KR20050115221A - 통증 치료용 4-테트라조릴-4페닐피페리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-테트라조릴-4페닐피페리딘 화합물, 유효량의 4-테트라조릴-4페닐피페리딘 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 4-테트라조릴-4페닐피페리딘 화합물을 통증 또는 설사 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 통증 또는 설사의 예방 또는 치료 방법 및 유효량의 4-테트라조릴-4페닐피페리딘 화합물로 오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 접촉하는 것을 포함하는 세포에서 오피오이드 수용체를 자극하는 방법들에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4-테트라조릴-4페닐피페리딘 화합물, 유효량의 4-테트라조릴-4페닐피페리딘 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 4-테트라조릴-4페닐피페리딘 화합물을 통증 또는 설사 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 통증 또는 설사의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
통증은 환자들이 의학적 자문 및 치료를 찾는 가장 일반적인 증상이다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 통증은 종종 자기-제한적이지만 만성 통증은 3개월 또는 그 이상 지속될 수 있으며 환자의 성격, 생활방식, 기능성 또는 전체 삶의 질에 중요한 변화를 이끌 수 있다(K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107, J. C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996).
통증은 전통적으로 아세틸살리시릭산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디흐루시날 및 나프로센과 같은 비-오피오이드 진통제 또는 몰핀, 하이드로몰핀, 메타돈, 레보르파놀, 펜타닐, 옥시코돈 및 옥시몰핀과 같은 오피이오드 진통제를 투여하여 다스렸다 Id.
야크쉬(Yaksh)의 미국 특허번호 제 6,576,650 B1, 미국 특허번호 제 6,166, 039, 및 미국 특허번호 제 5,849,761 및 야크쉬 등의 미국 특허번호 제 6,573,282는 말초적으로 활성있는 항-통각 과민 마취제로 이른바 유용한 1,4 치환된 피페리딘 유도체를 기술한다.
모기 등에 의한 미국 특허번호 제 6,362,203 B1은 말초적 진통 작용을 나타내는 것으로 주장된 4 하이드록시-4-페닐피페리딘 유도체를 기술한다.
캐론 등의 캐나다 특허 공개번호 제 949560은 진통제로 유용한 것으로 주장하는 1번 및 4번 위치에 치환체를 포함하는 피페리딘 유도체들을 기술한다.
둔 등의 국제 공개번호 제WO 02/38185 A2은 항통각과민 마취제로 유용한 것으로 주장되는 1,4-치환된 피페리딘 화합물을 기술한다.
또한 국제 공개번호 제WO/70689 Al은 오피오이드 δ 수용체 작용제로 유용한 것을 주장되는 1번 및 4번 위치에 치환체를 갖는 피페리딘 유도체가 공지되었다.
전통적인 오피오이드 진통제는 그들이 혈뇌 장벽을 통과하여 그들의 약물 활성을 수행한다. 그러나 이 혈뇌 장벽 투과는 호흡 억제, 증가된 약제 내성, 증가된 약 의존성, 변비 및 바람직하지 않은 도취감과 같은 바람직하지 않은 중추 신경계 매개된 부작용을 일으킬 수 있다.
통증 또는 설사 치료용 전통적 약제와 관련된 하나 이상의 부작용들을 감소 또는 회피하는 통증 또는 설사 치료 또는 예방에 유용한 신약에 대한 명백한 필요성이 존재한다.
본 명세서의 상기 부분의 어떤 레퍼런스의 인용은 그러한 레퍼런스가 본 발명의 선행 기술이다라는 것을 인정하는 것이 아니다.
3. 발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 포함한다.
여기서 Arl은 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;
Ar2는 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;
G는 -H, -L-(CH2)nCO2R4, -L-(CH2)nR5, -(C1-C5 알킬렌)CO2R4, 또는 (C1-C5 알킬렌)R5;
L = -C(O)-, -SO2- 또는 -SO- ;
R1= H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, -(C1-C4 알킬), -C(O) NH(Cl-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 -할로겐, -Cl-C3 알킬, -O(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(Cl-C3 알킬)2 ;
R4= -H, -Cl-Cl0 알킬, -CH20(C1-C4 알킬), -CH2N(Cl-C4 알킬)2, 또는 -CH2NH(C1-C4 알킬);
R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), -SO2N(Cl-C4 알킬)2, -H, -OH, -CN, 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페닐안트릴, 또는 (5-환에서 7-환) 헤테로아릴;
m = 0에서 4의 정수;
n = 1에서 4의 정수;
p = 0 또는 1 ;
q = 0에서 3의 정수; 및
r = 1에서 6의 정수이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(Ib)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 포함한다.
여기서 Arl은 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;
Ar2는 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;
G는 -H, -L-(CH2)nC(O)OR4, -L-(CH2)nR5, -(C1-C5 알킬렌)COOR4, 또는 (C1-C5 알킬렌)R5;
L = -C(O)-, -SO2- 또는 -SO- ;
R1 = H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, -(C1-C4 알킬), -C(O) NH(Cl-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 -할로겐, -Cl-C3 알킬, -O(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(Cl-C3 알킬)2 ;
R4= -H, -Cl-Cl0 알킬, -CH20(C1-C4 알킬), -CH2N(Cl-C4 알킬)2, 또는 -CH2NH(C1-C4 알킬);
R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), -SO2N(Cl-C4 알킬)2, -H, -OH, -CN, 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페닐안트릴, 또는 (5-환에서 7-환) 헤테로아릴;
m = 0에서 4의 정수;
n = 1에서 4의 정수;
p = 0 또는 1 ;
q = 0에서 3의 정수; 및
r = 1에서 6의 정수이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(Ic)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염들을 포함한다.
여기서 Ar3는 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;
G = H, -L(CH2)nC(O)OR4, -L(CH2)nR5,- (Cl-C5 알킬렌)COOR4, 또는 -(Cl-C5 알킬렌)R5 ;
L = -C(O)-, -S02- 또는 -SO- ;
R1 = H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C02R4, -CHO, -CN, -(C1-C4 알킬), -C(O)NH (C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 -할로겐, -Cl-C3 알킬, -O(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(Cl-C3 알킬)2 ;
R4= -H, -Cl-Cl0 알킬, -CH20(C1-C4 알킬), -CH2N(Cl-C4 알킬)2, 또는 -CH2NH(C1-C4 알킬);
R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), -SO2N(Cl-C4 알킬)2, -H, -OH, -CN, 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페닐안트릴, 또는 (5-환에서 7-환) 헤테로아릴;
m = 0에서 4의 정수;
n = 1에서 4의 정수;
p = 0 또는 1 ;
q = 0에서 3의 정수; 및
r = 1에서 6의 정수이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(Id)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염들을 포함한다.
여기서 Ar3는 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;
G = H, -L(CH2)nC(O)OR4, -L(CH2)nR5,- (Cl-C5 알킬렌)COOR4, 또는 -(Cl-C5 알킬렌)R5 ;
L = -C(O)-, -S02- 또는 -SO- ;
R1 = H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C02R4, -CHO, -CN, -(C1-C4 알킬), -C(O)NH (C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 -할로겐, -Cl-C3 알킬, -O(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(Cl-C3 알킬)2 ;
R4= -H, -Cl-Cl0 알킬, -CH20(C1-C4 알킬), -CH2N(Cl-C4 알킬)2, 또는 -CH2NH(C1-C4 알킬);
R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), -SO2N(Cl-C4 알킬)2, -H, -OH, -CN, 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페닐안트릴, 또는 (5-환에서 7-환) 헤테로아릴;
m = 0에서 4의 정수;
n = 1에서 4의 정수;
p = 0 또는 1 ;
q = 0에서 3의 정수; 및
r = 1에서 6의 정수이다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염(각 "4-테트라조릴-4-페닐피페리딘 화합물")은 동물에서 통증 또는 설사의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 유효량의 4-테트라조릴-4-페닐피페리딘 화합물 및 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 동물에서 통증 또는 설사의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 통증 또는 설사를 예방 또는 치료하기 위하여 유효량의 4-테트라조릴-4-페닐피페리딘 화합물을 포함하는 용기 및 그것을 사용하기 위한 지시서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 4-테트라조릴-4-페닐피페리딘 화합물을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 통증 또는 설사를 예방하는 방법들에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 4-테트라조릴-4-페닐피페리딘 화합물을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 통증 또는 설사를 치료하는 방법들에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 4-테트라조릴-4-페닐피페리딘 화합물로 오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 접촉하는 것을 포함하는 세포에서 오피오이드-수용체 기능을 촉진하는 방법들에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 4-테트라조릴-4-페닐피페리딘 화합물 및 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 비한정적인 구체화를 예시하기 위한 설명에 도움이 되는 실시예들에 의하여 더 상세하게 이해될 수 있다.
4. 발명의 상세한 설명
4.1 정의
본 명세서에서 사용될 때, 위에서 사용된 용어는 다음의 의미를 가진다:
"-Cl-C3 알킬"은 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 비-고리 탄화수소 사슬을 의미한다. 대표적인 직쇄상 및 분지상 사슬 -C1-C3 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
"-Cl-C4 알킬"은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 비-고리 탄화수소 사슬을 의미한다. 대표적인 직쇄상 사슬 -C1-C4 알킬은 메틸,-에틸,-n-프로필, 및 -n-부틸을 의미한다. 대표적인 분지상 사슬 -C1-C4 알킬은 -이소프로필,-sec-부틸,-이소부틸, 및 -tert-부틸을 의미한다.
"-C1-C6 알킬"은 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 비-고리 탄화수소 사슬을 의미한다. 대표적인 직쇄상 사슬 -Cl-C6 알킬은 메틸,-에틸,-n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함한다. 대표적인 분지상 사슬 -C1-C6 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함한다.
"-(C1-C10)알킬"은 1 내지 10의 탄소 원자를 가진 직쇄상 또는 분지상 비-고리(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄상 사슬 -(C1-C1O)알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, --n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실이다. 대표적인 분지상 -(C1-C1O)알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸, 및 3,3-디메틸헵틸이다.
"-C1-C5 알킬렌"은 1 내지 5의 탄소 원자수를 갖는 직쇄상, 분지상, 비-고리, 2가(divalent) 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄상 사슬 -C1-C5 알킬렌기는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 및 -(CH2)5-이다. 대표적인 분지상 -C2-C5 알킬렌기는 -CH(CH3)-, -C(CH3)2- -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH3)2(CH2)2C- 및 -CH(CH3)CH2CH(CH3)-을 포함한다.
"-C3-C8 시클로알킬"은 3 내지 8의 탄소 원자를 갖는 포화 고리 탄화수소를 의미한다. 대표적인 -C3-C8 시클로알킬은 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸 및 -시클로옥틸이다.
"- (5- 내지 7-멤버의)헤테로아릴"은 5 내지 7 멤버의 방향족 헤테로사이클 고리로서, 고리의 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환된 것을 의미한다. -(5- 내지 7-멤버의)헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 -(5- 내지 7-멤버의)헤테로아릴은 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 및 트리아지닐을 포함한다.
"-할로겐"은 -F, -Cl, -Br, 또는 -I을 의미한다.
"동물"이라는 용어는 소, 유인원, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이(baboon), 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기(quail), 고양이, 개, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 토끼, 기니아 피그 및 인간을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "약학적으로 수용가능한 염"이란 용어는 산과 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 염기성 질소기로부터 형성된 염이다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드(iodide), 니트레이트(nitrate), 바이설페이트, 포스페이트, 애시드 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 애시드 시트레이트, 타르트레이트(tartrate), 올리에이트(oleate), 탄네이트(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 바이타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말리에이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(pamoate) (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하되 이에 한정되지는 않는다. "약학적으로 수용가능한 염"이라는 용어는 또한 카르복실산 작용기와 같은 산성 작용기를 갖는 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물과 약학적으로 수용가능한 무기 또는 유기 염기의 염을 의미한다. 예시적인 염기는 소디움, 포타슘 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물(hydroxides); 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아; 및 비치환되거나 히드록시 치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기 아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸-N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노- 비스- 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬 아민), N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민과 같은 N,N-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민(glucamine); 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
통증 또는 설사(diarrhea)의 "치료" 및 "치료하는" 이라는 용어는 통증 또는 설사의 괴로움의 완화 또는 중단을 포함한다. 일 실시예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 통증 또는 설사의 발생 총 빈도를 억제, 예를 들면 감소시키는 것을 포함한다.
통증 또는 설사를 "예방" 및 "예방하는" 이라는 용어는 통증 또는 설사의 발병의 회피를 포함한다.
"오피오이드 수용체"라는 용어는 δ-오피오이드 수용체, κ-오피오이드 수용체, μ-오피오이드 수용체 또는 ORL-1 수용체를 의미한다.
4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물과 연관하여 사용된 때 "유효량"이라는 문구는 동물에서의 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하거나, 또는 세포 내에서 오피오이드-수용체 기능를 자극하는데 유용한 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 양을 의미한다.
또 다른 치료제와 관련하여 사용된 때 "유효량"이라는 문구는 그 치료제의 치료 효과를 제공하기 위한 양을 의미한다.
첫번째 기가 "하나 이상의" 두번째 기로 "치환된" 때, 하나 이상의 첫번째 기의 수소 원자 각각은 두번째 기로 치환된다.
일 실시예에서, 첫번째 기는 3개 까지의 두번째 기로 치환된다.
다른 실시예에서, 첫번째 기는 하나 또는 두개의 두번째 기로 치환된다.
다른 실시예에서, 첫번째 기는 단지 하나의 두번째 기로 치환된다.
4.2 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 식 (Ia)를 갖는 4-테트라졸릴-4- 페닐피페리딘 화합물 및 그들의 약학적으로 수용가능한 염을 포함한다:
여기서, Arl, Ar2, R1-R3, G, m, p 및 q는 앞서 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -H인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nCO2R4인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nCO2R4이고, L = -C(O)-인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nCO2R4이고, L= -S02- 또는 -SO-인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nCO2R4이고 R4 = H인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nCO2R4이고 R4= -Cl-Cl0 알킬인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nCO2R4이고 R4 = -CH2O(C1-C4 알킬)인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nCO2R4이고 R4 = -CH2NH(C1-C4 알킬) 또는 -CH2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = - (Cl-C5 알킬렌)COOR4인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2-COOR4인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)2-COOR4인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)3-COOR4인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)4-COOR4인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)5-COOR4인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G는 -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -NHS02R4인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G는 -L-(CH2)nR5 이고 R5= -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(Cl-C4 알킬), 또는 -C(O)N(Cl-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G는 -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -SO2NH2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), 또는 -SO2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -NHSO2H인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 L = -C(O)-인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 L= -S02- 또는 -SO-인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(Cl-C5 알킬렌)R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2-R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)2-R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)3-R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)4-R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)5-R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(C1-C5 알킬렌)R5 이고 R5 = -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C (O)N(C1-C4알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2-R5이고 R5 = -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2C(O)N(CH3)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)2-R5이고 R5 = -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)3-R5이고 R5 = -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)4-R5이고 R5 = -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)5-R5이고 R5 = -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열(configuration)인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3는 -C1-C3 알킬인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3는 -CH3인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1, R3 는 -Cl-C3 알킬이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3는 -CH3이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3 는 -Cl-C3 알킬이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3는- CH3이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 q = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0 및 p = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1 및 p = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0 및 q = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1 및 q = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0, p = 0 및 q = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1, p = 0 및 q = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -Br, -Cl, -I, 또는 -F인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -O(C1-C3 알킬)인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -C1-C3 알킬인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -Br, -Cl, -I, 또는 -F인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -O(C1-C3 알킬)인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -C1-C3 알킬인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 H인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)N(CH3)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)N(CH2CH3)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NHCH3인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NH(CH2CH3)인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -COOR4인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -CHO인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -CN인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이
인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 -C3-C8 시클로알킬인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 또는 페난트릴(phenanthryl)인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 -(5- 내지 7-멤버의)헤테로아릴인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 하나 이상의 R2기로 치환된 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar2가 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 또는 페난트릴(phenanthryl)인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar2가 -(5- 내지 7-멤버의)헤테로아릴인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar2가 하나 이상의 R2기로 치환된 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 시클로헥실인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 시클로헥실이고 Ar2가 페닐인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 p = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 q = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 m = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 m = 1인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 q = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 m = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 m = 1인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 및 m = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 및 m = 1인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0, m = 0 이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0, m = 1 이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
예시적인 식 (Ia)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 다음 구조를 갖는다:
그 약학적으로 수용가능한 염이고,
여기서 G와 R1은 다음과 같다:
본 발명은 식 (Ib)를 갖는 4-테트라졸릴-4- 페닐피페리딘 화합물 및 그들의 약학적으로 수용가능한 염을 더 포함한다:
여기서, Arl, Ar2, R1-R3, G, m, p 및 q는 앞서 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L(CH2)nC(O)OR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L(CH2)nC(O)OR4이고, L = -C(O)-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L(CH2)nC(O)OR4이고, L= -S02- 또는 -SO-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L(CH2)nC(O)OR4이고 R4 = H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L(CH2)nC(O)OR4이고 R4= -Cl-Cl0 알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L(CH2)nC(O)OR4이고 R4 = -CH2O(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L(CH2)nC(O)OR4이고 R4 = -CH2NH(C1-C4 알킬) 또는 -CH2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(Cl-C5 알킬렌)R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2-R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)2-R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)3-R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)4-R5인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)5-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(Cl-C5 알킬렌)COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)2-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)3-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)4-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)5-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G는 -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -NHS02R4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 R5= -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(Cl-C4 알킬), 또는 -C(O)N(Cl-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -SO2NH2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), 또는 -SO2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -NHSO2H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 L = -C(O)-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 L= -S02- 또는 -SO-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p= 1 이고 R3는 -C1-C3 알킬인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p= 1 이고 R3는 -CH3인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3 는 -Cl-C3 알킬이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3는 -CH3이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3 는 -Cl-C3 알킬이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3는 -CH3이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0 및 p = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1 및 p = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0, p = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1, p = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -Br, -Cl, -I, 또는 -F인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -O(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -C1-C3 알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -Br, -Cl, -I, 또는 -F인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -O(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -C1-C3 알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)N(CH3)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)N(CH2CH3)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NHCH3인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NH(CH2CH3)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -CHO인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -CN인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이
인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 -C3-C8 시클로알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 또는 페난트릴(phenanthryl)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 -(5- 내지 7-멤버의)헤테로아릴인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 하나 이상의 R2기로 치환된 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar2가 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 또는 페난트릴(phenanthryl)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar2가 -(5- 내지 7-멤버의)헤테로아릴인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar2가 하나 이상의 R2기로 치환된 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 시클로헥실인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar1이 시클로헥실이고 Ar2가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 p = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 및 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 및 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0, m = 0 이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0, m = 1 이고, Ar1 및 Ar2가 페닐인 것이다.
예시적인 식 (Ib)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 다음의 구조 및 그 약학적으로 수용가능한 염을 갖는다:
여기서 G 및 R1은 다음과 같다:
본 발명은 식 (Ic)를 갖는 4-테트라졸릴-4- 페닐피페리딘 화합물 및 그들의 약학적으로 수용가능한 염을 더 포함한다:
여기서, Ar3, R1-R3, G, m, p 및 q는 앞서 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고, L = -C(O)-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고, L= -S02- 또는 -SO-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(Cl-C5 알킬렌)R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)2-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)3-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)4-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)5-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고 R4 = H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고 R4= -Cl-Cl0 알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고 R4 = -CH2O(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고 R4 = -CH2NH(C1-C4 알킬) 또는 -CH2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(Cl-C5 알킬렌)COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)2-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)3-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)4-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)5-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -NHS02R4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nR5 이고 R5= -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(Cl-C4 알킬), 또는 -C(O)N(Cl-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -SO2NH2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), 또는 -SO2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -NHSO2H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nR5 이고 L = -C(O)-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nR5 이고 L= -S02- 또는 -SO-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = (C1-C5 알킬렌)R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p= 1 이고 R3는 -C1-C3 알킬인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p= 1 이고 R3는 -CH3인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3 는 -Cl-C3 알킬이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3는 -CH3이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3 는 -Cl-C3 알킬이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3는 -CH3이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0 및 p = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1 및 p = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0, p = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1, p = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -Br, -Cl, -I, 또는 -F인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -O(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -C1-C3 알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -Br, -Cl, -I, 또는 -F인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -O(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -C1-C3 알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)N(CH3)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)N(CH2CH3)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NHCH3인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NHCH2CH3인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -CHO인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -CN인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이
인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar3이 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 또는 페난트릴(phenanthryl)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar3이 -(5- 내지 7-멤버의)헤테로아릴인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar3이 하나 이상의 R2기로 치환된 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 p = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H이고, Ar3가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 이고, Ar3가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 및 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 및 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 이고, Ar3가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0, m = 0 이고, Ar3가 페닐인 것이다.
예시적인 식 (Ic)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 다음의 구조를 갖는다:
여기서 G 및 R1은 다음과 같다:
본 발명은 식 (Id)를 갖는 4-테트라졸릴-4- 페닐피페리딘 화합물 및 그들의 약학적으로 수용가능한 염을 더 포함한다:
여기서, Ar3, R1-R3, G, m, p 및 q는 앞서 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고, L = -C(O)-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고, L= -S02- 또는 -SO-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고 R4 = H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고 R4= -Cl-Cl0 알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고 R4 = -CH2O(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -L-(CH2)nC(O)OR4이고 R4 = -CH2NH(C1-C4 알킬) 또는 -CH2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(Cl-C5 알킬렌)COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)2-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)3-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)4-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)5-COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -NHS02R4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 R5= -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(Cl-C4 알킬), 또는 -C(O)N(Cl-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -SO2NH2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), 또는 -SO2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 R5 = -NHSO2H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 L = -C(O)-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G가 -L-(CH2)nR5 이고 L= -S02- 또는 -SO-인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = (C1-C5 알킬렌)R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -CH2-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)2-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)3-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)4-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = -(CH2)5-R5인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 0인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p = 1 이고 R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p= 1 이고 R3는 -C1-C3 알킬인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p= 1 이고 R3는 -CH3인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3 는 -Cl-C3 알킬이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3는 -CH3이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (R)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3 는 -Cl-C3 알킬이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
다른 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 p=1, R3는 -CH3이고, R3가 부착된 탄소 원자는 (S)-배열인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0 및 p = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1 및 p = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 0, p = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 m = 1, p = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -Br, -Cl, -I, 또는 -F인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -O(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -C1-C3 알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R2가 -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -Br, -Cl, -I, 또는 -F인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -O(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -C1-C3 알킬인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R3가 -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 H인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)N(CH3)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NHCH3인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)NHCH2CH3인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -C(O)N(CH2CH3)2인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -COOR4인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -CHO인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -CN인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 R1이
인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar3이 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 또는 페난트릴(phenanthryl)인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar3이 -(5- 내지 7-멤버의)헤테로아릴인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 Ar3이 하나 이상의 R2기로 치환된 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 p = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, 및 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H이고, Ar3가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 q = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 및 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0 이고, Ar3가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 및 m = 0인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 및 m = 1인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0 이고, Ar3가 페닐인 것이다.
일 실시예에서, 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 G = H, p = 0, q = 0, m = 0 이고, Ar3가 페닐인 것이다.
예시적인 식 (Id)의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 다음의 구조 및 그 약학적으로 수용가능한 염을 갖는다:
여기서 G 및 R1은 다음과 같다:
4.3 4-테트라졸일 4 페닐피페리딘 화합물의 제조 방법
본 발명의 4-테트라졸일 4 페닐피페리딘 화합물은 통상적인 유기 합성법 및 다음의 예시적 방법들에 의해 제조될 수 있다:
도식 1은 Rl이 -C(O)NZ2이고, 여기에서 각 Z는 -(Cl-C4 알킬) 그룹 또는 Z 그룹 및 그들이 부착된 질소 원자가 함께 결합하여 N-(4-R4)-N'-1-피페라지닐, 아지리딜(aziridyl), 아제티딜(azetidyl), 파이로리딜(pyrrolidyl), 피페리딜, 호모피페리딜, 파이롤일(pyrrolyl) 또는 모포리닐(morpholinyl)을 형성하는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 브로모엑시드 1은 티오닐클로라이드를 사용하여 브로모엑시드 클로라이드 2로 전환된다 (J.S. Pizey, Synthetic Reactions 2: 65 (1974)). 브모모엑시드 2는 선택적으로 Na2C03와 같은 염기의 존재하에서 Z2NH와 반응하여 반응성 중간체 3을 형성하고, 이것은 4-시아노-4-페닐피페리딘 4 (도식 10)으로 처리되어 시아노페닐 화합물 5를 형성한다. 시아노페닐 화합물 5는 Me3SnN3 또는 Me3SiN3 및 틴 옥사이드로 처리되어 R1이 -C(O)NZ2이고 G가 -H인 -테트라졸일-4-페닐피페라이드 화합물 6을 생성한다 (S.J. Wittenberg 등, J Org . Chem . 58: 4134-4141 (1993)). 화합물 6은 G1이 수소를 제외하고 위에서 정의된 것과 같이 모두 G이고, X가 할로겐, 트리플루오로메탄, 설포네이트, 메탄설포네이트 또는 톨루엔설포네이트와 같은 이탈기(leaving group)인 Gl-X로 처리되어 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 7 및 8의 혼합물을 생성한다. 화합물 7 및 8은 실리카 겔 크로마토그래피, 고-성능 액체 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 통상적인 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 화학식 Gl-X의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 통상적인 유기 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
도식 1
m, p, q, R2 및 R3는 위에서 정의된 것과 같고 -W-는 -C(Arl)(Ar2)- 또는 -C(H)(Ar3)-이다.
도식 2는 R1이 -CO2R4인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 브로모엑시드 클로라이드 2(도식 1)는 선택적으로 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 Hunig 염기와 같은 염기의 존재하에서 R40H와 반응하여 브로모에스터 9를 생성한다. 브로모에스터 9는 4-시아노-4-페닐피페리딘 4(도식 10)와 반응하여 시아노페닐 화합물 10을 생성하고, 이것은 Me3SnN3 또는 Me3SiN3 및 틴 옥사이드로 처리되어 (S. J. Wittenberg 등, J. Org . Chem . 58: 4139-4141 (1993)) R1이 R40C(O)-이고 G가 -H인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 11을 생성한다. 화합물 11은 Gl 및 X가 위에서 설명한 것과 같은 G1X와 반응하여 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 12 및 13의 혼합물을 생성한다. 화합물 12 및 13은 위에서 설명된 것과 같은 통상적인 방법으로 분리될 수 있다.
도식 2
m, p, q, R2 및 R3는 위에서 정의된 것과 같고 -W-는 -C(Ar1)(Ar2)- 또는 -C(H)(Ar3)-이다.
도식 3은 Rl이 -C(O)NH(Cl-C4 알킬)인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 화합물 11(도식 2)은 메시틸렌설폰아미드(mesitylenesulfonamide); 사이클로헥실카바메이트; 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸카바메이트; N-(l-에톡시)에틸 그룹; 또는 유사한 보호 그룹과 같은 염기-안정 보호 그룹으로 보호되어 (T.W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 615-631 (1999)) 보호된 화합물 14를 생성한다. 화합물 14는 선택적으로 메탄올의 존재하에서 하이드록사이드 염기를 사용하여 가수분해되어 워크 업(work up) 후에 엑시드 15를 생성하고, 이것은 (Cl-C4)NH2를 사용하여 아미데이트되어(amidated) 보호된 화합물 16을 생성한다. 화합물 16은 강한 산을 사용하여 탈보호되어 (Greene 615-631 쪽) R1이 -C(O)NH(C1-C4 알킬)이고 G가 -H인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 17을 생성한다. 화합물 17은 Gl 및 X가 위에서 설명한 것과 같은 G1-X와 반응하여 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 18 및 19의 혼합물을 생성한다. 화합물 18 및 19는 위에서 설명된 것과 같은 통상적인 방법으로 분리될 수 있다.
도식 3
m, p, q, R2 및 R3는 위에서 정의된 것과 같고 -W-은 -C(Ar1)(Ar2)- 또는 -C(H)(Ar3)-이다.
도식 4는 R1이 -C(O)NHOH인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 엑시드 15(도식 3)는 NH20H로 처리되어 보호된 화합물 20을 생성하고, 이것은 강한 산을 사용하여 탈보호되어 (Greene 615-631 쪽) R1이 -C(O)NHOH이고 G가 -H인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 21을 생성한다. 화합물 21은 Gl 및 X가 위에서 설명한 것과 같은 G1-X와 반응하여 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 22 및 23의 혼합물을 생성한다. 화합물 22 및 23은 위에서 설명된 것과 같은 통상적인 방법으로 분리될 수 있다.
도식 4
m, p, q, R2 및 R3는 위에서 정의된 것과 같고 -W-는 -C(Ar1)(Ar2)- 또는 -C(H)(Ar3)-이다.
도식 5는 R1이 -H인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 브로마이드 24는 4-시아노-4-페닐피페리딘 4로 처리되어 시아노페닐 중간체 25를 생성하고, 이것은 Me3SnN3 또는 Me3SiN3 및 틴 옥사이드와 반응하여 (S.J. Wittenberg 등, J Org . Chem . 58: 4139-4141 (1993)) R1 및 -G가 -H인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 26을 생성한다. 화합물 26은 Gl 및 X가 위에서 설명한 것과 같은 G1-X와 반응하여 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 27 및 28의 혼합물을 생성한다. 화합물 27 및 28은 위에서 설명된 것과 같은 통상적인 방법으로 분리될 수 있다.
도식 5
m, p, q, R2 및 R3는 위에서 정의된 것과 같고 -W-는 -C(Ar1)(Ar2)- 또는 -C(H)(Ar3)-이다.
도식 6은 R1이 -CHO인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 27(도식 5)은 NaNH2과 같은 강 염기로 처리되었고 디메틸포름아미아드로 반응이 중단되어 (U.T. Mueller-Westerhoff 등, Synlett 975 (1994) ) 워크 업(work up) 후에 보호 알데히드 28을 생성한다. 보호 알데히드 28은 탈보호되어 (Greene 615-631 쪽) R1이 -CHO이고 -G가 -H인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 29를 생성한다. 화합물 29는 Gl 및 X가 위에서 설명한 것과 같은 G1-X와 반응하여 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 30 및 31의 혼합물을 생성하고, 이것은 위에서 설명된 것과 같은 통상적인 방법으로 분리될 수 있다.
도식 6
m, p, q, R2 및 R3는 위에서 정의된 것과 같고 -W-는 -C(Ar1)(Ar2)- 또는 -C(H)(Ar3)-이다.
도식 7은 R1이 -(Cl-C4 알킬)인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 화합물 27(도식 5)은 NaNH2와 같은 강 염기로 처리되었고 X가 위에서 정의된 것과 같은 (Cl-C4 알킬)-X로 반응이 중단되어 보호된 화합물 32를 생성한다. 화합물 32는 탈보호되어 (Greene 615-631 쪽) R1이 -(Cl-C4 알킬)이고 G가 H인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 33을 생성한다. 화합물 33은 Gl 및 X가 위에서 설명한 것과 같은 G1-X와 반응하여 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 34 및 35의 혼합물을 생성하고, 이것은 위에서 설명된 것과 같은 통상적인 방법으로 분리될 수 있다.
도식 7
m, p, q, R2 및 R3은 위에서 정의된 것과 같고 -W-는 -C(Ar1)(Ar2)- 또는 -C(H)(Ar3)-이다.
도식 8은 R1이 -C(O)NH2인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 보호된 에스터 14(도식 3)는 NH3로 처리되어 (M.B. Smith 등, March's Advanced Organic Clzemistry : Reactions, Mechanisms, and Structure 510-511 (2001)) 보호된 아마이드 36을 생성하고, 이것은 탈보호되어 (Greene 615-631 쪽) R1이 -C(O)NH2이고 -G가 -H인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 37을 생성한다. 화합물 37은 Gl 및 X가 위에서 설명한 것과 같은 G1-X와 반응하여 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 38 및 39의 혼합물을 생성하고, 이것은 위에서 설명된 것과 같은 통상적인 방법으로 분리될 수 있다.
도식 8
m, p, q, 및 R2 및 R3는 위에서 정의된 것과 같고 -W-는 -C(Ar1)(Ar2)- 또는 -C(H)(Ar3)-이다.
도식 9는 R1이 -CN인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 37(도식 8)은 Ph3P 및 CC14로 처리되어 (W.J. Rogers, Synthesis 41 (1997)) R1이 -CN이고 G가 -H인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 40을 생성한다. 화합물 40은 Gl 및 X가 위에서 설명한 것과 같은 G1-X와 반응하여 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 41 및 42의 혼합물을 생성하고, 이것은 위에서 설명된 것과 같은 통상적인 방법으로 분리될 수 있다.
도식 9
m, p, q, 및 R2 및 R3는 위에서 정의된 것과 같고 -W-는 -C(Ar1)(Ar2)- 또는 -C(H)(Ar3)-이다.
도식 10은 4-시아노-4-페닐피페리딘 4를 제조하는 방법을 나타낸다. (R3)p-치환된 아미노디올 43은 NaHC03/H20 하에서 벤질 클로라이드 44를 사용하여 N-알킬화되어 N-벤질 디올 45를 생성하고, 이것은 SOCl2를 사용하여 클로린화되어(chlorinated) 디클로라이드 46을 생성한다. 디클로라이드 46은 탈양성자화된(deprotonated) (톨루엔 내 NaNH2) 벤질 시아나이드 47로 농축되어 벤질 화합물 48을 생성하고, 이것은 H2 및 Pd/C (95% 에탄올)을 사용하여 탈벤질화되어(debenzylated) 4-시아노-4-페닐피페리딘 4를 생성한다.
도식 10
일정 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 비대칭 센터를 가질 수 있고 그러므로 다른 에난티오머 및 디애스테레오머(diastereomer) 형태로 존재할 수 있다. 한 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 광학 이성질체 또는 디애스테레오머 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에서 설명된 것처럼 그들의 개별적 광학 이성질체, 디애스테레오머, 및 라세믹 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물의 형태로 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 및 그들의 용도를 포함한다.
첨가로, 일정 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 호변체(tautomer)로 존재할 수 있다. 예를 들어, G=H인 화학식 I(a) 및 화학식 I(b)의 일정 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 (예를 들어, 구조 AAT 및 BAT), 및 화학식 I(c) 및 화학식 I(d)의 일정 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 (예를 들어, 구조 CAT 및 DAT)은 서로의 호변체(토토머)이다. 본 명세서에서 묘사된 각 구조는 그들의 모든 호변체를 포함하도록 의도된 것이며, 그들의 각각은 특별하게 언급되었는지 여부, 및 본 명세서에서 묘사된 호변체가 그들의 다른 호변체와 비교하여 과량의 호변체를 나타내는지 여부와 상관없이 본 발명에 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 또한 그들의 개별적 호변체의 형태로 본 명세서에서 묘사된 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 및 그들의 용도를 포함한다.
첨가로, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 하나 또는 그 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위원소로 대체될 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 그러한 화합물은 대사(metabolism) 약물동력학 연구 및 결합 분석(binding assay)에 있어 연구 및 진단 도구로 유용하다.
4.4 4-
테트라졸일
-4-
페닐피페리딘
화합물의
치료적
용도
본 발명에 따르면, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 통증의 치료 또는 예방을 위하여 동물에게, 일 실시예에서는 포유류에게, 다른 실시예에서는 인간에게 투여된다. 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 급성 또는 만성 통증을 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 암 통증, 중추성 통증, 분만 통증(labor pain), 심근경색 통증(myocardial infarction pain), 췌장 통증(pancreatic pain), 큰창자 통증(colic pain), 수술 후 통증(post-operative pain), 두통, 근육통, 중환자 통증(pain associated with intensive care)을 포함하는 하지만 이에 한정되지 않는 통증을 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다.
4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 또한 동물에서 염증성 질환과 관련된 또는 염증과 관련된 통증을 억제, 예방, 또는 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 억제, 치료 또는 예방되는 통증은 염증성 질환과 관련된 염증과 관련될 수 있으며, 이것은 신체 조직의 염증이 있는 곳에서 발생할 수 있고, 이러한 것은 국소 염증 반응 및/또는 전신성 염증을 수 있다. 예를 들어, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 장기 이식 거부; 심장, 폐, 간, 또는 신장의 이식을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 장기 이식으로부터 발생하는 재산소화(reoxygenation) 상해(Grupp 등, J. Mol . Cell Cardiol . 31: 297 303 (1999) 참조); 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 증가된 골 재흡수(bone resorption)와 관련된 뼈 질환을 포함하는 관절의 만성 염증성 질환; 회장염, 궤양성 대장염, Barrett 신드롬, 및 크론병과 같은 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡곤란증후군, 및 만성 폐쇄성 호흡기 질환과 같은 염증성 폐질환; 각막 영양장애, 트라코마, 회선사상충증(onchocerciasis), 포도막염(uveitis), 교감 눈염증(sympathetic ophthalmitis) 및 안구내염(endophthalmitis)을 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는 잇몸의 만성 염증성 질환; 결핵; 나병; 요독 합병증, 사구체신염(glomerulonephritis) 및 신장증(nephrosis)을 포함하는 신장의 염증성 질환; 피부경화증(sclerodermatitis), 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 말이집탈락병(chronic demyelinating diseases), 다발성 경화증, AIDS-관련 신경퇴행 및 알츠하이머병, 전염성 뇌막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염을 포함하는 중추 신경계의 염증성 질환; 타입 Ⅰ 및 Ⅱ 당뇨병을 포함하는 자가면역 질환; 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막병증, (미세알루미늄뇨(microaluminuria) 및 진행성 당뇨병 신장병증과 같은) 신장병증, 다발신경병증, 단발신경병증, 자율신경병증, 족부괴저, 동맥경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고글리세믹-고삼투압 혼수(nonketotic hyperglycemic-hyperosmolar coma), 족부궤양, 관절 문제, 및 (감염, 피부 반점, 칸디다 감염 또는 당뇨병성 지방생괴사와 같은) 피부 또는 점막 복합증을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 당뇨병 복합증; 면역-복합체 맥관염, 전신성 홍반 루프스(systemic lupus erythematosus, SLE); 심근증, 허혈성 심장질환 고콜레스테롤혈증, 및 동맥경화증과 같은 심장의 염증성 질환; 전자간증, 만성 간부전, 뇌 및 척수 코드 트라우마, 및 암을 포함하는 중요한 염증성 성분을 가질 수 있는 다양한 다른 질환을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 염증성 질환과 관련된 통증을 억제, 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 또한 그람-양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈 또는 아나필락시스 쇼크, 또는 전-염증성 사이토카인 관련 쇼크와 같은 전-염증성 사이토카인에 대한 반응으로 암 화학요법에 의해 야기된 쇼크에 의해 예시될 수 있는 예를 들어 신체의 전신적 염증이 될 수 있는 염증성 질환과 관련된 통증을 억제, 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 그러한 쇼크는 예를 들어 암을 위한 치료로 투여된 화학요법 성분에 의해 야기될 수 있다.
다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 설사를 치료 또는 예방하기 위하여 동물에게, 일 실시예에서 포유류에게, 다른 실시예에서 인간에게 투여된다. 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 급성 또는 만성 설사를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 Norwalk-바이러스, Norwalk-유사 바이러스, 로타바이러스, 및 사이토메칼로바이러스와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 바이러스: Girardia lamlia, Crpytosporidium 및 Entamoeba histolytica와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 원생동물(protozoa); 및 Stapylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, 장독소원성(enterotoxigenic) E. coli, Vibrio cholera, 장출혈성(enterohemmorrhagic) E. coli O157과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 박테리아: H5, Vibrio parahaemolyticus, Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, Salmonella, 장침습성(enteroinvasive) E. coli, Aeromonas, Plesiomonas, Yersinia enterocolitica, Chlamydia, Nisseria gonorrhoeae, 및 Listeria monocytogenes에 의해 야기되는 급성 설사를 치료 또는 예방하기 위하여, 하지만 이에 한정되지 않는, 사용될 수 있다. 예를 들어, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 삼투성(osmotic) 설사, 분비성(secretory) 설사를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 것 또는 염증성 상태, 흡수장애 신드롬, 운동 장애, 및 만성 감염으로부터 발생하는 것처럼 분류된 만성 설사를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다.
발명자들은 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물이 전통적인 마약성 작용제 및 비스테로이드성 항-염증 성분과 달리 혈액-뇌 관문을 유의적으로 통과하지 않는다고 생각한다. 따라서, 발명자들은 동물에게 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 유효량을 투여하는 것이 전통적인 마약성 작용제 또는 비스테로이드성 항-염증 성분의 투여로부터 발생할 수 있는 호흡 장애, 바람직하지 않은 다행증(euphoria), 진정, 변비, 증가한 약물 내성, 및 증가한 약물 의존성을 포함하는 부작용을 덜 일으킬 것으로 생각한다. 일 실시예에서, 동물에게 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 유효량을 투여하는 것이 위에서 언급된 부작용 중 어떠한 것도 일으키지 않았다. 그러므로, 일정 실시예에서, 본 방법은 위에서 언급된 부작용 중 하나 또는 그 이상을 경감 또는 제거함과 동시에 통증을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
이론에 의해 제약됨 없이, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 오피오이드 수용체의 작용제 및, 따라서 오피오이드 수용체를 자극할 수 있다고 믿어진다.
본 발명은 또한 오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 유효량의 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포 내 오피오이드-수용체 기능을 자극하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 또한 오피오이드 수용체를 발현하는 세포를 유효량의 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물과 접촉시킴으로써 동물의, 일 실시예에서 인간의, 세포 내 오피오이드 수용체 기능을 in vivo 자극하는데 유용하다. 일 실시예에서, 본 방법은 동물 내 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 뇌 조직, 척수 코드(chord) 조직, 면역 세포, 위장관의 세포, 및 일차 구심신경 세포(primary afferent nerve cell)가 오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 조직 및/또는 세포의 예이다. 이러한 방법은 예를 들어, 오피오이드 수용체를 발현하는 세포를 선택하는 in vitro 분석에서 사용될 수 있다.
4.4.1
치료적
/
예방적
투여 및 본 발명의 조성물
그들의 활성 때문에, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 동물 및 인간 의약에 있어 이롭게 유용하다. 앞서 설명한 것처럼, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 그것이 필요한 환자에게서 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
동물에게 투여될 때, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 한 성분으로 투여된다. 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 함유하는 본 조성물은 일 실시예에서 경구로 투여된다. 본 발명의 조성물은 또한 예를 들어, 주입 또는 대량 주사에 의하여, 표피 또는 점막 내층(예를 들어, 경구, 직장, 및 소장 점막 등)을 통하여 어떠한 다른 편리한 경로를 통하여 투여될 수 있고, 다른 치료 성분과 함께 투여될 수도 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 예를 들어, 리포좀, 마이크로파티클, 마이크로캡슐, 캅셀 등에 캡슐화(encapsulation)하는 것과 같은 다양한 전달 시스템이 알려져 있으며, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 투여하기 위하여 사용될 수 있다.
투여의 방법은 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하내, 비강내, 경막외(epidural), 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의하여, 또는 국소, 특히 귀, 코, 눈, 또는 피부 국소를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 투여의 방법은 전문의의 판단에 달려있다. 대부분의 예에서, 투여는 혈류 내로의 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 방출을 야기할 것이다.
특정 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물을 국소적으로 투여하는 것이 바람직하다. 이것은, 예를 들어, 수술 동안 국소 주입에 의하여, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께 국소 적용으로, 주사에 의하여, 카테터 수단에 의하여, 좌제 수단에 의하여, 또는 이식물이 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 물질인 시알라스틱 막과 같은 막, 또는 섬유를 포함하는 이식제 수단에 의하여 달성될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
폐 투여 또한 예를 들어, 인홀러(inhaler) 또는 네뷸라이저(nebulizer), 및 에어로솔화제를 이용한 제제의 사용으로, 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제 내의 관류를 통하여 적용될 수 있다. 일정 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 전통적인 결합제 및 트리글리세라이드와 같은 부형제를 가지고 좌제로 제제화될 수 있다.
다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 비히클, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(Langer, Science 249: 1527-1533(1990) 및 Treat 등, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cuncer 317-327 및 353-365 (1989) 참조).
또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 방출-조절 시스템 또는 방출-지연 시스템으로 전달될 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138 (1984) 참조). Langer, Science 249: 1527-1533(1990)에 개시된 고찰(review)의 다른 방출조절 또는 방출지연 시스템이 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 펌프가 사용될 수도 있다(Langer, Science 249: 1527-1533 (1990), Sefton, CRC Crit . Ref. Biomed . Eng 14: 201(1987), Buchwald 등, Surgery 88: 507(1980), 및 Saudek 등, N. Engl . J. Med . 321: 574 (1989) 참조). 다른 실시예에서, 고분자 물질이 사용될 수 있다(Medical. application of Controlled Release (Langer 및 Wise eds., 1974), Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design 및 Performance (Smolen 및 Balleds., 1984), Ranger 및 Peppas, J. Macromol , Sci . Rev. Macromol . Chem . 23: 61(1983), Levy 등, Science 228:190 (1985): During 등, Ann, Neurol. 25: 351(1989), 및 Howard 등, J. Neurosurg . 71: 105 (1989) 참조). 또 다른 실시예에서, 방출조절 시스템은 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 목표지역 근처, 예를 들어, 척수 컬럼, 뇌, 또는 위장관에 놓일 수 있고, 따라서 전신 투여량의 단지 일부만 필요로 한다.
본 발명은 선택적으로 적당한 양의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하여 동물에게 투여하기에 적당한 형태로 제공될 수 있다.
그러한 약학적 부형제는 물 및 땅콩 오일, 콩 오일, 미네랄 오일, 세사메 오일 및 이와 유사한 것과 같은 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일과 같은 액체일 수 있다. 약학적 부형제는 생리식염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이달 실리카, 우레아 및 이와 유사한 것일 수 있다. 추가로 보조적 안정화, 충진, 활택, 및 착색 성분이 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 동물에게 투여될 때 멸균일 수 있다. 물은 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물이 특히 정맥으로 투여될 때 매우 유용한 부형제이다. 생리식염수 용액 및 수성 덱스트로스와 글리세롤 용액 또한 액체 부형제, 특히 주사용 용액으로써 적용될 수 있다. 적당한 약학적 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토즈, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 소디움 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소디움 클로라이드, 건조 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 및 이와 유사한 것을 포함한다. 본 조성물은, 바람직하다면, 또한 소량의 습윤 또는 유화 성분, 또는 pH 완충 성분을 포함할 수 있다.
4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 정맥 투여에 적당한 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 첨가제는 일반 (약 0.9%) 생리식염수, 생리식염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30%의 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG"), 및 물로 희석된 약 2 내지 약 30%의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 복강내 투여에 적당한 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 첨가제는 일반 (약 0.9%) 생리식염수, 생리식염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30%의 PEG, 생리식염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30%의 프로필렌 글리콜 (PG), 및 물로 희석된 약 2 내지 약 30%의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 피하 또는 근육내 투여에 적당한 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 첨가제는 물, 일반 (약 0.9%) 생리식염수, 생리식염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30%의 PEG, 및 생리식염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30%의 PG를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 경구 투여에 적당한 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 첨가제는 물, 일반 (약 0.9%) 생리식염수, 생리식염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30%의 PEG, 물로 희석된 약 2 내지 약 30%의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 생리식염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30%의 PG, 및 물로 희석된 약 1 내지 약 5% 메틸셀룰로오스를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 뇌심실내(intracerebroventricular) 및 수막공간내(intrathecal) 투여에 적당한 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 첨가제는 일반 (약 0.9%) 생리식염수를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 용액, 현탁액, 유제, 정제, 필제, 펠렛, 캅셀, 액체를 함유한 캅셀, 파우더, 방출-지연 제제, 좌제, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 또는 사용하기에 편리한 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시예에서, 조성물은 캅셀제의 형태이다(예를 들어, 미국특허 제5,698,155호 참조). 적당한 약학적 첨가제의 다른 예들은 Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaroed., 19th ed. 1995)에 개시되어 있으며, 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.
일 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 동물, 특히 인간에게 경구투여하도록 채택된 조성물로써 통상적인 절차에 따라 제제화된다. 경구 전달을 위한 조성물은 예를 들어 정제, 로젠즈, 수성 또는 오일상 현탁액, 과립제, 파우더, 유제, 캅셀, 시럽 또는 엘릭제의 형태일 수 있다. 경구 투여된 조성물은 보존 성분, 착색 성분 및 예를 들어 프럭토즈, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제 및 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리와 같은 향료 성분과 같은 하나 이상의 성분을 함유하여 약학적으로 맛이 좋은 제제로 제공될 수 있다. 게다가, 정제 또는 필의 형태인 경우, 조성물은 위장관 내에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅될 수 있고, 그것에 의하여 증가한 시간 동안 지연된 활성을 제공한다. 삼투압적으로 활성인 유도 화합물을 둘러싸는 선택적으로 투과 가능한 막이 또한 경구적으로 투여된 조성물에 대하여 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캅셀을 둘러싸는 환경으로부터 액이 유도 화합물에 의하여 침투되고, 이것이 구멍을 통하여 상기 성분 또는 성분 조성물을 대체하기 위하여 팽창한다. 이러한 전달 플랫폼은 속방형 제제의 피크형 프로파일과 대비되는 실질적으로 0차 속도 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질이 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 사카린, 셀룰로오스, 및 마그네슘 카보네이트와 같은 표준 첨가제를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 첨가제는 약학 등급이다.
다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 정맥 투여형으로 제제화될 수 있다. 일 실시예에서, 정맥투여를 위한 조성물은 멸균 등장 수용성 완충액 내에 용해된 본 화합물을 포함하고 있다. 필요한 경우, 조성물은 가용화 성분을 또한 포함할 수 있다. 정맥투여를 위한 조성물은 선택적으로 주사 부위의 통증을 줄이기 위하여 리그노카인과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 예를 들어 활성 성분의 양을 표시하는 앰플 또는 사케테(sachette)와 같은 밀폐 밀봉 용기로 예를 들어 건조 동결건조 파우더 또는 물이 없는 농축액과 같은 형태로, 분리되어 또는 유닛 투여 형태로 함께 혼합되어 공급된다. 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물이 주입에 의하여 투여될 때, 그들은 예를 들어 멸균 약학 등급 물 또는 생리식염수를 함유하는 주입 병으로 분산될 수 있다. 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물이 주사에 의하여 투여될 때, 주사용 멸균 증류수 또는 생리식염수의 앰플이 제공되어 성분들이 투여 전에 혼합되도록 할 수 있다.
4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 조절-방출 수단에 의하여 또는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 전달 장치에 의하여 투여될 수 있다. 예는 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3, 536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 및 제5,733,566호에 개시된 것들을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 모든 인용문헌은 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다. 그러한 투여 형태는 하나 이상의 활성 성분의 느린 또는 조절 방출을 제공하기 위하여 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 다른 고분자 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로파티클, 리포좀, 마이크로스피어를 사용하여 사용될 수 있으며 다양한 비율의 바람직한 방출 프로파일을 제공하기 위하여 그들의 혼합형태로 사용될 수도 있다. 본 명세서에서 설명된 것들을 포함하는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 적당한 조절 방출 제제는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물에 사용하기 위하여 쉽게 선택되어질 수 있다. 본 발명은 따라서 조절 방출을 위하여 채택된 정제, 캅셀제, 겔캅(gelcap), 및 캐프릿과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 경구 투여에 적당한 단일 유닛 투여 제형을 포함한다.
조절 방출 약학 조성물은 그들의 비-조절 제제에 의하여 달성되는 것보다 약물 치료를 개선하고자 하는 일반적인 목적을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 조절 방출 조성물은 최소의 시간 동안 병태를 치료 또는 조절하기 위하여 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 최소 양을 포함한다. 조절 방출 조성물의 이점은 약물의 증가된 활성, 감소된 투여 주기, 및 복약순응도의 개선을 포함한다. 첨가적으로, 조절 방출 조성물은 작용의 개시 시간 또는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 혈중 레벨과 같은 다른 특성에 유리하게 영향을 미칠 수 있고, 따라서 부 (예를 들어, 나쁜) 작용의 발생을 줄일 수 있다.
일 실시예에서, 조절 방출 조성물은 초기에 통증 또는 설사를 즉시 치료 또는 예방하는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 양을 방출하고, 점진적이고 연속적으로 확장된 시간 동안 치료적 또는 예방적 효과의 이러한 레벨을 유지할 수 있는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 다른 양을 방출할 수 있다. 신체 내에서 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 이러한 일정한 레벨을 유지하기 위하여, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 신체에서 대사되고 배설되는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 양만큼을 대체할 수 있는 속도로 투여 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 조절 방출은 pH의 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 이용가능성, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리적인 상태 또는 조건을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 조건에 의하여 촉진될 수 있다.
통증 또는 설사의 치료 또는 예방에 유효한 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 양은 통증을 유발하는 장애 또는 상태의 성질 또는 중증도에 의존할 수 있고 표준 임상 기술에 의하여 결정될 수 있다. 추가로, in vitro 또는 in vivo 분석이 최적의 유효 투여량을 확인하는 것을 돕기 위하여 선택적으로 적용될 수 있다. 적용될 정확한 투여량은 또한 의도된 투여 경로, 및 통증 또는 설사의 경중 또는 정도에 달려 있으며, 공개된 임상 연구의 관점에서 전문의의 판단 및/또는 각 환자의 상태에 따라 결정되어야 한다. 그러나 적당한 유효한 투여 양은 비록 일반적으로 약 100 mg 또는 그 이하이지만, 약 4시간 마다 약 10 마이크로그램 내지 약 2500 밀리그램이다. 일 실시예에서, 유효 투여량은 약 4시간 마다 약 0.01 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물이고, 다른 실시예에서는 약 4시간 마다 약 0.020 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이고, 및 다른 실시예에서는 약 4시간 마다 약 0.025 밀리그램 내지 약 20 밀리그램이다. 본 명세서에서 설명된 투여량은 투여된 총량을 의미한다; 즉 한가지 이상의 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물이 투여된다면 유효 투여량은 투여된 총량에 대응한다.
오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물과 in vitro 접촉되는 경우, 유효량은 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 첨가제의 용액 또는 현탁액의 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/L일 것이고, 일 실시예에서 약 0.1 mg 내지 약 50 mg/L이고, 및 다른 실시예에서 약 1 mg 내지 약 20 mg/L이다.
오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물과 in vivo 접촉되는 경우, 유효량은 일반적으로 하루 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/체중kg이고, 일 실시예에서 하루 당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg/체중kg이고, 및 다른 실시예에서 하루 당 약 1 mg 내지 약 20 mg/체중이다.
4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 인간에게 사용되기에 앞서 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는 그들의 능력이 in vitro 또는 in vivo로 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템이 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 안전성 및 유효성을 평가하기 위하여 사용될 수 있다.
동물에서 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는 본 방법은 동물에게 다른 치료 성분의 유효량을 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
세포 내에서 오피오이드-수용체 기능을 자극하는 본 방법은 다른 치료 성분의 유효량을 세포와 접촉시키는 것을 더 포함할 수 있다.
다른 치료 성분의 예는 오피오이드 작용제, 비-오피오이드 진통제, 비-스테로이드 항염증 성분, 항편두통 성분, Cox-Ⅱ 억제제, 항구토제, β-아드레날린성 차단제, 항경련제, 항우울제, Ca2+-채널 차단제, 항암제, 항-불안 성분, 중독성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 성분 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 치료 성분의 유효량은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 그러나, 다른 치료 성분의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 숙련된 전문가의 영역이다. 본 발명의 일 실시예에서, 다른 치료 성분이 동물에게 투여될 경우, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 유효량은 다른 치료 성분이 투여되지 않는 경우의 그것의 유효량보다 적다. 이러한 경우, 이론에 제한됨 없이, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 및 다른 치료 성분은 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는데 시너지적으로 작용할 것으로 생각된다.
유용한 오피오이드 작용제의 예는 알펜타닐, 아릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로마이드, 디아모르핀, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈, 케토베미돈, 레보이파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 비로핀, 날부핀, 나세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레볼파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 나노르핀(nalorphine), 노르모핀(normorphine), 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판(phenomorphan), 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐(sufentanil), 티리딘(tilidine), 트라마돌, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
일정 실시예에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르핀, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르핀, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
유용한 비-오피오이드 진통제의 예는 아스피린, 이부프로펜, 디크로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜(flubufen), 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로페닉산, 플루프로펜, 부크록식산(bucloxic acid), 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아자, 크리다낙(clindanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페나믹 산, 메크로페나믹 산, 플루페나믹 산, 니프루믹 산(niflumic acid), 톨페나믹 산, 디프루리살(diflurisal), 흘루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물과 같은 비 스테로이드 항-염증 성분을 포함한다. 다른 적당한 비-오피오이드 진통제는 다음의, 제한되지 않는, 화학적 종류의 진통, 해열, 비스테로이드 항-염증 약물: 아스피린, 소디움 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살사레이트, 디플루니살, 살리실살리실릭 산, 설파살라진, 및 오살라진을 포함하는 살리실릭 산 유도체; 아세트아미노펜 및 페나세틴을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체; 인도메타신, 술린닥, 및 에토도락을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴, 디클로페낙, 및 케토로락을 포함하는 헤테로아릴 아세트산; 메페나믹산 및 메크로페나믹산을 포함하는 안트라닐릭 산(anthranilic acids, fenamates); 옥시캄(피록시캄, 테녹시캄), 및 피라졸리딘디온(페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 포함하는 에놀릭산; 및 나부메톤을 포함하는 알카논을 포함한다. NSAID들의 더 상세한 설명은 Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Mol. inhoff and Raymond W. Ruddon eds.,9thed 1996)과 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti- Inflammatony Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol Ⅱ 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. l9th ed. 1995)을 참조하기 바라며, 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제와 5-리포옥시게나제 억제제 및 그들의 혼합물의 예는 미국특허 제6,136,839호에 개시되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예는 로페콕시브 및 셀레콕시브를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 편두통 치료 성분의 예는 알피로프라이드(alpiropride), 디하이드로에르고타민, 도라세트론, 에르고코르닌, 에르고코르니닌(ergocorninine), 에르고크립틴, 에르고트(ergot), 에르고타민, 플루메트록손 아세테이트(flumedroxone acetate), 포나진, 리수라이드(lisuride), 로메리진, 메틸세르기드 옥세토론(methylsergide oxetorone), 피조티린(pizotyline), 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 치료 성분은 또한 항구토 성분일 수 있다. 유용한 항구토 성분의 예는 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르피오마진(chlorpiomazine), 트리메토벤자미드(trimethobenzamide), 온단스테론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸루신 모노에탄올아민, 아리자프라이드(alizapride), 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에탄나우틴(bietanautine), 브로모프라이드(bromopride), 부크리지브(buclizive), 크레보프라이드(clebopride), 사이크리진(cyclizine), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌, 도라세트론, 메크리진, 메탈라탈(methallatal), 메토피마진, 나비론, 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진, 스토폴라민, 설피라이드, 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 β-아드레날린성 차단제의 예는 아세부토롤, 알프레놀롤(alprenolol), 아모수라볼(amosulabol), 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤(befunolol), 베탁솔롤(betaxolol), 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤(bucumolol), 부페톨롤(bufetolol), 부푸랄롤(bufuralol), 부니트롤롤(bunitrolol), 부프라놀롤(bupranolol), 부티드린(butidrine) 하이드로클로라이드, 부토필로롤(butofilolol), 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베디올, 세리프롤롤, 세타몰롤, 크로라놀롤(cloranolol), 디레바롤, 에파놀롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 라베타롤, 레보부노롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 모프로롤, 나도롤(nadolol), 나독소롤(nadoxolol), 네비바롤(nebivalol), 니페날롤(nifenalol), 니프라디롤, 옥프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤, 프락톨롤, 프로네타롤(pronethalol), 프로프라놀롤, 소타롤, 설피나롤, 타리놀롤(talinolol), 테르타톨롤(tertatolol), 티리솔롤, 티모롤, 토리프로롤, 및 시베놀롤(xibenolol)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항경련제의 예는 아세틸페네튜라이드(acetylpheneturide), 알부토인(albutoin), 아록시돈(aloxidone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 4-아미노-3-하이드록시뷰티릭 산(4-amino-3-hydroxybutyric acid), 아트로락타미드(atrolactamide), 베크라미드(beclamide), 부라메이트(buramate), 칼슘 브로마이드(calcium bromide), 카바마제핀(carbamazepine), 신로마이드(cinromide), 크로메티아졸(clomethiazole), 크로나제팜(clonazepam), 데시메이드(decimemide), 디에타디온(diethadione), 디메타디온(dimethadione), 독세니트로인(doxenitroin), 에테로바브(eterobarb), 에타디온(ethadione), 에토석시미드(ethosuximide), 에토토인(ethotoin), 펠바메이트(felbamate), 플루오레손(fluoresone), 가바펜틴(gabapentin), 5-하이드록시트립토판(5-hydroxytryptophan), 라모트리긴(lamotrigine), 마그네슘 브로마이드(magnesium bromide), 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate), 메페니토인(mephenytoin), 메포바비탈(mephobarbital), 메타비탈(metharbital), 메토토인(methetoin), 메쓰석시미드(methsuximide), 5-메틸-5-(3-페난트릴)-히단토인(5-methyl-5-(3-phenanthryl)-hydantoin), 3-메틸-5-페닐히단토인(3-methyl-5-phenylhydantoin), 나르코바비탈(narcobarbital), 니메타제팜(nimetazepam), 미트라제팜(nitrazepam), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세마이드(phenacemide), 페네타르비탈(phenetharbital), 페네투라이드(pheneturide), 페노바비탈(phenobarbital), 펜석시미드(phensuximide), 페닐메틸바비튜릭산(pbenylmethylbarbituric acid), 페니토인, 페테닐레이트 소디움(phethenylate sodium), 포타시움 브로마이드, 프레가바린(pregabaline), 프리미돈(primidone), 프로가바이드(progabide), 소디움 브로마이드, 소라눔(solanum), 스트로니티움 브로마이드(stronitium bromide), 수크로페니드(suclofenide), 설티아메(sulthiame), 테트란토인(tetrantoin), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리메타디온(trimethadione), 발프로익 산(valproic acid), 발프로마이드(valpromide), 비아바트린(viabatrin), 및 조니사미드(zonisamide)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항우울제의 예는 비네달린(binedaline), 카록사온(caroxaone), 시타로프람(citalopram), (S)-시타로프람, 디메타잔(dimethazan), 펜사민(fencamine), 인달핀(indalpine), 이델록사진 하이드로클로라이드(indeloxazine hydrochloride), 네포팜(nefopam), 노미펜신(nomifensine), 옥시트립탄(oxitriptan), 옥시페르틴(oxypertine), 파로세틴(paroxetine), 서트랄린(sertraline), 티아제신(thiazesin), 트락소돈(traxodone), 벤목신(benmoxine), 이프로트로지드(iproclozide), 이프로니아지드(iproniazid), 이소카르복사지드(isocarboxazid), 미아라미드(mialamide), 옥타목신(octamoxin), 페넬진(phenelzine), 코티닌(cotinine), 로리시프린(rolicyprine), 로리프람(rolipram), 마프로티린(maprotiline), 메트라린돌(metralindole), 미아세린(mianserin), 미르다제핀(mirtazepine), 아디나조람(adinazolam), 아미트립틸린(amitriptyline), 아미트립틸리녹사이드(amitriptylinoxide), 아목사핀(amoxapine), 부트립틸린(butriptyline), 크로미프라민(clomipramine), 데멕시프티린(demexiptiline), 데시프리민(desiprimine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 플루아시진(fluacizine), 이미프라민(imipramine), 이미프라민 N-옥사이드(imipramine N-oxide), 이프린돌(iprindole), 로페프라민(lofepramine), 메리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 녹시프틸린(noxiptillin), 오피프라몰(opipramol), 피조틸린(pizotyline), 프로피제핀(propizepine), 프로트립틸린(protriptyline), 퀴누프라민(quinupramine), 티아네프틴(tianeptine), 트리미프라민(trimipramine), 아드라피닐(adrafinil), 베나크티진(benactyzine), 부프로피온(bupropion), 부타세틴(butacetin), 디옥사드롤(dioxadrol), 두록세틴(duloxetine), 에토페리돈(etoperidone), 페바르바메이트(febarbamate), 페목세틴(femoxetine), 펜펜타디올(fenpentadiol), 플루오세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 헤마토프로피린(hematoprophyrin), 하이퍼리신(hypericin), 레오파세타오페란(leovphacetaoperane), 메디폭사민(medifoxamine), 밀나시프란(milnacipran), 미나프린(minaprine), 메크로베미드(meclobemide), 메파조돈(nefazodone), 옥사프로잔(oxaflozane), 피베라린(piberaline), 프로린탄(prolintane), 피리석시데아놀(pyrisuccideanol), 리탄세린(ritanserin), 록신돌(roxindole), 루비디움 클로라이드(rubidium chloride), 설피라이드(sulpiride), 탄도스피론(tandospirone), 토자리논(thozalinone), 토페나신(tofenacin), 토록사톤(toloxatone), 트라닐크프로마이드(tranylcypromine), L-트립토판(L-tryptophan), 벤라팍신(venlafaxine), 빌록사진(viloxazine), 및 지멜딘(zimeldine)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 Ca2+채널 차단제의 예는 베프리딜(bepridil), 크렌티아젬(clentiazem), 딜티아젬(diltiazem), 펜딜린(fendiline), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 프레닐아민(prenylamine), 세모티아딜(semotiadil), 테로디린(terodiline), 베라파밀(verapamil), 암로디핀(amlodipine), 아라니디핀(aranidipine), 바누디핀(banudipine), 베니디핀(benidipine), 실니디핀(cilnidipine), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 마니디핀(manidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 신나리진(cinnarizine), 플루나리진(flunarizine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 벤사이크란(bencyclane), 에타페논(etafenone), 판토파론(fantofarone), 및 페헥시린(perhexiline)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항암 성분의 예는 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 하아이드로클로라이드(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도젤레신(adozelesin), 알데스루킨(aldesleukin), 알트레트아민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate), 아미노그루테티미드, 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라기나제(asparaginase), 아스페린(asperlin), 아자시티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스타트(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 비칼루트아미드(bicalutamide), 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride), 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 바젤레신(bizelesin), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 브레퀴나 소디움(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부술판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세마이드(caracemide), 카베티머(carbetimer), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine), 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride), 카젤레신(carzelesin), 세데핀골(cedefingol), 클로암부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴(cisplatin), 글라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride), 데시타빈(decitabine), 덱소마플라틴(dexormaplatin), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 디아지쿠온(diaziquone), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride), 드롤록시펜(droloxifene), 드롤록시펜 시트레이트(droloxifene citrate), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 두아조마이신(duazomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 데플로니틴 하이드로클로라이드(eflornithine hydrochloride), 엘사미드루신(elsamitrucin), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride), 에루불로졸(erbulozole), 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride), 에스트라무스틴(estramustine), 에스트라무스틴 포스페이트 소디움(estramustine phosphate sodium), 에타니다졸(etanidazole), 에토포시드(etoposide), 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate), 에토프린(etoprine), 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride), 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 플루오로우라실(fluorouracil), 플로오로시타빈(flurocitabine), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신 소디움(fostriecin sodium), 젬시타빈(gemcitabine), 젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride), 히드록시우레아, 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride), 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 인터루킨 Ⅱ(재조합 인터루킨 Ⅱ 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인테페론 알파-n1, 인테페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸(irinotecan), 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate), 레트로졸(letrozole), 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate), 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride), 로메트렉솔 소디움(lometrexol sodium), 로무스틴(lomustine), 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride), 마소프로콜(masoprocol), 마이탄신(maytansine), 메크로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate), 멜파란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 메캡토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 메토트렉세이트 소디움(methotrexate sodium), 메토프린(metoprine), 메투레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토카신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스퍼(mitosper), 미토테인(mitotane), 미토잔트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride), 미코페놀릭 애시드(mycophenolic acid), 노코다졸(nocodazole), 노갈라마이신(nogalamycin), 오마플라틴(ormaplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클리탁셀(paclitaxel), 페가스파가제(pegaspargase), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate), 퍼포스파미드(perfosfamide), 피포브로만(pipobroman), 피포술판(piposulfan), 피로잔트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포피머 소디움(porfimer sodium), 포피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride), 푸로마이신(puromycin), 푸로마이신 하이드로믈로라이드(puromycin hydrochloride), 피라조푸린(pyrazofurin), 리보프린(riboprine), 로그레티미드, 사핀골(safingol), 사핀골 하이드로클로라이드(safingol hydrochloride), 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파포세이트 소디움(sparfosate sodium), 스파소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride), 스피로무스틴(spiromustine), 스피로플라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 술로페너(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 소디움(tecogalan sodium), 테갈퍼(tegafur), 텔로잔트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조푸린(tiazofurin) , 티라파자민(tirapazamine), 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate), 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate), 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate), 트리프토렐린(triptorelin), 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride), 우라실 머스타드(uracil mustard), 우레데파(uredepa), 바프레티드(vapreotide), 베르테포르핀(verteporfin), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 빈데신 설페이트(vindesine sulfate), 빈에피딘 설페이트(vinepidine sulfate), 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate), 빈루로신 설페이트(vinleurosine sulfate), 빈오렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate), 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate), 진졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin), 및 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
다른 항암 약물의 예는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실(ethynyluracil); 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); ALL-TK 대항제; 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불리닉 애시드(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그레리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴리드(andrographolide); 혈관신생 억제제; 대항제 D; 대항제 G; 안타렐릭스(antarelix); 안티-도살라이징 형태발생 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로겐(antiandrogen), 전립샘 암종(prostatic carcinoma); 안티에스트로겐(antiestrogen); 안티네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides); 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아포프토시스 유전지 조정자(apoptosis gene modulators); 아포프도시스 조절자(apoptosis regulators); 아푸리닉 애시드(apurinic acid); 아라(ara)-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나제(arginine deaminase); 아술아크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스탄(atrimustine); 악시나스타틴 1(axinastatin 1); 악시타스타틴 2(axinastatin 2); 악시나스타틴 3(axinastatin 3); 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 박카틴 Ⅲ 유도체(baccatin Ⅲ derivatives); 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 대항제; 벤조클로린(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타락탐 유도체(beta lactam derivatives); 베타-알레틴(beta-alethine); 베타클라마이신 B(betaclamycin B); 베툴리닉 애시드(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타미드(bicalutamide); 비스안트렌(bisantrene); 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트라텐 A(bistratene A); 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴 C(calphostin C); 캄프토테신 유도체(camptothecin derivatives); 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2); 카페시타빈(capecitabine); 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미노트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제(cartilage derived inhibitor); 카젤레신(carzelesin); 카제인 키나제 억제제(casein kinase inhibitors) (ICOS); 카스타노스퍼민(castanospermine); 세크로핀 B(cecropin B); 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로른(chlorlns); 클로로퀴녹살린 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시스-포르피린(cis-porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜 유사물(clomifene analogues); 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신 A(collismycin A); 콜리스마이신 B(collismycin B); 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4); 콤브레트스타틴 유사물(combretastatin analogue); 코나게닌(conagenin); 크람베시딘 816(crambescidin 816); 크리스나톨(crisnatol); 크립토피신 8(cryptophycin 8); 프립토피신 A 유도체(cryptophycin A derivatives); 쿠라신 A(curacin A); 시클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinones); 시클로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 시톨리틱 인자(cytolytic factor); 시토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 디하이드로디데민 B(dehydrodidemnin B); 데슬로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온(diaziquone); 디뎀닌 B(didemnin B); 디독스(didox); 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자시티딘(dihydro-5-azacytidine); 디하이드로탁솔(dihydrotaxol); 9-디옥사마이신(dioxamycin); 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine); 도세탁셀(docetaxel); 도코사놀(docosanol); 도라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 독소루비신(doxorubicin); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 두오카마이신(duocarmycin) SA; 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드로콜로맙(edrocolomab); 에플로니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테퍼(emitefur); 에피루비신(epirubicine); 에피스테리드(episteride); 에스트라무스틴 유사물(estramustine analogue); 에스트로겐 대항제; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 엑서메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 포페니멕스(forfenimex); 포메스탄(formestane); 포스트레신(fostrecin); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트(gallium nitrate); 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라티나제 억제제(gelatinase inhibitors); 젬시타빈(gemcitabine); 글루타치온 억제제(glutathione inhibitors); 헤프술감(hepsulgam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신(hypericin); 이반드로닉 애시드(ibandronic acid); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridone); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩타이드; 인슐린 유사 성장인자-1 수용체 억제제(insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor); 인터페론 대항제; 인터페론; 인터루킨; 아이오벤구안(iobenguane); 아이오도독소루비신(iododoxorubicin); 4-이포미아놀(ipomeanol); 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B); 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 카할랄리드 F(kahalalide F); 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 루케미아 억제 인자(leukemia inhibiting factor); 루코사이트 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon); 루프로라이드(leuprolide)+에스트로겐+프로게스테론; 루프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사물; 친유성 디사카라이드 펩타이드(lipophilic disaccharide peptide); 친유성 플라티눔 화합물(lipophilic platinum compounds); 리소클린아미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉속(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속잔트론(losoxantrone); 록소리빈(loxoribine); 루토테칸(lurtotecan); 루테티움 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 리틱 펩타이드(lytic peptides); 마이탄신(maitansine); 만노스타틴 A(mannostatin A); 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 마트리리신 억제제(matrilysin inhibitors); 매트릭스 메탈로프로테인나제 억제제(matrix metalloproteinase inhibitors); 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 불일치 이중 나선 RNA(mismatched double stranded RNA); 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신 유사물(mitomycin analogues); 미토나피드(mitonafide); 미토톡신 피브로블라스트(mitotoxin fibroblast) 성장인자-사포린(saporin); 미토잔트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 단일클론 항체, 인간 융모막 고나도트로핀(human chorionic gonadotrophin); 모노포스포릴 리피드(monophosphoryl lipid) A+미오박테리움 세포벽 sk(myobacterium cell wall sk); 모피다몰(mopidamol); 다중 약물 저항성 유전자 억제제(multiple drug resistance gene inhibitor); 다발성 종양 억제자 1-기초 요법(multiple tumor suppressor 1-based therapy); 머스타드 항암제; 미카페록사이드 B(mycaperoxide B); 미코박테이라 세포벽 추출물(mycobacterial cell wall extract); 미리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손(naloxone)+펜타조신(pentazocine); 나파빈(napavin); 나프테르핀(naphterpin); 나토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드로닉(neridronic) 산; 중성 엔도펩티다제; 닐루트아미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 니트릭 옥사이드 조정자(nitric oxide modulators); 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant); 니트룰린(nitrullyn); 06-벤질구아닌; 옥트레오티드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오티드(oligonucleotides); 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 온단세트론(ondansetron); 오라신(oracin); 경구 사이토카인 유발인자; 오마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁셀(paclitaxel); 파클리탁셀 유사물(paclitaxel analogues); 파클리탁셀 유도체(paclitaxel derivatives); 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 팔미드로닉(pamidronic) 애시드; 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가파가제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소디움(pentosan polysulfate sodium); 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스파미드(perfosfamide); 페릴릴 알코올(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제(phosphatase inhibitors); 피시바닐(picibanil); 필로카핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴(placetin) A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성자 저해제(plasminogen activator inhibitor); 플라티눔 복합체(platinum complex); 플라티눔 화합물(platinum compounds); 플라티눔-트리아민 복합체(platinum-triamine complex); 포르피머 소디움(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손(prednisone); 프로필 비스-아크리돈(propyl bis-acridone); 프로스탄글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기초 면역 조절자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제; 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; purpurins; 피라졸로아크리딘; 피리독실레이티드 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; 라프(raf) 대항제; raltitrexed; 라모세트론; 라스 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; 라스 억제제; 라스-GAP 억제제; 레텔리프틴 디메틸레이티드; 레늄 Re 186 에티드로네이트(rhenium Re 186 etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임; RII 레티나미드; 로히투킨; 로무티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논(rubiginone) B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 유사체(mimetics); 세무스틴; 노화 유래 억제제 1(senescence derived inhibitor 1); 감각 올리고뉴클리오
티드(sense oligonucleotides); 신호전달 억제제(signal transduction inhibitors); 단일 체인 항원 결합 단백질; 시조피란(sizofiran); 소부족산; 소디움 보로캅테이트; 소디움 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민(sonermin); 스파르포식(sparfosic) 애시드; 스피카마이신(spicamycin) D; 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰지스타틴(spongistatin) 1; 스쿠알아민(squalamine); 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분열 억제제; 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜리신(stromelysin) 억제제; 술피노신(sulfinosine); 수퍼액티브 바소액티브 인테스티날 펩타이드(superactive vasoactive intestinal peptide) 대항제; 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스웨인소닌(swainsonine); 합성 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycan); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오디드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 소디움(tecogalan sodium); 테카푸르(tegafur); 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머라제 억제제(telomerase inhibitors); 테모포르핀(temoporfin); 테모졸로미드(temozolomide); 테니포시드(teniposide); 테트라클로로데카옥사이드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 유사체(thrombopoietin mimetic); 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴 수용체 작용제(thymopoietin receptor agonist); 티모트리난(thymotrinan); 티로이드 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone); 틴 에틸 에티오푸푸린(tin ethyl etiopurpurin); 티라파자민(tirapazamine); 티타노센 비클로라이드(titanocene bichloride); 토프센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 토티포텐트 줄기 세포 인자(totipotent stem cell factor); 번역 저해제(translation inhibitors); 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리프토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 투로스테리드(turosteride); 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitors); 티르포스틴(tyrphostins); UBC 억제제; 유베니멕스(ubenimex); 비뇨생식굴-유래 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor); 유로키나제 수용체 (urokinase receptor) 대항제; 바프레오티드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료; 베라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈(vinorelbine); 빈잘틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코릅(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
중독성 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료 성분은 메타돈, 데시프라민, 아만타딘(amantadine), 플루오세틴(fluoxetine), 뷰프레노핀(buprenorphine), 오피에이트(opiate) 작용제, 3-페녹시피리딘, 또는 세로토닌 길항제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항-불안 성분의 예는 알프라조람(alprazolam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 크로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(clorazepate), 디아제팜(diazepam), 하라제팜(halazepam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam), 및 프라제팜(prazepam)과 같은 벤조디아제핀류(benzodiazepines); 부스피론(buspirone)과 같은 비-벤조디아제핀 성분; 및 바비튜에이트류(barbituates)와 같은 신경안정제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항-설사 성분의 예는 로페라마이드, 아트로핀을 가진 디페녹실레이트(diphenoxylate with atropine), 크로니딘(clonidine), 옥트레오타이드(octreotide), 및 콜레스티라민(cholestyramine)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물과 다른 치료 성분은 부가적으로, 또는 일 실시예에서, 시너지적으로 작용할 수 있다. 일 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 다른 치료 성분과 동시에 투여된다; 예를 들어, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 유효한 양과 다른 치료 성분의 유효한 양을 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. 대안적으로, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 유효한 양을 포함하는 조성물과 다른 치료 성분의 유효한 양을 포함하는 조성물이 동시에 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 유효한 양이 다른 치료 성분의 유효한 양의 투여 전에 또는 투여에 연속하여 투여된다. 이러한 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 다른 치료 성분이 그들의 치료 효과를 발휘하는 동안에 투여되거나, 또는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물이 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는 그들의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 동안에 다른 치료 성분이 투여된다.
본 발명의 조성물은 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물 또는 그들이 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 첨가제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 혼합은 화합물(또는 염)을 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 첨가제와 혼합하기 위하여 잘 알려진 방법을 수행하여 수행된다. 일 실시예에서, 조성물은 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 유효한 양만큼 조성물 내에 존재하도록 제조된다.
4.4.2
키트
본 발명은 동물에게 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 투여를 간단하게 할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 유닛 투여 제형을 포함한다. 일 실시예에서, 유닛 투여 제형은 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 유효한 양과 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 첨가제를 포함하는 컨테이너, 일 실시예에서는 멸균된 컨테이너이다. 키트는 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 용도를 설명하는 라벨 또는 인쇄된 설명서(instruction)를 더 포함할 수 있다. 키트는 또한 예를 들어, 다른 치료 성분의 유효한 양을 포함하는 컨테이너와 같은 다른 치료 성분의 유닛 투여 제형을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 키트는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 유효한 양과 다른 치료 성분의 유효한 양을 함유하는 컨테이너를 포함한다. 다른 치료 성분의 예는 위에서 언급된 것들을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 유닛 투여 제형을 투여하는데 유용한 장치를 더 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예는 주사기, 점적주입용 백(drip bag), 패취, 관장 백, 및 인홀러를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
다음의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 서술되는 것으로, 물론 본 명세서에서 설명되고 청구된 발명을 특이적으로 제한하는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 인식 내인, 현재 알려졌거나 후에 개발될 모든 균등물의 치환을 포함하는 본 발명의 그러한 변형 및 제제 상의 변화 또는 실험적 설계의 미세한 변화는 본 명세서에 포함된 본 발명의 범위 내인 것으로 생각되어야 한다.
5. 실시예들
실시예 1-7은 본 발명의 예시적 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물의 합성에 관한 것이다.
5.1 실시예 1 : 화합물 AAA의 합성
도식 11
(A) (3.0 mmol) 및 (B) (3.0 mmol)의 10 ml DMF 용액에 1.2 당량의 DIEA가 첨가되었다. 혼합물은 80℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 식혀졌고, 에틸 아세테이트로 희석되었고, 물 (20 ml x2)로 세척되었다. 수층은 에틸 아세테이트 (25 ml)로 한번 추출되었다. 혼합 유기상(organic phase)은 건조되었고 (Na2SO4) 용매는 로토이베퍼레이터(rotoevaporator)로 제거되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (5% NEt3/25% EtOAc/70% 헥산)로 정제되어 색깔없는 고체인 원하는 프로덕트 (C)를 생성하였다. 화합물 (C): 수율: 85%, 순도 (HPLC) >97%; MS: m/z 381.3; 1H NMR (CDCl3): δ 2.05-2.15 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 4.0 (t, 1H), 7.1-7.4 (m, 11H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.5-7.55 (m, 2H).
도식 12
(C) (0.5 mmol)의 10 ml 톨루엔 용액에 2 당량의 Me3SiN3 및 0.1 당량의 디부틸 틴옥사이드(dibutyl tinoxide)가 첨가되었다. 혼합물은 24 시간 동안 아르곤 하에서 환류하며 교반되었다. LC/MS를 통하여 반응 완결을 확인하였다. 용매는 진공으로 증발되었다. 조 물질(crude material)은 CHCl3에 용해되었고 5 g의 실시카 겔과 함께 컬럼에 로딩되었다. 5% Et3N, 25% 에틸 아세테이트 및 70% 헥산, 그 후 10% Et3N, 40% EtOAc, 50% 헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피가 수행되었다. 마지막으로 2% NH3/H2O, 15% 메탄올, 및 83% CH2Cl2로 용출하였다. 이러한 절차로 고체인 화합물 (AAA)를 얻었다. 화합물 (AAA) : 수율 30%; Purity(HPLC) > 97% ; MS: m/z 424.2; lH NMR (MeOD) :6 2.3-2. 5 (m, 4H), 2.8-3. 1 (m, 6H), 3.4-3. 5 (m, 2H), 3.9 (t, 1H), 7.1-7. 3 (m, 15H).
5.2 실시예 2: 화합물
ACY의 합성
도식 13
(D) (3.0 mmol) 및 (B) (3.0 mmol)의 10 ml DMF 용액에 1.2 당량의 DIEA가 첨가되었다. 화합물은 80℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 에틸 아세테이트로 희석되었고, 물(20 ml x2)로 세척되었다. 수층이 에틸 아세테이트(25 ml)로 한번 추출되었다. 혼합 유기 상이 건조되었고 (Na2SO4) 용매는 로토이베퍼레이터(rotoevaporator)로 제거되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (5% NEt3/25% EtOAc/70% 헥산)로 정제되어 색깔없는 고체인 원하는 프로덕트 (E)를 얻었다. 화합물 (E): 수율: 80%; 순도 (HPLC) >97%; MS: m/z 406.2; 1H NMR (CDCl3): δ 2.0-2.1 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 6H), 2.9-3.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 15H).
도식 14
(E) (4.0 mmol)의 15 ml p-자이렌 용액에 1.1 당량의 Me3SnN3이 첨가되었다. 혼합물은 36시간 동안 아르곤 하에서 환류하며 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고 150 ml의 1M NaOH에 부어졌다. 디에틸 에테르 (150 ml)가 첨가되었고 이 용액은 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 층이 분리되었고 수층은 디에틸 에테르 (150 ml x1)로 추출되었다. 수층은 아세트산/암모니움 아세테이트를 이용하여 pH 6.3으로 산성화되었다. 고체는 여과되었고, 물 (100ml)로 세척되었고, 차가운 메탄올로 트리튜레이트(triturate)되어 흰색 고체인 프로덕트를 생성하였다. 에틸 아세테이트, 그 후 에틸 아세테이트:메탄올 (70:30)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 흰색 고체인 화합물 (ACY)을 얻었다. 화합물 (ACY) (5.0 g, 11.14 mmol)이 끓는 메탄올 (200 mL)에 교반하며 재현탁되었다. 설파믹 산 (1.08 g 11.14 mmol)의 열 수(hot water, 5mL)가 첨가되어 투명한 용액을 형성하였다. 이것은 몇 시간 동안 천천히 냉각되었고, 그 후 여과되어 흰색 침상(needle)인 화합물 (ACY)의 설파메이트 염 (4.46 g, 73%)을 생성하였다. 화합물 (ACY) (설파메이트 염): 순도 >97% (HPLC); MS: m/z 449.2; 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25-2.4 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.7-2.85 (m, 4H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.3-3.4 (bs, 2H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 8H).
5.3
실시예
3: 화합물
ADI
및
BDI
의 합성
도식 15
화합물 (ACY) (0.45 mmol)의 건조 DMF 용액에 트리에틸아민(0.54 mmol)이 첨가되었고, 그 후 알킬화(alkylating) 성분인 Br(CH2)2C(O)O(CH2CH3) (0.54 mmol)이 첨가되었다. 생성되는 혼합물은 80℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응의 완결 후에, 냉각된 혼합물은 에테르 및 브라인 사이에서 분배되었고, 유기 상은 분리되었고, 건조되었고 (MgS04), 용매는 회전 증발기(rotary evaporator)로 제거되어 색깔이 없거나 옅은 노란색인 검(gum)을 생성하였다. 에테르/헥산 또는 에테르/에틸아세테이트 (1:1, 10 mL)로 트리튜레이션(trituration)하여 기초액(mother liquor)으로부터 흰색 고체인 화합물 (ADI)의 침전을 얻었다: 수율: 24%; 순도 (HPLC) >97%; MS: m/z 549.3 (M+1); 1H NMR (DMSO d6): δ 2.2-2.6 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 4H), 3.05 (t, 3H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.95 (q, 2H), 4.9 (t, 2H), 7.1-8.1 (m, 17H).
기초액(mother liquor)은 화합물 (ADI) 및 화합물 (BDI)를 포함하며, 이것은 통상적인 분리 방법을 사용하여 분리되었다.
5.4
실시예
4: 화합물
ADQ
및
BDQ
의 합성
도식 16
화합물 (ACY) (0.45 mmol)의 건조 DMF 용액에 트리에틸아민(0.54 mmol)이 첨가되었고, 그 후 알킬화 성분 (Br(CH2)2NHS02CH3) (0.54 mmol)이 첨가되었다. 생성되는 혼합물은 80℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응의 완결 후에, 냉각된 혼합물은 에테르 및 브라인 사이에서 분배되었고, 유기 상은 분리되었고, 건조되었고 (MgS04), 용매는 회전 증발기(rotary evaporator)로 제거되어 색깔이 없거나 옅은 노란색인 검(gum)을 생성하였다. 에테르/헥산 또는 에테르/에틸아세테이트 (1:1, 10 mL)로 트리튜레이션(trituration)하여 기초액(mother liquor)으로부터 흰색 고체인 화합물 (ADQ)의 침전을 얻었다: 수율: 59%; 순도 (HPLC) >97%; MS: m/z 570.2 (M+1); 1H NMR (CD30D): δ 2.1-2.3 (m, 6H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H) 2.85 (d, 4H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.6 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.38-7.45 (m, 8H).
기초액(mother liquor)은 화합물 (ADQ) 및 화합물 (BDQ)를 포함하며, 이것은 통상적인 분리 방법을 사용하여 분리되었다.
5.5
실시예
5: 화합물
ACZ
및
BCZ
의 합성
도식 17
(ACY) (0.78 mmol)의 건조 DMF (5 mL) 용액에 트리에틸아민(0.94 mmol)이 첨가되었고, 그 후 2-브로모아세트아마이드 (0.27 mmol)가 첨가되었다. 생성되는 혼합물은 80℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응의 완결 후에, 냉각된 혼합물은 에테르 및 브라인 사이에서 분배되었고, 유기 상은 분리되었고, 건조되었고 (MgS04), 용매는 회전 증발기(rotary evaporator)로 제거되어 옅은 노란색인 검(gum)을 생성하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (Si02, 에테르:메탄올:암모니움 하이드록사이드 (1000:4:1))를 수행하여 흰색 고체인 화합물 (ACZ)을 생성하였다 (48% 수율). 화합물 (ACZ): 순도 > 97% (HPLC); MS: m/z 506.2 (M+1); 1H NMR (DMSO d6): δ 1.8 (m, 2H), 2.2 (m,4H), 2.6-2.8 (m, 6H), 5.35 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 16H), 7.7 (m, 1H).
추가 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (BCZ)을 생성하였다.
5.6
실시예
6: 화합물
AFD
의 합성
도식 18
4-브로모-2,2-디페닐뷰티릭 산 (화합물 (F), 23 g, 72 mmol)이 150 mL의 클로로포름에 현탁되었고, 20 mL의 티오닐 클로라이드 (270 mmol)가 첨가되었다. 티오닐 클로라이드의 첨가 후에, 0.2 mL의 디메틸포름아마이드가 첨가되었고, 생성되는 용액은 약 4시간 동안 환류되며 가열되었다. 반응 혼합물은 그 후 감압하에서 농축되어 노란색 오일상인 4-브로모-2,2-디페닐뷰티릭 산 클로라이드(화합물 (G))을 생성하였고 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
100 mL의 포화 Na2C03 수용액에 50 mL의 디메틸아민 테트라하이드로퓨란 2M 용액이 첨가되었다. 생성되는 용액은 0℃로 냉각되었고, 화합물 (G)의 용액은 위에서 설명된 것처럼 100 mL의 톨루엔에 점적으로 첨가되었다. 생성되는 혼합물은 약 12시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물의 유기층 및 수층은 분리되었고 수층은 30 mL의 톨루엔으로 추출되었고 그 후 100 mL의 클로로포름으로 3번 추출되었고 유기상에 합쳐졌다. 혼합된 유기 추출물은 물 (30 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (K2CO3), 및 용매는 감압하에서 제거되어 잔여물을 생성하였고 메틸 이소부틸 케톤으로 결정화되어 12 g (53% 수율)의 디메틸(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-퓨필리덴(furylidene))암모니움 브로마이드 (화합물 (H))를 생성하였다.
도식 19
화합물 (H) (3.0 mmol) 및 (B) (3.0 mmol)의 10 ml DMF 용액에 3 당량의 Na2C03이 첨가되었다. 혼합물은 3시간 동안 80℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 에틸 아세테이트로 희석되었고, 물 (20 ml x2)로 세척되었다. 수층은 에틸 아세테이트 (25 ml)로 한번 추출되었다. 혼합된 유기상은 건조되었고 (Na2S04) 및 용매는 로토이베퍼레이터(rotoevaporator)로 제거되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (5% NEt3/25% EtOAc/70% 헥산)로 정제되어 색깔 없는 결정상의 화합물 (I)을 얻었다: (수율: 81%); 순도 (HPLC): >97%; MS: m/z 452.2; 1H NMR (CDCl3): δ 2.0-2.1 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (bs, 3H), 7.2-7. 3 (m,3H), 7.3-7.5 (m, 12H).
도식 20
화합물 (I) (0.5 mmol)의 10 ml 톨루엔 용액에 2 당량의 Me3SiN3 및 0.1 당량의 디부틸 틴옥사이드가 첨가되었다. 혼합물은 24시간 동안 아르곤 하에서 환류하며 교반되었다. LC/MS로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매는 감압하에서 증발되었다. 조 프로덕트는 CHCl3에 용해되었고 5 g의 실리카 겔을 함유하는 컬럼에 로딩되었다. 플래쉬 크로마토그래피가 5% Et3N, 25% 에틸 아세테이트 및 70% 헥산, 그 후 10% Et3N, 40% EtOAc, 50% 헥산, 및 마지막으로 2% NH3/H20, 15% 메탄올 및 83 % CH2Cl2로 용출하여 수행되었다. 화합물 (AFD)은 고체로 얻어졌다 (수율: 35%); 순도 > 97%(HPLC); MS: m/z 495.2; 1H NMR (DMSO d6): δ 2.2 (bs, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.5 (m, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.9 (bs, 3H), 3.3-3.4 (bs, 3H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 8H).
5.7
실시예
7: 화합물
AFE
및
BFE
의 합성
도식 21
화합물 (AFD) (0.40 mmol)의 건조 DMF 용액에 트리에틸아민 (0.45)이 첨가되었고, 그 후 알킬화 성분 Br(CH2)C(O)NH2 (0.45 mmol)이 첨가되었다. 생성되는 혼합물은 하룻밤 동안 80℃에서 교반되었다. 반응의 완결 후에, 냉각된 혼합물은 1M NaOH (150 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 건조되었고 (MgS04) 용매로 회전 증발기(rotary evaporator)로 증발되어 검을 형성하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (Si02, 에테르:메탄올:암모니움 하이드록사이드(200:10:1))하여 색깔 없는 검(gum)상의 화합물 (AFE)을 얻었다: (수율 69%); 순도 >97% (HPLC); MS: m/z 552.3 (M + 1); 1H NMR (DMSO d6): δ 2.2-2.3 (br s, 3H), 2.35-3.0 (m, 11H), 3.3-3.4 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 7.15-7.5 (m, 16H), 7.8 (br s, 1H).
추가 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (BFE)를 얻었다.
5.8
실시예
8: 화합물
AFV
및
BFV
의 합성
도식 22
화합물 (AFD) (0.40 mmol)의 건조 DMF 용액에 트리에틸아민 (0.45)이 첨가되었고, 그 후 알킬화 성분 Br(CH2)2NHS02CH3 (0.45 mmol)이 첨가되었다. 생성되는 혼합물은 하룻밤 동안 80℃에서 교반되었다. 반응의 완결 후에, 냉각된 혼합물은 1M NaOH (150 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 건조되었고 (MgS04) 용매로 회전 증발기(rotary evaporator)로 증발되어 검을 형성하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (Si02, 에테르:메탄올:암모니움 하이드록사이드(200:10:1))하여 색깔 없는 검(gum)상의 화합물 (AFV)를 얻었다: (수율: 26%); 순도 >97%(HPLC); MS: m/z 616.3 (M+l); 1H NMR (DMSO d6): δ 2.1-2.2 (br s, 3H), 2.3-2.4 (m, 5H), 2.75 (s, 3H) 2.9-2.10 (br s, 3H), 3.3-3.4 (m, 6H), 3.5 (m, 3H), 4.65 (m, 2H), 7.15-7.5 (m, 16H).
추가 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (BFV)를 얻었다.
5.9
실시예
22: μ- 및
ORL
-1-수용체-결합 친화력(Affinity) 분석
다음의 실시예는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물이 μ- 또는 ORL-1-수용체에 결합한다는 것을 보여주고, 따라서 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 통증 또는 설사의 치료 또는 예방에 유용하다.
5.9.1 재료 및 방법
ORL
-1 수용체 막(membrane) 제조
모든 시약들은 달리 표시되지 않는 한 모두 시그마(Sigma, St. Louis, MO)에서 입수하였다. 인간 오피오이드 수용체-유사 (ORL-1) 수용체 (Perkin Elmer, Boston, MA)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포에서 유래한 막은 얼음-냉각 저장 완충액 (2.5 mM MgCl2, 50 mM HEPES, pH 7.4) (10 mL/10 cm 접시(dish))에서 세포를 용해하여 제조되었고, 그 후 조직 그라인더/테프론 막자(pestle)로 균질화하였다. 막은 4℃에서 15분 동안 30,000 x g로 원심분리하여 모아졌고, 펠렛은 최종 농도가 1-3 mg/mL이 되도록 저장 완충액에 재현탁되었다. 단백질 농도는 표준 절차와 같이 소 혈청 알부민을 이용한 BioRad (Hercules, CA) 단백질 분석 시약을 가지고 측정되었다. ORL-1 수용체 막의 부분 샘플들이 -80℃에서 보관되었다.
μ- 및
ORL
-l-수용체-결합-분석 절차
ORL-1 및 μ 수용체에 대한 라디오리간드 용량-치환(displacement) 결합 분석은 각각 0.1 nM [3H]-노시셉틴(nociceptin) 또는 0.2 nM [3H]-디프레노르핀(diprenorphine) (NEN, Boston, MA)을 최종 부피가 500 ml 결합 완충액 (10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM HEPES, pH 7.4) 내에서 5-20 mg 막 단백질/웰이 되도록 사용한다. 반응은 ORL-1 및 μ에 대하여 각각 비표지된 노시셉틴 (American Peptide Company, Sunnyvale, CA) 또는 날록손(naloxone)의 증가된 농도의 부존재 또는 존재하에서 수행된다. 모든 반응은 1-2 시간 동안 실온에서 96-깊은 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행된다. 결합 반응은 96-웰 조직 배양기 (Brandel, Gaithersburg, MD)를 사용하여 0.5% 폴피에틸렌이민(polyethylenimine) 내에 미리 담그어진 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트 (Packard, Meriden, CT) 상에서 빠르게 여과하여 종결되고, 500 ㎕의 얼음-냉각 결합 완충액으로 세 번 여과 세척이 수행된다. 필터 플레이트는 연속하여 50℃에서 2-3 시간 동안 건조된다. BetaScint scintillation cocktail (Wallac, Turku, Finland)이 첨가되고 (50 ㎕/웰), 플레이트는 Packard Top-Count를 사용하여 1 분/웰 동안 카운트된다. 데이터는 GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, CA)의 일-사이트 경쟁 커브 피팅(one-site competition curve fitting) 기능을 사용하여 분석된다.
5.9.2 μ-수용체-결합 데이터
일반적으로, Ki 값이 낮을수록 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는데 더 효과적이다. 전형적으로, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 μ-오피오이드 수용체와 결합하는데 있어 약 300 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다. 일 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 100 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다. 다른 실시예에서, 본 발명의 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 10 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 1 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 0.1 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다. 예시적인 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물인 화합물 AFD은 μ-오피오이드 수용체와 결합하는데 있어 3.2의 Ki (nM) 값을 가진다.
5.9.3
ORL
-l-수용체-결합 데이터
일반적으로, Ki 값이 낮을수록 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는데 더 효과적이다. 전형적으로, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체와 결합하는데 있어 약 10,000 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다. 일 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 2,000 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다. 다른 실시예에서, 본 발명의 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 1,000 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 100 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 10 또는 그 이하의 Ki (nM) 값을 가진다.
5.10
실시예
23: μ- 및
ORL
-1-오피오이드 수용체 γS 기능 활성
다음의 실시예는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물이 μ- 또는 ORL-1-수용체 기능을 자극하고, 따라서 통증 또는 설사의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 보여준다.
5.10.1 재료 및 방법
[35S]GTPγS 기능 분석이 적절하게 새롭게 녹여진 ORL-1 또는 μ-수용체 막을 사용하여 수행된다. 분석 반응은 연속적으로 얼음으로 냉각된 결합 완충액 (100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM HEPES, pH 7.4) (표시된 최종 농도): 막 단백질 (ORL-1 수용체에 있어서는 0.066 mg/mL이고, μ-수용체에 있어서는 0.026 mg/mL임), 사포닌 (10 mg/ml), GDP (3mM) 및 [35S]GTPγS (0.20 nM; NEN)를 첨가하여 수행된다. 제조된 막 용액(190 μL/웰)은 디메틸 설폭사이드("DMSO")로 제조된 작용제(agonist) 노시셉틴(nociceptin)의 20x 농축 원액(stock solution) 10 ㎕를 함유하는 96-얕은 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겨진다. 플레이트는 진탕하며 실온에서 20분 동안 배양된다. 반응은 96-웰 조직 배양기 (Brandel, Gaithersburg, MD)를 사용하여 0.5% 폴피에틸렌이민(polyethylenimine) 내에 미리 담그어진 96-웰 Unifilter GF/B 필터 플레이트 (Packard, Meriden, CT) 상에서 빠르게 여과하여 종결되고, 200 ㎕의 얼음-냉각 결합 완충액으로 여과 세척이 세 번 수행된다. 필터 플레이트는 연속하여 50℃에서 2-3 시간 동안 건조된다. BetaScint scintillation cocktail (Wallac, Turku, Finland)이 첨가되고 (50 ㎕/웰), 플레이트는 Packard Top-Count를 사용하여 1 분/웰 동안 카운트된다. 데이터는 GraphPad PRISM v. 3.0의 S자형(sigmoidal) 용량-반응 커브 피팅(sigmoidal dose-response curve fitting) 기능을 사용하여 분석된다.
5.10.2 μ-수용체 기능 데이터
μGTP EC50은 μ 수용체에서 해당 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 약 5000 이하의 μGTP EC50 (nM)을 가지는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 일반적으로 μ 오피오이드 수용체 기능을 자극한다. 일 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 μGTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 100 이하의 μGTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 10 이하의 μGTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 1 이하의 μGTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 μGTP EC50 (nM)을 가질 것이다.
μGTP Emax %는 표준 μ 작용제인 [D-Ala2, N-methyl-Phe4, Gly-ol5]-엔케팔린 ("DAMGO")에 의해 발휘되는 효과와 대비한 해당 화합물에 의해 발휘되는 최대 효과이다. 일반적으로 μGTP Emax (%) 값은 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는 화합물의 효능을 수치화한다. 일반적으로 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 50% 이상의 μGTP Emax (%) 값을 가질 것이다. 일 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 75% 이상의 μGTP Emax (%) 값을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 88% 이상의 μGTP Emax (%) 값을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 100% 이상의 μGTP Emax (%) 값을 가질 것이다.
5.10.3
ORL
-1-수용체 기능 데이터
ORL-1 GTP EC50은 ORL-1 수용체에서 해당 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 약 10,000 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)을 가지는 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 일반적으로 ORL-1 오피오이드 수용체 기능을 자극한다. 일 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 100 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 50 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 약 10 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)을 가질 것이다.
ORL-1 GTP Emax %는 표준 ORL-1 작용제인 노시셉틴에 의해 발휘되는 효과와 대비한 해당 화합물에 의해 발휘되는 최대 효과이다. 일반적으로 ORL-1 GTP Emax (%) 값은 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는 화합물의 효능을 수치화한다. 일반적으로 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 50% 이상의 ORL-1 GTP Emax (%) 값을 가질 것이다. 일 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 75% 이상의 ORL-1 GTP Emax (%) 값을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 88% 이상의 ORL-1 GTP Emax (%) 값을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 4-테트라졸일-4-페닐피페리딘 화합물은 100% 이상의 ORL-1 GTP Emax (%) 값을 가질 것이다.
본 발명은 본 발명의 일정 측면만을 예시하도록 의도된 실시예에 의해 개시된 특정 구체예에 의해 그 범위가 제한되지 않고 기능적으로 균등한 어떠한 구체예들도 본 발명의 범위 내이다. 정말로, 본 명세서에서 보여지고 설명된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변형들은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이고 첨부된 청구항의 범위 내 이도록 의도된 것이다.
많은 인용문헌이 언급되었으며, 그것의 전체 개시내용은 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.
Claims (111)
- Arl은 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;Ar2는 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;G는 -H, -L-(CH2)nCO2R4, -L-(CH2)nR5, -(C1-C5 알킬렌)CO2R4, 또는 (C1-C5 알킬렌)R5;L = -C(O)-, -SO2- 또는 -SO- ;R1 = H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, -(C1-C4 알킬), -C(O) NH(Cl-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2,R2 및 R3는 각각 독립적으로 -할로겐, -Cl-C3 알킬, -O(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(Cl-C3 알킬)2 ;R4= -H, -Cl-Cl0 알킬, -CH20(C1-C4 알킬), -CH2N(Cl-C4 알킬)2, 또는 -CH2NH(C1-C4 알킬);R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), -SO2N(Cl-C4 알킬)2, -H, -OH, -CN, 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페닐안트릴, 또는 (5-환에서 7-환) 헤테로아릴;m = 0에서 4의 정수;n = 1에서 4의 정수;p = 0 또는 1 ;q = 0에서 3의 정수; 및r = 1에서 6의 정수인 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Ar1 및 Ar2는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 m=1이고, G=H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R1은 -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬) 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)(Cl-C4 알킬)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R1은 -CN인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 p=0이고 q=0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)2NHSO2H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 G는 -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(Cl-C4 알킬) 또는 -CH2C(O)N(C1-C4 알킬)(Cl-C4 알킬)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)2C(O)OCH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)4C(O)OCH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 p는 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 유효량의 제1항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염 및 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 비(non)-오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 항-구토제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 유효량의 제1항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 통증을 치료하는 방법.
- 제16항에 있어서, 유효량의 오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16항에 있어서, 유효량의 비-오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16항에 있어서, 유효량의 항-구토제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효량의 제1항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염으로 오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 접촉하는 것을 포함하는 세포에서 오피오이드 수용체 기능을 촉진하는 방법.
- Arl은 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;Ar2는 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;G는 -H, -L-(CH2)nC(O)OR4, -L-(CH2)nR5, -(C1-C5 알킬렌)COOR4, 또는 (C1-C5 알킬렌)R5;L = -C(O)-, -SO2- 또는 -SO- ;R1 = H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, -(C1-C4 알킬), -C(O) NH(Cl-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2,R2 및 R3는 각각 독립적으로 -할로겐, -Cl-C3 알킬, -O(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(Cl-C3 알킬)2 ;R4 = -H, -Cl-Cl0 알킬, -CH20(C1-C4 알킬), -CH2N(Cl-C4 알킬)2, 또는 -CH2NH(C1-C4 알킬);R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), -SO2N(Cl-C4 알킬)2, -H, -OH, -CN, 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페닐안트릴, 또는 (5-환에서 7-환) 헤테로아릴;m = 0에서 4의 정수;n = 1에서 4의 정수;p = 0 또는 1 ;q = 0에서 3의 정수; 및r = 1에서 6의 정수인 하기 화학식(Ib)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 Ar1 및 Ar2는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 m=1이고, G=H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 R1은 -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬) 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)(Cl-C4 알킬)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 R1은 -CN인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 p=0이고 q=0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)2NHSO2H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 G는 -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(Cl-C4 알킬) 또는 -CH2C(O)N(C1-C4 알킬)(Cl-C4 알킬)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)2C(O)OCH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)4C(O)OCH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제21항에 있어서, 상기 p는 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 유효량의 제21항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염 및 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 조성물.
- 제32항에 있어서, 오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제32항에 있어서, 비(non)-오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제32항에 있어서, 항-구토제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 유효량의 제21항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 통증을 치료하는 방법.
- 제36항에 있어서, 유효량의 오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제36항에 있어서, 유효량의 비-오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제36항에 있어서, 유효량의 항-구토제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효량의 제21항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염으로 오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 접촉하는 것을 포함하는 세포에서 오피오이드 수용체 기능을 촉진하는 방법.
- Ar3는 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;G = H, -L(CH2)nC(O)OR4, -L(CH2)nR5,- (Cl-C5 알킬렌)COOR4, 또는 -(Cl-C5 알킬렌)R5 ;L = -C(O)-, -S02- 또는 -SO- ;R1 = H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C02R4, -CHO, -CN, -(C1-C4 알킬), -C(O)NH (C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2,R2 및 R3는 각각 독립적으로 -할로겐, -Cl-C3 알킬, -O(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(Cl-C3 알킬)2 ;R4 = -H, -Cl-Cl0 알킬, -CH20(C1-C4 알킬), -CH2N(Cl-C4 알킬)2, 또는 -CH2NH(C1-C4 알킬);R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), -SO2N(Cl-C4 알킬)2, -H, -OH, -CN, 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페닐안트릴, 또는 (5-환에서 7-환) 헤테로아릴;m = 0에서 4의 정수;n = 1에서 4의 정수;p = 0 또는 1 ;q = 0에서 3의 정수; 및r = 1에서 6의 정수인 하기 화학식(Ic)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 Ar3는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 m=1이고, G=H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 R1은 -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬) 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)(Cl-C4 알킬)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 R1은 -CN인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 p=0이고 q=0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)2NHSO2H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 G는 -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(Cl-C4 알킬) 또는 -CH2C(O)N(C1-C4 알킬)(Cl-C4 알킬)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)2C(O)OCH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)4C(O)OCH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제41항에 있어서, 상기 p는 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 유효량의 제41항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염 및 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 조성물.
- 제52항에 있어서, 오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제52항에 있어서, 비(non)-오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제52항에 있어서, 항-구토제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 유효량의 제41항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 통증을 치료하는 방법.
- 제56항에 있어서, 유효량의 오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제56항에 있어서, 유효량의 비-오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제56항에 있어서, 유효량의 항-구토제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효량의 제41항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염으로 오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 접촉하는 것을 포함하는 세포에서 오피오이드 수용체 기능을 촉진하는 방법.
- Ar3는 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl), 페닐안트릴 또는 (5-환에서 7-환)헤테로아릴;G = H, -L(CH2)nC(O)OR4, -L(CH2)nR5,- (Cl-C5 알킬렌)COOR4, 또는 -(Cl-C5 알킬렌)R5 ;L = -C(O)-, -S02- 또는 -SO- ;R1 = H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C02R4, -CHO, -CN, -(C1-C4 알킬), -C(O)NH (C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2,R2 및 R3는 각각 독립적으로 -할로겐, -Cl-C3 알킬, -O(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(Cl-C3 알킬)2 ;R4 = -H, -Cl-Cl0 알킬, -CH20(C1-C4 알킬), -CH2N(Cl-C4 알킬)2, 또는 -CH2NH(C1-C4 알킬);R5 = -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2, -SO2NH(Cl-C4 알킬), -SO2N(Cl-C4 알킬)2, -H, -OH, -CN, 각각 하나 이상의 R2기들로 치환되거나 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페닐안트릴, 또는 (5-환에서 7-환) 헤테로아릴;m = 0에서 4의 정수;n = 1에서 4의 정수;p = 0 또는 1 ;q = 0에서 3의 정수; 및r = 1에서 6의 정수인 하기 화학식(Id)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 Ar3는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 m=1이고, G=H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 R1은 -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4 알킬) 또는 -C(O)N(C1-C4 알킬)(Cl-C4 알킬)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 R1은 -CN인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 p=0이고 q=0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)2NHSO2H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 G는 -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(Cl-C4 알킬) 또는 -CH2C(O)N(C1-C4 알킬)(Cl-C4 알킬)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)2C(O)OCH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 G는 -(CH2)4C(O)OCH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 제61항에 있어서, 상기 p는 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
- 유효량의 제61항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염 및 약학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 조성물.
- 제72항에 있어서, 오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제72항에 있어서, 비(non)-오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제72항에 있어서, 항-구토제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 유효량의 제61항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 통증을 치료하는 방법.
- 제76항에 있어서, 유효량의 오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제76항에 있어서, 유효량의 비-오피오이드 진통제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제76항에 있어서, 유효량의 항-구토제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효량의 제61항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염으로 오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 접촉하는 것을 포함하는 세포에서 오피오이드 수용체 기능을 촉진하는 방법.
- 제20항, 제40항, 제60항 또는 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용체는 κ-오피오이드 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항, 제40항, 제60항 또는 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용체는 μ-오피오이드 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항, 제40항, 제60항 또는 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용체는 δ-오피오이드 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항, 제40항, 제60항 또는 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용체는 ORL-1 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항, 제21항, 제41항 또는 제61항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염과 약학적으로 수용가능한 담체 및 첨가제를 혼합하는 것을 포함하는 조성물 제조 방법.
- 제1항의 조성물을 함유한 용기를 포함하는 키트.
- 제21항의 조성물을 함유한 용기를 포함하는 키트.
- 제41항의 조성물을 함유한 용기를 포함하는 키트.
- 제61항의 조성물을 함유한 용기를 포함하는 키트.
- 제12항에 있어서, 항-설사제를 더욱 포함하는 조성물.
- 제32항에 있어서, 항-설사제를 더욱 포함하는 조성물.
- 제52항에 있어서, 항-설사제를 더욱 포함하는 조성물.
- 제72항에 있어서, 항-설사제를 더욱 포함하는 조성물.
- 유효량의 제1항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 설사를 치료하는 방법.
- 제94항에 있어서, 유효량의 오피오이드 진통제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제94항에 있어서, 유효량의 비-오피오이드 진통제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제94항에 있어서, 유효량의 항-구토제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효량의 제21항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 설사를 치료하는 방법.
- 제98항에 있어서, 유효량의 오피오이드 진통제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제98항에 있어서, 유효량의 비-오피오이드 진통제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제98항에 있어서, 유효량의 항-구토제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효량의 제41항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 설사를 치료하는 방법.
- 제102항에 있어서, 유효량의 오피오이드 진통제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제102항에 있어서, 유효량의 비-오피오이드 진통제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제102항에 있어서, 유효량의 항-구토제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효량의 제61항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 그것이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 설사를 치료하는 방법.
- 제106항에 있어서, 유효량의 오피오이드 진통제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제106항에 있어서, 유효량의 비-오피오이드 진통제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제106항에 있어서, 유효량의 항-구토제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 약학적 염.
- 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 약학적 염.
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