JP2010163452A - 疼痛治療用４−テトラゾリル−４フェニルピペリジン誘導体 - Google Patents

疼痛治療用４−テトラゾリル−４フェニルピペリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物又はその薬学的に許容される塩の提供。
【解決手段】下式

の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を含む組成物を投与することを含む疼痛又は下痢の治療又は予防方法。
【選択図】なし

Description

本出願は、２００２年１１月１８日出願の米国特許仮出願番号６０／４２７，３８１号
、２００３年４月３日出願の米国特許仮出願番号６０／４６０，２７８号、及び２００３
年７月１７日出願の米国特許仮出願番号６０／４８８，４８８号の利益を請求するもので
ある。前記各出願の開示は、すべてが参照として本明細書に組み込まれている。
（１．技術分野）
本発明は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物；有効量の４−テトラゾ
リル−４−フェニルピペリジン化合物を含む組成物；及び有効量の４−テトラゾリル−４
−フェニルピペリジン化合物をかかる治療又は予防が必要な動物に投与することを含む動
物における疼痛又は下痢の予防又は治療方法に関する。
（２．背景技術）
疼痛は、患者が医者の助言及び治療を求める最も一般的な症状である。疼痛は急性また
は慢性であり得る。急性疼痛は、通常、自己限定性であり、一方、慢性疼痛は、３ヶ月又
はそれより長きにわたり持続することがあり、患者の人格、生活様式、機能能力又は総合
的な生活の質におて著しい変化を招くことがある（K.M.Foley, Pain, in Cecil Textbook
of Medicine 100-107, J. C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996）。
疼痛は、非オピオイド鎮痛薬、例えば、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリ
サリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナール
（diflusinal）及びナプロキセン；又はオピオイド鎮痛薬、例えば、モルフィン、ヒドロ
モルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン及びオキシモル
ホンを投与することにより、従来から処理されている。
ヤクシュ（Yaksh）の米国特許第６，５７６，６５０号Ｂ１、同第６，１６６，０３９
号及び同第５，８４９，７６１号、ならびにヤクシュらの米国特許第６，５７３，２８２
号は、主張によると末梢作用性抗痛覚過敏オピエートとして有用な、１，４置換ピペリジ
ン誘導体を記載している。
モギ（Mogi）らの米国特許第６，３６２，２０３号Ｂ１は、末梢鎮痛作用を示すと主張
されている４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン誘導体を記載している。
キャロン（Carron）らのカナダ特許第９４９５６０号は、鎮痛薬として有用であると主
張されている、１及び４位に置換基を有するピペリジン誘導体を記載している。
ダン（Dunn）らの国際公開公報第０２／３８１８５号Ａ２は、主張によると抗痛覚過敏
オピエートとして有用である１，４−置換ピペリジン化合物を記載している。
国際公開公報第０１／７０６８９号Ａ１の要約書も、主張によるとオピオイドδ受容体
作動薬として有用である、１及び４位に置換基を有するピペリジン誘導体を開示している
。
伝統的なオピオイド鎮痛薬は、それらが血液脳関門を通過すると薬理活性を発揮する。
しかし、この血液脳関門通過は、望ましくない中枢神経系媒介副作用、例えば、呼吸抑制
、薬物耐性増加、薬物依存性増加、便秘及び望ましくない高揚感を招くことがある。
疼痛又は下痢の治療又は予防に有用であり、疼痛又は下痢を治療するための伝統的な治
療法に随伴する１又はそれ以上の副作用を低下させるか回避する新薬が、依然として必要
とされているのは明らかである。
本出願のセクション２におけるいずれの参照の引用も、そうした参照が本出願に先行す
る技術であることの承認ではない。
（３．発明の開示）
本発明は、下記式（Ｉａ）：
（式中、
Ａｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又は
それ以上のＲ２基で置換されている）であり；
Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘ
テロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されて
いる）であり；
Ｇは、−Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ
５アルキレン）ＣＯ２Ｒ４、又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であり；
Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ−；
Ｒ１＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＯ、−Ｃ
Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、−ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ
３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であり
；
Ｒ４＝−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、又は−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ
２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−
Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、
フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換である
か、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）；
ｍ＝０から４の範囲の整数；
ｎ＝１から４の範囲の整数；
ｐ＝０又は１；
ｑ＝０から３の範囲の整数；
ｒ＝１から６の範囲の整数）
を有する化合物及びはそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
本発明は、下記式（Ｉｂ）：
（式中、
Ａｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又は
それ以上のＲ２基で置換されている）であり；
Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘ
テロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されて
いる）であり；
Ｇ＝Ｈ、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ５ア
ルキレン）ＣＯＯＲ４、又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５；
Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ−；
Ｒ１＝Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＯ、−ＣＮ
、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３
アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ４＝−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、又は−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ
２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−
Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、
フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換である
か、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）；
ｍ＝０から４の範囲の整数；
ｎ＝１から４の範囲の整数；
ｐ＝０又は１；
ｑ＝０から３の範囲の整数；
ｒ＝１から６の範囲の整数）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩も包含する。
本発明は、下記式（Ｉｃ）：
（式中、
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘ
テロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されて
いる）であり；
Ｇ＝Ｈ、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ５ア
ルキレン）ＣＯＯＲ４、又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５；
Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ−；
Ｒ１＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＯ、−Ｃ
Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３
アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ４＝−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、又は−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ
２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−
Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、
フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換である
か、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）；
ｍ＝０から４の範囲の整数；
ｎ＝１から４の範囲の整数；
ｐ＝０又は１；
ｑ＝０から３の範囲の整数；
ｒ＝１から６の範囲の整数）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩も包含する。
本発明は、下記式（Ｉｄ）：
（式中、
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘ
テロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されて
いる）であり；
Ｇ＝Ｈ、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ５ア
ルキレン）ＣＯＯＲ４、又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５；
Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ−；
Ｒ１＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＯ、−Ｃ
Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３
アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ４＝−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、又は−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ
２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−
Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、
フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換である
か、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）；
ｍ＝０から４の範囲の整数；
ｎ＝１から４の範囲の整数；
ｐ＝０又は１；
ｑ＝０から３の範囲の整数；
ｒ＝１から６の範囲の整数）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩も包含する。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される
塩（これらは、各々、「４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物」である）は
、動物における疼痛又は下痢の治療又は予防に有用である。
本発明は、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び薬学的に許
容される担体又は賦形剤を含む組成物にも関する。本組成物は、動物における疼痛又は下
痢の治療又は予防に有用である。
本発明は有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を収容した容器及
び疼痛又は下痢の治療又は予防にそれを使用するための指示を含むキットにも関する。
更に、本発明は、それらを必要とする動物に有効量の４−テトラゾリル−４−フェニル
ピペリジン化合物を投与することを含む、動物における疼痛又は下痢の予防方法に関する
。
更に、本発明は、それらを必要とする動物に有効量の４−テトラゾリル−４−フェニル
ピペリジン化合物を投与することを含む、動物における疼痛又は下痢の治療方法に関する
。
更に、本発明は、オピオイド受容体を発現することができる細胞を有効量の４−テトラ
ゾリル−４−フェニルピペリジン化合物と接触させることを含む、細胞におけるオピオイ
ド受容体機能の刺激方法に関する。
尚、更に、本発明は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物と薬学的に許
容される担体又は賦形剤とを混合する段階を含む、医薬組成物の調製方法に関する。
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示するための以下の詳細な説明及び実例と
なる実施例を参照することにより、さらに充分に理解することができる。
（４．発明の詳細な説明）
４．１ 定義
本明細書で用いられる場合、上で用いた用語は、以下の意味を有する：
「−Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１から３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非環状
炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖及び分枝鎖−Ｃ１〜Ｃ３アルキルには、−メチル、
−エチル、−ｎ−プロピル及びイソプロピルが挙げられる。
「−Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非環状
炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ４アルキルには、メチル、−エチル、−
ｎ−プロピル及び−ｎ−ブチルが挙げられる。代表的な分枝鎖−Ｃ１〜Ｃ４アルキルには
、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル及び−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ
る。
「−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非環状
炭化水素鎖を意味する。代表的は直鎖−Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、メチル、−エチル、−
ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的
な分枝鎖−Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル
、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチ
ルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、
１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、
１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１
，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジ
メチルブチル及び３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルには、メチル、
−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘ
プチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル及び−ｎ−デシルが挙げられる。代表的な分枝鎖
−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、−ｔｅ
ｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３
−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブ
チル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチ
ルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル
、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキ
シル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−
ジメチルペンチル、１，２−ジメチルへキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジ
メチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル及び３，３−ジ
メチルヘプチルが挙げられる。
「−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン」は、１から５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非環
状二価炭化水素を意味する。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン基は、−ＣＨ２−、−
（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、及び−（ＣＨ２）５−である。
代表的な分枝鎖−Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基には、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−
、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）
２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２Ｃ−及び−
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
「−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素
を意味する。代表的な−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチ
ル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル及び−シクロオクチルであ
る。
「−（５員〜７員）ヘテロアリール」は、その環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素
、酸素及び硫黄から独立して選択されたヘテロ原子で置換されている、５員〜７員芳香族
複素環を意味する。この（５員〜７員）ヘテロアリール環は、少なくとも１個の炭素原子
を含有する。代表的な−（５員〜７員）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、チオフ
ェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラ
ゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル及
びトリアジニルが挙げられる。
「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
用語「動物」には、ウシ、類人猿、サル、チンパンジー、ヒヒ、ウマ、ヒツジ、ブタ、
ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット
及びヒトが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で用いられる場合の「薬学的に許容される塩」という句は、４−テトラゾリル
−４−フェニルピペリジン化合物の酸性及び塩基性窒素基から形成される塩である。実例
となる塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩
、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸
塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−
ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられるが、それらに限定されない。句「薬学
的に許容される塩」は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、及び薬学的に許容される
無機又は有機塩基を有する４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の塩も指す
。実例となる塩基には、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウム、の水
酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウム、の水酸化物；他の金属
、例えばアルミニウム及び亜鉛、の水酸化物；アンモニア；ならびに有機アミン、例えば
、非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシ
ルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミ
ン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキ
ルアミン）、例えばモノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、
２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルア
ミン；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、
リシンなどが挙げられるが、それらに限定されない。
疼痛又は下痢「の治療」及び「を治療すること」という用語は、疼痛もしくは下痢の重
症度の低下又は疼痛もしくは下痢の停止を包含する。１つの実施形態において、「を治療
すること」又は「の治療」は、疼痛又は下痢の総合的な症状発現頻度を抑えること、例え
ば減少させることを包含する。
疼痛又は下痢「の予防」及び「を予防すること」という用語は、疼痛又は下痢の発症の
回避を包含する。
句「オピオイド受容体」は、δ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体、μ−オピ
オイド受容体又はＯＲＬ−１受容体を意味する。
４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物に関して用いられる時の「有効量」
という句は、動物における疼痛又は下痢の治療又は予防に有用であるか、細胞におけるオ
ピオイド受容体機能の刺激に有用である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合
物の量を意味する。
別の治療薬に関して用いられる時の「有効量」という句は、その治療薬の治療効果を生
じる量を意味する。
第一の基が、「１又はそれ以上の」第二の基「で置換されている」時、第一の基の１又
はそれ以上の水素原子各々が、第二の基で置換されている。
１つの実施形態において、第一の基は、３個の第二の基で置換されている。
もう１つの実施形態において、第一の基は、１又は２個の第二の基で置換されている。
もう１つの実施形態において、第一の基は、１個だけの第二の基で置換されている。
４．２ ４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物
上述のように、本発明は下記式（Ｉａ）：
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ３、Ｇ、ｍ、ｐ及びｑは、上で定義したとおりである
）
を有する４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及びそれらの薬学的に許容さ
れる塩を包含する。
１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｈであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるも
のである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ
−であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４＝Ｈであるものである
。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４＝−Ｃ１〜Ｃ１０アル
キルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｒ４であるも
のである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（
Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである
。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｈであるもの
である。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものであ
る。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であ
るものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ
Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２
であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｒ）立体配置であるも
のである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｓ）立体配置であるも
のである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合して
いる炭素原子が、（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子
が、（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合して
いる炭素原子が、（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子
が、（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｍ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｍ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｍ＝０、及びｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｍ＝１、及びｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｍ＝０、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｍ＝１、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ２が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ２が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ３が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１がＨであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２のあるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が−ＣＨＯであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が−ＣＮであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｒ１が下記：
であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ１が−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ１がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるも
のである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ１が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ１が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ２がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるも
のである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ２が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ２が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ１がシクロヘキシルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ａｒ１がシクロヘキシルであり、Ａｒ２がフェニルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものであ
る。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルである
ものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニ
ルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝１、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニ
ルであるものである。
式（Ｉａ）の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、下記の
構造：
及びその薬学的に許容される塩を有し、この式中のＧ及びＲ１は、次のとおりである：
本発明は下記式（Ｉｂ）：
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ３、Ｇ、ｍ、ｐ及びｑは、上で定義したとおりである
）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を更に包含する。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ＧがＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるもの
である。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−
であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝Ｈであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−Ｃ１〜Ｃ１０アルキ
ルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｒ４であるもので
ある。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｈであるものであ
る。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるも
のである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｒ）立体配置であるも
のである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるもの
である。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合して
いる炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子
が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合して
いる炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子
が（Ｓ）立体配置であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２で
あるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２で
あるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１がＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２のあるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−ＣＨＯであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−ＣＮであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が、下記：
であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ１が−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ１がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるもので
ある。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ１が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ１が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ２がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるもので
ある。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ２が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ２が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ１がシクロヘキシルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ１がシクロヘキシルであり、Ａｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるもの
である。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルで
あるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝１、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルで
あるものである。
式（Ｉｂ）の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、下記の
構造：
及びその薬学的に許容される塩を有し、この式中のＧ及びＲ１は、次のとおりである：
本発明は下記式（Ｉｃ）：
（式中、Ａｒ３、Ｒ１〜Ｒ３、Ｇ、ｍ、ｐ及びｑは、上で定義したとおりである）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を更に包含する。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ＧがＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるも
のである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ
−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝Ｈであるものである
。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−Ｃ１〜Ｃ１０アル
キルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｒ４であるもので
ある。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｈであるものであ
る。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるも
のである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるもの
である。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるもの
である。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合して
いる炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子
が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合して
いる炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子
が（Ｓ）立体配置であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２で
あるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２で
あるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１がＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２のあるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−ＣＨＯであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−ＣＮであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が、下記：
であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ３がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるもので
ある。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ３が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ３が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ならびにＡｒ１及びＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるもので
ある。
式（Ｉｃ）の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、下記構
造：
を有し、この式中のＧ及びＲ１は、次のとおりである：
本発明は下記式（Ｉｄ）：
（式中、Ａｒ３、Ｒ１〜Ｒ３、Ｇ、ｍ、ｐ及びｑは、上で定義したとおりである）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を更に包含する。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ＧがＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるも
のである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ
−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝Ｈであるものである
。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−Ｃ１〜Ｃ１０アル
キルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｒ４であるもので
ある。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｈであるものであ
る。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるも
のである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるもの
である。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるもの
である。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合して
いる炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子
が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合して
いる炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子
が（Ｓ）立体配置であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ２が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２で
あるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２で
あるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１がＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２のあるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−ＣＨＯであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−ＣＮであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｒ１が下記：
であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ３がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるもので
ある。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ３が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ａｒ３が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるもので
ある。
式（Ｉｄ）の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、下記の
構造：
及びその薬学的に許容される塩を有し、この式中のＧ及びＲ１は、次のとおりである：
４．３ ４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法
本発明の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、従来の有機合成を用い
て、及び下記の実例となる方法によって、製造することができる：
スキーム１は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２（式中、各Ｚは、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
基であるか、両方のＺ基とそれらが結合している窒素原子とが共に、Ｎ−（４−Ｒ４）−
Ｎ’−１−ピペラジニル、アジリジル、アゼチジル、ピロリジル、ピペリジル、ホモピペ
リジル、ピロリル又はモルホリニルを形成している）である４−テトラゾリル−４−フェ
ニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。ブロモ酸１を、チオ
ニルクロライドを使用してブロモ酸クロライド２に転化させる（J. S. Pizey, Synthetic
Reactions 2: 65 (1974)）。ブロモ酸クロライド２を、場合によってはＮａ２ＣＯ３な
どの塩基の存在下、Ｚ２ＮＨと反応させて、反応性中間体３を生じ、それを４−シアノ−
４−フェニルピペリジン４（スキーム１０）で処理して、シアノフェニル化合物５を生じ
る。シアノフェニル化合物５を、Ｍｅ３ＳｎＮ３又はＭｅ３ＳｉＮ３及び酸化スズで処理
して（S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 58: 4134 - 4141 (1993)）、Ｒ１が−
Ｃ（Ｏ）ＮＺ２であり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合
物６を生じる。化合物６をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１は、水素を除く上で定義したすべてのＧ
であり、及びＸは、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホネート、メタ
ンスルホネート又はトルエンスルホネートである）と反応させて、４−テトラゾリル−４
−フェニルピペリジン化合物７と８の混合物を生じる。化合物７と８は、通常の手段、例
えばシリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又は再結晶を用いて分
離することができる。前記式Ｇ１−Ｘの化合物は、購入することができ、又は通常の有機
合成法を用いて製造することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ
１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム２は、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ４である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン
化合物を製造するための方法を図示するものである。ブロモ酸クロライド２（スキーム１
）を、場合によっては塩基、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミン又はヒューニッヒ（Hunig's）塩基の存在下、Ｒ４ＯＨと反応させて、ブロモエス
テル９を生じる。ブロモエステル９を４−シアノ−４−フェニルピペリジン４（スキーム
１０）と反応させて、シアノフェニル化合物１０を生じ、それを、Ｍｅ３ＳｎＮ３又はＭ
ｅ３ＳｉＮ３及び酸化スズで処理して（S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 58: 4
139-4141 (1993)）、Ｒ１がＲ４ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル
−４−フェニルピペリジン化合物１１を生じる。化合物１１をＧ１Ｘ（式中、Ｇ１及びＸ
は、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリ
ジン化合物１２と１３の混合物を生じる。化合物１２と１３は、上に記載した通常の手段
を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ
１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム３は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である４−テトラゾリル
−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。化合物１
１（スキーム２）を塩基安定性保護基、例えばメシチレンスルホンアミド、シクロヘキシ
ルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、Ｎ−
（１−エトキシ）エチル基、又は同様の保護基（T. W. Greene et al., Protective Grou
ps in Organic Synthesis 615-631 (1999) 参照）で保護して、保護化合物１４を生じる
。化合物１４を、場合によってはメタノールの存在下、水酸化物塩基を用いて加水分解し
て、処理後、酸１５を生じ、それを、（Ｃ１〜Ｃ４）ＮＨ２を用いてアミド化して、保護
化合物１６を生じる。化合物１６を、強酸（Greeneの615-631）を用いて脱保護して、Ｒ
１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−
４−フェニルピペリジン化合物１７を生じる。化合物１７をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸ
は、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリ
ジン化合物１８と１９の混合物を生じる。化合物１８と１９は、上に記載した通常の手段
を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ
１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム４は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物を製造するための方法を図示するものである。酸１５（スキーム３）をＮＨ
２ＯＨで処理して、保護化合物２０を生じ、それを強酸（Greeneの615-631）を用いて脱
保護して、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フ
ェニルピペリジン化合物２１を生じる。化合物２１をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上
で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化
合物２２と２３の混合物を生じる。化合物２２と２３は、上に記載した通常の手段を用い
て分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ
１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム５は、Ｒ１が−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を
製造するための方法を図示するものである。ブロマイド２４を４−シアノ−４−フェニル
ピペリジン４で処理して、シアノフェニル中間体２５を生じ、それを、Ｍｅ３ＳｎＮ３又
はＭｅ３ＳｉＮ３及び酸化スズで処理して（S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 5
8: 4139-4141 (1993)）、Ｒ１及びＧが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物２６を生じる。化合物２６をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義した
とおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物２７と
２８の混合物を生じる。化合物２７と２８は、上に記載した通常の手段を用いて分離する
ことができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ
１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム６は、Ｒ１が−ＣＨＯである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合
物を製造するための方法を図示するものである。４−テトラゾリル−４−フェニルピペリ
ジン化合物２７（スキーム５）を強塩基、例えばＮａＮＨ２、で処理し、ジメチルホルム
アミドで反応を停止させて（U. T. Mueller - Westerhoff et al., Synlett 975 (1994)
参照）、処理後に保護アルデヒド２８を生じる。保護アルデヒド２８を脱保護して（Gree
neの615-631）、Ｒ１が−ＣＨＯであり、−Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェ
ニルピペリジン化合物２９を生じる。化合物２９をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で
定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合
物３０と３１の混合物を生じる。それらは、上に記載した通常の手段を用いて分離するこ
とができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ
１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム７は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である４−テトラゾリル−４−フェニ
ルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。化合物２７（スキーム
５）を強塩基、例えばＮａＮＨ２、で処理し、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｘ（式中、Ｘは
、上で定義したとおりである）で反応を停止させて、化合物３２を生じる。保護化合物３
２を脱保護して（Greeneの615-631）、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ＧがＨ
である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物３３を生じる。化合物３３をＧ
１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾ
リル−４−フェニルピペリジン化合物３４と３５の混合物を生じる。それらは、上に記載
した通常の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ
１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム８は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリ
ジン化合物を製造する方法を図示するものである。保護エステル１４（スキーム３）をＮ
Ｈ３で処理して（M. B. Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reaction
s, Mechanisms, and Structure 510-511 (2001) 参照）、保護アミド３６を生じ、それを
脱保護して（Greeneの615-631）、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、−Ｇが−Ｈである４
−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物３７を生じる。化合物３７をＧ１−Ｘ（
式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４
−フェニルピペリジン化合物３８と３９の混合物を生じる。それらは、上で定義した通常
の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ
１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム９は、Ｒ１が−ＣＮである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物
を製造するための方法を図示するものである。４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物３７（スキーム８）をＰｈ３Ｐ及びＣＣｌ４で処理して（W. J. Rogers, Synthe
sis 41 (1997)）、Ｒ１が−ＣＮであり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニ
ルピペリジン化合物４０を生じる。化合物４０をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定
義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物
４１と４２の混合物を生じる。それらは、上に記載した通常の手段を用いて分離すること
ができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ
１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム１０は、４−シアノ−４−フェニルピペリジン４を製造するための方法を図示
するものである。（Ｒ３）ｐ−置換アミノジオール４３を、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ中、ベ
ンジルクロライド４４を用いてＮ−アルキル化して、Ｎ−ベンジルジオール４５を生じ、
それを、ＳＯＣｌ２を用いて塩素化して、ジクロライド４６を生じる。ジクロライド４６
を脱プロトン化（トルエン中、ＮａＮＨ２）ベンジルシアニド４７と縮合して、ベンジル
化合物４８を生じ、それを、Ｈ２及びＰｄ／Ｃ（９５％のＥｔＯＨ）を用いて脱ベンジル
化して、４−シアノ−４−フェニルピペリジン（phenylpiperides）４を生じる。
一定の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、不斉中心を有することが
あり、従って、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形で存在することがある。４
−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの
形であることがある。従って、本発明は、個々の光学異性体、ジアステレオマー及びそれ
らの混合物（ラセミ混合物を含む）の形での、本明細書に記載されているような４−テト
ラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及びそれらの使用を包含する。
加えて、一定の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、互変異性体とし
て存在することがある。例えば、Ｇ＝Ｈの場合、式Ｉ（ａ）と式Ｉ（ｂ）の一定の４−テ
トラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物（例えば、構造ＡＡＴ及びＢＡＴ）、及び式
Ｉ（ｃ）と式Ｉ（ｄ）の一定の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物（例え
ば、構造ＣＡＴ及びＤＡＴ）は、互いに互変異性体である。本明細書に図示されている各
構造は、それらのすべての互変異性体を包含することを意図し、それらの各々は、具体的
に開示されていようと、なかろうと、又本明細書に図示されている互変異性体が、その他
のいずれかの互変異性体に対して過剰な互変異性体を表していようと、なかろうと、本発
明に包含されると理解される。従って、本発明は、それらの個々の互変異性体の形での、
本明細書に記載されているような４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び
それらの使用も包含する。
加えて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の１又はそれ以上の水素、
炭素又は他の原子は、水素、炭素又は他の原子の同位体によって置換することができる。
そうした化合物は、本発明に包含され、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究
及び診断ツールとして有用である。
４．４ ４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の治療的使用
本発明に従って、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、疼痛の治療
又は予防のために、動物、１つの実施形態では哺乳動物、もう１つの実施形態ではヒトに
投与される。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を使用して、急性又は
慢性疼痛を治療又は予防することができる。例えば、本４−テトラゾリル−４−フェニル
ピペリジン化合物は、癌性疼痛、中枢性疼痛、陣痛、心筋梗塞性疼痛、膵臓の疼痛、結腸
の疼痛、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、及び集中治療に関連した疼痛を治療又は予防するため
に（しかし、これらに限定されない）、使用するすることができる。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、動物における炎症又は炎症性
疾患に随伴する疼痛の抑制、予防又は治療にも使用することができる。前記の抑制、治療
又は予防することができる疼痛は、炎症性疾患に関連した炎症に随伴することもあり、そ
れらは、体組織の炎症がある場所で生じ得、又局所炎症反応及び／又は全身性炎症であり
うる。例えば、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を使用して、次のも
のを含む（しかし、それらに限定されない）炎症性疾患に随伴する疼痛を抑制、治療又は
予防することができる： 臓器移植拒絶反応；心臓、肺、肝臓又は腎臓の移植を含むがそ
れらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（Grupp et al. J. Mol. Cell Card
iol. 31: 297 303 (1999) 参照）；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、及び骨吸
収増加に関連した骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎
、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人
呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセ
ルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む、目の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎
を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ライ病；尿毒症合併症、腎炎及びネフローゼを含
む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系
の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性疾患及びアルツハイマー病、感染
性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイ
スル性又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含
む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルブミン尿及び進行
性糖尿病性腎症など）、多発性神経障害、モノニューロパシー、自律性ニューロパシー、
足部壊疽、アテローム性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡
、足部潰瘍、関節の問題、及び皮膚又は粘膜合併症（感染、脛斑（shin spot）、カンジ
ダ感染又は糖尿病性リポイド類壊死など）を含むがそれらに限定されない、糖尿病合併症
；免疫複合体性脈管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば
、心筋症、虚血性心疾患高コレステロース血症、及びアテローム硬化症；ならびに子癇前
症、慢性肝機能不全、脳及び脊髄損傷ならびに癌を含む、有意な炎症性要素を有しうる様
々な他の疾病。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、例えば身体の全
身性炎症でありうる炎症疾患、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性
もしくはアナフィラキーショック、又は前炎症性サイトカインに反応して癌化学療法によ
り誘発されるショック（例えば、前炎症性サイトカイン関連ショック）に随伴する疼痛の
抑制、治療又は予防に使用することもできる。そうしたショックは、例えば癌の治療薬と
して投与される化学療法薬によって、誘発されうる。
もう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は
、下痢の治療又は予防のために、動物、１つの実施形態では哺乳類、もう一つの実施形態
ではヒトに投与される。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を使用して
、急性又は慢性下痢を治療又は予防することができる。例えば、本４−テトラゾリル−４
−フェニルピペリジン化合物は、ウイルス［例えば、限定ではないが、ノーウォークウイ
ルス（Norwalk-virus）、ノーウォーク様ウイルス（Norwalk-like virus）、ロタウイル
ス（Rotavirus）及びサイトメガロウイルス（Cytomegaloviurs）］；原生動物［例えば、
限定ではないが、ギラルディア・ラムリア（Girardia lamlia）、クリプトスポリジウム
（Crpytosporidium）及び赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）］；ならびに細菌［黄
色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、セレウス菌（Bacillus cereus）、ウェルシュ
菌（Clostridium perfringens）、毒素原性大腸菌（enterotoxigenic E. coli）、ビブリ
オコレラ（Vibrio cholera）、腸出血性大腸菌Ｏ１５７：Ｈ５（enterohemmorrhagic E.
coli O157:H5）、腸炎ビブリオ（Vibrio parahaemolyticus）、クロストリジウム・ディ
フィシレ（Clostridium difficile）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter j
ejuni）、サルモネラ菌（Salmonella）、腸侵入性大腸菌（enteroinvasive Escherichia
coli）、アエロモナス属（Aeromonas）、プレシオモナス属（Plesiomonas）、エルシニア
・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、クラミジア属（Chlamydia）、淋菌（
Nisseria gonorrhoeae）、及びリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes
）が挙げられるが、これらに限定されない］によって引き起こされる急性下痢の治療又は
予防（しかし、それに限定されない）に使用することができる。例えば、本４−テトラゾ
リル−４−フェニルピペリジン化合物は、浸透圧性下痢、分泌性下痢を含む（しかし、こ
れらに限定されない）もの、又は炎症状態、吸収不良症候群、運動障害及び慢性感染に起
因するものとして分類される慢性下痢の治療又は予防に使用することができる。
本出願人らは、伝統的なオピオイド作動薬及び非ステロイド性抗炎症薬とは異なり、本
４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、血液脳関門を有意に横断しないと
考えている。従って、本出願人らは、動物への有効量の４−テトラゾリル−４−フェニル
ピペリジン化合物の投与は、その結果として生じる副作用、例えば、呼吸抑制、望ましく
ない多幸感、鎮静、便秘、薬物耐性増加及び薬物依存性増加が、伝統的なオピオイド作動
薬又は非ステロイド性抗炎症薬によって生じ得る副作用より少ないと考えられている。１
つの実施形態において、動物への有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化
合物の投与は、結果として上述の副作用を全く生じない。従って、一定の実施形態におい
て、本方法は、疼痛の治療又は予防と同時に、１又はそれ以上の上述の副作用の低減又は
除去を包含する。
理論による拘束を望まないが、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は
、オピオイド受容体の作動薬であり、従って、オピオイド受容体を刺激することができる
作動薬であると考えられる。
本発明は、オピオイド受容体を発現することができる細胞を有効量の４−テトラゾリル
−４−フェニルピペリジン化合物と接触させることを含む、細胞におけるオピオイド受容
体機能を刺激するための方法にも関する。動物における、オピオイド受容体を発現するこ
とができる細胞を、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物と接触さ
せることによる本方法は、動物、１つの実施形態ではヒトにおける細胞のオピオイド受容
体機能のインビボでの刺激にも有用である。１つの実施形態において、本方法は、動物に
おける疼痛又は下痢の治療又は予防に有用である。脳組織、脊髄組織、免疫細胞、胃腸管
細胞及び１次求心性神経細胞は、オピオイド受容体を発現することができる組織及び／又
は細胞の例である。本方法は、例えばオピオイド受容体を発現する細胞を選別するアッセ
イとして、インビトロで使用することができる。
４．４．１ 本発明の治療的／予防的投与及び組成物
有利なことに、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、それらの活性
のため、獣医薬及び人間用の薬に有用である。上に記載したように、本４−テトラゾリル
−４−フェニルピペリジン化合物は、それらを必要とする動物における疼痛又は下痢の治
療又は予防に有用である。
動物に投与する時、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、薬学的に
許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物の１成分として投与することができる。４
−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を含む本組成物は、１つの実施形態では
経口投与される。本発明の組成物は、他のいずれの適便な経路によっても、例えば、注入
又は大量注射によって、上皮又は粘膜皮膚内膜（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜）を
通した吸収によって投与することもでき、又、別の治療薬と一緒に投与することもできる
。投与は、全身性であってもよいし、局所性であってもよい。様々な送達系、例えば、リ
ポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの内包が知られており、それらを
用いて本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法には、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投
与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、経膣投与、経皮投与、直腸内投与、吸
入による投与、又は局所投与、特に耳、鼻、目又は皮膚への投与が挙げられるが、それら
に限定されない。その投与方式は、かかりつけの医師の自由裁量に委ねられている。殆ど
の場合、投与の結果、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が血流に放出
されることになる。
特定の実施例において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を局所的
に投与することが望ましいことがある。これは、例えば、限定的な方法ではないが、手術
中の局所注入、局所適用（例えば、手術後に創傷用被覆材と共に行う）によって、注射に
よって、カテーテルによって、坐薬によって、又はインプラントによって達成することが
できる。前記インプラントは、多孔性材料のものであってもよいし、無孔性材料のもので
あってもよいし、又はゲル状材料のものであってもよく、そうしたものには、サイラステ
ィック膜などの膜やファイバーが挙げられる。
例えば、吸入器、ネブライザー、及びエーロゾル化剤を含有する調合物の使用する、又
はフルオロカーボンもしくは合成肺表面での潅流による、肺投与も用いることができる。
一定の実施形態では、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、伝統的な
結合剤及びトリグリセリドなど賦形剤とともに、坐剤として調合することができる。
もう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は
、小胞、特にリポソーム（Langer, Science 249:1527-1533 (1990) 及びTreat et al., L
iposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (19
89) 参照）で送達することができる。
更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合
物は、制御放出系（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release
, supra, vol 2, pp.115-138 (1984) 参照）で送達することができる。Langer, Science
249: 1527-1533 (1990) による総説で論じられている他の制御放出系を用いてもよい。１
つの実施形態では、ポンプを用いることができる（Langer, Science 249:1527 - 1533 (1
990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surger
y 88:507 (1980); 及びSaudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)）。もう１つ
の実施形態では、高分子材料を用いることができる（Medical Applications of Controll
ed Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug P
roduct Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J
. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190
(1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351(1989); 及びHoward et al., J. Neurosu
rg. 71:105(1989) 参照）。更にもう１つの実施形態では、制御放出系を４−テトラゾリ
ル−４−フェニルピペリジン化合物の標的の近接部に配置することができ、そのようにし
て全身量の何分の一かだけを求めることができる。
本組成物は、適量の薬学的に許容される賦形剤を場合によっては含んで、その動物に適
切に投与するための形態を生じることができる。
そうした薬学的賦形剤は、液体、例えば水及び油であり得、そうしたものには、石油、
動物、植物又は合成物由来のもの、例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱物油、胡麻油など
が挙げられる。前記薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペース
ト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってもよい。加えて、助剤、安
定剤、増粘剤、滑沢剤及び着色剤を用いてもよい。動物に投与する時、前記薬学的に許容
される賦形剤は、無菌でありうる。水は、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン
化合物を静脈内投与する時、特に有用な賦形剤である。食塩水ならびにデキストロース及
びグリセロール水溶液も、特に注射用溶液のために、液体賦形剤として用いることができ
る。適する薬学的賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチ
ン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモ
ノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリ
コール、水、エタノールなども挙げられる。所望される場合には、本組成物は、少量の湿
潤もしくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含有することができる。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の静脈内投与に適する薬学的に許
容される担体又は賦形剤には、規定（約０．９％）食塩水、食塩水又は水で希釈した約２
５〜約３０％のポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、及び水で希釈した約２〜約３０
％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが挙げられるが、それらに限定されない
。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の腹腔内投与に適する薬学的に許
容される担体又は賦形剤には、規定（約０．９％）食塩水、食塩水又は水で希釈した約２
５〜約３０％のＰＥＧ、食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のプロピレングリコー
ル（ＰＧ）、及び水で希釈した約２〜約３０％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキスト
リンが挙げられるが、それらに限定されない。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の皮下及び筋肉内投与に適する薬
学的に許容される担体又は賦形剤には、水、規定（約０．９％）食塩水、食塩水又は水で
希釈した約２５〜約３０％のＰＥＧ、及び食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のＰ
Ｇが挙げられるが、それらに限定されない。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の経口投与に適する薬学的に許容
される担体又は賦形剤には、水、規定（約０．９％）食塩水、食塩水又は水で希釈した約
２５〜約３０％のポリエチレングリコールＰＥＧ、水で希釈した約２〜約３０％のヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリン、食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のＰＧ
、及び水で希釈した約１〜約５％のメチルセルロースが挙げられるが、それらに限定され
ない。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の脳室内及びクモ膜下投与に適す
る薬学的に許容される担体又は賦形剤には、規定（約０．９％）食塩水が挙げられるが、
それに限定されない。
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体収
容カプセル、粉末、持続放出性調合物、坐剤、エーロゾル、スプレー剤及び懸濁液の形態
、又は使用に適する他のあらゆる形態をとることができる。１つの実施形態において、本
組成物は、カプセルの形態である（米国特許第５，６９８，１５５号参照）。適する薬学
的賦形剤の他の例は、参照して本明細書に組み込まれているRemington's Pharmaceutical
Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)に記載されている。
１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、動
物、特に人間への経口投与に適合する組成物として、常用の手順に従って調合される。経
口送達用組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エ
マルジョン、カプセル、シロップ又はエリキシルの形態でありうる。経口投与組成物は、
保存薬、着色剤を、ならびに薬学的に美味な製剤を生じるために１又はそれ以上の薬剤、
例えば甘味剤（例えば、フルクトース、アスパルテームもしくはサッカリン）及び着香剤
（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油もしくはサクランボ）を含有することが
できる。更に、錠剤又はピルの形態の場合、組成物をコーチングして、胃腸管での崩壊及
び吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を生じることができる。浸透作用駆動
化合物を包囲する選択透過膜も、経口投与組成物に適する。これらの後者のプラットホー
ムにおいて、カプセルを取巻く環境からの液体は、その駆動化合物によって吸収され、そ
れが膨張して、開口部を通して薬剤又は薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラット
ホームは、即時放出調合物のスパイク型プロフィールとは対照的に、本質的に０次の送達
プロフィールを生じることができる。グリセロールモノステアレート又はグリセロールス
テアレートなどの時間遅延材料を用いることもできる。経口組成物は、標準的な賦形剤、
例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン
ナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムを含むことができる。１つの実施形態にお
いて、そうした賦形剤は、製薬用等級のものである。
もう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は
、静脈内投与用に調合することができる。１つの実施形態において、静脈内投与用組成物
は、無菌等張水性緩衝液に溶解された本化合物を含む。必要な場合、それらの組成物は、
可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用組成物は、注射部位の痛みを少なくするため
に、場合によってはリグノカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。一般に、それら
の成分は、別々に又は混合して、単位剤形で、例えば活性薬剤の量が示されている密封容
器（例えば、アンプル又はサッシェ）に入った凍結乾燥ドライパウダー又は無水濃縮物と
して、供給される。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が、注入によっ
て投与されることとなる場合、それらは、例えば無菌製薬用等級の水又は食塩水が入って
いる輸液ビンから、投薬することができる。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物が、注射によって投与される場合、注射用滅菌蒸留水又は食塩水のアンプルを用
意して、投与前に成分を混合してもよい。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、制御放出手段によって、又は
通常の当業者によく知られている送達装置によって投与することができる。例えば、米国
特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、
同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同
第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第
５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号及び同第
５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。こ
れらの各特許は、参照して本明細書に組み込まれている。そうした剤形を用いて、１又は
それ以上の活性成分の遅速又は制御放出を生じることができ、例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、他の高分子材料、ゲル、透析膜、浸透圧系、多層コーチング、微粒
子、リポソーム、マイクロスフェア又はそれらの組合せを使用して、様々な比率での所望
の放出プロフィールを生じることができる。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物とともに使用するために、本明細書に記載されているものを含む通常の当業者に
は公知の適する制御放出調合物を、容易に選択することができる。従って、本発明は、経
口投与に適する単一単位剤形、例えば、限定的ではないが、錠剤、カプセル、ゲルキャッ
プ、及び制御放出用のカプセルを包含する。
制御放出薬学的組成物は、それらの非制御対応品によって達成されるもの以上に薬物療
法を改善するという共通のゴールを有しうる。１つの実施形態において、制御放出組成物
は、最小の時間でその状態を治癒又は制御するために最小量の４−テトラゾリル−４−フ
ェニルピペリジン化合物を含む。制御放出組成物の利点には、薬物の活性拡大、投薬頻度
減少、及び患者のコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、制御放出組成物は、作
用の開始時間又は他の特性、例えば４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の
血中レベルに対して好適に作用し、故に、（例えば、有害な）副作用の発生を減少させる
ことができる。
１つの実施形態において、制御放出組成物は、疼痛又は下痢を即座に治療又は予防する
量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を最初に放出し、そして残量の４
−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を徐々に、又継続的に放出して、長期間
にわたってこの治療又は予防作用レベルを維持することができる。この一定の４−テトラ
ゾリル−４−フェニルピペリジン化合物レベルを体内で維持するために、４−テトラゾリ
ル−４−フェニルピペリジン化合物は、代謝され、身体から排出される量の４−テトラゾ
リル−４−フェニルピペリジン化合物の量を補充する速度で、その剤形から放出させるこ
とができる。活性成分の制御放出は、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度もしくは利用率、
水の濃度もしくは利用率、又は他の生理条件もしくは化合物を含む（しかし、これらに限
定されない）様々な条件によって刺激されうる。
疼痛又は下痢の治療又は予防に有効である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン
化合物の量は、疼痛の原因となる疾患又は状態の性質もしくは重症度に依存し得るもので
あり、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適有効投薬量の特定
を助けるために、場合によってはインビトロ又はインビボアッセイを用いることができる
。用いることができる正確な量は、所期の投与径路及びその疼痛又は下痢の程度もしくは
重症度にも依存することができ、公表されている臨床研究を考慮してかかりつけの医師の
判断及び各患者の状況に従って決定されるだろう。しかし、適する有効投薬量は、約４時
間ごとに約１０マイクログラム〜約２５００ミリグラムの範囲であるが、典型的には約１
００ｍｇ又はそれ以下である。１つの実施形態では、有効投薬量は、約４時間ごとに約０
．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化
合物、もう１つの実施形態では、約４時間ごとに約０．０２０ミリグラム〜約５０ミリグ
ラム、及びもう１つの実施形態では、約４時間ごとに約０．０２５ミリグラム〜約２０ミ
リグラムの範囲である。本明細書に記載されている投薬量は、投与される合計量を指す。
すなわち、１又はそれ以上の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が投与さ
れる場合、有効投薬量は、投与される合計量に相当する。
オピオイド受容体を発現することができる細胞をインビトロで４−テトラゾリル−４−
フェニルピペリジン化合物と接触させる場合、その有効量は、薬学的に許容される担体又
は賦形剤の溶液又は懸濁液の１Ｌあたり、典型的には約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１
つの実施形態では約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、及びもう１つの実施形態では約１ｍｇ〜約
２０ｍｇの範囲であろう。
オピオイド受容体を発現することができる細胞をインビボで４−テトラゾリル−４−フ
ェニルピペリジン化合物と接触させる場合、その有効量は、典型的には、１日につき体重
のｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１つの実施形態では、１日につき体重のｋ
ｇあたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、及びもう１つの実施形態では、１日につき体重のｋ
ｇあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であろう。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ヒトにおいて使用する前に、
疼痛又は下痢を治療又は予防するそれらの能力についてインビトロ又はインビボでアッセ
イすることができる。動物モデル系を用いて、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリ
ジン化合物の安全性又は有効度を証明することができる。
動物における疼痛又は下痢を治療又は予防するための本方法は、有効量の別の治療薬を
動物に投与することをさらに含むことができる。
細胞におけるオピオイド受容体機能を刺激するための本方法は、その細胞を有効量の別
の治療薬と接触させることをさらに含むことができる。
他の治療薬の例には、オピオイド作動薬、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症
薬、抗偏頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗
うつ薬、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、抗癌剤、抗不安薬、嗜癖的障害を治療又は予防するた
めの薬剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
他の治療薬の有効量は、当業者によく知られている。しかし、他の治療薬の最適な有効
量範囲の決定は、充分にその熟練者の権限の範囲内である。本発明の１つの実施形態にお
いて、別の治療薬が動物に投与される場合、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合のその有効量より少ない。この場合
、理論に拘束されないが、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び他の
治療薬が相乗的に作用して、疼痛又は下痢を治療又は予防すると考えられる。
有用なオピオイド作動薬の例には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロ
ジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトル
ファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシ
ン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノオ
キサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパ
ノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、
エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチ
ジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロ
フェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフ
ィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール
、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン
、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、
フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメド
ール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン、トラ
マドール、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、それら
に限定されない。
一定の実施形態において、前記オピオイド作動薬は、コデイン、ヒドロモルホン、ヒド
ロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマ
ドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物から選択
される。
有用な非オピオイド鎮痛薬の例には、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリン、
イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフ
ェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロ
フェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオ
キサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン
、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピ
ラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキ
シピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェ
ナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、
及びそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物が挙げられる。他の適する非オ
ピオイド鎮痛薬の例には、次の非限定的な、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬の
化学薬品類が挙げられる： アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムト
リサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン及
びオルサラジンを含む、サリチル酸誘導体； アセトアミノフェン及びフェナセチンを含
む、ｐ−アミノフェノール誘導体； インドメタシン、スリンダク及びエトドラックを含
む、インドール及びインデン酢酸類； トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含
む、ヘテロアリール酢酸類； メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含む、アントラニル
酸（フェナメート）類； オキシカム類（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジ
ンジオン類（フェニルブタゾン、オキシフェンサルタゾン）を含む、エノール酸類；なら
びにナブメトンを含むアルカノン類。ＮＳＡＩＤの更に詳細な説明については、Paul A.
Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in t
he Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therape
utics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Roddon eds., 9th ed 1996)及びGle
n R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: Th
e Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed.
1995)を参照されたい。これらは、全文、参照して本明細書に組み込まれている。適する
Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤及び５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せは、米
国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。Ｃｏｘ ＩＩ阻害剤には、ロフェコキ
シブ及びセレコキシブが挙げられるが、それらに限定されない。
有用な抗偏頭痛薬の例には、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、
エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、麦角、エルゴタミン、フルメド
ロキソン酢酸、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチ
リン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
他の治療薬が、制吐薬であってもよい。有用な制吐薬には、メトクロプロミド、ドンペ
リドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド
、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノー
ルアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノイチン、ブロモプリ
ド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ド
ラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、
ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジ
ン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに
限定されない。
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例には、アセブトロール、アルプレノロール、アモス
ラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロ
ール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフルラロー
ル、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロー
ル、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール
、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブ
ノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロ
ール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノ
ロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネサロール、プロプラノ
ロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、タータトロール、チリソロール
、チモロール、トリプロロール及びキシベノロールが挙げられるが、それらに限定されな
い。
有用な抗痙攣薬の例には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミ
ノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブ
ラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼ
パム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバーブ、エ
タジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン
、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム
、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、
５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒ
ダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、
パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタ
ール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニル酸
ナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、
ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガ
ビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン及びゾ
ニサミドが挙げられるが、それらに限定されない。
有用な抗うつ薬の例には、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シアト
プラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、
ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チ
アゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキ
サジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプ
ラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム
、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロ
ミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピ
ン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンド
ール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリ
ン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チ
アネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチ
ン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセ
チン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、
ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モク
ロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデア
ノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン
、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン
、ベンラファキシン、ビロキサジン及びジメルジンが挙げられるが、それらに限定されな
い。
有用なＣａ２＋チャネル遮断薬の例には、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアセム
、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリ
ン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピ
ン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニ
ジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソル
ジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベ
ンシクラン、エタフェノン、ファントファロン及びペルヘキシリンが挙げられるが、それ
らに限定されない。
有用な抗癌剤の例には、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン
、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタント
ロン、アミノグルテチミド、アンサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アス
パラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタッ
ト、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼ
レシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナーナトリウム、ブプロピリミン、ブスルファン、
カクシノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルム
スチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマ
イシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド
、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デ
キソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセ
ル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェ
ン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ダウゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロル
ニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エ
ピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチン
リン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸
ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビ
ン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲ
ムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド
、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、すなわちｒＩＬ
２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イン
ターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベー
タ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ラ
ンレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナ
トリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メ
クロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリ
ル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、
メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、マイトジリン、ミトマルシン
、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸
、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペ
ガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファ
ミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメ
スタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカ
ルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド
、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムタラゼン、スパルホセートナ
トリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スポリプラチ
ン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリソマイシン、テコガ
ランナトリウム、テガフル、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロ
キシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チ
ラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメト
レキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウ
ラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、
硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナ
ート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン
、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ソルビシンが挙げられるが、それらに
限定されない。
他の抗癌薬の例には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニル
ウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレ
シン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミ
ドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリ
ド；アナストロゾール；アンドログラホリド；脈管形成抑制剤；アンタゴニストＤ；アン
タゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態発生蛋白−１（anti dorsalizing morph
ogetic protein-1）；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；抗新生物薬；ア
ンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポプトーシス遺伝子モ
ジュレータ；アポプトーシス調節物質；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；ア
ルギニンデアミナーゼ；アシュラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アクシナスタ
チン１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザ
チロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗
薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレ
チン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン
；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレー
ト；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カ
ルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキ
サミド−アミノ−トリアゾール；カルボキサミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；Ｃ
ＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）
；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルン（chlorlns）；ク
ロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；ク
ロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレ
タスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６（cr
ambescidin 816）；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；
クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオ
クホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロ
ジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキシラゾキサン
；デキシベラパイル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミ
ン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−ジオキサマイシン；ジフェ
ニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；
ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチ
ン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピル
ビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン
拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロソール；ファザ
ラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレ
ゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニ
メックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン
；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；
グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；
ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマノトン；イルモ
ホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモッド；免疫刺激ペプチド；イン
スリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；イン
ターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラ
クト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；
ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ラノレオチド；ライナマイ
シン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病抑
制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロ
ン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖
類ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメ
トレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソルビシン；ラート
テカン（lurtotecan）；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶菌ペプチド；マイ
タンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシ
ン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリ
ン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシ
ン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマ
イシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子サポリン；ミトキサント
ロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体；ヒト絨毛性ゴナドトロピ
ン；モノホルホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝
子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤−１ベースの療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ
；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベン
ズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフ
テルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンド
ペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化
物質；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌク
レオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイ
トカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシ
ン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（ p
alauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフ
ェン；パラバクチン；パゼルリプチン；ペガスパルガーセ；ペルデシン；ペントサン多硫
酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；
ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤
；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラ
セチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリア
ミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビ
ス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫
修飾物質；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類（micr
oalgal）；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラー
ゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエ
チレンコンジュゲート；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド（raltitrexed）；ラモステロ
ン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−
ＧＡＰ阻害剤；ジメチル化レテルリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ １８６；リゾキ
シン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン（rohitukine）；ロ
ムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サントピン
；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模擬体；セムスチ
ン；老化派生抑制剤１（senescence derived inhibitor 1）；センスオリゴヌクレオチド
；シグナル変換阻害剤；シグナル変換モジュレータ；一本鎖抗原結合蛋白；シゾフィラン
；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；
ソマトメジン結合蛋白；ソネルミン；スパルホス酸（sparfosic acid）；スピカマイシン
Ｄ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻
害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド、ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過活
性血管作用性小腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコ
サミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロ
テン；テコガランナトリウム；テガフール；テルルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；
テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン
；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模擬体；チマル
ファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズ
エチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン；トレ
ミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリ
シリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロ
シンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長
阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血
球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；
ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ及
びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。
嗜癖性障害の治療又は予防に有用な治療薬には、メサドン、デシプラミン、アマンタジ
ン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエート作動薬、３−フェノキシピリジン又
はセロトニン拮抗薬が挙げられるが、それらに限定されない。
有用な抗不安薬の例には、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポ
キシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサ
ゼパム及びパラゼパム；非ベンゾジアゼピン薬、例えばブスピロン；ならびにトランキラ
イザー、例えばバルビツレートが挙げられるが、それらに限定されない。
有用な下痢止め薬の例には、ロペラミド、ジフェノキシレートとアトロピン、クロニジ
ン、オクトレチド及びコレスチラミンが挙げられるが、それらに限定されない。
４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び他の治療薬は、相加的に又は１
つの実施形態では相乗的に作用することができる。１つの実施形態では、４−テトラゾリ
ル−４−フェニルピペリジン化合物を別の治療剤と同時に投与し、例えば、有効量の４−
テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物、有効量の別の治療薬を含む組成物を投与
することができる。あるいは、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合
物を含む組成物と、有効量の別の治療薬を含む別の組成物を、同時に投与することができ
る。もう一つの実施形態では、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合
物を、有効量の別の治療薬の投与前又は投与後に投与する。この実施形態では、疼痛又は
下痢を治療又は予防するために、他の治療薬がその治療効果を発揮している間に４−テト
ラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を投与するか、４−テトラゾリル−４−フェニ
ルピペリジン化合物がその予防又は治療効果を発揮している間に他の治療薬を投与する。
本発明の組成物は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物又はその薬学的
に許容される塩と薬学的に許容される担体又は賦形剤を混合することを含む方法によって
調製する。混合は、化合物（又は塩）と薬学的に許容される担体又は賦形剤との混合関す
る公知の方法を用いて達成することができる。１つの実施形態において、本組成物は、４
−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が有効量で本組成物中に存在するように
調製される。
４．４．２ キット
本発明は、動物への４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の投与を簡単に
することができるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、単位剤形の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化
合物を含む。１つの実施形態では、その単位剤形は、有効量の４−テトラゾリル−４−フ
ェニルピペリジン化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を収容した容器、１つの
実施形態では滅菌容器である。本キットは、疼痛又は下痢を治療又は予防するための本４
−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の使用を指示するラベル又は印刷指示を
更に含むことができる。本キットは、単位剤形の別の治療薬、例えば有効量の別の治療薬
を収容した容器を更に含むこともできる。１つの実施形態において、本キットは、有効量
の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び有効量の別の治療薬を収容した
容器を含む。その別の治療薬の例には、上に挙げたものが挙げられるが、それらに限定さ
れない。
本発明のキットは、その単位剤形の投与に有用である器具を更に含むことができる。そ
うした器具の例には、注射器、点滴バッグ、パッチ、浣腸バッグ、及び吸入器が挙げられ
るが、それらに限定されない。
以下の実施例は、本発明の理解を助長するために記載するものであり、勿論、本明細書
及び特許請求の範囲に記載されている本発明を特定的に制限するものと理解すべきではな
い。当業者の範囲内であるような本発明の変形（現在わかっている、又は後に開発される
、すべての同等物の置換を含む）及び調合の変更又は実験計画の少しの変更は、本明細書
に組み込まれている本発明の範囲の中に含まれると考えることができる。
５．実施例
実施例１〜７は、本発明の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合
物の合成に関する。
５．１ 実施例１：化合物ＡＡＡの合成
１０ｍＬＤＭＦ中の（Ａ）（３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂ）（３．０ｍｍｏｌ）の溶液に
１．２当量のＤＩＥＡを添加した。その混合物を８０℃で一晩攪拌した。その反応混合物
を冷却し、エチルアセテートで希釈して、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水性層をエチ
ルアセテート（２５ｍＬ）で一回抽出した。併せた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５％の
ＮＥｔ３／２５％のＥｔＯＡｃ／７０％のへキサン）によって精製して、所望の生成物（
Ｃ）を無色の固体として得た。化合物（Ｃ）： 収率：８５％、純度（ＨＰＬＣ）＞９７
％；ＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０５−２．１５（
ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，４Ｈ）、２．９５
−３．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１１Ｈ）、７．４
−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．５５（ｍ，２Ｈ）。
１０ｍＬトルエン中の（Ｃ）（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に２当量のＭｅ３ＳｉＮ３及び
０．１当量のジブチルスズオキシドを添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で２４時
間、還流させながら攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応完了を示した。溶媒を真空下で蒸発さ
せた。それらの粗製材料をＣＨＣｌ３に溶解し、５ｇのシリカゲルを充填したカラムに充
填した。フラッシュクロマトグラフィーを行って、５％のＥｔ３Ｎ、２５％のエチルアセ
テート、７０％のへキサン、次に１０％のＥｔ３Ｎ、４０％のＥｔＯＡｃ、５０％のへキ
サンで溶離した。最後に、２％のＮＨ３／Ｈ２Ｏ、１５％のメタノール、及び８３％のＣ
Ｈ２Ｃｌ２で溶離した。これによって、化合物（ＡＡＡ）を固体として得た。化合物（Ａ
ＡＡ）： 収率：３０％、純度（ＨＰＬＣ）＞９７％；ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．２；１Ｈ
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ２．３−２．５（ｍ，４Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，６Ｈ）
、３．４−３．５（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，１５Ｈ）。
５．２ 実施例２：化合物ＡＣＹの合成
１０ｍＬＤＭＦ中の（Ｄ）（３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂ）（３．０ｍｍｏｌ）の溶液に
１．２当量のＤＩＥＡを添加した。その混合物を８０℃で一晩攪拌した。その反応混合物
を冷却し、エチルアセテートで希釈して、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水性層をエチ
ルアセテート（２５ｍＬ）で一回抽出した。併せた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５％の
ＮＥｔ３／２５％のＥｔＯＡｃ／７０％のへキサン）によって精製して、所望の生成物（
Ｅ）を無色の固体として得た。化合物（Ｅ）： 収率：８０％、純度（ＨＰＬＣ）＞９７
％；ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０−２．１（ｍ，
４Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，６Ｈ）、２．９−３．０（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．５（
ｍ，１５Ｈ）。
１５ｍＬｐ−キシレン中の（Ｅ）（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に１．１当量のＭｅ３Ｓｎ
Ｎ３を添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で３６時間、還流させながら攪拌した。
その反応混合物を冷却し、１５０ｍＬ１Ｍ ＮａＯＨに注入した。ジエチルエーテル（１
５０ｍＬ）を添加し、この溶液を室温で１時間攪拌させた。層を分離し、水性層をジエチ
ルエーテル（１５０ｍＬｘ１）で抽出した。その水性層を酢酸／酢酸アンモニウムでｐＨ
６．３に酸性化した。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、冷メタノールと研和
して、生成物を白色の固体として得た。エチルアセテート、その後、エチルアセテート：
メタノール（７０：３０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、化合物（
ＡＣＹ）を白色の固体として得た。化合物（ＡＣＹ）（５．０ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）
を、攪拌しながら沸騰メタノール（２００ｍＬ）に懸濁させた。熱湯（５ｍＬ）中のスル
ファミン酸（１．０８ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を添加して、透明な溶液を生成した。こ
れを数時間放置してゆっくりと冷却し、その後、濾過して、化合物（ＡＣＹ）のスルファ
ミン酸塩（４．４６ｇ、７３％）を白色の針状結晶として得た。化合物（ＡＣＹ）（スル
ファミン酸塩）： 純度＞９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．２；１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２５−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，２Ｈ）
、２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．２５
（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．４（ｂｓ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．３−
７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，８Ｈ）。
５．３ 実施例３：化合物ＡＤＩ及びＢＤＩの合成
乾燥ＤＭＦ中の化合物（ＡＣＹ）（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０
．５４ｍｍｏｌ）、続いてアルキル化剤Ｂｒ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）（
０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、
その冷却した混合物をエーテルとブラインとで分配し、有機層を分離して、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去して、無色から淡黄色のゴムを生じた
。エーテル／ヘキサン又はエーテル／エチルアセテート（１：１、１０ｍＬ）との研和よ
って、母液から化合物（ＡＤＩ）が白色の固体として沈殿した； 収率：２４％；純度（
ＨＰＬＣ）＞９７％；ＭＳ：ｍ／ｚ５４９．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ
６）：δ ２．２−２．６（ｍ，６Ｈ）、２．７−２．９（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，
３Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｑ，２Ｈ）、４．９（ｔ，２Ｈ）、７
．１−８．１（ｍ，１７Ｈ）。
その母液は、化合物（ＡＤＩ）及び化合物（ＢＤＩ）を含んでおり、通常の分離法を用
いてそれらを分離する。
５．４ 実施例４：化合物ＡＤＱ及びＢＤＱの合成
乾燥ＤＭＦ中の化合物（ＡＣＹ）（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０
．５４ｍｍｏｌ）、続いてアルキル化剤（Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３）（０．５
４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、その冷
却した混合物をエーテルとブラインとで分配し、有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去して、無色から淡黄色のゴムを生じた。エー
テル／ヘキサン又はエーテル／エチルアセテート（１：１、１０ｍＬ）との研和よって、
母液から化合物（ＡＤＱ）が白色の固体として沈殿した； 収率：５９％；純度（ＨＰＬ
Ｃ）＞９７％；ＭＳ：ｍ／ｚ５７０．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ
２．１−２．３（ｍ，６Ｈ）、２．６−２．７（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２
．８５（ｄ，４Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、４．６５
（ｔ，２Ｈ）、７．１５−７．２（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．
３８−７．４５（ｍ，８Ｈ）。
その母液は、化合物（ＡＤＱ）及び化合物（ＢＤＱ）を含んでおり、通常の分離法を用
いてそれらを分離する。
５．５ 実施例５：化合物ＡＣＺ及びＢＣＺの合成
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（ＡＣＹ）（０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン
（０．９４ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモアセトアミド（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、その冷却した混合物をエーテル
とブラインとで分配し、有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポ
レータで溶媒を除去して、淡黄色のゴムを生じた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、エーテル：メタノール：水酸化アンモニウム（１０００：４：１））よって、化合
物（ＡＣＺ）を白色の固体として生じた（収率：４８％）。化合物（ＡＣＺ）： 純度＞
９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄ６）：δ １．８（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，４Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，６Ｈ）、
５．３５（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，１６Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）。
更なるクロマトグラフィーによって、化合物（ＢＣＺ）を生じる。
５．６ 実施例６：化合物ＡＦＤの合成
４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸（化合物（Ｆ）、２３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を１５
０ｍＬのクロロホルムに懸濁させ、２０ｍＬのチオニルクロライド（２７０ｍｍｏｌ）を
一滴ずつ添加した。そのチオニルクロライドの添加後、０．２ｍＬのジメチルホルムアミ
ドを添加し、得られた溶液を約４時間、還流させながら加熱した。その後、その反応混合
物を減圧下で濃縮して、４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸クロライド（化合物（Ｇ）
）を淡黄色の油として生じ、それをさらに精製せずに次の段階で用いた。
１００ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液をテトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｍ
溶液５０ｍＬに添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、１００ｍＬのトルエンに溶解し
た、上に記載したとおり調製した化合物（Ｇ）の溶液を、一滴ずつ添加した。得られた混
合物を約１２時間攪拌させた。その反応混合物の有機層と水性層を分離して、水性層を３
０ｍＬのトルエンで抽出し、その後、１００ｍＬのクロロホルムで３回抽出して、有機層
を併せた。併せた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、減
圧下で溶媒を除去して、残留物を生じ、それをメチルイソブチルケトンから結晶させて、
１２ｇ（収率５３％）のジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン
）アンモニウムブロマイド（化合物（Ｈ））を生じた。
１０ｍＤＭＦ中の化合物（Ｈ）（３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂ）（３．０ｍｍｏｌ）の溶
液に３当量のＮａ２ＣＯ３を添加した。その混合物を８０℃で３時間攪拌した。その反応
混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈して、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水性層
をエチルアセテート（２５ｍＬ）で１回抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（
５％のＮＥｔ３／２５％のＥｔＯＡｃ／７０％のヘキサン）によって精製して、生成化合
物（Ｉ）を無色の結晶として得た：（収率：８１％）；純度（ＨＰＬＣ）：＞９７％；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ４５２．２．；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０−２．１（ｍ，４Ｈ
）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．３−２．４ （ｍ，５Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，２Ｈ）
、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｓ，３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．３−
７．５（ｍ，１２Ｈ）。
１０ｍＬトルエン中の化合物（Ｉ）（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に２当量のＭｅ３ＳｉＮ
３及び０．１当量のジブチルスズオキシドを添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で
２４時間、還流させながら攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。
減圧下で溶媒を蒸発させた。その粗製生成物をＣＨＣｌ３に溶解し、５ｇのシリカゲルを
収容したカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィーを行って、５％のＥｔ３Ｎ、
２５％のエチルアセテート及び７０％のへキサン、次に１０％のＥｔ３Ｎ、４０％のＥｔ
ＯＡｃ、５０％のへキサンで溶離し、最後に、２％のＮＨ３／Ｈ２Ｏ、１５％のメタノー
ル及び８３％のＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。化合物（ＡＦＤ）を固体として得た（収率：３
５％）；純度＞９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄ６）：δ ２．２（ｂｓ，３Ｈ）、２．３−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ
）、２．６−２．７（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｂｓ，３Ｈ）
、３．３−３．４（ｂｓ，３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，
４Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，８Ｈ）。
５．７ 実施例７：化合物ＡＦＥ及びＢＦＥの合成
乾燥ＤＭＦ中の化合物（ＡＦＤ）（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０
．４５）、続いてアルキル化剤Ｂｒ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（０．４５ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、その冷却した混合物を
１ＭＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注入し、エチルアセテート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した
。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を蒸発させて、
ゴムを残した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル：メタノー
ル：水酸化アンモニウム（２００：１０：１）によって、化合物（ＡＦＥ）を無色のゴム
として生じた：（収率：６９％）；純度＞９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．３
（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ ２．２−２．３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）
、２．３５−３．０（ｍ，１１Ｈ）、３．３−３．４（ｍ，４Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ
）、７．１５−７．５（ｍ，１６Ｈ）、７．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
更なるクロマトグラフィーによって化合物（ＢＦＥ）を生じる。
５．８ 実施例８化合物ＡＦＶ及びＢＦＶの合成
乾燥ＤＭＦ中の化合物（ＡＦＤ）（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０
．４５）、続いてアルキル化剤Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３（０．４５ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、その冷却した混合物
を１ＭＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注入し、エチルアセテート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し
た。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を蒸発させて
、ゴムを残した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル：メタノ
ール：水酸化アンモニウム（２００：１０：１）によって、化合物（ＡＦＶ）を無色のゴ
ムとして生じた：（収率：２６％）；純度＞９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ６１６．
３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ ２．１−２．２（ｂｒ ｓ，３Ｈ
）、２．３−２．４（ｍ，５Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）２．９−２．１０（ｂｒ ｓ，
３Ｈ）、３．３−３．４（ｍ，６Ｈ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、７
．１５−７．５（ｍ，１６Ｈ）。
更なるクロマトグラフィーによって化合物（ＢＦＶ）を生じる。
５．９ 実施例２２：μ−及びＯＲＬ−１−受容体結合親和性アッセイ
以下の実施例によって、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、μ−及
びＯＲＬ−１−受容体と結合すること、従って、疼痛又は下痢の治療又は予防に有用であ
ることが証明されるであろう。
５．９．１ 材料及び方法
ＯＲＬ−１受容体膜の調製
特に記載しない限り、すべての試薬は、シグマ（Sigma、ミズーリ州セントルイス）か
ら入手する。膜は、ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体を発現している組換え
ＨＥＫ−２９３細胞（マサチューセッツ州ボストンのパーキンエルマー（Perkin Elmer）
）から、氷冷低張性バッファ（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．
４）（１０ｍＬ／（１０ｃｍの皿））への細胞の溶解、その後の組織用グラインダー／テ
フロン（登録商標）乳棒での均質化によって、調製する。４℃で１５分間、３０，０００
ｘ ｇで遠心分離することによって膜を回収し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度の低張性バ
ッファにペレットを再び懸濁させる。蛋白質濃度は、ＢｉｏＲａｄ（カルフォルニア州の
ハーキュリーズ（Hercules））蛋白質アッセイ試薬と標準物質としてのウシ血清アルブミ
ンを用いて決定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保管する。
μ−及びＯＲＬ−１−受容体結合アッセイの手順
ＯＲＬ−１及びμ受容体についての放射リガンド容量依存性結合アッセイには、最終量
５００ｍＬの結合バッファ（１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％のＤＭＳＯ、
５０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）中、０．１ｎＭ ［３Ｈ］−ノシセプチン又は０．２
ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（マサチューセッツ州ボストンのエヌ・イー・エヌ（NE
N））それぞれと、５〜２０ｍｇ 膜蛋白／ウエルを使用する。反応は、漸増濃度の非標識
ノシセプチン（カルフォルニア州サニーヴェールのアメリカンペプチドカンパニー（Amer
ican Peptide Company））又はナロキソンが不在の状態又は存在する状態で、ＯＲＬ−１
及びμそれぞれについて行う。すべての反応は、室温で１〜２時間、９６ウエルポリプロ
ピレンプレートで行う。結合反応は、９６ウエル組織ハーベスタ（メリーランド州ゲーサ
ーズバーグのブランデル（Brandel））を使用する０．５％のポリエチレンイミンに予浸
した９６ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃ フィルタプレート（コネチカット州メリデ
ンのパッカード（Packard））での迅速な濾過によって停止させ、その後、５００μＬの
氷冷結合バッファで濾液を３回洗浄する。その後、フィルタプレートを５０℃で２〜３時
間乾燥させる。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（フィンランド、トゥルク
のヴァラック（Wallac））を添加し（５０μＬ／ウエル）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃ
ｏｕｎｔを１分間／ウエル使用して、プレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲ
ＩＳＭ ｖ．３．０（カルフォルニア州サンディエゴ）の中の片側競合曲線当てはめ機能
を使用してデータを分析する。
５．９．２ μ−受容体結合データ
一般に、Ｋｉ値が低いほど、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、疼
痛及び下痢の治療又は予防に有効である。典型的に、本４−テトラゾリル−４−フェニル
ピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について約３００又はそれ以下のＫ
ｉ（ｎＭ）を有する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、約１００又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。もう１つの実施形態に
おいて、本発明の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０又はそれ
以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−
４−フェニルピペリジン化合物は、約１又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。更にもう
１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約０
．１又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。実例となる４−テトラゾリル−４−フェニル
ピペリジン化合物、化合物ＡＦＤは、μ−オピオイド受容体への結合について３．２のＫ
ｉ（ｎＭ）を有する。
５．９．３ ＯＲＬ−１受容体結合データ
一般に、Ｋｉ値が低いほど、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、疼
痛又は下痢の治療又は予防に有効である。典型的に、本４−テトラゾリル−４−フェニル
ピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体について約１０，０００又はそれ以下のＫｉ（ｎ
Ｍ）を有する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン
化合物は、約２０００又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。もう１つの実施形態におい
て、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０００又はそれ以下の
Ｋｉ（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フ
ェニルピペリジン化合物は、約１００又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。更にもう１
つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０
又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。
５．１０ 実施例２３：μ−及びＯＲＬ−１−オピオイド受容体γＳ機能活性
以下の実施例によって、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、μ−又
はＯＲＬ−１−受容体機能を刺激すること、従って、疼痛又は下痢の治療又は予防に有用
であることが証明される。
５．１０．１ 材料及び方法
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、適切な折に、解凍したてのＯＲＬ−１又はμ−
受容体膜を使用して行う。アッセイ反応は、氷上で結合バッファ（１００ｍＭＮａＣｌ、
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に次の試薬を順次添加するこ
とによって調製する（最終濃度を示す）： 膜蛋白質（ＯＲＬ−１受容体については０．
０６６ｍｇ／ｍＬ、μ−受容体については０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ
／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）及び［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ；エヌ・イー・エ
ヌ）。調製した膜溶液（１９０μＬ／ウエル）は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」
）中で調製した作動薬ノシセプチンの２０ｘ濃縮保存溶液を１０μＬ収容した９６浅ウエ
ルポリプロピレンプレートに移す。プレートを３０分間、室温で、振盪しながらインキュ
ベートする。反応は、９６ウエル組織ハーベスタ（メリーランド州ゲーサーズバーグのブ
ランデル）を使用する９６ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃ フィルタプレート（コネ
チカット州メリデンのパッカード）での迅速な濾過によって停止させ、その後、２００μ
Ｌの氷冷結合バッファ（１０ｍＭＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．
４）で濾液を３回洗浄する。その後、フィルタプレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる
。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（フィンランド、トゥルクのヴァラック
）を添加し（５０μＬ／ウエル）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを１分間／ウエ
ル、使用して、プレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０の
中の用量−反応Ｓ字曲線当てはめ機能を使用してデータを分析する。
５．１０．２ μ−受容体機能データ
μＧＴＰＥＣ５０は、μ受容体におけるその化合物に対する最大応答の５０％を生じる
化合物濃度である。約５０００又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を典型的に有
する４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が、μオピオイド受容体機能を刺
激する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物
は、約１０００又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実
施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１００又は
それ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本
４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０又はそれ以下のμＧＴＰ
ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４
−フェニルピペリジン化合物は、約１又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有す
る。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化
合物は、約０．１又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。
μ ＧＴＰ Ｅｍａｘ ％は、標準μ作動薬、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４，
Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（「ＤＡＭＧＯ」）によって誘発される作用を基準に
した、化合物によって誘発される最大作用である。一般に、μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）値
によって、疼痛又は下痢を治療又は予防する化合物の有効度が測定される。典型的に、本
４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、５０％より大きいμＧＴＰ Ｅｍ
ａｘ（％）を有する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペ
リジン化合物は、７５％より大きいμＧＴＰＥｍａｘ（％）を有する。更にもう１つの実
施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、８８％より大
きいμＧＴＰＥｍａｘ（％）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラ
ゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、１００％より大きいμＧＴＰＥｍａｘ（％）
を有する。
５．１０．３ ＯＲＬ−１−受容体機能データ
ＯＲＬ−１ＧＴＰ ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体におけるその化合物に対する最大応
答の５０％を生じる化合物濃度である。約１０，０００又はそれ以下のμＯＲＬ−１ＥＣ
５０（ｎＭ）を典型的に有する４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が、Ｏ
ＲＬ−１オピオイド受容体機能を刺激する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリ
ル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０００又はそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅ
Ｃ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−
フェニルピペリジン化合物は、約１００又はそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎ
Ｍ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピ
ペリジン化合物は、約５０又はそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する
。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合
物は、約１０又はそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。
ＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ ％は、標準ＯＲＬ−１作動薬、ノシセプチンによって誘発
される作用を基準にした、化合物によって誘発される最大作用である。一般に、ＯＲＬ−
１ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）値によって、疼痛又は下痢を治療又は予防する化合物の有効度
が測られる。典型的に、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、５０％
より大きいＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。１つの実施形態において、本４
−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、７５％より大きいＯＲＬ−１ＧＴＰ
Ｅｍａｘ（％）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４
−フェニルピペリジン化合物は、８８％より大きいＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を
有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジ
ン化合物は、１００％より大きいＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。
本発明は、実施例に開示されている特定の実施形態によって範囲が制限されることはな
く、それらの実施例は、本発明の幾つかの態様の実例と解釈され、又機能的に同等である
一切の実施形態は、本発明の範囲内である。実際、本明細書において示し、説明したもの
もののほかにも本発明の様々な変形が当業者には明らかとなろう。それらは添付の特許請
求の範囲に含まれるものと解釈される。
言及した多数の参照は、その全開示が、参照して本明細書に組み込まれている。

Claims (1)

  1. 下記式：

    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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