ES2312150T3 - Derivados de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina para el tratamiento del dolor. Download PDF

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ES2312150T3 ES07006697T ES07006697T ES2312150T3 ES 2312150 T3 ES2312150 T3 ES 2312150T3 ES 07006697 T ES07006697 T ES 07006697T ES 07006697 T ES07006697 T ES 07006697T ES 2312150 T3 ES2312150 T3 ES 2312150T3
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Abstract

Compuesto de fórmula (Ia) o (Ib): (Ver fórmulas) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para usarse como medicamento, en los que: Ar1 es -cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R2; Ar2 es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R2; G es -H, -L-(CH2)nCO2R4, -L-(CH2)nR5, -(alquileno C1-C5)CO2R4, o -(alquileno C1-C5)R5; L = -C(O)-, -SO2- o -SO-; R1 = H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, -(alquilo C1-C4), -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)N (alquilo C1-C4)2, (Ver fórmula) R2 y R3 son cada uno de ellos de forma independiente -halógeno, -alquilo C1-C3, -O(alquilo C1-C3), -NH(alquilo C1-C3) o -N(alquilo C1-C3)2; R4 = -H, -alquilo C1-C10, -CH2O(alquilo C1-C4), -CH2N(alquilo C1-C4)2, o -CH2NH(alquiloC1-C4); R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)N(alquilo C1-C4)2, -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2N(alquilo C1-C4)2, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R2; m = un entero comprendido entre 0 y 4; n = un entero comprendido entre 1 y 4; p = 0 ó 1; q = un entero comprendido entre 0 y 3; y r = un entero comprendido entre 1 y 6.

Description

Derivados de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina para el tratamiento del dolor.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina para usarse como medicamento. Además la presente memoria descriptiva describe composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y métodos para prevenir o tratar el dolor o la diarrea en un animal, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina a un animal que tenga necesidad de dicho tratamiento o prevención.
2. Antecedentes de la invención
El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médicos. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor crónico puede persistir durante 3 meses o más tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional o la calidad de vida global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en el Cecil Textbook of Medicine 100-107, J. C. Bennett y F. Plum eds., ed. 20ª 1996).
El dolor se ha tratado tradicionalmente administrando un analgésico no opioide, tal como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, difiusinal, y naproxeno; o un analgésico opioide, tal como morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id.
La Patente de Estados Unidos No. 6.576.650 B1, la Patente de Estados Unidos 6.166.039, y la Patente de Estados Unidos No. 5.849.761, concedidas a Yaksh, y la Patente de Estados Unidos No. 6.573.282, concedida a Yaksh et al., describen derivados de la piperidina 1,4 sustituidos útiles supuestamente como opiáceos antihiperalgésicos periféricamente activos.
La Patente de Estados Unidos No. 6.362.203 B1 concedida a Mogi et al. describe derivados de la 4 hidroxi-4-fenilpiperidina que se supone que presentan una acción analgésica periférica.
La Publicación de Patente Canadiense No. 949560 de Carron et al. describe derivados de la piperidina que portan sustituyentes en las posiciones 1 y 4, que se supone que son útiles como analgésicos.
La Publicación Internacional No. WO 02/38185 A2 de Dunn et al. describe compuestos de piperidina 1,4-sustituidos que supuestamente son útiles como opiáceos antihiperalgésicos.
El Resumen de la Publicación Internacional No. WO 01/70689 A1 da a conocer también derivados de la piperidina que portan sustituyentes en las posiciones 1 y 4 y que supuestamente son útiles como agonistas de los receptores opioides \delta.
Los analgésicos opioides tradicionales ejercen su actividad farmacológica una vez que han pasado a través de la barrera hematoencefálica. No obstante, este paso a través de la barrera hematoencefálica puede derivar en efectos secundarios no deseables mediados por el sistema nervioso central, tales como depresión respiratoria, aumento de la tolerancia a los fármacos, aumento de la farmacodependencia, estreñimiento y una euforia no deseada.
Sigue existiendo una necesidad evidente de fármacos nuevos que resulten útiles para tratar o prevenir el dolor o la diarrea y que reduzcan o eviten uno o más de los efectos secundarios asociados a la terapia tradicional para el tratamiento del dolor o la diarrea.
3. Resumen de la invención
La presente invención incluye compuestos que presentan la fórmula (Ia):
1
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para usarse como medicamento, en los que:
\quad
Ar_{1} es -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
Ar_{2} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G es -H, -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4}, -L-(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})CO_{2}R_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}- o -SO-;
\quad
R_{1} = -H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
2
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente -halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o -CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NH_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
P = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también incluye compuestos que presentan la fórmula (Ib):
3
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para usarse como medicamento, en los que:
\quad
Ar_{1} es -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
Ar_{2} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G = -H, -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}, -L(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}-, o -SO-;
\quad
R_{1} = -H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
4
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente -halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o -CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NH_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo (de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
P = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también incluye compuestos que presentan la fórmula (Ic):
5
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para usarse como medicamento, en los que:
\quad
Ar_{3} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G = H, -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}, -L(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}- o -SO-;
\quad
R_{1} = -H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
6
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente -halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\global\parskip0.990000\baselineskip
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o -CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NH_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
p = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también incluye compuestos que presentan la fórmula (Id):
7
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para usarse como medicamento, en los que:
\quad
Ar_{3} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G = H, -L(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}, -L(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}- o -SO-;
\quad
R_{1} = -H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
8
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente -halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o -CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NH_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
p = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (siendo cada uno de ellos un "Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina") es útil para tratar o prevenir el dolor o la diarrea en un animal.
La presente memoria descriptiva describe también composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones son útiles para tratar o prevenir el dolor o la diarrea en un animal.
La presente memoria descriptiva describe también kits que comprenden un envase que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina e instrucciones para usarlo para tratar o prevenir el dolor o la diarrea.
La presente memoria descriptiva describe además métodos para prevenir el dolor o la diarrea en un animal, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina a un animal que lo necesite.
La presente memoria descriptiva describe además métodos para tratar el dolor o la diarrea en un animal, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina a un animal que lo necesite.
La presente memoria descriptiva describe todavía adicionalmente métodos para estimular la función de los receptores opioides en una célula, que comprende entrar en contacto con una célula capaz de expresar un receptor opioide con una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina.
La presente memoria descriptiva describe todavía adicionalmente métodos para preparar una composición farmacéutica, que comprenden la etapa en la que se mezcla un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se puede entender más detalladamente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y a los ejemplos ilustrativos, los cuales están destinados a ejemplificar realizaciones no limitativas de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Descripción detallada de la invención 4.1 Definiciones
Tal como se usan en el presente documento, las expresiones utilizadas anterior- mente tienen el siguiente significado:
"-alquilo C_{1}-C_{3}" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo no cíclico que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono. Entre los -alquilos C_{1}-C_{3} representativos de cadena lineal y de cadena ramificada se incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo e isopropilo.
"-alquilo C_{1}-C_{4}" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo no cíclico que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Entre los -alquilos C_{1}-C_{4} representativos de cadena lineal se incluyen metilo, -etilo, -n-propilo, y -n-butilo. Entre los -alquilos C_{1}-C_{4} representativos de cadena ramificada se incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo y -tert-butilo.
"-alquilo C_{1}-C_{6}" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo no cíclico que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre los -alquilos C_{1}-C_{6} representativos de cadena lineal se incluyen metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, y -n-hexilo. Entre los -alquilos C_{1}-C_{6} representativos de cadena ramificada se incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -tert-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilbutilo.
"-alquilo(C_{1}-C_{10})" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Entre los -alquilos(C_{1}-C_{10}) de cadena lineal representativos se incluyen metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, y -n-decilo. Entre los -alquilos(C_{1}-C_{10}) ramificados representativos se incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, isopentilo, neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetilhexilo, 1,3-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1,2-dimetilheptilo, 1,3-dimetilheptilo, y 3,3-dimetilheptilo.
"-alquileno C_{1}-C_{5}" significa un hidrocarburo divalente, no cíclico, de cadena lineal o ramificado que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono. Entre los grupos -alquileno C_{1}-C_{5} representativos de cadena lineal se encuentran -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- y -(CH_{2})_{5}-. Entre los grupos -alquileno C_{2}-C_{5} representativos ramificados se incluyen CH(CH_{3})-, -(CH_{3})_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})-, -CH_{2}C
(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}-, -(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{2}C- y -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})-.
"-cicloalquilo C_{3}-C_{8}" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Entre los -cicloalquilos C_{3}-C_{8} representativos se encuentran -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo y -ciclooctilo.
"-heteroarilo(de 5 a 7 miembros)" significa un anillo heterocíclico aromático de entre 5 y 7 miembros, en el que por lo menos un átomo de carbono del anillo se sustituye con un heteroátomo seleccionado de forma independiente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo del -heteroarilo(de 5 a 7 miembros) contiene por lo menos un átomo de carbono. Entre los -heteroarilos(de 5 a 7 miembros) representativos se incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo y triazinilo.
"-Halógeno" significa -F, -Cl, -Br, o -I.
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El término "animal", incluye, aunque sin limitarse a los mismos, vacas, simios, monos, chimpancés, babuinos, caballos, ovejas, cerdos, pollos, pavos, codornices, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, y humanos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, es una sal formada a partir de un ácido y del grupo nitrógeno básico de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. Entre las sales ilustrativas se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere también a una sal de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Entre las bases ilustrativas se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalino térreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco; y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas o hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi alquil aminas de cadena corta), tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil(cadena corta)-N-(hidroxi alquil(cadena corta))-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Las expresiones "tratamiento de" y "tratar" el dolor o la diarrea incluyen la disminución de la severidad de o el cese del dolor o la diarrea. En una de las realizaciones, las expresiones "tratar" o "tratamiento de" incluyen la inhibición, por ejemplo la reducción, de la frecuencia global de episodios de dolor o diarrea.
Las expresiones "prevención de" y "prevenir" el dolor o la diarrea incluyen la evitación de la aparición de dolor o diarrea.
La expresión "receptor opioide" significa un receptor opioide 6, un receptor opioide k, un receptor opioide p o un receptor ORL-1.
La expresión "cantidad efectiva" cuando se usa en relación con un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina significa una cantidad del Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina que es útil para tratar o prevenir el dolor o la diarrea en un animal o estimular la función de los receptores opioides en una célula.
La expresión "cantidad efectiva" cuando se usa en relación con otro agente terapéutico significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico de ese agente terapéutico.
Cuando un primer grupo se "constituye por uno o más" segundos grupos, cada uno de entre uno o más de los átomos de hidrógeno del primer grupo se sustituye por un segundo grupo.
En una de las realizaciones, un primer grupo se sustituye con hasta tres segundos grupos.
En otra de las realizaciones, un primer grupo se sustituye con uno o dos segundos grupos.
En otra de las realizaciones, un primer grupo se sustituye con solamente un segundo grupo.
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4.2 Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina
Tal como se ha descrito anteriormente, la presente invención incluye Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina que presentan la fórmula (Ia):
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y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para usarse como medicamento, en los que Ar_{1}, Ar_{2}, R_{1}-R_{3}, G, m, p y q son según se han definido anteriormente.
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En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -H.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4} y L = -C(O)-.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4} y L = -SO_{2}- o -SO-.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4} y R_{4} = H.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4} y R_{4} = -alquilo C_{1}-C_{10}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4} y R_{4} = -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4} y R_{4} = -CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -CH_{2}-COOR_{4}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{2}-COOR_{4}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{3}-COOR_{4}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{4}-COOR_{4}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{5}-COOR_{4}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -NHSO_{2}R_{4}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -NHSO_{2}H.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es L-(CH_{2})_{n}R_{5} y L = -C(O)-.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G es L-(CH_{2})_{n}R_{5} y L = -SO_{2}- o -SO-.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -CH_{2}-R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{2}-R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{3}-R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{4}-R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{5}-R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -CH_{2}-R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{2}-R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{3}-R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{4}-R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{5}-R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 1.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 1 y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 1 y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 1 y R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que p = 1, y R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que q = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que m = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que m = 1.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que m = 0 y p = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que m = 1 y p = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que m = 0, y q = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que m = 1 y q = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que m = 0, p = 0 y q = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que m = 1, p = 0 y q = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{2} es -Br, -Cl, -I o -F.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{2} es -O(alquilo C_{1}-C_{3}).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{2} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{2} es -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{3} es -Br, -Cl, -I o -F.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{3} es -O(alquilo C_{1}-C_{3}).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{3} es -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es H.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)N(CH_{3})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NHCH_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NH(CH_{2}CH_{3}).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es -COOR_{4}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es -CHO.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es -CN.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es -(alquilo C_{1}-C_{4}).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que R_{1} es
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10 
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En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{1} es -cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{1} es fenilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{1} es -heteroarilo(de 5 a 7 miembros).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{1} se sustituye con uno o más grupos R_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{2} es fenilo, naftilo, antrilo o fenantrilo.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{2} es -heteroarilo(de 5 a 7 miembros).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{2} se sustituye con uno o más grupos R_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{1} es ciclohexilo.
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En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que Ar_{1} ciclohexilo y Ar_{2} es fenilo.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H y p = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H y q = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H y m = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H y m = 1.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, p = 0, y q = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, p = 0, y m = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, p = 0, y m = 1.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, p = 0, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y m = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y m = 1.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, m = 0, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ia) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, m = 1, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina ilustrativos de fórmula (Ia) tienen la siguiente estructura:
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y son sales de los mismos farmacéuticamente aceptables,
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en los que G y R_{1} son los siguientes:
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(Continuación)
13 
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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La presente invención incluye además Compuestos que presentan la fórmula (Ib)
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y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para usarse como medicamento, en los que Ar_{1}, Ar_{2}, R_{1}-R_{3}, G, m, p y q son tal como se han definido anteriormente.
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En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G es H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y L = -C(O)-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y L = -SO_{2}- o -SO-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = -alquilo C_{1}-C_{10}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = -CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -CH_{2}-R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{2}-R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{3}-R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{4}-R_{5}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{5}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -CH_{2}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{2}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{3}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{4}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{5}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -NHSO_{2}R_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -NHSO_{2}H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y L = -C(O)-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y L = -SO_{2}- o -SO-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 1.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 1 y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 1 y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 1 y R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que m = 0 y p = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que m = 1 y p = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que m = 0, y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que m = 1 y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que m = 0, p = 0 y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que m = 1, p = 0 y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{2} es -Br, -Cl, -I o -F.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{2} es -O(alquilo C_{1}-C_{3}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{2} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{2} es -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{3} es -Br, -Cl, -I o -F.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{3} es -O(alquilo C_{1}-C_{3}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{3} es -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)N(CH_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NHCH_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NH(CH_{2}CH_{3}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es -COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es -CHO.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es -CN.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es -(alquilo C_{1}-C_{4}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que R_{1} es
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24 
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En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{1} es -cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{1} es fenilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo.
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En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{1} es -heteroarilo(de 5 a 7 miembros).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{1} se sustituye con uno o más grupos R_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{2} es fenilo, naftilo, antrilo o fenantrilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{2} es -heteroarilo(de 5 a 7 miembros).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{2} se sustituye con uno o más grupos R_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{1} es ciclohexilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que Ar_{1} es ciclohexilo y Ar_{2} es fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H y p = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H y m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H y m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, p = 0, y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, p = 0, y m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, p = 0, y m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, p = 0, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, m = 0, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ib) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, m = 1, y Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
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Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina ilustrativos de fórmula (Ib) tienen la siguiente estructura:
25
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables,
en los que G y R_{1} son los siguientes:
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(Continuación)
27 
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(Continuación)
28 
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(Continuación)
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(Continuación)
30 
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(Continuación)
31 
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
35 
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(Continuación)
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La presente invención incluye además Compuestos que presentan la fórmula (Ic):
37
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para usarse como medicamento, en los que Ar_{3}, R_{1}-R_{3}, G, m, p y q son tal como se han definido anteriormente.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G es H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y L = -C(O)-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y L = -SO_{2}- o -SO-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -CH_{2}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{2}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{3}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{4}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{5}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = -alquilo C_{1}-C_{10}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = -CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -CH_{2}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{2}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{3}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{4}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{5}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -NHSO_{2}R_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -NHSO_{2}H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y L = -C(O)-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y L = -SO_{2} o -SO-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = (alquileno C_{1}-C_{5})R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 1.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 1 y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 1 y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 1 y R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que m = 0, y p = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que m = 1 y p = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que m = 0, y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que m = 1 y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que m = 0, p = 0 y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que m = 1, p = 0 y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{2} es -Br, -Cl, -I o -F.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{2} es -O(alquilo C_{1}-C_{3}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{2} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{3} es -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{3} es -Br, -Cl, -I o -F.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{3} es -O(alquilo C_{1}-C_{3}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{3} es -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)N(CH_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NHCH_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NHCH_{2}CH_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es -COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es -CHO.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es -CN.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es -(alquilo C_{1}-C_{4}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que R_{1} es
38
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que Ar_{3} es fenilo, naftilo, antrilo o fenantrilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que Ar_{3} es -heteroarilo(de 5 a 7 miembros).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que Ar_{3} se sustituye con uno o más grupos R_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H y p = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H y m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H y m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H, y Ar_{3} es fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H, p = 0, y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H, p = 0, y m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H, p = 0, y m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H, p = 0, y Ar_{3} es fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y Ar_{3} es fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Ic) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, m = 0, y Ar_{3} es fenilo.
Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina ilustrativos de fórmula (Ic) tienen la siguiente estructura:
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en los que G y R_{1} son los siguientes:
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
51
La presente invención incluye además compuestos que presentan la fórmula (Id):
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y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para usarse como medicamento, en los que Ar_{3}, R_{1}-R_{3}, G, m, p y q, son tal como se han definido anteriormente.
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En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y L = -C(O)-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y L = -SO_{2}- o -SO-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = -alquilo C_{1}-C_{10}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4} y R_{4} = -CH_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -CH_{2}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{2}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{3}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{4}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{5}-COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -NHSO_{2}R_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G es -L-(CH_{2})_{n}R_{5} y R_{5} = -NHSO_{2}H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G es L-(CH_{2})_{n}R_{5} y L = -C(O)-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G es L-(CH_{2})_{n}R_{5} y L = -SO_{2}- o -SO-.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -CH_{2}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{2}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{3}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{4}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = -(CH_{2})_{5}-R_{5}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 0.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 1.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 1 y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 1 y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 1 y R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 1 y R_{3} es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que p = 1, R_{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está unido R_{3} se encuentra en la configuración (S).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que m = 0 y p = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que m = 1 y p = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que m = 0, y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que m = 1 y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que m = 0, p = 0 y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que m = 1, p = 0 y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{2} es -Br, -Cl, -I o -F.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{2} es -O(alquilo C_{1}-C_{3}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{2} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{2} es -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{3} es -Br, -Cl, -I o -F.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{3} es -O(alquilo C_{1}-C_{3}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{3} es -alquilo C_{1}-C_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{3} es -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es H.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)N(CH_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NHCH_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)NHCH_{2}CH_{3}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es -C(O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es -COOR_{4}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es -CHO.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es -CN.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es -(alquilo C_{1}-C_{4}).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que R_{1} es
53
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que Ar_{3} es fenilo, naftilo, antrilo o fenantrilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que Ar_{3} es -heteroarilo(de 5 a 7 miembros).
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que Ar_{2} se sustituye con uno o más grupos R_{2}.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H y p = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H y m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H y m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H, y Ar_{3} es fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H, p = 0, y q = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H, p = 0, y m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H, p = 0, y m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H, p = 0, y Ar_{3} es fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y m = 0.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y m = 1.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, y Ar_{3} es fenilo.
En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula (Id) son aquellos en los que G = H, p = 0, q = 0, m = 0, y Ar_{3} es fenilo.
Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina ilustrativos de fórmula (Id) tienen la siguiente estructura:
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y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables,
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en los que G y R_{1} son los siguientes:
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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4.3 Métodos para realizar los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina
Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina descritos en la presente invención se pueden realizar usando la síntesis orgánica convencional y a través de los siguientes métodos ilustrativos:
El Esquema 1 representa métodos para realizar Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es
-C(O)NZ_{2}, en la que cada Z es un grupo -(alquilo C_{1}-C_{4}) o ambos grupos Z y el átomo de nitrógeno al cual están unidos se consideran conjuntamente para formar N-(4-R_{4})-N'-1-piperazinilo, aziridilo, azetidilo, pirolidilo, piperidilo, homopiperidilo, pirolilo o morfolinilo. Los bromoácidos 1 se convierten en cloruros 2 de bromoácido usando tionilcloruro (J. S. Pizey, Synthetic Reactions 2: 65 (1974)). Los cloruros 2 de bromoácidos se hacen reaccionar con Z_{2}NH, opcionalmente en presencia de una base tal como Na_{2}CO_{3}, para proporcionar intermedios reactivos 3, los cuales se tratan con 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4 (Esquema 10) para proporcionar compuestos 5 de cianofenilo. Los compuestos 5 de cianofenilo se tratan con Me_{3}SnN_{3} o Me_{3}SnN_{3} y óxido de estaño (S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 58:4134-4141 (1993)) para proporcionar Compuestos 6 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, en los que R_{1} es -C(O)NZ_{2} y G es -H. Los Compuestos 6 se hacen reaccionar con G_{1}-X, en la que G_{1} es todo G, tal como se ha definido anteriormente, excepto hidrógeno, y X es un grupo saliente tal como halógeno, triofluorometano sulfonato, metanosulfonato o toluensulfonato, para proporcionar una mezcla de Compuestos 7 y 8 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. Los Compuestos 7 y 8 son separables usando medios convencionales, tales como cromatografía de gel de sílice, cromatografía líquida de alta resolución o recristalización. Los Compuestos de la fórmula G_{1}-X se pueden obtener comercialmente o se pueden realizar usando métodos convencionales de síntesis orgánica.
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Esquema 1
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m, p, q, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente y -W- es -C(Ar_{1})(Ar_{2})- o -C(H)(Ar_{3})-.
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El Esquema 2 representa métodos para realizar Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -CO_{2}R_{4}. Se hacen reaccionar cloruros 2 de bromoácido (Esquema 1) con R_{4}OH, opcionalmente en presencia de una base tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina o una base de Hünig, para proporcionar bromoésteres 9. Los bromoésteres 9 se hacen reaccionar con 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4 (Esquema 10) para proporcionar compuestos 10 de cianofenilo, los cuales se tratan con Me_{3}SnN_{3} o Me_{3}SiN_{3} y óxido de estaño (S. J. Wittenber et al., J. Org. Chem. 58:4139-4141 (1993)) para proporcionar Compuestos 11 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, en los que R_{1} es R_{4}OC(O)- y G es -H. Los Compuestos 11 se hacen reaccionar con G_{1}X, en el que G_{1} y X son tal como se han definido anteriormente, para proporcionar una mezcla de Compuestos 12 y 13 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. Los Compuestos 12 y 13 son separables usando medios convencionales descritos anteriormente.
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Esquema 2
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m, p, q, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente y -W- es -C(Ar_{1})(Ar_{2})- o -C(H)(Ar_{3})-.
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El Esquema 3 representa métodos para realizar Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los R_{1} es -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}). Los Compuestos 11 (Esquema 2) se protegen con un grupo protector estable en medio básico tal como mesitilensulfonamida; ciclohexilcarbamato; 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilcarbamato; un grupo N-(1-etoxi)etilo; o un grupo protector similar (Véase T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 615-631 (1999)) para proporcionar Compuestos protegidos 14. Los Compuestos 14 se hidrolizan usando una base de un hidróxido, opcionalmente en presencia de metanol, para proporcionar después de la elaboración ácidos 15, los cuales se amidan usando (C_{1}-C_{4})NH_{2} para proporcionar compuestos protegidos 16. Los compuestos 16 se desproteger usando un ácido fuerte (Greene en 615-631) para proporcionar Compuestos 17 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}) y G es -H. Los Compuestos 17 se hacen reaccionar con G_{1}-X, en la que G_{1} y X son tal como se han definido anteriormente, para proporcionar una mezcla de Compuestos 18 y 19 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. Los Compuestos 18 y 19 son separables usando medios convencionales tal como se ha descrito anteriormente.
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Esquema 3
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m, p, q, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente y -W- es -C(Ar_{1})(Ar_{2})- o -C(H)(Ar_{3})-.
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El Esquema 4 representa métodos para realizar Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -C(O)NHOH. Los ácidos 15 (Esquema 3) se tratan con NH_{2}OH para proporcionar compuestos protegidos 20, los cuales se desprotegen usando un ácido fuerte (Greene en 615-631) para proporcionar Compuestos 21 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -C(O)NHOH y G es -H. Los Compuestos 21 se hacen reaccionar con G_{1}-X, en la que G_{1} y X son tal como se han definido anteriormente, para proporcionar una mezcla de Compuestos 22 y 23 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. Los Compuestos 22 y 23 son separables usando medios convencionales como los descritos anteriormente.
Esquema 4
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m, p, q, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente y -W- es -C(Ar_{1})(Ar_{2})- o -C(H)(Ar_{3})-.
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El Esquema 5 representa métodos para realizar Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -H. Los bromuros 24 se tratan con 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4 para proporcionar intermedios 25 de cianofenilo, los cuales se hacen reaccionar con Me_{3}SnN_{3} o Me_{3}SiN_{3} y óxido de estaño (S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 58:4139-4141 (1993)) para proporcionar Compuestos 26 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} y -G son -H. Los Compuestos 26 se hacen reaccionar con G_{1}-X, en la que G_{1} y X son tal como se han definido anteriormente, para proporcionar una mezcla de Compuestos 27 y 28 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. Los Compuestos 27 y 28 son separables usando medios convencionales como los descritos anteriormente.
Esquema 5
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m, p, q, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente y -W- es -C(Ar_{1})(Ar_{2})- o -C(H)(Ar_{3})-.
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El Esquema 6 representa métodos para realizar Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es
-CHO. Los Compuestos 27 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina (Esquema 5) se tratan con una base fuerte tal como NaNH_{2} y se templan con dimetilformamida (véase U. T. Mueller-Westerhoff et al., Synlett 975 (1994)) para proporcionar después de la elaboración aldehídos protegidos 28. Los aldehídos protegidos 28 se desprotegen (Greene en 615-631) para proporcionar Compuestos 29 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -CHO y -G es -H. Los Compuestos 29 se hacen reaccionar con G_{1}-X, en la que G_{1} y es X son tal como se han definido anteriormente, para proporcionar una mezcla de Compuestos 30 y 31 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, los cuales son separables usando medios convencionales como los descritos anteriormente.
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Esquema 6
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m, p, q, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente y -W- es -C(Ar_{1})(Ar_{2})- o -C(H)(Ar_{3})-.
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El Esquema 7 representa métodos para realizar Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es
-(alquilo C_{1}-C_{4}). Los Compuestos 27 (Esquema 5) se tratan con una base fuerte tal como NaNH_{2} y se templan con (alquilo C_{1}-C_{4})-X, en el que X es tal como se ha definido anteriormente, para proporcionar Compuestos protegidos 32. Los Compuestos 32 se desprotegen (Greene en 615-631) para proporcionar Compuestos 33 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -(alquilo C_{1}-C_{4}) y G es H. Los Compuestos 33 se hacen reaccionar con G_{1}-X, en el que G_{1} y X son tal como se han definido anteriormente, para proporcionar una mezcla de Compuestos 34 y 35 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, los cuales son separables usando medios convencionales como los descritos anteriormente.
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Esquema 7
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m, p, q, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente y -W- es -C(Ar_{1})(Ar_{2})- o -C(H)(Ar_{3})-.
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El Esquema 8 representa métodos para realizar Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es
-C(O)NH_{2}. Los ésteres protegidos 14 (Esquema 3) se tratan con NH_{3} (Ver M. B. Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 510-511 (2001)) para proporcionar amidas protegidas 36, las cuales se desprotegen (Greene en 615-631) para proporcionar Compuestos 37 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -C(O)NH_{2} y -G es -H. Los Compuestos 37 se hacen reaccionar con G_{1}-X, en el que G_{1} y X son tal como se han definido anteriormente, para proporcionar una mezcla de Compuestos 38 y 39 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, los cuales son separables usando medios convencionales como los definidos anteriormente.
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Esquema 8
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m, p, q, y R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente y -W- es -C(Ar_{1})(Ar_{2})- o -C(H)(Ar_{3})-.
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El Esquema 9 representa métodos para realizar Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -CN. Los Compuestos 37 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina (Esquema 8) se tratan con Ph_{3}P y CCl_{4} (W. J. Rogers, Synthesis 41 (1997)) para proporcionar Compuestos 40 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en los que R_{1} es -CN y G es -H. Los Compuestos 40 se hacen reaccionar con G_{1}-X, en la que G_{1} y X son tal como se han definido anteriormente, para proporcionar una mezcla de Compuestos 41 y 42 de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, los cuales son separables usando medios convencionales como los descritos anteriormente.
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Esquema 9
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m, p, q, y R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente y -W- es -C(Ar_{1})(Ar_{2})- o -C(H)(Ar_{3})-.
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El Esquema 10 representa métodos para realizar 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4. Los aminodioles (R_{3})p-sustituidos 43 se N-alquilan usando cloruro 44 de bencilo en NaHCO_{3}/H_{2}O para proporcionar N-bencil dioles 45, los cuales se cloran usando SOCl_{2} para proporcionar dicloruros 46. Los dicloruros 46 se condensan con cianuros 47 de bencilo desprotonados (NaNH_{2} en tolueno) para proporcionar compuestos 48 de bencilo, los cuales se desbencilan usando H_{2} y Pd/C (95% EtoH) para proporcionar 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4.
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Esquema 10
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Ciertos Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Uno de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina puede existir en forma de un isómero óptico o un diastereómero. Por consiguiente, la invención incluye Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y sus usos tal como se ha descrito en el presente documento en forma de sus isómeros ópticos, diasteriómeros individuales, y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.
Adicionalmente, ciertos Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cuando G = H, ciertos Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) (por ejemplo, estructuras AAT y BAT), y ciertos Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de Fórmula I (c) y Fórmula I (d) (por ejemplo, estructuras CAT y DAT), son tautómeros entre sí. Cada estructura representada en el presente documento está destinada a incluir todos los tautómeros de la misma, entendiéndose que cada uno de ellos está incluido en la presente invención, ya se haya dado a conocer o no de forma específica, y ya represente o no el tautómero ilustrado en el presente documento un tautómero en exceso con respecto a cualquier otro tautómero del mismo. Por consiguiente, la invención también incluye Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina para usarse como medicamento tal como se han descrito en el presente documento en forma de sus tautómeros individuales.
Adicionalmente, uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden sustituir por un isótopo del hidrógeno, el carbono u otros átomos. Dichos compuestos son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de metabolismo y farmacocinéticos y ensayos de unión.
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4.4 Usos terapéuticos de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina
Según la invención, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se administran a un animal, en una de las realizaciones un mamífero, en otra de las realizaciones un humano, para el tratamiento o la prevención del dolor. Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden usar para tratar o prevenir el dolor agudo o crónico. Por ejemplo, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden usar, aunque sin imitaciones, para tratar o prevenir el dolor por cáncer, el dolor central, el dolor de parto, el dolor por infarto de miocardio, el dolor pancreático, el dolor cólico, el dolor postoperatorio, el dolor de cabeza, el dolor muscular, y el dolor asociado a los cuidados intensivos.
Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina también se pueden usar para inhibir, prevenir, o tratar el dolor asociado a una inflamación o a una enfermedad inflamatoria en un animal. El dolor a inhibir, tratar o prevenir puede estar asociado a una inflamación asociada a una enfermedad inflamatoria, la cual puede aparecer cuando exista una inflamación del tejido corporal, y la cual puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden usar para inhibir, tratar, o prevenir el dolor asociado a enfermedades inflamatorias incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas: el rechazo en el transplante de órganos; lesiones por reoxigenación resultantes del transplante de órganos (ver J. Mol, Cell Cardiol. 31:297 303 (1999) de Grupp et al.) incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, el transplante del corazón, pulmones, hígado, o riñones; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas a un aumento de la resorción ósea; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como la ileitis, la colitis ulcerosa, el síndrome de Barrett, y la enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como el asma, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo la distrofia corneal, el tracoma, la oncocercosis, la uveítis, la oftalmitis simpática y la endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, soriasis y eccemas; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración asociada al SIDA y la enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, y la encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus de Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas, catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatía (tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autonómica, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar no cetósico, úlceras en los pies, problemas en las articulaciones, y una complicación en la piel o en la membrana mucosa (tal como una infección, máculas tibiales, una infección candidiásica o una necrobiosis lipoídica diabeticorum); vasculitis por inmunocomplejos, lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tales como una cardiomiopatía, una enfermedad cardiaca isquémica, hipercolesterolemia, y arterioesclerosis; así como otras diversas enfermedades que puedan tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia, insuficiencia hepática crónica, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer. Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina también se pueden usar para inhibir, tratar, o prevenir el dolor asociado a una enfermedad inflamatoria que, por ejemplo, puede ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por un shock gram-positivo o gram-negativo, un shock hemorrágico o anafiláctico, o un shock inducido por la quimioterapia contra el cáncer en respuesta a citoquinas proinflamatorias, por ejemplo, un shock asociado a citoquinas proinflamatorias. Dicho shock lo puede inducir, por ejemplo, un agente quimioterapéutico que se administre como tratamiento para el cáncer.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se administran a un animal, en una de las realizaciones un mamífero, en otra de las realizaciones un humano, para el tratamiento o la prevención de la diarrea. Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden usar para tratar o prevenir la diarrea aguda o crónica. Por ejemplo, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden usar, aunque sin limitaciones, para tratar o prevenir la diarrea aguda provocada por un virus, tal como, aunque sin limitarse a los mismos, el virus Norwalk, un virus de tipo Norwalk, el Rotavirus, y el Citomegalovirus; protozoarios, tales como, aunque sin limitarse a los mismos, Girardia lamila, Crpitosporidium y Entamoeba histolítica; y bacterias, que incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, Stapylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, E. coli enterotoxigénica, Vibrio cholera, E. coli 0157:H5 enterohemorrágica, Vibrio parahaemolyticus, Clostridium difficile, Camp ylobacter jejuni, Salmonella, enteroinvasive E. coli, Aeromonas, Plesiomonas, Yersinia enterocolitica, Chlamydia, Nisseria gonorrhoeae, y Listeria monocytogenes. Por ejemplo, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden usar para tratar o prevenir la diarrea crónica clasificada como aquella que incluye, aunque sin limitaciones, la diarrea osmótica, la diarrea secretora, o la resultante de una condición inflamatoria, un síndrome de malabsorción, un trastorno de la movilidad, y una infección crónica.
Los solicitantes creen que, a diferencia de los agonistas opioides y los agentes antiinflamatorios no esteroideos tradicionales, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina no cruzan significativamente la barrera hematoencefálica. Por consiguiente, los solicitantes creen que la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina a un animal da como resultado menos efectos secundarios, que incluyen la depresión respiratoria, la euforia no deseada, sedación, estreñimiento, aumento de la tolerancia a los fármacos, y aumento de la farmacodependencia, que pueden derivarse de la administración de agonistas opioides o agentes antiinflamatorios no esteroideos tradicionales. En una de las realizaciones, la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina a un animal no da como resultado ninguno de los efectos secundarios antes mencionados. Por esta razón, en ciertas realizaciones, los presentes métodos incluyen el tratamiento o la prevención del dolor, al mismo tiempo que reducen o eliminan uno o más de los efectos secundarios antes mencionados.
Sin entrar en discusiones teóricas, se cree que los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina son agonistas de los receptores opioides y, por consiguiente, son capaces de estimular los mismos.
La presente memoria descriptiva describe también métodos para estimular la función de los receptores opioides en una célula, que comprenden entrar en contacto con una célula capaz de expresar un receptor opioide con una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. El método resulta también útil para estimular la función de los receptores opioides en una célula in vivo, en un animal, en una de las realizaciones un humano, haciendo entrar en contacto con una célula capaz de expresar un receptor opioide, en un animal, una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. En una de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el dolor o la diarrea en un animal. El tejido cerebral, el tejido de la médula espinal, las células del sistema inmune, las células del tracto gastrointestinal, y las células de los nervios aferentes primarios son ejemplos de tejidos y/o células que son capaces de expresar un receptor opioide. Este método se puede usar in vitro, por ejemplo, como ensayo para seleccionar células que expresen un receptor opioide.
4.4.1 Administración terapéutica/profiláctica y composiciones de la invención
Debido a su actividad, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina resultan beneficiosamente útiles en la medicina veterinaria y humana. Tal como se ha descrito anteriormente, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina resultan útiles para tratar o prevenir el dolor o la diarrea en un animal que lo necesite.
Cuando se administran a un animal, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden administrar como un componente de una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, se administran, en una de las realizaciones, oralmente. Las composiciones de la invención también se pueden administrar por cualquier otra vía adecuada, por ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, la mucosa oral, rectal, e intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otro agente terapéutico. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y los mismos se pueden usar para administrar los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina.
Entre los métodos de administración se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, por inhalación, o tópico, particularmente en los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a discreción del profesional. En la mayoría de los casos, la administración dará como resultado la liberación de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina a la corriente sanguínea.
En realizaciones específicas, puede que sea deseable administrar localmente los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. Esta opción se puede alcanzar, por ejemplo, y sin ningún sentido limitativo, mediante infusión local durante una cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en combinación con un apósito después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de sialastic, o
fibras.
También se puede utilizar la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o un nebulizador, y una formulación con un agente aerosolizante, o a través de perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden administrar en una vesícula, en particular un liposoma (ver Science 249:1527-1533 (1990), de Langer, y Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 y 353-365 (1989), de Treat et al.).
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Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden administrar en un sistema de liberación controlada (ver, por ejemplo, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, págs. 115 a 138 (1984), Goodson). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada descritos en el estudio de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una de las realizaciones, se puede usar una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra de las realizaciones, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Todavía en otra de las realizaciones, un sistema de liberación controlada se puede situar en las proximidades de un objetivo de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, siendo necesaria de este modo solamente una fracción de la dosis sistémica.
La presente memoria descriptiva describe composiciones que pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma correspondiente a una administración adecuada para el animal.
Dichos excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los correspondientes de origen petrolífero, animal, vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser una disolución salina, goma arábiga, gelatina, engrudo de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Adicionalmente, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. Cuando se administran a un animal, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser estériles. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se administra intravenosamente. Como excipientes líquidos también se pueden utilizar disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerina, particularmente para disoluciones inyectables. Entre los excipientes farmacéuticos adecuados se incluyen también almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerina, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerina, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las composiciones, si se desea, también pueden contener pequeñas cantidades de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampón de pH.
Entre los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración intravenosa de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, disoluciones salinas normales (aproximadamente del 0,9%), polietilenglicol ("PEG") entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 30% diluido con disolución salina o agua, e hidroxipropil 6-ciclodextrina entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 30% diluida con agua.
Entre los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración intraperitoneal de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, disoluciones salinas normales (aproximadamente del 0,9%), PEG entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 30% diluido con disolución salina o agua, propilenglicol (PG) entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 30% diluido con disolución salina o agua, e hidroxipropil \beta-ciclodextrina entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 30% diluida con agua.
Entre los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración subcutánea e intramuscular de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, agua, disoluciones salinas normales (aproximadamente del 0,9%), PEG entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 30% diluido con disolución salina o agua, y PG entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 30% diluido con disolución salina o agua.
Entre los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración oral de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, agua, disoluciones salinas normales (aproximadamente del 0,9%), polietilenglicol PEG entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 30% diluido con disolución salina o agua, hidroxipropil \beta-ciclodextrina entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 30% diluida con agua, PG entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 30% diluido con disolución salina o agua, y metilcelulosa entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 5% diluida con agua.
Entre los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración intracerebroventricular e intratecal de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, disoluciones salinas normales (aproximadamente del 0,9%).
Las composiciones pueden adoptar la forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una de las realizaciones, la composición se presenta en forma de una cápsula (ver por ejemplo, patente U.S. No. 5.698.155). En la publicación Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19ª ed. 1995), incorporada al presente documento a título de referencia, se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados.
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En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se formulan según procedimientos rutinarios en forma de una composición adaptada para su administración oral a un animal, particularmente un ser humano. Las composiciones para administración oral se pueden presentar, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Las composiciones administradas oralmente pueden contener agentes conservantes, agentes colorantes, y uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina y agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza, para proporcionar una preparación farmacéuticamente palatable. Por otra parte, cuando se encuentren en forma de comprimido o píldora, las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto accionador osmóticamente activo son también adecuadas para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una apertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles de pico de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerina o estearato de glicerina. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarinato sódico, celulosa, y carbonato magnésico. En una de las realizaciones, estos excipientes son de calidad farmacéutica.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden formular para administración intravenosa. En una de las realizaciones, las composiciones para administración intravenosa comprenden el compuesto disuelto en un tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lidocaína para reducir el dolor en el lugar de la inyección. En general, los ingredientes se suministran bien por separado o bien mezclados conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un envase herméticamente sellado tal como una ampolla o un sobre que indique la cantidad de agente activo. Cuando los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se deban administrar mediante infusión, los mismos se pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga una disolución salina o agua de calidad farmacéutica estéril. Cuando los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se administren mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para la inyección o de disolución salina de manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden administrar a través de unos medios de liberación controlada o por dispositivos de administración que son bien conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes descritos en las patentes U.S. Nos.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, incorporándose cada uno de ellos al presente documento a título de referencia. Dichas formas de dosificación se pueden usar para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseada en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas, conocidas para aquellos con conocimientos habituales en la materia, incluyendo las descritas en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para ser usadas con los compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. De este modo, la invención incluye formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral tales como, aunque sin limitarse a las mismas, comprimidos, cápsulas, gelcaps, y caplets que están adaptados para la liberación controlada.
Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada pueden tener el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la alcanzada por sus homólogos no controlados. En una de las realizaciones, una composición de liberación controlada comprende una cantidad mínima de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina para curar o controlar la condición en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida, y un aumento del cumplimiento del paciente. Adicionalmente, las composiciones de liberación controlada pueden influir favorablemente en el tiempo del comienzo de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, y por lo tanto pueden reducir la aparición de efectos secundarios (por ejemplo,
negativos).
En una de las realizaciones, las composiciones de liberación controlada pueden liberar inicialmente una cantidad de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina que trate o evite puntualmente el dolor o la diarrea, y que libere de forma gradual y continua otras cantidades del Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante del Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en el cuerpo, el Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se puede liberar desde la forma de dosificación a una velocidad que sustituirá la cantidad de Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina que esté siendo metabolizada y excretada desde el cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, cambios del pH, cambios de temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
La cantidad de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina que resulta efectiva en el tratamiento o la prevención del dolor o la diarrea puede depender de la naturaleza o gravedad del trastorno o condición que provoque el dolor, y se puede determinar a través de técnicas clínicas normalizadas. Adicionalmente, se pueden utilizar opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar las cantidades de dosificación efectivas óptimas. La dosis precisa a utilizar también puede depender de la vía de administración deseada, y del grado o la gravedad del dolor o la diarrea y la misma se debería determinar según el criterio del profesional y las circunstancias de cada paciente considerando los estudios clínicos publicados. No obstante, las cantidades de dosificación efectivas adecuadas están comprendidas entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 2.500 miligramos aproximadamente cada 4 horas, aunque típicamente de forma aproximada 100 mg o menos. En una de las realizaciones, la cantidad de dosificación efectiva está comprendida entre aproximadamente 0,01 miligramos y aproximadamente 100 miligramos de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina aproximadamente cada 4 horas, en otra de las realizaciones entre aproximadamente 0,020 miligramos y aproximadamente 50 miligramos aproximadamente cada 4 horas, y en otra de las realizaciones entre aproximadamente 0,025 miligramos y aproximadamente 20 miligramos aproximadamente cada 4 horas. Las cantidades de dosificación descritas en el presente documento hacen referencia a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, las cantidades de dosificación efectivas se corresponden con la cantidad total administrada.
Cuando se haga entrar en contacto un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina in vitro con una célula capaz de expresar un receptor opioide, la cantidad efectiva estará comprendida típicamente entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg/L, en una de las realizaciones entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 50 mg/L, y en otra de las realizaciones entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg/L, de una disolución o suspensión de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Cuando se haga entrar en contacto un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina in vivo con una célula capaz de expresar un receptor opioide, la cantidad efectiva estará comprendida típicamente entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en una de las realizaciones entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y en otra de las realizaciones entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día.
Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden someter a ensayo in vitro o in vivo en relación con su capacidad de tratar o prevenir el dolor o la diarrea antes de su uso en humanos. Para demostrar la seguridad o eficacia de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se pueden usar sistemas de modelos animales.
Los métodos para tratar o prevenir el dolor o la diarrea en un animal pueden comprender además la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico al animal.
Los presentes métodos para estimular la función del receptor opioide en una célula pueden comprender además entrar en contacto la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico.
Entre los ejemplos de otros agentes terapéuticos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antimigrañoso, un inhibidor de la Cox-II, un antiemético, un bloqueante \beta-adrenérgico, un anticonvulsivante, un antidepresivo, un bloqueante de los canales de Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente contra la ansiedad, un agente para tratar o prevenir un trastorno adictivo y mezclas de los mismos.
Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas para aquellos expertos en la materia. No obstante, queda claramente dentro del ámbito de los profesionales cualificados la determinación del intervalo óptimo de las cantidades efectivas del otro agente terapéutico. En una de las realizaciones de la invención, en la que se administra a un animal otro agente terapéutico, la cantidad efectiva del Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina es menor de lo que sería su cantidad efectiva en el caso de que no se administrase el otro agente terapéutico. En este caso, sin entrar en discusiones teóricas, se cree que el Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y el otro agente terapéutico actúan de forma sinérgica para tratar o prevenir el dolor o la diarrea.
Entre los ejemplos de agonistas opioides útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitaceno, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide se selecciona de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de analgésicos no opioides útiles se incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales de los mismos, y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de otros analgésicos no opioides adecuados se incluyen las siguientes clases químicas, no limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados del para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidinadionas (fenilbotazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para obtener una descripción más detallada de los NSAID, consultar Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout de Paul A. Insel, en The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds., 9ª ed. 1996) y Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221, de Glen R. Hanson (A. R. Gennaro ed. 19ª ed. 1995) los cuales se incorporan en su totalidad al presente documento a título de referencia. En la patente U.S. No. 6.136.839, se describen inhibidores de la Cox-II e inhibidores de la 5-lipoxigenasa adecuados, así como combinaciones de los mismos. Entre los inhibidores de Cox-II se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el rofecoxib y celecoxib.
Entre los ejemplos de agentes antimigrañosos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, dimetotiazina, lisurida, lomerizina, oxetorona de metisergida, pizotilina, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico también puede ser un agente antiemético. Entre los agentes antieméticos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxicina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclicina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperacina, tioproperacina, tropisetrón, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de bloqueantes \beta-adrenérgicos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol.
Entre los ejemplos de anticonvulsivantes útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarbo, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbiturico, fenitoína, fetenilato sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida.
Entre los ejemplos de antidepresivos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropión, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxacina, y cimeldina.
Entre los ejemplos de bloqueantes útiles de los canales de Ca2+ se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina.
Entre los ejemplos de agentes anticancerígenos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acivicina, aclarubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sodio, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sodio, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluyendo interleucina recombinante II o rIL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-Ia, interferón gamma-1b, iproplatino, clorhidrato de irinotecano, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sodio, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, peplomicina sulfato, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimer sodio, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtrazeno, sparfosato sodio, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, streptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalano sodio, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazoturina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato de tubulozol, uramustina, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, clorhidrato de zorubicina.
Entre los ejemplos de otros fármacos anticancerígenos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de la ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarélix; proteína-1 morfogenética anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de la baccatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonistas; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados del beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor del bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamidaamino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de la combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol; 9-dioxamicina; espiromustina de difenil; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de la estramustina; agonistas de los estrógenos; antagonistas de los estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunonmicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de crecimiento 1 de tipo insulina; agonistas de los interferones; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia, interferón alfa leucocitario; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; disacárido péptido lipófilo; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos Iíticos; maitansina; mannostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; inetioninasa; metoclopramida; inhibidor del MIF; mifepristona; miltefosina; milimostim; ARN de doble cadena con errores de emparejamiento; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida; mitotoxina de saporina-factor de crecimiento fibroblástico; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de pared celular miobacteriana; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de múltiples tumores 1; agente anticancerígeno a base de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citoquinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos del paclitaxel; derivados del paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosán polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejos de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de la proteasoma; modulador inmunológico basado en la proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, en microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la proteína farnesil transferasa en los ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rhizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión para antígenos, de cadena única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión para la somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidores de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonistas superactivos de los péptidos intestinales vasoactivos; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; yodometilato de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de las células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreótida; variolina B; terapia con genes eritrocitarios, sistema de vectores; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; cilascorbo; y zinostatina estimalámero.
Entre los agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un trastorno adictivo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiáceo, 3-fenoxipiridina, y antagonistas de la serotonina.
Entre los ejemplos de agentes útiles contra la ansiedad se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, benzodiacepinas, tales como alprazolam, clordiacepóxido, clonacepam, cloracepato, diacepam, halacepam, loracepam, oxacepam, y pracepam; agentes no benzodiacepínicos, tales como buspirona; y tranquilizantes, tales como barbitúricos.
Entre los ejemplos de agentes antidiarreicos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, loperamida, difenoxilato con atropina, clonidina, octreotida, y colestiramina.
Uno de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y el otro agente terapéutico pueden actuar de forma aditiva o, en una de las realizaciones, de forma sinérgica. En una de las realizaciones, uno de los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se administra simultáneamente con otro agente terapéutico; por ejemplo, se pueden administrar una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Alternativamente, se pueden administrar simultáneamente una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y una composición diferente que comprenda una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina antes o después de la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta realización, el Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se administra mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras el Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina ejerce su efecto preventivo o terapéutico para tratar o prevenir el dolor o la diarrea.
Una composición de la invención se prepara a través de un método que comprende la mezcla de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla se puede lograr usando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o sal) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una de las realizaciones, la composición se prepara de tal manera que el Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina está presente en la composición en una cantidad efectiva.
4.4.2 Kits
La memoria descriptiva describe kits que pueden simplificar la administración de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina a un animal.
Uno de los kits típicos comprende una forma de dosificación unitaria de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina. En una de las realizaciones, la forma de dosificación unitaria es un envase, en una de las realizaciones un envase estéril, que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que enseñen el uso del Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina para tratar o prevenir el dolor o la diarrea. El kit también puede comprender adicionalmente una forma de dosificación unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un envase que contenga una cantidad efectiva del otro agente terapéutico. En una de las realizaciones, el kit comprende un envase que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Entre los ejemplos de otros agentes terapéuticos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes ofrecidos anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender además un dispositivo que sea útil para administrar las formas de dosificación unitaria. Entre los ejemplos de dispositivos de este tipo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, jeringuillas, bolsas de goteo, parches, bolsas de enema e inhaladores.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención y, evidentemente, no deberían considerarse de manera que limiten específicamente la invención descrita y reivindicada en el presente documento. Aquellas variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes conocidos en la actualidad o que se desarrollen posteriormente, que se situarían dentro del ámbito correspondiente a los expertos en la materia, y los cambios en la formulación o cambios menores en el diseño experimental, deben considerarse incluidos dentro del alcance de la invención incorporado al presente documento.
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5. Ejemplos
Los Ejemplos 1 a 7 hacen referencia a la síntesis de Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina ilustrativos de la presente invención.
5.1 Ejemplo 1
Síntesis del compuesto AAA 
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Esquema 11
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77 
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A una disolución de (A) (3,0 mmol) y (B) (3,0 mmol) en 10 ml de DMF se le añadieron 1,2 equivalentes de DIEA. La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (20 ml x 2). La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% NEt_{3}/25% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el producto deseado (C) en forma de un sólido incoloro. Compuesto (C): Rendimiento: 85%, pureza (HPLC) > 97%; MS: m/z 381,3; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,05-2,15 (m, 4H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,0 (t, 1H), 7,1-7,4 (m, 11H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,55 (m, 2H).
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Esquema 12
78
A una disolución de (C) (0,5 mmol) en 10 ml de tolueno se le añadieron 2 equivalentes de Me_{3}SiN_{3} y 0,1 eq de óxido de dibutilestaño. La mezcla se agitó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 24 horas. La LC/MS indicó una reacción completa. El disolvente se evaporó al vacío. Los materiales sin tratar se disolvieron en CHCl_{3} y se cargaron en la columna la cual se cargó con 5 g de gel de sílice. Se llevó a cabo una cromatografía flash con una elución con 5% Et_{3}N, 25% acetato de etilo y 70% Hexano, a continuación 10% Et_{3}N, 40% EtOAc, 50% Hexano. Finalmente una elución con 2% NH_{3}/H_{2}O, 15 metanol, y 83% CH_{2}Cl_{2}. Esta operación proporcionó el compuesto (AAA) en forma de un sólido. Compuesto (AAA): Rendimiento 30%; Pureza (HPLC) > 97%, MS: m/z 424,2; ^{1}H NMR (MeOD): \delta 2,3-2,5 (m, 4H), 2,8-3,1 (m, 6H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,9 (t, 1H), 7,1-7,3 (m, 15H).
5.2 Ejemplo 2
Síntesis del compuesto ACY
Esquema 13
79
A una disolución de (D) (3,0 mmol) y (B) (3,0 mmol) en 10 ml de DMF se le añadieron 1,2 equivalentes de DIEA. La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (20 ml x 2). La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% NEt_{3}/25% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el producto deseado (E) en forma de un sólido incoloro. Compuesto (E): Rendimiento: 80%; pureza (HPLC) > 97%; MS: m/z 406,2; ^{1}H NMR (CDCl_{3}); \delta 2,0-2,1 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 6H), 2,9-3,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 15H).
Esquema 14
80
A una disolución de (E) (4,0 mmol) en 15 ml de p-xileno se le añadieron 1,1 equivalentes de Me_{3}SnN_{3}. La mezcla se agitó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 36 horas. La mezcla de la reacción se enfrió y se vertió en 150 ml de NaOH 1M. Se añadió éter dietílico (150 ml) y esta disolución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con éter dietílico (150 ml x 1). La capa acuosa se acidificó a un pH 6,3 con ácido acético/acetato de amonio. El sólido se filtró, se lavó con agua (100 ml), y se trituró con metanol frío para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco. La cromatografía flash con elución con acetato de etilo, a continuación acetato de etilo:metanol (70:30), proporcionó el compuesto (ACY) en forma de un sólido blanco. El Compuesto (ACY) (5,0 g, 11,14 mmol) se suspendió en metanol hirviendo (200 mL) con agitación. Se añadió ácido sulfámico (1,08 g 11,14 mmol) en agua caliente (5 mL) para formar una disolución clara. La misma se dejó enfriar lentamente durante varias horas, a continuación se filtró para proporcionar la sal de sulfamato del compuesto (ACY) (4,46 g, 73%) en forma de agujas blancas. Compuesto (ACY) (sal de sulfamato): pureza > 97% (HPLC); MS: m/z 449,2 ^{1}H NMR (DMSO-d6); \delta 2,25-2,4 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 21-1), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,7-2,85 (m, 4H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,3-3,4 (bs, 2H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 8H).
5.3 Ejemplo 3
Síntesis del Compuesto ADI y BDI 
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Esquema 15
81 
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A una disolución del compuesto (ACY) (0,45 mmol) en DMF seco se le añadió trietilamina (0,54 mmol), seguida por el agente alquilante Br (CH_{2})_{2}C(O)O(CH_{2}CH_{3}) (0,54 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla enfriada se dividió entre éter y salmuera, y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio para producir una goma incolora a amarillo pálido. La trituración con éter/hexanos o éter/etilacetato (1:1, 10 mL) precipitó el compuesto (ADI) en forma de un sólido blanco a partir de las aguas madres: rendimiento: 24%; pureza (HPLC) > 97%; MS: m/z 549,3 (M+1), ^{1}H NMR (DMSO d6); \delta 2,2-2,6 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,05 (t, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,95 (q, 2H), 4,9 (t, 2H), 7,1-8,1 (m, 17H).
Las aguas madres comprenden el compuesto (ADI) y el compuesto (BDI), los cuales se separan usando métodos de separación convencionales.
5.4 Ejemplo 4
Síntesis del compuesto ADQ y BDQ 
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Esquema 16
82 
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A una disolución del compuesto (ACY) (0,45 mmol) en DMF seco se le añadió trietilamina (0,54 mmol), seguida por el agente alquilante (Br (CH_{2})_{2}NHSO_{2}CH_{3}) (0,54 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla enfriada se dividió entre éter y salmuera, y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio para producir una goma incolora a amarillo pálido. La trituración con éter/hexanos o éter/etilacetato (1:1, 10 mL) precipitó el compuesto (ADQ) en forma de un sólido blanco a partir de las aguas madres: rendimiento: 59%; pureza (HPLC) > 97%; MS: m/z 570,2 (M+1), ^{1}H NMR (CD_{3}OD); \delta 2,1-2,3 (m, 6H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,85 (d, 4H), 3,25-3.35 (m, 1H), 3,6 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,38-7.45 (m, 8H).
Las aguas madres comprenden el compuesto (ADQ) y el compuesto (BDQ), los cuales se separan usando métodos de separación convencionales.
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5.5 Ejemplo 5
Síntesis de los compuestos ACZ y BCZ 
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Esquema 17
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83 
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A una disolución de (ACY) (0,78 mmol) en DMF seco (5 mL) se le añadió trietilamina (0,94 mmol), seguida por 2-bromoacetamida (0,27 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla enfriada se dividió entre éter y salmuera, y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio para producir una goma amarilla pálida. La cromatografía flash (SiO_{2}, éter:metanol:hidróxido de amonio (1000:4:1)) proporcionó el compuesto (ACZ) en forma de un sólido blanco. (rendimiento del 48%). Compuesto (ACZ): pureza > 97% (HPLC); MS: m/z 506,2 (M+1); ^{1}H NMR (DMSO d6): \delta 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 6H), 5,35 (s, 2H), 7,0-7,5 (m, 16H), 7,7 (m, 1H).
Un proceso de cromatografía adicional proporciona el compuesto (BCZ).
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5.6 Ejemplo 6
Síntesis del Compuesto AFD 
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Esquema 18
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84 
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Se suspendió ácido 4-bromo-2,2-difenilbutílico (compuesto (F), 23 g, 72 mmol) en 150 mL de cloroformo, y se añadieron 20 mL de cloruro de tionilo (270 mmol) por goteo. Después de la adición del cloruro de tionilo, se añadieron 0,2 mL de dimetilformamida, y la disolución resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas. A continuación, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de ácido 4-bromo-2,2-difenilbutílico (compuesto (G) en forma de un aceite amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A 100 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso saturado se le añadieron 50 ml de una disolución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano. La disolución resultante se enfrió a 0ºC y una disolución del compuesto (G) preparado tal como se ha descrito anteriormente, disuelta en 100 ml de tolueno se añadió por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación durante aproximadamente 12 horas. Las capas orgánicas y acuosas de la mezcla de la reacción se separaron y la capa acuosa se extrajo con 30 ml de tolueno y a continuación se extrajo 3 veces con 100 ml de cloroformo y se combinaron los extractos orgánicos. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (K_{2}CO_{3}), y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un residuo que cristalizó a partir de metil iso-butil cetona para proporcionar 12 g (rendimiento del 53%) de bromuro de dimetil (tetrahidro-3,3-difenil-2-furilideno)amonio (compuesto (H)).
\newpage
Esquema 19
85
A una disolución del compuesto (H) (3,0 mmol) y (B) (3,0 mmol) en 10 ml de DMF se le añadieron 3 equivalentes de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (20 ml x 2). La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% NEt_{3}/25% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el compuesto del producto (I) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 81%); pureza (HPLC): > 97%; MS: m/z 452,2 ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,0-2,1 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 5H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (bs, 3H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 12H).
Esquema 20
86
A una disolución del compuesto (I) (0,5 mmol) en 10 ml de tolueno se le añadieron 2 equivalentes de Me_{3}SiN_{3} y 0,1 eq de óxido de dibutilestaño. La mezcla se agitó a reflujo en una atmósfera de argón durante 24 horas. La LC/MS indicó que la reacción se había completado. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto sin tratar se disolvió en CHCl_{3} y se cargó en la columna que contenía 5 g de gel de sílice. Se llevó a cabo una cromatografía flash con elución con 5% Et_{3}N, 25% acetato de etilo y 70% hexano, a continuación 10% Et_{3}N, 40% EtOAc, 50% hexano, y finalmente con elución con 2% NH_{3}/H_{2}O, 15% metanol y 83% CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo el compuesto (AFD) en forma de un sólido (rendimiento: 35%); pureza > 97% (HPLC); MS: m/z 495,2; ^{1}H NMR (DMSO d6): \delta 2,2 (bs, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9 (bs, 3H), 3,3-3,4 (bs, 3H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,4-7,5 (m,
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5.7 Ejemplo 7
Síntesis de los compuestos AFE y BFE
Esquema 21
87
A una disolución del compuesto (AFD) (0,40 mmol) en DMF seca se le añadió trietilamina (0,45), seguida por el agente alquilante Br (CH_{2})C(O)NH_{2} (0,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla enfriada se vertió en NaOH 1M (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó en el evaporador rotatorio para dejar una goma. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2}, éter:metanol:hidróxido de amonio (200:10:1)) proporcionó el compuesto (AFE) en forma de una goma incolora: (rendimiento el 69%); pureza > 97% (HPLC); MS: m/z 552,3 (M+1), ^{1}H NMR (DMSO d6): \delta 2,2-2,3 (br s, 3H), 2,35-3,0 (m, 11H), 3,3-3,4 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 7,15-7,5 (m, 16H), 7,8 (br s, 1H).
Una cromatografía adicional proporciona el Compuesto (BFE).
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5.8 Ejemplo 8
Síntesis de los compuestos AFV y BFV
Esquema 22
88
A una disolución del compuesto (AFD) (0,40 mmol) en DMF seca se le añadió trietilamina (0,45), seguida por el agente alquilante Br (CH_{2})_{2}NHSO_{2}CH_{3} (0,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla enfriada se vertió en NaOH 1M (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó en el evaporador rotatorio para dejar una goma. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2}, éter:metanol:hidróxido de amonio (200:10:1)) proporcionó el compuesto (AFV) en forma de una goma incolora: (rendimiento: 26%); pureza > 97% (HPLC), MS: m/z 616,3 (M+1), ^{1}H NMR (DMSO d6): \delta 2,1-2,2 (br s, 3H), 2,3-2,4 (m, 5H), 2,75 (s, 3H), 2,9-2,10 (br s, 3H), 3,3-3,4 (m, 6H), 3,5 (m, 3H), 4,65 (m, 2H), 7,15-7,5 (m, 16H).
Una cromatografía adicional proporciona el compuesto (BFV).
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5.9 Ejemplo 22
Ensayos de afinidad de unión de los receptores \mu y ORL-1
El siguiente ejemplo demostrará que los compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina se unen a los receptores \mu u ORL-1 y, por consiguiente, son útiles para tratar o prevenir el dolor o la diarrea.
5.9.1 Materiales y métodos Preparación de la membrana de los receptores ORL-1
Todos los reactivos se obtienen en Sigma (St. Louis, MO) a no ser que se indique lo contrario. Las membranas de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor de tipo receptor opioide humano (ORL-1) (Perkin Elmer, Boston, MA) se preparan lisando células en un tampón hipotónico helado (2,5 mM MgCl_{2}, 50 mM HEPES, pH 7,4) (cubeta 10 mL/10 cm), seguida por una homogeneización con un triturador de tejido/una mano de mortero de teflón. Las membranas se recogen por centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC, y los pellets se resuspenden en un tampón hipotónico hasta una concentración final de 1-3 mg/mL. Las concentraciones de proteínas se determinan usando el reactivo para ensayo de proteínas BloRad (Hercules, CA) con seroalbúmina bovina como patrón. Se almacenan alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 a -80ºC.
Procedimientos del ensayo de unión de los receptores \mu y ORL-1
Los ensayos de unión de dosis-desplazamiento de radioligandos para los receptores OPL-1 y \mu hacen uso de la [^{3}H]-nociceptina 0,1 nM o la [^{3}H]-diprenorfina 0,2 nM (NEN, Boston, MA), respectivamente, con entre 5 y 20 mg de proteína de membrana/pocillo en un volumen final de 500 ml de tampón de unión (10 mM MgCl_{2}, 1 mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM HEPES, pH 7,4). Las reacciones se llevan a cabo en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de nociceptina no marcada (American Peptide Company, Sunnyvale, CA) o naloxona, para el ORL-1 y el \mu, respectivamente. Todas las reacciones se efectúan en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante entre 1 y 2 horas a temperatura ambiente. Las reacciones de unión finalizan mediante filtración rápida en placas de filtración Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard, Meriden, CT) empapadas previamente en 0,5% polietilenimina usando un cosechador de tejido de 96 pocillos (Brandel, Galthersburg, MD) seguidas por la realización de tres lavados de filtración con 500 \muL de tampón de unión helado. Subsiguientemente, las placas de filtración se secan a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se añade (50 \muL/pocillo) un cóctel de centelleo BetaScint (Wallac, Turku, Finlandia), y se realiza un recuento de las placas usando un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo. Los datos se analizan usando las funciones de ajuste de curvas de competición en un sitio en el GraphPad PRISM v.3.0 (San Diego, CA).
5.9.2 Datos de unión del receptor \mu
En general, cuanto menor sea el valor Ki, más eficaces serán los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en el tratamiento o la prevención del dolor o la diarrea. Típicamente, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 300 o menor para la unión a los receptores opioides \mu. En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina de la presente invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 0,1 o menor. El compuesto AFD, como Com-
puesto ilustrativo de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina, tiene una Ki (nM) de 3,2 para la unión a receptores opioides \mu.
5.9.3 Datos de unión de los receptores ORL-1
En general, cuanto menor sea el valor Ki, más eficaces serán los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina en el tratamiento o la prevención del dolor o la diarrea. Típicamente, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10.000 o menor para los receptores ORL-1. En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 2.000 o menor. En otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1.000 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menor.
5.10 Ejemplo 23
Actividad funcional de la \gammaS con receptores opioides u y ORL-1
El siguiente ejemplo demostrará que los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina estimulan la función de los receptores \mu u ORL-1 y, por consiguiente, son útiles para tratar o prevenir el dolor o la diarrea.
5.10.1 Materiales y métodos
Se efectúan ensayos funcionales de la [^{35}S]GT\gammaS usando membranas de receptores ORL-1 o \mu recién descongeladas, según sea adecuado. Las reacciones de los ensayos se propagan añadiendo secuencialmente los siguientes reactivos al tampón de unión (100 mM, NaCl, 10 mM MgCl_{2}, 20 mM HEPES, pH 7,4) en hielo (concentraciones finales indicadas): proteína de membrana (0,066 mg/mL para el receptor ORL-1 0,026 mg/mL para el receptor \mu), saponina (10 mg/ml), GDP (3 mM) y [^{35}S]GTP\gammaS (0,20 nM; NEN). La disolución de la membrana preparada (190 \muL/pocillo) se transfiere a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contienen 10 \muL de disoluciones madre concentradas 20x de la nociceptina agonista preparada en sulfóxido de dimetilo ("DMSO"). Las placas se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones finalizan mediante filtración rápida en placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard, Meriden CT) usando un cosechador de tejido de 96 pocillos (Brandel, Gaithersburg, MD) seguido por tres lavados de filtración con 200 \muL de tampón de unión helado (10 mM NaH_{2}PO_{4}, 10 mM Na_{2}HPO_{4}, pH 7,4). Subsiguientemente, las placas de filtración se secan a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se añade (50 \muL/pocillo) un cóctel de centelleo BetaS-cint (Wallac, Turku, Finlandia) y se realiza un recuento de las placas usando un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo. Los datos se analizan usando las funciones de ajuste de curvas dosis-respuesta sigmoideas en el GraphPad PRISM v.3.0.
5.10.2 Datos de la función de los receptores \mu
La EC_{50} GTP \mu es la concentración de un compuesto que proporciona el 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor \mu. Típicamente, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina que tienen una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 5.000 o menor estimulan la función de los receptores opioides \mu. En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 1.000 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 100 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4- fenilpiperidina tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 10 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 1 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 0,1 o menor.
El % Emax GTP \mu es el efecto máximo obtenido por un compuesto con respecto al efecto obtenido por la [D-Ala2, N-metil-Phe4, Gly-o15]-encefalina ("DAMGO"), un agonista \mu estándar. En general, el valor de Emax GTP \mu (%) mide la eficacia de un compuesto para tratar o prevenir el dolor o la diarrea. Típicamente, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Emax GTP \mu (%) mayor que el 50%. En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Emax GTP \mu (%) mayor que el 75%. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Emax GTP \mu (%) mayor que el 88%. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una Emax GTP \mu (%) mayor que el 100%.
5.10.3 Datos de la función de los receptores ORL-1
La EC_{50} GTP ORL-1 es la concentración de un compuesto que proporciona el 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor ORL-1. Los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina que tienen una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximada- mente 10.000 o menor estimulan la función de los receptores opioides ORL-1. En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 1.000 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 100 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 50 o menor. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 10 o menor.
El % Emax GTP ORL-1 es el efecto máximo obtenido por un compuesto con respecto al efecto obtenido por la nociceptina, un agonista ORL-1 estándar. En general, el valor de Emax GTP ORL-1 (%) mide la eficacia de un compuesto para tratar o prevenir el dolor o la diarrea. Típicamente, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tienen un Emax GTP ORL-1 (%) mayor que el 50%. En una de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) mayor que el 75%. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) mayor que el 88%. Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) mayor que el 100%.
Los siguientes puntos pueden mejorar la comprensión de la invención:
1. Compuesto de fórmula (Ia):
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89 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
\quad
Ar_{1} es -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
Ar_{3} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G es -H, -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4}, -L-(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})CO_{2}R_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}- o -SO-;
\quad
R_{1} = -H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente -halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o-CH_{2}NH(alquiloC_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NH_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
p = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que m = 1 y G = H.
4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que R_{1} es -C(O)NH_{2},
-C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}).
5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que R_{1} es -CN.
6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que p = 0 y q = 0.
7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que G = -(CH_{2})_{2}NHSO_{2}H.
8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que G = -CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -CH_{2}C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}).
9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que G = -(CH_{2})_{2}C(O)OCH_{2} CH_{3},
10. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que G = -(CH_{2})_{4}C(O)OCH_{2}CH_{3}.
11. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1, en el que p = 1.
12. Composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Composición según el punto 12, que comprende además un analgésico opioide.
14. Composición según el punto 12, que comprende además un analgésico no opioide.
15. Composición según el punto 12, que comprende además un agente antiemético.
16. Método para tratar el dolor en un animal, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1 a un animal que tenga necesidad del mismo.
17. Método del punto 16, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico opioide
18. Método del punto 16, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico no opioide.
19. Método del punto 16, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente antiemético.
20. Método para estimular la función de los receptores opioides en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar un receptor opioide con una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto compuesto según el punto 1.
\newpage
21. Compuesto de fórmula (Ib):
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91
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
\quad
Ar_{1} es -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
Ar_{2} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G = H, -L(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}, -L-(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}- o -SO-;
\quad
R_{1} = -H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o-CH_{2}NH(alquiloC_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NH_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
p = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
23. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que m = 1 y G = H.
24. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que R_{1} es -C(O)NH_{2},
-C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}).
25. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que R_{1} es-CN.
26. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que p = 0 y q = 0.
27. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que G = -(CH_{2})_{2}
NHSO_{2}H.
28. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que G = -CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -CH_{2}C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}).
29. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que G = -(CH_{2})_{2}C(O)OCH_{2} CH_{3}.
30. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que G = -(CH_{2})_{4}C(O)OCH_{2}CH_{3}.
31. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21, en el que p = 1.
32. Composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
33. Composición según el punto 32, que comprende además un analgésico opioide.
34. Composición según el punto 32, que comprende además un analgésico no opioide.
35. Composición según el punto 32, que comprende además un agente antiemético.
36. Método para tratar el dolor en un animal, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21 a un animal que tenga necesidad del mismo.
37. Método del punto 36, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico opioide
38. Método del punto 36, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico no opioide.
39. Método del punto 36, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente antiemético.
40. Método para estimular la función de los receptores opioides en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar un receptor opioide con una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21.
41. Compuesto de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
\quad
Ar_{3} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G = H, -L(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}, -L-(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}- o -SO-;
\quad
R_{1} = H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
94
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o-CH_{2}NH(alquiloC_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NH_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
p = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que Ar_{3} es fenilo.
43. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que m = 1 y G = H.
44. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que R_{1} es -C(O)NH_{2},
-C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}).
45. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que R_{1} es -CN.
46. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que p = 0 y q = 0.
47. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que G = -(CH_{2})_{2}
NHSO_{2}H.
48. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que G = -CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -CH_{2}C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}).
49. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que G = -(CH_{2})_{2}C(O)OCH_{2} CH_{3}.
50. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que G = -(CH_{2})_{4}C(O)OCH_{2}CH_{3}.
51. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41, en el que p = 1.
52. Composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
53. Composición según el punto 52, que comprende además un analgésico opioide.
54. Composición según el punto 52, que comprende además un analgésico no opioide.
55. Composición según el punto 52, que comprende además un agente antiemético.
56. Método para tratar el dolor en un animal, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 41 a un animal que tenga necesidad del mismo.
57. Método del punto 56, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico opioide
58. Método del punto 56, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico no opioide.
59. Método del punto 56, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente antiemético.
60. Método para estimular la función de los receptores opioides en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar un receptor opioide con una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto compuesto según el punto 41.
61. Compuesto de fórmula (Id):
95 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en los que:
\quad
Ar_{3} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G = -H, -L(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}, -L-(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}- o -SO-;
\quad
R_{1} = -H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
96 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o-CH_{2}NH(alquiloC_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
p = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
62. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61, en el que Ar_{3} es fenilo.
63. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61, en el que m = 1 y G = H.
64. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61, en el que R_{1} es -C(O)NH_{2},
-C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}).
65. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el e punto 61, en el que R_{1} es -CN.
66. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61, en el que p = 0 y q = 0.
67. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61, en el que G = -(CH_{2})_{2}
NHSO_{2}H.
68. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61, en el que G = -CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -CH_{2}C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}).
69. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61, en el que G = -(CH_{2})_{2}C(O)OCH_{2} CH_{3}.
70. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61, en el que G = -(CH_{2})_{4}C(O)OCH_{2}CH_{3}.
71. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61, en el que p = 1.
72. Composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
73. Composición según el punto 72, que comprende además un analgésico opioide.
74. Composición según el punto 72, que comprende además un analgésico no opioide.
75. Composición según el punto 72, que comprende además un agente antiemético.
76. Método para tratar el dolor en un animal, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61 a un animal que tenga necesidad del mismo.
77. Método del punto 76, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico opioide
78. Método del punto 76, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico no opioide.
79. Método del punto 76, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente antiemético.
80. Método para estimular la función de los receptores opioides en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar un receptor opioide con una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto compuesto según el punto 61.
81. Método según cualquiera de los puntos 20, 40, 60 ó 80, en el que el receptor es un receptor \kappa-opioide.
82. Método según cualquiera de los puntos 20, 40, 60 ó 80, en el que el receptor es un receptor \mu-opioide.
83. Método según cualquiera de los puntos 20, 40, 60 ó 80, en el que el receptor es un receptor \delta-opioide.
84. Método según cualquiera de los puntos 20, 40, 60 ó 80, en el que el receptor es un receptor ORL-1.
85. Método para preparar una composición, comprendiendo el método la mezcla de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según los puntos 1, 21, 41, o 61, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
86. Kit que comprende un envase que contiene la composición del punto 1.
87. Kit que comprende un envase que contiene la composición del punto 21.
88. Kit que comprende un envase que contiene la composición del punto 41.
89. Kit que comprende un envase que contiene la composición del punto 61.
90. Composición según el punto 12, que comprende además un agente antidiarreico.
91. Composición según el punto 32, que comprende además un agente antidiarreico.
92. Composición según el punto 52, que comprende además un agente antidiarreico.
93. Composición según el punto 72, que comprende además un agente antidiarreico.
94. Método para tratar la diarrea en un animal, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 1 a un animal que tenga necesidad del mismo.
95. Método según el punto 94, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico opioide
96. Método según el punto 94, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de analgésico no opioide.
97. Método según el punto 94, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente antiemético.
98. Método para tratar la diarrea en un animal, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 21 a un animal que tenga necesidad del mismo.
99. Método según el punto 98, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico opioide
100. Método según el punto 98, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de analgésico no opioide.
101. Método según el punto 98, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente antiemético.
102. Método para tratar la diarrea en un animal, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el elemento 41 a un animal que tenga necesidad del mismo.
103. Método según el punto 102, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico opioide
104. Método según el punto 102, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de analgésico no opioide.
105. Método según el punto 102, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente antiemético.
106. Método para tratar la diarrea en un animal, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según el punto 61 a un animal que tenga necesidad del mismo.
107. Método según el punto 106, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un analgésico opioide
108. Método según el punto 106, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de analgésico no opioide.
109. Método según el punto 106, que comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente antiemético.
\newpage
110. Compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéutica del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
111. Compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéutica del mismo.

Claims (9)

1. Compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para usarse como medicamento, en los que:
\quad
Ar_{1} es -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
Ar_{2} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G es -H, -L-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{4}, -L-(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})CO_{2}R_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}- o -SO-;
\quad
R_{1} = H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente -halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o -CH_{2}NH(alquiloC_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NH_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
p = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
\newpage
2. Compuesto de fórmula (Ic) o (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para usarse como medicamento, en los que:
\quad
Ar_{3} es fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
G = H, -L-(CH_{2})_{n}C(O)OR_{4}, -L(CH_{2})_{n}R_{5}, -(alquileno C_{1}-C_{5})COOR_{4}, o -(alquileno C_{1}-C_{5})R_{5};
\quad
L = -C(O)-, -SO_{2}- o -SO-;
\quad
R_{1} = H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -CO_{2}R_{4}, -CHO, -CN, -(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos de forma independiente halógeno, -alquilo C_{1}-C_{3}, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
\quad
R_{4} = -H, -alquilo C_{1}-C_{10}, -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o -CH_{2}NH(alquiloC_{1}-C_{4});
\quad
R_{5} = -NH_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, o -heteroarilo(de 5 a 7 miembros), no estando sustituido cada uno de ellos o sustituyéndose con uno o más grupos R_{2};
\quad
m = un entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
n = un entero comprendido entre 1 y 4;
\quad
p = 0 ó 1;
\quad
q = un entero comprendido entre 0 y 3; y
\quad
r = un entero comprendido entre 1 y 6.
3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar_{1} y Ar_{2} son fenilo.
4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 2, en el que Ar_{3} es fenilo.
5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que m = 1 y G = H.
6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R_{1} es -C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}) ó -CN.
7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que p = 0 y q = 0.
8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que G = -(CH_{2})_{2}NHSO_{2}H, -CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}C(O)N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{2}C(O)OCH_{2} CH_{3} o -(CH_{2})_{4}C(O)OCH_{2}CH_{3}.
9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que p = 1.
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