitocarcin, Mitocromin, Mitogilin, Mitomalcin, Mitomycin, Mitosper, Mitotan, Mitoxantronhydrochlorid, Mycophenolicsäure, Nocodazol, Nogalamycin, Ormaplatin, Oxisuran, Paclitaxel, Pegaspargas, Peliomycin, Pentamustin, Peplomycinsulfat, Perfosfami, Pipobroman, Piposulfan, Piroxantronhydrochlorid, Plicamycin, Plomestan, Profimersodium, Porfiromycin, Prednimustin, Procarbazinhydrochlorid, Puromycin, Puromycinhydrochlorid, Pyrazofurin, Riboprin, Rogletimid, Safingol, Safingolhydrochlorid, Semustin, Simtrazen, Sparfosatsodium, Sparsomycin, Spirogermaniumhydrochlorid, Spiromustin, Spiroplatin, Streptonigrin, Streptozocin, Sulofenur, Talisomycin, Tecogalansodium, Tegafur, Teloxantronhydrochlorid, Temoporfin, Teniposid, Teroxiron, Testolacton, Thiamiprin, Thioguanin, Thiotepa, Tiazofurin, Tirapazamin, Toremifencitrate, Trestolonacetat, Triciribinphosphat, Trimetrexat, Trimetraxatglucuronat, Triptorelin, Tubulozolhydrochlorid, Uracilmustard, Uredepa, Vapreotid, Verteporfin, Vinblastinsulfat, Vincristinsulfat, Vindesin, Vindesinsulfat, Vinepidinsulfat, Vinglycinatsulfat, Vinleurosinsulfat, Vinorelbintartrat, Vinrosidinsulfat, Vinzolidinsulfat, Vorozol, Zeniplatin, Zinostatin, Zorubicinhydrochlorid.
Beispiele von anderen Antikrebswirkstoffen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf 20-Epi-1,25 Dihydroxyvitamin D3; 5-Ethynyluracil; Abirateron, Aclarubicin, Acylfulvene; Adecypenol; Adozelesin, Aldesleukin; ALL-TK Antagonisten, Altretamin; Ambamustin, Amidox, Amifostin, Aminolevulinicsaäure, Amrubicin, Amsacrin, Anagrelid; Anastrozol; Andrographolid, Angiogenesis-Inhibitoren, Antagonist D, Antagonist G, Antarelix; Anti-Dorsalizin Morphogenetic Protein-1; Antiandrogen, Prostatic Carcinoma, Antiestrogen; Antineoplaston, Antisense Oligonucleotide, Aphidicolin Glycinat, Apoptosis Gene Modulator; Apoptosis Regulators; Apurinicsäure; ara-CDP-DL-PTBA; Arginin Deaminas, Asulacrin; Atamestane, Atrimustin, Axinastatin 1; Axinastatin 2,; Axinastatin 3; Azasetron; Azatoxin; Azatyrosin; Baccatin III Derivate, Balanol; Batimastat; BCR/ABL Antagonisten; Benzochlorin, Benzoylstaurosporin; beta-Lactam-Derivate, beta-Alethin; Betaclamycin B; Betulinicsäuzre, bFGF Inhibitor, Bicalutamid; Bisantrene; Bisaziridinylspermin; Bisnafide; Bistraten A; Bizelesin; Breflate; Bropirimin; Budotitian; Buthionin Sulfoximin; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecin Derivate; Canarypox IL-2; Capecitabin; Carboxamide-Amino-Triazol; Carboxyamidotriazol; CaRest M3; CARN 700, Cartilag Derived Inhibitor; Carzelesin; Casein Kinase Inhibitor (ICOS); Castanospermin; Cecropin B; Cetrorelix; Chlorln; Chloroquinoxalin Sulfonamid, Cicaprost; Cis-Porphyrin, Cladribin; Clomifene Analogues; Clotrimazol; Collismycin A; Collismycin B; Combretastatin A4; Combretastatin Analog; Conagenin, Crambescidin 816; Crisnatol; Cryptophycin 8; Cryptophycin A Derivate, Curacin A, Cyclopentanthraquinones; Cycloplatam; Cypemycin; Cytarabin Ocfosfate; Cytolytic Faktor, Cytostatin; Dacliximab; Decitabin; Dehydrodidemnin B; Deslorelin; Dexamethason; Dexifosfamid; Dexrazoxan; Dexverapamil; Diaziquon; Didemnin B; Didox; Diethylnorspermin; Dihydro-5-Azacytidin; Dihydrotaxol; 9-; Dioxamycin; Diphenylspiromustin; Docetaxel; Docosanol; Dolasetron; Doxifluridin; Droloxifen; Dronabinol; Duocarmycin SA; Ebselen; Ecomustin; Edelfosin; Edrecolomab; Eflornithin; Elemene; Emitefur; Epirubicin; Espristerid; Estramustin Analog; Estrogen Agonist; Estrogen Antagonist; Etanidazol; Etoposid Phosphat; Exemestan; Fadrozol; Fazarabin; Fenretinid; Filgrastim; Finasterid; Flavopiridol; Flezelastin; Fluasteron; Fludarabin; Fluorodaunorunicin; Hydrochlorid, Forfenimex; Formestan; Fostriecin; Fotemustin; Gadolinium Texaphyrin; Galliumnitrat, Galocitabin; Ganirelix; Gelastinase-Inhibitor, Gemcitabin; Glutathion-Inhibitor, Hepsulfam; Heregulin; Hexamethylenbisacetamid; Hypericin, Ibandronicsäure; Idarubicin; Idoxifen; Ilmofosin; Idramanton; Ilomastat; Imidazoacridon; Imiquimod; Immunostimulantpeptide; Insulinartinger Wachstumsfahrer-1 receptor Inhibitor; Interferonagonist; Interferon; Interleukin, Iobenguane; Iododoxorubicin, Ipomeanol, 4-; Iroplact; Irsogladin; Isobenganzol; Isohomohalicondrin B; Itasetron; Jasplakinolid; Kahalalide F; Lamellarin-N Triacetat; Lanreotid; Leinamycin, Lenograstim; Lentinan-Sulfat; Leptolstatin; Letrozol; Leukemie-Inhibitoren-Faktor, Leukocyt Alpha Interferon; Leuprolide + Extrogen + Progesteron; Leuprorelin, Levamisol; Liaroszol; Linearpolyamin analog; lipophiles Disaccharidepeptid; lipophile Platinverbindungen; Lissoclinamid 7; Lobaplatin; Lormbricin; Lometrexol; Lonidamin; Losoxantron; Lovastatin; Loxoribin; Lurtotecan; Lutetium Texaphyrin; Lysofyllin, lytisches Peptid, Maitansin; Mannostatin A; Marimastat; Masoprocol; Maspin; Matrilysin Inhibitoren; Matrix Metalloproteinase Inhibitoren; Menogaril; Merbaron; Meterelin; Methioninase; Metoclopramid; MIF Inhibitoren; Mifepriston; Miltefosin; Mirimostim; Mismatched Double Stranded RNA; Mitoguazon; Mitolactol; Mitomycin-Analogen; Mitonafid; Mitotoxin Fibroblast Wachstumsfaktor-Saporin; Mitoxantron; Mofaroten; Molgramostim; Monoclonaler Antikörper; Human, Chorionic Gonadotrophin; Monophosphoryl Lipid A + Myobacterium Zellwand sk; Mopidamol; Multiple Drug resistance gene Inhibitor, Multiple-Tumor-Suppressor 1-basierende Therapie, Mustard-Antikrebomittel; Mycaperoxid B; Mycobakterialer Zellwandextrakt; Myriaporon; N-Acetyldinalin; N-substituiertes benzamide; Nafarelin; Nagrestip; Naloxon + Pentazocin; Napavin; Naphterpin; Nartograstim; Nedaplatin; Nemorubicin; Neridronicsäure; Neutrale Endopeptidase; Nilutamid; Nisamycin; Nitrioxid Modulatoren; Nitroxidantioxidantien; Nitrullyn; O6-Benzylguanin; Octreotid; Okicenon; Oligonucleotide; Onapriston; Ondansetron; Ondansetron; Oracin; Oral Cytokin Inducer; Ormaplatin; Osateron; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Paclitaxel; Paclitaxel-Analogen; Paclitaxel-Derivate; Palauamin; Palmitoylrihzoxin; Pamidronicsäure; Panaxytriol; Panomifen; Parabactin; Pazelliptin; Pegaspargas; Peldesin; Pentosanpolysulfatsodium; Pentostatin; Pentrozol; Perflubron; Perfosfamid; Perillylalkohol; Phenazinomycin; Phenylacetat; Phosphatase Inhibitoren; Picibanil; Pilocarpinhydrochlorid; Pirarubicin; Piritrexim; Placetin A; Placetin B; Plasminogen Aktivator Inhibitor; Platin-Komplex; Platinverbindungen; Platin-Triaminkomplex; Porfimer-Natrium; Porfiromycin; Prednison; Propyl Bis-Acridon; Prostaglandin J2; Proteasom-Inhibitoren; Protein A-based basierendes Immunmodulator; Proteinkinase C Inhibitor; Mikroalgal; Protein-Tyrosin-Phosphatase-Inhibitor, Purin-Nucleosid Phosphorylase-Inhibitoren; Purpurin; Pyrazoloacridin; Pyridoxylate-Hemoglobin Polyoxyethylen-Konjukate; Raf-Antagonisten; Raltitrexed; Ramosetron; Ras Farnesyl-Protein-Tranferase Inhibitoren; Ras-Inhibitoren; Ras-GAP Inhibitoren; Retelliptin Demethylat; Rhenium Re 186 Etidronat; Rhizoxin; Ribozyme; RII Retinamid; Rogletimid; Rhoitukin; Romurtide; Roquinimex; Rubiginon B1; Ruboxyl; Safingol; Saintopin; SarCNU; Sarcophytol A; Sargramostim; Sdi 1 Mimetina; Semustin; Senescence Derived Inhibitor 1; Sense Oligonucleotid; Signal Übertragungsinhibitoren; Signal Übertragungsmodulatoren Transduction Modulators; Single Einzelhaltiges bindendes Protein; Sizofiran; Sobuzoxan; Sodium Borocaptat; Sodium Phenylacetat; Solverol; Somatomedin Binding Protein; Sonermin; Sparfosicsäure; Spicamycin D; Spiromustin; Splenopentin; Spongistatin 1; Squalamin; Stammzellen Inhibitor; Stammzellen Teilungsinhibitoren; Stipiamide; Stromelysin Inhibitoren; Sulfinosin; Superactiv vasoactive intestinale Peptid-Antagonisten; Suradista; Suramin; Swainsonin; Synthetic Glycosaminoglycan; Tallimustin; Tamoxifen Methiodid; Tauromustin; Tazaroten; Tecogalan Sodium; Tegafur; Tellurapyrylium; Telomerase-Inhibitoren; Temoporfin; Temozolomid; Teniposid; Tetrachlorodecaoxid; Tetrazomin; Thaliblastin; Thiocoralin; Thrombopoietin; Thrombopoietin mimetic, Thymalfasin; Thymopoietin-Rezeptor-Agonist; Thymotrinan; Thyroid stimulierendes Hormon; Tinethyl-Etiopurpurin; Tirapazamin; Titanocen-Bichlorid; Topsentin; Toremifen; Totipotent-Stammzellenfaktor; Translation Inhibitoren; Tretinoin, Triacetyluridin; Triciribin; Trimetrexat; Triptorelin; Tropisetron; Turosterid; Tyrosin Kinase Inhibitoren; Tyrphostin; UBC Inhibitoren; Ubenimex; Urogential Sinus-abgehärteter Wachstumshemmfaktor; Urokinease-Rezeptor-Antagonist; Vapreotid; Variolin B; Vector system, Erythrocyte-Genetherapie; Velaresol; Veramin, Verdins; Verteporfin; Vinorelbin; Vinxaltin; Vitaxin; Vorozol; Zanoteron; Zeniplatin; Zilascorb; und Zinostatin-Stimalamer.
Die Verbindung der Erfindung und das andere therapeutische Mittel können Additiv oder synergistisch wirken. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Erfindung, gleichzeitig mit der Verabreichung eines anderen therapeutischen Mittels, das Teil der gleichen Zusammensetzung oder einer anderen Zusammensetzung als die, die die Zusammensetzung der Erfindung umfasst, sein kann, verabreicht. In einer anderen Ausführungsform wird eine Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Erfindung, vor oder nach der Verabreichung eines anderen therapeutischen Mittels verabreicht.
5. Beispiele
Die folgenden Beispiele werden angeführt, um das Verständnis der Erfindung zu verbessern, und sollten selbstverständlich nicht so ausgelegt werden, dass sie die hier beschriebene und beanspruchte Erfindung spezifisch beschränken. Solche Variationen der Erfindung, einschließlich der Substitution aller jetzt bekannten oder später entwickelten Äquivalente, die im Kenntnisbereich eines Fachmanns liegen, und Veränderungen in der Formulierung oder geringfügige Änderungen im experimentellen Design gelten als Bestandteil des Bereichs der hier beschriebenen Erfindung.
Beispiel 1: 3-O-β-Glucosyldihydroisomorphin
2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-α-D-Glucopyranosylbromid (1,19 g, 3,0 mmol) wurde in einer Portinon zu einer gerührten Lösung von LiOH·H₂O (0,15 g, 3,5 mmol) und Dihydroisomorphin (1,0 g, 3,0 mmol) in trockenem Methanol (10 ml) bei Raumtermperatur gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 1 Std. gerührt und eine Lösung von LiOH·H₂O (0,42 g, 10,0 mmol) in Wasser (10 ml) wurde tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, das für zusätzliche 3 Std. gerührt wurde. Die erhaltene Suspension wurde auf pH 7 mit Essigsäure (0,5 ml) angesäuert und 20 ml Chloroform wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration von der Suspension abgetrennt und zweimal mit 20 ml Chloroform/Ethanol gewaschen, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in 70%-igen wässrigen Methanol (25 ml) gelöst, übernacht bei –10°C umkristallisieren gelassen, gefiltert, mit Ethanol (20 ml) und Aceton (20 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck (10 mm Hg, 50°C) getrocknet, um 0,25 g (45%) an 3-O-β-Glucosildihydroisomorphin als einen weisen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 2: 3-β-O-Glucosyldihydromorphin
2,3,4,6-Tetra-O-Acetyl-α-D-Glucopyranosylbromid (1,20 g, 3,0 mmol) wurde in einer Portinon zu einer gerührten Lösung von LiOH·H₂O (0,15 g, 3,5 mmol) und Dihydromorphin (1,0 g, 3,0 mmol) in trockenem Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde für 1 Std. gerührt, eine Lösung von LiOH·H₂O (0,42 g, 10,0 mmol) in Wasser (10 ml) wurde tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde für zusätzliche 3 Std. gerührt. Die erhaltene Suspension wurde auf pH 7 mit Essigsäure (0,5 ml) angesäuert und 20 ml Chloroform wurde zu gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol (20 ml) gefolgt von Aceton (20 ml) gewaschen, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in 50%-igem wässrigen Methanol (12 ml) gelöst, bei 0°C umkristallisiert, filtriert und unter verminderten Druck (10 mm Hg, 50°C) getrocknet, um 0,33 g (30%) an 3-O-β-Glucoyldihydromorphin zu ergeben.
Beispiel 3: 3-β-O-Glucosyldihydromorphon
2,3,4,6-Tetra-O-Acetyl-α-D-Glucopyranosylbromid (3,0 mmol) wird in einer Portinon zu einer gerührten Lösung von LiOH·H₂O (3,5 mmol) und Dihydromorphon (3,0 mmol) in trockenem Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das erhaltene Gemisch wird für 1 Std. gerührt, und eine Lösung von LiOH·H₂O (10,0 mmol) in Wasser (10 ml) wird tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, welches für zusätzliche 3 Std. weiter gerührt wird. Die erhaltene Suspension wird mit Essigsäure (etwa 0,5 ml) auf pH 7 angesäuert und 20 ml Chloroform wird zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mit Ethanol (20 ml) gefolgt von Aceton (20 ml) gewaschen, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wird umkristallisiert, filtriert und unter vermindertem Druck (10 mm Hg, 50°C) getrocknet, um 3-O-β-Glucosyldihydromorphon zu ergeben.
Beispiel 4: 6-β-O-Glucosyldihydromorphin
Ein Gemisch aus 3-Acetyldihydromorphin (1 mmol), Drierit (1 g) und Hg (CN)₂ (0,74 mmol) in trockenem Acetonitril (5 mL) wird bei Raumtermperatur für 1 Std. gerührt. Nach 1 Std. wird 2,3,4,6-Tetra-O-Acetyl-α-D-Glucopyranosylbromid (1,5 mmol) zu gegeben, und die erhaltene Suspension wird für 3 bis 4 Tagen unter Ausschluss von Feuchtigkeit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit wässriger 1M Kaliumbromidlösung gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird getrocknet, konzentriert und unter Verwendung von Chromatographie gereinigt, um 3-Acetyl-6-β-O-Glucosyldihydromorphin zu ergeben. Das 3-Acetyl-6-β-O-Glucosyldihydromorphin wird in Methanol (5 ml) gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 1M Natriummethoxid alkalisch gemacht. Die erhaltene alkalische Lösung wird für etwa 3 Std. stehen gelassen und mit Amberlit IR 120-Harz (Aldrich Chemical Co., Milaukee, WI), unter Vermeidung eines großen Harzüberschusses, neutralisiert. Das Lösungsmittel wird dann gegebenenfalls unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von Säulenchromatographie gereinigt, um 6-β-O-Glucosyldihydromorphin zu ergeben.
Beispiel 5: 6-β-O-Glucosyldihydroisomorphin
Ein Gemisch aus 3-Acetyldihydroisomorphin (1 mmol), Drierit (1 g) und Hg(CN)₂ (0,75 mmol) in trockenem Acetonitril (5 ml) wird bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Nach 1 Std. wird 2,3,4,6-Tetra-O-Acetyl-α-D-Glucopyranosylbromid (1,5 mmol) zugegeben, und die erhaltene Suspension wird für 3 bis 4 Tage unter Ausschluss von Feuchtigkeit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit wässriger 1M Kaliumbromidlösung gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird getrocknet, konzentriert und unter Verwendung von Chromatographie gereinigt, um 3-Acetyl-6-β-O-Glucosyldihydroisomorphin zu ergeben. Das 3-Acetyl-6-β-O-Glucosyldihydroisomorphin wird in Methanol (5 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 1M Natriummethoxid alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird für 3 Std. stehen gelassen und mit Amberlit IR 120-Harz (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), unter Vermeidung eines großen Harzüberschusses, neutralisiert. Das Lösungsmittel wird ggf. unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von Säulenchromatographie gereinigt, um 6-β-O-Glucosyldihydroisomorphin zu ergeben.
Beispiel 6: Opioid-Rezeptorbindung von 6-O-Glucosylhydromorphon und 6-O-Glucosyldihydromorphin
Die Bindungsaffinität von Hydromorphon, Dihydromorphin, Dihydroisomorphin-6-Glucosid, Hydromorphon-3-Glucosid und Morphinsulfat an delta-, kappa- und mu-Rezeptoren wurde unter Verwendung eines herkömmlichen Radioliganddossis-Verdrängungsassays bestimmt, wobei die Fähigkeit einer jeden Verbindung die Bindung des Radioliganden zu inhibieren durch Messung der Menge von an den Rezeptor gebundenem Radioligand bei variierenden Konzentrationen der Verbindung bestimmt wurde (siehe z.B. H. Kong et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91:8042-06 (1994) and K. Raynor et al., Mol. Pharmacol., 45(2):330-4 (1994).
Delta-Rezeptorbindung:
Um die Bindungsaffinität der Verbindungen an delta-Opioidrezeptoren zu bestimmten wurde das folgende Radioligand-Dosis-Verdrängungsassay verwendet. Das betreffende Assay verwendet 0,2 nM [³H]-Naltrindol (33,0 Ci/mmol) (Nen Life Science Products, Inc., Boston, MA) als den Radioliganden und 10-20 μg von Membranprotein, das rekombinanten delta-Opioidrezeptor enthält, exprimiert in CHO-K1-Zellen (Receptor Biology Inc., Beltsvill, MD), in einem Endvolumen von 200 μl an Bindungspuffer (5 mM MgCl₂, 5% Dimethylsulfoxid (DMSO), 50 mM Tris HCL, pH 7,4). Naltriben (K_i = 1.1 nM) wurde als Referenzverbindung und positive Kontrolle verwendet. Nicht spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 25 μM unmarkiertem Naloxon bestimmt. Alle Reaktionen wurden auf Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen für 2 Std. bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionen wurden durch schnelle Vakuumfiltration auf eine Unifilter GF/C-Filterplatte mit 96 Vertiefungen mit Glasfaserfiltern (Packard Bioscience Company, Meriden, CT) terminiert; die Glasfilter wurden in 0,5% Polyethyleneimin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) vorgesaugt. Nach der Vakuumfiltration wurden die Glasfaserfilter fünfmal mit 200 ml eiskaltem Bindungspuffer gewaschen und bei 50°C für 2 bis 3 Std. getrocknet. Nach dem Trocknen wurde 50 μL Mikroscint-Scintillationscocktail (Packard Bioscience Company, Meriden, CT) einer jeden Vertiefung zugegeben und die Radioaktivität in jeder Vertiefung wurde unter Verwendung eines Packard Top-Count (Packard Bioscience Company, Meriden, CT) für 1 min pro Vertiefung gezählt.
Daten für das Ausmaß der Radioligandbindung an den Filter wurde für jede Konzentration von Hydromorphon, Dihydromorphin, Dihydroisomorphin-6-Glucosid, Hydromorphon-3-Glucosid und Morphinsulfat zur Erzeugung von Inhibierungskurven verwendet. Die Bindungsaffinitätsdaten für delta-Rezeptoren, gemäß der Messung durch die Inhibierungskonstante (Ki), wurde unter Verwendung von Kurvenfitfunktionen in GraphPad PRISM v. 3.0 (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) erhalten und sind Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1: Delta-Rezeptorbindungsaffinität

Verbindung Ki (nm)

Hydromorphon 172

Dihydromorphin 212

Dihydroisomorphin-6-Glucosid 868

Hydromorphon-3-Glucosid 4500

Morphinsulfat 284
Kappa-Rezeptor-Bindung:
Zur Bestimmung der Bindungsaffinität der vorstehenden Verbindungen für Kappa-Opioid Rezeptoren wurde das folgende Radioliganddosisverdrängsassay verwendet. Das betreffende Assay verwendet 0,15 nM [³H]-Bremazocin (26.5 Ci/mmol) (Nen Life Science Products Inc.) als den Radioliganden und 10-20 μg an Membranprotein, das Rekombinanten kappa-Opioid Rezeptor enthält, exprimiert in HEK-293-Zellen (Receptor Biology Inc) in einem Endvolumen von 200 μL Bindungspuffer (5% DMSO, 50 nM Tris HCL, pH 7,4). Naltriben (K_i = 2,4 nM) wurde als Referenzverbindung und positive Kontrolle verwendet. Nicht spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 10 μM nicht markiertem Naloxon bestimmt. Alle Reaktionen wurde in Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen für 2 Std. bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionen wurden durch schnelle Vakuumfiltration auf eine Unifilter GF/C Filterplatte mit 96 Vertiefungen mit Glasfaserfiltern (Packard Bioscience Company) beendet; die Glasfilter wurden mit 0,5% Polyethyleneimin (Sigma Chemical Co. Inc.). vorgesaugt. Nach der Vakuumfiltration wurden die Glasfaserfilter fünfmal mit 20 ml eiskaltem Bindungspuffer gewaschen und bei 50°C für 2 bis 3 Std. getrocknet. Nach dem Trocknen wurden 50 μL Mikroscint Scintillationscocktail (Packard Bioscience Company) einer jeden Vertiefung zu gegeben und die Radioaktivität in jeder Vertiefung wurde unter Verwendung eines Packard Top-Count (Packard Bioscience Company) für 1 min pro Vertiefung gezählt.
Die Daten für das Ausmaß der Radioligandbindung an den Filter bei jeder Konzentration an Hydromorphon, Dihydromorphin, Dihydroisomorphin-6-Glucosid, Hydromorphon-3-Glucosid und Morphinsulfat wurden zur Erzeugung von Inhibierungskurven verwendet. Die Bindungsaffinitätsdaten für kappa-Rezeptoren gemäß der Messung durch die Inhibierungskonstante (Ki), wurde unter Verwendung von Kurvenfitfunktionen in GraphPad PRISM, v. 3.0 (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) erhalten und sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Kappa-Rezeptorenbindungsaffinität

Verbindung Ki (nm)

Hydromorphon 99

Dihydromorphin 38

Dihydroisomorphin-6-Glucosid 440

Hydromorphon-3-Glucosid 2400

Morphinsulfat 268
Mu-Rezeptorbindung:
Um die Bindungsaffinität der vorstehenden Verbindungen für den mu-Rezeptor zu bestimmen wurde das folgende Radioliganddosisverdrängungsassay verwendet. Das betreffende Assay verwendet 0,2 nM [³H]-Diprenorphin (50.0 Ci/mmol) (käuflich erhältlich von Nen Life Science Products, Inc.) als den Radioliganden und 15-20 μg Membranprotein, das rekombinanten Mu-Opioid Rezeptor enthält, exprimiert in CHO-K1-Zellen (käuflich erhältlich von Receptor Biology Inc.) in einem Endvolumen von 200 μL an Bindungspuffer (10 mM mgCl₂, 1 mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM Rris HCl, pH 7,4).
Naloxon (K_i von 3,1 nM) wurde als Referenzverbindung und positive Kontrolle verwendet. Nicht spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 100 nM nicht markiertem Naloxon bestimmt. Alle Reaktionen wurden in Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen für 2 Std. bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionen wurden durch schnelle Vakuumfiltration auf eine Unifilter GF/C-Filterplatte mit 96 Vertiefungen mit Glasfaserfiltern (Packard Bioscience Company) beendet; die Glasfilter wurden in 0,5% Polyethyleneimine (Sigma Chemical Company Inc.) vorgesaugt. Nach der Vakuumfiltration wurden die Glasfaserfilter fünfmal mit 200 ml eiskaltem Bindungspuffer gewaschen und bei 50°C für 2 bis 3 Std. getrocknet. Nach dem Trocknen wurden 50 ml Mikroscint Scintillaltionscocktail (Packard Bioscience Company) einer jeden Vertiefung zugegeben und die Radioaktivität in jede Vertiefung wurde unter Verwendung eines Packard Top-Count (Packard Bioscience Company) für 1 min pro Vertiefung gezählt.
Daten für das Ausmaß der Radioligandbindung an den Filter bei jeder Konzentration an Hydromorphon, Dihydromorphin, Dihydroisomorphin-6-Glucosid, Hydromorphon-3-Glucosid und Morphinsulfat wurden zur Erzeugung von Inhibierungskurven verwendet. Die Bindungsaffinitätsdaten für den mu-Rezeptor, gemäß der Messung durch die Inhibierungskonstante (Ki), wurden unter Verwendung von Kurvenfitfunktionen in GraphPad PRISM, v. 3.0 (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) erhalten und sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3: Mu-Rezeptorbindungsaffinität

Verbindung Ki (nm)

Hydromorphon 0.26

Dihydromorphin 0,39

Dihydroisomorphin-6-Glucosid 4,7

Hydromorphon-3-Glucosid 51

Morphinsulfat 14,3
Zusammenfassung:

Tabelle 4 stellt eine Zusammenfassung für die Bindungsaffinitätsdaten, gemäß der Messung durch die Inhibierungskonstanten (K_i), für Hydromorphon, Dihydromorphin, Dihydroisomorphin-6-Glucosid, und Hydromorphon-3-Glucosid für delta-, kappa-, und mu-Opioidrezeptoren bereit. Tabelle 4: Zusammenfassung der Bindungsaffinitätsdaten

Verbindung	Ki (nm)
	Delta	Kappa	Mu
Hydromorphon	172	99	0.26
Dihydromorphin	212	38	0.39
Dihydroisomorphin-6-Glucosid	868	440	4.7
Hydromorphon-3-Glucosid	4500	2400	51
Morphinsulfat	284	268	14.3

Die Daten in Tabelle 4 zeigen, dass Dihydroisomorphin-6-Glucosid und Hydromorphon-3-Glucosid, illustrativer Verbindungen der Erfindung, eine hohe Selektivität für den mu-Opioidrezeptor, relativ zu delta- und kappa-Opioidrezeptoren, aufweisen. Ferner ist diese Selektivität höher als die von Morphinsulfat. Demgemäß sind Dihydroisomorphin-6-Glucosid und Hydromorphon-3-Glucosid, illustrativer Verbindungen der Erfindung, überraschenderweise und unerwarteter Weise zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz bei einem Patienten nützlich, während Nebenwirkungen, die mit herkömmlichen Opioid-Analgetika assoziiert sind, vermieden werden
Beispiel 7: Isolierung und Identifizierung von Hydromorphon-Glucosid-Metaboliten
Hydromorphon wurde an Patienten in verschiedenen Dosen verabreicht und Plasma- und Urinproben wurden von den Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung des Hydromorphons gesammelt. Plasma- und Urinproben wurden gepoolt und unter Verwendung von Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) analysiert.
Hydromorphon wurde auch mit einer Suspension von humanem Hepatozyten inkubiert und dann unter Verwendung von Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) analysiert. Die Hepatozyten wurden aus Lebergewebe eines weiblichen Spenders isoliert. Das Lebergewebe wurde zu Hepatozyten durch digestieren auf Basis von Kollagenase von Bindegewebe gefolgt von manueller und mechanischer Trennung und waschen mit Medium, gemäß dem zweischrittigem Kollagenaseperfusionsverfahren nach Li, et al., Isolation and Culturing Hepatocytes from Human Liver, J. of Fissue Culture Methods, 14, 139-146 (1992), verarbeitet. Isolierte Hepatozyten wurden zur Bestimmung der Ausbeute gezählt und die Lebensfähigkeit wurde und Verwendung von Ausschluss durch Trypan-Blau gemessen. Nur Zellen mit einer Lebensfähigkeit von > 80% wurden in der Studie verwendet.
Hepatozyten wurden dann mit Inkubationsmedium in einem geeigneten Behälter kombiniert, so dass nach der Zugabe von Hydromorphinhydrochlorid die Zelldichte 2,0 × 10⁶ Zellen/ml in einem Endvolumen von 10 ml betrug. Hydromorphonhydrochlorid wurde als eine 100-fach konzentrierte Stammlösung hergestellt und mit Inkubationsmedium verdünnt, um eine Dosierungslösung zu erzeugen, die eine Endkonzentration von 100 μg/ml erreichte, wenn sie an die Hepatozytensuspension verabreicht wurde. Eine negative-Kontrolle (Hepatozyten und Inkubationsmedium) und Mediumkontrolle (Hydromorphon in Inkubationsmedium) wurden ebenso hergestellt.
Die Hepatozytensuspension, enthaltend Hydromorphonhydrochlorid, wurde in einem 150 ml für 4 Std. auf einem langsam rotierenden Orbitalschüttler inkubiert (100 ml). Die negative-Kontrolle und Mediumkontrolle wurden in konischen 15 ml Röhren (1 Röhre pro Kontrolle, 1 ml pro Röhre) für 4 Std. auf einem Orbitalschüttler inkubiert. Nach der 4 Std. Inkubation wurde die Hydromorphonhydrochlorid enthaltende Probe in eine konische 15 ml Röhre transferiert und zentrifugiert, um die Hepatozyten vom Inkubationsmedium abzutrennen. Die Kontrollproben wurden auch zentrifugiert und die erhaltenen überstehenden Fraktionen von beiden Kontrollen und der Hydromorphonhydrochlorid enthaltenden Hepatozytensuspension wurden bei < –70°C bis zum Testen mit LC-MS gelagert. Die Inkubationen wurden bei 37°C, 95% Luft/5% Kohlendioxid und gesättigter Feuchtigkeit durchgeführt. Das Inkubationsmedium war eine ausgeglichene Hanks-Salzlösung, d.h. zweibasisches Natriumphosphat, D-Glucose, monobasisches Kaliumphosphat, Kaliumchlorid und Natriumchlorid.
Das zum analysieren der Urinproben, Plasmaproben und Überstände der Hepatozytensuspension verwendete LC-MS-System bestand aus einem Modell HP 1050 pump (käuflich erhältlich von Hewlett Packard aus Wilmington, DE) oder ein Modell 6200 pump (käuflicher erhältlich von Hitachi aus San Jose, CA) und einem HP 1050 Autosampler (käuflicher erhältlich von Hewlett Packard aus Wilmington, DE) gekoppelt an ein Finnigan LCQ LC/MSⁿ-Massenspektrometer (käuflich erhältlich von Finnigan aus San Jose, CA). Kontrolle des Autosamplers und der Pumpe wurden unter Verwendung der LCQ-Navigatorsoftware erreicht. Eine Elektrospray-ESI-Probe wurde für die Analyse verwendet. Die HPLC waren mit einer 2 × 300 mm, 10 μm Reversephase-μ-Bondapak-C-18-HPLC-Säule mit einem Guard-Pak insert ausgestattet (Waters; Milford, PA). Die mobile Phase war CH₃OH/CH₃CN/H₂O (5:5:90), enthaltend 10 mM NH₄Oac und 0,1% AcOH. Die Flussrate betrug 0,3 ml/min. Die Injektionsvolumina lagen zwischen 1 und 5 ml.
Vor dem injizieren der Proben auf das LC-MS-System wurden die Plasma-Urin- und Hepatozytenproben einer primären Trennung unter Verwendung einer Water C-18-Sep-Pak-Patrone unterzogen. Nach der primären Trennung wurden die erhaltenen Eluenten zur Trockne eingedampft und in mobiler Phase erneut aufgelöst. Die Komponenten jeder Probe wurden auf der HPLC getrennt und unter Verwendung des LCQ-Massenspektrometers detektiert. Verschiedene MS-Detektionsmoden (MS, MS/MS, MS/MS/MS) wurden zur Bestimmung der Struktur einer jeder abgetrennten Komponente verwendet. Die Identifizierung einer jeden Komponente wurde auf Basis der Retentionszeit, des Molekulargewichts, der Übergangsionen, MS, MS/MS, MS/MS/MS Fragmentierung und der Signalintensität vorgenommen.
Die Analyse der Plasma- und Urinproben zeigt die Anwesenheit von Hydromoprhon-3-Glucosid und einer zweiten Verbindung zusammen mit anderen bekannten Metaboliten. Die Struktur des Hydromorphon-3-Glucosids wurde durch Vergleich mit einer synthetisch hergestellten Referenzprobe verifiziert. Basierend auf den massenspektroskopischen Daten war die zweite Verbindung eine der folgenden: Dihydromorphin-3-Glusid, Dihydroisomorphin-3-Glucosid, Dihydromorphin-6-Glucosid oder Dihydroisomorphin-6-Glucosid. Die Retentionszeit und massenspektroskopischen Daten für Hydromorphon-3-Glucosid und die zweite Verbindung sind in Tabelle 5 bereitgestellt. Tabelle: Zusammenfassung der LC/MS-Analyse

Metabolit Retentionszeit (Minuten) MS MS/MS MS/MS/MS

Hydromorphon-3-Glucosid 7.6 448 286 185, 229, 243

Zweite Verbindung 7.2 450 288 187, 213, 231
Die Analyse des Überstandes der humanen Leberhepatozyten zeigte auch die Anwesenheit von Hydromorphon-3-Glucosid und der zweiten Verbindung. Diese Ergebnisse zeigen, dass Hydromorphon in Menschen metabolisiert wird um Hydromorphon-3-Glucosid und Dihydromorphin-3-Glucosid, Dihydroisomorphin-3-Glucosid oder Dihydromorphin-6-Glucosid zu bilden.

Claims

3-O-Glucosylhydromorphon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
3-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
6-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
3-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
6-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Nordihydromorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Norhydromorphon-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
3-O-Glucosylhydromorphon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 1 in isolierter und gereinigter Form.
3-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 2 in isolierter und gereinigter Form.
6-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 3 in isolierter und gereinigter Form.
3-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 4 in isolierter und gereinigter Form.
6-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 5 in isolierter und gereinigter Form.
Nordihydromorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 6 in isolierter und gereinigter Form.
Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 7 in isolierter und gereinigter Form.
Norhydromorphon-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 8 in isolierter und gereinigter Form.
3-O-Glucosylhydromorphon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 9, das ein β-Glycosid ist.
3-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 10, das ein β-Glycosid ist.
6-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 11, das ein β-Glycosid ist.
3-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 12, das ein β-Glycosid ist.
6-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 13, das ein β-Glycosid ist.
Nordihydromorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 14, das ein β-Glycosid ist.
Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 15, das ein β-Glycosid ist.
Norhydromorphon-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 16, das ein β-Glycosid ist.
Zusammensetzung umfassend eine effektive Menge von 3-O-Glucosylhydromorphon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 9 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Vehikel ist.
Zusammensetzung umfassend eine effektive Menge von 3-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 10 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Vehikel.
Zusammensetzung umfassend eine effektive Menge von 6-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 11 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Vehikel.
Zusammensetzung umfassend eine effektive Menge von 3-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 12 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Vehikel.
Zusammensetzung umfassend eine effektive Menge von 6-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 13 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Vehikel.
Zusammensetzung umfassend eine effektive Menge von Nordihydromorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 14 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Vehikel.
Zusammenfassung umfassend eine effektive Menge von Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 15 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Vehikel.
Zusammensetzung umfassend eine effektive Menge von Norhydromorphon-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisches akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 16 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Vehikel.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, wobei das 3-O-Glucosylhydromorphon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei das 3-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, wobei das 6-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei das 3-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, wobei das 6-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 30, wobei das Nordihydromorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 31, wobei das Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 32, wobei das Norhydromorphon-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Verwendung einer effektiven Menge von 3-O-Glucosylhydromorphon oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß Anspruch 1 in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen.
Verwendung einer effektiven Menge von 3-O-Glucosyldihydroisomorphin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß Anspruch 2 in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen.
Verwendung einer effektiven Menge von 6-O-Glucosyldihydroisomorphin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß Anspruch 3 in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen.
Verwendung einer effektiven Menge von 3-O-Glucosyldihydromorphin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß Anspruch 4 in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen.
Verwendung einer effektiven Menge von 6-O-Glucosyldihydromorphin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß Anspruch 5 in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen.
Verwendung einer effektiven Menge von Nordihydromorphin-3-Glucuronid oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß Anspruch 6 in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen.
Verwendung einer effektiven Menge von Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen.
Verwendung einer effektiven Menge von Norhydromorphon-3-Glucuronid oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß Anspruch 8 in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen.
Verwendung gemäß Anspruch 41, wobei das 3-O-Glucosylhydromorphon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Verwendung gemäß Anspruch 42, wobei das 3-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Verwendung gemäß Anspruch 43, wobei das 6-O-Glucosyldihydroisomorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Verwendung gemäß Anspruch 44, wobei das 3-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Verwendung gemäß Anspruch 45, wobei das 6-O-Glucosyldihydromorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Verwendung gemäß Anspruch 46, wobei das Nordihydromorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Verwendung gemäß Anspruch 47, wobei das Nordihydroisomorphin-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.
Verwendung gemäß Anspruch 48, wobei das Norhydromorphon-3-Glucuronid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein β-Glycosid ist.