TWI343917B - Therapeutic agents useful for treating pain - Google Patents

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TWI343917B TW092132303A TW92132303A TWI343917B TW I343917 B TWI343917 B TW I343917B TW 092132303 A TW092132303 A TW 092132303A TW 92132303 A TW92132303 A TW 92132303A TW I343917 B TWI343917 B TW I343917B
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Description

1343917 玖、發明說明： 本案主張2002年11月18曰申請之美國臨時專利申請案序 列編號60/427,381，2003年4月3日申請之美國臨時專利申請 案序列編號60/460,278，及2003年7月17日申請之美國臨時 專利申請案序列編號60/488,488之利益，各揭示全部併入本 文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，包含有效量 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物之組合物，用於預防或治療動 物疼痛或腹瀉之方法’包含對於需要治療或預防之動物施 用有效量之4-四唑基-4-苯基喊啶化合物。 【先前技術】 疼痛為病人尋求醫學建議及治療之最普通之徵候。雖然 急性疼痛一般自我限制，但是慢性疼痛可能持續3個月或更 久而導致病人之人格，生活形式，能力，或生活品質顯著 改變（K.M. Foley，Pain, Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)。 疼痛在傳統上係以施用一種非類搗片（opioid)止痛劑，如 乙酿基水楊酸，三水楊酸膽驗鎂，乙酿胺盼（acetaminophen) ，異丁 苯丙酸（ibuprofen)，苯氧苯丙酸（fenoprofen)，二 轨辛納（difulusina)及甲氧萘丙酸（naproxen)，或一種類搞片 止痛劑，如嗎啡，氫嗎啡_ (hydromorphone)，美沙酮 (methadone)，經甲左嗎喃（levorphanol)，芬太尼（fentanyl)， 氧可酮（oxycodone)，及幾二氫嗎啡晒（oxymorphone)處理。 89531-960524.doc
Yaksh之美國專利第6,576,650 B1號，美國專利第 6,166,039號，及美國專利第5,849,761號，及Yaksh等人之美 國專利第6,573，282號述及1，4經取代之哌啶衍生物可用作 末稍活性之抗痛覺過敏（hyperalgesic)鸦片（opiates)。
Mogi等人之美國專利第6,362,203 B1號述及4-羥基-4-苯 基喊啶衍生物具有末梢止痛作用。
Carron等人之加拿大專利公開案第949560號述及具有取 代基在1及4位之味啶衍生物可用作止痛劑。
Dunn等人之國際公開案w〇 02/38185 A2述及1,4-經取代 之哌啶化合物可用作一種抗痛覺過敏鴉片。 國際公開案WO 01/70689 A1之摘要亦揭示具有取代基在 1及4位之哌啶衍生物可用作類鴉片δ受體激動劑。 傳統類鴉片止痛劑在通過血腦障壁時具有藥理學活性。 但是此血腦障壁之通過可導致不欲之中樞神經系統副作 用，如呼吸抑制，增加藥物耐受性，増加藥物依賴性，便 秘’及不欲之欣快症（eUph〇ria)。 仍需要可用於治療或預防疼痛或腹瀉及減少或避免一或 多種與傳統治療疼痛或腹瀉有關副作用之新穎藥物。 引據本文第2節中任何參考資料不被允許，該參考資料為 本案之先前技術。 【發明内容】 3.發明之摘要 本發明包括具有下式（Ia)之化合物： 89531-960524.doc 1343917 第092丨323〇3號專利申嗜亲 中文說明書替換頁⑼土 u月)
(la) 及其醫藥可接受鹽，其中：
Ar〗為（VC8環烷基，苯基，萘基，蒽基，菲基，或至7 負）雜芳基’各未經取代或經一或多個R2基取代；
Ai"2為表基，茶基，慈基，菲基，或（5至7員）雜芳基，各 未經取代或經一或多個r2基取代； G 為 _H，-L-(CH2)nC02R4，-L-(CH2)nR5，-(Cl_C5 伸垸 基）CO2R4，或-(Ci-C5 伸燒基）R5 ; L為-C(0)-，-S〇2-，或-SO-; 1^為-Η，-C(0)NH2，-C(0)NHOH，-C02R4，-CHO，-CN， -(CVC4 烷基），烷基），烷基）2，
(CH2), -或 R2及R3各獨立為-函素，_Ci_C3fe基’ -0(Ci_C3；fe基）’ -NHCCVCs 烷基），或-NCCVC^ 烷基）2; R4 為-Η，-CVC 丨。烷基，-CH^CKCVC^ 垸基），-C^NCCVC^ 烷基）2，或-CH^HiCVC*烷基）； 89531-961130.doc 1343917
r -C(0)NH2’ -C(〇)NHOH，-S02NH2， 燒基）2，_s〇2NH(Ci-C4 第092132303號專利申請案 中文說明書替換頁(96年11月） R5為-NH2，-NHS02R4，_c -C(0)NH(Ci-C4烷基）， 2，-H，-OH，-CN，- -<^3-(：8環垸基’ 烷基）’ -SC^Nei-C*烷基）2, 苯基’奈基，蒽基，菲基，或（5至7員）雜芳基，各未經取代 或經一或多個R2基取代； m為0至4之整數； η為1至4之整數； ρ為0或1， q為0至3之整數；及 r為1至6之整數。 本發明亦包括具有下式（Ib)之化合物：
及其醫藥可接受鹽，其中：
Ari為- C3-C8罐;基，苯基’茶基’慈基，菲基，或（5皇7 員）雜芳基’各未經取代或經一或多個r2基取代； Αι*2為苯基，莕基’蒽基，菲基，或（5至7員）雜芳基，各 未經取代或經一或多個R2基取代； G 為 Η，-L(CH2)nC(0)〇R4，-L(CH2)nR5，-(Cl_C5 伸烷 基）COOR4 ，或-((VC5伸烷基）R5 ; 89531-961130.doc ·9· 1343917 L為-C(O)-，-S02-，或-SO-; 1^為-H，-C(0)NH2，-C(0)NH0H，-C02R4，-CHO，-CN ’ -(CVC4烷基），-(：(0)ΝΗ((ν(：4烷基），烷基）2，
K
一 C-N, mz)r (CH2)
及R3各獨立為_素，-C丨-C3烷基，-0(Ci-C3烷基）， -CH2N(C1-C4
-NHCCVCs 烷基），或烷基）2; R4 為-Η，-Ci-Cw烷基，-Ci^CKCi-CU 烷基）， 烷基）2’ 或烷基）； R5為-NH2，-NHS02R4，-C(〇)NH2，-C(0)NH0H，-S02NH2， -(^(CONHiC^-C^ 烷基），-C(0)N(Ci-C4 烷基）2，-S02NH(Ci-C4 燒基）’ -SCh^CVC^ 燒基）2, _h，-〇H，-CN，-C3-C8 環烷基， 苯基，莕基，蔥基，菲基，或-(_5至7_員）雜芳基，各未經 取代或經一或多個R_2基取代；
m為0至4之整數； η為1至4之整數； Ρ為0或1， q為0至3之整數；及 r為1至6之整數。 本發明亦包括具有下式（Ic)之化合物： 89531-960524.doc -10- 1343917 第092132303號專利申請案 中文說明書替換頁(96年11月） i 格充: l 2« ^ lL 0專1月；0
及其醫藥可接受鹽，其中： Αι*3為苯基，荅基，蒽基，菲基，或（5至7員）雜芳基，各 未經取代或經一或多個112基取代； G為-H，-L-(CH2)nC02R4，-L-(CH2)nR5 ’ _(Cl_C5伸烷基） COOR4，或-(CVCs伸烷基）R5; L為-C(0)-，-S02-，或-SO-; 1為-Η，-C(〇)NH2，-C(0)NH0H，-C02R4，-CHO，-CN， -(CVC4烷基），-c(o)nh(c〗-c4烷基），-c(o)N(c丨-C4烷基）2，
R2及R3各獨立為齒素，-CVC3烷基，-CKCVC3烷基），-NH (Ci-C〗板基），或-N(C,-C3垸基）2 ; R4 為-Η ’ -C丨-C〗。烷基，-Ci^CKCrC^ 烷基），-C^NiCrC* 烷基）2，或烷基）； R5為-NH2，-NHS02R4，_c(〇)NH2，-C(0)NH0H，-S02NH2， -C^CONHCCVCU 烷基）’ 烷基）2，-S02NH(Ci-C4 89531-961130.doc -11 - 1343917
第092132303號專利申請案 中文說明書替換頁(96年11月） 2 ’ -H ’ -OH，-CN，-C3-C8環烷基， 烷基），-so2n(Ci-c4貌基）2, 菲基’或-(5-至7-員）雜芳基，各未經 苯基’蓁基，蔥基， 取代或經一或多個基取代； m為0至4之整數； η為1至4之整數； ρ為0或1， q為0至3之整數；及 r為1至6之整數。 本發明亦包括具有下式（Id)之化合物：
及其醫藥可接受鹽，其中：
Ar：3為苯基’莕基’惠基，菲基，或-(5-至7-員）雜芳基， 各未經取代或經一或多個R2基取代； G為-H ’ -L-(CH2)nC02R4，-L-(CH2)nR5，-(C丨-C5伸燒基） COOR4,或-(C〗-C5 伸烷基）R5; L為-C(0)-，-S02-，或-SO-; 1^為-Η，-C(0)NH2，-C(0)NHOH，-CO2R4，-CHO，-CN， -(CVC4 烷基）’ -C^CONHCCVC^ 烷基），烷基）2， 8953l.961130.doc -12- 1343917
(CH2)
R2及R3各獨立為由素，-C「C3烷基，-CKCt-C;烷基）， -NH(C 丨-C3 烷基），或-^KCVC]烷基）2 ; R_4 為-Η ’ -Ci-Ci〇；fe 基 ’ -CH2〇(C!-C4fe 基），-CH2N(Ci-C4 烷基）2，或-CHzNf^Ci-C^烷基）； R5為-NH2，-NHS02R4 ’ -C(0)NH2，-C(0)NH0H，-S02NH2， -CCCONHCCt-C*烷基），-〇(0)>1((：1-(：4烷基）2, -SOzNHCCVC^ 炊•基）’ -S〇2N(Ci-C4 坑基）2，-H’ -OH，-CN，-C^-Cg 環炫•基， 苯基，莕基，蒽基，菲基，或-(5-至7-員）雜芳基，各未經 取代或經一或多個R2基取代； m為0至4之整數： η為1至4之整數； ρ為0或1， q為0至3之整數；及 r為1至6之整數。 一種式（la)，（lb) ’（Ic) ’（Id)之化合物或其醫藥可接受鹽 (各為一種「4-四唑基-4-苯基哌啶化合物」）可用於治療或 預防動物之疼痛或腹瀉。 本發明亦關於包含有效量一種4-四咬基-4-苯基喊咬化合 物及一種醫藥可接受載劑或賦形劑之組合物。本發明組合 物可用於治療或預防動物之疼痛或腹瀉。 89531-960524.doc -13- 1343917 本發明亦關於包含一個含有有效量一種4_四唑基__4•笨基 喊咬化合物之容器及使用其治療或預防疼痛或腹瀉之指示 之套組。 本發明另關於預防動物疼痛或腹瀉之方法，包含對於需 要之動物施用有效量之4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。 本發明另關於治療動物疼痛或腹瀉之方法，包含對於需 要之動物施用有效量之4-四唑基-4-苯基喊啶化合物。 本發明另關於刺激一個細胞内類鴉片（〇pi〇id)受體功能
V 又万法，包含使一個可表現類鴉片受體之細胞接觸有效量 之4-四唑基_4_苯基哌啶化合物。 本發明另關於用於製備一種醫藥組合物之方法，包含混 合一種4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及一種醫藥可接受載劑 或賦形劑之步驟。 1 本發明可由參考下列詳細說明及用以例示本發明之非限 制具體實施例之例示實例而更完全明瞭。
4.發明之詳細說明 4.1定義 上述所用術語具有下列意義： 「-CrC3烷基」意為具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈非 環狀烴鏈。代表性直鏈及分支鏈/广^烷基包括-甲基，乙 基，-正丙基，及異丙基。 「_Cl-C4烷基」意為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈 環狀烴鏈。代表性直鏈_C^C4烷基包括_甲基，乙基，_ 丙基，及-正了基。代表性分支鏈_Ci_c4燒基包括異丙基 8953 l-960524.doc •14· 1343917 _第二丁基，-異丁基，及-第三丁基。 「-CU-C6烷基」意為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鍵非 環狀烴鏈。代表性直鏈-Cl_C6烷基包括-曱基，-乙基，-正 丙基，-正丁基’-正戊基，及·正己基。代表性分支鏈 燒基包括-異丙基，-第二丁基，-異丁基，-第三丁基，異 戊基，-新戊基’ 1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-曱基丁基， 1，1_二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1_甲基戊基，2_甲基戊 基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2_乙基丁基，
3-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，丨’2·二曱基丁基，13二甲 基丁基，2,2-二曱基丁基，2,3_二甲基丁基，及3,3二曱基 丁基。 -(C^C^)烷基」意為具有1至1〇個碳原子之直鏈或分支 鏈非環狀煙鏈。代表性直鏈_(Cl_Cl〇)烷基包括-甲基，_乙 基，-正丙基，·正丁基，-正戊基，_正己基，-正庚基，正 辛基，-正壬基’及-正癸基。代表性分支之·(CrCu)烷基包 括-異丙基’·第二丁基，-異丁基，_及第三丁基，_異戊基， -新戊基，1-甲基丁基，2-曱基丁基，3-甲基丁基，1，1_二甲 基丙基，1，2-二甲基丙基，卜甲基戊基，2_甲基戊基，3甲 基戊基’ 4-曱基戊基，丨_乙基丁基，2_乙基丁基，3_乙基丁 基，1，1-二甲基丁基，丨，2·二甲基丁基，13_二甲基丁基， 2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3_二甲基丁基，〗_甲 基己基，2-甲基己基，3_甲基己基，4_甲基己基，5甲基己 基，1，2-二甲基戊基，丨，3_二甲基戊基，二甲基己基， 1，3-二曱基己基，3,3-二甲基己基，1>2_二甲基庚基，丨，3_ 89531-960524.doc -15·
X X 1343917 f 092132303號專利命請案 0參〜〇日修 中文說明書替換頁(96年丨丨月）p ^ 二甲基庚基，及3,3-二甲基庚基。 -Ci-Cs伸烷基」意為具有1至5個碳原子之直鏈或分支鏈 非環狀二價烴。代表性直鏈-CVC5伸烷基為_ch2_， -(CH2)2·，_(CH2)3·，_(CH2)4_，及_(CH2)5…代表性分支之 -C2-C5伸烷基包括 ，·〇((：Η3)2·，_CH(CH3)CH2_， -CH2CH(CH3)- > -CH2C(CH3)2- . -C(CH3)2CH2- . -CH(CH3)CH (CH3)-，-CH2C(CH3)2CH2-’-(CH2)2C(CH3)2-，-(CH3)2(CH2)2C_ ，及-ch(ch3)ch2ch(ch3)_。 -C：3-C8環燒基」意為具有3至8個碳原子之飽和環狀烴e 代表性-C；j-C8環燒基為-環丙基，-環丁基，-環戊基，_環己 基，-環庚基，及-環辛基。 「-(5-至7-員）雜芳基」意為具有5至7員之芳族雜環，其 中環中至少一個碳原子以一個獨立選自氮，氧及硫之雜原 子替代。-(5-至7-員）雜芳基之環含有至少一個碳原子。代 表性-(5-至7-員）雜芳基包括吡啶基，吱喃基，硫苯基，咕 咯基’噚唑基，咪唑基，嘍唑基’異呤唑基，吡唑基，異 11塞吐基，塔17井基，哺淀基’峨P井基，P塞二吐基，及三喷基。 「鹵素」意為-F’ -Cl’ -Br’或·ι。 術語「動物」包括，但不限於’牛，猿，猴，黑獲獲， 狒狒，馬，缚羊，豬，難’火雞，鵪鶴’描，狗，小鼠（m〇use)， 大鼠（rat)，兔，天竺鼠，及人類。 本文中所用之術語「醫藥可接受鹽」為一種由酸及4•四 唑基-4-苯基哌啶化合物之驗氮基所形成之鹽。例示之鹽包 括，但不限於，硫酸鹽’檸檬酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽，氣 89531-961130.doc •16· 1343917 化物，漠化物，碘化物，硝酸鹽，硫酸氩鹽，磷酸鹽，磷 酸氫鹽，異菸鹼酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸氫鹽， 酒石酸鹽’油酸鹽’丹寧酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗 壞血酸鹽’琥珀酸鹽，順丁婦二酸鹽，龍膽酸鹽，反丁烯 一酸鹽’葡萄庚酸鹽’葡糖二酸鹽（glucar〇nate)，蔗糖鹽 (saccharate)，甲酸鹽，苯甲酸鹽，麩胺酸鹽，甲磺酸鹽， 乙％奴鹽’苯績酸鹽，對-甲苯績酸鹽，及雙幾荅酸鹽 (pamoate)(即Μ·_亞甲基_雙_(2_羥基_2·莕酸鹽）。術語「醫 藥可接爻鹽」亦表示具有一個酸官能基，如叛酸官能基， 之4-四吐基_4_苯基旅啶化合物及一個醫藥可接受無機或有 機驗之鹽。例示之鹼包括，但不限於，鹼金屬如納，钟， 及麵之氫氧化物，鹼土金屬如鈣及鎂之氫氧化物；其他金 屬如銘及鋅之氫氧化物；及有機胺，如未經取代或經基取 代之一，二，或三烷基胺，二環己基胺；三丁基胺；吡啶； N甲基-N-乙基胺，二乙胺，二乙胺；一，二，或三_(2·乡Ίτι 基-低fe基胺），如一，二，或三-(2-經基乙基）胺，2·經基_ 第三丁基胺，或三-(羥基甲基）甲基胺，N，N-二-低烷基·Ν_(經 基低烷基）-胺，如Ν，Ν-二甲基-Ν-(2-羥基乙基）胺，或三·(2_ 經基乙基）胺；Ν-甲基-D-葡糖胺；及胺基酸，如精胺酸， 離胺酸，等。 術語「治療」疼痛或腹虞包括疼痛或腹丨寫之嚴重性減輕 或停止。在一個具體實施例中，「治療」包括抑制，例如減 少’疼痛或腹瀉之總體頻率。 術語「預防」疼痛或腹瀉包括避免疼痛或腹丨寫之發生。 89531-960524.doc 1343917 K-類轉 術語「類辑片（opioid)受體J意為類鴨片受體 片又體 類辑片受體，或〇RL-I受體。 術二有效量」用於4-四嗤基_4_苯基_化合物時意為 ，四唑基-4·苯基哌啶化合物可用於治療或預防—種動物疼 痛或腹瀉或刺激一個細胞内類鴉片受體功能之量。 術語「有效量」用於另一種治療劑時意為提供該治療劑 治療效果之量。 *當第-個基「經-或多個第二個基取代」時，一或多個 第一個基之氫原子以第二個基替代β 在-個具體實施例中，第—個基經多達三個第二個基取 代。 在另-個具體實施例中，第一個基經一或二個第二個基 取代。 在另一具體實施例中，第—個基僅經-個第二個基取代。 4-2 苯某哌啶化会^ 如上述’本發明包括具有下式（⑷之心四唆基_4·苯基味咬 化合物：
及其醫藥可接受鹽 其中 Art，Ar2 , ，g，m，P及 q 89531-960524.doc 1343917 第092132303號專利申請案 中文說明書替換頁(奶年！！月）丨以專曰卞爹上£: 如上述定義。 ^ 在一個具體實施例中，式叫之4四峻基冬苯基喊咬化合 物為G為-Η者。 在另-具體實施例中，式（Ia)之心四哇基_4_苯基喊淀化合 物為 G為-L-(CH2)nC〇2R4者。 在另一具體實施例中，式（⑷之4-四咬基-4-苯基喊咬化合 物為 G為-L-(CH2)nC〇2R4及 L為-C(0)_者。 在另具實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC〇2R4及[為 _s〇2 或·s〇 者。 在另具Ba實施例中’式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 〇為·L-(CH2)nC〇2R4及 r4*h者。 在另一具體實施例中’式（1叻之4_四唑基·4·苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC〇2R4&R4為·Ci_Cig烷基者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC〇2R4及尺4為 _CH2〇(Ci_C4烷基）者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G 為-L-(CH2)nC〇2R4 及 & 為 _CH2NH(Ci_C4 烷基）或 烷基）2者。 在另一具體實施例中，式（1&)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為G為-(CVCs伸烷基）c〇〇r4者。 在另具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基味啶化合 物為G為-Ch2-C〇〇r4者。 在另一具體實施例中，式（1昀之4_四唑基·4_苯基哌啶化合 物為 G為-(CH2)2-CO〇R4者。 89531-961130.doc •19· f 092132303號專利申請案 …—. . 中又說明書替換頁(％年11月）心丨丨‘又 在另U施例中’式(la)之ίΓ四咬基-4-苯基喊咬化合 物為 G為-(CH2)3-C〇〇R4者。 在另一具體實施例中’式叫之4_四峻基_4_苯基㈣化合" 物為 G為-(Ch2VC00R4。 、 在另一具體實施例中，式Ua)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為 G為-(CH2)5-C〇〇r4者。 在另-具體實施例中’式（⑷之心四吐基_4_笨基略咬化合 物為 G為-L-(CH2)nR5&R5為·NHS〇2R4者。 在另〃sa實施例中，式（⑷之4_四峻基_4_苯基略咬化合參 物為 G 為-L-(CH2)nR5 及 R5g_s〇2NH2，_s〇2NH(Ci_C4 烷基卜 或-SC^NiCVC^烷基）2者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四唑基-4-笨基哌啶化合 物為 G為-L — (CH2)nR5及尺5為_>11^〇211者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nR5及 Lg_c(〇)·者。 在另一具體實施例中，式（1&)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G為-L_(CH2)nR5ms02或 _SQ_者。 ® 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(Ci-Cs伸燒基）r5者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合， 物為G為-(：}42-115者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四峻基-4-苯基錢化合、 物為G為-(CH2)2-R5者。 % 在另-具體實施例中，式（1&)之4_四峻基_4_苯基略咬化合 89531-961130.doc 1343917
構充 第092132303號專利申請案 丨，------------ 中文說明書替換頁(96年11月）%年丨丨月^日 物為G為-——— 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基喊啶化合 物為G為-(CH2)4-R5者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吨基-4-苯基喊啶化合 物為G為-(CH2)5-R5者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為0為-((：1-(：5伸烷基）115及115為_(：(0)>^2，-(：(0如1^011， -C^CONI^CVC^ 烷基）’或-CCCONCCi-C^ 烷基）2 者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合
物為 G 為-CH2-R5 及 R5 為-C(0)NH2，-C(0)NH0H，-C(0)NH (C「C4 燒基），或/(0)1^((^-04 垸基）2 者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為 G為-CH2C(0)N(CH3)2者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-(CH2)2-R5及 R5為-C(0)NH2，-C(0)NH0H，-C(0)NH (cvc4烷基）’或烷基）2者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四攻基-4-苯基喊咬化合
物為 G為-(CH2)3-R5及 R5為-C(0)NH2，-C(0)NH0H，-C(0)NH (CVC4 烷基），或-C^C^NCCrC^ 烷基）2者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四吐基-4-苯基旅啶化合 物為 G為-(CH2)4-R5及 R5為-C(0)NH2，-C(0)NH0H，-C(0)NH (CVC4 烷基），或-(:(0^((^-(:4 烷基）2 者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基喊咳化合
物為 G為-(CH2)5-R5及 R5為-C(0)NH2，-C(0)NH0H，-C(0)NH 89531-961130.doc •21- (C,-C4燒基），或.c(〇)n(Ci_C4燒基者。 在另具實施例中’式(Ia)之4-四唑基_4·苯基哌啶化合 物為p為〇者。 在另—具體實施例中，式（Ia)之4_四♦基_4·苯基喊淀化合 物為P為1者。 在另一具體實施例中，式叫之4•四峻基·4·苯基㈣化合 物為Ρ為1及R3相接之碳原子呈（R)組態者。 在另具體實施例中’式（1&)之4_四峻基_4_苯基喊咬化合 物為p為1及R3相接之碳原子呈（s)_組態者。 在另一具體實施例中’式（1&)之4_四唑基_4苯基哌啶化合 物為p為1及R3為-CVC3烷基者》 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基_4-苯基哌啶化合 物為p為1及R3為-CH3者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基_4-苯基哌啶化合 物為p為1，R3為-C1-C3燒基’及I相接之碳原子呈（r)組態 者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌淀化合 物為p為1 ’ R·3為-CH3 ’及&相接之碳原子呈（r)組態者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基_4-苯基喊咬化合 物為ρ為1 ’ R3為-C1-C3燒基，及R_3相接之碳原子呈（s)組賤 者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四唑基_4-苯基喊咬化合 物為p為1，為-CH3，及R3相接之碳巧子呈（s)组態者。 在另一具體實施例中’式（la)之4·四唑基_4_苯基哌咬化合 89531-960524.doc -22- 物為q為0者。 〃也實施例中’式（Μ之4-四吨基-4-苯基旅淀化合 物為m為〇者。 备 在另一具體實施例中，、、 J中式（la)疋4-四唑基-4-苯基哌啶化合 # 物為m為1者。 在另一具體實施例φ，、、 中式（Ia)<4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為0及p為〇者。 在另一具體實施例φ，彳/τ、. J中式（Ia)<4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為1及p為〇者。 鲁 在另一具體實施例中’式（⑷之4-四峻基-4-苯基喊咬化合 物為m為0及q為〇者。 在另一具體實施例φ，、，< 肀式（Ia)<_4-四峻基_4_苯基喊啶化合 物為m為1及q為〇者。 在另'一具體實施例中，-Vwt、、/( ** J甲式（Ia)<4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為0，p為〇及q為〇者。 在另"具體實施例中，β、、/1 J甲式（Ia)<4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為1，p為0及q為〇者。 I· 在另一具體實施例中，式（⑷之4-四吐基-4-苯基喊唆化合 物為R_2為-Br’ -C1，者。 在另一具體實施例中，~WTa、>4 Λ ^ ^ J γ，式（la)之4-四唑基·4-苯基哌啶化合 . 物為R2為-CK-CVC3燒基）者。 在另一具體實施例中，e ^ ^ , ’· T 式（la)之4-四唾基-4-苯基喊唉化合 物為烷基者。 ° 、 在另-具體實施例中，式（Ia)之4·四吐基_4_苯基味咬化合' 89531-960524.doc -23· 1343917 物為112為-ΝΗ(-(ν(：3烷基）或-NGCrC;烷基）2者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四吨基-4-苯基p瓜淀化合 物為 R3為-Br，-Cl，-I，或-F者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四峻基-4-苯基喊啶化合 物為R3為-CK-CrCs烷基）者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為R3為-Ci-Cs燒·基者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為R3為-NH(-Ci-C3烧基）或燒•基）2者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為1^為1^者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基味咬化合 物為心為-C(0)NH2，-C(0)NH0H，烷基），或 烷基）2 者。 在另一具體實施例中，式（la)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 1^為-(：(0)>1((：113)2 者。 在另一具體實施例中，式（la)之4_四唑基_4苯基哌啶化合 物為 RA -(：(0)1^((^2(：113)2者。 在另一具體實施例中，式（1&)之4•四唑基_4_苯基哌啶化合 物為1^為-0：(〇)>111(：113者。 在另-具體實施例中，式（Ia)之4·四吐基_4_苯基旅咬化合 物為1^為-(：(0)1^((：112(：1^)者。 在另-具體實施例中，式叫之4_四峻基_4_苯基喊唆化合 物為R|為-COOR4者。 89531-960524.doc -24. 1343917 在另一具體實施例中，式（la)之4_四唑基_4·苯基哌啶化合 物為RiS-CHO者。 在另一具體實施例中，式（la)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為Ri為-01^者。 在另一具體實施例中，式（1&)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為烷基）者。 在另一具體實施例中，式（1勾之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為R1為下列者
V
在另-具體實施例中，式（叫之4四吐基_4.苯基❹化合 物為AnS-C^-C8環烷基者。 在另-具體實施例中，式（Ia)之4_四♦基_4_苯基錢化合 物為Ang苯基， ’萘基，1基， 在另一具體實施例中， 物為八〇為-(5至7員）雜芳基者。 在另一具體實施例中，式n 恩基，或菲基者。 式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 靠· 物為Ar〗經一或多個&基取代者 式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 在另一具體實施例中，
在另一具體實施例中， 式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 基，或菲基者。 式（la)之4-四唑基·4-苯基哌啶化合 89531-960524.doc •25· 1343917 物為Αι*2為-(5至7員）雜芳基者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為Ar2經一或多個R2基取代者。 4 在另一具體實施例中，式（la)之4-四也基-4-苯基I»瓜咬化合 、 物為八^及八!^為苯基者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為An環己基者。
在另一具體實施例中，式（la)之4-四嗤基-4-苯基喊咬化合 物為An為環己基及Ar2為苯基者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為G為Η及p為〇者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為G為Η及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為G為11及111為〇者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四咬基-4-苯基p底咬化合 物為G為Η及m為1者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四吐基-4-苯基味咬化合 物為G為Η，及Ari&Ar2為苯基者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四咬基-4-苯基p底咬化合 物為G為Η，p為〇，及q為〇者。 在另一具體實施例中’式（1幻之4_四唑基_4·苯基哌啶化合 物為G為Η，p為〇，及爪為〇者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 89531-960524.doc • 26 - 1343917 物為G為Η，p為0，及Μ為1者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基旅咬化合 物為G為Η，p為0，及八1^及Ar2為苯基者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基喊咬化合 物為G為Η，p為0，q為0，及m為0者。 在另一具體實施例中’式（la)之4-四唑基-4-苯基喊咬化合 物為G為Η，p為0，q為0，及m為1者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四峻基-4-苯基喊咬化合 物為G為Η，p為0，q為0，及八1^及Ar2為苯基者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η，p為0，q為0，m為0，及八1^及Ar2為苯基者。 在另一具體實施例中，式（la)之4-四咬基-4-苯基旅淀化合 物為G為Η，p為0，q為0，m為1，及八1^及Ar2為苯基者。 例示之式（la)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有下列結 構：
及其醫藥可接受鹽， 其中0及1^如下： 89531-960524.doc -27- 1343917 化合物編號： G ： Ri · AAA -H -H AAB -CH2C(0)NH2 -H AAC -CH2C(0)N(CH3)2 -H AAD -C(0)CH2NHS02CH3 -H AAE -(CH2)2C(0)NH2 -H AAF -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -H AAG -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -H AAH -ch2co2ch3 -H AAI -CH2C02CH2CH3 -H AAJ -(CH2)2C02CH3 -H AAK -(ch2)2co2ch2ch3 -H AAL -(CH2)3C02CH3 -H ΛΛΜ -(CH2)3C02CH2CH3 -H AAN -(CH2)4C02CH3 -H AAO -(ch2)4co2ch2ch3 -H AAP -ch2so2nh2 -H AAQ -ch2so2n(ch3)2 -H AAR -(ch2)2nhso2h -H AAS -(ch2)2nhso2ch3 -H AAT -H -C(0)NH2 AAU -CH2C(0)NH2 -C(0)NH2 AAV -ch2c(o)n(ch3)2 -C(0)NH2 AAW -ch2nhso2ch3 -C(0)NH2 AAX -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)NH2 AAY -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -C(0)NH2 89531-960524.doc -28 - 1343917 AAZ -(CH2)NHS02CH3 -C(0)NH2 ΑΒΑ -ch2co2ch3 -C(0)NH2 ABB -ch2co2ch2ch3 -C(0)NH2 ABC -(CH2)2C02CH3 -C(0)NH2 ABD -(CH2)2C02CH2CH3 -C(0)NH2 ABE -(CH2)3C02CH3 -C(0)NH2 ABF -(CH2)3C02CH2CH3 -C(0)NH2 ABG -(CH2)4C02CH3 -C(0)NH2 ABH -(ch2)4co2ch2ch3 -C(0)NH2 ABI -ch2so2nh2 -C(0)NH2 ABJ -ch2do2n(ch3)2 -C(0)NH2 ABK -(CH2)2NHS02H -C(0)NH2 ABL -(CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH2 ABM -H -C02CH3 ABN -CH2C(0)NH2 -C02CH3 ABO -CH2C(0)N(CH3)2 -C02CH3 ABP -C(0)CH2NHS02CH3 -co2ch3 ABQ -(CH2)2C(0)NH2 -C02CH3 ABR -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -C02CH3 ABS -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -co2ch3 ABT -ch2co2ch3 -co2ch3 ABU -CH2C〇2CH2CH3 -C02CH3 ABV -(CH2)2C02CH3 -C02CH3 ABW -(CH2)2C02CH2CH3 -C02CH3 ABX -(CH2)3C02CH3 -C02CH3 ABY -(CH2)3C02CH2CH3 -co2ch3 89531-960524.doc •29- 1343917
ABZ -(CH2)4C02CH3 -C02CH3 ACA -(ch2)4co2ch2ch3 -C02CH3 ACB -CH2S02NH2 -co2ch3 ACC -ch2so2n(ch3)2 -C02CH3 ACD -(CH2)2NHS02H -C02CH3 ACE -(CH2)2NHS02CH3 -C02CH3 ACF -H -CHO ACG -CH2C(0)NH2 -CHO ACH -ch2c(o)n(ch3)2 -CHO ACI -C(0)CH2NHS02CH3 -CHO ACJ -(CH2)2C(0)NH2 -CHO ACK -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -CHO ACL -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -CHO ACM -ch2co2ch3 -CHO ACN -ch2co2ch2ch3 -CHO ACO -(ch2)2co2ch3 -CHO ACP -(ch2)2co2ch2ch3 -CHO ACQ -(CH2)3C02CH3 -CHO ACR -(CH2)3C02CH2CH3 -CHO ACS -(CH2)4C02CH3 -CHO ACT -(ch2)4co2ch2ch3 -CHO ACU -ch2so2nh2 -CHO ACV -CH2S02N(CH3)2 -CHO ACW -(CH2)2NHS02H -CHO ACX -(CH2)2NHS02CH3 -CHO ACY -H -CN 89531-960524.doc •30- 1343917 ACZ -CH2C(0)NH2 -CN ADA -CH2C(0)N(CH3)2 -CN ADB -C(0)CH2NHS02CH3 -CN ADC -(CH2)2C(0)NH2 -CN ADD -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -CN ADE -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -CN ADF -ch2co2ch3 -CN ADG -ch2co2ch2ch3 -CN ADH -(CH2)2C02CH3 -CN ADI -(ch2)2co2ch2ch3 -CN ADJ -(CH2)3C02CH3 -CN ADK -(ch2)3co2ch2ch3 -CN ADL -(ch2)4co2ch3 -CN ADM -(CH2)4C02CH2CH3 -CN ADN -ch2so2nh2 -CN ADO -ch2so2n(ch3)2 -CN ADP -(CH2)2NHS02H -CN ADQ -(ch2)2nhso2ch3 -CN ADR -H -ch3 ADS -CH2C(0)NH2 -ch3 ADT -CH2C(0)N(CH3)2 -ch3 ADU -C(0)CH2NHS02CH3 -ch3 ADV -(CH2)2C(0)NH2 -ch3 ADW -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -ch3 ADX -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -ch3 ADY -ch2co2ch3 -ch3 89531-960524.doc •31 - 1343917 ADZ -ch2co2ch2ch3 -ch3 AEA -(ch2)2co2ch3 -ch3 AEB -(CH2)2C02CH2CH3 -ch3 AEC -(CH2)3C02CH3 -ch3 AED -(CH2)3C02CH2CH3 -ch3 AEE -(CH2)4C02CH3 -ch3 AEF -(ch2)4co2ch2ch3 -ch3 AEG -ch2so2nh2 -ch3 AEH -ch2so2n(ch3)2 -ch3 AEI -(CH2)2NHS02H -ch3 AEJ -(CH2)2NHS02CH3 -ch3 AEK -H -C(0)NH(CH3) AEL -CH2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) AEM -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) AEN -C(0)CH2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3) AEO -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) AEP -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) AEQ -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -C(0)NH(CH3) AER -ch2co2ch3 -C(0)NH(CH3) AES -ch2co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) AET -(ch2)2co2ch3 -C(0)NH(CH3) AEU -(ch2)2co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) AEV -(CH2)3C02CH3 -C(0)NH(CH3) AEW -(ch2)3co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) AEX -(CH2)4C02CH3 -C(0)NH(CH3) 89531-960524.doc -32- 1343917 ΑΕΥ •(CH2)4C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) ΑΕΖ -ch2so2nh2 -C(0)NH(CH3) AFA -CH2S〇2N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) AFB -(CH2)2NHS02H -C(0)NH(CH3) AFC -(CH2)2NHS02CHj -C(0)NH(CH3) AFD -H -C(0)N(CH3)2 AFE -CH2C(0)NH2 •c(o)n(ch3)2 AFF -ch2c(o)n(ch3)2 -c(o)n(ch3)2 AFG -C(0)CH2NHS02CH3 -C(0)N(CH3)2 AFH -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)N(CH3>2 AFI -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -c(o)n(ch3)2 m AFJ -C(0)(CH2>2NHS02CH3 -C(0)N(CH3)2 I AFK -CH2C〇2CH3 -C(0)N(CH3)2 AFL -ch2co2ch2ch3 -C(0)N(CH3>2 AFM -(CH2)2C02CH3 -C(0)N(CH3)2 AFN -(CH2>2C02CH2CH3 -C(0)N(CH3)j AFO (CH2)3C〇2CH3 •c(o)n(ch3)2 AFP *(CH2)3C〇2CH2CH3 _c(o)n(ch3)2 AFQ *(CH2)4C02CH3 -C(0)N(CH3)2 AFR -(CH2)4C〇2CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 AFS -ch2so2nh2 -C(0)N(CH3)2 i AFT -ch2so2n(ch3)2 -C(0)N(CH3)2 , AFU <CH2)2NHS〇2H -c(o)n(ch3)2 AFV •(ch2)2nhso2ch3 -C(0)N(CH3)2 AFW -H n厂飞 一C—bi CH3 AFX -CH2C(0)NH2 厂Λ —0一 N、/N - CH3 AFY -ch2c(o)n(ch3)2 ff厂λ u —C-N N-CH3 9. 89531-960524.doc -33 - 1343917 AFZ -C(0)CH2NHS02CH3 AGA -(CH2)2C(0)NH2 —C 一 \ AGB •(ch2)2c(o)n(ch3)2 0 ,^^ —C~N N-CH3 AGC -c(o)(ch2)2nhso2ch3 ?\ r~\ —C一 N 户 一 CH3 AGD -CH2C02CH3 i? /-Λ —C-Ni N-CH3 AGE -CH2C〇2CH2CH3 5?厂Λ —c-ri n-ch3 AGF -(CH2)2C02CH3 M厂飞 —C-N N-CH3 AGG -(CH2>2C02CH2CH3 S厂 —C-Ni N~CH3 AGH Kch2)3co2ch3 1? —ΰ一 Ν Ν—CH3 3 AGI -(ch2)3co2ch2ch3 —C-Ns>4~CH3 AGJ -(CH2)4C02CH3 Μ厂~\ —c—Ν N—CH3 AGK •(CH2)4COjCH2CH3 i?厂λ AGL -ch2so2nh2 ff厂λ —C-Nx jN-CH3 AGM •ch2so2n(ch3)2 S /^Λ — AGN •(CH2)2NHS02H π /~Λ —c~ti V1-CH3 89531-960524.doc -34- 1343917 AGO •(ch2)2nhso2ch3 —Lq_CH3 AGP -H AGQ -CH2C(0)NH2 一 L〇 AGR -ch2c(o)n(ch3)2 —c-^ AGS -C(0)CH2NHS02CH3 -L〇 AGT .(ch2)2c(o)nh2 一 L〇 AGU -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -L〇 AGV -c(o)(ch2)2nhso2ch3 X〇 AGW -ch2co2ch3 —L〇 AGX -CH2C〇2CH2CH3 AGY -(CH2)2C〇2CH3 一 L〇 AGZ •(ch2)2co2ch2ch3 ~^~o AHA -(ch2)3co2ch3 o AHB -(CH2)3C〇2CH2CH3 』-〇 AHC -(CH2)4C〇2CH3 89531-960524.doc -35- 1343917 AHD -(CH2)4C〇2CH2CH3 -L〇 AHE -ch2so2nh2 /~Λ -c-\J AHF -CH2S02N(CH3)2 —L〇 AHG -(CH2)2NHS02H ft厂' 一 C一 N > AHH -(ch2)2nhso2ch3 AHI -H i? -c-fQ AHJ -CH2C(0)NH2 AHK -ch2c(o)n(ch3)2 i? AHL -C(0)CH2NHS02CH3 if /=5¾ -c-^Q AHM KCH2)2C(0)NH2 1? 一 c-hQ AHN •<CH2)2C(0)N(CHj)2 /==51 AHO -C(〇XCH2)2NHS〇2CH3 i? ~C~\J AHP -CH2C02CH3 1? ~C~\J AHQ -CH2C〇2CH2CH3 AHR -(CH2>2C〇2CH3 i? %· Ι· 89531-960524.doc -36- 1343917 AHS -(ch2)2co2ch2ch3 i? ΑΗΤ •(CH2)3C02CH3 -c-hQ AHU -(CH2)3C02CH2CH3 AHV -(CH2)4C〇2CH3 if -cQ AHW •(ch2)4co2ch2ch3 i? -c-rQ AHX -ch2so2nh2 1? -c_Cl AHY -CH2S02N(CH3)2 i? 一 c-rQ AHZ -(CH2)2NHS〇2H —c- "Q AIA -(ch2)2nhso2ch3 一 c-rQ AIB -H AIC -CH2C(0)NH2 4一 〇 AID -ch2c(o)n(ch3)2 AEE -C(0)CH2NHS〇2CH3 —C->^ AIF -(CH2)2C(0)NH2 — AIG -(ch2)2c(o)n(ch3)2 %· ι· 89531-960524.doc -37- 1343917
ΑΙΗ •c(o)(ch2)2nhso2ch3 ΑΠ -CH2C〇2CH3 AU -CH2C02CH2CH3 -LQ AIK -(CH2)2C02CH3 i?厂Λ -c-VJ5 AIL •(ch2)2co2ch2ch3 —Lq AIM -(CH2hC〇2CH3 —Lq AIN -(CH2)3C〇2CH2CH3 Xq AIO (CH2)4C02CH3 AIP •(CH2)4C〇2CH2CH3 —Lq A1Q -ch2so2nh2 —Lq AIR -CH2S〇2N(CH3)2 AIS •(CHANHSCbH — AIT -(CHzJzNHSOzCHj -L〇 AIU -(CH2)3NHS02H -H AIV -(CH2)3NHS02H -C(0)NH2 AIW -(CH2)3NHS02H -C02CH3 AJX -(CH2)3NHS02H -CHO AIY -(CH2)3NHS〇2H -CN 89531-960524.doc -38- ΑΙΖ -(CH2)3NHS02H -ch3 AJA -(CH2)3NHS02H •c(o)nhch3 AJB *(CH2)3NHS02H -C(0)N(CH3)2 AJC ~(CH2)3NHSOzH if厂λ —C-Ni )m-CH3 AJD *(CH2)3NHS02H 』-〇 AJE -(CH2)3NHS02H 1? 一 c-rQ AJF *<ch2)3nhso2h if 厂 一0一 N 0 本發明另包括具有下式（lb)之化合物：
1343917 及其醫藥可接受鹽，其中Ar〗，Ar2，Rrh，G ’ m，p及q 如上述定義。 在一個具體實施例中，式（lb)之4-四吐基-4-苯基喊啶化合 物為G為-H者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四峻基-4-苯基喊啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC(0)0R4者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四也基-4-苯基喊峻化合 物為 G為-L-(CH2)nC(0)0R4及 L為-C(O)-者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四吨基-4-苯基咬咬化合 89531-960524.άοο -39- 1343917 據充 f 092132303號專利申請案 中文說明書替換頁(％年11月）丨丨以- 物為 G為-L-(CH2)nC(0)OR4及 Li :—S02-或-SO-者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC(0)〇R4&RAH者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC(〇)〇R4&R4 _Cl_c1Q燒基者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 〇為 _L_(CH2)nC(0)〇R4&R44 烷基）者。 在另一具體實施例中，式（11))之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G 為-L-(CH2)nC(〇)〇R4 及 r4 為 _CH2NH(Cl_c4 烷基）或 -CHal^CVC^烷基）2者。 在另一具體實施例中，式（115)之4_四唑基·4_苯基哌啶化合 物為G為-(C1-C5伸燒基）r5者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四峻基-4_苯練咬化合 物為G為-CH2-R5者。 在另—具體實施例中，式（lb)之4-四峻基-4-苯基喊咬化合 物為G為-(CH2)2-R5者。 在另—具體實施例中，式(lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(CH2)3-R5者。 另μ心實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(CH2)4-r5者。 在另一具體實施例ψ，4 宁式（Ib)(4-四峻基-4-苯基旅咬化合 物為 G為-(CH2)5-R5·。 在另一具體實施例中々 ^ 4 Y式丨11^)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(Cl-C5伸虼基）c〇〇i者。 89531-961130.doc 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-(CH2)2-CO〇R4者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-(CH2)3-COOR4者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-(CH2)4-COOR4者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-(CH2)5-COOR4者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nR5及 R5為-NHS02R4者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G 為·L-(CH2)nR5 及 R5 為 _c(0)NH2 ’ -C(0)NHCH， -C(0)NH(Ci-C4 烷基），或_C(0)N(CrC4 烷基）2 者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G 為-L-(CH2)nR5 及 R5S-S〇2NH2, -SC^NH^-C^ 烷基），
或-SG^NWi-Ci 烷基）2 者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nR5及 R5為 _NHS02H者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nR5及 L為-C(0)-者·> 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nR5及R5g_s〇2-或-SO-者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為p為0者。 89531-960524.doc -41 · 1343917 在另-具體實施例中’式⑽之4_四吐基_4苯基旅咬化合 物為p為1者。 在另具體實施例中，式（Ib)之心四吨基ι苯基喊咬化合’ 物為ρ為1及R3相接之碳原子呈（⑴組態者。 . 在另-具體實施例中’式（叫之4_四吐基_4苯基喊唆化合 物為ρ為1及R3相接之碳原子呈（s)組態者。 在另-具體實施例中’式⑽之心四吐基_4苯基喊咬化合 物為p為1及R_3為烷基者。 在另-具體實施例中，式（Ib)之4_四吨基_4•苯基喊峻化合t籲 物為p為1及R3為-ch3者。 在另-具體實施例中’式（lb)之4_四吨基_4·苯基喊咬化合 物為p為1，R3為-Cl-C3烷基，及I相接之碳原子呈（R)組態 者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為p為1，R_3為-CH3，及&相接之碳原子呈（R)組態者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為P為1，R_3為-CrC3烷基，及R3相接之碳原子呈（s)組態 者0 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四吐基-4-苯基味咬化合 物為p為1，&為-CH3 ’及I相接之碳原子呈（s)組態者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為q為0者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為〇者。 8953I-960524.doc -42- 1343917 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四峻基-4-苯基喊啶化合 物為m為1者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四峻基-4-苯基喊啶化合 物為m為0及p為〇者。 .. 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四吐基-4-苯基喊啶化合 物為m為1及p為〇者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為0及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合I· 物為m為1及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為0，p為〇及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為1，ρ為〇及q為0者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌咬化合 物為 R2 為-Br，-Cl，-I，或-F 者。 苯基味咬化合
在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-物為烷基）者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4 -四峻基-4-苯基味淀化合 物為R2為-CVC3烷基者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4 -四吐基-4-苯基I»瓜咬化合 物為R2為-NHGCVCs烷基）或-NGCi-C;烷基）2者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌咬化合 物為 R3 為-Br，-Cl，-I，或-F 者。 8953 l-960524.doc -43- 1343917 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為R3為-〇(-CrC3烷基）者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為R3為-CrCs烷基者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為R3為-NHGCrCs烷基）或-NC-CVC^烷基）2者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為1^為Η者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合t隹 物為 R〗為-C(0)NH2 ’ -C(0)NH0H，-CCCONi^CVC^ 烷基），或 -C^C^ISKCVC^ 烷基）2 者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4 -四咬基-4-苯基喊淀化合 物為 Ι^Α-(：(0)Ν((：Η3)2者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 RA-C(0)N(CH2CH3)2者。
在另一具體實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 r^-c(o)nhch3者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四峻基-4-苯基喊咬化合 物為 Ι^&-<：(0)ΝΗ((：Η2(：Η3)者。 在另一具體實施例中’式（Ib)24_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為11〗為-COOR4者。 在另一具體實施例中’式（113)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為1^為-CHO者。 在另具實施例中’式（lb)之4-四哇基-4-苯基喊咬化合 89531-960524.doc •44· 1343917 物為Rig-CN者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為Ri為- (C1-C4抗基）者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 ， 物為心為下列者
在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為Ar^-C3-C8環燒基者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為Αι^為笨基’茶基’慈基，或菲基者。 在另一具體實施例中，式（Ib)之4·四唑基_4_苯基哌啶化合 物為ΑΓι*-(5-至7-員）雜芳基者。
在另一具體實施例中，式（115)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為An經一或多個r2基取代者。 在另一具體實施例中，式（Ib)之4·四吐基_4苯基喊咬化合 物為At*2為苯基，莕基，蒽基，或菲基者。 在另-具體實施例中，式（1|3)之4_四也基·4苯基喊咬化合 物為Ah為-(5-至7-員）雜芳基者。 在另一具體實施例中，式⑽之4-四吨基-4-苯基喊唆化合 物為Ar2經一或多個r2基取代者。 〇 8953U960524.doc -45- 1343917 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四座基-4-苯基喊啶化合 物為Ar!&Ar2為苯基者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四咕基-4-苯基p底咬化合 物為ΑΓι環己基者。 在另一具體實施例中’式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為ΑΓι為環己基及Ar2為苯基者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四也基-4-苯基喊咬化合 物為G為Η及p為0者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4·四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為11及〇1為0者。 在另一具體實施例中，式（Ib)i4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為G為Η及m為1者。 在另一具體實施例中，式（Ib)之‘四唑基_4_苯基哌啶化合 物為G為Η，及Ari&Ar2為苯基者。 在另一具體實施例中，式（11))之4_四唑基_4苯基哌啶化合 物為G為Η，p為〇，及q為〇者。 在另一具體實施例中’式（Ib)之心四吨基-4苯基喊咬化合 物為G為Η，p為〇，及〇1為〇者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四峻基-4-苯基喊唆化合 物為G為Η’ p為〇’及爪為！者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四吐基-4-苯基喊唆化合 物為G為Η，p為〇，及Ari及Ar2為笨基者。 89531-960524.doc -46- 1343917 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η，p為0，q為0，及m為0者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η，ρ為0，q為0，及m為1者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η，ρ為0，q為0，及Ar!&Ar2為苯基者。 在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η，ρ為0，q為0，m為0，及Ar!及Ar2為苯基者。
在另一具體實施例中，式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η，ρ為0，q為0，m為1，及八1^及八4為苯基者。 例示之式（lb)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有下列結 構.
及其醫藥可接受鹽， 其中GgRi如下： 化合物編號： G : Ri ·· BAA -H -Η BAB -CH2C(0)NH2 -Η BAC -ch2c(o)n(ch3)2 -Η BAD -C(0)CH2NHS02CH3 -Η 89531-960524.doc -47- 1343917 BAE -(CH2)2C(0)NH2 -H BAF -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -H BAG -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -H BAH -ch2co2ch3 -H BAI -ch2co2ch2ch3 -H BAJ -(ch2)2co2ch3 -H BAK -(ch2)2co2ch2ch3 -H BAL -(ch2)3co2ch3 -H BAM -(ch2)3co2ch2ch3 -H BAN -(CH2)4C02CH3 -H BAO _(ch2)4co2ch2ch3 -H BAP -ch2so2nh2 -H BAQ -CH2S02N(CH3)2 -H BAR -(CH2)2NHS02H -H BAS -(CH2)2NHS02CH3 -H BAT -H -C(0)NH2 BAU -CH2C(0)NH2 -C(0)NH2 BAV -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH2 BAW -C(0)CH2NHS02CH3 -C(0)NH2 BAX -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)NH2 BAY -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH2 BAZ -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -C(0)NH2 BBA -ch2co2ch3 -C(0)NH2 BBB -CH2C02CH2CH3 -C(0)NH2 BBC -(ch2)2co2ch3 -C(0)NH2 BBD -(CH2)2C02CH2CH3 -C(0)NH2 89531-960524.doc -48- 1343917 BBE -(CH2)3C02CH3 -C(0)NH2 BBF -(CH2)3C02CH2CH3 -C(0)NH2 BBG -(ch2)4co2ch3 -C(0)NH2 BBH -(ch2)4co2ch2ch3 -C(0)NH2 BBI -ch2so2nh2 -C(0)NH2 BBJ -ch2so2n(ch3)2 -C(0)NH2 BBK -(ch2)2nhso2h -C(0)NH2 BBL -(ch2)2nhso2ch3 -C(0)NH2 BBM -H -C02CH3 BBN -CH2C(0)NH2 -co2ch3 BBO -CH2C(0)N(CH3)2 -C02CH3 BBP -C(0)CH2NHS02CH3 -co2ch3 BBQ -(CH2)2C(0)NH2 -co2ch3 BBR -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -co2ch3 BBS -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -C02CH3 BBT -ch2co2ch3 -C02CH3 BBU -ch2co2ch2ch3 -C02CH3 BBV -(CH2)2C02CH3 -C02CH3 BBW -(CH2)2C02CH2CH3 -C02CH3 BBX -(ch2)3co2ch3 -co2ch3 BBY -(ch2)3co2ch2ch3 -C02CH3 BBZ -(CH2)4C02CH3 -co2ch3 BCA -(ch2)4co2ch2ch3 -co2ch3 BCB -ch2so2nh2 -C02CH3 BCC -ch2so2n(ch3)2 -C02CH3 BCD -(ch2)2nhso2h -co2ch3 -49- 89531-960524.doc 1343917
BCE -(ch2)2nhso2ch3 -C02CH3 BCF -H -CHO BCG -CH2C(0)NH2 -CHO BCH -CH2C(0)N(CH3)2 -CHO BCI -C(0)CH2NHS02CH3 -CHO BCJ -(CH2)2C(0)NH2 -CHO BCK -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -CHO BCL -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -CHO BCM -ch2co2ch3 -CHO BCN -CH2C02CH2CH3 -CHO BCO -(ch2)2co2ch3 -CHO BCP -(CH2)2C02CH2CH3 -CHO BCQ -(ch2)3co2ch3 -CHO BCR -(CH2)3C02CH2CH3 -CHO BCS -(ch2)4co2ch3 -CHO BCT -(ch2)4co2ch2ch3 -CHO BCU -ch2so2nh2 -CHO BCV -CH2S02N(CH3)2 -CHO BCW -(ch2)2nhso2h -CHO BCX -(CH2)2NHS〇2CH3 -CHO BCY -H -CN BCZ -CH2C(0)NH2 -CN BDA -CH2C(0)N(CH3)2 -CN BDB -C(0)CH2NHS02CH3 -CN BDC -(CH2)2C(0)NH2 -CN BDD -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -CN 89531-960524.doc -50- 1343917 BDE -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -CN BDF -ch2co2ch3 -CN BDG -CH2CO2CH2CH3 -CN BDH -(ch2)2co2ch3 -CN BDI -(ch2)2co2ch2ch3 -CN BDJ -(ch2)3co2ch3 -CN BDK -(ch2)3co2ch2ch3 -CN BDL -(ch2)4co2ch3 -CN BDM -(CH2)4C02CH2CH3 -CN BDN -ch2so2nh2 -CN BDO -CH2S02N(CH3)2 -CN BDP -(ch2)2nhso2h -CN BDQ -(ch2)2nhso2ch3 -CN BDR -H -ch3 BDS -CH2C(0)NH2 -ch3 BDT -CH2C(0)N(CH3)2 -ch3 BDU -C(0)CH2NHS02CH3 -ch3 BDV -(CH2)2C(0)NH2 -ch3 BDW -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -ch3 BDX -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -ch3 BDY -ch2co2ch3 -ch3 BDZ -ch2co2ch2ch3 -ch3 BEA -(CH2)2C02CH3 -ch3 BEB -(CH2)2C02CH2CH3 -ch3 BEC -(CH2)3C02CH3 -ch3 BED -(CH2)3C02CH2CH3 -ch3 89531-960524.doc 51 1343917 BEE -(ch2)4co2ch3 -ch3 BEF -(CH2)4C〇2CH2CH3 -ch3 BEG -ch2so2nh2 -ch3 BEH -ch2so2n(ch3)2 -ch3 BEI -(CH2)2NHS02H -ch3 BEJ -(CH2)2NHS02CH3 -ch3 BEK -H -C(0)NH(CH3) BEL -CH2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) BEM -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) BEN -C(0)CH2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3) BEO -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) BEP -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -C(0)NH(CH3) BEQ -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3) BER -ch2co2ch3 -C(0)NH(CH3) BES -ch2co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) BET -(ch2)2co2ch3 -C(0)NH(CH3) BEU -(ch2)2co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) BEV -(ch2)3co2ch3 -C(0)NH(CH3) BEW -(ch2)3co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) BEX -(CH2)4C02CH3 -C(0)NH(CH3) BEY -(CH2)4C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) BEZ -ch2so2nh2 -C(0)NH(CH3) BFA -ch2so2n(ch3)2 -C(0)NH(CH3) BFB -(CH2)2NHS02H -C(0)NH(CH3)
89531-960524.doc •52- 1343917
BFC BFD (CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3)
H -C(0)N(CH3)2
BFE -CH2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2
BFF -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)N(CH,)2
BFG -C(0)CH2NHS02CH3 -c(o)n(ch3)2
BFH -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2
BFI -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)N(CH3)2
BFJ -C(0)(CH2>2NHS02CH3 -c(o)n(ch3)2
BFK -CH2C02CH3 -C(0)N(CH3)2
BFL -CH2CO2CH2CH3 -C(0)N(CH3)2
BFM •(CH2>2C02CH3 -C(0)N(CH3)2
BFN -(CHz^CChCHzCHa •C(0)N(CH3)2
BFO -(CH2)3C〇2CH3 -C(0)N(CH3)2
BFP <CH2)3C〇2CH2CH3 -c(o)n(ch3)2
BFQ -(CH2)4C02CH3 -C(0)N(CH3)j
BFR -(CH2)4C〇2CH2CH3 -c(o)n(ch3)2
BFS -CH2SO2NH2 •C(0)N(CH3)2
BFT -CH2S〇2N(CH3)2 -C(0)N(CH3>2
BFU
-(CH2)2NHS02H -C(0)N(CH3)2
BFV -(CH2)2NHS02CH3 -c(o)n(ch3)2
BFW
-H -L〇ch3
BFX -CH2C(0)NH2 -C-N N-CH3
BFY •CH2C(0)N(CH3)2
〇 , II / -c一 N ,n-ch3
BFZ -C(0)CH2NHS02CH3 〇 >, —C—N N—CH3
BGA -(CH2)2C(0)NH2
I-CH3 89531-960524.doc -53- 1343917 BGB -(CH2)2C(0)N(CH3)2 if —C—乂 N~CH3 BGC -C(0)(CH2)2NHS02CH3 S厂λ u —C—N N一CH3 v_/ BGD .ch2co2ch3 0 f^, 一C—N N*"CH3 BGE -CH2CO2CH2CH3 —C—\ /N"^CH3 BGF -(ch2)2co2ch3 S厂λ —C—N N*CH3 \_/ BGG -(ch2)2co2ch2ch3 S厂Λ —C—吹严~CH3 BGH •(ch2)3co2ch3 1? —c-h/ n-ch3 BGI •(ch2)3co2ch2ch3 i?厂飞 —0 一乂 N—CH3 BGJ -(CH2)4C〇2CH3 ff厂Λ —C—N N—CH3 BGK -(CH2)4C02CH2CH3 !?厂λ —C 一吹户―CH3 BGL -CH2S〇2NH2 ί? —c-f/ n-ch3 BGM -CHzS〇2N(CH3)2 i? /~Λ —ό一 N N~CH3 \_y BGN -(CH2)2NHS02H η厂、 —c—isi Vj—CH3 BGO -(ch2)2nhso2ch3 i?厂飞 —C~N^ CH3 BGP -H 上0 89531-960524.doc -54- 1343917 BGQ -CH2C(0)NH2 —L〇 BGR -ch2c(o)n(ch3)2 BGS -C(0)CH2NHS02CH3 —L〇 BGT -(CH2)2C(0)NH2 —L〇 BGU -(CH2)2C(0)N(CH3)2 —L〇 BGV -C(0)(CH2)2NHS02CH3 —L〇 BGW -CH2C02CH3 -m) BGX -CH2C02CH2CH3 0 J^v BGY -(ch2)2co2ch3 0 J~v —ci-N^ ^ BGZ -(CH2>2C02CH2CH3 ΒΗΑ -(CH2)3C〇2CH3 -L〇 ΒΗΒ -(CH2)3C〇2CH2CH3 一L〇 BHC -(CH2)4C〇2CH3 -L〇 BHD -(ch2)4co2ch2ch3 —L〇 ΒΗΕ -ch2so2nh2 4-0 ι· 1· 89531-960524.doc •55- 1343917
BHF -ch2so2n(ch3)2 S厂 ~c-vy BHG •(ch2)2nhso2h -MZ) BHH -(CH2)2NHS〇2CH3 』〇 BHI •H i? ~C_^Q BHJ -CH2C(0)NH2 i? -c-hQ BHK. -CH2C(0)N(CH3)2 -c-rQ BHL -C(0)CH2NHS02CH3 i? -c 一 rQ BHM •(CH2>2C(0)NH2 n - BHN 1 -(CH2)2C(0)N(CH3)2 —Lq BHO -c(o)(ch2)2nhso2ch3 i? _c-rQ BHP -ck2co2ch3 ii -C-rQ BHQ -ch2co2ch2ch3 -C一 hQ BHR -iCH2)2C〇2CH3 i? -c-hQ BHS •(CH2)2C02CH2CH3 -c-rQ BHT •(ch2)3co2ch3 —c-^Q 89531-960524.doc -56- 1343917 BHU -(ch2)3co2ch2ch3 /^1 -C-fQ BHV •(CH2)4C〇aCH3 1? -cO BHW -(ch2)4co2ch2ch3 -c-rQ BHX -CH2SO2NH2 -c-hQ BHY -ch2so2n(ch3)2 i? /5¾ -c-rQ BHZ -<CH2)2NHSOjH 一 c-rQ BIA -(CH2>2NHS02CH3 if BIB -H ??厂、 —C-Νί ρ BIC -CH2C(0)NH2 BID -ch2c(o)n(ch3)2 -Lq> BIE -C(0)CH2NHS02CH3 M厂Λ 一 C 一乂 0 BIF •(ch2)2c(o)nh2 厂Ά BIG *(CH2)2C(0)N(CH3)2 BIH -c(o)(ch2)2nhso2ch3 i? —0—N 0 BII -CH2C02CH3 0 /. -ϊ~Νν_/ 89531-960524.doc -57- 1343917 BU -ch2co2ch2ch3 0 J, BIK -(ch2)2co2ch3 BIL •(CH2)2C02CH2CH3 0 t, BIM -(ch2)3co2ch3 —C~l^ BIN -(ch2)3co2ch2ch3 -L〇) BIO -(ch2)4co2ch3 —i BIP •(CH2)4C02CH2CH3 BIQ -ch2so2nh2 —c-n^ BIR •ch2so2n(ch3)2 —Lq BIS -(ch2)2nhso2h -Lq> BIT -(CH2)2NHS02CH3 η 1 —c-ri o J BIU -(CH2)3NHS〇2H •H BIV -(CH2)3NHS〇2H -C(0)NHi BIW >(CH2)3NHS02H -co2ch3 BIX -(CH2)3NHS02H -CHO BIY -(ch2)3nhso2h -CN BIZ -(ch2)3nhso2h -ch3 BJA -(CH2)3NHS02H -C(0)NHCHj BJB -(ch2)3nhso2h -C(0)N(CH3)2 89531-960524.doc -58- BJC -(CH2)3NHS02H 0 /~^ —C—N N~CH3 BJD -(CH2)3NHS02H —L〇 BJE -(CH2)3NHS02H ί? BJF -(CH2)3NHS02H 一c—isi 0 本發明另包括具有下式（Ic)之化合物：
1343917 及其醫藥可接受鹽’其中Ar3，R1-R3，G，m，p及q如上述 定義。 在一個具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四竣基-4-苯基喊咬化合 物為 G為-L-(CH2)nC02R4者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC02R4及 L為-C(O)-者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四峻基-4-苯基喊咬化合 物為 G為-L-(CH2)nC〇2R>4及 L為- S〇2-或- SO-者。 89531-960524.doc -59- 第092132303號專利申請案 L ff jL ί 中文說明書替換頁(96年11月）^卑,Μ日士涂 I_楫无: 在另一具體實施例中’式（Ic)之4·四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(CVCs伸烷基）R5者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-CH2-R5者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4·苯基哌啶化合 物為G為-(CH2)2-R5者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(CH2)3-R5者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(CH2)4-R5者》 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(CH2)5-R5者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC02R4及 R4為 Η 者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四峻基-4-苯基味啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC〇2R4 及 Κ·4 為-Ci-Ciofe 基者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4·四唑基_4·苯基味啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC02R4及 R4為-CHaCHCVC^烷基）者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G 為-L-(CH2)nC02R4 及 R4 為烷基）或 -ch2n (q-cu烷基）2者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(Ci-Cs伸烷基）COOR4者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 89531-961130.doc •60· 1343917 物為G為-CH2-CO〇R4者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-(CH2)2-COOR4者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四咬基-4-苯基喊淀化合 物為 G為-(CH2)3-COOR4者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四峻基-4-苯基喊咬化合 物為 G為-(CH2)4-COOR4者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合
物為 G為-(CH2)5-COOR4者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nR5及 R5為 _NHS02R4者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四峻基-4-苯基喊咬化合 物為 G 為 _L-(CH2)nR5 及 R5 為 _c(〇)NH2 , _c(〇)NH〇H， -C^CONHCCi-C^烷基）’或烷基）2者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合
物為 G為-L-(CH2)nR5及R5為 _S〇2Nh2，_s〇2NH(Ci_C4烷基） 或- S〇2N(Ci-C4：fe 基）2 者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nR5及 R54-NHS02H者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四也基-4-苯基喊啶化合 物為 G為-L-(CH2)nR5及 L為-C(0)-者。 在另一具體實施例中’式（IC)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為 G為-L-(CH2)nR5&R5s _S〇2_或·80·者。 在另一具體實施例中，式（IC)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 89531-960524.doc •61 - 1343917 物為G為-(Ci-Cs次烷基）Rs者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為p為0者》 · 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 * 物為p為1者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為p為1及R_3相接之碳原子呈（r)_組態者。
在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為p為1及R_3相接之碳原子呈〇組態者。 在另一具體實施例中，式（Ie)之4-四吨基-4-苯基喊啶化合 物為p為1及R3為-Ci-C〗坑基者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為p為1及R3為-(：113者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四岭基-4-苯基喊咬化合 物為p為1，R3為-C1-C3烷基，及&相接之碳原子呈（R)組態 者。 在另一具體實施例中，式（1〇)之4_四唑基苯基哌啶化合f修 物為p為1，R_3為-CH3，及I相接之碳原子呈（R)組態者。 在另一具體實施例中，式（1幻之4_四唑基_4苯基哌啶化合 物為p為1，R3為·Cl_C3烷基，及&相接之碳原子呈（s)組態♦ 者0 在另-具體實施例中，式⑽之心四吐基_4_苯基喊咬化合 物為p為1 ’ HCH3 ’及R3相接之碳原子呈⑻組態者。 在另具胆·實施例中，式（Ic)之4·四唑基_4-苯基哌啶化合 8953l-960524.doc •62- 1343917 物為q為〇者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基喊啶化合 物為m為〇者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基喊啶化合 物為m為1者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四哇基-4-苯基略咬化合 物為m為0及p為〇者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合
物為m為1及p為〇者 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-笨基哌啶化合 物為m為0及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（1(；)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為m為1及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（1(；)之4•四唑基_4_苯基哌啶化合 物為m為0 ’ p為〇及q為〇者。
在另一具體實施例中’式（Ie)之4·四4基·4·苯基錢化合 物為m為1，ρ為〇及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合
或-F者。 物為R2為-Br，-C1 在另-具體實施例中，式⑽之4_四< 基_4苯基㈣化+ 物為R2為-0(-C,-c3烷基）者。 在另具體實施例中，式（Ie)之4·四咬基·4·苯基喊唆化合 物為R2為-CVC：3燒基者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四吐基-4-苯基麵化合 89531-960524.doc •63- 1343917 物為R3為-NHGCVq烷基）或烷基）2者。 在另一具體實施例中，式（1勾之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 R3為-Br，-Cl，-I，或-F者。 在另一具體實施例中，式（1勹之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為R3為-〇(-cvc3燒基）者。 在另一具體實施例中，式（1勾之4•四唑基_4•苯基哌啶化合 物為R3為-Ci-C3燒基者。
在另一具體實施例中，式（1(：)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為R3為-NHGC^Cs烷基）或烷基）2者。 在另一具體實施例中，式（1勹之4_四唑基·4_苯基哌啶化合 物為Ri為Η者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四峻基-4-苯基味咬化合 物為 RA-C(0)NH2，-C(0)NH0H，-C(0)NH(C丨-C4烷基），或 -C^C^ISKCVC^ 烷基）2 者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四吐基-4-苯基cr底啶化合 物為 Ri為-C(0)N(CH3)2者。
在另一具體實施例中，式（le)之4-四也基-4-苯基味啶化合 物為1^為-0：(〇)1^(〇^12(：113)2者》 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四也基-4-苯基味啶化合 物為 Ι^Λ-(：(0)ΝΗ(：Η3者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四吨基-4-苯基喊啶化合 物為 1^為-0：(〇)1^11(：112(：113 者。 在另一具體實施例中，式（1C)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為1^為-(：00114者。 89531-960524.doc -64 - 1343917 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唆基-4-苯基α底咬化合 物為Ria-CHO者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四吐基-4-苯基>»底唆化合 物為!^為-CN者。 * 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四吐基-4·•苯基p展唆化合 物為Ri為-(C1-C4燒基）者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四峻基-4-苯基p瓜咬化合 物為1^為下列者 I·
在另一具體實施例中，式（1勾之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為Ah為苯基，萘基，蒽基，或菲基者。 在另一具體實施例中，式（1勹之4四唑基_4_苯基哌啶化合
物為A1·3為-(5-至7-員）雜芳基者。 -四唑基-4-苯基哌啶化合 在另一具體實施例中，式（Ic)之4 物為Ar·3經一或多個I基取代者。 在另〃體實施例中，式（Ic)之4-四峻基-4-苯基喊啶化合 物為G為Η及p為〇者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四吐基-4-苯基喊咬化合 物為G為Η及q為〇者。 在另一具體實施例中，式⑽之4_四峻基_4_苯基❹化合 89531-960524.doc *65· 物為G為Η及m為0者。 在另一具體實施例中，式（1幻之4_四峻基_4_苯基喊啶化合 物為G為Η及m為1者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四峻基-4-苯基p底咬化合 物為G為Η，及Ar3為苯基者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四峻基苯基喊咬化合 物為G為Η，p為0，及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基_4·苯基哌啶化合 物為G為Η，p為0，及m為〇者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四吐基-4-苯基喊啶化合 物為G為Η，p為0，及m為1者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四峻基-4-苯基喊咬化合 物為G為Η ’ p為0 ’及At〗為苯基者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η，p為0，q為0，及m為0者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌咬化合 物為G為Η，p為0，q為0，及m為1者。 在另一具體實施例中’式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌咬化合 物為G為Η，p為0’ q為0’及Ar3為苯基者。 在另一具體實施例中，式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌唆化合 物為G為Η’ p為0’ q為0，m為0，及Ar3為笨基者。 例示之式（Ic)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有下列結 構： 89531-960524.doc -66 - 1343917
其中如下： 化合物編號： G ： Ri ： CAA -H -H CAB -CH2C(0)NH2 -H CAC -ch2c(o)n(ch3)2 -H CAD -C(0)CH2NHS02CH3 -H CAE -(CH2)2C(0)NH2 -H CAF -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -H CAG -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -H CAH -ch2co2ch3 -H CAI -ch2co2ch2ch3 -H CAJ -(ch2)2co2ch3 - H CAK -(ch2)2co2ch2ch3 -H CAL -(ch2)3co2ch3 -H CAM -(ch2)3co2ch2ch3 -H CAN -(CH2)4C02CH3 -H CAO -(ch2)4co2ch2ch3 -H CAP -ch2so2nh2 -H CAQ -ch2so2n(ch3)2 -H CAR -(ch2)2nhso2h -H CAS -(ch2)2nhso2ch3 -H 89531-960524.doc •67- 1343917 CAT -H -C(0)NH2 CAU -CH2C(0)NH2 -C(0)NH2 CAV -ch2c(o)n(ch3)2 -c(o)nh2 CAW -C(0)CH2NHS02CH3 -C(0)NH2 CAX -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)NH2 CAY -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH2 CAZ -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH2 CBA -CH2C02CH3 -C(0)NH2 CBB -CH2C02CH2CH3 -C(0)NH2 CBC -(ch2)2co2ch3 -C(0)NH2 CBD -(ch2)2co2ch2ch3 -C(0)NH2 CBE -(CH2)3C02CH3 -C(0)NH2 CBF -(ch2)3co2ch2ch3 -C(0)NH2 CBG -(CH2)4C02CH3 -C(0)NH2 CBH -(ch2)4co2ch2ch3 -C(0)NH2 CBI -ch2so2nh2 -C(0)NH2 CBJ -ch2so2n(ch3)2 -C(0)NH2 CBK -(CH2)2NHS02H -C(0)NH2 CBL -(ch2)2nhso2ch3 -C(0)NH2 CBM -H -co2ch3 CBN -CH2C(0)NH2 -C02CH3 CBO -CH2C(0)N(CH3)2 -co2ch3 CBP -C(0)CH2NHS02CH3 -co2ch3 CBQ -(CH2)2C(0)NH2 -C02CH3 CBR -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -C02CH3 CBS -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -C02CH3 89531-960524.doc -68- 1343917
CBT -CH2CO2CH3 -co2ch3 CBU -ch2co2ch2ch3 -C02CH3 CBV -(CH2)2C02CH3 -C02CH3 CBW -(CH2)2C02CH2CH3 -C02CH3 CBX -(ch2)3co2ch3 -C02CH3 CBY -(ch2)3co2ch2ch3 -C02CH3 CBZ -(ch2)4co2ch3 -C02CH3 CCA -(CH2)4C02CH2CH3 -C02CH3 CCB -ch2so2nh2 -C02CH3 CCC •ch2so2n(ch3)2 -C02CH3 CCD -(ch2)2nhso2h -C02CH3 CCE -(ch2)2nhso2ch3 -co2ch3 CCF -H -CHO CCG -CH2C(0)NH2 -CHO CCH -CH2C(0)N(CH3)2 -CHO CCI -C(0)CH2NHS02CH3 -CHO CCJ -(CH2)2C(0)NH2 -CHO CCK -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -CHO CCL -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -CHO CCM -ch2co2ch3 -CHO CCN -ch2co2ch2ch3 -CHO CCO -(ch2)2co2ch3 -CHO CCP -(ch2)2co2ch2ch3 -CHO CCQ -(CH2)3C02CH3 -CHO CCR -(CH2)3C02CH2CH3 -CHO CCS -(ch2)4co2ch3 -CHO 89531-960524.doc -69- 1343917 ，CCT -(CH2)4C02CH2CH3 -CHO ecu -ch2so2nh2 -CHO ccv -ch2so2n(ch3)2 -CHO ccw -(CH2)2NHS02H -CHO ccx -(ch2)2nhso2ch3 -CHO CCY -H -CN ccz -CH2C(0)NH2 -CN CDA -CH2C(0)N(CH3)2 -CN CDB -C(0)CH2NHS02CH3 -CN CDC -(CH2)2C(0)NH2 -CN CDD -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -CN CDE -c(〇)(ch2)2nhso2ch3 -CN CDF -ch2co2ch3 -CN COG -ch2co2ch2ch3 -CN CDH -(CH2)2C02CH3 -CN CDI -(CH2)2C02CH2CH3 -CN CDJ -(ch2)3co2ch3 -CN CDK -(CH2)3C02CH2CH3 -CN CDL -(ch2)4co2ch3 -CN CDM -(CH2)4C02CH2CH3 -CN CDN -ch2so2nh2 -CN CDO -ch2so2n(ch3)2 -CN CDP -(CH2)2NHS02H -CN CDQ -(CH2)2NHS02CH3 -CN CDR -H -ch3 CDS -CH2C(0)NH2 -ch3 89531-960524.doc -70- 1343917 CDT -CH2C(0)N(CH3)2 -ch3 CDU -C(0)CH2NHS02CH3 -ch3 CDV -(CH2)2C(0)NH2 -ch3 CDW -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -ch3 CDX -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -ch3 CDY -ch2co2ch3 -ch3 CDZ -ch2co2ch2ch3 -ch3 CEA -(CH2)2C02CH3 -ch3 CEB -(CH2)2C02CH2CH3 -ch3 CEC -(ch2)3co2ch3 -ch3 CED -(CH2)3C02CH2CH3 -ch3 CEE -(CH2)4C02CH3 -ch3 CEF -(ch2)4co2ch2ch3 -ch3 CEG -ch2so2nh2 -ch3 CEH -ch2so2n(ch3)2 -ch3 CEI -(CH2)2NHS02H -ch3 CEJ -(CH2)2NHS02CH3 -ch3 CEK -H -C(0)NH(CH3) CEL -CH2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) CEM -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) CEN -C(0)CH2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3) CEO -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) CEP -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) CEQ -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3) CER -ch2co2ch3 -C(0)NH(CH3) CES -ch2co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) 89531-960524.doc 1343917 CET -(CH2)2C02CH3 -C(0)NH(CH3) CEU -(CH2)2C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) CEV -(CH2)3C02CH3 -C(0)NH(CH3) CEW -(ch2)3co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) CEX -(CH2)4C02CH3 -C(0)NH(CH3) CEY -(ch2)4co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) CEZ -ch2so2nh2 -C(0)NH(CH3) CFA -ch2so2n(ch3)2 -C(0)NH(CH3) CFB -(CH2)2NHS02H -C(0)NH(CH3) CFC -(CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3) CFD -H -C(0)N(CH3)2 CFE -CH2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2 CFF -ch2c(o)n(ch3)2 -C(0)N(CH3)2 CFG -C(0)CH2NHS02CH3 -c(〇)N(ch3)2 CFH -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2 CFI -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -c(〇)N(ch3)2 CFJ -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -c(〇)N(ch3)2 CFK -ch2co2ch3 -C(0)N(CH3)2 CFL -ch2co2ch2ch3 -C(0)N(CH3)2 CFM -(ch2)2co2ch3 -C(0)N(CH3)2 CFN -(CH2)2C02CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 CFO -(ch2)3co2ch3 -c(o)n(ch3)2 CFP -(CH2)3C02CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 CFQ -(CH2)4C02CH3 -C(0)N(CH3)2 CFR -(ch2)4co2ch2ch3 -C(0)N(CH3)2 CFS -ch2so2nh2 -C(0)N(CH3)2 89531-960524.doc -72- 1343917 CFT •ch2so2n(ch3)2 -c(o)n(ch3)2 CFU -(CH2)2NHS02H -C(0)N(CH3)2 CFV -(ch2)2nhso2ch3 -C(0)N(CH3)2 CFW -H ff厂λ —ΰ—乂 N—CH3 CFX •ch2c(o)nh2 Μ厂飞 —C一 Ν }j~CH3 CFY -CH2C(0)N(CH3)2 If / \ A —C一N、/N~~CH3 CFZ -C(0)CH2NHS〇2CH3 0倉~, 一C""N N—CH3 CGA -(CH2>2C(0)NH2 II / \ —C—isi N—CH3 CGB -(ch2)2c(o)n(ch3)2 11 /-λ —C_N、/N—CH3 CGC -C(0)(CH2)2NHS02CH3 5? /~λ —c-乂 n-ch3 CGD -CH2C02CH3 S —c-K n-ch3 CGE -CH2C〇2CH2CH3 f?厂 —ό 一吹 ΝΗΟΗβ CGF -(CH2)iC02CHj n厂Λ —C-nV4-CH3 CGG -(CH2)2C〇2CH2CH3 ί? —〇—(s/ N—CH3 CGH -(ch2)3co2ch3 Μ /~λ —0_Ν、/N—CH3 CGI -(ch2)3co2ch2ch3 II / \ —c-ri 户一ch3 CGJ -(ch2)4co2ch3 1? /^\ —c-Ν W-CH3 89531-960524.doc •73- 1343917 CGK -(ch2)4co2ch2ch3 —t〇-CH3 CGL .CH2SO2NH2 —Lq—CH3 CGM -ch2so2n(ch3)2 』_〇_CH3 CGN -(CH2)2NHS02H 0 身^ —N—CH3 CGO -(CH2>2NHS02CH3 _Lq_CH3 CGP -H 0 ,^v -“0 CGQ -CH2C(0)NH2 -L〇 CGR -CH2C(0)N(CH3)2 一 CGS -C(0)CH2NHS02CH3 CGT -(CH2)2C(0)NH2 CGU -(CH2)2C(0)N(CH3)2 0 >, -m) CGV •c(o)(ch2)2nhso2ch3 CGW -CH2C〇2CH3 CGX -ch2co2ch2ch3 丄〇 CGY -(ch2)2co2ch3 一 L〇 89531-960524.doc -74- 1343917
CGZ -(ch2)2co2ch2ch3 —C-N^ ^ CHA -(ch2)3co2ch3 i? /~\ CHB -(ch2)3co2ch2ch3 o ,, -K3 CHC -(ch2)4co2ch3 —L〇 CHD -(ch2)4co2ch2ch3 -KD CHE -CH2S〇2NH2 O J~, -KD CHF -CH2S02N(CH3)2 s厂' -CA_) CHG -iCH2)2NHS02H CHH •(ch2)2nhso2ch3 一 Lq CHI -H ?\ CHJ -CH2C(0)NH2 i? -c-rQ CHK -CH2C(0)N(CH3)2 i? /¾¾ -c-iQ CHL -C(0)CH2NHS02CH3 i? -c-rQ CHM <ch2)2c(o)nh2 ?\ /==5:1 -c-rQ CHN -(ch2)2c(o)n(ch3)2 1? /^1 _C*"Q -75- 89531-960524.doc 1343917 CHO -C(0)(CH2)2NHS02CH3 i? — CHP -CH2C〇2CH3 i? CHQ -ch2co2ch2ch3 ?\ - CHR -(ch2)2co2ch3 CHS -(ch2)2co2ch2ch3 5? CHT -(ch2)3co2ch3 Π /5¾] — CHU -(CH2)3C〇aCH2CH3 i? /5¾^ —C-N^J CHV -(CH2)4C〇2CH3 if —C-lQ CHW -(CH2)4C02CH2CH3 ~c_rCJ CHX -ch2so2nh2 -c-rQ CHY -CH2S02N(CH3)2 n — CHZ -(CH2)2NHS〇2H ~c_rQ CIA -(ch2)2nhso2ch3 il /^i —c-rQ cm -H -Lq〇 cic -CH2C(0)NH2 —Lq〇 -76- 89531-960524.doc 1343917 CID -CH2C(0)N(CHj)2 —CH^ CIE -C(0)CH2NHS02CH3 -Lq C1F -(CH2)2C(0)NH2 —c-r^ CIG .(CH2)2C(0)N(CH3)2 —Lq cm -c(o)(ch2)2nhso2ch3 cu -ch2co2ch3 cu -CH2C02CH2CH3 cnc •(ch2)2co2ch3 CIL -(ch2)2co2ch2ch3 J—0 CIM •(ch2)3co2ch3 -L〇> CIN -(ch2)3co2ch2ch3 CIO •(ch2)4co2ch3 -L〇) CIP •(CH2)4C02CH2CH3 — CIQ -ch2so2nh2 —c-l^ CtR •CH2S02N(CH3)2 0 /~v —c-t^y> 89531-960524.doc -77- 1343917 CIS -(CH2)2NHS02H n厂Λ —C-N p ατ -(ch2)2nhso2ch3 o ,~, CIU -(CH2)3NHS02H -H CIV -(ch2)3nhso2h -C(0)NH2 CIW -(CH2)3NHS02H -COiCHj CIX -(CH2)3NHS02H -CHO CIY (ch2)3nhso2h -CN CIZ -(CH2)3NHS02H -ch3 CJA -(CH2)3NHS02H -C(0)NHCH3 CJB -(CH2)3NHS02H -c(o)n(ch3>2 CJC -(ch2)3nhso2h u厂Λ —d—N N-CH3 v_y 3 CJD -(ch2)3nhso2h CJE -(CH2)3NHS02H 1? ~c_fQ CJF -(CH2)3NHS02H —C-t^ 本發明另包括具有下式（Id)之化合物：
(R2)q 及其醫藥可接受鹽，其中Ar3，，G，m，p及q如上述 -78 - 89531-960524.doc 1343917 弟092132303號專利申請案 t · — · 中文說明書替換頁(96年11月〕月押怜乇丨 定義。 I——— 在一個具體實施例中，式（1幻之4四唑基_4_苯基哌啶化合 物為G為η者。 在另—具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC〇2R4者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4·四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC02R4及 L為·(：（〇)·者。 在另一具體實施例中’式（1(1)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC〇2R4及 l為 _S〇2_或 _SO_者。 在另一具體實施例中，式（1句之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC02R4及 r4*h者。 在另一具體實施例中，式（1(1)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC02R4& r4為·Ci_Ci〇烷基者。 在另一具體實施例中’式（Id)之扣四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nC02R4及尺4為 _CH2〇(Ci_C4燒基）者。 在另一具體實施例中，式（1句之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G 為-L-(CH2)nC02R4 及 r4 為 _CH2NH(Cl_c4 烷基）或 -ch2n (c,-c4烷基）2者。 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-(Ci-Cs伸燒基）c〇〇r4者。 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-CH2-CO〇R4者。 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基_4_苯基哌啶化合 , 物為 G為-(CH2)2-CO〇R4者。 8953K96M30.doc -79- 1343917 …v ϊ 092132303號專利申請案修β 中文說明書替換頁(96年u月）L 月 在另一具體實施例中，式（Id)之;:四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G為-(CH2)3-C〇〇R4者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌咬化合 物為 G為-(CH2)4-CO〇R4者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4·四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G為-(CH2)5-CO〇R4者。 在另一具體實施例中’式（1幻之4_四唑基苯基哌啶化合 物為 G為 _L-(CH2)nR5及 R54_nhs〇2r4者。 在另一具體實施例中，式（1(1)之4_四唑基_4•苯基哌啶化合 物為 G 為-L-(CH2)nR5 及 r5 為 <(0"^ , _c(〇)NH〇H , C(0)NH (CVCU烷基）’或/⑴州⑷广山烷基）2者。 在另一具體實施例中，式（1(1)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nR5及心為 _s〇2NH2，_s〇2NH(Ci_C4烷基）， 或-S02N((VC4 燒基）2 者。 在另一具體實施例中，式（1幻之4•四唑基_4苯基哌啶化合 物為 G為-L-(CH2)nRAnNHS〇2H者。 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-L-(CH2)nR5及[為^⑴)者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為·L-(CH2)nR5及尺5為_8〇2_或_s〇·者。 在另一具體實施例中’式（1旬之4•四唑基_4苯基哌啶化合 物為G為-(Ci-C5伸燒基）r5者。 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為-CH2-R5者。 89531-961130.doc 在另—具體實施例中，式（Id)t4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為G為-(CH2)2-R5者。 在另—具體實施例中，式（id)<4_四唑基_4_苯基哌啶化合， 物為 G為-(CH2)3_R5 者。 · 在另—具體實施例中，式（1(〇之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為G為-(CH2)4-R5者。 在另—具體實施例中，式（1句之4•四唑基_4_苯基哌啶化合 物為G為-(CH2)5-R5者。 在另-具體實施例中，式（Id)之心四4基_4_苯基派*化合免籲
物為p為〇者D 在另-具體實施例中，式（Id)之4_四咬基冬苯基喊咬化合 物為p為1者。 具體實施例中，式（1(1)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 在另 物為P為1及R3相接之碳原子呈（R)_組態者。 在另-具體實施例中，式⑽之心四吐基_4苯基喊咬化合 物為P為1及&相接之碳原子呈（s)組態者。 在另-具體實施例中，式(Id)之心四吐基心苯基喊嗓化合J· 物為p為1及R3為-C1-C3燒基者。 在另一具體實施财，式⑽之4-四咬基-4-苯基喊咬化合 物為ρ為1及R3為-CH〗者。 在另-具體實施例中，式⑽之心四吐基_4_苯基旅咬化合 物為p為1 ’ R3為_Cl_C3烷基，及I相接之碳原子呈（汉）組態 者。 在另一 具體實施例中，式⑽之‘四唑基苯基哌啶化合 89531-960524.doc 1343917 物為p為卜r3為偶，及_接之碳原予呈(r)組態者。 在另—具體實施例中’式⑽之4_四吐基_4•苯基喊咬化合 物為P為1 ’ R_3為-(^以基，及心相接之碳原子呈⑻組態-者0 .4 在另一具體實施例中，式⑽之心四峻基_心苯基錢化合 物為p為1 ’ R3為·CH3 ’及尺3相接之碳原子呈（S)組態者。 在另-具體實施例中，式⑽之4_四嗤基_4_苯基喊咬化合 物為q為0者。 在另-具體實施例中，式⑽之4_四峻基_4_苯基錢化合1· 物為m為〇者。 在另一具體實施例中，式（1句之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為m為1者。 在另一具體實施例中，式（1(1)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為m為0及p為〇者。 在另一具體實施例中，式（1(〇之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為Π1為1及p為〇者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合f參 物為m為0及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為1及q為〇者》 « 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為0，p為0及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為m為1，p為0及q為〇者。 89531-960524.doc -82- 1343917 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 R24-Br，-Cl，-I，或-F 者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為I^a-CK-CVC^烷基）者。 . 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基派啶化合 物為R2為-CVC3烷基者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為R2為-NH(-C〗-C3燒基）或-NGCi-Cs燒基）2者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 R3A-Br，-Cl，-I，或-F 者。 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基旅啶化合 物為R3為-烷基）者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為R3為-CVC3烧·基者。
在另一具體實施例中，式（Id)之4-四吐基-4-苯基旅咬化合 物為R3為-NH(-Ci-C3燒基）或-NGC^C^燒基）2者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四吐基-4-苯基旅咬化合 物為心為！!者。 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為尺丨為-C(0)NH2 ’ -C(0)NH0H，烷基），或 -cccoisKCi-c^ 烷基）2 者。 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 RA-C(0)N(CH3)2者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四吐基-4-苯基喊啶化合 89531-960524.doc • 83 - 1343917 物為 RiS-C^CONHCHs者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 Κ,*-(：(0)ΝΗ(：Η2(：Η3者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為 者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為1^為-COOR4者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為Ri為-CHO者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為心為/]^者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為烷基）者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為1為下列者
^2)r (CH2) -技-或-[Ο3 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為Ar3為苯基，莕基，蒽基，或菲基者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為Ar3為-(5-至7-員）雜芳基者。 89531-960524.doc •84- 1343917 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為經一或多個R>2基取代者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η及p為0者。 ’ 在另一具體實施例中’式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η及q為0者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η及m為0者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合t修 物為G為Η及m為1者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η ’及為苯基者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基_4_苯基哌啶化合 物為G為Η，p為0，及q為〇者。 在另一具體實施例中，式（1(1)之4_四唑基_4_苯基哌啶化合 物為G為Η，p為0 ’及m為〇者。 在另一具體實施例中，式⑽之4_四吐基_4_苯基喊咬化合|鲁 物為G為Η，p為0，及m為1者。 在另-具體實施例中’式（1(1)之4•四吐基·4苯基喊咬化合 物為G為Η，ρ為〇，及αΓ3為苯基者。 在另一具體實施例中’式⑽之4-四吐基_4_苯基喊唉化合 物為G為Η，p為G，q為〇，及病Q者。 ’ 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四也基-4-苯基派咬化合、 物為G為Η，p為〇 ’ q為〇，及_ i者。 . 8953l-960524.doc -85 · 1343917 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η，p為0，q為0，及Ar3為苯基者。 在另一具體實施例中，式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物為G為Η，p為0，q為0，m為0，及Ar3為苯基者。 例示之式（Id)之4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有下列結 構.
及其醫藥可接受鹽， 其中G及Ri如下：
化合物編號： G ： R,: DAA •H -H DAB -CH2C(0)NH2 -H DAC -CH2C(0)N(CH3)2 -H DAD -C(0)CH2NHS02CH3 -H DAE -(CH2)2C(0)NH2 -H DAF -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -H DAG -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -H DAH -ch2co2ch3 -H DAI -ch2co2ch2ch3 -H DAJ -(CH2)2C02CH3 -H DAK -(CH2)2C02CH2CH3 -H 89531-960524.doc -86- 1343917 DAL -(CH2)3C02CH3 -H DAM -(ch2)3co2ch2ch3 -H DAN -(CH2)4C02CH3 -H DAO -(ch2)4co2ch2ch3 -H DAP -ch2so2nh2 -H DAQ -ch2so2n(ch3)2 -H DAR -(ch2)2nhso2h -H DAS -(ch2)2nhso2ch3 -H DAT -H -C(0)NH2 DAU -CH2C(0)NH2 -C(0)NH2 DAV -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH2 DAW -C(0)CH2NHS02CH3 -C(0)NH2 DAX -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)NH2 DAY -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH2 DAZ -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH2 DBA -ch2co2ch3 -C(0)NH2 DBB -ch2co2ch2ch3 -C(0)NH2 DBC -(CH2)2C02CH3 -C(0)NH2 DBD -(CH2)2C02CH2CH3 -C(0)NH2 DBE -(ch2)3co2ch3 -C(0)NH2 DBF -(ch2)3co2ch2ch3 -C(0)NH2 DBG -(CH2)4C02CH3 -C(0)NH2 DBH -(ch2)4co2ch2ch3 -C(0)NH2 DBI -ch2so2nh2 -C(0)NH2 DBJ -ch2so2n(ch3)2 -C(0)NH2 DBK -(ch2)2nhso2h -C(0)NH2 89531-960524.doc • 87- 1343917
DBL -(ch2)2nhso2ch3 -C(0)NH2 DBM -H -C02CH3 DBN -CH2C(0)NH2 -C02CH3 DBO -ch2c(o)n(ch3)2 -C02CH3 DBP -ch2nhso2ch3 -C02CH3 DBQ -(CH2)2C(0)NH2 -co2ch3 DBR -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C02CH3 DBS -(ch2)2nhso2ch3 -co2ch3 DBT -ch2co2ch3 -co2ch3 DBU -CH2C02CH2CH3 -C02CH3 DBV -(ch2)2co2ch3 -C02CH3 DBW -(ch2)2co2ch2ch3 -co2ch3 DBX -(CH2)3C02CH3 -C02CH3 DBY -(ch2)3co2ch2ch3 -C02CH3 DBZ -(CH2)4C02CH3 -C02CH3 DCA -(ch2)4co2ch2ch3 -C02CH3 DCB -ch2so2nh2 -C02CH3 DCC -ch2so2n(ch3)2 -C02CH3 DCD -(CH2)2NHS02H -C02CH3 DCE -(ch2)2nhso2ch3 -co2ch3 DCF -H -CHO DCG -CH2C(0)NH2 -CHO DCH -ch2c(o)n(ch3)2 -CHO DCI -C(0)CH2NHS02CH3 -CHO DCJ -(CH2)2C(0)NH2 -CHO DCK -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -CHO 89531-960524.doc * 88 - 1343917
DCL -c(〇)(ch2)2nhso2ch3 -CHO DCM -ch2co2ch3 -CHO DCN -ch2co2ch2ch3 -CHO DCO -(ch2)2co2ch3 -CHO DCP -(CH2)2C02CH2CH3 -CHO DCQ -(CH2)3C02CH3 -CHO DCR -(CH2)3C02CH2CH3 -CHO DCS -(ch2)4co2ch3 -CHO DCT -(CH2)4C02CH2CH3 -CHO DCU -ch2so2nh2 -CHO DCV -ch2so2n(ch3)2 -CHO DCW -(CH2)2NHS02H -CHO DCX -(ch2)2nhso2ch3 -CHO DCY -H -CN DCZ -CH2C(0)NH2 -CN DDA -CH2C(0)N(CH3)2 -CN DDB -C(0)CH2NHS02CH3 -CN DDC -(CH2)2C(0)NH2 -CN DDD -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -CN DDE -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -CN DDF -ch2co2ch3 -CN DDG -ch2co2ch2ch3 -CN DDH -(CH2)2C02CH3 -CN DDI -(CH2)2C02CH2CH3 -CN DDJ -(CH2)3C02CH3 -CN DDK -(ch2)3co2ch2ch3 -CN 89531-960524.doc •89- 1343917 DDL -(CH2)4C02CH3 -CN DDM -(ch2)4co2ch2ch3 -CN DDN -ch2so2nh2 -CN DDO -ch2so2n(ch3)2 -CN DDP -(ch2)2nhso2h -CN DDQ -(ch2)2nhso2ch3 -CN DDR -H -ch3 DDS -CH2C(0)NH2 -ch3 DDT -ch2c(o)n(ch3)2 -ch3 DDU -C(0)CH2NHS02CH3 -ch3 DDV -(CH2)2C(0)NH2 -ch3 DDW -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -ch3 DDX -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -ch3 DDY -ch2co2ch3 -ch3 DDZ -CH2C02CH2CH3 -ch3 DEA -(ch2)2co2ch3 -ch3 DEB -(CH2)2C02CH2CH3 -ch3 DEC -(ch2)3co2ch3 -ch3 DED -(CH2)3C02CH2CH3 -ch3 DEE -(ch2)4co2ch3 -ch3 DEF -(ch2)4co2ch2ch3 -ch3 DEG -ch2so2nh2 -ch3 DEH -ch2so2n(ch3)2 -ch3 DEI -(CH2)2NHS02H -ch3 DEJ -(ch2)2nhso2ch3 -ch3 DEK -H -C(0)NH(CH3) 89531-960524.doc -90- 1343917 DEL -CH2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) DEM -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) DEN -C(0)CH2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3) DEO -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) DEP -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) DEQ -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -C(0)NH(CH3) DER -ch2co2ch3 -C(0)NH(CH3) DES -ch2co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) DET -(CH2)2C02CH3 -C(0)NH(CH3) DEU -(CH2)2C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) DEV -(CH2)3C02CH3 -C(0)NH(CH3) DEW -(CH2)3C〇2CH2CH3 -C(0)NH(CH3) DEX -(CH2)4C02CH3 -C(0)NH(CH3) DEY -(ch2)4co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) DEZ -ch2so2nh2 -C(0)NH(CH3) DFA -ch2so2n(ch3)2 -C(0)NH(CH3) DFB -(CH2)2NHS02H -C(0)NH(CH3) DFC -(ch2)2nhso2ch3 -C(0)NH(CH3) DFD -H -C(0)N(CH3)2 DFE -CH2C(0)NH2 -c(o)n(ch3)2 DFF -CH2C(0)N(CH3)2 -c(o)n(ch3)2 DFG -C(0)CH2NHS02CH3 -C(0)N(CH3)2 DFH -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2 DFI -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -c(o)n(ch3)2 DFJ -C(0)(CH2)2NHS02CH3 -c(o)n(ch3)2 89531-960524.doc •91 · 1343917 DFK -CH2CO2CH3 -c(o)n(ch3)2 DFL -CH2C02CH2CH3 -c(o)n(ch3)2 DFM -(CH2)2C〇2CH3 -C(0)N(CH3)2 DFN •(CH2)2C〇2CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 DFO •<CH2)3C02CHj -C(0)N(CH3)2 DFP •(CH2)3C〇2CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 DFQ -(ch2)4co2ch3 -C(0)N(CH3)2 DFR -(ch2)4co2ch2ch3 -C(0)N(CH3)2 DFS -CH2S02NH2 -C(0)N(CH3)2 DFT -CH2S02N(CH3)2 -c(o)n(ch3)2 DFU -(CH2)2NHS02H -c(o)n(ch3)2 DFV ~<ch2)2nhso2ch3 -C(0)N(CH3)2 DFW -H i? /~λ —0 一乂 N—CH3 DFX -CH2C(0)NH2 0 J, II / \ —0 一 N~"CH3 DFY -CH2C(0)N(CH3)j II —C—N DFZ -C(0)CH2NHS02CH3 —C~~N Vj—CH3 DGA -<CH2)2C(0)NH2 0 .. II / \ —C-N N-CH3 \_y 3 DGB -(CH2)2C(0)N(CH3)2 ff厂Λ -C-N Vj-CH3 DGC ，c(o)(ch2)2nhso2ch3 1? /~Λ -C-N N-CH3 w 3 DGD -ch2co2ch3 S厂Λ 一ΙΨ~CH3 \_y DGE .CH2C02CH2CH3 S —C—l·/ N—CH3 89531-960524.doc -92- 1343917
89531-960524.doc -93- 1343917
DGU -(ch2)2c(o)n(ch3)2 -t〇 1 DGV -C(0)(CH2)2NHS〇2CH3 — DGW -ch2co2ch3 - KD DGX -CH2CO2CH2CH3 -K3 DGY -(CH2)2C02CH3 DGZ -(ch2)2co2ch2ch3 —L〇 DHA -(ch2)3co2ch3 —L〇 DHB KCH2)3C02CH2CH3 —L〇 DHC -(ch2)4co2ch3 —L〇 DHD •(CH2)4C02CH2CH3 0 J^, —c-r/~\ ' ' DHE -ch2so2nh2 』-〇 { DHF -CH2S02N(CH3)2 —Lq DHG -(ch2)2nhso2h 0 / j-0 DHH -(ch2)2nhso2ch3 —L〇 DHI -H 8953N960524.doc .94- 1343917 1 DHJ -CH2C(0)NH2 1? DHK -ch2c(o)n(ch3)2 DHL -C(0)CH2NHS02CH3 M -c-rQ DHM -(CH2)2C(0)NH2 1? DHN -(CH2)2C(0)N(CH3)2 n ~C~\J DHO -c(o)(ch2)2nhso2ch3 -c 一 〇 DHP -ch2co2ch3 if DHQ -ch2co2ch2ch3 -ca5 DHR -(CH2)2C〇2CH3 i? -c-。 DHS -(CH2)2C02CH2CH3 -c-rQ DHT _(ch2)3co2ch3 DHU •<ch2)3co2ch2ch3 i? DHV -(CH2)4C〇2CH3 i? _C'^Q DHW -(ch2)4co2ch2ch3 i? —C-N^J DHX -CH2S02NH2 II —c-fQ ι·
89531-960524.doc -95- 1343917 DIIY _ch2so2n(ch3)2 il -cO DHZ -(CH2)2NHS02H D1A -(ch2)2nhso2ch3 n DIB -H —c-i^ DIC -CH2C(0)NH2 i?厂' —C~N 0 DID -ch2c(o)n(ch3)2 DIE -c(o)cii2nhso2ch3 ff厂*λ —c—hi 0 DIF -(CH2)2C(0)NH2 1? Α~Λ 一c—hi p DIG -(ch2)2c(o)n(ch3)2 厂飞 —c—乂 。 DIH •c(o)(ch2)2nhso2ch3 —Lq DII -CH2C02CH3 —Lq DU -ch2co2ch2ch3 DIK -(CH2)2C02CH3 —Lq DIL -(ch2)2co2ch2ch3 -trQo DIM -(CH2)3C〇2CH3 89531-960524.doc •96- 1343917
DIN -(ch2)3co2ch2ch3 〇 t~~V DIO -(ch2)4co2ch3 II /~λ —C-吹 0 DIP _(ch2)4co2ch2ch3 —c-l^~~ DIQ -ch2so2nh2 n厂飞 —c-吹 b DIR -ch2so2n(ch3)2 M厂 —C-hi 0 DIS -(CH2)2NHS〇2H i?厂 —c-^ b DIT -(CH2)2NHS02CH3 J-rQ DIU -(CH2)3NHS〇2H •H DIV -(CH2)3NHS02H -C(0)NH2 D1W -(ch2)3nhso2h -COjCHs D1X -(CH2)3NHS02H -CHO D1Y -(CH2)3NHS〇2H -CN DIZ -(CH2)3NHS02H •ch3 DJA -(CH2)jNHS02H •c(o)nhch3 DJB -(ch2)3nhs〇2h -C(0)N(CH3)2 DJC -(CH2)3NHS02H S厂~\ —C—N N—CH3 \_/ DJD -(CH2)3NHS〇2H —Lq DJE -(CH2)3NHS02H II -c-rQ DJF -(CH2)3NHS02H i? /~Λ —C—N O 89531-960524.doc -97- 1343917 4.3製造4-四唑基-4-笨基p底啶化合物之古法 本發明4-四峻基-4-苯基成咬化合物可使用習知有機合成 及下列例示方法製造： 概圖1顯示製造4-四唑基-4-苯基哌啶化合物之方法，其中 Ri為- C(0)NZ2，其中各Z為-(C1-C4燒基）或二個Z及相接之氣 原子一起形成N-(4-R_4)-N'-l-哌啡基，氮》元基，氮咀基，吡 洛淀基’ 11底淀基’高喊淀基’峨洛基，或嗎琳基。溴酸1使 用亞硫醯氣轉化為溴醯基氯2(J. S. Pizey，Synthetic Reactions L65 (1974))。溴醯基氯2與22价1反應，選擇性在 鹼如Na2C〇3存在下，獲得反應性中間物3，其以4_氰基-4_ 苯基哌啶處理（概圖10)，獲得氰基苯基化合物5 ^氰基苯基 化合物5以MeJnN3或Me3SiN3及氧化錫處理（S. j.
Wittenberg et al.s J. Org. Chem. 58:4134-41 41 (1993))，獲得 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物6，其中Rig_c(〇)Nz2&G& 化合物6與〇1-乂反應，其中Gl為上述定義之G，除氫外， X為一個離去基，如鹵素，三氟甲磺酸基，甲磺酸基，或 苯磺酸基，獲得4-四唑基-4·苯基哌啶化合物7及8之混 物。化合物7及8使用習知方式分離，如矽膠層析，高性能 液態層析，或再結晶。式G1_x之化合物可由商業上獲得， 或使用習知有機合成方法製造。 8953l-960524.doc •98- 1343917 概圖1 H02C-W-(CH2)m+i-Br SOCI2> 1 CI-C(0)™W—(CH2)m+rBr 2
Z2NH Ν32〇〇3 4 Na^CO^/DMF^
m，p，q，R2及R3如上述定義，-W為-◦(AhXAq)-或 -C(H)(Ar3)-。 概圖2顯示製造4-四唑基-4-苯基哌啶化合物之方法，其中 1^為-(：02«_4。溴醯基氣2(概圖1)與R4OH反應，選擇性在鹼 如吡啶，4-二甲基胺基吡啶，三乙胺，或亨利（Hunig)鹼存 在下，獲得溴酯9。溴酯9與4-氰基-4-苯基哌啶4反應（概圖 89531-960524.doc -99- 1343917 10)，獲得氰基苯基化合物ίο，其以Me3SnN3或Me3SiN3及氧 化錫處理（S. J. Wittenberg et al.，J· Org. Chem. 58:4134-4141 (1993))，獲得4-四唑基-4-苯基哌啶化合物11，其中1為 R40C(0)-及G為-H。化合物11與01乂反應，其中〇丨及）(如上 述定義，獲得4-四唑基-4-苯基哌啶化合物12及13之混合 物。化合物12及13可使用上述習知方式分離。 概圖2 a—C(0 卜 W-(CH2)mH-Br R4〇HR4〇-C(0)--W-(CH2)m+r-Br 2 9
m，p，q，R2 及 R3 如上述定義，-W-為-C(Ari)(Ar2)_ 或 -100- 89531-960524.doc -C(H)(Ar3)-。 概圖3顯示製造4-四唑基-4-苯基哌啶化合物之方法，其中 Rl為-C(0)NH(Ci-C4烷基）。化合物11(概圖2)以一種鹼安定 性保護基如菜磺醯胺，環己基胺基甲酸酯，丨，丨_二甲基 -2,2,2-三氯乙基胺基甲酸酯，n_(1_乙氧基）乙基，或一個相 似保 s蔓基（參見 T. W. Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis 615_63 1 (1999))保護，獲得經保護之化合 物14。化合物14使用氫氧化物鹼，選擇性在甲醇存在下水 解’在處理後獲得酸15,其使用（CV^Ni^醯胺化，獲得經 保護之化合物16。化合物16使用一種強酸去保護（Greene，pp 615-631)’獲得4 -四吐基-4 -苯基喊咬化合物17，其中1^為 燒基）及G為-H。化合物Η與反應，其中 如上述定義’獲得4-四唑基-4-苯基哌啶化合物18及 19之混合物。化合物18及19可使用上述習知方式分離。 89531-960524.doc 101 - 1343917 概圖3 Γ
(CVC4 烷基)νη2
Η
m，ρ，q，R2 及 如上述定義，-W-為-C(Ar!)(Ar2)-或 -C(H)(Ar3)-。 89531-960524.doc -102- 1343917 概圖4顯示製造4-四唑基-4-苯基哌啶化合物之方法，其中 Ri.-CCCONHOH。酸15(概圖3)以NH2OH處理，獲得經保護 之化合物20，其使用強酸去保護（Greene pp. 6 1 5-63 1)，獲得 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物21，其中Rig-C^CONHOH及G 為-H。化合物21與01-乂反應，其中如上述定義，獲 得4-四唑基-4-苯基哌啶化合物22及23之混合物。化合物22 及23可使用上述習知方式分離。 概圖4 H0NH-C(0)-W-(CH2)m+1- 20
15 NH?OH H0NH-C(0)-W-(CH2)m+1—N 21
n：Gi
89531-960524.doc -103- 1343917 m，ρ，q，R2及R3如上述定義，-W-為-CCAr^Ar〗）-或 -C(H)(Ar3)-。 概圖5顯示製造4-四唑基-4-苯基哌啶化合物之方法，其中 1^為-11。溴化物24以4-氰基-4-苯基哌啶4處理，獲得氰基苯 基中間物25，其與Me3SnN3或Me3SiN3及氧化錫處理（S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 5 8:41 39-4141 (1993))，獲得 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物26，其中心及-G為-H。化合物 26與01-乂反應，其中G1&X如上述定義，獲得4-四唑基-4-苯基哌啶化合物27及28之混合物。化合物27及28可使用上 述習知方式分離。 概圖5 H-W-(CH2)m+1—Br 24
H-W-iCHzW^. 26
89531-960524.doc -104-
1343917 m，p，q，R2 及 R3 如上述定義，-W-為-(^(Ar^Ara)-或 -C(H)(Ar3)-。 概圖6顯示製造4-四唑基-4-苯基哌啶化合物之方法，其中 1^為-CHO。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物27(概圖5)以強鹼如 NaNH2處理及以二甲基甲醯胺淬火（參見U_ T. Mueller Westerhoffet al.，Synlett 975 (1994))，處理後獲得經保護之 醛28。經保護之醛28去保護（Greene，ρρ· 615-631)，獲得4-四唑基-4-苯基咮啶化合物29，其中1^為-CHO及-G為-Η。化 合物29與01-乂反應，其中如上述定義，獲得4-四唑基 -4-苯基哌啶化合物30及31之混合物*其可使用上述習知方 式分離。 概圖6
89531-960524.doc -105- 1343917
0HC-W-(CH2)m+1- 30
m，P，q，R2 及 R3 如上述定義 ’ _ w-為-C(Ari)(Ar2)-或 -C(H)(Ar3)-。 概圖7顯示製造4_四嗓基-4-苯基瓜淀化合物之方法，其中 Ri為（CVC4烷基）。化合物27(概圖5)以強鹼如NaNH2處理及 以（Ci-CU燒基）-X淬火’其中X如上述定義，獲得經保護之 化合物32。化合物32去保護（Greene，pp. 615-631)，獲得4- 四唑基-4-苯基哌啶化合物33，其中心為⑷厂^烷基） Η。化合物33與01-又反應’其中如上述定義，獲得 四也基-4-苯基哌啶化合物34及35之混合物，其可使用上述 習知方式分離。 概圖7 27 NaNH2 ^
89531-960524.doc -106- 1343917 Η Λι
GvX +
m，ρ，q，R2 及 R3 如上述定義，-W-為-C(Ari)(Ar2)-或 -C(H)(Ar3)- 〇 is，_ β 概圖8顯示製造4-四唑基-4-苯基哌啶化合物之方法，其中 1^為-(：(0)1^112。經保護之酯14(概圖3)以NH3處理（參見Μ· B. Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanims，and Structure 5 10-5 11 (200 1))，獲得經保護之 胺36，其去保護（Greene，pp_ 615-631)，獲得4-四唑基-4-苯 基哌啶化合物37，其中Ι^4-(：(0)ΝΗ2及-G為-H。化合物37 與01-又反應，其中G1&X如上述定義，獲得4-四唑基-4-苯 基哌啶化合物38及39之混合物，其可使用上述習知方式分 離。 89531-960524.doc •107- 1343917 概圖8 14 NH3 /
m，p，q，R2 及 R3 如上述定義，-W-為-C(Ari)(Ar2)-或 -C(H)(Ar3)- 〇 概圖9顯示製造4-四吐基-4-苯基喊咬化合物之方法，其中 心為-CN。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物37(概圖8)以Ph3P及 CCU處理（W.J. Rogers，Synthesis 4J_ (1997))，獲得 4-四攻基 -4-苯基哌啶化合物40，其中RtS-CN及G為-Η。化合物40 與01-又反應，其中如上述定義，獲得4-四唑基-4-苯 89531-960524.doc -108- 1343917 基哌啶化合物41及42之混合物，其可使用上述習知方式分 離。 概圖9
-C(H)(Ar3)-。 概圖10顯示製造4-氰基-4-苯基哌啶4之方法。（R3)p取代 之胺基二醇43使用苯甲基氣44於NaHC03/H20中N-烷基 化，獲得N-苯甲基二醇45，其使用SOCl2氯化，獲得二氯化 物46。二氯化物46與去質子化（NaNH2於甲苯中）之苯甲基氰 化物47縮合，獲得苯甲基化合物48，其使用H2及Pd/C(95°/〇 EtOH)去苯甲基化，獲得4-氰基-4-苯基哌啶4。 89531-960524.doc -109- 1343917 概圖ίο
1. NaHC03 2. 苯甲基氣(44)
某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可能具有不對稱中心， ‘ 因此以不同對映體及非對映體形式存在。4-四唑基-4-苯基 .. 哌啶化合物可呈光學異構物或非對映體形式。因此，本發 、 明包括4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其用途，如本文中所 - 89531-960524.doc -110- 述’呈光學異構物，非對映體，及其混合物，包括消旋混 合物之形式。 此外’某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以互變體存 在。例如，若G為Η，式1(a)及式1(b)之某些4-四唑基-4-苯基 . 哌哫化合物（例如結構ΑΑΤ及ΒΑΤ)及式1(c)及式1(d)之某些 4-四唾基-4-苯基哌啶化合物（例如結構cAT及DAT)相互為 互變體。本文中所述之各結構包括其所有互變體，各包括 在本發明中’不論是否特別揭示，及不論本文中所示之互 又體疋否表一種互變體相對於任何其他互變體為過量。因 此，本發明亦包括4_四唑基_4苯基喊啶化合物及其用途， 如本文中所述，呈互變體形式β 此外，4-四唑基·4_苯基哌啶化合物之一或多個氫，碳， 或其他原子可以氫，碳，或其他原子之一個同位素替代。 本發明所包括之化合物可用作代謝藥物動力學研究及結合 分析之研究及診斷工具。 4,4 峻基-4-笨基呔嗆化合物々法年同；令 根據本發明’ 4_四唑基-4-苯基哌啶化合物施用於一種動 物，在一個具體實施例中為喷乳類’在另一個具體實施例 中為人類，以治療或預防疼痛。4_四唑基苯基哌啶化合 物可用於治療或預防急性或慢性疼痛。例如，4四唑基· 苯基㈣化合物可用於，但不限於，治療或預防癌症疼痛， 中樞性疼痛，分娩痛’心肌梗塞痛，騰臟痛，結腸痛，手 術後疼痛，頭痛，肌肉痛，及與加護⑽咖〜⑽）有關之， 疼痛。 . 89531-960524.doc -111 - 1343917 4四唑基-4-苯基哌啶化合物亦可用於抑制，預防，或治 療與動物發炎或發炎疾病有關之疼痛。所抑制，治療，或 預防之疼痛可能與-種發炎疾病之發炎有關，其可能由於> 身體組織之發炎引起’其可能為—種局部發炎反應及/或一 * 種全身性發炎。例如，4·四♦基_4•苯基喊唆化合物可用以 抑制，治療，或預防與下列發炎疾病有關之疼痛，包括， 但不限於：器官移植排斥；器官移植所產生之再氧化傷害 (參見 Grupp et al. J, Mol. Cell Cardiol. 3 1:297 303 (1999))， 包括’但不限於，心，肺，肝，或腎之移植丨關節之慢性寒· 發炎疾病，包括關節炎，類風濕性關節炎，骨關節炎，及 與骨骼吸收增加有關之骨骼疾病；發炎性腸疾病，如迴腸 炎，消癌性結腸炎，貝瑞特氏（Barrett,s)徵候群，及克隆氏 (Crohn s)症，發炎性肺病，如氣喘，成人呼吸週迫徵候群，
及慢性阻塞性呼吸道疾病；眼睛之發炎疾病，包括角膜營 養不良’沙眼’墙尾絲蟲病’葡萄膜炎，交感性眼炎，及 眼内炎；齒齦慢性發炎疾病’包括齒齦炎及牙周病；肺結 核；麻風；腎之發炎疾病’包括尿毒症之併發症，腎絲球 腎炎’及腎變病；皮膚之發炎疾病，包括硬化性皮炎，牛 皮癖，及濕疹；中樞神經系統之發炎疾病，包括神經系統 之慢性髓鞘脫失疾病，多發性硬化，aidS有關之神經變性 及阿滋海默（Alzheimer’s)症’感染性腦膜炎，腦脊髓炎，巴 金森氏（Parkinson's)症，亨丁頓氏（Huntington's)症，肌萎缩 性側索硬化’及病毒或自體免疫性腦炎；自體免疫疾病， 包括第I型及第II型糖尿病；糖尿病併發症，包括，但不限 89531-960524.doc -112· 1343917 於，糖尿病性白内障，青光眼，視網膜病，腎病（如微鋁尿 症（microa丨uminuria)及進行糖尿病性腎病），多神經病單神 經病，自主神經病，腳壞疽，動脈粥瘤硬化性冠狀動脈疾 ‘ 病’末稍動脈疾病’非_ (nonketotic)高血糖滲透過速昏迷，. 腳潰瘍，關節問題’及皮膚或黏膜併發症（如感染，脛斑（shin spot) ’ 一種念珠菌感染，或糖尿病脂性漸進性壞死免疫 複合血管炎，全身性紅斑性狼瘡（SLE);心臟之發炎疾病， 如心肌病，絕血性心臟病高膽固醇血症，及動脈粥瘤硬化； 及各種其他可能具有顯著發炎之疾病，包括初期子癇，慢 性肝衰竭，腦及脊髓創傷，及癌症。4-四唑基_4-苯基哌啶 化合物亦可用於抑制，治療，或預防與發炎疾病有關之疼 痛，其可為例如身體之全身性發炎，例如革蘭陽性或革蘭 陰性休克’出血性或過敏性休克’或癌症化學治療對於原 發炎細胞動素（cytokines)反應所引發之休克，例如與原發炎 細胞動素有關之休克。該休克可能由例如癌症治療施用之 化學治療劑所引發》 在另一具體實施例中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物施用 於一種動物，在一個具體實施例中為一種哺乳類，在另一 具體實施例中為人類，用於治療或預防腹瀉 。4-四唑基-4- 苯基旅咬化合物可用於治療或預防急性或慢性腹瀉。例， 如’ 4-四吐基-4-苯基哌啶化合物可用於，但不限於，治療 :· 或預防一種病毒，例如，但不限於，諾瓦克（N〇rwalk)病毒， 似諾瓦克病毒’輪狀病毒’及巨細胞病毒，原生動物’例 如’但不限於’吉拉德氏菌（Girardia iamia)，隱抱菌 89531-960524.doc •113· 1343917 (Crpytosporidium)及溶組織内阿米巴（Entamoeba histolytica);及細菌，包括，但不限於，金黃色葡萄球菌 (Stapylococcus aureus)，蠛狀芽孢桿菌（Bacillus cereus)，產 氣莢膜梭狀芽跑桿菌（Clostridium perfringens)，腸毒性大腸 桿菌（E. coli)，霍亂娘菌（Vibrio cholera)，腸出血性大腸桿 菌（E. coli)0157: H5’ 副出血性旅菌（Vibrio parahaemolyticus) ，梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile)，空腸彎曲桿菌
(Campylobacter jejuni)，沙門氏菌（Salmonella)，腸侵襲性大 腸桿菌（E. coli)，產氣單抱菌（Aeromonas)，鄰單胞菌 (Plesiomonas) ’ 結腸耶氏样菌（Yersinia enterocolitica)，披衣 菌（Chlamydia)，淋病雙球菌（Nisseria gonorrhoeae)，及單核 球李斯特菌（Listeria monocytogenes)所引起之急性腹消。例 如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用於治療或預防慢性腹 瀉，包括’但不限於，滲透性腹瀉，分泌性腹瀉，或由一 種發炎症狀，吸收不良徵候群，運動性違常，及慢性感染 所造成者。 申請人相信 不像傳統類鴉片（opioid)激動劑及非類固
抗發炎劑，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物不顯著通過血腦障 壁。因此，申請人相信有效量4·四唑基_4_苯基哌啶化合物 施用於一種動物產生較少副作用，包括呼吸抑制，不欲之 欣快，鎮靜，便秘，耐藥性增加，及藥物依賴性增加，其 可能由施用傳統類鴉片激動劑或非類醇抗發炎劑所產生。 在-個具體實施例中，有效量4_四吐基_4苯基味喊化合物 施用於一種動物不產生上述副作用。因此，在某些具體實 89531-960524.doc _ 114· 施例中，本發明方法包括治療或預防疼痛，減少或去除— 或多個上述副作用。 不欲為理論所限’相信4-四唑基-4-苯基哌啶化合物為激 動劑’可刺激一個類鴉片受體。 本發明亦關於刺激一個細胞内類鴉片受體功能之方法， 包括使一個可表現類鴉片受體之細胞接觸有效量之4_四唑 基-4-苯基哌啶化合物。該方法亦可用於刺激活體内在一 種動物中，在一個具體實施例中為人類，一個細胞内類鸦. 片受體之功能，由使一種動物中一個可表現類鴣片受體之 細胞接觸有效量之4-四唑基-4-苯基哌啶化合物β在一個具 體實施例中，該方法可用於治療或預防一種動物之疼痛或 腹瀉。腦组織，脊髓組織，免疫細胞，胃腸道細胞，及主 要傳入神經細胞為可表現類鸦片受體之組織及/或細胞之 實例。該方法在活體外可用於例如一個可選擇表現類鴉片 受體之細胞之分析。 4.4.1治療/預防性施用及本發明組合物 由於其活性，4-四唑基_4_苯基哌啶化合物可用於獸醫及 人類醫學。如上述，4-四唑基-4-笨基哌啶化合物可用於需 要之動物治療或預防疼痛或腹填。 當施用於一種動物時，4-四唑基_4-苯基哌啶化合物可作 為一種包含醫藥可接受載劑或賦形劑之醫藥組合物之一個 成份施用。本發明包含一種4_四唑基_4苯基哌啶化合物之 組合物在一個具體實施例中經口施用。本發明組合物亦可 以任何其他合宜途徑施用，例如由注入或團式（b〇lus)注 89531-960524.doc -115- 1343917 射’經由上皮或黏膜皮膚襯裡（例如口腔黏膜，直腸黏膜， 及腸黏膜等）吸收，且可與另一種治療劑—起施用。可以全 身或局部施用.各種輸送系統已知，例如包膠於脂小體，- 微粒子，微膠囊，膠囊等中，可用於施用4·四唑基_4_苯基 . 哌啶化合物。 施用方法包括，但不限於，經皮内，經肌肉内，經腹膜 内，經靜脈内，經皮下，經鼻内，經硬膜外，經口，經舌 下，經腦内，經陰道内，經皮，經直腸，由吸入，或局部， 特別是經耳’冑，眼，或皮膚。施用方式由醫生決定。在|籲 大部份情況，施用可造成4·四唑基·4_苯基哌啶化合物釋入 血流。 在特定具體實施例中，較佳局部施用4_四唑基_4_苯基哌 呢化合物。其可由例如’但不限於，外科手術期間局部注 入，局部施用，例如在外科手術後與傷口敷料結合，以注 射’以導管’以栓劑，或以植人，該植人物為—種多孔， 非多孔’或明膠材料’包括膜’如秒銘（sialasUc)膜，或纖 1· 亦可肺施用’例如由使用—個吸人器或霧化器，以— 種氣溶膠化劑調配’或在一種氟碳或合成之肺表面活性劑 中經由灌注。在某些具體實施例中’ 4-四吐基-4-苯基旅啶· 化口物可傳統黏合劑及賦形劑(如三酸甘油酯)調配呈栓劑。 在另一具體實施例中，4-四峻基-4-苯基㈣化合物可於·· 一種小囊’特別是脂小體中輸送（參見Langer，Science趣， 1527-1533 (1990)及Treat et al，u，酣s & 加仉咖打 · 89531-960524.doc • 116- 1343917
Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)) ° 在另一具體實施例中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以 一種控制釋放系統輸送（參見例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，上述，vol· 2, ρρ· 115-138 (1984))。可使用 Langer，Science 249:1527-1533 (1990)之回
顧中所討論之其他控制釋放系統。在一個具體實施例中， 可使用一種系（Langer，Science 249: 1527-1533 (1990)； Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980);及 Saudek et al” N. Engl. J. Med. 321:574 (1989))。在另一具體實施例中，可使用聚合 物質（參見 Medical Application of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al.，Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 2_1:35 1 (1989);及 Howard et al., J. Neurosurg. 11:105 (1989))。在另一具體實施例中，一個控制釋放系統< 可放於接近4-四唑基-4-苯基哌啶化合物之目標，因此僅需 要一部份系統劑量。 本發明組合物可選擇性包含適量之一種醫藥可接受賦形 劑以提供適合施用於動物之形式。 該醫藥賦形劑可為液體，如水及油，包括石油，動物， 植物，或合成來源者，如花生油，大豆油，礦油，麻油等。 醫藥賦形劑可為食鹽水，金合歡膠，明膠，澱粉糊，滑石， 89531-960524.doc -117- 1343917 角蛋白’膠態以’脉等。此外，可使用輔助劑，安定劑， 增稠劑，潤滑劑，及著色劑。當施用於動物時，醫藥可接 又賦形劑可滅菌。當4_四吨基_4_苯基喊淀化合物經靜脈内 施用時’水為特別有用之賦形劑。食鹽水溶液及右旋糖水· 溶液及甘油溶液亦可用作液體賦形劑，特別用於注射溶 液7適a之醫藥賦形劑亦包括澱粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖， 月膠麥芽’米，麵粉，白堊，碎膠，硬脂酸納，一硬脂 酸甘油酯，滑石，氯化鈉，乾燥脫脂牛奶，甘油，丙二醇， 水乙醇等。若需要，本發明組合物亦可含有少量潤濕劑象· 或乳化劑或pH緩衝劑。 適合4-四唑基_4-苯基哌啶化合物經靜脈内施用之醫藥可 接受載劑或賦形劑包括，但不限於，生理（約0.9%)食鹽水， 約25至約30%聚乙二醇（"PEG")以食鹽水或水稀釋，及約2 至約3 0%經基丙基β_環糊精以水稀釋。 適合4-四唑基-4-苯基哌啶化合物經腹膜内施用之醫藥可 接受載劑或賦形劑包括，但不限於，生理（約0.9%)食鹽水， 約25至約30% PEG以食鹽水或水稀釋，約25至約3〇%丙二醇 (PG)以食鹽水或水稀釋，及約2至約3〇%經基丙基β_環糊精 以水稀釋。 適合4-四唑基-4-苯基哌啶化合物經皮下及經肌肉内施用 之醫藥可接受載劑或賦形劑包拾，但不限於，水，生理（約 0.9%)食鹽水，約25至約30% PEG以食鹽水或水稀釋，及約 2 5至約3 0 % P G以食鹽水或水稀釋。 適合4-四唑基-4-苯基哌啶化合物經口施用之醫藥可接受 89531-960524.doc -118· 1343917 載劑或賦形齊】包括，但不限於，水，生理（約〇 9%)食鹽水， 約25至約30%聚乙二醇PEG以食鹽水或水稀釋約2至約 30%羥基丙基β-環糊精以水稀釋，約25至約3〇% pG以食鹽· 水或水稀釋，及約i至約5%甲基纖維素以水稀釋。 . 適合4-四唑基-4-苯基哌啶化合物經腦室内及經椎管内施 用之醫藥可接受載劑或賦形劑包括，但不限於，生理（約 0.9%)食鹽水。 本發明組合物可呈溶液，懸浮液，乳液，錠，藥丸，顆 粒，膠囊，含有液體之膠囊，粉末，持續釋放調配物，检t籲 劑，氣膠，喷液，懸浮液，或任何其他適合使用之形式。 在一個具體實施例中，組合物呈膠囊形式（參見例如美國專 利5,698，155)。適合之醫藥賦形劑之其他實例述於 Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed.，19th ed_ 1995)，併入本文供參考。 在一個具體實施例中，4-四唑基苯基哌啶化合物係根 據適合經口施用於動物，特別是人類，之組合物之一般程 序調配。經口輸送之組合物可呈例如錠，含片（1〇zenges)籲 水或油性懸浮液，顆粒，粉末，乳液，膠囊，糖漿，或酏 劑之形式。經口施用之組合物可含有防腐劑，著色劑，及 一或多種劑，例如甜化劑，如果糖，阿斯巴甜（aspartame),. 或糖精，及周味劑，如薄荷，白珠樹（wintergreen)之油，或 櫻桃，以提供一種醫藥可口製劑。此外，若呈錠或藥丸形. η 式’組合物可Μ塗覆以延遲崩解及吸收於胃腸道，因而提 供持續作用一段延長期間。選擇性滲透膜包圍一種滲透活 •119- 89531-960524.doc 1343917 包=合物亦適合經口施用之-合物，些形式中， 環境液體為驅動化合物所吸收，其膨脹而經一 二？換樂劑或藥劑組合物。這些輸送形式可提供一種‘ 1輸送形式’相對於立即釋放調配物之穗狀. Ρ1 〇形式。亦可使用-種時間延遲物質，如一硬脂酸甘 /酿或硬脂酸甘油酿。口服組合物可包括標準賦形劑，如 甘露糖醇’乳糖’澱粉’硬脂酸鎮，糖精執，纖維素，及 碳酸鎂。在-個具體實施例中，賦形劑為醫藥級。 在另-具體實施例中，4·心基_4苯基錢化合物可調 配用於靜脈内施用。在一個具體實施例中，用於靜脈内施 用之組合物包含該化合物溶於滅菌之等張水性緩衝液中。 若需要’組合物亦可包括一種溶解劑。用於靜脈内施用之 組合物可選擇性包括一種局部麻醉劑，如利多卡因 (lignocaine)，以減少注射部位之疼痛。一般而言各成份 係分開提供，或混合在一起呈單位劑形，例如呈乾燥之凍 乾知末或播水濃縮物於一個密封容器如安說或小藥囊 (sachette)中顯示活性劑之量。若4_四唑基_4苯基哌啶化合 物以注入施用，彼等可由一個含有滅菌醫藥級水或食鹽水 之注入瓶配藥。若4-四唑基·4·苯基哌啶化合物由注射施 用’可提供一安瓿注射用滅菌水或食鹽水以便在施用前可. 混合各成份。 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以控制釋放方式或由熟習 技藝人士周知之輸送裝置施用。實例包括，但不限於，美 國專利 3,845,770 ; 3,916,899 ; 3,536,8〇9 ; 3,598，123 ; 89531-960524.doc -120- 1343917 4,008,719 ； 5,674,533 ； 5,059,595 ； 5,591,767 ； 5,120,548 ； 5’073,543 ; 5,639,476 ; 5,354,556 ;及 5,733,566 中所述者， 各併入本文供參考。該劑形可用於提供緩慢或控制釋放一 或多種活性成份’例如使用經基丙基曱基纖維素，其他聚 . 合物基質，凝膠，滲透膜，滲透系統，多層塗層，微粒子 脂小體，微小球，或其合併物，以提供所欲各種比例之釋 放情況。可輕易選擇熟習技藝人士已知之適合控制釋放調 配物，包括本文中所述者，與4_四唑基_4_苯基哌啶化合物 使用。因此，本發明包括適合口服施用之單一單位劑形， 例如，但不限於，適合控制釋放之錠，膠囊，凝膠膠囊 (gelcaps) ’ 及小膠囊（eaplets)。 控制釋放之醫藥組合物可具有改良非控制釋放者所達成 之藥物治療之普通目標。在一個具體實施例中，一種控制 釋放之組合物包含最少量之4-四唑基-4-苯基哌啶化合物以 在最少時間内治療或控制症狀。控制釋放組合物之優點包 括延長藥物之活性，減少施用頻率，及增加病人之順從性。 此外，控制釋放之組合物可有利地影響作關始之時間或|籲 其他特徵’如4’四吐基.4-苯基喊淀化合物之血液濃度，因 而減少副（例如不良）作用之發生。 在個具體實施例中，控制釋放之組合物最初可釋放一. S量4四唆基_4_苯基喊咬化合物以立即治療或預防疼痛或 腹瀉，並逐漸及繼續釋放其他量之4·四唑基-4-苯基哌啶化·、 合物以維持治療或預防作用之量經歷一段延長期間。為維 持此恆定4 m h4 ‘ -峻基-4-苯基喊咬化合物於體内，4-四吐 89531-960524.doc • 121 - 1343917 基_4·苯基喊啶化合物可以替代身體代謝及排泄4-四唑基 -4-苯基哌啶化合物之量之速率由劑量形式釋放。活性成份 之控制釋放可以各種情況刺激，包括，但不限於，pH之改 變’溫度之改變，酶之濃度或可利用性，水之濃度或可利 用性，或其他生理情況或化合物。 可有效治療或預防疼痛或腹瀉之4-四唑基-4-苯基哌啶化 合物之量可依引起疼痛之疾病或症狀之本質或嚴重性而 定，可由標準臨床技術決定。此外，可選擇性使用活體外
或活體内分析以協助鑑定最適有效劑量。所用之精確劑量 亦可依施用之途徑及疼痛或腹瀉之程度或嚴重性而定，應 根據醫生之判斷及各病人之情況由公開之臨床研究決定。 然而，適合之有效劑量範圍為約每4小時約1 〇微克至約2500 毫克’雖然典型約1〇〇毫克或以下。在一個具體實施例中， 有效劑量範圍為約每4小時約0,01毫克至約ι〇〇毫克4_四吨 基-4 -苯基β底喊化合物，在另 0.020毫克至約50毫克，在另 0.025毫克至約20毫克。本
一具體實施例中，約每4小時約 一具體實施例中’約每4小時約 文中所述之劑量為所施用之總 量；亦即’若施用多於一種4-四唑基-4-苯基哌啶化合物， 有效劑量為所施用之總量。 若一個可表現類鴉片受體之細胞在活體外與一種4-四吐 基-4-苯基哌啶化合物接觸，有效量範園典型為約〇 〇1毫克 至約1〇〇毫克/升’在一個具體實施例中為約01毫克至約5〇 毫克/升，在另一具體實施例中為約1亳克至約2〇毫克/升， 一種醫藥可接受載劑或賦形劑之溶液或懸浮液。 89531-960524.doc -122- 右個可表現類鴉片受體之細胞在活體内與一種4-四唑 基_4_苯基^化合物接觸，有效量範1S典型為約G.01毫克 至約100毫克’公斤體重/天’在-個具體實施例中為約0.1毫 克至約50¾克/公斤體重’天，在另一具體實施例中為約(毫 克至約20毫克/公斤體重/天。 ^ 4-四唑基_4_苯基哌啶化合物可在用於人類之前在活體外 或活體内分析其治療或預防疼痛或腹瀉之能力。可使用動 物模型系統以證明4_四唑基_4_苯基哌啶化合物之安全性或 功效。 本發明用於治療或預防動物疼痛或腹瀉之方法可另包含 對於該動物施用有效量之另一種治療劑。 本發明用於刺激一個細胞内類鴉片受體功能之方法可另 包ό使該細胞接觸有效量之另___種治療劑。 其他治療劑之實例包括，但不限於，一種類鴉片激動劑， 非類稿片止痛劑，非類固醇抗發炎劑，抗偏頭痛劑，CoxW 抑制劑’止吐劑’ β-腎上腺素激導性（adrenergic)阻斷劑， 抗痙攣劑，抗抑鬱劑，Ca2 +通道阻斷劑，抗癌劑，抗焦慮 劑，治療或預防上癮之劑，及其混合物。 其他治療劑之有效量為熟習技藝人士周知。然而，熟習 技藝人士可決定其他治療劑之最適有效量範圍。在本發明 之一個具體實施例中’若另一治療劑施用於一種動物，則 4-四唑基-4-苯基喊啶化合物之有效量低於未施用該另一治 療劑之有效量。在此情況，未受限於理論，相信4_四吐基 苯基哌啶化合物及其他治療劑係協同作用以治療或預防疼 89531-960524.doc • 123- 1343917
痛或腹瀉。 有用之類鴉片激動劑之實例包括，但不限於，阿芬坦尼 (alfentanil)，晞丙苯喊淀（allylprodine)，安那度 (alphaprodine)，安尼樂利定（anileridine)，苯甲基嗎啡 (benzylmorphine)，貝紀查麥（bezitramide)，布潘据啡 (buprenorphine)，布脫芬語（butorphanol)，氯硝胺咪 (clonirazene)，可待因（codeine)，二氫脫氧嗎啡（desomorphine) ，右旋嗎酿胺（dextromoramide)，戴卓辛（dezocine)，雙胺丙 酿胺（diampromide)，二乙酿嗎啡 _ (diamorphone)，二氫可待 因，二氩嗎讲，戴曼崎嗓（dimenoxadol)，戴曼非坦据 (dimepheptanol)，二甲基 p塞吩丁酿胺（dimethylthiambutene)， 嗎苯丁 ^(dioxaphetyl butyrate)，地 p比潘酮（dipipanone)，伊 它卓辛（eptazocine)，乙庚井（ethoheptazine)，乙基甲基p塞吩 丁醯胺（ethylmethylthiambutene)，乙基嗎啡，伊頓尼金 (etonitazene)，芬太尼（fentanyl)，海洛英（heroin)，氫可待因 酮（hydrocodone)，氫嗎啡酮（hydromorphone)，經基 展替咬 (hydroxypethidine)，異美沙酮（isomethadone)，鲷經基喊替 咬（ketobemidone)，幾曱左嗎喃（levorphanol)，左苯醯甲嗎喃 (levophenacylmorphan)，洛芬坦尼（lofentanil)，喊替咬 (meperidine)，美它金諾（meptazinol)，間吐新（metazocine)， 美沙酉同（methazone)，甲氫嗎啡酮（metopon)，嗎啡 (morphine)，爷嗎啡十四酸酿（myrophine)，環丁甲輕氮嗎啡 (nalbuphine)，那碎因（narceine)，二 If 酿嗎啡（nicomorphine) ，左旋3-輕嗎啡燒（norlevorphanol)，去甲美沙酿| 89531-960524.doc -124- 1343917
(normethadone)，稀丙嗎啡（nalorphine)，去甲嗎啡 (normorphine)，二苯〇底己酮（norpipanone)，牙鳥片（opium)，氧 可酮（oxycodone)，#二氫嗎啡酮（oxymorphone)，鴣片全驗 (papaveretum)’ 鎮痛新（pentazocine)，非那多松（phenadoxone) ，經苯乙嗎喃（phenomorphan)，那爾芬（phenazocine)，苯丙 苯旅醋（phenoperidine)，去痛定（piminodine)，氰苯雙底醯胺 (piritramide)，丙庚 11 井（proheptazine)，二甲喊替咬（promedol) ，異丙11底替淀（properidine)，丙p比胺（propiram)，丙氧吩 (propoxyphene)，卩塞味苯胺（sufentanil)，痛立定（tilidine)’ 反 胺苯環醇（tramadol)，其醫藥可接受鹽，及其混合物。 在某些具體實施例中，類鴉片激動劑係選自可待因，氫 嗎啡S同，氫可待因酮，氧可S同，二氫可待因，二氫嗎啡， 嗎啡，反胺苯環醇，羥二氫嗎啡，其醫藥可接受鹽，及其 混合物。 有用之非類鴉片止痛劑之實例包括非類固醇抗發炎劑， 如阿斯匹靈（aspirin)，異丁苯丙酸（ibuprofen)，二氣胺苯乙 酸（diclofenac)，曱氧茶丙酸（naproxen)，苯p号丙芬彳 (benoxaprofen)，氟聯苯丙酸（flurbiprofen)，苯氧苯丙酸 (fenoprofen)，氟丁吩（flubufen)，g同丙吩（ketoprofen)，節酮 苯丙酸（indoprofen)，p比丙芬（piroprofen)，卡丙吩（carprofen) · ，p号普哨 (oxaprozin)，丙嗎丙吩（pramoprofen)，谬若丙吩 (muroprofen)，三 p号丙吩（trioxaprofen)，，塞丙吩（suprofen)， 胺丙吩（aminoprofen)，苯p塞丙酸（tiaprofenic acid)，氟苯丙酸 (fluprofen)，布可西酸（bucloxic acid)，消炎痛（indomethacin) 89531-960524.doc -125- ，蘇靈大（sulindac)，甲苯酿p比酸（tolmetin)，氯苯酿二曱基p比 嘻乙酸（zomepirac)，塞庚乙酸（tiopinac)，疊氮叫丨酸 (zidometacin) ’ 乙醯美它辛（acemetacin)，雙苯 p塞酸（fentiazac) « ，可利丹内（clidanac) ’奥斯賓内（oxpinac)，甲滅酸（mefenamic acid)，甲氯滅酸（meclofenamic acid)，氟滅酸（flufenamic acid)，氮氟滅酸（niflumic acid)，鄰甲氣滅酸（tolfenamic acid)，二氟苯水楊酸（diflurisal)，氟苯乙醯水楊酸 (flufenisal)，ρ比氧 p塞啡（piroxicam)，《>塞氧 塞》^(sudoxicam)， 異p号p塞醯胺（isoxicam)，及其醫藥可接受鹽，及其混合物。 其他適合之非類鴉片止痛劑之實例包括下列非限制之化學 種類之止痛劑，退熱藥，非類固醇抗發炎藥；水楊酸衍生物， 包括阿斯匹靈（aspirin)，水楊酸鈉，膽素三水楊酸鎂，水楊 醯水楊酸酯（salsalate)，二氟苯水楊酸（diflunisal)，水楊醯基 水楊酸，水楊酸偶氮續胺峨咬（sulfasalazine)，及歐沙拉〃井 (olsalazin);對-胺基齡衍生物，包括乙酿胺齡·（acetaminophen) 及非那西汀（phenacetin);吲嗓及茚醋酸，包括消炎痛 (indomethacin)，蘇靈大（suindac)，及伊托杜拉克（etodolac);暴響 雜芳基醋酸，包括甲苯醯吡酸（tolmetin)，二氣胺苯乙酸 (diclofenac)，及克托羅拉克（ketorolac);鄰胺苯甲酸（滅酸鹽 (fenamates))，包括甲滅酸（mefenamic acid)及曱氣滅酸 . (meclofenamic acid);烯醇酸，包括p号 V»塞酿胺（oxicams)，（口 比 氧p塞啡（piroxicam)，坦4 »塞酿胺（tenoxicam))，及p比吐咬二酮 (苯基保泰松（phenylbutazone)， 氧吩沙泰松 (oxyphenthartazone));及燒酉同，包括那布米嗣（nabumetone) ° 89531-960524.doc -126- 1343917 NSAIDs之車交詳細說明請參見Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) and Glen R. Hanson, Anlgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vo 1 II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)，其全部併 入本文供參考。適合之Cox-II抑制劑及5-脂肪氧化酶抑制劑 及其合併物述於美國專利6,136,839。Cox II抑制劑包括，但 不限於，若非考克斯（rofecoxib)及塞利考克斯（celecoxib)。 有用之抗偏頭痛劑之實例包括，但不限於，阿吡若哌 (alpiropride)，二氫麥角胺，多拉西創（dolasetron)，麥角柯 靈（ergocornine)，麥角異柯靈（ergocorninine)，麥角環肽 (ergocryptine)，麥角，麥角胺，三氟甲地孕嗣（flumedroxone acetate)，風那11 井（fonazine)，李舍來德（lisuride)，羅美立11 井 (lomerizine)，二曱麥角新驗（methysergide)，苯咬 11号庚胺 (oxetorone)，苯 ρ塞咬（pizotyline)，及其混合物。 其他治療劑亦可為一種止吐劑。有用之止吐劑包括，但 不限於，滅吐靈（metoclopromide)，同喊立酬（domperidone)， 甲喊氣丙哨·（prochloperazine)，異丙？井（promethazine)，氯丙 月井（chlorpromazine)，三甲氧苯酿胺（trimethobenzamide)，翁 丹西重（ondansetron)，葛尼西重（granisetron)，經口井 (hydroxyzine)，乙酿基白胺酸（acetylleucine)—乙醇胺，苯p比 89531-960524.doc -127- 1343917 三吐（alizapride)，氮雜西重（azasetron)，苯<»奎縫胺 (benzquinamide)，胺醇酷茶驗（bietanautine)，漠普來 (bromopride)，安其敏（buclizine)，克雷伯普來（clebopride)， 赛克利p井（cyclizine)，氣茶驗苯海拉明（dimenhydrinate)，二 苯喊淀丁醇（diphenidol)，多拉西重（dolasetron)，敏克靜 (meclizine)，稀丁硫比妥（methallatal)，甲項味丙畊 (metopimazine)，庚苯 p比 _ (nabilone)，氮經成丙井 (oxyperndyl)，叶匕喊嗎 口井（pipamazine)，·茨箸胺（scopolamine) ，舒必利（sulpiride)，四氫大麻盼（tetrahydrocannabinol)，硫 I9 乙旅丙 井（thiethylperazine)，硫丙拉 0井（thioproperazine)，脫 p比西重（tropisetron)，及其混合物。 有用之β-腎上腺素激導性阻斷劑之實例包括，但不限 於，醋丁酿心安（acebutolol)，缔丙心安（alprenolol)，阿莫蘇 拉伯（amosulabol)，阿若丁諾羅（arotinolol)，胺酿心安 (atenolol)，比方諾羅（befunolol) ’ 貝他索羅（betaxolol)，比萬 脫洛（bevantolol)，必索普洛（bisoprolol)，吲苯酯心安 (bopindolol)，布庫莫洛（bucumolol)，丁嗅心安（bufetolol)，鲁 布夫拉洛（bufuralol)，丁苄腈心安（bunitrolol)，氣甲苯心安 (bupranolol) ’ 丁酚胺（butidrine)鹽酸鹽，布脫非洛 (butofilolol)，卡拉周洛（caraz〇l〇l)，卡啼歐洛（carte〇i〇i)，卡. 非地（carvedilol)，二乙脲心安（celipr〇l〇i)，西坦莫洛 (cetamolol)，克羅蘭諾洛（ci〇ran〇l〇l)，戴來法洛（diievai〇1)， 伊潘諾洛（epanolol)，伊士莫洛（esm〇l〇l)，茚酚洛（indeno丨〇ι)， 樂貝塔洛（labetalol)，左旋邦諾洛（levobunolol)，甲4哚心安 89531-960524.doc -128- (mepindolol)，美替潘据洛（metipranolol)，美多心安 (metoprolol)，莫普洛（moprolol)，那都落（nadolol)，那多索 洛（nadoxolol)，内必佛洛（nebivalol)，硝苯心安（nifenalol)， 尼帕地洛（nipradilol)，心得平（oxprenolol)，環戊丁心安 (penbutolol)，⑷嗓心安（pindolol)，心得寧（practolol)，答心 定（pronethalol)，答心安（propranolol)，梭達羅（sotalol)，績 爷心安（sulfinalol)，環脈心安（talinolol)，特它妥洛 (tertatolol)，替利索洛（tilisolol)，p塞嗎心安（timolol)，甲苯心 安（toliprolol)，及西苯諾洛（xibenolol)。 有用之抗痙攣劑之實例包括，但不限於，乙醯苯醯脲 (acetylpheneturide)，丁 硫妥英（albutoin)，締丙·^号嗣 (aloxidone)，胺麵精（aminoglutethimide)，4-胺基-3-經基丁 酸，苯乳酿胺（atrolactamide)，；氯丙酿胺（beclamide)，經乙 辛胺酿（buramate)，溴化約，卡巴咪11井（carbamazepine)，心若 麥德（cinromide)，氯甲p塞嗤（clomethiazole)，氯硝安定 (clonazepam)，代西曼麥德（decimemide)，二乙 11 号》井二嗣 (diethadione)，二甲二酮（dimethadione)，杜山尼重因 (doxenitroin)，雙甲鍵苯比妥（eterobarb)，乙 号二酮 (ethadione)’ 乙琥胺（ethosuximide)，乙妥英（ethotoin)，非巴 媚（felbamate)，對氟苯乙ί風（fluoresone)，加巴潘汀 (gabapentin)，5-幾基色胺酸，拉莫崔禁（lamotrigine)，漠化 鎂，硫酸鎂，3-曱基苯乙妥因（mephenytoin)，甲基苯巴比妥 (mephobarbital)，甲巴比妥（metharbital)，1-甲基苯乙妥因 (methetoin)，甲琥胺（methsuximide)，5-甲基-5-(3-菲基）-乙内 89531-960524.doc -129- 1343917 酿月尿，3-甲基-5-苯基乙内酿脉，曱溴丙巴比妥（narcobarbital) ，硝基去氣安定（nimetazepam)，蜗基安定（nitrazepam)，氧酿 胺氮吁（oxcarbazepine)，帕拉美#_(paramethadione)，苯乙 醯脲（phenacemide)，苯二乙巴比妥（phenetharbital)，苯丁醯 脲（pheneturide)，苯巴比妥（phenobarbital)，苯琥胺 (phensuximide)，苯甲巴比妥（phenylmethylbarbituric acid)，
苯妥因（phenytoin)，苯 p塞咪鈉（phethenylate sodium)，溴化 钾，培加巴林（pregabaline)，普里米酮（primidone)，氟柳雙 胺（progabide)，溴化鈉，茄（solanum)’溴化總，琥氯苯續胺 (suclofenide)，歧口塞哨'(sulthiame)，四氫菩妥因（tetrantoin)， 替兒加拜（tiagabine)，托比拉媚（topiramate)，三甲雙酮 (trimethadione)，丙戊酸（valproic acid)，丙戊酿胺 (valpromide)，維加巴春（vigabatrin)，及卓尼沙麥 (zonisamide) 〇 有用之抗抑鬱劑之實例包括，但不限於，拜達林 (binedaline)，醋胺苯号酮（caroxazone)’ 西塔洛盼（citalopram) ，（S)-西塔洛盼（citalopram)，二甲占（dimethazan)，苯雙胺咖1 «#驗（fencamine)，喊咬基乙基< 11 朵（indalpine)，因代爾口号p井 (indeloxazine)鹽酸鹽，甲苯号唆辛（nefopam)，胺苯甲異p奎 (nomifensine)，5-經色胺酸（oxitriptan)，奥潑定（oxypertine)， 氟苯喊苯醚（paroxetine)，色茶林（sertraline)，胺苯硫革酮 (thiazesim)，氣喊三也酮（trazodone)，苯酿甲节肼 (benmoxine)，異丙克羅寨（iproclozide)，異丙異於肼 (iproniazid)，異吨耕（isocarboxazid)，尼亞酿胺（nialamide)， 89531-960524.doc -130- 1343917 2-月井辛坑（octamoxin)，苯乙耕（phenelzine)，可鐵寧（cotinine) ，環丙胺（rolicyprine)，環丙胺（rolipram)，麥普替林 (maprotiline)，美差卜朵（metralindole)，米安色潤（mianserin) ，米塔氮吁（mirtazepine)，阿地那唑蘭（adinazolam)，阿米替 林（amitriptyline)，阿米替林氧化物（amitriptylinoxide)，氯喊 氧萆（amoxapine)，丁替林（butriptyline)，氣丙咪嗅 (clomipramine)，代美西替林（demexiptiline)，去镫敏 (desipramine)，二苯氮萆（dibenzepin)，地美它克林 (dimetacrine)’ 二苯口塞庚英（dothiepin)’ 多慮平（doxepin)， 氟 阿西哨"（fluac丨zine)，丙咪唤（imipramine)，丙味嗪Ν-氡化物， 胺丙Μ卜朵（iprindole)，羅非帕明（lofepramine)，四甲惠丙胺 (melitracen)，二氫二甲基二苯并氮雜萆胺（metapramine)，去 甲替林（nortriptyline)，肋替林（noxiptilin)，經乙旅萆 (opipramol)，苯 口塞咬（pizotyline)，丙 ρ比氮萆（propizepine)， 普羅替林（protriptyline)，峻核氮革（quinupramine)，替安内；丁 (tianeptine)，三甲丙咪嗔（trimipramine)，阿爪芬尼 _ (adrafinil)，苯乃靜（benactyzine)，丁胺苯丙酮（bupropion)籲 丁醋苯胺（butacetin)，二苯'»底咬二。号炫> (dioxadrol)，杜洛西ί丁 (duloxetine)，伊妥派利酿I (etoperidone)，非巴班美 (febarbamate)，非莫西汁（femoxetine)，氯苯己二醇 (fenpentadiol)，氟苯氧丙胺（fluoxetine)，氟 β号胺 (fluvoxamine) » 血 p比哈紫質（hematoporphyrin)，金絲桃素 (hypericin)，苯基六氫ρ比症甲醇乙酸醋（levophacetoperane)， 二甲基二苯氧基乙胺_ (medifoxamine)，米那西盼 89531-960524.doc -131 - 1343917 (milnacipran)，米那普林（minaprine)，莫克羅貝麥 (moclobemide)，内法吐酮（nefazodone)，丙象苯嗎淋 (oxaflozane)，节 p比酿 B底 p井（piberaline)，苯洛戊炫· (prolintane)，ρ比咬琥醇（pyrisuccideanol)，瑞坦絲林 (ritanserin)，羅西》5丨17朵（roxindole)，氯化铷，舒必利 (sulpiride)，坦多司必隆（tandospirone)，胺苯^号也酮 (thozalinone)，二苯甲氧胺（tofenacin)，甲苯 号酮 (toloxatone)，反苯環丙胺（tranylcypromine)，L-色胺酸，范 拉法克辛（venlafaxine)，乙氧苯氧甲嗎ρ林（viloxazine)，及苯 p比浠胺（zimelidine)。 有用之Ca2+通道阻斷劑之實例包括，但不限於，貝皮地 (bepridil)，克蘭提阿占（clentiazem)，地提阿占（diltiazem)， 潘地林（fendiline)，甲洛潘米爾（gallopamil)，米貝法地 (miberfradil) > 甲基 丁烯胺（prenylamine)，西莫替地 (semotiadil)，雙苯丁胺（terodiline)，戊脈安（verapamil)，安 洛地平（amolodipine)，阿蘭尼地平（aranidipine)，邦尼地平 (barnidipine)，班尼地平（benidipine)，西尼地平（cilnidipine) ，伊風尼地平（efonidipine)，伊苟地平（elgodipine)，非洛地 平（felodipine)，衣雷地平（isradipine)，拉西地平 (lacidipine)，樂肯尼地平（lercanidipine)，曼尼地平 (manidipine)，硝 ρ比胺甲酉旨（nicardipine)，利心平（nifedipine)， 尼法地平（nilvadipine)，尼莫地平（nimodipine)，硝p比丁甲酉旨 (nisoldipine)，硝ρ比乙甲酉旨（nitrendipine)，肉桂苯p辰哨· (cinnarizine)，氟苯桂啡（flunarizine)，利多 井（lidoflazine) 89531-960524.doc -132- 4 41343917 ，洛美利_ (lomerizine)，_爷環庚字（bencyclane)，乙胺苯丙 酮（etafenone)，范脫法龍（fantofarone)，及雙環己乙喊淀 (perhexiline) 〇 有用之抗癌劑之實例包括，但不限於，阿西唯新 ‘ (acivicin)，阿克拉露比新（aclarubicin)，阿可達岭（acodazole) 鹽酸鹽，阿克羅寧（acronine)，阿多戴來心（adozelesin)，阿 代斯留金（aldesleukin)，阿崔他命（altretamine)，二黴素 (ambomycin)，安美坦重（ametantrone)醋酸鹽，胺麵精 (aminoglutethimide)，安沙克林（amsacrine)，安那絲萆吐 t· (anastrozole)，胺茴黴素（anthramycin) ’精胺酸酶，曲林菌 素（asperlin)，胺基吱喃核糖基三p井酮（azacitidine)，氮替喊 (azetepa)，含氮黴素（azotomycin) ’ 貝替馬斯特（batimastat)， 苯并代巴（benzodepa)，必卡露它麥（bicalutamide)，必山春 (bisantrene)鹽酸鹽，必斯那菲（bisnafide)二甲續酸鹽，比戴 來新（bizelesin)，博萊徽素（bleomycin)硫酸鹽，伯立p奎那 (brequinar)納，伯 p比立明（bropirimine)，白消安（busulfan) 放線菌素 C(cactinomycin)，7β，17α-二甲筆酮（calusterone) 卡拉塞麥（caracemide)，卡貝替莫（carbetimer)，卡玻普拉丁 (carboplatin)，卡氮芥（carmustine)，卡露比新（carubicin)鹽 酸鹽，卡載來辛（carzelesin)，西代芬苟（cedefingol)，苯丁酸 氮芥（chlorambucil)，西若來黴素（cirolemycin)，順氯氣銘 (cisplatin)，克雷錐拜（cladribine)，克立絲那妥（crisnatol)甲 續酸鹽，環憐酷胺（cyclophosphamide)，阿糖胞芬 (cytarabine)，氮缔也胺（dacarbazine)，達克黴素 89531-960524.doc -133 - 1343917
(dactinomycin)，正定黴素（daunorubicin)鹽酸鹽，代西它拜 (decitabine)，代索馬普拉汁（dexormaplatin)，代查胍 (dezaguanine) ’代查鳥嘌呤（dezaguanine)甲績酸鹽，地阿紀 奎 S同（diaziquone)，杜西它索（docetaxel)，阿徽素 (doxorubicin)，阿徽素鹽酸鹽，卓洛西芬（droloxifene)，卓洛 西芬檸檬酸鹽，甲雄炫>8同（dromostanolone)丙酸鹽，偶氮徽 素（duazomycin)，伊答崔沙（edatrexate)，伊福尼辛 (eflornithine)鹽酸鹽，伊山米楚心（elsamitrucin)，恩洛拉ί丁 (enloplatin)，苯環丙块酿（enpromate)，雙環氧ρ底淀 (epipropidine)，艾ρ比露比斯（epirubicin)鹽酸鹽，耳布洛吐 (erbulozole)，伊索必新（esorubicin)鹽酸鹽，雌二醇氮芬 (estramustine)，轉二醇氮芥磷酸鈉，伊坦尼答嗅 (etanidazole)，伊妥波塞（etoposide)，伊妥波塞鱗酸鹽，氯 苯乙π密胺（etoprine)，法卓吐（fadrozole)鹽酸鹽，法扎拉拜 (fazarabine)，番瑞丁奈（fenretidine)，乳嘗（floxuridine)，氟 答拉拜（fludarabine)構酸鹽，氣尿η密咬（fluorouracil)，氟西它 拜（flurocitabine)，福斯 查嗣（fosquidone)，福斯崔新 (fostriecin)納，間西它拜（gemcitabine)，間西它拜鹽酸鹽， 趙基脲，伊答露比斯（idarubicin)鹽酸鹽，異環麟酸胺 (ifosamide)，伊莫福心（ilmofosine)，間白素11(包括重組間白 素II或rIL2)，干擾素a-2a，干擾素a-2b，干擾素α-ηΐ，千擾 素α-η3，干擾素β-Ia，干擾素γ-Ib，伊普拉丁（iproplatin)， 伊元雜它肯（irinotecan)鹽酸鹽，蘭芮歐太（lanreotide)醋酸 鹽，來卓也（letrozole)，流普賴（leuprolide)酷酸鹽’利阿若 89531-960524.doc -134- 1343917 吨（liarozole)鹽酸鹽，洛美崔索（lometrexol)鈉，羅氮芥 (lomustine)，羅索占重（losoxantrone)鹽酸鹽，美索普可 (masoprocol)，美坦素（maytansine)，甲基二氣乙基胺 (mechlorethamine)鹽酸鹽，甲地經孕酮（megestrol)醋酸鹽， 甲缔雌醇（melengestrol)醋酸鹽，梅爾法蘭（melphalan) ’曼語 甲瑞（menogaril)，酸基嗓呤（mercaptopurine)，胺甲蝶呤 (methotrexate)，胺甲蝶呤納，美投普林（metoprine)，米得派 (meturedepa)，米替卩5丨嗓麥（mitindomide)，麥投卡新
(mitocarin)，麥投括明（mitocromin)，麥投基林（mitogillin) 絲裂馬菌素（mitomalcin)，絲裂徽素（mitomycin)，麥投絲柏 (mitosper)，麥投坦（mitotane)，麥投山重（mitomantrone)鹽酸 鹽，徽齡酸（mycophenolicacid)，諾可達唆（nocodazole)，諾 加黴素（nogalamycin)，歐馬普拉丁（ormaplatin)，亞橫酿ν»比 淀（oxisuran)，佩可利它塞（paclitaxel)，p比甲斯帕加爾 (pegaspargase)，佩里黴素（pelomycin)，戊氮芥（pentamustine)
，匹來黴素（peplomycin)硫酸鹽，佩福斯酿胺（perfosamide)， 11底酿溴燒（pipobroman)，喊酿硫垸（piposulfan)，p比若山重 (piroxantrone)鹽酸鹽，普利卡黴素（plicamycin)，普洛美斯 坦（plomestane)，波非莫（porfimer)鈉，波福黴素 (porfiromycin) > 松龍苯芥（prednimusine)，甲基节肼 (procarbazine)鹽酸鹽，嘌呤徽素（puromycin)，標呤黴素鹽 酸鹽’ p比攻吱喃菌素（pyrazofurin)，異戊晞腺嘗（riboprine)， 若葛來麥（rogletimide)，沙芬苟（safingol)，沙芬苟鹽酸鹽， 賽代芬（semustine)，二甲二苯四氮晞（simtrazene)，史巴福塞 89531-960524.doc -135- 1343917 (sprfosate)納，稀疏黴素（sparsomycin)，螺旋鍺 (spirogermanium)鹽酸鹽，螺旋氮芬（spiromustine)，螺旋普 拉丁（spiroplatin)，鏈黑黴素（streptonigrin)，鏈脉菌素 (streptozocin)，沙洛芬勒（sulofenur)，太利蘇黴素 (talisomycin)，太可加蘭（tecogalan)納，吱氟尿》密淀（tegafur) ，太洛山重（teloxantrone)鹽酸鹽，探莫波芬（temoporfin)， 鬼臼口塞吩嘗（teniposide)，環氧三啡_ (teroxirone)，睪内酿 (testolactone)，硫咪嗓呤（thiamiprine)，硫鳥嗓呤
(thioguanine)，塞替喊（thiotepa)，替阿唾吱林（tiazofurin) 替拉帕扎明（tirapazamine)，妥瑞密芬（toremifene)檸檬酸 鹽，7-甲諾銅（tresolone)醋酸鹽，崔色利拜（triciribine)磷酸 鹽，三美崔塞（trimetrexate)，三美崔塞葡糖醛酸鹽，崔普妥 林（triptorelin)，土布洛峻（tubulozole)鹽酸鹽，尿喊咬氮芥 (mustard)，尿燒亞胺（uredepa)，維皮歐太（vapreotide)，弗貼
波芬（vereporfin)，長春驗（vinblastine)硫酸鹽，新長春驗 (vincristine)硫酸鹽，長春驗酿胺（vindesine)，長春驗酿胺硫 酸鹽，文内p比淀（vinepidine)硫酸鹽，長春曱甘酿 (vinglycinate)硫酸鹽，環氧長春驗（vinleurosine)硫酸鹽，文 洛瑞拜（vinorelbine)，酒石酸鹽，異長春驗（vinrosidine)硫酸 鹽，文处症（vinzolidine)硫酸鹽，吱若也（vorozole)，詹尼普 拉丁（zeniplatin)，新製癌菌素（zinostatin)，紅比脑（zorubicin) 鹽酸鹽。 其他抗癌藥之實例包括，但不限於，20-表（epi)-l，25-二 羥基維生素D3 ; 5-乙块基尿嘧啶；阿比瑞特龍 89531-960524.doc -136- 1343917 (abiraterone);克拉露比新（clarubicin);臨氟文（acylfulvene) ;阿代西潘婼（adecypenol);阿多載來心（adozelesin);阿代 斯留金（aldesleukin); ALL-TK拮抗劑；阿崔他命（altretamine) :安巴氮芥 (ambamustine);安密多（amidox);安密福斯丁 (amifostine);胺基 4-戊納酸（aminolevulinic acid);安露比新 (amrubicin);安沙克林（amsacrine);安那圭賴（anagrelide); 安那絲卓吐（anastrozole);穿心蓮内醋（andrographolide);血 管形成抑制劑；拮抗劑D ;拮抗劑G ;安它瑞利（antarelix); 抗背部化（dorsalizing)形態發育蛋白質-1 ;抗雄性素，前列 I· 腺癌；抗動情素；抗腫瘤劑（antineoplaston);反義（antisene)
寡核苷酸；蚜可林（aphidicolin)甘胺酸鹽；程序性細胞死亡 (apoptosis)基因調節劑；程序性細胞死亡調節劑；無嗓呤酸 (apurinic acid) ; ara-CDP-DL-PTBA ;精胺酸去胺酶；阿蘇 拉克林（asulacrine);阿它美斯坦（atamestane);阿崔氮齐 (atrimustine);阿辛那思丁（axinastatin)l ;阿辛那思丁 2 ;阿 辛那思丁 3 ;阿扎西重（azasetron);阿扎土新（azatoxin);氮 酶胺酸（azatyrosine);蒙果赤徽素（baccatin)III衍生物；貝 諾（balanol);貝替馬斯特（batimastat); BCR/ABL 拮抗劑；苯 并綠素類（benzochlorins);苯甲酿基星狀抱子素 (staurosporine) ; β-内醯胺衍生物；β-阿來新（alethine) ; β-. 克蘭黴素（betaclamycin)B ;樺木酸（betulinic acid); bFGF 抑 制劑；必卡露它麥（bicalutamide);必山春（bisantrene);雙氮 口元精胺（bisaziridinylspermine);必斯那非（bisnafide);必斯 查丁（bistratene)A ;比載來新（bizelesin);布瑞福來 89531-960524.doc -137- (breflate);伯 p比立明（bropirimine);布多替坦（budotitane); 布塞翁寧（buthionine)沙風辛明（sulfoximine);卡西波垂 (calciotriol);卡福斯丁（calphostin)C;喜樹驗（camptothecin) 衍生物；金絲雀症（canarypox)IL-2;克派西它拜（capecitabine) ;羧醯胺-胺基-三唑；羧基醯胺基三唑；CaRest M3 ; CARN 700 ;軟骨衍生之抑制劑；卡載辛來（carzelesin);路蛋白 (casein)激酶抑制劑（ICOS);栗精胺（castanospermine);西克 羅平（cecropin)B ;西卓瑞利（cetrorelix);綠素類（chlorlns); 氯p奎π号琳（chloroquinoxaline)績醯胺；西卡普斯（cicaprose); 順式p比洛紫質（porphyrin);克雷錐拜（cladribine);克羅米芬 (clomifene)類似物；克霉嗅（clotrimazole);可利斯黴素 (collismycin)A ;可利斯黴素 B ;康卑史它丁（combretastatin) A4 ;康卑史它丁類似物；康那精寧（conagenin);昆貝西丁 (crambescidin)816 ;克絲那妥（crisnatol);隱藥素 (cryptophycin)8 ;隱蕩素A衍生物；庫瑞新（curacin)A ;環戊 燒砂p奎淋酮（thraquinones);環普拉炭（cycloplatam);塞佩黴 素（cypemycin);阿糖胞嘗（cytarabine)歐福斯費（ocfosfate); 細胞溶解因子；細胞抑制劑（cytostatin);大克利西媚 (dacliximab);代西它拜（decitabine);去氫代丹寧 (dehydrodidemnin)B ;代斯羅瑞林（deslorelin);地塞米松 (dexamethasone);代西福斯麥（dexifosfamide);代拉卓山 (dexrazoxane);代伏拉盼（dexverapamil);地阿紀，奎 _ (diaziquone);代丹寧（didemnin)B ;代多斯（didox);二乙基 去甲精胺（diethylnorspermine);二氫-5-氮雜胞苷；二氫紫杉 89531-960524.doc -138- 1343917 醇（taxol); 9-二号黴素；二苯基螺旋氮芥（spiromustine);多 西它索（docetaxel);二十二燒醇；多拉西重（dolasetron);多 西氟來定（doxifuridine);卓洛西芬（droloxfene);卓那拜諾 (dronabinol);雙卡黴素（duocarmycinSA);艾塞倫（ebselen); 伊可氮芥（ecomustine);伊代福新（edelfosine);伊錐可隆 (edrecolomab);伊福尼辛（efi〇rnithine);禮香烯（elemene);
安密貼佛（emitefur);艾吡露比新（epirubicin);伊普斯特來 (epristeride);雌二醇氮芥（estramustine)類似物；動情素激動 劑；動情素结抗劑；伊坦尼答吐（etanidazole);伊妥波塞 (etoposide)鱗酸鹽：伊克沾美坦（exemestane);法卓吐 (fadrozole);法扎拉拜（fazarabine);潘瑞丁奈（fenretinide); 非11瓜絲丁（Hlgrastim);芬那斯特來（finasteride);黃p比醇 (flavopiridol);福來遮拉斯丁（flezelatine);氟絲特龍 (fluasterone);氟答拉拜（fludarabine);氣當諾露新 (fluorodaunorunicin)鹽酸鹽；福芬尼美（forfl/ .limex);福美斯 坦（formestane);福斯崔新（fostriecin);福貼氮芬（fotemustine) ;德沙非林（texaphyrin)此；硝酸鎵；嘉洛西它拜< (galocitabine);甘尼瑞利（ganirelix);明膠酶抑制劑；間西 它拜（gemcitabine);麵胱甘肽抑制劑；黑沙泛（hepsulfam); 黑瑞古林（heregulin);六亞甲雙乙酿胺；金絲桃素（hypericin) ;伊班鐘酸（ibandronic acid);伊答露比新（idarubicin);伊多 西芬（idoxifene);伊爪曼同（idramantone);伊莫福心 (ilmofosine);伊洛馬斯它（ilomastat);咪处 t*丫咬酮 (imidazoacridones);伊米奎莫（imiquimod);免疫刺激肽；似 89531-960524.doc -139- 1343917 胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素； 間捱素；艾歐班官（iobenguane);換阿黴素（iododoxorubicin) ;4-伊波曼諾（4-ipomeanol);耳若普雷（iroplact);兒索葛拉 定（irsogladine);異苯格唑（isobengazole);異高哈里孔屯 (isohomohalicondrin)B ；伊塔西重（itasetron);家拉金諾 (jasplakinolide);卡哈拉來（kahalalide)F ;片螺素（lamellarin)· N三醋酸鹽；蘭芮歐太（lanreotide);林那黴素（leinamycin); 蘭諾葛拉丁（lenograstim);香益糖（lentinan)硫酸鹽；來投史 塔丁（leptolstatin);來卓哇（letrozole);白血病抑制劑因子； I· 白血球α干擾素；流普賴（ieuprplide)+動情素+黃體嗣；亮普 瑞林（leuprorelin);左旋四咪吨（levamisole);利阿若咬 (liarozole);線性聚胺類似物；親脂性雙醣肽；親脂性鉑化 合物；利索克林那麥（lissoclinamide)7 ;洛巴普拉丁 (lobaplatin);龍比立心（lombricine);洛美崔索（lometrexol); 龍尼答明（lonidamine);羅索占重（losoxantrone);羅法史塔 丁（lovastatin);洛索立拜（loxoribine);樂 土帖肯（lurtotecan) :德沙非林（texaphyrin)錄（lutetium);溶解非林（lysofylline) Π 溶解肽；美坦新（maitansine);甘露史塔丁（mannostatin)A; 馬林馬斯特（marimastat);美索普可（masoprocol);馬斯平 (maspin);馬崔溶素（matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑 制劑；曼諾曱瑞（menogaril);莫巴隆（merbarone);美特瑞林 (meterelin)，甲硫胺酸酶，滅吐靈（metoclopramide) ; MIF抑 制劑；米非普斯酮（mifepristone);米貼福新（mi丨tefosine); 米梨莫斯丁（mirimostim);錯配雙股rnA ;麥托咕腙 89531-960524.doc -140· 1343917 (mitoguazone);麥托乳醇（mitolatol);絲裂黴素類似物；麥 托那菲（mitonafide);絲裂毒素（mitotoxin)纖維母細胞生長因 子沙波林（saporin);麥投山重（mitoxantrone);莫法若丁 (mofarotene);莫狐莫斯丁（molgramostim);單株抗體，人類 絨毛膜促性腺激素（gonadotrophin);單麟醯基脂質A+肌肉 細菌（myobacterium)細胞壁sk ;莫V»比丹末（mopidamol);多藥 物抗性基因抑制劑；以多腫瘤抑制劑-1為基本之治療；芥 子（mustard)抗癌劑；麥卡過氧化物（mycaperpxide)B ;多枝 桿菌細胞壁萃取物；麥利波龍（myriaporone) ; N-乙酿基地 那林（dinaline) ; N-經取代之苯甲醯胺；那法瑞林 (nafarelin);那圭史地（nagrestip);納洛 _ (naloxone)+戊咬 星（pentazocine);那帕文（napavin);那夫特平（naphterpin) 那投 p瓜斯丁（nartograstim);内答普拉丁（nedaplatin);内莫 露比新（nemorubicin);樂立鐘酸（neridronic acid);中性内肽 酶；尼露它麥（nilutamide);尼沙徽素（nisamycin);氧化氮 調節劑；硝基氧（nitroxide)抗氧化劑；尼出林（nitrullyn); 06-苯曱基鳥嗓呤；奥崔歐太（octrecotide);歐奇辛酮 (okicenone);寡核嘗酸；翁那普斯通（onapristone);翁丹西 重（ondansetron);歐瑞新（oracin); 口服細胞動素誘發劑； 歐馬普拉丁（ormaplatin);歐沙特龍（osateron) ; 17号利普拉丁 (oxaliplatin);号稍語黴素（oxaunomycin);佩可利它塞 (paclitaxel);佩可利它塞類似物；佩可利它塞衍生物；巴勞 胺（palauamine);十六基來周新（palmitoylrhizoxin);帕咪鐘 酸（pamidronic acid);班那希三醇（panaxytriol);潘諾米芬 89531-960524.doc • 141 - 1343917 (panomifene);副菌素（parabactin);佩栽利丁（pazelliptine); 口比甲斯帕加酶（pegaspargase);佩代辛（peldesine);戊聚糖聚 4 硫酸納；戊咪二氮箪（pentostatin);潘卓也（pentrozole);全 « 氟硼（perflubron);佩福斯臨胺（perfosfamide);紫蘇子（perilly) 醇；吩唤徽素（phenazinomycin);苯基錯酸酿；鱗酸酶抑制 劑；溶鏈菌素（picibanil);毛果芸香驗（pilocarpine)鹽酸鹽； 皮拉露比新（pirarubicin);皮里崔新（piritrexim);普來西丁 (placetin)A ;普來西丁 B ;纖維蛋白溶酶原（plasminogen)活 化劑抑制劑；鉑複合物；鉑化合物；鉑三胺複合物；波非 I· 莫（porfimer)鈉；波福黴素（porfiromycin);脫氫可的松 (prednisone);丙基雙丫咬酮（acridone);前列腺素J2 ;蛋白 松（proteasome)抑制劑；以蛋白質A為基礎之免疫調節劑；蛋 白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑；微藻類 (microalgal);蛋白質酪胺酸麟酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷醯 酶抑制劑；紫紅素（purpurine); ρ比吐并 p丫淀（pyrazoloacridine) ;吡醇羥乙酯化血紅素聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；拉替 崔塞（raltitrexed);蘭莫西重（ramosetron) ; ras法呢基（farnesyl， 蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；瑞胎里 丁（retelliptine);去甲基化；經乙二轉酸（etidronate)銖 Re 186 ;來周新（rhizoxin);核糖酶（ribozymes) ; RII視黃酿胺 (retinamide);若葛來麥（rogletimide);羅希土金（rohitukine); 羅抹太（romurtide);羅峻尼美（roquinimex);露比金農 (rubiginone)Bl ;露玻西（ruboxyl);沙芬苟（safingol) ; ·;山脫 平（saintopin) ; SarCNU ;沙可非妥（sarcophytol)A ;沙 p瓜莫斯 89531-960524.doc -142· 1343917
丁（sargramostim); Sdi 1擬似物；賽氮芥（semustine);衰老 (senescence)衍生之抑制劑1 ;有意義（sense)寡核苷酸；訊號 傳導抑制劑；訊號傳導調節劑；單鏈抗原結合蛋白質；希 峻佛蘭（sizoHran);索布唑占（sobuzoxane);硼卡它酸 (borocaptate)鈉；苯基醋酸鈉；索佛若（solverol);促生長因 子（somatomedin)結合蛋白質；索樂明（sonermin);史巴夫酸 (sparfosic acid);穗黴素（spicamycin)D ;螺旋氮芥 (spiromustine);脾潘丁（splenopentin)；海綿史塔丁 (spongistatin)l ;鯊胺（squalamine);幹細胞抑制劑；幹細胞 分裂抑制劑；史替皮酿胺（stipiamide);史卓美來辛 (stromelysin)抑制劑；沙芬据辛（sulfinosine);超活性血管活 性腸肤结抗劑；舍拉地它（suradista);蘇拉明（suramin);八 氫啕畊三醇（swainsonine);合成之葡糖胺基聚糖（glycans); 塔利氮芥（tallimustine);阿莫西芬（tamoxifen)甲破化物 (methiodide);牛績氮芥（tauromustine);塔扎若丁（tazarotene) ;太可加蘭（tecogalan)納；吱氟尿墙淀（tegafur); ρ比喃錯碎 (tellurapyrylium);調節聚合酶（telomerase)抑制劑；探莫波 芬（temoporfin);探莫岭洛麥（temozolomide);鬼臼p塞吩嘗 (teniposide);四氯十氧化物（decaoxide);四嗅明（tetrazomine) ;莎利布拉史丁（thaliblastine);硫可瑞林（thiocoraline);血 小板生成素（thrombopoietin);血小板生成素擬似物；塞馬 費辛（thymalfasin);胸腺生成素（thymopoietin)受體激動劑； 胸腺三喃（thymotrinan);甲狀腺刺激荷爾蒙；乙基本紫紅素 (etiopurpurin)錫；替拉帕扎明（tirapazamine);二氣環戊二晞 89531-960524.doc -143- 1343917 鈥（titanocene);陶普生丁（topsentin);妥瑞密芬 (toremifene);全能（totipotent)幹細胞因子；轉譯抑制劑；全 反視黃酸（tretinoin);三乙酿基尿嘗；崔色利拜（triciribine); 三美崔塞（trimetrexate);崔普妥林（triptorelin);托皮西重 (tropisetron); 土若史特來（turosteride);酪胺酸激酶抑制劑； 太佛斯丁（tyrphostins) ; UBC抑制劑；攸班尼美斯 (ubenimex);泌尿生殖竇衍生之生長抑制因子；尿激酶受體 拮抗劑；法皮歐太（vapreotide);豆瘡素（vari〇iin)B;載體系 I· 藜蘆明 統’紅血球基因治療；弗刺瑞索（velares〇l) (veramine);弗定（verdine);弗貼波芬（verteporfin);文洛瑞 拜（vinorelbine);文沙丁（vinxaltine);維他新（vitaxin);佛若 唑（vorozole);詹諾特龍（zanoterone);詹尼普拉丁（zeniplatin) ;季拉斯扣（zilascorb);及新製癌菌素（zinostatin)史丁馬拉 莫（stimalamer)。
可用於治療或預防上瘾之治療劑包括，但不限於，美沙 酮（methadone)，去參敏（desipramine)，金剛燒1 胺（amantadine) ，氟苯氧丙胺（fluoxetine)，布潘諾啡（buprenorphine)，一種 鴆片激動劑，3 -苯氧基p比淀，或一種血清素拮抗劑。 有可用之抗焦慮劑之實例包括，但不限於，苯并二氮砰 如三咬安定（alprazolam)，甲胺二氮萆（chlordiazepoxide)， 氣硝安定（clonazepam)，氯氮革（clorazepate)，苯甲二氮萆 (diazepam)，三氣甲安定（halazepam)，氯經安定（lorazepam) ，去甲經基安定（oxazepam)，及環丙安定（prazepam);非苯 并二氮吁劑，如布斯p比龍（buspirone);及鎮靜劑，如巴比土 89531-960524.doc • 144- 1343917 酸鹽（brdituates) 〇 有用之抗腹演劑之實例包括，但不限於，氣苯喊酿胺 (loperamide) ’具有阿托品之氰苯哌酯（diphen〇xyiate)，可樂. 寧（clonidine) ’奥崔歐太（〇ctre〇tide)，及消膽胺. (cholestyramine)。 一種4-四4基-4-苯基喊咬化合物及其他治療劑可加成作 用’或在一個具體實施例中協同作用。在一個具體實施例 中，一種4-四唑基-4-苯基哌啶化合物與另一種治療劑同時 施用；例如可施用一種包含有效量之一種4_四唑基_4_苯基|鲁 哌啶化合物，有效量之另一種治療劑之組合物。或者，一 種包含有效量之一種4-四纟基_4_苯基錢化合物之組合物 及-種包含有效量之另-種治療劑之不同組合物可同時施 用。在另一具體實施例中，有效量之一種4·四唑基苯基 喊咬化合物在有效量之另—種治療劑⑯用之前或之後施 用。在此具體實施例中’-種4_四峻基_4_苯基喊咬化合物 在另一種治療劑發揮治療作用時施用，或另一種治療劑在 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物發揮預防或治療作用時施用， 用於治療或預防疼痛或腹瀉。 本發明之一種組合物係由一種包含混合一種4_四唑基_4_ 苯基哌啶化合物或其醫藥可接受鹽及一種醫藥可接受載劑· 或賦形劑之方法製備。混合可由使用;昆合一 及-種醫藥可接受載劑或域形劑之已知方法完；物二:）.. 具體實施例中，製備組合物以使4_四吐基苯基㈣化合 物以有效量存在於組合物中。 89531-960524.doc •145· 1343917 4.4.2套組 本發明包括套組，其可使一種4-四也基-4-苯基喊淀化合 物施用於一種動物簡單化。 ‘ 本發明之一種典型套組包含一種4-四唑基-4-苯基哌啶化 . 合物之一個單位劑形。在一個具體實施例中，單位劑形為 一個容器，在一個具體實施例中為一個滅菌容器，含有有 效量之一種4-四唑基_4_苯基哌啶化合物及一種醫藥可接受 <載劑或賦形劑。套組可另包含一個標示或抑制之指示指 導使用4-四唑基_4_苯基哌啶化合物以治療或預防疼痛或腹|鲁 4。套組亦可另包含另一治療劑之單位劑形，例如，一個 谷器含有有效量之另一治療劑。在一個具體實施例中，套 組包含-個容器含有有效量之一種4_四吨基冬苯基喊咬化 合物及有效量之另一治療劑。其他治療劑之實例包括，但 不限於，上述所列者。 本發明 <套組可另包含一種可用於施用單位劑形之裝
置。該裝置之實例包括，但不限於，注射筒，滴袋，貼片， 灌腸袋，及吸入器。 下列實例係用於協助明瞭本發明，不應視為特定限制本 文中所述及主張之本發明。本發明之變異包括現在已 以後發展之所有相等物之取代，其應在熟習技藝人士之範 圍内，調配之改變岑音私β 、&, 、 飞實驗5又计 < 微小改變應視為在本發明 之範圍内。 【實施方式】 5.實m 89531-960524.doc -146· 1343917 實例1 -7係關於本發明4-四峻基-4-苯基喊喊化合物之合 成0
5.1 實例1 :化合物AAA之合成 概圖11
在（A)(3.0毫莫耳）及（B)(3.〇毫莫耳）於1〇毫升DMF中之溶 液内加入1.2當量DIEA。混合物在801攪拌過夜《反應混合 物冷卻’以醋酸乙酯稀釋，以水（2〇毫升χ2)洗。水層以醋酸 乙酯（25毫升）萃取一次。合併之有機相乾燥（Na2S〇4)，溶劑 在旋轉蒸發器上移除。殘餘物以管柱層析（5% NEt3/250/〇 EtOAc/70%己捉）純化，獲得所欲產物（〇，呈無色固體。化 合物（C):產率85% ’純度（HPLC)>97%; ms: m/z381.3 ; 4 >JMR (CDC13):S 2.05-2.15 (m，4H)，2.25-2.35 (m, 2H)，2.4-2.5 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 4.0 (t, 1H), 7.1-7.4 (m, 11H))5 7.4-7_5 (m, 2H), 7.5-7.55 (m，2H)。 89531-960524.doc •147- 1343917 概圖12
在（C)(0.5毫莫耳）於10毫升甲苯中之溶液内加入2當量 Me3SiN3及0.1當量氧化二丁基錫。混合物在回流於氬氣壓下 攪拌24小時。LC/MS顯示反應完全。溶劑在真空中蒸發。 粗物質溶於CHCh中，加入裝有5克矽膠之管柱中。進行急 驟層析，以5% Et3N，25%醋酸乙酯，及70%己烷溶離，然 後以10% Et3N，40% EtOAc，5 0%己烷溶離。最後以2% ΝΗ3/Η20， 15%甲醇，及83% CH2C12溶離。獲得化合物 (AAA)，呈固體。化合物（AAA):產率30% ;純度（HPLC) >97% ； MS ： m/z 424.2 ； NMR (MeOD):8 2.3-2.5 (m, 4H), 2.8-3.1 (m, 6H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.9 (t, 1H), 7.1-7.3 (m, 15H)。 5.2實例2 :化合物ACY之合成 概圖13
89531-960524.doc -148- 1343917 在（0)(3.0¾莫耳）及（B)(3.0毫莫耳）於ι〇毫升DMF中之溶 液内加入1.2當量DIEA。混合物在80°C攪拌過夜。反應混合 物冷卻，以醋酸乙酯稀釋，以水（2〇毫升χ2)洗。水層以醋酸 乙酯（25毫升）萃取一次。合併之有機相乾燥（Na2S〇4)，溶劑 在旋轉蒸發器上移除。殘餘物以管柱層析（5% NEt3/25% EtOAc/70%己烷）純化，獲得所欲產物（E)，呈無色固體。化 合物（E):產率 80%，純度（HPLC)>97% ; MS : m/z 406.2 ;咕
NMR (CDC13):6 2.0-2.1 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 6H), 2.9-3.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m，15H)。 概圖14
在（E)(4.0毫莫耳）於1 5毫升對_二甲苯中之溶液内加入i」
當量Me3S11N3。混合物在回流於氬氣壓下撥掉36小時。反應 混合物冷卻，倒入150毫升1M NaOH中。乙醚（150毫升）加 入’此溶液在室溫攪拌1小時。各層分離，水層以乙醚（15〇 毫升xl)萃取。水層以醋酸/醋酸銨酸化至pH 6.3。固體過 濾，以水（100毫升）洗，以冷甲醇碾製，獲得產物，呈白色 固體。急驟層析以醋酸乙酯，然後以醋酸乙酯：甲醇（7〇 : 3〇)溶離，獲得化合物（ACY)，呈白色固體。化合物（ACY) (5.0 克’ 11.14毫莫耳）懸浮於沸騰甲醇（200毫升）中並攪拌。胺 89531-960524.doc -149· 1343917 磺酸（1.08克，11.14毫莫耳）於熱水（5毫升）中加入以形成透 明溶液。其緩慢冷卻幾小時，然後過濾，獲得化合物（ACY) 之胺磺酸鹽（4.46克，73%)，呈白色針狀。化合物（ACY)(胺 磺酸鹽）：純度（HPLC) >97% ; MS : m/z 449.2 ; NMR (DMSO-d6):5 2.25-2.4 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.7-2.85 (m, 4H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.3-3.4 (bs, 2H), 7.2-7.3 (m，3H)，7.3-7.4 (m，4H), 7.4-7.5 (m, 8H)。
在化合物（ACY)(0_45毫莫耳）於無水DMF中之溶液内加 入三乙胺（0.54毫莫耳），然後加入烷基化劑Br(CH2)2C(0)0 (CH2CH3)(0.54毫莫耳）。生成之混合物在80°C攪拌過夜。在 反應完全後，冷卻之混合物分配於醚及鹽水之間，有機相I 分離，乾燥（MgS04)，溶劑在旋轉蒸發器上移除，獲得無色胃 至淡黃色膠。以醚/己烷或醚/醋酸乙酯（1 :卜1〇毫升）碾製， 由母液沉澱化合物（ADI)呈白色固體：產率：24% ;純度 (HPLC) >97% ； MS ： m/z 549.3 (M+l) ； !H NMR (DMSO d6):5 2.2-2.6 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 4H), 3.05 (t, 3H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.95 (q，2H), 4.9 (t, 2H), 7.1-8.1 (m，17H)。 母液包括化合物（ADI)及化合物（BDI)，其使用習知分離 方法分離。 89531-960524.doc •150- 1343917 5.4實例4 :化合物ADO及BDO之合成 概圖16
在化合物（ACY)(0.45毫莫耳）於無水DMF中之溶液内加 入三乙胺（0.54毫莫耳），然後加入烷基化劑（Br(CH2)2NHS02 CH3) (0.54毫莫耳）。生成之混合物在80°C攪拌過夜。在反 應完全後，冷卻之混合物分配於醚及鹽水之間，有機相分 離，乾燥（MgS04)，溶劑在旋轉蒸發器上移除，獲得無色至 淡黃色膠。以醚/己烷或醚/醋酸乙酯（1 : 1，10毫升）碾製， 由母液沉澱化合物（ADQ)呈白色固體：產率：59% ;純度 (HPLC) >97%； MS： m/z 570.2 (M+l)； lU NMR (CD3OD):6 2.1-2.3 (m, 6H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (d, 4H), 3.25- 3.35 (m, 1H), 3.6 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.25- 7.35 (m, 6H)，7.38-7.45 (m，8H)。 母液包括化合物（ADQ)及化合物（BDQ)，其使用習知分離 方法分離。 5.5實例5 :化合物ACZ及BCZ之合成 概圖17
89531-960524.doc -151 - 1343917 在化合物（ACY)(0.78毫莫耳）於無水dmf(5毫升）中之溶 液内加入二乙胺（0.94毫莫耳），然後加入2_溴乙醯胺（〇 27毫 莫耳）。生成之混合物在80。(：攪拌過夜。在反應完全後，冷 卻之混合物分配於醚及鹽水之間，有機相分離，乾燥 * (MgSCU) ’溶劑在旋轉蒸發器上移除，獲得淡黃色膠。急驟 層析（Si〇2 ’醚：甲醇：氫氧化銨（1〇〇〇 : 4 :丨）），獲得化合 物（ACZ) ’呈白色固體（48%產率）。化合物（Acz):純度 >97%(HPLC) ； MS ： m/z 506.2 (M+l) ； »H NMR (DMSO d6):5 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 6H), 5.35 (s, 2H), I· 7.0-7.5 (m，16H)，7.7 (m，1H)。 進一步層析獲得化合物（BCZ)。 5.6實例6 :化合物AFD夕合成, 概圖18
4-溴-2,2-二苯基丁酸（化合物（F)，23克，72毫莫耳）懸浮 於150毫升氣仿中，2〇毫升亞硫醯氯（27〇毫莫耳）逐滴加入。 在亞硫酿氣加入後，0.2毫升二甲基曱醯胺加入，生成之溶 液在回流加熱約4小時。然後反應混合物在減壓下濃縮，獲 得4-澳-2,2-二苯基丁醯基氣（化合物（G))，呈淡黃色油其 不進一步純化而用於下一步驟。 89531-960524.doc -152- 1343917 在100耄升飽和Na2C〇3水溶液中加入50毫升二甲胺於四 氫呋喃中之2M溶液。生成之溶液冷卻至〇〇c，如上述製備 之化合物（G)溶於1〇〇毫升甲苯中之溶液逐滴加入。生成之 混合物攪拌約12小時。反應混合物之有機層及水層分離， 水層以30毫升曱苯萃取，然後以1〇〇毫升氯仿萃取3次，有 機層合併。合併之有機萃取物以水（3〇毫升）洗，乾燥 (Κ/Ο3)，溶劑在減壓下移除，獲得殘餘物，其由甲基異丁 基酮中結晶’獲得12克（53%產率）溴化二甲基（四氫_3,3_二
苯基-2-亞吱喃基）錄(化合物（H))。 概圖19
在化合物（H)(3.0毫莫耳）及（B)(3_0毫莫耳）於1〇毫升DMFf 中之溶液内加入3當量NazCO3。混合物在80°C攪拌3小時。 反應混合物冷卻，以醋酸乙酯稀釋，以水（20毫升x2)洗。水 層以醋酸乙酯（25毫升）萃取一次。合併之有機層乾燥 (NajO4) ’溶劑在旋轉蒸發器上移除。殘餘物以管柱層析 · (5% NEt3/25% EtOAc/70%己烷）純化，獲得產物化合物⑴，·, 呈無色結晶：（產率：81%);純度（HPLC) >97% ; MS : m/z 452.2 ； !H NMR (CDC13)：6 2.0-2.1 (m> 4H), 2.2 (m, 2H), 2.3- 89531-960524.doc -153 - 1343917 2.4 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (bs, 3H), 7.2- 7.3 (m, 3H), 7.3-7.5 (m，12H)。 概圖20
在化合物（1)(0.5毫莫耳）於i〇毫升曱苯中之溶液内加入2 I· 當量MesSiN3及0.1當量氧化二丁基錫。混合物在回流於氬氣 壓下攪拌24小時。LC/MS顯示反應完全。溶劑在減壓下蒸 發。粗產物溶於CHC13中，加入裝有5克矽膠之管柱中。進 行急驟層析’以5% Et3N，25%醋酸乙酯，及70%己烷溶離， 然後以10% Et3N，40% EtOAc，50%己烷溶離》最後以2% NH3/H20 ’ 15%甲醇，及83% CH2C12溶離。獲得化合物
(AFD)，呈固體（產率 35%);純度 >97%(HPLC) ; MS : m/z 495.2 ； ]H NMR (DMSO d6):5 2.2 (bs, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.5 (m, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H)S 2.7-2.8 (m, 2H), 2.9 (bs, 3H), 3.3-3.4 (bs, 3H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 8H)。 5.7實例7 :化合物AFE及BFE之合成 概圖21 89531-960524.doc • 154· 1343917
在化合物（AFD)(0.40毫莫耳）於無水DMF中之溶液内加入 三乙胺（0.45毫莫耳），然後加入烷基化劑Br(CH2)2C(0)NH2 (〇·45毫莫耳）。生成之混合物在80°C攪拌過夜。在反應完全 後，冷卻之混合物倒入1M NaOH(150毫升）中，以醋酸乙酯 (2x100毫升）萃取。有機萃取物乾燥（MgS04)，溶劑在旋轉 蒸發器上蒸發，獲得膠。殘餘物急驟層析（Si02，醚：曱醇： 氫氧化銨（200 : 10 : 1))，獲得化合物（AFE)，呈無色膠：（產 率：69%);純度>97%(HPLC); MS: m/z 552.3 (M+l); iNMR (DMSO 4_6):δ 2.2-2.3 (br s，3H)，2.35-3.0 (m，11H)，3.3-3.4 (m， 4H)，5.35 (s，2H)，7.15-7.5 (m，16H)，7.8 (br s，1H)。 進一步層析獲得化合物（BFE)。 5.8實例8 :化合物AFV及BFV之合成
r-J^
在化合物（AFD)(0.40毫莫耳）於無水DMF中之溶液内加入 三乙胺（0.45毫莫耳），然後加入烷基化劑Br(CH2)2NHS02CH3) (0.45毫莫耳）。生成之混合物在80°C攪拌過夜。在反應完全 後，冷卻之混合物倒入1M NaOH(150毫升）中，以醋酸乙酯 89531-960524.doc -155- 1343917
(2x100毫升）萃取。有機萃取物乾燥（MgS04)，溶劑在旋轉 蒸發器上蒸發，獲得膠。殘餘物急驟層析（Si02,醚：甲醇： 氫氧化銨（200 : 10 : 1))，獲得化合物（AFV)，呈無色膠：（產 率：26%);純度>97%(HPLC); MS: m/z 616.3 (M+l); WNMR (DMSO d6):5 2.1-2.2 (br s, 3H), 2.3-2.4 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 2.9-2.10 (br s, 3H), 3.3-3.4 (m, 6H), 3.5 (m, 3H), 4.65 (m, 2H), 7.15-7.5 (m, 16H)。 進一步層析獲得化合物（BFV)。
5.9會例22 : u-及ORL-1-受體結合親和力分拚 下列實例證明4-四吐基·4-苯基哌啶化合物結合於μ_及 ORL-1-受體，因此可用於治療或預防疼痛或腹瀉。 5.9.1材料及方法 ORL-1令體膜製備 所有試劑得自Sigma(St. Louis, ΜΟ)，除非另外說明。表 現似人類類鵠片（opioid)(ORL-l)受體之重組HEK-293細胞
(Perkin Elmer, Boston，MA)之膜係由細胞溶於冰冷低張緩 衝液（2.5 1111^1^(212，5〇1111^[11£?£8，卩117.4)(1〇毫升/1〇公 分盤）中，然後以一種組織研磨器/鐵弗龍（tefl〇n)杵均質化 而製備。在4°C以30,000 X g離心收集膜，粒子再懸浮於低 張緩衝液中至最終濃度1-3毫克/毫升。蛋白質濃度係使用 BioRad(Hercules，CA)蛋白質分析試劑之牛血清白蛋白作為 標準而測定。等份ORL-1受體膜貯存在_8〇〇c。 μ-及ORL-1 -受體結合分拚程庠 ORL-1及μ受醴之放射配位體劑量置換結合分析係分別 89531-960524.doc -156- 1343917 使用 0.1 nM[3H]-致痛素（nociceptin)或 0.2 nM[3H]-二普諾芬 (diprenorphine)(NEN，Boston, ΜΑ)與 5-20 毫克膜蛋白質/井 於最終體積500毫升結合緩衝液（1〇 mM MgCl2，1 mM EDTA，5% DMSO，50 mM HEPES，pH 7.4)中。反應係在 增加濃度之未標示致痛素（American Peptide Company， Sunnyvale，CA)或納洛酮（naloxone)不存在或存在下分別對 於ORL-1及μ進行。所有反應係在96個深井聚丙烯板中在室 溫進行卜2小時。由使用一個96井組織收穫器（Brandel， Gaithersburg, MD)，在0.5%聚乙烯亞胺中預先濡濕之96井 Unifilter GF/C過遽板（Packard, Meriden，CT)上迅速過滤，然 後以500微升冰冷結合緩衝液進行三次過濾清洗，而終止結 合反應。然後過濾板在50°C乾燥2-3小時。BetaScint閃爍混 合液（cocktail)(Wallac，Turku，Finland)加入（50 微升/井），各 板使用一個Packard Top-Count計數1分鐘/井。數據係使用 GraphPad PRISM v.3.0 (San Diego, CA)中一個位置競爭曲線 配合函數分析。 5.9.2 Li-夸贈Μ合數據 一般而言，Ki值愈低，則4-四峻基-4-苯基喊淀化合物治 療或預防疼痛或腹瀉愈有效。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物 結合於μ-類鴉片受體之Ki(nM)典型為約300或以下。在一個 具體實施例中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有Ki(nM)約 100或以下。在另一具體實施例中，本發明之4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有Ki(nM)約10或以下。在另一具體實施 例中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有Ki(nM)約1或以下。 89531-960524.doc -157- 1343917 在另一具體實施例中，4_四唑基-4-苯基哌啶化合物具有 Ki(nM)約0.1或以下。化合物AFD，一個例示之4-四唑基_4_ 苯基哌啶化合物，結合於μ-類鴉片受體之Ki(nM)為3.2。 5.9.3 ORL-1-受體結合數攄 一般而言’ Ki值愈低’則4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治 療或預防疼痛或腹瀉愈有效。4-四唑基-4-苯基喊啶化合物 對於ORL-1受體之Ki(nM)典型為約ι〇,〇〇〇或以下。在一個具 體實施例中，4-四唑基-4-苯基喊啶化合物具有κ丨(nM)約 2000或以下。在另一具體實施例中，4-四嗤基-4-苯基略淀 化合物具有Ki(nM)約1000或以下。在另一具體實施例中， 4-四吐基-4-苯基瓜淀化合物具有Ki(nM)約100或以下》在另 一具體實施例中’ 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有Ki(nM) 約10或以下。 5.1〇免例23 :_μ-及ORL-1-類獍片夸醋之^8功能活性 下列實例證明4-四唑基-4-苯基旅啶化合物可刺激μ•及 ORL-1 -受體功能，因此可用於治療或預防疼痛或腹瀉。 5.10.1材料及古法 [35S]GTPyS功能分析係使用新鮮解凍之〇RL]或μ_受體 膜進行，如適合。分析反應係由下列試劑依序加入在冰上 之結合緩衝液（100 mM NaCl，10 mM MgCl2，20 mM HEPES， pH 7.4)(顯π最終濃度）中而製備；膜蛋白質（對於〇RL1受 體0.066毫克/毫升，對於μ_受體〇 〇26毫克/毫升），皂素 (saP〇nin)(l〇 毫克/毫升），gDP (3 mM)，及[35s]GTPyS (〇2 nM; NEN)。所製備之膜溶液（19〇微升/井）移入外個淺井之 89531-960524.doc -158· 1343917
聚丙缔板中，其中含有激動劑致痛素（nociceptin)在二曱亞 砜（"DMSO")中所製備之10微升20x濃縮原料溶液。各板在室 溫培育30分鐘並搖動。由使用一個96井組織收穫器（Brandel， Gaithersburg, MD)在 96 井 Unifilter GF/B 過滤板（Packard, Meriden, CT)上迅速過濾，然後以200微升冰冷結合緩衝液 (10 mM NaH2P04，10 mM Na2HP04，pH 7_4)進行三次過濾 清洗，而終止反應。然後過濾板在50 °C乾燥2-3小時。 BetaScint閃燦混合液（cocktail)(Wallac，Turku, Finland)加入 (50微升/井），各板使用一個Packard Top-Count計數1分鐘/ 井。數據係使用GraphPad PRISM v.3.0中S形劑量反應曲線 配合函數分析。 5.10.2 u-受體功能數據 μ GTP EC5Q為一種化合物對於μ受體提供50%最大反應之
濃度。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物刺激μ類鴉片受體功能典 型具有μ GTP EC5。（ηΜ)約5000或以下。在一個具體實施例 中，4·四唑基-4-苯基哌啶化合物具有μ GTP EC5G (ηΜ)約 1000或以下。在另一具體實施例中，4-四唑基-4-苯基旅啶 化合物具有gGTPEC5〇(nM)約100或以下。在另一具體實施 例中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有μ GTP EC5Q (ηΜ)約 10或以下。在另一具體實施例中，4-四唑基-4-苯基哌啶化 合物具有μ GTP EC5Q (ηΜ)約1或以下。在另一具體實施例 中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有pGTPEC5〇(nM)約0.1 或以下。 μ GTP Emax%為一種化合物所激發之最大作用相對於[D- 89531-960524.doc -159- 1343917
Ala2，N-甲基-Phe4，Gly-〇15]-英克法林（enkephalin) ("DAMGO"，一種標準μ激動劑）所激發之作用。一般而言， μ GTP Emax(%)值係測量一種化合物治療或預防疼痛或腹 瀉之功效。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物典型具有μ GTP Emax(%)大於50%。在一個具體實施例中，4-四唑基-4-苯基 旅咬化合物具有μ GTP Emax(%)大於75%。在另一具體實施 例中4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有μ GTP Emax(°/〇)大於 88%。在另一具體實施例中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物 具有 μ GTP Emax(%)大於 100% 〇 5.10.3 ORL-1-受體功能數據 ORL-1 GTP EC5〇為一種化合物對於ORL-1受體提供50% 最大反應之濃度。4-四唑基-4-苯基旅啶化合物刺激〇RL-1 類鴉片受體功能典型具有ORL-1 GTP EC50 (nM)約10,000或 以下。在一個具體實施例中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物 具有ORL-1 GTP EC50 (nM)約1000或以下。在另一具體實施 例中’ 4-四唑基-4-苯基喊啶化合物具有ORL-1 GTP EC5〇 (nM)約100或以下。在另一具體實施例中，4-四峻基-4-苯基 哌啶化合物具有ORL-1 GTP EC50 (nM)約50或以下。在另一 具體實施例中，4-四哇基-4-苯基喊淀化合物具有〇RL-l GTP EC5〇 (nM)約 10或以下。 ORL-1 GTP Emax%為一種化合物所激發之最大作用相對 於致痛素（nociceptin)( —種標準ORL-1激動劑）所激發之作 用。一般而言，ORL-1 GTP Emax(%)值係測量一種化合物治 療或預防疼痛或腹瀉之功效。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物 89531-960524.doc •160- 1343917 典型具有ORL-l GTPEmax(%)大於50%。在一個具體實施例 中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有ORL-1 GTP Emax(%) 大於75%。在另一具體實施例中4-四唑基-4-苯基哌啶化合 物具有ORL-l GTP Emax(%)大於88%。在另一具體實施例 中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有ORL-l GTP Emax(%) 大於100%。 本發明範圍不限於實例中所揭示之特定具體實施例，其 係用於例示本發明之一些方面，在功能上相等之任何具體 實施例係在本發明之範圍内。事實上，本發明之各種修飾， 除本文中已顯示及說明者，可為熟習技藝人士所明瞭，包 括在申請專利範圍内。 本文中引據許多參考資料，其全部揭示併入本文供參考。 89531-960524.doc -161 -

Claims (1)

1343917 修丨U
第092132303號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年11月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種下式（la)之化合物
或其醫藥可接受鹽，其中： G 為-H，-(CVCs 伸烷基）R5，-L(CH2)nC(0)0R4， -L-(CH2)nR5 或-((VCs 伸烷基）C02R4 ; L為-C(O)-，-S02-，或-SO-; RjgH，-C(0)NH2, -C^CONHCCVC^ 烷基），-CCCONCCVC^ 烷基）2, -C(0)NH0H，-C02R4, -CHO, -CN或-(CVCU烷基）； R4 為-Η，-cvc,。烷基，-CHzNCCi-CU 烷基）2，或 -CHaN^CVC^烷基）； R5 為-NH2，-NHS02R4，-C(0)NH2，-C(0)NH0H， -S02NH2，-C^CONHCC^-C^烷基），烷基）2， -S02NH(C丨-C4烷基），-S02N(C丨-C4烷基）2，-H，-OH，-CN ;及 n為1至4之整數。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受鹽，其 中 R丨為-C(0)NH2, -C^CONI^CVCU烷基），或-0:(0)1^((^-(:4 烷基）((^-(：4烷基）。 3-根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受鹽，其 中 1^為-((：0)1^((：113)2。 89531-961130.doc 1343917 4.根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受Μ，其 中心為-CN。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受睡，其 中 G為-(CH2)2NHS02H。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受鹽，其 中 G為-CH2C(0)NH2，-CH2C(0)NH(CrC4烷基），或·CH2c(〇) N(Ci-C4 奴基）(〇1-€4垸>基）。
7. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受缺，其 中 G為-CH2C(0)NH2。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受雄，其 中 G為-(CH2)2C(0)OCH2CH3。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受睡，其 中 G為-(CH2)4C(0)0CH2CH3。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受跑，其 中G為
或其醫藥可接受鹽。 12. —種如下式之化合物， 89531-961130.doc 1343917
或其醫藥可接受鹽。 1 3 . —種如下式之化合物， 或其醫藥可接受鹽。 14. 一種如下式之化合物， 或其醫藥可接受鹽。 1 5 · —種如下式之化合物，
89531-961130.doc
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