JP4679055B2

JP4679055B2 - ヒドロモルホン、ジヒドロモルフィンおよびジヒドロイソモルフィンの糖誘導体、これらの組成物および痛みを治療あるいは予防するための使用

Info

Publication number: JP4679055B2
Application number: JP2003517072A
Authority: JP
Inventors: ガオ，フェン; ミオット，ジャハナラ
Original assignee: ユーロ−セルティークエス．エイ．
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2011-04-27
Anticipated expiration: 2022-07-24
Also published as: PT1412368E; IL160085A; DK1412368T3; DE60222137D1; CY1107813T1; DE60222137T2; CA2455774A1; ES2292806T3; EP1412368A2; US20030050257A1; WO2003011881A3; CA2455774C; ATE371665T1; WO2003011881A2; JP2005500357A; MXPA04000825A; AU2002329634B2; EP1412368B1; US6740641B2; IL160085A0

Description

本出願は、参照して本明細書に組み込まれる、２００１年７月２７日出願の米国特許仮出願第６０／３０７，８４５号の利益を主張する。

本発明は、ヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、およびジヒドロイソモルフィンのグルコシドとグルクロニド誘導体と薬学的に許容しうるこれらの塩；ヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、またはジヒドロイソモルフィンのグルコシドまたはグルクロニド誘導体または薬学的に許容しうるこれらの塩を含む医薬組成物およびヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、またはジヒドロイソモルフィンのグルコシドあるいはグルクロニド誘導体薬学的に許容しうるこれらの塩をこれらを必要とする患者に投与することを含む患者の痛みを治療あるいは予防する方法に関する。

モルフィンとその既知の誘導体は鎮痛性を有するオピオイドであり、それゆえ、ヒトと他の哺乳類の慢性および急性の痛みの治療において有用である。例えば、モルフィン、ヒドロモルホン、ジアモルホン、およびオキシモルホンは鎮痛剤として広く使用されていて、痛みを制御する。他方、一般に使用されるが、穏やかに作用する鎮痛剤は、コデイン、ジヒドロコデイン、およびナルブフィンを包含する。

モルフィンは、１８０６年に最初に単離され、ガンまたは手術により生じる痛みなどの中程度ないし激烈な痛みを治療するための重要な薬剤であり(T.ReisineおよびG.Pasternak,Opioid Analgesics and AntagonistsおよびGoodmanおよびGilinanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics 521(第9版1996))。鎮痛に極めて効果的であるが、現在使用されているオピオイドは副作用を生じることがある(Id、536）。加えて、粗アヘンから単離される精製アルカロイドである異なるオピオイドに対する個々の患者の反応はかなり変わりうる(Id、537)。この変動の原因となるメカニズムはよく分かっていない(Id)。さらに、オピオイドは各々効力、作用期間、および溶解性が異なる(R.Twycross,Opioids, Textbook of Pain,953-955(第3版1994))。

モルフィンおよび他の臨床的に使用されるオピオイドは、ニューロンオピオイド受容体に結合することによりその麻酔効果を発揮する。ニューロンオピオイド受容体は神経系に分布し、ミュー（μ）、カッパ（κ）およびデルタ（δ）受容体に分類される。各受容体クラスは各々特定のオピオイドに対する結合親和性が異なる。オピオイド受容体は、環状ＡＭＰを減少させ、カリウム流出を増加させ、そしてカルシウム流入を減少させ、それにより痛みシグナルの伝達に関与する神経伝達物質（物質Ｐなど）の放出を減少させる細胞内シグナル経路を活性化することにより機能する。各受容体クラスはシグナル伝達に異なるＧタンパク質を用いてこの効果を達成する。

各オピオイド受容体クラスは、特定のリガンドに結合して特定の治療効果を発揮する。リガンドに結合したミュー受容体は鎮痛と陶酔をもたらす。しかし、リガンドに結合したカッパ受容体は発作と利尿に関連し、そしてリガンドに結合したデルタ受容体は神経不安に関連する。このように、ミュー受容体に選択的に結合するオピオイドは、デルタおよびカッパ受容体への結合から生じる望ましくない副作用を回避するので、好ましい鎮痛剤である。モルフィンおよび他のオピオイドは、投与量が少ない場合にのみ、選択的なミュー受容体結合物質でありうる。従って、当業界では、モルフィンおよび他の臨床的に使用されるオピオイドよりも選択的であるか、モルフィンおよび他の臨床的に使用されるオピオイドよりも鎮痛薬としての治療指数が高いか、あるいはモルフィンおよび他の臨床的に使用されるオピオイドよりも投与量の幅が広い、ミュー受容体結合物質が明らかに必要とされている。

オピオイドのグリコ共役体は薬理学的な効果を発揮することが知られている。例えば、モルフィン−６−グルクロニド、モルフィンのグリコ共役体代謝生成物は、モルフィンとモルフィン−３−グルクロニドよりも効力のある鎮痛剤である（G.J.Mulder,Trends in Pharmacol.Sci.，13(8):302-304(1992)およびOsborneら,The Lancet 828(1988)）。

ＷＯ９７／２１４１６は、オピオイド分子当り少なくとも１つの炭水化物の残基を有する生物学的に活性なオピオイドの一連の炭水化物誘導体を開示する。

ＷＯ９８／５４１９６は、α−グルコシド結合により少なくとも１つのオピオイド残基と共役する少なくとも１つの糖残基を含むオピオイド化合物の糖誘導体を開示する。オピオイド化合物の糖誘導体は鎮痛活性があるということである。

ＷＯ９３／０５０５７は、鎮痛剤として有用であるという４，５−エポキシモルフィナンのグルクロニドとこれらの作製方法を開示する。

M.Zhengら、Xenobiotica，32(5):427-439(2002)は、ヒドロモルホンの特定の代謝物を開示する。

当業界では、改良化合物、特にミュー受容体選択性化合物および痛みの治療または予防にそれらを使用する方法が明らかに必要とされている。

本出願のセクション２（背景技術）におけるいかなる参考文献の引用または確認も、このような参考文献が本出願の先行技術として利用できることを承認するものではない。

本発明は３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホンと薬学的に許容しうるこれらの塩に関する。

本発明は、また、３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンと薬学的に許容しうるこれらの塩にも関する。

本発明は、さらに６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンと薬学的に許容しうるこれらの塩に関する。

本発明は、なおさらに３−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンと薬学的に許容しうるこれらの塩に関する。

本発明は、なおさらに６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンと薬学的に許容しうるこれらの塩に関する。

本発明は、なおさらにノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニドと薬学的に許容しうるこれらの塩に関する。

本発明は、なおさらにノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニドと薬学的に許容しうるこれらの塩に関する。

本発明は、なおさらにノルヒドロモルホン−３−グルクロニドと薬学的に許容しうるこれらの塩に関する。

３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホン、３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、３−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィン、６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィン、ノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド、ノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニド、ノルヒドロモルホン−３−グルクロニド、または薬学的に許容しうるこれらの塩（「本発明の化合物」）は患者の痛みを治療あるいは予防するのに有用である。

一つの実施態様において、本発明の化合物は単離され、精製された形態のものである。

本発明は、また、有効量の本発明の化合物と薬学的に許容しうるキャリアまたはビヒクルを含む医薬組成物にも関する。これらの組成物は患者の痛みを治療あるいは予防するのに有用である。

本発明は、さらに、このような治療あるいは予防を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む患者の痛みを治療あるいは予防する方法に関する。

本発明は、以下、本発明の実施例を限定することなく例示することを意図する、詳細な説明と実施例を参照することにより、より充分に理解しうるものである。

１：定義
３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホンは構造式（Ｉ）

を有し：
３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンは構造式（ＩＩ）

を有し：
６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンは構造式（ＩＩＩ）

を有し：
３−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンは構造式（ＩＶ）

を有し：
６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンは構造式（Ｖ）

を有し：
ノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニドは構造式（ＶＩ）

を有し：
ノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニドは構造式（ＶＩＩ）

を有し：
ノルヒドロモルホン−３−グルクロニドは構造式（ＶＩＩＩ）

を有する。

この明細書で使用される、「単離され、そして精製された」という用語は、天然資源由来の（植物あるいは肝細胞を含む動物細胞；細胞培養；組織；血液と血漿を含む細胞内液および細胞外液を包含する生体内液；および唾液、尿、汗、精液、月経血、および乳を包含する生体外液などの）他の成分から、あるいは他の成分から、あるいは合成有機化学反応混合物から単離され、そして本発明の化合物を関連する他の分子から分離する１以上の精製段階により処理されるという意味である。単離され、そして精製された場合、本発明の化合物は少なくとも約９５％の純度である。一つの実施態様において、本発明の化合物は少なくとも約９８％の純度である。もう一つの実施態様において、本発明の化合物は少なくとも約９９％の純度である。

「患者」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギおよびモルモットなどの動物を含むが、これらに限定されない動物である。一つの実施態様において動物は哺乳類である。他の実施態様において動物はヒトである。

この明細書で使用される、「薬学的に許容しうる塩」という語は、酸および式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の一つの塩基性窒素基から形成される塩である。好ましい塩は、サルフェート、サイトレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトレート、バイサルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリシレート、酸シトレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、バイタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を包含するが、これらに限定されない。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、グルクロニド残基の酸性基および薬学的に許容しうる無機あるいは有機塩基から作製される塩もいう。好適な塩基は、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換あるいはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビス−、またはモノ−、ビス−、あるいはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔert−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノー、ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシー低級アルキルアミン）またはＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジー低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を包含するが、これらに限定されない。

「痛みの治療」または「痛みを治療する」という語句は、患者の痛みの改善または痛みの休止をいう。

「痛みの予防」または「痛みを予防する」という語句は、患者の痛みの発現を阻止することをいう。

この明細書で使用される、「α−グリコシド」および「α−グルクロニド」という語句は、本発明の化合物の非糖（アグリコン）部分がそれぞれ−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＯＯＨ基としてグルコシドの反対側に存在することを意味する。

この明細書で使用される、「β−グリコシド」および「β−グルクロニド」という語句は、本発明の化合物の非糖（アグリコン）部分がそれぞれ−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＯＯＨ基としてグルコシドの同一側に存在することを意味する。

２：本発明の化合物
出願人は、意外に、かつ、予測不可能にも、本発明の化合物がミュー受容体選択的であり、かつ、したがってカッパおよびデルタ受容体に競争的に結合する従来の鎮痛剤よりも有利であることを見出した。それゆえ、本発明の化合物は痛みを治療あるいは予防するのに特に有用である。

もう一つの実施態様において、本発明の化合物はβ−グリコシドまたはβ−グルクロニドである。

もう一つの実施態様において、本発明の化合物はα−グリコシドまたはα−グルクロニドである。

２．１：合成
本発明の化合物は、Ｏ−グリコシドあるいはグルクロニド結合を形成するための公知のあるいは後日開発されるいかなる方法によっても作製しうる。代表的な方法としては、アセチルグルコシルハライドをアルコールまたはフェノールとともに炭化銀または酸化銀の存在下で反応させるケーニッヒ−クノール法（W.Koenigsら,Ber.34:965(1901)）（例えば、Evansら，６ Advances in Carbohydrate Chemistry 41(1951)を参照）およびアセチル化糖をフェノールまたはアルコールとともに塩化亜鉛またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で加熱するヘルフェリッチ法(B.Helferichら，Ber.66:378(1933))（例えば、W.W.Pigman,The Carbohydrates 98(1957)を参照）を包含するが、これらに限定されない。

３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホン、３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、３−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィン、および６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンを得るための有用な方法は、場合によってはモノ保護され、そして遊離のヒドロキシル基を有するヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、またはジヒドロイソモルフィンと、場合によっては保護され、活性化された糖とを、通常、触媒の存在下で反応させ、その後、保護基を除去することを一般に包含する。

ノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド、ノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニド、およびノルヒドロモルホン−３−グルクロニドを得るための有用な方法は、ヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、またはジヒドロイソモルフィンの窒素を脱メチル化し；ヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、またはジヒドロイソモルフィンの窒素を保護し；場合によってはこの酸素上でモノ保護され、そして遊離ヒドロキシル基を有する窒素保護されたヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、またはジヒドロイソモルフィンと、場合によっては保護され、活性化された糖とを、通常、触媒の存在下で反応させ、その後保護基を除去することを一般に包含する。

有用な触媒は、例えばＡｇ⁺およびＨｇ⁺⁺化合物、ルイス酸および塩基である。

有用なＡｇ⁺あるいはＨｇ⁺⁺化合物は、銀トリフラート、炭化銀、およびシアン化水銀を包含するが、これらに限定されない。

有用なルイス酸は、アルミニウムハライド、アルキルアルミニウムハライド、ホウ素ハライド、スズハライド、チタンハライド、鉛ハライド、亜鉛ハライド、鉄ハライド、ガリウムハライド、ヒ素ハライド、銅ハライド、カドミウムハライド、水銀ハライド、アンチモンハライド、および類似物を包含するが、これらに限定されない。好ましいルイス酸は、アルミニウムトリクロリド、アルミニウムトリブロミド、トリメチルアルミニウム、ホウ素トリフルオリド、ホウ素トリクロリド、亜鉛ジクロリド、チタンテトラクロリド、スズジクロリド、スズテトラクロリド、およびこれらの混合物を包含する。

有用な塩基は、ＬｉＯＨなどの水酸化物ならびにトリエチルアミンおよびピリジンなどの有機３級アミンを包含するが、これらに限定されない。

ノルヒドロモルホン、ノルジヒドロモルフィンおよびノルジヒドロイソモルフィンの窒素原子を保護するのに有用である保護基は、T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,218-287(1981)に開示されている。一つの実施態様において、この保護基は非酸性条件下で取り外ししうる。他の実施態様において、この保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル基(R.S.Lottら，J. Chem. Soc., Chem.Commun.495(1979))；ベンジルオキシカルボニル基(M.Bergmannら，Ber. 65:1192(1932))；アリル基(J.A.Montgomeryら，J.Org.Chem．30:3235(1965))またはベンジル基(W.H.Hartungら,7 Org. Reactions 263(1965))である。

このグリコシド結合形成反応は、通常、有機溶剤中で行われる。例示の有機溶剤は、アセトニトリル、メタノール、およびメチレンクロリドを包含するが、これらに限定されない。通常、この反応温度は約−７８℃〜溶剤の還流温度である。一つの実施態様において、この反応温度は約−４０℃〜ほぼ室温である。

２．２：３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホンの合成
慣用の有機合成を用いて、あるいはスキームＡに示す次の例示的な方法により３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホンを得ることができる。
スキームＡ

２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２）とジヒドロモルホン（１）とを水酸化リチウムメタノール溶液中で反応させた後、水酸化リチウム水溶液と反応させることにより、３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホン（Ｉ）を作製しうる。

２．３：３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンの合成
慣用の有機合成を用いて、あるいはスキームＢに示す次の例示的な方法により３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンを得ることができる。
スキームＢ

２，３，４，６テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２）とジヒドロイソモルフィン（３）とを水酸化リチウムメタノール溶液中で反応させた後、水酸化リチウム水溶液と反応させることにより、３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン（ＩＩ）を作製しうる。

当業者に周知の方法を用いて、ジヒドロモルフィンからジヒドロイソモルフィン（３）を作製しうる。例えば、ジヒドロモルフィンをｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、ジヒドロモルフィン−６−トシレートを供与し、これを水酸化物イオンと反応させて、トシレートを置換し、そして６位のヒドロキシル基の立体構造を反転しうる。

例えば、水素と炭素−パラジウム触媒を用いてモルフィンを水素化することにより、ジヒドロモルフィンを得ることができる。

２．４：６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンの合成
慣用の有機合成を用いて、あるいはスキームＣに示す次の例示的な方法により６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンを得ることができる。
スキームＣ

２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２）と３−アセチルジヒドロイソモルフィン（４）とを乾燥アセトニトリル中シアン化水銀の存在下で反応させた後、メタノール中ナトリウムメトキシドによりアセチル保護基を除去することにより、６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン（ＩＩＩ）を作製しうる（例えば、P.Kovacら，Heterocycles 36 (4) ; 697-708(1995)を参照）。

当業者に周知の方法を用いて、ジヒドロイソモルフィンから３−アセチルジヒドロイソモルフィン（４）を作製しうる（例えば、L.H.Welsh，J.Org.Chem 19 : 1409(1954)とシャインマンらへの米国特許第6,046,313号を参照）。

ジヒドロモルフィンは、ジヒドロモルフィンから作製でき、その両者は当業者に周知でかつ上記の方法を用いて得ることができる。

２．５：３−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンの合成
慣用の有機合成、あるいはスキームＤに示す次の例示的な方法により３−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンを得ることができる。
スキームＤ

２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２）とジヒドロモルフィン（５）とを水酸化リチウムメタノール溶液中で反応させた後、水酸化リチウム水溶液と反応させることにより、３−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィン（ＩＶ）を作製しうる。

上記の方法を用いてジヒドロモルフィンを得ることができる。

２．６：６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンの合成
慣用の有機合成を用いて、あるいはスキームＥに示す次の例示的な方法により６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンを得ることができる。
スキームＥ

２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２）と３−アセチルジヒドロモルフィン（６）とを乾燥アセトニトリル中シアン化水銀の存在下で反応させた後、メタノール中ナトリウムメトキシドによりアセチル保護基を除去することにより、６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィン（Ｖ）を作製しうる（例えば、P.Kovacら，Heterocycles 36(4);697-708(1995)を参照）。

当業者に周知の方法を用いて、ジヒドロモルフィンから３−アセチルジヒドロモルフィン（６）を作製しうる（例えば、L.H.Welsh,J.Org.Chem．19:1409(1954)とシャインマンらへの米国特許第6,046,313号を参照）。

２．７：ノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニドの合成
慣用の有機合成を用いて、あるいはスキームＦに示す次の例示的な方法によりノルジヒドロモルフィンを得ることができる。
スキームＦ

ここで、ＰＧは窒素保護基である。

当業者に周知の方法を用いてジヒドロモルフィン（５）を脱メチル化することにより、ノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド（ＶＩ）を作製（例えば、J.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure，第４版.John Wiley & Sons,NY,1992,p.709およびK.Rice,J.Org.Chem., 40:1850 (1975)を参照）して、ノルジヒドロモルフィン（７）を供与しうる。次に、ノルジヒドロモルフィン（７）の窒素原子を上記のように好適な保護基により保護して、Ｎ保護されたノルジヒドロモルフィン（８）を供与し、そしてこのＮ保護されたノルジヒドロモルフィン（８）を２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１α−ブロモ−１−デオキシ−Ｄ−グルコピラノウロン酸メチルエステル（９）と水酸化リチウムメタノール溶液中で反応させた後、M.Zhengら，Xenobiotica 19:(5)427-439(2002)に記載の方法により水酸化リチウム水溶液と反応させて、Ｎ保護されたノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド（１０）を供与する。次に、上記のように当業者に周知の方法を用いて、このＮ保護されたノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド（１０）の窒素保護基を除去して、ノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド（ＶＩ）を供与する。

２．８：ノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニドの合成
慣用の有機合成、あるいはスキームＧに示す次の例示的な方法によりノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニドを得ることができる。
スキームＧ

ここで、ＰＧは窒素保護基である。

当業者に周知の方法を用いてジヒドロイソモルフィン（３）を脱メチル化することにより、ノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニド（ＶＩＩ）を作製（例えば、J.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure，第４版．John Wiley & Sons,NY,1992,p.709;およびK.Rice,J.Org.Chem.，40:1850(1975)を参照）して、ノルジヒドロイソモルフィン（１１）を供与しうる。次に、ノルジヒドロイソモルフィン（１１）の窒素原子を上記のように好適な保護基により保護して、Ｎ保護されたノルジヒドロイソモルフィン（１２）を供与し、そしてこのＮ保護されたノルジヒドロイソモルフィン（１２）を２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１α−ブロモ−１−デオキシ−Ｄ−グルコピラノウロン酸メチルエステル（９）と水酸化リチウムメタノール溶液中で反応させた後、M.Zhengら，Xenobiotica 19:(5)427-439(2002)で記載されている方法により水酸化リチウム水溶液と反応させて、Ｎ保護されたノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド（１３）を供与する。次に、上記のように当業者に周知の方法を用いて、このＮ保護されたノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド（１３）の窒素保護基を除去して、ノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド（ＶＩＩ）を供与する。

上記の方法を用いてジヒドロイソモルフィンを得ることができる。

２．８：ノルジヒドロモルホン−３−グルクロニドの合成
慣用の有機合成、あるいはスキームＨに示す次の例示的な方法によりノルヒドロモルホン−３−グルクロニドを得ることができる。
スキームＨ

ここで、ＰＧは窒素保護基である。

当業者に周知の方法を用いてヒドロモルホン（１）を脱メチル化することにより、ノルヒドロモルホン−３−グルクロニド（ＶＩＩＩ）を作製（例えば、J.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure，第４版．John Wiley & Sons,NY,1992,p.709;およびK.Rice,J.Org.Chem.,40:1850 (1975)を参照）して、ノルヒドロモルホン（１４）を供与しうる。次に、ノルヒドロモルフィン（１４）の窒素原子を上記のように好適な保護基により保護して、Ｎ保護されたノルヒドロモルホン（１５）を供与し、そしてこのＮ保護されたノルヒドロモルホン（１５）を２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１α−ブロモ−１−デオキシ−Ｄ−グルコピラノウロン酸メチルエステル（９）と水酸化リチウムメタノール溶液中で反応させた後、M.Zhengら，Xenobiotica 19:(5)427-439(2002)に記載されている方法により水酸化リチウム水溶液と反応させて、Ｎ保護されたノルヒドロモルフィン−３−グルクロニド（１６）を供与する。次に、上記のように当業者に周知の方法を用いて、このＮ保護されたノルヒドロモルフィン−３−グルクロニド（１６）の窒素保護基を除去して、ノルヒドロモルフィン−３−グルクロニド（ＶＩＩＩ）を供与する。

この上記の方法は、概ね、３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホン、３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、３−Ｏ−グルコシルヒドロモルフィンまたは６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンのα−およびβ−グリコシドと、ノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド、ノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニド、またはノルヒドロモルホン−３−グルクロニドのα−およびβ−グルクロニドとの混合物であって、β−グリコシドまたはβ−グルクロニド体が優勢であるものを形成する。α−グリコシドを得る方法は周知であり（例えば、I.Rukhamら，Tetrahetron Lett.41:6889-6892(2000)およびI.Rukhamら，Tetrahedron Lett.57:1083-1092(2001)を参照）、そしてこれを使用して、３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホン、３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、３−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンと６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンのα−グリコシド体またはノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド、ノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニド、およびノルヒドロモルホン−３−グルクロニドのα−グルクロニド体を得ることができる。

３−Ｏ−グルコシルヒドロモルホン、３−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン、３−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィン、および６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンのα−およびβ−グリコシドならびにノルジヒドロモルフィン−３−グルクロニド、ノルジヒドロイソモルフィン−３−グルクロニド、およびノルヒドロモルホン−３−グルクロニドのα−およびβ−グルコリニドは、シリカゲルおよび高性能液体クロマトグラフィを含む慣用の方法を用いて分離しうる。

３：本発明の化合物の治療的な使用
本発明の化合物は痛みの治療あるいは予防のために患者に投与される。一つの実施態様において、この患者は哺乳類である。他の実施態様において、この患者はヒトである。急性あるいは慢性の痛みを治療するのに本発明の化合物を使用しうる。例えば、ガン性疼痛、中心性疼痛、陣痛、心筋梗塞の痛み、膵臓痛、大腸の痛み、術後の痛み、頭痛、筋肉痛、および集中治療に関連する痛みを包含するが、これらに限定されない、痛みを治療あるいは予防するのに本発明の化合物を使用しうる。有利なことには、本発明の化合物はミューオピオイド受容体に対して高選択性を示し、そしてそれゆえカッパおよびデルタ受容体に競争的に結合する他のオピオイドに関連する副作用の多くを回避する。

４：治療的／予防的投与と本発明の組成物
有利なことに、それらの活性により、本発明の化合物は動物およびヒトの医薬において有用である。上記のように、本発明の化合物は患者の痛みを治療あるいは予防するのに有用である。

患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容しうるキャリアまたはビヒクルを場合によっては含む組成物の成分として投与しうる。これらの組成物は経口的に投与しうる。この組成物は、また、いかなる他の好都合な経路、例えば輸液またはボーラス注射により、上皮あるいは粘膜・皮膚裏層（例えば、口腔粘膜、直腸、および小腸粘膜など）からの吸収によって投与可能であり、そして他の生物活性剤とともに投与しうる。投与は全身または局所でありうる。種々の既知の送達系、例えば、リポソーム中へのカプセル化、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセルは本発明の化合物の送達に使用しうる。

投与の方法は、皮内、筋肉内、腹膜内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または特に耳、鼻、目、または皮膚への局所によるものを包含するが、これらに限定されない。投与の方式は医師の決定に委ねられる。大多数の場合、投与の結果、本発明の化合物は血流中に放出される。

特定の実施態様において、本発明の化合物を局所的に投与することが望ましい場合がある。例えば、手術時の局所輸液、手術後の創傷被覆と一緒の局所塗布により、注射により、カテーテルにより、座薬により、または多孔質、非多孔質、または唾液腺膜などの膜またはファイバーを包含するゼラチン質の材料であるインプラントなどにより達成されるが、これらに限定されない。

ある実施態様において、脳室内、くも膜下腔内、および硬膜外注射を含むいかなる好適な経路によっても本発明の化合物を中枢神経系に導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばOmmayaレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルにより容易にしうる。

肺投与は、例えば吸入器またはネブライザーとエアロゾル化剤による製剤を使用するか、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺用界面活性剤中での灌流によっても使用しうる。ある実施態様において、本発明の化合物をトリグリセリドなどの従来のバインダーとビヒクルと共に座薬として製剤化できる。

もう一つの実施態様において、本発明の化合物をベシクル、特にリポソーム中で送達しうる(Langer,1990,Science 249:1527-1533;Treatら，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-BeresteinおよびFidler（編）,Liss,New York,pp.353-365(1989);Lopez-Berestein,ibid.，pp.317-327を参照；全般については同上を参照）。

さらにもう一つの実施態様において、本発明の化合物を制御性送達系で送達しうる（例えば、Goodson,Medical Applications of Controlled Release，前出、第２巻，pp.115-138(1984)を参照）。Langer,1990,Science 249:1527-1533の総説で議論されている他の制御性送達系を使用してもよい。一つの実施態様において、ポンプを使用してもよい(Langer,前出；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201;Buchwaldら，1980,Surgery 88:507 Saudekら，1989,N.Engl.J.Med．321:574を参照）。他の実施態様において、ポリマー材料を使用してもよい（Medical Applications of Controlled Release,LangerおよびWise（編），CRC Press.,Boca Raton,Florida(1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,SmolenおよびBall（編），Wiley,New York(1984)；RangerおよびPeppas,1983, J.Macromol.Sci.Rev. Macromol.Chem.23:61;Levyら，1985,Science 228:190も参照のこと；Duringら，1989;Ann.Neurol.25:351；Howardら,1989,J.Neurosurg 71;105を参照）。さらにもう一つの実施態様において、制御性送達系を本発明の化合物の標的、例えば、脊柱または脳の近傍に配置することにより、投与量は全身投与の一部量ですむ。

本発明の組成物は、患者へ適当に投与するための形態を供与しうるよう、場合によっては好適量の薬学的に許容しうるビヒクルを含みうる。

特定の実施態様において、「薬学的に許容しうる」という用語は、州あるいは国の政府の規制当局により承認されているか、あるいは動物、哺乳類、および特にヒトに使用するために米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。「ビヒクル」という用語は、希釈剤、補助剤、賦型剤、または本発明の化合物を投与するキャリアをいう。このような医薬用ビヒクルを水及び油などの液体とすることができ、石油、動物、植物、または合成起源のオイル、例えばピーナッツオイル、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む。この医薬用ビヒクルを食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デン粉ペースト、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素、および類似物としうる。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用してもよい。患者に投与する場合、この薬学的に許容しうるビヒクルは、通常、無菌である。本発明の化合物を静脈内に投与する場合、好ましいビヒクルは水である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も特に注射可能な溶液用の液体ビヒクルとして使用しうる。好適な医薬用ビヒクルは、デン粉、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、プロピレングリコール、水、エタノール、および類似物などの賦型剤も包含する。本発明の組成物は、所望ならば、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有しうる。

本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性製剤、座薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態または使用に好適ないかなる他の形態もとりうる。一つの実施態様において、この薬学的に許容しうる媒体はカプセルである（例えば、米国特許第5,698,155号を参照）。好適な医薬用ビヒクルの他の例は、参照して本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences，Alfonso R.Gennaro編，Mack.Publishing Co.Easton,PA，第19版., 1995,pp.1447〜1676に記載されている。

好ましい実施態様において、本発明の化合物は、日常的な方法によりヒトへの経口投与に適合した医薬組成物として製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性あるいは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態であってもよい。経口投与される組成物は、１つ以上の剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；冬緑樹のハッカ油、またはチェリーなどの風味剤；着色剤；および保存剤を含有してもよく、薬学的に許容しうる口当たりのよい製剤を供与する。さらに、錠剤またはピルの形態においては、この組成物を被覆して、胃腸管中での崩壊と吸収を遅延させて、それにより長時間にわたって持続した作用を供与しうる。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択透過性膜も経口投与される組成物に好適である。これらの後者のプラットフォームにおいては、このカプセルを取り囲む環境からの液体は膨潤して、開口部からこの剤または剤組成物を置換するこの駆動化合物により吸収される。これらの送達プラットフォームは即時放出性製剤のスパイク波形のプロフィールと反対に本質的にゼロ次の送達プロフィールを供与しうる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートなどの時間遅延材料も使用してもよい。経口用組成物は、マンニトール、乳糖、デン粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを包含しうる。このようなビヒクルは、通常、医薬用グレードのものである。

もう一つの実施態様において、本発明の化合物を静脈内投与用に製剤しうる。通常、静脈内投与用の組成物は無菌の等張性緩衝水溶液を含む。必要であれば、この組成物は可溶化剤も包含してもよい。静脈内投与用の組成物は、注射の部位の痛みを軽減するために場合によってはリグノカインなどの局所鎮痛剤を包含してもよい。一般に、この成分は、別々に供給されるか、あるいは例えば、乾燥した凍結乾燥粉末、またはアンプルまたは活性剤の量を示すプラスチック袋などの気密シールされた容器中の無水濃縮液として単位投与形態に共に混合されている。本発明の化合物を輸液により投与する場合には、例えば無菌の医薬用グレードの水または食塩水を入れた輸液ビンにより分注しうる。本発明の化合物を注射により投与する場合には、成分を投与前に混合しうるように、注射用の無菌水または食塩水のアンプルを用意しうる。

痛みの治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、痛みを生じる障害または状態の性質に依存し、そして標準的な臨床的な手法により決定しうる。加えて、場合によっては、インビトロあるいはインビボアッセイによって最適投与範囲を同定しうる。用いられる正確な投与量は、投与の経路と痛みの厳しさにも依存し、医師の判断と各患者の環境により決定されるべきである。しかしながら、好適な投与量は、通常、100mg以下で、４時間毎に50マイクログラム〜2500ミリグラムを超える範囲である。一つの実施態様において、この投与量は、４時間毎に本発明の化合物の約0.01ミリグラム〜約100ミリグラムである。他の実施態様において、この投与量は、４時間毎に約0.025ミリグラム〜50ミリグラムである。更なる他の実施態様において、この投与量は４時間毎に約0.02ミリグラム〜約20ミリグラムである。この明細書に記載されている投与量は、全投与量をいう。すなわち、２つ以上の本発明の化合物を投与する場合には、好ましい投与量は全投与量に対応する。

本発明は、また、本発明の化合物を収める１つ以上の容器を含む医薬用パックまたはキットも供与する。場合によっては、このような容器は、医薬または生物製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により指示された形態の政府機関によるヒトへの投与に対する製造、使用または販売承認を反映する通知に関連する。

本発明の化合物は、ヒトにおける使用前に、所望の治療あるいは予防活性についてインビトロあるいはインビボでアッセイしうる。動物モデルシステムを使用して、安全性と効能を実証しうる。

他の方法は当業者には公知であり、本発明の範囲内である。

本発明は、有効量の本発明の化合物と他の治療薬を、それらを必要とする患者に投与することを含む、患者の痛みの治療または予防の方法を包含する。本発明のある実施態様において、本発明の化合物を少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて使用しうる。

この他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤、抗偏頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリン作動性ブロッカー、抗痙攣薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャンネルブロッカー、または抗ガン剤を包含するが、これらに限定されない。

この他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、この他の治療薬の最適な有効量範囲を決めることは当業者は十分予測可能である。本発明の一つの実施態様において、他の治療薬が動物に投与される場合、本発明の化合物の有効量は、この他の治療薬を投与しない場合の有効量未満である。この場合には、理論に拘束されないが、本発明の化合物とこの他の治療薬は、痛みの治療または予防に相乗作用すると考えられる。

有用なオピオイドアゴニストの例は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトールファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアムモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容しうるこれらの塩、およびこれらの混合物を包含するが、これらに限定されない。

ある実施態様において、このオピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容しうるこれらの塩、およびこれらの混合物から選択される。

有用な非オピオイド鎮痛剤の例は、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルールビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カープロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容しうるこれらの塩、およびこれらの混合物などの非ステロイド系抗炎症剤を包含する。他の好適な非オピオイド鎮痛剤は、鎮痛、解熱、非ステロイド抗炎症薬剤で限定されることのない薬品類、例えばアスピリン、ナトリウムサリシレート、コリンマグネシウムトリサリシレート、サルサレート、ジフルニサル、サリシルサリシル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリシル酸誘導体；アセトアミノフェンとフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナック、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸とメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）とピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノンを包含する。このＮＳＡＩＤのさらに詳細な記載は、参照して本明細書に組み込まれる、Paul A.Insel,Analgesic-Antipyretic and Anti-Inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout，Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Pey B.MolinhoffおよびRaymond W.Ruddon編，第9版 1996）およびGlen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy 第II巻 1196-1221(A.R.Gennaro編．第19版,1995)を参照。

好適なCox-II阻害剤と５−リポキシゲナーゼ阻害剤、並びにこれらの組み合わせは、引用により全体でこの明細書に組み込まれる米国特許第6,136,839号に記載されている。Cox-II阻害剤は、ロフェコキシブとセレコキシブを包含するが、これらに限定されない。

有用な抗偏頭痛薬の例は、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルミン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン、およびこれらの混合物を包含するが、これらに限定されない。

この他の治療薬も本発明の化合物のいかなる潜在的な副作用も低下させるのに有用な薬剤でありうる。例えば、この他の治療薬を抗催吐薬としうる。有用な抗催吐薬の例は、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタンアウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタルラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポルアミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビトール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびこれらの混合物を包含するが、これらに限定されない。

有用なβ−アドレナリン作動性ブロッカーの例は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキサロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブファラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリンヒドロクロリド、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドクソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモルロール、トリプロロール、およびキシベノロールを包含するが、これらに限定されない。

有用な抗痙攣薬の例は、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ吉草酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラルノトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタアルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、ナトリウムフェネチレート、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロン酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドを包含するが、これらに限定されない。

有用な抗うつ薬の例は、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジンヒドロクロリド、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリインドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボクサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロクシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファクシン、ビロキサジン、およびジメルジンを包含するが、これらに限定されない。

有用なＣａ２＋チャンネルブロッカーの例は、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、クリニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンを包含するが、これらに限定されない。

有用な抗ガン剤の例は、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾールヒドロクロリド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタート、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロリド、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシンサルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシンヒドロクロリド、カルゼラシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロリド、デシタビン、デクソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクオン、ドセタクセル、ドクソルビシン、ドクソルビシンヒドロクロリド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンサイトレート、ドロモスタノロンプロピオネート、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチンヒドロクロリド、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシンヒドロクロリド、エルブロゾール、エソルビシンヒドロクロリド、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェートナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドホスフェート、エトプリン、ファドロゾールヒドロクロリド、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロリド、ヒドロキシ尿素、イダルビシンヒドロクロリド、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（遺伝子組み換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカンヒドロクロリド、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテート、リアロゾールヒドロクロリド、ロメトレクソールナトリウム、ロムスチン、ロソクサントロンヒドロクロリド、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミンヒドロクロリド、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレクセート、メトトレクセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロリド、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペガスパルガゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンサルフェート、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロンヒドロクロリド、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロリド、プロマイシン、プロマイシンヒドロクロリド、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴールヒドロクロリド、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロクロリド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロンヒドロクロリド、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンサイトレート、トレストロンアセテート、トリシリビンホスフェート、トリメトレキセート、トリメトレキセートグルクロネート、トリプトレリン、ツブロゾールヒドロクロリド、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチンサルフェート、ビンデシン、ビンデシンサルフェート、ビネピジンサルフェート、ビングリシネートサルフェート、ビンロイロシンサルフェート、ビノレルビンタートレート、ビンロシジンサルフェート、ビンゾリジンサルフェート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロリドを包含するが、これらに限定されない。

他の抗ガン剤の例は、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背面形態形成剤タンパク質−１；抗アンドロゲン前立腺ガン薬；抗エストロゲン薬；抗新生物剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節物質；アポトーシス調整物質；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキナスタチン１；アキナスタチン２；アキナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン、バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシパトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；カルチラージ由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロールルンズ；クロロキノキサリンスルフォンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスファート、細胞溶解性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキサメタソン；デキシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタクソール、９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタクセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビトール；デュオカルマイシンＳＡ；エベセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロールニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシンヒドロクロリド；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテクサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアサタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イルマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；イオドドクソルビシン；イポメアノール；４−イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ−トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性ジサッカライドペプチド；親油性白金化合物；リソックリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレクソール；ロニダミン；ロソキサトロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶菌ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリムスタット；マソプロトコル；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナルアドトロフィン；モノホスフォリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多重薬剤抵抗性遺伝子阻害剤；多重腫瘍抑制物質１ベースの治療；マスタード抗ガン剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口用サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタクセル；パクリタクセル類似体；パクリタクセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピンヒドロクロリド；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化剤阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫調節剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスフォリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシレート化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレックスト；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化されたレテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；セネセンス由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣体；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；チロイド刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン、チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；分化全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルフォスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；ウロゲニタルサイナス由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；べクター系、赤血球遺伝子治療；べラレソール；ベラミン；ベルディン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーを包含するが、これらに限定されない。

本発明の化合物とこの他の治療薬は付加的あるいは相乗作用しうる。好ましい実施態様において、本発明の化合物を含む組成物は、同一組成物の一部であるか、あるいは本発明の化合物を含む組成物とは異なる組成物である他の治療薬の投与とともに併投与される。他の実施態様において、本発明の化合物を含む組成物は、他の治療薬の投与の前あるいは後に投与される。

実施例
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されるものであり、この明細書で記載され、そして請求される本発明を特に限定すると解釈されるべきではない。現在公知あるいは当業者に予測可能で将来開発されるすべての同等物の置換を含めて、本発明のこのような改変、および形態のまたは実験設計のわずかな改変は、この明細書に組み込まれる本発明の範囲内に入るものと考えられる。

３−Ｏ−β−グルコシルジヒドロイソモルフィン
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（1.19ｇ，３．０ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．１５ｇ，３．５ミリモル）とジヒドロイソモルフィン（１．０ｇ，３．０ミリモル）の無水メタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に室温で一度に添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．４２ｇ，１０．０ミリモル）の水（１０ｍＬ）中の溶液をこの混合物に滴下し、これをさらに３時間攪拌した。得られた懸濁液を酢酸（０．５ｍＬ）により酸性化してｐＨ７とし、２０ｍＬのクロロホルムを添加した。得られた沈殿物を濾過により懸濁液から取り出し、２０ｍＬのクロロホルム／エタノールにより２回洗浄し、粗生成物を得た。この粗生成物を７０％水性メタノール（２５ｍＬ）に溶解し、−１０℃で一夜再結晶させ、濾過し、エタノール（２０ｍＬ）とアセトン（２０ｍＬ）により洗浄し、そして減圧（１０ｍｍＨｇ，５０℃）下で乾燥し、０．５２ｇ（４５％）の３−Ｏ−β−グルコシルジヒドロイソモルフィンを白色固体として得た。

３−β−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィン
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１．２０ｇ，３．０ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．１５ｇ、３．５ミリモル）とジヒドロモルフィン（１．０ｇ，３．０ミリモル）の無水メタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に室温で一度に添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．４２ｇ，１０．０ミリモル）の水（１０ｍＬ）中の溶液をこの混合物に滴下し、これをさらに３時間攪拌した。得られた懸濁液を酢酸（０．５ｍＬ）により酸性化してｐＨ７とし、２０ｍＬのクロロホルムを添加した。得られた沈殿物を濾過により取り出し、エタノール（２０ｍＬ）により、続いてアセトン（２０ｍＬ）により洗浄して、粗生成物を得た。この粗生成物を５０％水性メタノール（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で再結晶させ、濾過し、そして減圧（１０ｍｍＨｇ、５０℃）下で乾燥し、０．３３ｇ（３０％）の３−Ｏ−β−グルコシルジヒドロモルフィンを得た。

３−β−Ｏ−グルコシルジヒドロモルホン
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（３．０ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（３．５ミリモル）とジヒドロモルフィン（３．０ミリモル）の無水メタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に室温で一度に添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１０．０ミリモル）の水（１０ｍＬ）中の溶液をこの混合物に滴下し、これをさらに３時間攪拌した。得られた懸濁液を酢酸（約０．５ｍＬ）により酸性化してｐＨ７とし、２０ｍＬのクロロホルムを添加した。得られた沈殿物を濾過により除去し、エタノール（２０ｍＬ）により、続いてアセトン（２０ｍＬ）により洗浄して、粗生成物を得た。この粗生成物を再結晶させ、濾過し、そして減圧（１０ｍｍＨｇ、５０℃）下で乾燥し、３−Ｏ−β−グルコシルジヒドロモルホンを得た。

６−β−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィン
３−アセチルジヒドロモルフィン（１ミリモル）、ドライエライト（１ｇ）、およびＨｇ（ＣＮ）₂（０．７５ミリモル）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間攪拌する。１時間後、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１．５ミリモル）を添加し、そして得られる懸濁液を水分の遮断と共に３〜４日間攪拌する。この反応混合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタンにより希釈し、そして１Ｍ臭化カリウム水溶液により洗浄する。得られる有機相を乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィを用いて精製して、３−アセチル６−β−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンを得る。この３−アセチル６−β−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を１Ｍナトリウムメトキシドの添加によりアルカリ性とした。得られるアルカリ性溶液を約３時間放置し、そして大過剰の樹脂を避けながら、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ１２０樹脂（Aldrich Chemical Co. ( Milwaukee、 WI）9により中和する。次に、この溶剤を場合によっては減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィを用いて得られる残渣を精製して、６−β−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンを得る。

６−β−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン
３−アセチルジヒドロイソモルフィン（１ミリモル）、ドライエライト（１ｇ）、およびＨｇ（ＣＮ）₂（０．７５ミリモル）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間攪拌する。１時間後、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１．５ミリモル）を添加し、そして得られる懸濁液を水分の遮断と共に３〜４日間攪拌する。この反応混合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタンにより希釈し、そして１Ｍ臭化カリウム水溶液により洗浄する。得られる有機相を乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィを用いて精製して、３−アセチル６−β−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンを得る。この３−アセチル６−β−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を１Ｍナトリウムメトキシドの添加によりアルカリ性とした。このアルカリ性溶液を約３時間放置し、そして大過剰の樹脂を避けながら、Amberlite IR 120樹脂(Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,WI))により中和する。次に、この溶剤を場合によっては減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィを用いて得られる残渣を精製して、６−β−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィンを得る。

６−Ｏ−グルコシルヒドロモルホンと６−Ｏ−グルコシルジヒドロモルフィンのオピオイド受容体結合
この受容体に結合した放射性リガンド結合の量をこの化合物の種々の濃度で測定することにより、放射性リガンド結合を阻害する各化合物の能力を求める（例えば、H.Kongら，Proc.Natl.Acad.Sci．91:8042-06(1994)およびK.Raynorら，Mol.Pharmacol．,45(2):330-4(1994)を参照）、慣用の放射性リガンド線量置換アッセイを用いて、デルタ−、カッパ−およびミュー受容体に対するヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロイソモルフィン−６−グルコシド、ヒドロモルホン−３−グルコシドおよびモルフィンサルフェートの結合親和性を求めた。

デルタ受容体結合
デルタオピオイド受容体に対するこの化合物の結合親和性を求めるために、次の放射性リガンド線量置換アッセイを使用した。このアッセイは、０．２ｎＭ［³Ｈ］−ナルトリンドール（３３．０Ｃｉ／ミリモル）(Nen Life Science Products，Inc.(Boston,MA))を放射性リガンドとして使用し、そしてＣＨＯ−Ｋｌ細胞(Receptor Biology Inc.(Beltsville,MD))において発現された遺伝子組み換えデルタオピオイド受容体を含む１０〜２０μｇの膜タンパク質を最終容積２００μＬの結合緩衝液（５ｍＭＭｇＣｌ₂、５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），５０ｍＭトリスＨＣｌ，ｐＨ７．４）中で使用することを含むものであった。ナルトリベン（Ｋ_i＝１．１ｎＭ）を参照化合物および陽性コントロールとして使用した。２５μＭ非標識ナロキソンを用いて、非特異的な結合を求めた。すべての反応を９６穴のポリプロピレンプレート中室温で２時間行った。この反応をガラスファイバーフィルター(Packard Bioscience Company(Meriden,CT))による９６穴のUnifilterGF/Cフィルタープレート上への迅速な真空濾過により停止し；このガラスフィルターを０．５％ポリエチレンイミン(Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO))中に予備浸漬した。真空濾過に続いて、このガラスファイバーフィルターを２００ｍｌの氷冷の結合緩衝液により５回洗浄し、５０℃で２〜３時間乾燥した。乾燥後、５０μＬのMicroscintシンチレーション混合液(Packard Bioscience Company(Meriden,CT))を各穴に添加し、そしてPackard Top-Count (Packllard Bioscience Company(Meriden,CT))を穴当り１分間用いて各穴中の放射能を計数した。

ヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロイソモルフィン−６−グルコシド、ヒドロモルホン−３−グルコシド、およびモルフィンサルフェートの各濃度でこのフィルターに結合した放射性リガンドの量に対するデータを使用して、阻害曲線を生成させた。GraphPad PRISM、v.3.0(Graphpad Software Inc.(San Diego,CA))における曲線当てはめ関数を用いて、阻害定数（Ｋｉ）により測定したデルタ受容体に対する結合親和性データを得、そして表１に示す。

カッパ受容体結合
カッパオピオイド受容体に対する上記化合物の結合親和性を求めるために、次の放射性リガンド線量置換アッセイを使用した。このアッセイは、０．１５ｎＭ［³Ｈ］−ブレマゾシン（２６．５Ｃｉ／ミリモル）(Nen Life Science Products, Inc.)を放射性リガンドとして使用し、そしてＨＥＫ２９３細胞(Receptor Biology Inc)において発現された１０〜２０μｇの遺伝子組み換えカッパオピオイド受容体を含む膜タンパク質を最終容積２００μＬの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ，５０ｍＭトリスＨＣｌ，ｐＨ７．４）中で使用することを含むものであった。ナルトリベン（Ｋ_i＝２．４ｎＭ）を参照化合物および陽性コントロールとして使用した。１０μＭ非標識ナロキソンを用いて、非特異的な結合を求めた。すべての反応を９６穴のポリプロピレンプレート中室温で２時間行った。この反応をガラスファイバーフィルター(Packard Bioscience Company)による９６穴のUnifilter GF/Cフィルタープレート上への迅速な真空濾過により終了し；このガラスフィルターを０．５％ポリエチレンイミン(Sigma Chemical Co.Inc)中に予備浸漬した。真空濾過に続いて、このガラスファイバーフィルターを２００ｍｌの氷冷の結合緩衝液により５回洗浄し、５０℃で２〜３時間乾燥した。乾燥後、５０μＬのMicroscintシンチレーション混合液(Packard Bioscience Company)を各穴に添加し、そしてPackard Top-Count(Packard Bioscience Company)を穴当り１分間用いて各穴中の放射能を計数した。

ヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロイソモルフィン−６−グルコシド、ヒドロモルホン−３−グルコシド、およびモルフィンサルフェートの各濃度でこのフィルターに結合した放射性リガンドの量に対するデータを使用して、阻害曲線を生成させた。GraphPad PRISM、v.3.0(Graphpad Software Inc.,San Diego,CA)における曲線当てはめ関数を用いて、阻害定数（Ｋｉ）により測定したカッパ受容体に対する結合親和性データを得、そして表２に示す。

ミュー受容体結合
ミューオピエート受容体に対する上記化合物の結合親和性を求めるために、次の放射性リガンド線量置換アッセイを使用した。このアッセイは、０．２ｎＭ［³Ｈ］−ジプレノルフィン（５０．０Ｃｉ／ミリモル）(Nen Life Science Products, Inc.から市販されている）を放射性リガンドとして使用し、そしてＣＨＯ−Ｋｌ細胞(Receptor Biology Inc.から市販されている)において発現された１０〜２０μｇの遺伝子組み換えミューオピオイド受容体を含む膜タンパク質を最終容積２００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭＭｇＣｌ₂，１ｍＭＥＤＴＡ，５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），５０ｍＭトリスＨＣｌ，ｐＨ７．４）中で使用することを含むものであった。ナロキソン（Ｋ_i＝３．１ｎＭ）を参照化合物および陽性コントロールとして使用した。１００ｎＭ非標識ナロキソンを用いて、非特異的な結合を求めた。すべての反応を９６穴のポリプロピレンプレート中室温で２時間行った。この反応をガラスファイバーフィルター(Packard Bioscience Company)による９６穴のUnifilter GF/Cフィルタープレート上への迅速な真空濾過により終了し；このガラスフィルターを０．５％ポリエチレンイミン(Sigma Chemical Company Inc.)中に予備浸漬した。真空濾過に続いて、このガラスファイバーフィルターを２００ｍｌの氷冷の結合緩衝液により５回洗浄し、５０℃で２〜３時間乾燥した。乾燥後、５０μＬのMicroscintシンチレーション混合液(Packard Bioscience Company)を各穴に添加し、そしてPackard Top-Count(Packard Bioscience Company)を穴当り１分間用いて各穴中の放射能を計数した。

ヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロイソモルフィン−６−グルコシド、ヒドロモルホン−３−グルコシド、およびモルフィンサルフェートの各濃度でこのフィルターに結合した放射性リガンドの量に対するデータを使用して、阻害曲線を生成させた。GraphPad PRISM、v.3.0(Graphpad Software Inc.,(San Diego,CA))における曲線当てはめ関数を用いて、阻害定数（Ｋｉ）により測定したミュー受容体に対する結合親和性データを得、そして表３に示す。

要約：
表４は、デルタ、カッパおよびミューオピオイド受容体に対するヒドロモルホン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロイソモルフィン−６−グルコシド、およびヒドロモルホン−３−グルコシドについての阻害定数（Ｋ_i）により測定した結合親和性データの要約を供与する。

表４におけるデータは、本発明の例示の化合物のジヒドロイソモルフィン−６−グルコシドとヒドロモルホン−３−グルコシドがデルタおよびカッパオピオイド受容体に比べてミューオピオイド受容体に対する高選択性を有することを示す。さらに、この選択性はモルフィンサルフェートの選択率よりも高い。従って、本発明の例示の化合物のジヒドロイソモルフィン−６−グルコシドとヒドロモルホン−３−グルコシドは、従来のオピオイド鎮痛剤に関連する副作用を避けながら患者の痛みを治療あるいは予防するのに、驚くほど、しかも予期できないほど有用である。

ヒドロモルホングルコシド代謝生成物の単離と同定
ヒドロモルホンを種々の投与量で被験者に投与し、そして血漿および尿試料をヒドロモルホンの投与に続く種々の時間に被験者から集めた。血漿および尿試料を貯め、液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を用いて分析した。

ジヒドロモルホンもヒトの肝細胞の懸濁液と共に培養し、次に液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を用いて分析した。肝細胞を女性のドナーの肝組織から単離した。結合組織をコラゲナーゼベースで消化し、続いて手および機械により分離し、Ｌｉら、Isolation and Culturing Hepatocytes from Human Liver，J.of Tissue Culture Methods，14,139-146(1992)の２段のコラゲナーゼ潅流法による培地により洗浄することにより、肝組織を処理して肝細胞とした。単離肝細胞を計数して、収率を求め、そしてTrypan Blue排除法を用いて生存率を測定した。＞８０％生存率の細胞のみをこの試験に使用した。

次に、ヒドロモルホンヒドロクロリドの添加後この細胞密度が１０ｍＬの最終容積中で２．０×１０⁶細胞／ｍＬとなるように、肝細胞を好適な容器中で培養培地と合体した。ヒドロモルホンヒドロクロリドを１００×ストック溶液として作製し、培養培地により希釈して、肝細胞懸濁液に添加する場合１００μｇ／ｍＬの最終濃度になる投与溶液を作製した。陰性コントロール（肝細胞とインキュベーション媒体）およびコントロール培地（培養培地中のヒドロモルホン）も作製した。

ヒドロモルホンヒドロクロリドを含有する肝細胞懸濁液（１００ｍＬ）をゆっくり回転する軌道運動をするシェイカー上１５０ｍＬのビーカー中で４時間培養した。この陰性コントロールとコントロール培地をゆっくり回転する軌道運動をするシェイカー上１５ｍｌの円錐管（コントロール当り管１本，１ｍＬ／管）中で４時間培養した。４時間の培養後、このジヒドロモルホンヒドロクロリド含有試料を１５ｍＬの円錐管に移し、遠心分離して、培養培地から肝細胞を分離した。このコントロール試料も遠心分離し、そしてＬＣ−ＭＳによりアッセイするまで、コントロールとヒドロモルホンヒドロクロリドの両方を含有する肝細胞懸濁液からの得られた上澄み部分を＜−７０℃で貯蔵した。培養は３７℃、９５％空気／５％二酸化炭素、および飽和湿度で行った。この培養培地は、Ｈａｎｋｓ平衡塩溶液、すなわち第二リン酸ナトリウム、Ｄ−グルコース、第一リン酸カリウム、塩化カリウム、および塩化ナトリウムである。

尿試料、血漿試料、およびこの肝細胞懸濁液の上澄みを分析するのに使用したＬＣ−ＭＳ系は、モデルＨＰ１０５０ポンプ(Hewlett Packard(Wilmington,DE)から市販されている）またはモデル６２００ポンプ(Hitachi(San Jose,CA)から市販されている）、およびＬＣＱＬＣ／ＭＳⁿ質量分析計(Finnigan(San Jose,CA)から市販されている））に連結したＨＰ１０５０オートサンプラー(Hewlett Packard(Wilmington,DE)から市販されている）からなるものであった。LCQ Navigatorソフトウエアを用いて、オートサンプラーとポンプの制御を行った。エレクトロスプレーＥＳＩプローブを分析に使用した。このＨＰＬＣは、Guard-Pak挿入装置(Waters(Milford,PA))を備えた２×３００ｍｍ、１０μｍ、逆相μBondapakC−18HPLCカラムを備えるものであった。可動相は、１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃと０．１％ＡｃＯＨを含有するＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（５：５：９０）であった。流量は０．３ｍＬ／分であった。注入容積は１と５ｍＬの間であった。

ＬＣ−ＭＳ系に試料を注入する前に、Waters C-18 Sep-Pakカートリッジを用いて、この血漿、尿、および肝細胞試料を一次分離にかけた。一次分離後、得られた溶離液を乾燥するまで蒸発させて、可動相により再構成した。各試料の成分をＨＰＬＣで分離し、そしてＬＣＱ質量分析計を用いて検出した。異なるＭＳ検出方式（ＭＳ、ＭＳ／ＭＳ、およびＭＳ／ＭＳ／ＭＳ）を使用して、各分離成分の構造を決定した。保持時間；分子量；遷移イオン；ＭＳ、ＭＳ／ＭＳ、およびＭＳ／ＭＳ／ＭＳフラグメント化；およびシグナル強度に基づいて、各成分の同定を行った。

血漿と尿試料の分析は、ヒドロモルホン−３−グルコシドおよび他の既知の代謝生成物と共に第２の化合物の存在を示した。合成的に作製した参照試料と比較することにより、ヒドロモルホン−３−グルコシドの構造を証明した。質量分析データに基づくと、この第２の化合物は、ジヒドロモルフィン−３−グルコシド、ジヒドロイソモルフィン−３−グルコシド、ジヒドロモルフィン−６−Ｏ−グルコシド、またはジヒドロイソモルフィン−６−グルコシドの一つであった。ヒドロモルホン−３−グルコシドとこの第２の化合物に対する保持時間と質量分析データを表５に供与する。

ヒト肝臓由来の肝細胞の上澄みの分析もヒドロモルホン−３−グルコシドと第２の化合物の存在を示した。これらの結果は、ヒドロモルホンがヒトにより代謝されて、ヒドロモルホン−３−グルコシドとジヒドロモルフィン−３−グルコシド、ジヒドロイソモルフィン−３−グルコシド、またはジヒドロモルフィン−６−グルコシドを生成することを示す。

本発明は、本発明のいくつかの局面の例示として意図されている実施例で開示されている特定の実施態様により範囲が限定されるべきでなく、そして機能的に同等である任意の実施態様は本発明の範囲内である。実際、この明細書で示し、そして述べたものに加えて本発明の種々の改変は、当業者には明白であり、付随の特許請求の範囲内に入ると意図されたものである。

多数の参考文献を引用したが、これらの全開示は参照して本明細書に組み込まれる。

Claims

６−Ｏ−グルコシルジヒドロイソモルフィン又は薬学的に許容し得るこれらの塩である化合物。
精製された形態のものである、請求項１に記載の化合物。
β−グリコシドである、請求項１または２に記載の化合物。
有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容し得るキャリア又はビヒクルとを含む組成物。
患者の痛みを治療するための薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。