PT1562932E - Derivados de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina para o tratamento da dor - Google Patents

Derivados de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina para o tratamento da dor Download PDF

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Description

ΓΥΒ?£?8Γ* W1 \γΙ·
DERIVADOS DE 4-TETRAZOLIL-4-FENILPIPERIDINA PARA O
TRATAMENTO DA DOR 1. Âmbito da Invenção A presente invenção tem por objecto compostos de 4- tetrazolil-4-fenilpiperidina, composições que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina e processos para a prevenção ou o tratamento da dor ou da diarreia num animal, compreendendo a administração a um animal que necessite desse tratamento ou da sua prevenção, de uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina. 2. Antecedentes da Invenção A dor é o sintoma mais comum pelo qual os pacientes procuram aconselhamento e tratamento médico. A dor pode ser aguda ou crónica. Embora a dor aguda esteja normalmente auto-limitada, a dor crónica pode persistir durante 3 meses ou mais tempo e levar a alterações significativas na personalidade do paciente, no seu estilo de vida, na capacidade funcional ou, de uma forma geral, na qualidade de vida ÍK. M. Foley, Pain, rio Cecil Textbook of Mmicum 100-107, J. C.
Bennett and F. Plum eds., 20" ed. 1996). A dor tem sido tradicionalmente tratada pula administração de um analgésico não opióide, tal como, ácido lOO-LilPail·'' clÒOOP; > t. li li 111:1 i.i v.o de colina e magnésio, cool:.o:o.liwforlf ibuprofen, diflusinal e naproxen; ou uo soolpéli··· co opióide, --- tal morfina hidromorfona, metadona, A patente de invenção norte-americana Mí:o 6.57 6.650 Bl, a patente de invenção norte-americana N°. 6.166.039 e a patodtd de invenção ncrte-amerícana N°. 5.849.761, para Yaksh e a patente d?s invenção norte-americana N°. 6.573.282, para Yaksh et ;*i,3 descrevem derivados de piperidina substituídos nas posições 1 e 4, alegadamente úteis como opiatos anti-hiperalgésicos activos perifericamente. 4 patente de invenção norte-americana Nc. 6.362.203 Bl, para Mogi et al., descreve derivados de 4-hídroxi-4-fenilpiperidina que são alegados por exibirem uma gòçãft analgésica periférica. A publicação da patente de invenção canadiana N°. 949560 de Carron et al., descreve derivados de piperidina, comportando substituintes nas posições 1 e 4, que aiegadamen-te são úteis como analgésicos. A publicação da patente de invenção internacional WO 02138185 A2, de Dunn et al., descreve compostos de piperidina substituídos nas posições 1 e 4, que alegadamente são úteis eomo opiatos anti-hiperalgésicos. O resumo da publicação da patente de invenção internacional WO OIçiiMSõ AI, também descreve ri?rivades de piperidina, que comportam substituintes nas posições I e 4, que alegadamente . úteis como agenistas do receptor 6 de opióides.
Os analgésicos í:A:dl3iLdSa: tradicionais exercem * sua actividade farmacológica logo que passam através da barreira do sangue para o cérebro. Mas esta passagem da barreira do sangue para o cérebro pode levar a efeitos colaterais indesejáveis mediados pelo nervoso central, tais como, depressão Itãtj&tím·, aumento da tolerância a fármacos, aumento da dependência de docupo, obstipação e euforia indesejada. Há ainda csí clara necessidade de novos fármacos que sejam úteis para o tratamento ou a da dor ou da diarreia e gue reduzam ou evitem um ou mais dos efeitos colaterais associados a terapia tradicional para o tratamento da dor ou da diarreia. 3. Sumário da Invenção A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (Ia):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o simbolo ?oti representa um grupo -ciclo ' , fenilo, naftiio, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no oúuJçúbí ;Su:mdo cada o o deles in&ú&srlítiíXúú ou: substituído uod um ou mãiã grupos u o u t o u o o z. & o o s po.i. o o i ubu i o R2; o símbolo ô-o representa um grupo fenilo, naftílo, antrilo, fenantrrilo ou heteroarilc (com 5 a 7 %«:;:« no nucXw:Sií í rcoóc csóís um deles ií;8:ubôí 11 aidò i.o: sâbatitui-do com. om o;.:; mais grupos representados belo símbolo R2; d \ o G representa uro .1%% de M ou um grupo fórmula geral -L- (CH, %%%;. -L-;€m ;:* - íislgUÍlsmu C5) OCy:l<; sr.í - (alquíleno Cj-C-j}R5; o símbolo L representa u.m grupu -C(O)-, ou -S0-; o símbolo ;-í, representa átomos de H, grupos de fórmula -C (0) NH2, -C iôl NHOH, de fórmula geral »· €<%$.*> -CHO, -CN, -(alquilo Cpdly , -C íói NH (alquilo Ci-C4) , -C (0)N (alquilo 0 L·· nt
n (CH2) e>i.i
os símbolos (½ e R3 representam, cada um, independentemente, átomos de halogéneo, grupos -alquilo C·· Cí, -0(alquilo Cí "€;;ó , -NH(alquilo C1-C3) ou -N (alquilo CG- C :;i j 2 ; o símbolo R4 representa átomos de H, grupos -alquilo Οχ-Cio, (alquilo C1-C4) , ' ·. „ 2 ou 1%% (alquilo CG-Cy ; ?:·;·>':-Όλ >.·' .·. '.ν’: ’t· v·:·,.. * ·** ι λ ίι/ 'ι »’* .· ® ® ... y .*.* .' · .* .· · · ·. · v > , G (Oj :q raiqu i ió :;:0 i ·::; iΛ r g, (alquilo C3-Cfi) , o símbolo R5 representa -NH2/ "0 GJç Rríóq ···.:·?ó•••RR ;·. —C. (0) Mr ·:···· ...··*· ·. .w.v. x v >... vV· :·· ; 2 r wv:XXá;vX;X:ÇX (: ΐίΧΧΛΧί: i.X O v>S - :í 5 átomos de H, grupos -OH, %% fenilo, naftílo, antrilo, fenantriio ou heteroarilo m representa um número inteiro de 0 a 4; n representa um número inteiro de 1 a 4; p representa 0 ou 1; q representa um número inteiro de 0 a 3; e r represento um número inteiro de 1 a 6. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula geral (Ib):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista f arsacêiitico* em que: c símbolo ôti representa um grupo -ciclo (alquilo ? fenilo, naftílo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átbr&óM no núcleo) , sendo cada um deles insubstí tuído ou substituído com um ou mouro grupos representados pelo símbolo itco o símbolo íb:r r^s-prrrsorrrs um grupo fenílo, naftílo, antrilo, fenantrilo ou feturrurriio Pouso 5 o 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R,:·.; o sE;sEtEí:· G representa átomos de H, grupos do íÒEEala geru.: -i- glNu .1' Eu EE.;, -u~ ηΕρ: g:,:í - (aíquileno Ci-
C5) CCEÍíE ou - Cs···Cg) E-E o símbolo L representa -C(0) -, -SC2- ou -S0-; o símbolo Ei representa átomos de H, grupos -CEEIEíE, -C (O)NHOH, ~C0#<s, -CHO, -CN, -(alquilo CHfcí , -C (O)NH (alquilo :"Y~0.e , -C E)E N (alquilo Ci—C4)
os símbolos E;: e R3 representam, cada um, independentemente, átomos de halogéneo, grupos -alquilo C1-C3, -0(alquilo CWlrJ» -NH (alquilo CvRCsl ou -N (alquilo
YtEY) 2 r o símbolo ΙΕ representa átomos de H, grupos -alquilo Οχ-C10, YEft0 (alquilo çr"q), -CΗ2N (a 1 qui 1 o Qs.-E.5) 2 ou -CH2NH )YY bblÍE C1-C4) ; o símbolo R5 representa -C (0)ΝΗ2, -C m -ΐΥΥΥΕο -C (0) NH (alquilo ErElE , c (-Q) N (alquilo
Ci-CY;;, --·SiOvulH .1.to;.:)i 1.o Ερ-οΕΥ , :-YEYE (alquilo ÍE—Q; s, itORrOs: E-a E, grupo.:·: -OH, 'EEl, οΐ··°8? ;· deles fenilo, naftiio, antriio, fenantnlo ou heteroarilo 5 a 7 átomos :ro núcleo), sendo cada a com ou grupos representados pelo o isto l o iov o símbolo m representa um número inteiro de 0 a 4; o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo q representa um número inteiro de 0 a 3; e o símbolo r representa um número inteiro de 1 a 6. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula geral (Ic):
e as seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo Ar;;: representa um grupo fenxlo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroariio (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo H;;u o símbolo G representa átomos de H, grupos de fórmula geral -L-(0¾) «C (O) CR4, -1:-::0¾¾%. - falgui iísít* :::-
CsJCOORí ou -(alquileno C- -¾ ; ... i o símbolo 11 representa átomos de H, grupos -0' ;<};· oiO, -C (0) NHOH, -C02R4, -O%0 -CN, -(alquilo 1. - o. : , -C (0) NH (alquilo C1-C4), -C (0) N (alquile Qr<Wh.*
os símbolos 1¾ e (¾ representam, cada um, independentemente, átomos de haiegéneo, grupos -alquilo C;o'C;íí -0 (alquilo (¾ ¾¾ , -NH (alquilo Cq%;0 ou -N (alquilo
Citdbíi 2! o símbolo R4 representa átomos de H, grupos -alquilo Ci~ Chst -CH20(alquilo (alquilo Ci-C4)s ou -CH2NH (alquilo (¾%¾); o símbolo R5 representa ~NH2, -C (0)NH2, -C (0) NHOH, -C (0) NH (alquilo C^—C4) , C (0} N (alquilo
Cr“:C*; s;..f -S02NH (alquilo C1-C4) , -SQ?N(alquilo C1-C4J átomos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo (alquilo » fenilo, naftílo, antrílo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo) , sendo cada deles insubsti-tuído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo Ri:; o símbolo m representa um número inteiro de 0 a 4; o símbolo η representa um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo q representa um número içuçgíee· cie 3 a 3; o símbolo r representa um número inteiro de i a 6. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula geral íld):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo Ara representa um grupo fenílo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubçtituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo G representa átomos de H, grupos de fórmula r -L- nCíOjOFLj, -L- íarquiieno οχ- .quileno Cro;.:o R5; o símbolo i; representa átomos de H, grupos C iO) RMíB / "-R -CN, -tal ao 11 Ο ar:aij> C ÍO) NH faldalU: s (alquilo Ca-ÍRí ;a n D 1 * \ 0 ... n r \ w * —C~N 1 D 'W'-J os símbolos R2 e R3 representam, cada um índependentemente, átomos de halogéneo, grupos C1-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo ou -N (alquilo 2 ; o símbolo R,; representa átomos de H, grupos -alquilo Cito «f -CH2O (alquilo : * 1 asii.d CaaRia ou CH2NH (alquilo Caiai ; o símbolo R5 representa ·««;, -dii£0:;:Rs-C (0)NH2, C(0)NH0H, -S02NH2, -C(0)NH(alquilo C1-C4) , C(0)N(alquilo íí™Cd(2r -S02NH (alquilo , -S02N (alquilo Cr^Ci} z, átomos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo (alquilo , fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarílo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo m representa um número inteire de 0 a 4; o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representa 0 ou 1; o tdíáwlo q representa aa número inteiro do D o 3; e o simbolo l representa um número inteiro de 1 a 6
Um composto de fórmula geral a , ;;lst * ( c, (Id) m um seu sal aceitável sob o ponto de visfci farmacêutico (sendo ittia u-s deles um 'dtdtpttfo de 4-tetrazolil-4-feriilpi-pí:t:cidinis·''}é útil para o tratamento ou a pttiçgnidso da dor ou da diarreia num animal. A presente invenção também tem por objecto composições que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolii-4-feniipiperidina e um veículo ou excipiente aceitáveis sob c: ponto de vista farmacêutico. As presentes composições são úteis para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia num animal. A presente invenção também tem por objecto kits que compreendem uma embalagem contendo uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e instruções para a sua utilização para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a prevenção da dor ou da diarreia num animal, que compreendem u composto a administração ao animal quantidade efectiva de um feniipiperidina. A presente invenção ainda c tratamento da dor ou da dia a administração a um animai quantidade íVtuct i oc que dela necessite, de uma composto de 4-tetrazclil-4- tem por objecto processos para reia num animal, compreendendo que dele necessite de una de 4-tetrazolí1-4- A presente invenção ainda tem por objecto processos para a estimulação da função do rãceptor de opióide numa céiulãó compreendendo o contacto de uma célula capaz expressar um receptor de opióide com uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4 -f :p : p4.· >· pi χq χ , A presente invenção ainda tem por objecto processos para a de uma composição farmacêutica que compreende a etapa de mistura de um composto de 4-tetrazolii-4-fenilpiperidina e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção pode ser melhor entendida com referência à descrição detalhada que se segue e aos exemplos ilustrativos qrrs pretendem exemplificar enquadramentos não limitativos da presente invenção. 4. Descrição Detalhada da Presente Invenção 4.1. Definições
Tal como se utiliza aqui, os termos utilizados antes t&s os seguintes significado: "-alquilo Codqd significa uma cadeia de hidrocarboneto cíclico, não ramificado ou linear, comportando de 1 a 3 de carbono. Exemplos representativos de grupes - alquilo CiodA de cadeia linear e de cadeia ramificada i 11 o, “ S:>··; ρ r Oip 11 © P ··· 1 * ::>v ;©η-Π© r....c.::'··· significa uma cadeia de AidroeârbcmotO: ri·;?·::· çX'ç:Lfç'à-.i ou ? comportando da 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos - δϊίο’οΐΐίί C:- ·Γ.·. de cadeia j irosc.;; incluem grupos -metilo, -etilo, -n-propilo e -n-butilo. Exemplos representativos de grupos -mlgroi lo íp-pc de cadeia jpspppppplo italoa grupos -iSopilíg -iPOPuO-Pt <i e - ::>·> ··· "'"'UlouiIo SímCid' signirica uma cadeia de iigtxçgúrbónetc: não cíclico, linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos &$ xixi lo 'Ο;-*,.;: de cadeia linear incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo e -n-hexilo. Exemplos representativos de grupos -alquilo Ci-Cfi de cadeia ramificada incluem grupos -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butiio, -isopentilo, -neopentilo, -1-metilbutilo, -2-metilbutilo, -3-metilbutilo, -1,1-dime-tilpropilo, -1,2-dimetilpropilo, -1-metilpentilo, -2-metilpentilo, -3-rnetilpentilo, -4-rnetilpentilo, -1-etil-butilo, -2-etilbutilo, -3-etilbutilo, -1,1-dimetilbu-tilo, -1,2-dimetilbutilo, -1,3-dimetilbutilo, -2,2-dime-tilbutilo, -2,3-dimetilbutilo e -3,3-dimetilbutilo. "-alquilo tir-Cu" significa uma cadeia de hidrocarboneto não cíclico, linear ou ramificada, comportando de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos -alquilo 11-:¾¾ de cadeia linear incluem grupos -metilo, -etilo, -n-propilo, msPButiX#, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. Exemplos representativos de grupc-s -alquilo Ci-Cuí de cadeia ramificada incluem grupos -isopropilo, -sec-butilo, -rompo : tu -ltPoH:PPu.iv> -isopentilo, -1-metilbutilo, PibuiPlep -3-metilbutilo, -1,1-dimetilpropilo, -1,2-dimetílpropilo, -1-metilpentilo, -2-metilpentilo, -3-metilpentilo, -4-metiIpentilo, -1-etilbutilo, -t-etbibufuiíg -i, 1- í-.> ííwí;;.i:;:':vnv f- —: ’ λί ν, ν::··,.;. X- w V ·,ν ΐ· diilf: ν.1X1 !%;*. - χ · t χΧο:> --1-Uís: :χΧ-h&i!ΐί:#
^s:Í.L-hSKÍIs> - ; -νΓ>:·:- :Ll-heiXÍl-í3t· b--UllXl ·:ϊ X ϊ d-" s x,a;:si x1 x—fi#.ss i x «* d i oe :· i póvvtllo*- - :. < X-iXl--4(,. d-4Xlv;t: hc:··' I X <;:· * - | X - d .1 ma t i 1 - d UxX. I ó* - ,1, ,f d ·· X X. I --1:¾ p d X ' :¾
-·: < ·.! ΐ .Λ,.:ϊ·νίI .Χ«ί:^χ,ΧΙΐί.ν "-alquileno Cf-4(,4 significa uma cadeia de hidro-cãrboneto bivalente, não cíclico, Linear ou ramificada, comportando de I a 5 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos -alquilenos Ci-C5 de cadeia linear incluem grupos -CH2-, — {CH2) 2~, -(CH2)3-, -íCHv-h-e “ fCHâ h:1”:·· Exemplos representativos de grupos -alqui-ieno C1-C5 de cadeia ramificada incluem grupos -~CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, ~CH2C(CH3)2-, -C {CH3) 474---, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C (CH3) 444-, -(CH2) d:: 4414-(CH3b(CH2)2C- e -CH (CH3) CH2CH (CH3) - . "-ciclo- (alquilo Cí-44 w significa uma cadeia de hidrccarboneto cíclico, saturado, comportando de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos -ciclo-(alquilo Cr*vi) incluem grupos -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclo-octilo. 'heteroarílo (com 5 a 7 átomos no núcleo)" significa um anel de heterociclo aromático, de 5 a 7 átomos no núcleo, em que, pelo menos, um adoido do anel «?atâ solisd .1 buído Por um heteroátomo, seieccíonado independentemente entre Χΐα::ΐο« de azoto, oxigénio e enxofre. 0 anel de heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo) ΡόηΧ.χΐρ pelo "'.«--nos, -xí: Xi-yx-i de carbono. 5 a 7
Exemplos representativos de heteroarilos átomos no núcleo) , incluem os grupos -piridilo, -furilo, " i c fe o; .11 o í - p i 11. o 11 i. o 5 - o x a z o 1 í 1 o, I. ou, íió Poo. i X o " t ie:sodô | gq, - 1 ggggsgol 1lo , pulos1XXPo luso r io :poi i 1 gg .^.c-UvV . '·:·· 1 :··; p <·: ·;· \y, ·?. ':í Ο;.··:' <·., .%·. ···.·.·:. .··;· :· .· ç v, ·. .·;· ·:··«. i >. .·" . ~ P :: :·:· ·/. ,··\ ? ί: 1 1. ·,··.;;': p ·;ο P .1· ·.,' · .·. \* .·. Α.·'Λ* >···;. d, V y ···. v, .v,.w e -triazíniio. significa átomos de -F, -61, -9r ou -I. O termo "animal" inclui, mas não se limita a, uma ogpa, macaco, chimpanzé, babuíno, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, coala, gato, cão, murganho, rato, coelho, porquinho da Guiné e seres humanos. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza aqui, e um sal formado a partir de um ácido e de um grupo básico de azoto de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina. Sais ilustrativos incluem, mas não se limitam a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cioreto, brometo, iodeto, nitrato, bis-suifato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamatc, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, sais de X., - A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" também se refere a um sai. de um cupupostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina com um urupo funcional; ácido, tal como, um grupo funcional ácido carboxílico e uma base orgânica ou s οοίρρίο 1 o,& scoaLí:iooo í. sou o poupo :'0í: oi sós slsssoioulssoioo·laooo metais alcalinos, tais como, sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio; hidróxidos de ttttò-s metais, tais cone, alumínio e zinco; amónia; e arnicas orgânicas, tais ccmo, di- o; i í l ii i sofes ti to Mus
;S yX; .i !C:-i.iVy etilamina; $1¾tl 1.âístKiâ* trietilainina; mono-, bis- ou tris- (2-hidroxi-(alquii infsitiçrm--S:t:i:::x3s} , tais como, mono- bis- ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hídroxi-terc-butiiamina ou tris- (hídroximetil)metilamina, N,N-di-(alquii inferior)-N-(hídroxí-(alquii inferior!-aminas, tais N,N-dimetíl-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como, arginina, lisina e similares. 0 termo "tratamento da" dor ou da diarreia inclui a diminuição da severidade ou a cessação da dor ou da diarreia. Num enquadramento, "tratamento da" inclui a inibição, por exempio, a diminuição de toda a frequência de episódios de dor ou de diarreia.
Os termos "prevenção de" e "prevenir" a dor ou a diarreia inclui evitar o início da dor ou da diarreia. A frase "receptor de opióide" significa um receptor de δ-opióide, um receptor ae jc-opióide, um receptor de ou um receptor de ORL-1. A frase "quantidade efectiva", quando utilizada em ligação com um composto de <i i;:n:r-sv;o: ·= ; - Ί- ; ·:··;ό mm tu; : o :;m( significa uma quantidade do composto de 4-tetrazolil-4- feni Ipiperidina, que é útil para o tratamento ois a prevenção da dor ou da diarreia num animai ou na estimulação da função de receptor de opióide numa célula. A frase "quantidade efectiva", quando utilizada em relação com outro agente terapêutico, significa ame quantidade para providenciar o efeito terapêutico desse agente terapêutico.
Quando um primeiro grupo é "substituído com um ou mais" segundos grupos, cada um ou meio dos primeiros átomos de hidrogénio é substituído por um segundo grupo.
Num enquadramento, um primeiro grupo é substituído até três segundos grupos.
Noutro enquadramento, um primeiro grupo é substituído com um ou dois segundos grupos.
Noutro enquadramento, um primeiro grupo á substituído apenas com um segundo grupo. 4.2 Os Compostos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina
Como se disse antes, a presente invenção tem por objecto compostos de 4“tetrazolíl-4-fenilpiperidina com a fórmula geral (Ia): •rN ___ V / \/· Át, ÀHH X ~ \_/· -BV\ / V'%, .··· \ g 'i e os seus saís aceitáveis uch o ponto de vista farmacêutico, em que os IíiIMbs Ari, r , Xq-X, , m, p e q tios os significados definidos antes.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperazina de MomóM geral ΠΜ são aquelev em qr;e o símbolo G representa um átomo de H.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-feniIpiperidina de fórmula geral (Ia) Mo aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- {<·%} e o símbolo i representa um grupo de fórmula geral —C (0) —.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4-fenilpiperidina de fórmula geral ÓM) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral ΜΜίΡρό Μ0;Μ e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -S02- ou -S0-.
Noutro enquadramente, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são agueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-e o símbolo fq representa um átomo de H.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nCG2R4 e o símbolo FU representa um grupo alquilo
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (ti) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-e o símbolo M representa um pupo de fórmula geral - CH20 (alquilo MMm - de fórmula
Noutro enquadramento, os compostos de 4~tetrazolil-4-fenilpiperídína de fórmula geral (Ia) são ãcMuós::; em que o símbolo G representa um grupo fórmula geral e o símbolo Fb representa um grupo de CbvbH (alquilo C1-C4) ou (alquilo ό:ρ··'10b;-
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4-beoiiplpetidiTÍd de ifeíipilis geral :xb.:b 0X0 aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alquileno C:-C5)COCR4.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazciil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazoli1-4-fenilpiperidina de fórmula gerai (Ia) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral ^ (CHb
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) rbbXaFbF
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral ™
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral il&) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -t.to enquadramento, os compostos do 4-tetrazolil-4- fer símbolo símbolo fórmula geral (Ia) são aqueles em que o G representa um qmpo de fórmula geral ···! e o
Rs representa um grupo de fórmula geral ^ΧΧ0Χρκίν enquadramento, os compostos ae 4-tetrazolil-4- fenílpíperídina de fórmula geral ;La) sáo aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (.Cii-G ί;.ϊ?:-; e o símbolo R5 "rresenta um grupo de a geral - - CLL: )1H:(()),. ~ IC-: ilquilo S(:;:--LG} ou -C (0) N :ts]:<|yiLa C3.-C4)3*
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenílpíperídina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral --00-0)(04-0:,1:¾ e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral - SO2NH (alquilo C1-C4 · ou -S02N (alquilo C1-C4) s..
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nR5 e 0 símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -NHS02H.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- ·ί;Η,ό ,1½ e 0 símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(Q)-.
Noutro enquadramento, os compostos de l-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) ,-1¾ e 0 símbolo L representa um grupo de fórmula geral -S02- ou -SO-.
Noutro enquadramento, os compostos de fenilpiperidina dó fórmula geral (La) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - ( alquiieno iddtrd enquadramento, os compostos ce 4-tetrazolil-4- de f&bKdilíS geral na· sdo aqueles um quu o símbolo G representa um grupo de fórmula geral ~dH:vbb; dddbufb enquadramento, os onmgttssi de ήη:.ο1::;,ύη:η;;ηηΙ];·····1··' fenilpíperídina de fórmula geral {}&} *do aqueles em uuu o símbolo G representa um grupo de fórmula geral tC8b-Hw3&»
Noutro enquadramento, os compostos íf® 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral. - iCH,d ,
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral '“iCBsf
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -*·(Ctb) srfq<
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alquileno d:;n:drs;bj e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral - C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (O)NH (alquilo dp-ddi) ou -C (0) N (alquilo d:;;~'G:í í 2 ·
Noutro enquadramento, os compostos do 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral e o símbolo íq representa um grupo de fórmula geral Wzt ~
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenílpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em e o símbolo G representa um grupo de ívmu 1geral CH2C (0) N (CH3)
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenílpiperidina de fórmula geral ílsj são aqueles em que o sistelo G representa um grupo de fórmula geral -q 1¾) -¾ e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -C |õ} NH (alquilo CuvCg> ou -C (0) N (alquilo CS~Ç*}
Noutro enquadràmento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperídina de fórmula geral (la) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral bç-tb e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula gerai -C(0)NH2, -C (O)NHOH, -C (0)NH (alquilo C1-C4) ou -C (0)N (alquilo C1-C4)· ,
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenílpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral ~· fCHjs) ír?is e 0 símbolo is representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, -C í0) NHOH, -C (0) NH (alquilo C1-C4) ou -C (ô) N (alquilo Ci-Cíh,
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenílpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral e o símbolo is representa um grupo de fórmula geral -0£01iBa* -C (D) NHOH, -C(0)NH (alquilo C!-C4) ou -C (C)N (alquilo Ci-C*)**
Noutro enquadramento, os compostos da 4-tetrazolil-4- ftei.lpiptóádo: r geral fia) são aqueles em que o símbolo p representa C.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiil-4- fenilpiperidina de fórmula geral ilâj são aqueles em que c símbolo p representa 2.
Noutro enquadramento, os compostos do 4-tetrazolil-4- de geral Pis) são aqueles em que o símbolo p representa I e o átomo de carbono ao qual o símbolo fd nsió ligado, está numa configuração (R!.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de formula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está nu-ma configuração (S) .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo - alquiio Ci-C3.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo p representa 1 e 0 símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolii-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e c pÍMõóIu; 1¾ representa um grupo -alquilo C1-C3 e 0 átomo de carbono ao qual c símbolo R3 está ligado, está numa cruífiípJPiiplo (R) .
Neutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Is;;· elo aqueles am que o símbolo ;p representa 1. e e «iísbó-lp R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3 e o átomo de caroono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R).
Noutro enquadramento, os compostos de í-tetrazolil-4-fenilpiperidina fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa s® grupo -alquilo C:-C3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, esta numa configuração (S).
Noutro enquadramento, os compostos de 4-oetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (la) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3 e c átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S).
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de formula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo m representa i.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (ia) são aqueles em que 0 símbolo m representa 0 e 0 símbolo p representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e 0 símbolo p represento 0. os compostos de 4-tetrãzoiil-4-
Pout rr enquadramento, fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles sm que c símbolo m representa 0 e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tecrazõlil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (la) são aqueles em que o símbolo m representa Xó o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 1, p representa 0 e q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo R2 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -O(alquilo íbrbid ,
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo 1¾ C1-C3.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- de MriPPló geral PIi; mão tqitirlírs ® qoa o símbolo p; representa um grupo de fórmula geral ~;fXtIqp:i.i:J:.o C1-C3; ou -N (alquilo χ:χ-ρχ:ρ :í:. ΜΟϊ,ίΐ;. enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral !«; são aqueles em que o símbolo R3 representa átomos de -Br, -Cl, -L ou -F.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral um) são àqueles em que o símbolo Mm representa mim grupo -0taiauilCi C — Cs) .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (la) são aqueles em que 0 símbolo R-, representa um grupo -alquilo C1-C3.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) sãc aqueles em que 0 símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo C:;q<Mó ou -N (alquilo C1 -C3) 2 -
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo cm representa um átomo de H.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo Ei representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -C(0)NH(alquilo C1-C4) ou -C(0)N(alquilo C1-C4) 2.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Is) são aqueles em que 0 símbolo MM representa m.;m grupo de fórmula geral -C (0) N (MMMí) 2·
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazoií1-4- fenilpiperidina de fô.MM:MÍM geral (Ia) são aqueles em que o símbolo ím, representa um grct mm de fórmula geral
C (0)N
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são «fofôles em que o símbolo B.;: representa uss grupo da fórmula geral i&sCHU·, ííatóBò enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em o siíBasld B; representa um grupo de fórmula geral C (O) NH CB:.;CH; .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueies em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -COOR4.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CHO.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CN.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo R;. representa um grupo - (alquilo C1-C4) .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral lia) aqueles em que 0 símbolo B;í representa um grupo át fórmula geral
enquadramento, os de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral flsP são aqueles em que o símbolo Pt; representa um grupo C>"tíj ,
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tecrazolil-4-fenilpiperidina de fôtmuds geral ua) são aqueles em que v símbolo âru. representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral tia) são aqueles em que o símbolo Ara representa um grupo heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo).
Noutro enquadramento, os compostos de 4-cetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ari e substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo 1¾.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo.
Noutro enquadramento, cs compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ar:- representa um grupo heteroarilo (com 5 a 7 átomos no nucíh:6j .
Noutro enquadramento, os cc-r-ptonc:; a de 4-tetrazolíl-4-fenilpiperidina de fórmula geral são aqueles m* que o simpols ÃC::; é bqfep:titui<t3 por \:o cu mais grupos representados pelo símbolo R2.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina e fórmula geral dcsd são aqueles em que c símbolo àt;, represento um grupo fenilo.
Noutro enquadramento, os compostos ae 4-teí bbtbli.l"v4··'· fenilpiperídina de fgeral uc) são aqueles em que o símbolo .ar.; representa um. grupo ciclc-hexilo.
Noutro enquãdlamenco, os compostos de 4-tetrazolí1~4~ fenilpiperídina e fórmula geral mos': são aqueles em que o símbolo M-< representa um grupo ciclo-hexilo e o símbolo Mn representa um grupo fenilo.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo p representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolii-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo m representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são a-queleo em que o símbolo G representa H e ο οΐοΐόοίο m representa 1.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que c símbolo G representa um átomo cls H e o:s símbolos Ar : e Att representam grupos fenilo.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fèrmui* geral (Ia) são aqueles em que o símboio G representa um átomo de H, c símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 1.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e os símbolos átj e &rs representam um grupo fenilo.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 0. óò-qo·:;:·:; ··, os tíSspogtCís de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa I.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) aqueles em que o síleoio G representa um átomo de o símbolo p representa 0, o símbolo q representa C e os símbolos e Ai;: representam na qtupo fenilo.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo ;p representa 0, o símbolo q representa 0, o símbolo m representa 0 e os símbolos /a;; e Ar:;· representam um grupo foaiio.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazc-lil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0, o símbolo m representa 1 e os símbolos Ari e Ar2 representam um grupo fenilo.
Compostos ilustrativos de 4-tretazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral ÇIm} têm a seguinte estrutura:
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista t&rStói-olíjbii em que os símbolos G e Rj são representados pelo seguinte: ..............ΛΛΛ ............. H -H ilAls liei; *·:CH·; ('i ΙΌ'}. ^ fCB;
.ASE - PEE- .,P EC i EH-: 1 C*. E.Sf "" :E:-EP S-; ;: S-P-E/ ; i - 4 EM1 "--C (P;: (CS;::.; PEHMEPH;; •~R M.H -~c:h:e:c>4í:;s4 .... -P ;; Ϊ; P:. "P' •SOE^OE-E-PlE-E 1 " ;p A.AJ - IPfe :.:-,4.444..,:-E: \ . ... Λ-ί •S: <·... <.' vp {': ''VPPPE:Pw::::::4,4.:44.,-;.4 .....i......... w/H EEL 444 ; :::PPSE P:;; i ,4-4 F v >:· :· ·:' /4:--¾¾ ..... " Λ ' 4 ''' —-V;i § Ϊ ‘y':: ÈÉxlvY --PPE;;:: íPÍ4:íÇS:: 4; | SEP 1..... “ H C hi. :· ; pCCpsCIp xCH% p·; | SEE -•ΡΡΗΡΕίΡΕΐΕχ -41 s....... 1 ÃW ”-ÇH'-êSOvH ΥΥ{ Y v ... p: ;.p [ s. jv ;’> - ΕΡΕΕ 4HHHP4H -H AAS -(CH2)P-EÍE0,.EH::: AAT -H -C(0)NH2 r··'" | ESP "-PH -C ECO ER;.. /v X.· (RlREb .,,,, tv· ···'·· ............................ V .......... ,Λ,,Λ "'PE-Ev ICE 0 ICH-p - ! .....:.......... -4’ 01 PH;; $ . . ESP -p; IRE - P D1 :EP:; ..........λ'αρε...................5..... | - 4,4:4 Ε4ΕΡε: EA:::: - c OpPl-h ---.. .........,, ·,: ! Í4Í-4 í ......................................4..... •v. psp·;;: ;,Ç. Cp; E CviE/í 4 "Ό S ; s;;;.. \....... :·> >. ::· : ; ; -CIO! -íEE-CaEI-PíPsCBs - P P I EH;: n : YpPp-;. Λ-·;·: ·>ν.·':·. ;·-:.··· ·······._,p:;-;;4,,P.,.R:E..;.·-':: ·.; .•V 0) EB;; s....... 1------ \ ΥόΗ>··1 ··*!'.. ev:‘'P,-P·'"·;'P' .... -4.: :'.Ê: i; Ep Hip SBP — ·:' :.::·'· .-· 4 Ύl. ;.·. ·' E·-:. ' PíEH;> 1 ·” 4 CClííC 4€0:4pCí4:CCI:4 "C C Π Pz ,. 1 EPS ;··'< : ;..00/-0...,0 ~-p :Y' >P p-í... § A&J'' ; -- EOE:/ 4 PCOPOíEH!;; - P : -;E. 1 SP P; α 1 ;.·' :"·’ 'E... ·. . f'’· ...p’· -,;0V : Y 'ΐ Υ'ί·': :· ESP - ics> i s:«S:p;ssP:P -C :.p) EH 4 : -C 1 P1 PH::; j
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Composto Nc. G:
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AGI { CH; $ »£*__fcí '(S>W**NiÍ? N""GNs \ / a ΗΝ N““CNt s \ / ' " \ "€.....H fh-CHxl •w fí»»OHâ ; ;ÍS : yWWvW^ ; —CH^ )#”CHâ ! p , —í>-í^ >l“-€Râ I 0 ^.......λ : —B~-á h~m* l ............. “CH^ fcHSNs
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AIG ΑΙΗ ÍY I:icrossicíwí W* V ; M p i \\ww\v' i 0 " .G' RR «*."5 ;B: C ‘ B'·.. ,··χ “ B . · i H . / V | o u / \ _p íf / x-fí-M P ' \_/ π !t,ji vWftViW^.-d-t^ ρ
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A presente invenção ainda tem fórmula geral (1b): objecto compostos de e os seus saís aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ari, Atrf G, m, p e q têm os significados definidos antes.
Num enquadramerito, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperazina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L~ (C:H:ÁnC(0)0R4·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (Gib}.gl (0:)(¾ e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(0)-.
Ato? enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí 1-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fôottlo geral -L-ΑΑνΑ ut íCiGDlis e o símbolo L representa te grupo de fórmula geral -SCg- ou -S0-. fenilpiperidina de fôrstulõ geral (ib) são aqueles em que o símboio G representa um grupo de fórmula geral -L- «C (0) CRi e o símbolo ãg representa um ito® de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoli1-4-fenilpÍperídina de íia: unalâ geral (Ib) são aqueles e r que o símbolo G representa um de fórmula geral -L- ο;;.ρ;ίί e o símbolo R4 representa um grupo alquilo íb"·
Cio
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Tb) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) OFó e 0 símbolo representa um grupo de fórmula geral alquilo Ci-C4) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-
Wg e o símbolo representa um grupo de fórmula geral -CH2NH (alquilo C1—C4) ou -CH2N (alquilo Ci-C4)2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alquileno c'-C, ::R5.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina ae fórmula geral (Ib) são aqueles em que 0 ólsixil.q: G representa um grupo de fórmula geral „
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) iib aqueles em que o símbolo G representa um grupo de íórttbía geral ·· :1¾) ,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral ····· ;CH·: j-· í-é,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alquileno
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -·· ;CH/1 .rélfílé -
Hum enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiil-4- f enilpiperidina de fé:': tu la geral (Ib) são aqueles em que c símbolo G representa um grupo de fórmula geral *
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil~4~ iljli jpfcf l&iim de fórmula geral (Ib) são aqueles e que ·:.· símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 5-COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de bôotuj: s.1 (Ib) são uqu-eleu em que o símbolo G representa um grupo db fórmula geral -L- Kbb; ;b:q e c símbolo Be representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolί1-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula gerai #·§ e 0 símbolo pq representa um grupo de fórmula geral -C (Oóibim -C (0) NHOH, -C 103 NH (alquilo C1-C4) ou -C (Q? N (alquilo Cón:'C;5 b,
Num enquadramento, cs compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 e o símbolo PU representa um grupo de fórmula geral -S02NH2, - S02NH (alquilo Ci-C4) ou “SCUN (alquilo Cr<ÓÍ2·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nP-5 e 0 símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral •Uótóbj.N.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) sào aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral ·'··!>· (€&·)»I-s e 0 símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(O)-.
Num utqt^dr z;;v. os compostos de 4-tetrazolil--4- fenilpiperidina de fórmula gerai (Ib) são aqueles em que c· e ο símbolo G representa um grupo de íslrmulã qeral -L-símboio L representa um grupo de fórmula geral -S02- cu -S0-.
Num enquadramento, os compostos ós: 4 -tetrazolil-4- fenílpiperidína de iummda geral (Ib5 são aqueles em que o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperídina ds fórmula geral ílb) são aqueles em qoe c símbolo p representa i.
Num enquadramento, os compostos de 4~tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo Ιό está ligado, está numa configuração (R) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 esta ligado, está numa configuração (S).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que 0 símbolo p representa 1 e 0 símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperídina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o ciaibiclo R3 representa um grupo de fórmula geral -Clis*
Num enquadramento, cs compostos de 4-tetrazolii-4- fenílpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa i e o símbolo ίο representa um grupo - alquilo ·*·€:< e o átomo de carbono ao qual c símbolo r3 está ligado, está numa configuração (R) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoliÍ-4- fe... de fórmula geral rjoq são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo representa um grupo de fórmula geral -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (!'ç ,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) sác aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo c:--C:. e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 esta ligado, está numa configuração UI) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e 0 símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3 e 0 átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpiperidina de fórmula geral. (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 0. bu® enquadramento, os compostos Se 4-tetrazolil-4- renilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles ©ss que o símbolo m representa I.
Num enquadramento, oe compostos de 4-tetrazoIii-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo p representa 0.
Num 0.-:0:.:..um -uu o, os compostos de fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, cu compostos de 4-tetrazol.i. 1-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiil-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 0, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 1, p representa 0 e q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R2 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F. fem enquadramento, os compostos e 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de iurâuln geral ulbi são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -O(alquilo ,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetràzolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -alquilo C1-C3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil~4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Fq representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo Ç;u"C:;) ou -N (alquilo (Igmtí ;3
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R3 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que 0 símbolo R3 representa um grupo -Gíaiquilo C1-C3) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo -alquilo
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que 0 símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo ou -N (alquilo Çíu—bb::) 2 -
Nem enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R;í representa um átomo de H.
Num âP.qooibRtZimrtto, os compostos de 4-tetrazoiii-4- fenilpiperídína de fórmula gomai (Ib) são mqiaajlea mm ara 0 símbolo R; representa um grupo óa fg^tmala geral -ó (0ilai;;, -CÍOiNHOH, - NHgmUmdl·::; ο-ίό) ea € (0)
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- de fórmula geral (Ib} são aqueles em que o símbolo ti representa um grupo de f geral -C (O)N (Ορ)
Num os compostos de 4-tetra zeu. 11-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R-; representa um grupo de fórmula geral C (0) N Kuòblíim 2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpíperídina de fórmula geral (Ib) :sao aqueles em que o símbolo Rs representa um grupo de fórmula geral -C(0)NHCH3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R: representa um grupo de fórmula geral C (0) NH (CH2CH3) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Rj, representa um grupo de fórmula geral -COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que 0 símbolo Ib representa um grupo de fórmula geral -CHO.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiíl-4- fenilpiperidina de fórmula gerai (Ib) são aqueles em que 0 símbolo Ιό representa um grupo de fórmula geral -CN. num enquadramento, os compostos de ómutrg uoui 1-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são ;RgiRul®s em que o i representa um grupo - (aXquóLLc:
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-feniipiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles ior que o símbolo B::s representa um grupo de fórmula geral 0 ts mk 0 f*· η f ·ν···0·····Ν (ϊ V^NW^ ..... 0 n Λ\\\ν./^,Υΰ\ Η I S —O-f .jXWWK* / b / ψ , \_/
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo âíb representa um grupo -ciclo(alquilo ,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ar;, representa um grupo heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ari é substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R2.
UrM enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí 1-4-fenilpiperidína de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo A;· representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fení1píperidína de fórmula geral (Xb) são aqueles em que o símbolo â-";; representa um grupo heteroarilo (com 5 a 7 átomos no bbclbõ'; .
Num enquadramento, os compostos de 4~tetrazolíi-4-fenilpiperidina de uli geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Mg ê substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R2-
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que os símbolos Ar; e Ar2 representam grupos fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo ib;';. representa um grupo ciclo-hexilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Mg representa um grupo ciclo-hexilo e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib: são aqueles em que c símbolo G representa um àtzmú de H e o símbolo q representa Γ’
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de ir>:meía geral ΓΠ;··: eac ; &:>·$ qae o símbolo G representa um átomo de Η o o símbolo m 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (~b) são aqueles em que e símbolo G representa R e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e os símbolos Ari e Ar2 representam grupos fenílo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadròmento, os compostos de 4-tetrazclil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e c símbolo m representa I.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de férrríe: gerai (Ib) são aqueles ser que o símbolo G representa um átomo de e, o símbolo p representa 0 e os símbolos b-u e õg representam um grupe fenílo.
Num enquadramento, os comp-os de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de K, o p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 0.
Num. enquadramento, os compostos de 4-tetrazolii-4-1 Xj^iptóí difíâ de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo ae B, o símbolo p representa 0, o. símbolo í| representa 0 e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e os símbolos Ari e Ar2 representam um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazclil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0, o símbolo m representa 0 e os símbolos Ari e Ar2 representam um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa O, o símbolo q representa 0, o símbolo m representa i e os símbolos Br:· á Arj representam um grupo fenilo.
Compostos ilustrativos de 4-tretazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) a seguinte estrutura:
saís cicsi tiv em que os símbolos G e e os secs sob o ponto ae vista são representados pelo seguinte
ΒΆΑ | ...p -H BAB «CB?C(0)NH2 -H ΕϋΟ SAP i -C (0)CHClSCC^;:CCs. EAE - (CH2) pi (0)NH2 | -H SAP O'·. ··>. ΑΠΗ ν.'ϊ'lis
HHAIOHAA bai >\ >. - >>,»'· V ·.·> *· dtsc:G;d::HjCB·; : CS{: ] ρίΡΗΑΑ iPHl -11:1111.¾
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Ij.,Ç''; êb to;· 1 5 ί BCD : 1 ί BCE i BCF ... :í{ i .......ί............ i ECG -CBj-;C (0: ΝΗ2 1 ~CHC ί 1 BCH .xb^(0)n = ^?í2 -CHO j ϊ í - Çi-BB· BCO ·· BCB..B ;í€ ;; BB BEB; i : BCK - ΠΒΒ;:Β ,:c B'B N BEBBB i -CHO BCL -C(0] Í^K_ i .....1........... -CHO I ί BCM " C Ç> ^ -: | ί -CHO : ! ........ί..... :'' ' :·.·:. 44·.·. f’· '' Í0:. ......|........... : -CHu ..............1 BCO ''' . . í'. :; :v\.- O··;’: 0 .· ':· B i.......... -CHO SBBB:.vREi'vBBB:BB-B; ........Β'Β'ΒΒΒ -.·· .·. : s·· i BCQ ....... - BEH; ? BBBBBBB i .....1........... .... ..............· i BCR BCS -4- § ·' iBííy ’; ií."i.í: i ;..... : : --BHO: | BCT 1 i 1 "CHO s ί BCU .......ί '·ΒΒ1:·ίΒ'ΒϊΒ;·Β·: -CHO $ \ BCV : i HBEBB Β C Β íCHs ΐ '"BHB Βν ! ' Βί’ΐ'ϊ : -· K::B;.:í ;;BMBB:B-.Bis w Bi J— : "B:BO .. ·Λ BB ·..... BB —í
Composto N° G
, -........-U,..,,,,,,,.,.,,,, BGX i - íCHsm-v-íCH;: i -C(0)NH(CH3)
B FF "CHgC :i 01 ; •................;rvT“:>v,"““v“................' BFG -C(0)CH2NKS02CH3 -C(0)N(CH3)z BFH - FCjfsj : 0 j: 1% BFI - €&*' vC (C)N (CH3) í ~C(0)NC£8sh BFJ "€ ( 0) (CFG v V •'•C (0)N (CH3) ;; | -4..
I í
·; >8BO $··; ^ i 0 0 ^ /' \ · •ΉΪΗ&ί \„...../ : i 1 BGL 1 BÍGB ÍB8B8:8.?8 ; OOHO .j Q r—S !!: / X : —0-N S \......J.......“ 1 í SíO··:* - ::08 :::) GOÒBÒBO 0 / 8 -0--0 f^CH^ : | 0 >----v : —é-N 'N“CH'S I \ / ' j Q γ··~λ ! U / \ : —CH^ ) 1 i ”v^ -0.8-::8 00:- n : —_} \ i 8: GB. 5 n : s v^}. ^wwww < -CH:í-(0)N:CH3!, | «J \ j | ' Λ...../ í 1 o o 0 1 l> / \ | BGf | - G;H:G:;C(0)NH2 Q —> í Π , / \ 1 X í ! i \ Q. — \ l &íi{t \ - ! n / \ \ \ \ .....1 —C~“N: > i ; i ^ / : : ΐ ' : *’ ' ' ' E νννννν'!^^ν\^ + \ i 800 -ΟΗΒ- 00í:0H;5 1 li ΓΛ •—o*^ ) \ / 1 ,^Q¥ 0 r--~8 § 1 / \ .«V Λ \ —/ \ / -, ·ν.»Ν»Χ'' j BGY ------------------------------------------------- -------____ 0 .,%'rwwc fl - / \ ^ O-H ) \_/ ..........- -............ 1 , / \ j! 8 8':0 - OH·:· :i ,0: 8.-..00:. ^^Γ~\ ^ y \ „<· BHB - 000:8: OiOOOO 0,.00-: 0 ,-··-. 8 / \ ------0'--io ) \.,,,,,/ :
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A presente invenção ainda tem por objecto compostos de fórmula geral (Ic): íí
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos ,¾¾ G, m, p e q têm os significados definidos antes.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpiperazína de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa \m átomo de H. U\m enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) A; aqueles em que o de fórmula geral símbolo G representa um
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fèrmai·* geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- rS dloDd.; e o símbolo L representa um grapo de fórmula geral -C (0)" .
Num enquadramento, os compostos dd 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa szm grupo de fórmula geral -L-iCHgtXvONíd.; e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -S02- ou -S0-.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de formula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo (alquileno Ci-CsiRs.
Num enquadramento, os rompostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -CH2-R5.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- de fórmula qeral (l;p são aqueles em que o símbolo G representa um grupo do fórmula geral - (-¾) ;·-:¾ „
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são àqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa s® grupo de fórmula geral -L-(CHjissCi'!e c símbolo representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolii-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CHí:)í:;C!05OHu e o símbolo R4 representa um grupo alquilo C-Cio
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- e o símbolo R< representa um grupo de fórmula geral -CH2O(alquilo j -
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo 'G representa um grupo de fórmula geral -L- (11½) vOHlfq e o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -CH2NH (alquilo ou (alquilo Cf ---10),.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral '••-ffilquilfôno
Ql"-C;í· COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral {Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo do fórmula geral - ÍCSg j
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-0- fenilpiperidina de fórmula geral :Itó são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - ÍGH:?Í '
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -·· CCS*;· ^€00¾.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - íGlíd: ^'ODiK,,
Num enquadramento, o» compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-l;C:Há).sRs e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -NHSO2R4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral IIcj são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-{CH2) nRs e 0 símbolo R5 representa um g-rupo de fórmula geral - C (O)NHOH, -C (0) NH (alquilo Grófò 00 -C ί·0) N (alquilo
Num enquadramento, os compostos de 4 fenilpiperidina de geral llc.) são adMlrs cm que o sl;i?jbólb G representa rm grupo de fórmula geral -L- fCE;.;·: e o símbolo Rs representa um grupo de geral "Sp&j - goqèi-s (alquilo C1-C4) ou "dv::;i : ·;. 1 eò GKj.® enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- iCíld mm e o símbolo Rs representa um grupo de fórmula geral -NHSCgH.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-ÍCHain^s e 0 símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(C)“.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa sm grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 β o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -S02- ou -S0-.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alquileno G; ”' G;:} 5
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo ρ representa 0.
Num enquadramento, os de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aaseles em que o símbolo p representa I.
Num enquadramento, os compostos áw 4-tetrazolíl-4-de íórséidé gemi ;gm;:gi são aqueles em que o símbolo p representa i e o átorno de carbono ao qual o símbolo R3 está lígaao, está numa configuração (R). dum enquadramento, os compostos de 4-tetrazclil~4-x-n_lpipendxna de fórmula gerai (Ic} são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 esta iígado, está numa configuração (3).
Num enquadramento, os compostos de 4~tetrazolil-4-feníIpiperídina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que 0 símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenílpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolii-4-fenilpiperidina de fórmula geral (ic) sao aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração íR).
Num enquadramento, os compostos de 4-tet.razoli1-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo p representa 1 β o símbolo R3 representa um grupo 70 siqbiio e o átomo de carbono so qual o «Imbuiu R3 tulá ligado, está numa configuração (S).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoli1-4- fenilpiperídina de fórmula geral (Ic) sic aqueles em que 0 símbolo p representa 1 e 0 símbolo Fb representa um otupo de fórmula gerai e 0 átomo de carbono ao qusi o símbolo R3 está ligado, esrá numa configuração (S).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que 0 símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que 0 símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que 0 símbolo m representa 0 e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula gerai (Ic) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e 0 símbolo p representa 0,
Nua enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que 0 símbolo m representa 0 e o símbolo q representa 0. i:;M enquadramento, os compostos dw 4-tetrazoIil-4- fenilpiperidina ae fórmula geral (Ic) são aqueles em que © símbolo m representa 1 e c símbolo q representa 0,
Num os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo a representa C, c símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) gê.o aqueles em que o símbolo m representa 1, p representa 0 e q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) sáo aqueles em que o símbolo Iq: representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -0(alquilo C1-C3) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Tc) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -alquilo Cr-Cb,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo 1½ representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo Cx-C3) ou -N (alquilo Cr-Cbá s,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fbdílbipbliílibb de fórmula geral :'le) são aqueles em; que o símbolo R, representa átomos de -Br, -C?, -I ou -F. κίΐίίί enquadramento, os compostos de 4~tetrazolil-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo -0 (alquilo ,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ic) são oqo-olmo em que c símbolo R3 representa um grupo -alquilo (0r'€;;:,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- feniipiperidina de fórmula geral (ic) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo C1-C3) ou -N (alquilo dj-CN) 3,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiil-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Pi* representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -C(0)NH (alquilo ou -C (0)N (alquilo Ci-C4)a.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- feniipiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que 0 símbolo (¾. representa um grupo de fórmula geral -C ΙΟ)II (viiíi:.;,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4~ fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que 0 tibisidlcí ;R·; representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fdr(;ttãi(;s geral (Ic) s.io em; cus o símbolo ||v representa um grupo de fórmula geral -0(0)NHCH3. hs:::;®: enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- feníipíperídina de gerai (Ic) são aqueles em que o símbc1‘ " representa um grupo de fórmula geral C(0)t ) .
Num enquadramenro, cs compostos ds 4-tetrazoJ il-4- feníIpíperídína de fórmula adrol (Ic) são aqueles em que o símbolo R: representa um grupo de fórmula geral --CCRiRí.,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CHO.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo ló representa um grupo de fórmula geral -CN.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R> representa um grupo -(alquilo CmCd) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Rj representa um grupo de fórmula geral CN··.:;,. V / i ~Γ / \ ^ -Ni Q _ 0 ™ / •\ V -c"~ N W ' » ICHt! , —0™U' I cm. i NL·. D /
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4 tlciídã da íísrdsds í '1 ή ; 0 0 0 0 'tiítlsos em que símbolo Rxg representa um grupo ósrdlo, naftilo, antrílo ou fenantrílo. 4-tetrazolil-4- :¾¾ enquadramento, os compostos de fenilpiperídina de geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ãr3 representa um grupo heteroarilo (com 5 a > átomos no núcleo)„
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazclil-4- feniipiperídina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ar3 é substituído por um ου mais grupos representados peio símbolo R2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (lc) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4~tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ir) são aqueles em que o símbolo G representa H e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidína de fórmula geral (Ic) são aqueles em; que o símbolo G representa um átomo êh H e o símbolo ãmq representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os cssesitíM de 4-tetrazolil-4- fenilpíperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e c símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de íotí. ípipt ::101.0,.:. ·.··> fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átoíss de H, c símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazclil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa i.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um IíoíMí de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 1.
Num ^oqu.Kbap'':·:';'o, os ctfopòbiós de 4-tetrazolíi-4~ fenilpiperidina de fíPrmãP-s geral (Ic) são aqueles em qm o símbolo G representa um átomo de Η, o oi/mbisio p representa 0, os uòttuóuts de 4-tetrazolil-4-feriilpip#ridinè :?o iàztmM geral titi Mb aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0, c símbolo rr. representa 0 e o símbolo Aj··; representa um grupo fenilo.
Num .·. "\ .. . ..: v
Os compostos ilustrativos de fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) estrutura: 4~tretazolil-4-têm a seguinte
em que os símbolos G e R: são representados pelo seguinte:
,ί-νί·1-. .......1.. .........-Ε................................... ' S I , ϊ'ί ί Β 5 Β ίΡΐΗ' :
CAX :cTõTnh2 :CH2) rC (0!NH2
.....E EDrMIií
CBF :CH2) iiÇO-CilsCE:: -C(0)MH2
CAZ -C: €É (C\UÍ ΑίΕΒΟΧΒ-Ε 'Cl ER:; ; <S; i................................. ......5 -'0·Η·ϊ:Βό·ϊ€Η··ί· 1 Ví€ ÈOGjMi: í CBS --cb2ccbCBb:::ií> j *Ci0;tt l; cbc: - (Ç^BsÇÇjÇH^ 1' ,,,r íOi P:B- í ..... ------------j_ - tCHshCO^H^CHs I ··'; : -c í-õi m? CBG - f€B; CBH f - (CH2) : CBBí í:»h :;'· ^ 'SÁ BBô · ·,'a:,· :.·' ΐ ... :j’A .·; j
-C (0)NH2 ;;::ΗϋΙ§?Γ cTõTnhI'' Ή,·- :i E.-: ^h; . \ Composto :Ho-::, ! CER '^;οΗ,):;;ο-;::ο::ροΓ:ρ, ; ·>:·; '·. ;·.·.··': y-i ·, CBS i —C sO) íCno) RotoO-ts, ·’·; ·> >.·*. í-o CBT ! -CWQsCB^ j Λ W ;í·: > CBC 1 ..Ο-η,ΟΟ-:, CBV ; - -•-C·;· --:---o;-:-G; "t:-::.;:;· 5.:.5-:: Prii ···· :rLç;I i cCO ;.cc •"CCí-CB-; ..................................\... - ; CSo } -:-0:0-00:-:::- ί -:.0.--:: 050,0:.0..0,0,0-: .............j...... CO./-CB g CBZ \ - ' Cl!_ i -'-ΓΪ-λΓη -. : | Ϊ ......i CCA i - (CH2) 5CCoCH,;;CS:' .........^ -Go:R-CH-> u,...... ...... .............................. '1 CCB \ -?'oO:ò:p,0;: ; , : CCG j wCH^SC-b:^ í:C'H;ç; '-COíClrí CCD j -----CCCCsòí ,ν.ν.·Λντ·.·,·τν,ν.ν.ν.ν.ν .v.v.V.V.V.W .................... . . .......... . . . _s ! CCS | --ccccss I 1 CCF | -c -C-HO > í ; s S-SG í „.:;'νϊ·.! : ν'; ; .,,-0005 ! : CCS j ~- CHj.C i(Ç S CCHÇÍ i ~C,HO __________ 1 i............. ..............ί CCI : oos Lòoostsooo.-ír : -QHQ : ______________i ................,......1.. --· :CH:; > GC όΟό C1C:- • j "-ÇHO - .; pp , ϊ ,.o í 0 : í| í OH,: , j -CKO s 1 ~ ' ........ rT :t' ' *-S > •S· í p CvC j ! Γ""....... : .....:C:G:Í..................Γ" --'CI-;plCS;CíCí .............ΐ ...v ;·-- :V: Ç‘\ : ___.•"í;';: , p'C:'0,,ÃC , :'.Ç , i ............1 --CHC- 1 í rV^v’;·. : V'/ 1 ;CH, ; ,::00,,0 O v ; : | CCÍ: 0Π í ,,ÕOp,,0'tf„ -.s- '' —:·
5
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CHO CCY -H — Í.JYiv 1 p p 7 ! ~W=ÍOíNH2 j X''· ; ,¾ -CrfyC ;d:; N H?c-h: > HCíí -“c:: .: ;v,c: ;;d:í:dcy;c:,,:i:: i P jj:·;.;' - í;CC:vC:;C CvCCH;: ·' <··> :"· "l i·': ,,, : . y.·:' ·:' fv:.: : ; l·--...... : CIXÍ :---- : --C : 0 > i: CH-y-: dddddCn·; — — 5 —---------------------------------—-s ij 1 dcH ÇC%j .sCd::;€H;:; -cd | CDI - ÇCH ;0 -CN CD J - (CH>) ΥΫΦΒίΝ -CN \ CDK - >ν»ϊί -CN ! .___...........1 CCL "•'íCl-yJ >0 jj j - Ύλλ í íCdJyCHCCH;;; ......1 " y.; γ.\ ·: CTSÍ ______] 'j ™. . ..................Ϊ L..V.-.V.V.V CDõ j .............;..... “CHsSCdMÍCfij} .j .... S €Bv - ;-0H;C ;HHSÍ%d ; ·:< ^ ξ I ί .......... Ç‘y " :y«evavi;; í,-, ns ; 1’ L_ ...............j j ί CDS ''-CH -C; : 0' NRy i -CH3 ! CDT -CH2C(0)N(CH3)2 1 -ch3 •.v.C ; :’ · · \y .. Ç; j :Ç ; \y' V.Ç' ' :‘.C v i i >.y'' V - íCií:Í> ;i vC :r€:: I V : Ϊ CDW í l CDX d ---.¾:γ ,;y ^ijW.íQík ; CDZ ..............[ ! .....í' Vis:: . CEà | : ν' - í :: : Kç i !v :;c ·' ····· ; C0;; i jjdCCCH·; f
\ 0’ o.· " Ο * K :· í CEB - ÍCR-j ) :€OvCl·i^>ϋ.}i' ; .... nn \ W i X < ! i CEE / cr-v CeF 1 1 _ pUnj .:C': . ÇXC ... C'' I -ch3 I CEG CH :>CcD':>BH 0 i -ch3 j BBC 'XC;CSCG:C CCH2í :;i. { SB-Ç § CEI ~ C':IC;; GÇCCC;;M i “CH3 CE J - ;CK2{ :íHCCO:>C::C; 1 ' -ch3 I CEK -H i 1 í : ΠΚ ϊ : -“i": í i";; Cr; í CE·; : : CEM ~Cí^C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) CEN -C ; C: ; 0 > -c(0)nhc:m::c j CEO - (CH2) sC(0)NH2 -C(0)NH(CH3) | ! CEP - CH:.:-) 2C (0)N cCIOC -C(0)NH{CHC i c&y -c (0) (CH2) C:-Ç;;COs-CH3 -C(0)NHÍCCC | j CER -ch2co2ch3 -C(0)NH{CH3) \ ______________J >" íy.; x CH >-CCCC.HoOc 3 -C (0)NH (CH3) 1 I CSC 1 ..........5....... * ÇClíC: S C{X20B;; CE ! s........... 1 f— CEO j ! - {CSC jCÇjCBxÇHíi 1 XCOB ÍSBCSIC CSC "· ·; Cvióiiç· 0 i ] ÇES ..... Λν Ϊ Çc E: } ! i j: Γ·51%:ν Vv w;.':,· I íC%{ ÇXíxCC;;: { ~C {CC BH OOBB Ί .. j Ϊ: 5 \·'νΛν X V \,&í 5 __________! - $ CíB j .çCC^CICíCC;! ^<ÇvjCHíCC;C : 1 1 i........... CCS j .........!....... --CSíSCsCBi .........I C; {CB cH {CCS U t'K i CBBBCyB { 011:-0 2 -C (0 )NH CCOC 1 c:Fl - {CBj { ΒΒΧΒ-Η : -émmi.m?} 1 ?CFC í .« ; fCOÇ ·: C{y5 CÇ c: {€0 BK ÍCBrC : CF D .........1 l -H "VC : v,; E -3:; s j ····< '·:··:··-··: : y· ;·>. —•Χ' ·: Γ : : C{ H i "Cj, : χ,Ι ΐ Íc ó '‘',2lÍ Ç C i Composto N°.
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compostos de A presente invenção ainda tem por objecto fórmula geral {Id):
Η "N •,VCCvS>»,V V.1. *.} \ A' !> jKvwww' \ ..V H Ri ^ §1 ^°“Ci íid 5 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os Molvclos fe;·., Er"B:.u G, m, p e q têm os significados definidos antes.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazoiil-4- fenilpiperazina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H,
Num enquadramento, o,$ compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina ae fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) ilo aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) 0R4 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(0)-.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil~4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral "SO2- ou -SO-,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- e o símbolo R4 representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- símbolo G representa um grupo de fórmula gmrai e o símbolo R:s representa um grupo alquilo Ci~
C fenilpiperidina de fórmula geral íld) são aqueles '&m que c símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (Clp}X;ClHllij e o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral --0110.0(3100110 ró~C;ó ·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-lílHrióriOlClÍlí e 0 símbolo 0:i representa um grupo de fórmula geral (alquilo C1-C4) ou -CKo): 3 (alquilo C1 -C4) i:,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Idj são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alquileno
Ci-C5)COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral *
Num enquadramento, os compvstos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - í-1H -} .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles s>& que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral ··
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpíperidína de fórmula ger»:: Ub) aib Sdtdldd u® qno d símbolo G representa um grupo de Í4rfú:b.a geral -> 1¾· r-COCbq,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de tóòmtrlâ geral :Id; são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral ··
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -NHSO2R4.
Num enquadramento, os compostos de 4~tetrazolil-4- fenilpiperidina e fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo do fórmula geral -L-(CH2)nR-5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -C (O)NH(alquilo Cnv'C.4 ou -C (0)N (alquilo Ci —C4) 2 ·
Num enquadramento, os compostos ae 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nRs e 0 símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral “SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C4) ou -SO2N (alquilo ) 2 ·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fábbbll geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral e 0 símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral •-KbbOgB:,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazclíl-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) οό-ο aqueles em que 0 ítLmbold G representa um grupo de fórmula atrtl -11-- 0¾.) .-,)1-: e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(0)-. enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil~4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral e o oi.dioolb 1 ropootootis; .u::· grupo do rdoo.'.;..:.:.; srrvi 1 ···· ·.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alquileno '···':·· .’ 5.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-
fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral --'V
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH?) -í-IP ,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil~4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o
símbolo G representa um grupo de fórmula geral "dCllP
Num enquadramento, os compostos de 4~tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fèbTOiás geral :Td: são 0000.:00 em que c símbolo G representa a» grupo do fórmula gerai - $·*·%, oto enquadramento, os noOdo.ví -.o:· de f£;riil:pi|:0::r.id.ioo ae fórmula gerai ilo) são oqyolod 00 que o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles m que o símbolo p representa 1.
Num enquadramento, os aoMvatEttís de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de tgeral (Id) são aqueles m que o símbolo p representa I e o átomo de carbono ao qual o símbolo Eó está ligado, está numa configuração |R|.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa i e o EtOEib de carbono ao qual o símbolo R3 esta Ligado, está numa configuração (S) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e 0 símbolo :-1¾ representa um grupo -alquilo Cj-Cn
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, mtê mim configuração (Ei , ^;,5m enquadramento, os compostos de 4-tetra zolii-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de geral -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo está Ligado, esta numa configuração (R) . íòua í::,·;: oSlipOStSb :::o t ·· L,.:'. uví...;. i i. ·).·· fenílpiperidina de fórmula geral ·(Id.) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo F:; representa um grupo -alquilo Cioóvó e o átomo ds- carbono ao qual o símbolo % está Ligado, está numa configuração (£).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral. (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 repreçenta um grupo de fórmula geral -CH3 e 0 átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (ti>
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral. (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tecrazolii-4- fenilpiperidina de fórmula gera: (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 6 e c símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- geral (Id) íusí; aqueles que c símbolo m representa 1 e ο $ΧΛα!;·ο p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- feníIpíperidína ae íuoovoio geral s'M’: são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo q representa 0,
Num enquadramento, os: compostos do 4-tetrazolil-4- feoiloipôridir!® de fórmula gerai ρΐόΐ são aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 0, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazol.i.L-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 1, p representa 0 e q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Rj representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -só
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -O(alquilo (d^g-b,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Rz representa um grupo -alquilo enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o rirdooldo R2 representa um grupo de fórmula geral -NH (alquilo
Num enquadramento, os vos-poatqs de 4-tetrazclil-4- feníIpíperídína de fórmula geral (IrC sd;:; em que o símbolo Fu representa átomos o-t -Br, -Cl, -I ou - r.
Num enquadramento, os compostos do utrâtol i 1 -4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que c símbolo R3 representa um grupe -0(alquilo
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenílpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Bc representa um grupo -alquilo Çi^Cd,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo Cí-Cd ou -N (alquilo C1--C3) 5;,,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id.) são aqueles em que 0 símbolo rd representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupe de fórmula geral -C(0)NH2, -C (O) NHOH, -C(0)NH (alquilo Cx-C4) ou -C K» N (alquilo Cmblbm
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em 0 símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C (0) N ((%· ?,
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolii-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) aqueles em que c símbolo representa um grupe de fórmula geral (D(rMHCH;u
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-feniIpíperidína de fórmula geral (Id) são aqueles em que c iNJtfeqó t £:. representa um grupo de fórmula geral -C (O) ióbÇBÓIIqr,
Num enquadramento, os compostos de 1 - i f: íd i .O.—d — ftmiIpltturldltt de fórmula geral (Id) sâo aqueles em que o símbolo íb representa ura grupo de fórmula geral C ; 0; N íSlbCSI .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolii-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo £; representa um grupo de fórmula geral -COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo £; representa um grupo de fórmula geral -CHO.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpipericiina de fórmula geral (Id) são aqueles em que 0 símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CN.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo R: representa um grupo - (alquilo C1-C4) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenílpiperídina de fórmula geral (Id) sào aqueles em que o símbolo R; representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos dU$ 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ãr;:: representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazo.Li.l-4-fenilpiperidina de fémals geral {Id) são aqueles em que o símbolo representa um gripo heteroarilo Cc« 5 a 7 átomos no núcleo).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo ΆΓ3 é substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo Ra-
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomts de H e o símbolo m representa
Num enquadramento, os eôiposttss de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina ae itóaius geral ; Id; são aqueles em que o símbolo G representa Η o o :·:imboi.q m representa _
Num enquadramento, os compostos de 4-t- , :11-4-fenilpíperidina de fórmula geral ;1<;ρ são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo fea representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolll-4-fenilpiperidina de fórmula geral f 1 d) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q 0 e o ólfÉmió c representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo ρ representa 0, v símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo H, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o uiuNutuío ÃSò um grupo fenílo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles que o símbolo G representa um átomo ae Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0, o símbolo m representa 0 e o símbolo Ar^ representa um grupo fenílo.
Compostos ilustrativos de 4-tretazolil-4-feniipiperidina de fórmula geral (Id) têm a seguinte estrutura:
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos G e tí são representados pelo seguinte:
i x .......... "C DAT -H -C(0)NH2 r··—··· ..................... ............................................................. ............. D-...-.... .......................................... 1 DAU -TCTjC ÇCC BíÇí -c ÍOJJHz "W‘ -CH^iÕjNCCftÈh ''-οΙοΤνηΓ''’ DAW 0 o 1 -C ÍOjNHz Í........... DAX - iCK:;:B >€ (0)NH2 i DAY - BCN-iCiiC TCC B CCBVí ,v \· í DAZ -C (0) (CHa) ABaSÍBC -C(0)NH2 --------: í í.*i :'.Λ· '·. ;! JÁ ÇÇ'/ i : ......... ........: : ;·················· .......BBC _1 — --010.:1¾¾ DBD -C(0)NH2 DBE ~ (CHj) vÇTCCB:'; -C(0)NH2
DBF DBG
(CH2)G^IS(>:;B ,:;y‘ :? ;·'·: '· mi·. •\ \;λ y.í . -C(C)NH2 j Composto N°. G : t::.: j DBP ! *> -. j X-‘-V-· iCOiOiiC CÇO NDD " COOC R DBR r I - IQH-t] 0! CD; Ν' :CNCO > ·-· -:-0 H ·.. .... , .... 1 v ZQ?C\i\ DBT ! O/COíOOOiH : ! ; : - .......i....... ; 001 i í NH;N jiíNtvNN jNiNi: ! DBX .......i........ : : “CD-; Cl:!;; DBY - (CH_. C '-ÇCNiCÇ; DEZ - CCH2) íCOpÇil j w ;·'> ·.''>·?? ' o,oo;o,...;; c 1 DOO. í - OCHO N'N);N'H::;:CN “OCCCND DCB -ch2so2nh2 -CO2CH3 !..................DCC.................. 1.................................... ÍH3T2......... ....... ......™CÕ2ChT ............ \ 1 DVD - ΟαΗ CNNÍS0;-N “OCpCH;; .............í | I D CE "" !,·; Dí ç } 0 r-iOÓCC ;0;:o \.· ÍNç ''-COdC Ho i \ I DCF - H .......0........ \ COCO........ li ΐ 1 DCG -ÇHj€ (0)NH2 “€.80 ç DCH -mcmwzusn -CHO DCI -C(0)CH2NHS02CH3 i -CHO | -CHO : j -CHO ...........1 ! :· iL:^· .·-i: -c NOJ :í CMaI íNHNOjC.H;, -CHÓ “CHpCCCCH·: ·», s.s'.'.·.'· i ; “CH;:Sô:.íC!N;jCNs i -CHO ! 1............................................1 -CHO v ’ õ'! : '''C,'£Q - ·;. CH:n3 vCX^CHc “CH!! i oco: i " coo;: CCC j " OCOO ;00-;ΟΗ > “ C HO j - :;Ot: ίΝίΏχΝΝ-ΝΝ:;: “CHO OCO j OoÇ fç ':
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Composto N°, ' r- . 1 Ρ·ι ’ o i D I K : no. I —Ç-N P i ......./ f A ! -r->: ! ll / V —CHH O i \ / ‘.-.-.-.-.-..Λ· ϊ A ·; £»»»»?> d :>' Y —C-N p i \ /' j DIU ...................................... .... : -H ........i..................................................... jí DIW - | Ç Ç;.; : dÍ!ÍSO£H ________________________________________ j......... DIY —----------------... ...... __ ^ ..— 1 -CN DIZ ^ iCR;:: hitíSiçi! j --(¾ I ydá '· tC d;; ; :jHHS0-;íE \ --¾ í ΰί I D:JB íCM;;í } çMHSCSçíH; . \ -C lò. \ Ι··ί C íi t í ·,- 1 - í dlòd: iríidiPvH 1 —-ê-YÍ h-ak í \ / | BJP "d ÇH·; i dí çoiííd 1 t rX 1 ”~nJ I dji - Çidp dtlSOd·: l 0 i M /-d | — j V·'^ 1 DdF I ·' 1 Çdp .ρρΐίνΟρΗ í li / \ I -HJ-ti Ò : ί l V,· J 4.3 Processos para Produzir Compostos de 4-Tetrazolil-4-Fenilpiperidina
Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina da presente invenção podem ser preparados uíi, .cidiíKis sínteses orgânicas convencionais e por meio dos processos i.lppLt&tívás que se seguem: 0 esquema I descreve processos para a produç âc de de ···· r mópa ρ 0·.!.! í --14 "! Xíd.i Ltà ipsir:: em que o símbolo ρ X representa de fórmula geral -C(0)NZ2, em que cada mm: d c Z repr esenta um. grupo -(alquilo rd ou ambos os grapoB Z e o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, são considerados em conjunto para formar N-: 4--R.d aziridilo, azetídilo, pirrolidilo, piperidilo, homopiperídilo, pirrolilo ou morfolinilo. Os ácidos de bromo 1 convertem-se nos cloretos de ácido de bromo 2 utilizando cloretos de tionilo (J.S. Pizey, Synthetic Reactíons 2: 65 (1974). Os cloretos de ácido de bromo 2 reagem com OOioi eventualmente na presença de uma base, tal como, para se obter os produtos intermédios reactivos 3, que são tratados com 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4 (esquema 10), para se obter os compostos de cianofenilo 5. Os compostos de cianofenilo 5 são tratados com MesSnhd ou Me3SiN3 e óxido de estanho (S.J. Wittenberg et al.r J. Org. Chem. 5.8.: 4134-4141 (1993)), para se obter compostos de 4-tetrazoiil-4-fenilpiperidina 6, em que o símbolo O. representa um grupo de fórmula geral ~C{Cd dlg e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 6 reagem com Gi-X, em que o símbolo Gi representa todos os símbolo G definidos antes, excepto átomos de hidrogénio e o símbolo X representa um grupo eliminável, tal como, átomos de halogéneo, grupos sulfonato, metâno-sulfonato ou tolueno-sulfonato de trifluorometano, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpíperídina 7 e 8. Os 7 e 8 são separáveis utilizando meios convencionais, tais como, cromatografia em gel de sílica, cromatografia líquida de elevada r : geral podem obter-se
Os Ciomí çííilílííilii de formule ou produzir-se utilizando processos de síntese orgânica
Esquema 1 1 2 \d· ^ Sr y***Y*^ W~ém 3 4 n**c0b,r xitas- ' fft.·. \ S Ί f l
em que os: sl&feo-Ids m, p, q, R2 e R3 têm os significados definidos antes e c símbolo -W- representa um grupo de ?ibmr.rb* geral -0 ooxribíts ? - 00 Hi Uij i'fe b - . 0 esquema 2 descreve processos para a produção de compostos de i Ipipí:··:;:rbiucs, em que c símbolo representa um grupo de fórmula geral -CO2R4. Os cloretos de ácido de bromo 2 ( (esquema 1) reagem 0 Ru"!·:,, eventualmer :te .. presença de uma base, * ; ; ρίridina, 4- tríetilamina ou ba t S Θ C:u: 0 pdXcl se obter ésteres de br ο;:;:ϊ:ο 9. Os ésteres de bromo 9 reagem com 4- ciano- -4-fenilpiperi dinas 4 (esquema 10) 1 , jura se obteu: os compostos de cianofenilo 10, que são tratados cem t:m:;;bqbb ou bbqbbibb e óxido de estanho (S.J. Wíttenberg et a l... , J. Org. Chem. 5J3: 4139-4141 (1993)), para se obter os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpíperídina 11, em que 0 símbolo E;, representa um grupo de fórmula geral dtiCívt'" e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 11 reagem com Gi-X, em que os símbolos G% e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidína 12 e 13. Os compostos 12 e 13 são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 2 g ~ t
em que os símbolos m, p, q, Es e % têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C(Ari) (Ara) - ou ~AÍR) (Ars)-. 0 esquema 3 óssoreug processes para a produção de compostos de em que o símbolo
Ri representa um grupo de fórmula geral Ci~
Ci). Gs compostos 11 (esquema 2) são protegidos com um grupo de protecção estável d® bases, tais como, grupos mesitíieno-sulfonamída; cíclo-mttf 1c-a·ο1 ? I-"dis-édd 1--2 f 2 2:--1r N- a~oat®s:i etilo; em um grupo de protecção similar (Ver, T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 615-631 íISMH, para se obter os compostos 14 protegidos. Os compostos 14 são hidrolisados utilizando o hidróxido como base, eventualmente na presença de para se obter, após tratamento, 2s àciúcs 15, que são amidados utilizando (aiquil ϋϊ:·~·ΰ* 1 SB;;# para se obterem os compostos 16 protegidos. Os compostos 16 são desprotegidos utiiizanac um ácido forte (Greene na 615-631;, para se obter os compostos de 4-tetrazolii-4-feniipiperidina 17, em que o símbolo R: representa um grupo de fórmula geral C (0)NH(alquilo Ci-C4) e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 17 reagem com Gi-X, em que os símbolos Gx e X têm os significados definiaos antes, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazoiil-4-fenilpiperidina 18 e 19. Os compostos 18 e 19 são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 3
íA ....... d 7 :H grupo de / \ 5xí
.....; :—g X protecçao (P) *· \ / \-- 'X\ 14 } P 7 f , ..N, „ X> ' ípê / \ / ’
X "—------*“ % / - " . m i il· X \ >c‘ ΐ {**·,$ ----
X ίί>· . 17
X V£H 1 // 7 em que os símbolos ra, p, q, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa em grupo dê: fórmula geral -C (Ari) íilrm - ou -C(H; ::/pçb-. 0 mtgnetm 4 descreve processes poro a produção de compostos de 4-tetrazoiil-4-feníIpíperidina, em que o símbolo f<.% representa um grupo de fórmula geral Os ácidos 15 (esquema 3) são som para se obter os compostos 20 protegidos, que são desprotegidos utilizando ^ ácido forte (Greene em , para se obter os compostos de „ , ' > 21, em que o , > - Ri representa um grupo de Ma maia geral -C(0)KH0H e o símbolo G representa un átomo de H. Os compostos 21 reagem com Gi-X, em que os símbolos Gj e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos de 1- r <:ra 1 i L- m-fenilpiperidina 22 e 23. Os compostos 22 e 23 são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 4
em que at símbolos m, p, q, H;. e R3 os significados definidos antes e o símbolo representa um grupo dê féffiuia geral -C (Ari) (Ar2) - ou -C (d j (Ar3) " 0 esquema 5 descreve processos para a produção de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, em que o símbolo Κι representa ccm átomo de H. Os brometos 24 são tratados com 4-ciano-4-feniIpiperídinas 4, para se obter os produtos intermédios de ètca:ctói;rt;Uoç 25, que reagem c ccecorbi; cm e óxido de estanho (S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 5.B: 4139-4141 } ... para se obter os compostos de 4-
" c'' c t ' 26, em que os símbolos R* e G representam átomos de H. Os compostos 26 reagem com Gi-X, em que os símbolos Gi e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos ae 4-tetrazolil-4-feniIpíperidina 27 e 28. Os compostos 27 e 28 são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes. 4 . Esquema 5
H@3SnN3
definidos antes e c símbolo -W- representa um grupo de x·: fcd'· ;<· 1 "'C (Ari) ou -Cf para a produção de Hm. em que o símbolo 0 esquema 6 descreve compostos de 4~tataeaii 1 ~4- representa um grupo de fórmula geral -CHO. Os compostos de 4-tetraz olil-4-fenilpiperidina 27 (esquema 5) são tratados com uma base forte, tal como, ί1;Π7Η:< e aára-se a reacção com dimetilformamida (ver, U. Tu mmtestbt isofi si..... Synlett 975 (1994)), para se obter, após zratamento, os aldeídos protegidos 28. Os aldeídos prote gídos 28 SâO desprote gídos (Greene em 615-63 1}, para se obter os compo stos de 4-tetrazoiil-4-£enilpíperidína 29, em que o símbolo ίο. representa um grupo de fórmula geral -CHO e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 29 reagem com Gi-X, em que os símbolos Gi e X tirs os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 30 e 31, que são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 6
à? em que os símbolos m, p, q, R2 e ii os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C (Ari) (Ar2) - ou -C (H) (Ar3) - . 0 esquema 7 descreve processos para a produção de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, em que o símbolo K; representa um grupo a CípCal- . Os compostos 27 (esquema 5) são tratados com assa base forte, tal como, tígiilHg e para-se a y: a .··::··:;.$····. csm a i Ci-C^j-X, em que o símbolo X tem o ti.gMlltadg definido antes, para se obter os compostos 32 protegidos. Os compostos 32 são desprotegidos loroòdtí sos 615-631), para se obter os compostos de 4~tetrazolil-4-fenílpiperidína 33, em qtt o siMY&lb o·: representa um grupo - (alquilo C: --11,¾ ( e o símbolo G representa um átomo compostos 33 reagem com Gi-X, em que os símbolos G os significados definidos antes, para se urc dos compostos de 4-tetrazoIii-4-feniIpiperidina 34 são separáveis utilizando os meios convencionais antes. de H. Os i e X têm s mistura e 35, que descritos 7
Esquemâ
4 em que os símbolos m, p, q, fe e E-: têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C (Ari) (Ara) - ou -C (H) (Ara) - . 0 esquema 8 descreve processos para a pro Kfcçlo de compostos de " : *' .iVilí em que o símbolo í í;, representa um grupo de formula geral Os ésteres 14 protegidos (esquema 3) são tratados com NHq (ver, M.B. Smith et aí., i: Cr' s Advanced Sb: gu; 5ic Chemístry: Reactions, èlóvúui;.;: OT;S.> and Structure 510-511 Uóó.; : ;para se obter amidas 36 protegidas, que são desprotegidas (Greene at 615-6311, para se obter os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 37, em que o símbolo ÍG representa oruDO de fórmula geral -OGG®.:· e o i&éí&s&o G representa tt: átomo Gi H. Os compostos 37 reagem com G-t-X, em que os símbolos Gi e X têm cs significados definidos para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fen.ilpiperidina 38 e 39, que são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 8
P . /—\ >~g1 **p *1 V “ A- ™-,#p. m V / jiJ« ·. b mt 1%G
G-X íí
M J&t em que os símbolos cp p, qf R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C ;:M:5 5 (Ar2) - ou ··>£ 0 esquema 9 descreve processos para a produção de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperídina, em que o símbolo F-x representa um grupo de fórmula geral -CN. D.r compostos de 4-tetrazolii-4-fenilpiperidina 37 (esquema 8) são tratados com £h:sE e CC1< {W.J. Rogers, Synthesis 41 O J tn M f para se obter os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 40, em que o símbolo Ex representa um grupo de fórmula geral -GN e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 40 reagem com Gi-X, em que os símbolos Gi e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 41 e 42, que são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 9 em que os símbolos m, p, q, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de Íbtítyis getsl -C ;é·::':.; ? Aoo -udi; ÍAr3)-. 0 esquema 10 descreve ptomeurto® para a preparação das 4-ciano-4-fenilpíperidinas 4. Os amínodióis 43 substituídos em 01.0 ρ são N-alquilados utilizando o cloreto de benzilo 44, no seio de para se obter os dióis de N-benzilo 45, que são colorados utilizando S0C12, para se obterem os dicioretos 46. Os dicloretos 46 são condensados com cianetos de benzilo 47 desprotonados tllaorb no seio de tolueno) , para se obterem os compostos de benzilo 48, que são desbenzilados utilizando H2 e Pd/C (EtoH a 95 , para se obter as 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4.
PM
Esquema 10 2<íS5
2, cloreto de benzilo (44)
ίΐί 4
Alguns compostos da 4-tetrazolil-4-fenilpíperidína podem ter centros assimétricos e por isso existir nas diferentes formas enantíoméricas e diastereoméricas. Um composto de 4- Içiraaerlil···! •áliíçiippápo-rrd ;..pi pode estar sob a forma de cm isómero óotico ou de um díastereóraero. De acordo com isto, a presente invenção engloba compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina e as suas «itili Ssvçq-s?·® conforme descrito aqui scb a forma de isómeros ópticos individuais, diastereómeros e as suas misturas, incluindo uma mdnitris racémica.
ItléS; disso, certos compostos ae 4-tetrazolil-4- fenilpíperidina podem existir como tautómeros. Por exemplo, quando o símbolo G representa um átomo dâ H alguns compostos de 4-tetrazolí1-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) e de fórmula geral (Ib) (por exemplo, as estruturas AAT e BAT) e certos compostos de 4-tetrazolí1-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) e de fórmula geral (Id) (por exemplo, as estruturas CAT e DAT) são tautómeros uma da outra. Cada estrutura aqui descrita é suposto englobar todas as suas formas tautomérícas, cada uma das quais é entendida por ser induzida na presente invenção, quer esteja especificamente escrita ou não e se sim ou não os tautómeros descritos aqui representam um tautómero em excesso relativamente a qualquer outro tautómero. De acordo com isto, a presente invenção engloba também os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e as suas utilizações, conforme descrito aqui na forma dos seus tautómeros individuais.
Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos de um composto de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina pedem ser nufetit-ildiç por um isótopo do hidrogénio, carbono ou outros átomos. Esses compostos, que estão englobados peia presente invenção, são ilsls s igsçâo e ferramentas de diagnóstico em estudos farmacocinéticos de metabolismo e em ensaios de crescimento. 4.4 Utilizações Terapêuticas dos Compostos de 4-Tetrazolil-
De acordo cass a presente invenção, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são administrados a um animal, num enquadramento, aso mamífero, noutro enquadramento, um ser humano, para o tratamento ou a prevenção da dor. Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser utilizados para tratar ou para prevenir a dor aguda ou crónica. Por exemplo, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser utilizados para, mas não se limitam, ao tratamento ou a prevenção da dor do cancro, doi central, dor de trabalho, dor do enfarte do miocárdio, dor pancreática, dor cólica, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor de músculo e dor associada com cuidados intensivos.
Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem também ser utilizados para a inibição, prevenção ou tratamento da dor associada com inflamação ou com uma doença inflamatória num animal. A dor a ser inibida, tratada ou prevenida pode estar associada com a inflamação associada com uma doença inflamatória, que pode aparecer quando há uma inflamação do tecido do corpo e que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, os compostos de 4-tetrazolil-4-feniipipeiidina podem ser utilizados para inibir, tratar ou prevenir a dor associada com doenças inflamatórias incluindo, mas não se limitando a: rejeição do transplante de órgãos; traumas de re-oxigenação resultantes da transplantação de órgãos (ver, Grupp et al. J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303 ílâftn incluindo, mas não se limitando a, transplantação do coração, pulmão, fígado ou rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações, ivci uímo artrite, artrite riaomatqiqs:, osteoartrite e doenças dos ossos associadas com um aumento da reabsorção do osso; doenças inflamatórias do intestino, tais como, ileite, colite ui cssniçsg síndroma de Barrett e doença de Crohn; doenças inflamatórias do pulmão, tais como, asma, síndroma do stress g-ssp&s&tètt® áó adulto e doenças obstrutivas crónicas das respiratórias; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia da córnea, tracoma, oãããiló, oftalmite simpatética e endof talmite; doenças crónicas da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; leprose; doenças inflamatórias do rim, incluindo complicações urémicas, glomerulonefrite e nefiose; doenças inflamatórias da pele, incluindo esclerodermatíte, psoriase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças da desmielinização crónica do sistema nervoso, esclerose múltipla, doença neurodegenerativa relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imunes, incluindo diabetes mellitus do tipo I e do tipo II; complicações diabéticas, incluindo, mas não se limitando a, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como, microaluminúria e nefro-patia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuro-patias, neuropatia autonômica, gangrena dos pés, doença arterial coronária aterosclerótica, doenças arteriais periféricas, coma hiperosmolar hiperglicémico não cetónico, úlceras dos pés, problemas das articulações e uma complicação da pele ou da membrana mucosa nos! como, una ínfecção, uma mancha na canela, uma infecção a cândidas ou uma necrobiose lipóidica diabeticorum); vascuiite diõ complexo imune, lúpus eritematoso sistémico UMB) n doenças inflamatórias do coração, tais como, cardiomiopatia, hipercolesterolemia da doença do coração isquémico e aterosolerose; assim oorno ve · outras doenças que podem ter componentes infl amatórios significativos, ca do fígado, inciuindo pré-eclampsia, insuficiência cróni- traumas do cérebro e da espinal-medula e cancro. Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidína pscem iíntPMí ser 01:lii1adCs pypii itdq:::qj;q tratar ou çreP-t-tll a „ r associada com doenças inflamatórias que podem, por exemplo, ser uma inflamação sistémica do corpo, exemplificada pelo choque gran positivo ou grani negativo, choque hemorrágico ou anafiláctico ou choque induzido pela quimioterapia do cancro em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Esse choque pode ser Induzido, por exemplo, por um agente qulmioterapêu-tico que é administraao como um tratamento para o cancro.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidína são administrados a um animal, num enquadramento, a um mamífero. Num outro enquadramento, um ser humano para o tratamento ou a prevenção de diarreia. Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser utilizados para tratar ou prevenir diarreia aguda ou crónica. Por exemplo, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidína podem ser utilizados, mas não se limitam, para tratar ou prevenir a diarreia aguda causada por um vírus, tal como, mas não se limitando, ao vírus Norwalk, vírus semelhante ao Norwalk, rotavírus e citomegalovírus: protozoários, tais como, mas não se limitando a, Girardia lamlia,
Crpytosporidium e Entamoebã histolytica; e bactérias, incluindo, mas não se limitando a, Stapylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostrídíum perfringens, E. coli enterotoxígénica, éibri® cholera, £h coli r·^
MppçEçy Yibrio ρ··ί o bm-w: ; pi i cor . Clostrídíum £<mpfM&ã€Zéz Salmoneila, E. coli entero-invasiva,
Aeromonas, PI es iomonas, Yersinia Ai /ooyb · ,q;
Nisseria e histeria monocytogenes. Por exemplo, os compostos de 1 :.····· -fõni.· p.; g·:: ·: Mito podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de diarreia crónica classificada corno incluindo, ozso não se limitando a, diarreia osmótica, diarreia secretória ou resultante de uma condição inflamatória, um síndroma de titi um distúrbio da motilidade e uma infítcçâo crónica. Os requerentes creem que ao contrário dtt agonistas opióides tradicionais e dos agentes anti-inflamatórios não esteroidaís, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenílpíperidina não atravessam significativamente a barreira cérebro-sangue. De acordo com isto, os requerentes creem que a administração de uma quantidade efectiva de um compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpíperidina a um animal resulta em menos efeitos colaterais, incluindo depressão respiratória, euforia não desejada, sedação, obstipação, acréscimo da tolerância ao farmaco e acréscimo da dependência da droga, que podem resultar da administração de agonistas opióides tradicionais ou agentes anti-inflamatórios não esteroidaís. Num enquadramento, a administração de uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina a um animal não resulta em nenhum dos efeitos colaterais mencionados antes. Por isso, em certos enquadramentos, os processos da presente invenção englobam o tratamento ou prevenção da dor, ao mesmo tempo que reduzem ou eliminam um ou mais dos efeitos colaterais mencionados antes.
Sem pretender estar ligado a uma teoria, crê-se que os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são agonistas e, de acordo com isto, são capazes de estimular um receptor de A presente invenção também tem por objecto processos r a estimulação da do r&csptor de opióóoã numa célula, que compreende o contacco da célula capaz de expressar um receptor de opióide com uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazoiil-4-fenilpiperidina. C processo é também útil para a estimulação da função do receptor de opióide numa célula in vim. Num animal, num um ser fazendo contactar célula capaz ae expressar um receptor de opióide, com um animal, com uma quantidade efectiva de um d® 4-tetrazoliI-4- fenilpiperidina. Num enquadramento, o processo é utíl para o tratamento ou a prevenção da dor ou de diarreia num animal. 0 tecido do cérebro, o tecido da espinai-medula, as células imunitárias, as células do trato gastrointestinal e as células primárias do nervo afrente sáo exemplos de tecidos e/ou células, que são capazes de expressar um receptor de opióide. Este processo pode ser utilizado in vitro, por exemplo, como ensaio para seleccionar células que expressam um receptor de opióide. 4.4.1 Administração Terapêutica/Profilática e Composições da Presente Invenção
Devido à sua actividade, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são úteis, com vantagem, na medicina veterinária e nos seres humanos. Tal como se descreveu antes, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são úteis para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia num animal que deles necessite.
Quando administrado a um animal, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenílpiperidina podem ser administrados como um componente de urna composição farmacêutica, que compreende um veículo ο·..:; excipiente aceitável safe o ponto de vista farmacêutico. As presentes composições, que compreendem um composto rM são, num enquadramento, administradas oralmente. As composições ú& presente invenção podem também ser administradas por qualquer outra via conveniente, per exemplo, por infusão ou injecção do bolus, por absorção através das Linhas epiteiiais ou mucocutâneas (por exemplo, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.) e podem ser administrados em conjunto com qualquer outro agente terapêutico, k ãáminim:.tsçjo pode ser sistémica ou local. Conhecem-se vários sistemas de libertação, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartícuias, microcápsulas, còòúoíí etc. e podem ser utilizadas parã administrar os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpíperidina.
Os processos de administrayão incluem, mas não se limitam a, administração intradérmica, intramuscular, intraperltonial, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, Lntracerebral, intravaginal, transdérmica, recial, por inalação ou tópica, particularmente, nas orelhas, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração é deixado a descrição do médico. Na maior parte dos casos, a administração resultará na libertação de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina para a corrente sanguínea.
Em enquadramentos específicos, pode ser desejável administrar os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina localmente. Isto pode ser conseguido, por exemplo, embora não considerando como limitação, por cirurgia durante a infusão local, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um revestimento de ferida após cirurgia, por injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio de um implante, sendo o referido implante um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como, as membranas sialásticas ou fibras.
Pode-se utilizo^:' a administração pulmonar, por exemplo, utilizando 0::¾ inalador ::-0: nebulizador e lo m.;!;·;:: com um agente dm; aerossolização ou por via de perfusão num tensioactivo pulmonar de fiuorcarbono ou sintético. Sm certos enquadramentos, os de 4-tetrazoli 1-4-f eni Ipipe- ridina podem ser formulados como um supositório, com ligantes e excipientes tradicionais, tais corno, triglicéridos.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- f eni Ipíperidina podem re·.:'. libertados numa vesícula. Em particular, um lipossoma (ver, Langer, Science ZáR: 1527-1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Dísease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989).
Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidína podem ser libertados num sistema de libertação controlada (ver, por exemplo, Gocdson, em
Medicai tions of Controiled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de libertação controlada descritos na revisão por Langer, Science 2.4.9.: 1527-1533 (1990), podem ser utilizados. Num enquadramento, pode-se utilizar uma bomba (Langer, Science 2.43.: 1527-1533 (1990);
Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1.4: 201 (1987); Buchwald et ai., Surgery S.8.: 507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J. Med., 321: 574 (1989)). Noutro enquadramento, podem utilizar-se materiais poliméricos (ver, Medicai Applications of Controiled Release (Langer and Wíse eds., 1974); Controiled
Drug Bioavailabiiity, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. .2.3: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. tè&arál* 25: 351 (1989); e íloward et al., J. MButoscpff., Pl: 105 (1989)). Ainda íastero enquadramento, pode-se colocar um sistema de libertação controlada na proximidade de um alvo de um ; de 4- tetrazoli1-4-fenilpiperidína, requererida-se assim apenas uma fraeção da dose sistémica.
As composições presentes podem, eventualmente, compreender uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de modo a providenciar a forma de administração apropriada para o animal.
Esses excipientes farmacêuticos podem ser líquidos, tal como, água e óleos, incluindo os de origem do petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como, Mdt de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser scluções salinas, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. Quando administrados a um animal, os excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser esterilizados. A água e um excipiente particularmente Útil quando o composto de 4-tetrãzolil-4-fenilpi-peridina é administrado intravenosamente. As soluções salinas e a dextrose aquosa e as soluções de glicerol, podem também ser utilizadas como excipientes líquidos, particularmente, para soluções inj ectáveis. Os excipientes farmacêuticos apropriados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propíleno-glícol, água, etanol e similares. As presentes composições, se desejados, podem também conter quantidades menores de agentes de moihagem ou emulsionantes ou agentes de tamponamento do pH.
Os veículos ou excipientes apropriados, ícooitâeoxc sob o ponto de vista farmacêutico, para iStíí;tL':oisí0.rsÇ:l.í';! venosa dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenílpiperidina incluem, mas não se limitam a, soluções
água de cerca de 25 até cerca de 30 % e salinas normais (cerca ae 0,9 %),
o . 30
Os veículos ou excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, apropriados para administração intraperi-toniai dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina incluem, mas não se limitam, a solução salina normal (cerca de 0,9 %), PEG diluído com uma solução salina ou água de cerca de 25 até cerca de 35 8, propíleno-glicol (PG) diluído com uma solução salina ou água de 25 até cerca de 30 % e hídroxipropil-p-ciclodextrma diluída com água de cerca de 2 ate cerca de 30 %.
Os veículos ou excipientes apropriados e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para administração subcutânea e intramuscular de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina incluem, mas não se limitam a, água, solução salina normal (cerca de 0,9 %) , PEG diluído com uma solução salina ou agua de cerca de 25 até cerca de 30 % e PG diluído com uma solução salina ou água de 25 até cerca de 30 %.
Os veículos ou excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apropriados para administração oral dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina incluem, não se limitam a, água, solução salina normal (cerca de 0,9 polietíleno-glicol íé&Su diluído com uma solução salina ou água de cerca de 25 até cerca de 36 %, hídroxipropil-β-ciclodextrma diluída com água de cerca de 2 até cerca de 30 %, PG diluído οο·:"': uma solução salina ou água de 25 até cercã cerca de 5 %.
Os veículos ou excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apropriados para administração intracerebroventricular e intratecal dos compostos de 4- tetrazoli1-4-fenilpiperidina e o.uo se i a, οο-οορίο; salina normal (cerca de 0,9 %),
As presentes composições podem ter a forma de soluções, suspensões, comprimidos, drageias, grânulos, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação sustentada, supositórios, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma apropriada para ser utilizada. Num enquadramento, a composição está sob a forma de uma eapsula (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados estão descritos em Remington's Pharmaceatical Sciences 1447-1676 (Alfonso R.
Gennaro ed., 19th ed. 1995), aqui incorporada como referência.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina são formulados de acordo com processos de rotina, como uma composição adaptada para administração oral a um animal, particularmente, a um ser humano. As composições para libertação oral podem estar sob a forma de comprimidos, drageias, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas oralmente podem conter agentes conservantes, agentes corantes e eu; ou mais agentes, por exemplo, agentes de adoçamento, tais como, frutose, aspartamo ou sacarina e agentes arcmatizantes, tais como, hortelã- pimenta, óleo de galtéria ou coro jo;. para pó. 0.:.0000.:.10 uma preparação farmacêutica com oom saoor. Além PosPo.* quando sobre a forma de composições podem sor ooroooOioòss para retardar a e a ·ό.:οοvno trato providenciando assim uma ;kooív sustentada durante um período de tempo prolongado. As membranas selectivamente que rodeiam um composto * activo sob o ponto de vista são também apropriadas para composições administradas oralmente. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que circunda a cápsula é embebido pelo composto principal, que aumenta de volume para deslocar o agente cu a DQmp:omi oto de agentes através de uma abertura. Estas plataformas de iibmrt&çâs podem providenciar um perfil de libertação praticamente da ordem 0 em oposição aos perfis das formulações de Libertação imediata. Pode-se utilizar um material de retardamento no tempo, tal como, monoestearato de gliceroi ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir excipientes normalizados, tais corno, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose e carbonato de magnésio. Num enquadramento, esses excipientes têm um grau farmacêutico.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser formulados para administração intravenosa. Num enquadramento, as composições para administração intravenosa compreendem o composto dissolvido num tampão aquoso, isotónico, estéril. Quando necessário, as composições podem incluir agente de solubilização.
As composições para intravenosa podem, eventualmente, incluir um anestésico local, tal como, lignocaína para diminuir a dor no sítio da injecção. Geralmente, os ingredientes dados separadamente on misturados aums forma de vooiuom ui 1::1110, por exemplo, como uís pó anidro liofilizado o·:· um concentrado isento de Igda:,· numa embalagem selada hermeticamente, tai como, empo .10. ou uma saqueta Indicando a qcântlda.de do agente activo. , 00 compostos de vão ser administrados por infusão, eles podem ser libertados, por exemplo, de um frasco de infusão contendo água ou solução salina esterilizada de grau Quando os compostos de ao aio administrados por ínjeeção, fornece-se uma ampola de água esterilizada para injecção ooí una ' " : salina, de tal modo que se podem misturar os ingredientes antes aã administração.
Os compostos de - . podem ser administrados por meios de liberfáçàò controlada ms por dispositivos de libertação que são bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Os exemplos incluem, mas não se Limitam, aos descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.Í20.548; 5.673.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, cada uma das quais é aqui incorporada como referência. Essas formas de dosagem podem ser utilizadas para providenciar uma libertação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes activos utilizando, por exemplo, hiáropropilmetil-celulose, outras matrizes de polímero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em camadas múltiplas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma sua combinação, para providenciar o perfil de libertação desejado em váti.M proporções. As formulações de libertação controlada apropriadas, conhecidas pelos especialistas na matéria, incluindo as descritas aqui, podem ser seleccionadas facilmente para serem utilizadas com os chmpoiítnn de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidína. A engloba ssstm as formas ae dçímagsm issitiris» simples, apropriadas para addiLnistbaçin oral, tal çomo, mas não se I Xtiuhbnik) a, cc.mú:: inido::., ae çuluiina, que são adaptadas para a libertação controlada.
As composições farmacêuticas de libertação controlada podem ter objectivo comum de melhorar a terapia do fármaco em rebmçte aquela que é conseguida pelas suas contrapartes r; i·::· controladas. d um enquadramento, uma composição de libertação controlada compreende uma quantidade mínima de um composto de 4-tetrazolil-4-feníIpíperidína para curar ou controlar a oopçuUráSí runuí quantidade mínima de tempo. As V d Π L 8. g θ Π & das feiOstp-bisivÃdá de libertação controlada incluem uma actívídade extensiva do fármaco, uma f bfôíidénci & de dosagem reduzida e um aumento do tolerância do paciente. Além disso, as composições de libertação controlada podem afectar favoravelmente o tempo de inicio da acçào ou outras características, tais como, os níveis no sangue do composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e podem assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
Num enquadramento, as composições de libertação controlada podem libertar inicialmente uma quantidade de um composto de 4-tetrazoiii-4-fenilpiperidina que trata prontamente ou previne a dar ou a diarreia e liberta gradual e continuamente outras quantidades do composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período extenso de tempo. Para manter este nível constante do composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina no sangue, o composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina pode ser Libertado da forma de dosagem a uma taxa que substituirá a quantidade do composto de 4-tetrazolíl-4-fenilpiperidina que está a ser metabolizado e excretado do corpo, A Libertação controlada de um Ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições incluindo, mas não se limitando a, kltéxmçèÊ® no pH, alterações na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade ds água oo outras condições ou compostos fisiológicos. A quantidade dos compostos de fenilpiperidina que é eficaz no tratamento ou na prevenção da dor ou da diarreia pode depender da natureza ou da severidade do distúrbio ©ο aa ctctli ctéís qtt oaucam a dor e pode ser ázitétmi&àáõ por técnicas clínicas normalizadas. Mêé disso, os ensaios i titirt to f.n títo podem eventualmente ser utilizados para ajudar a identificar as quantidades de dosagem efectiva óptimas. A dose precisa a ser uiilisiaiia pode também depender aa via pretendida de administração e do grau ou severidade da dor ou d·* diarreia e deve ser dtóiíildt de acordo com o julgamento do ntàáíàtt e das circunstâncias de cada paciente, tendo em vista os estudos clínicos publicados. As quantidades de doses efectivas apropriadas, contudo, variam de cerca de 10 mícrogramas até cerca de 2.500 miligramas, de 4 em 4 horas, embora normalmente cerca de 100 mg ou menos. Num enquadramento, a quantidade de dose efectiva variara de cerca de 0,01 miligramas até cerca de 100 miligramas de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, de 4 em 4 horas, num outro enquadramento, de cerca de 0,020 miligramas âti cerca de 50 miligramas, de 4 em 4 horas e, num outro enquadramento, de cerca 0,025 miligramas até cerca 20 miligramas, de 4 em 4 horas. As quantidades de dosagem aqui descritas referem-se às quantidades totais administradas; isto e, se se administra mais do que um composto de 4-tetrazolí1-4-fenilpiperidina as quantidades de dosagem efectivas correspondem a quantidade total administrada.
Quando uma célula capaz de expressar um receptor de opióide é contactada por um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina in vítro, a quantidade efectiva normalmente, variará entre cerca de 0,01 mg ©té cerra de 100 mg/L, num enquadramento, de cerca de C,i mg ©té cerca de 50 tçttL sg num outro enquadramento, de cerca de 1 mg btâ cerca de 20 tP/Lf de uma solucao ou de uma suspensão, ae um veículo ou de um excípiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Quando uma célula capaz de expressar um receptor de opióide é contactada por tm composto do 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina in vivo, a quantidade efectiva, variará entre cerca de 0,01 mg até cerca de 100 :vq/ks? de peso do corpo por dia, moo enquadramento, de cerca de 0,1 mg até cerca de 50 mg/kg de peso do 0000¾ por dia e, num outro enquadramento, de cerca de 1 mg êté cerca de 2C mg/kg de peso do corpo por dia.
Os compostos de 4-tetrazolii-4-fenilpiperidina podem ser avaliados in vitro ou in vivo quanto a sua capacidade para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia antes da sua utilização em seres humanos. Os sistemas de modelos de animais, podem ser utilizados para demonstrar a segurança ou a eficácia dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina.
Os presentes processos para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia num animal, podem ainda incluir a administração a esse animal de uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico.
Os presentes processos para estimular a lucU/lo do receptor de DPiéidò numa célula, pode ainda compreender o contacto da céisl/; com uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. ant i-convuls ivo
Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, moa não se limitam, a um agonista de opióide, um analgésico não or/uido, um agente anti-inf lamatcrío não esteroidal, o» agente anti-enxaqueca, um inibir de Cox-II, um snt.r·'··· hermético, um β-bloqueadcr adrenérgico, um antidepressivo, um bloqueador do canal de Ca2 + , um agente anti-cancro, um agente ccti-ansiedade, um agente para o tratamento ou a prevenção de distúrbio de dependência e as suas misturas.
As quantidades efectivas de outros agentes terapêuticos são bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Contudo, está bem dentro das competências do técnico a previsão para determinar o intervalo da quantidade efectiva óptima dos outros agentes terapêuticos. Num enquadramento da presente invenção, quando se administra outro agente terapêutico a um animal, a quantidade efectiva do composto de 4-tetrazolii-4-fenilpiperidina é inferior â quantidade efectiva que se utilizaria se não se administrasse outro agente terapêutico. Neste caso, sem pretender estar ligado a qualquer teoria, crê-se que o composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e o outro agente terapêutico actuam em sinergia para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia.
Exemplos de agonistaS de opióides úteis incluem, mas não se limitam alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridi-na, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonítazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocína, diampromida, diamorfona, di-hídrocodeína, di-hidromorfína, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilme-tiitiambuteno, etilmorfina, etonitazeno-fentanílo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, í sometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenaciImorfano, lofentanilo, meperídina, meptazínol, metazocina, metadona, metopona, mirofina, nalbufina, narceina, ;rdbaífct'£ norle-vorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fena-doxona, fenomorfano, fenazocína, fenoperidína, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properídina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Em certos enquadramentos, o agonista ú&. opióide seiecciona-se entre codeína, hidromorfona, hidroccdona, oxícodona, di-hidrocodeína, di-hidromorfína, morfina, tramadoi, oximcrfona e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes anti-inflamatórios não esteroidais, tais como, aspirina, ibuprofon, diclofenac, naprcxen, benoxaprofen, flurbíprofen, fenoprofen, flubufen, cetoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozina, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofénico, fiuprofen, ácido buclóxico, índometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, acido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de outros analgésicos não opióides apropriados .incluem as seguintes classes químicas não limitativas de analgésicos anti-piréticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais: derivados ácido salícíiico, incluindo aspirina, salícílato de trísalicilato de colina e magnésio, salsalato, difiunisal, ácido salicilsa]icílico, sulfasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol ' . e fçotiiçtiíspí índole a âeidos «cêticcs âe iádpíKp ivcluóáúo índometacina, sulindac e etodolac; ácidos de heteroarilo, incluindo tolmetina, diclofenac e cetoroiac; ácidos antranílicos (fenamatcs) , incluindo ácido Siôdolbd0:0 e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxícams (piroxicam, tenoxicam) e pi razolídínodionas (fenilbutazona, oxifentartazona); e alcanonas, incluindo naburaelona. Para uma descrição mais detalhada dos derivados dos antagonistas ni-s esteroidais, ver Paul A. Imcel, Μϊ%'1β$β&ί<$ Antipyretíc and Antíinflammatosy Agents and Drugs Ilpingoíd in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molínhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) e Glen R. Hanson, Antipyretíc and Anti Inflammatory Drugs in Remíngton: The Science and Practice of Pharmacy Voi II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) que são aqui incorporadas como referência integralmente. Os inibidores de SM -II apropriados e os inibidores de 5-Lipcxlgenase apropriados, assim como, as suas combinações, estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.136.839. Os inibidores de Cox-II incluem, mas não se limitam a, rofecoxib e celecoxib.
Exemplos de agentes anti-enxaqueca Úteis incluem, mas não se limitam a, alpiropride, di-hidroergotamina, dolasetron, ergccornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurida, lomerizina, oxetorona de metisergide, pizotilina e as suas misturas. 0 outro agente terapêutico pode também ser agente anti-hermético. Os agentes antí-herméticos úteis incluem, mas não se LimiriAm a, ' proclorper- prometazina, clorpromazína, trímetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxízina, monoetanolamina do aoe:bil"b.Ç5:aolc5G alízapride, azasetron, benzquínamida, bietan- , ci.cliz.ina, dimen-meclizína, ars t ΰ I ã ta. I, autina, bromoprida, buclízina, i ;W i .j.;· i íg: ( A i f :|j · d;b.l f d 01 3 S Θ t Γ Ο Π , metopimazína, oxípernidil, pipamazina, escopola-mina, tetra-hidrocanabinol, tietilperazina, tíoproperazina, tropisetron a as suas mi;çrmc:0sé,
Exemplos de Sã adrenérgicos úteis incluem, mau não se limitam a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinoiol, atenolol, beíunoloi, becaxolol, bevantolol, bísoprolol, bopindolol, bttttttlol}. bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, earazolol, carteolol, carvedi lol, celipro.lol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunoloi, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranoloi, sotalol., sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, tírfiolol, toliprolol e xibenclol.
Exemplos de ariti-convulsivos úteis incluem, mas não se limitam a, acetilfenoturida, albuloína, aloxidona, aminoglu-tetirnida, ácido 4-arnino-3-hydroxibutírico, atroiactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazoie, clonazepam, decimemída, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, eto-suximida, etotoína, felbamato, fluorescna, gabapentina, 5-hidroxi-triptofano, lamotrigina, brometo de magnèolví sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, met-suxi mi cia, 5-me ti 1-5- (3 - f enantríl) -hidantoina, 3-me til-5-feníl-hidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadíona, fenacemida, fenetarbital, feneturíde, fen-suximida, Aci'cio fenilmetilbar- bitúrico, fenitoína, feoenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, sp.l OPtb brometo de .· d· t-s-.t t..·'.ic ty ;; a..x. ts ? ãpltís tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, áeido valpróico, valpromida, vigabatrina e zonisamida.
Bxeii-p.k;* de antidepressivos incluem, não se limit-ius a bínedalina, caroxazona, citalopram, (S) -citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de índeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, cxipertina, paroxetína, sertrali na, tiazesJm, trazodona, benmoxina, iproclozída, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxína, fenel-zina, cotinína, roliciprina, roliprarn, maprotilína, metra-iindole, mianserina, mirtazepína, adinazolam, amitriptilina, amitriptilínóxido, amoxapina, butríptilina, clomipramina, demexiptílina, desipramina, dibenzep.ína, dimetacrina, dotíe-pina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imiprami-na, iprindole, lofepramina, melitracen, metapramina, nortri-ptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinuprarnína, tianeptina, trimiprarnina, adrafinílo, benactizina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindole, cloreto de rubídio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, \renlafaxina, viloxazina e zirneldina,
Exemplos de bloqueadores do canal de úteis incluem, mas não se Limitam a, beprídilo, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamiio, π dbefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo. amlodípina, aranidipina, barnidipina, benídípina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodípina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, m<m:iúipip« , nicardípí- nifedipina, nilvadípina, imodipma, nisoiaipma, nitrendipina, cínarizina, flunarizina, lidcflazina, na, benciclano, etafenona, fantofarona, e per-nexilina. Εχβρϊ:0s de agentes úteis incluem, mas não so a âcs/¥l<:e:.:c::;g s íícíXtiv: c Hur irt :o;ttu acodazole, acronína, altretarriina, acetato de ametantrona, amínoglutetimida, amsacrina, anastrozole, antramicina, asparaginase, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, bicalutamída de benzodepa, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bl-cmbclío:;, brequinar de sódio, bropirirttina, busuifano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatinà, carmustina, cioridrato de carubicína, carzelesina, cedefingol, clcrambucilo, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorubicina, deeitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatlna, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirubicina, erbulozoie, cioridrato de esorubicina, eçtrarnustina, fosfato de sódio e estramustina, etanidazoie, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabína, fenretinida, i floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostríecina de sódio, gemcitabma, cloridrato de gemeitabina, hidroxiureia, cioridrato de ifosfamida, ilmofosina, interleucina I! {incluindo a interleucina II recombinante ou IL2r), interferâo alfa-2a, i alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n.3, interferâo Seta-ia, interferão gama-I*?, .i.proplatí na, cloridrato de irinotecano, acetato do i:ddddõo cçlí?·. lotroooie, acet-ato de ±-eap r oii-de-, c lo r i dr a-t-o de líarozole, lometrexol ae sódio, , i. mm u 11 ód f cloridrato de cy:x:d,? yyi.it : m'f d ina < cloridrato ae mecloretamina, acetato de mmvm:. y o:} , acetato de melengestrol, melfalano, menogar.il, ::¾:í;?: :?:t: i· dd:> íii.dt:í;:y;t;iyg:.K:d td^ metotre- xato ae sódio, ddidigdtua, meturedepa, f mitocar- cina, ;:>;L fo-ar errei oá, mi togi1ina, tdtal d i Od d:::, t dditddd;: ;í mitosper, miiãt-anu.f clm'iémts ae ís.it^Kâ;'ítr5::m^í ácido micofenólico, nocodazole, c-rrua;: i :;-à.tud, oxisurano, paciitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamus-tina, sulfato de peplomicina, perf osf ainicía, pipobromano, piposulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimero de sódio, porfiromioina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, vetust: o.';, simtrazeno, esparfosato de sódio, esparsomicina, cloridrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrini, estreptozo-cina, sulofenur, talisomicina, tecogalan de sódio, tegafur, cloriarato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazoturina, tirapazamina, citrato de acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucoronato de trimetrexato, triptorelina, cloridrato de tubulozole, mostarda de uracilo, uredepa, vapreótído, verteporfina, sulfato de dibbl&islldd, sulfato de vincristma, vindesína, sulfato de vindesína, sulfato de sulfato de vinglicinato, sulfato de dl ol ddrddf ue,. tartrato ds dldípreI felda , ddlflc ts cus yjyccdS :000:.01„ ;so 1 f sl-6 cte diocduUditno> dd^ycycccldí zaniplatxna, cloridrato ae yçddfeiu::cl:c,y,
Exemplos de outros fá licdicy a, 20-epi-l ílIdi-àdid o. tm. abiraterona; c anti-cancro incluem, mas não v>: ? ·!-· ·:; V ,V. V. :.x;·· i::·:ΐ D3 ^ +* .n-di; acilfulveno adeetpe-noí; a-doz-el-esina-; ootoxo:Oíx:¾¾¾ de ABL- TK; :::·::;·:oxax; xo; ai&b&^xystx.ííaj amídox; amifostina; ácido sxxiood :¾¾ 1 1:.:.::-.:-: :.oxr ob :: o Isaí ooo: οχ:-! :xo:; anagr el i de; anastrozole; andrografolide; loXbb.tkxroo de angiogenese; antagonis cas D; s:ixososi.; srss d; antareiix; prctef.no 1 sfcrfd'geeéridâ anti-dorsalização; oeroxixxoxs proatâPixso anti- androgénío; ani 1 ~ e ή X r o-g i d i e; anti-neopiaston; ol i o oixao: 1« s - P.ráos Bivri^pasisieies; glloónoOo ae bifixUosIin; moculadores do gene da apoptose; regel&dor-aP: aa apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; desaminase de Hxg:x:n,;..n.x; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina L; axinastatina 2; axinastatina 3; :aes.setred; azacoxxna; azatirosina; derivados de bacatina III; balanoi; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; ioenzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de FGFb; bicalutamída; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de campto-tecina; canaripox IL-2; capecitabma; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; GAPN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores da caseina-cinase (ICOSIi castanospermina; cecropma E; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxaiina-sulfonamida; cicaprost; cis porfirina; cladribina; análogos de elomifeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastatína A4; X;oâil:;g-o de combretastatína; conagenina; cxo:nX:exoxdin:íi 816; crisnatol; cripto:riei:;íO 8; derivados de oriptef iériti; A; curacma A;
cícloplatam; oxse:x.u::xpx ; ocfosfato de Oi ρ.χ :χ;;χρ i ο a ; X Ot O r c i X íxí x. X. i οχ:,; ο X ''xô :·::; Xx: X. XX; O Od 0' .1 i- x :i MfeJ decitabina; des-hidrodi demnína B; fesboxoi :id; dexametasona; dexifosfamxda; aexrazoxane; dexverapa m i 1; *1 x a ti d b & n ã didenmina B; díetilnorespermina; dx-ítxíirt··· 1·· x xo x: x o .:. d xo o; di-hidrotaxol; 9-dioxamicina; bxíXxo x - & $p i r omustlna-; doce taxei-; doces arrol; dolasetro-n·; doxtfi^dri™ dina; droloxifeno; dronabinol; ctuocarmicma SA; ebselen; S! eoss c A bí:'j.Sí ; A d e .1 í o oD ;s ? e d r e c ο I oma b; -¾ fl tu: si i is,; ei eme n a; emitefur; epiruoicina; epristerida; análogo is agonisras de estrogénio; a&c&bte-ists;-? ae estrogénio; etanidazole; fosfato de etopósido; exemestanc; fadrozole; fazarabma; fenretinída; f i] grastím; f inasteride; fliTOpIri··-do; flezelastina; flamtêmíi&í fludarabína; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfen i... mex; formestano; I; ϋ&· Z;z i m s is i; fotemustina; texafirina de gadolínío; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcítabína; iiiibiboTos de giutatíona; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandróníco; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imídazoacridonas; imiquimod; péptidos de imuno-estimulante; inibidor do receptor do factor de crescimento 1 semelhante I insulina; agonistas de interferão; interferóes; interleuci-nas; lobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jaspiacinolide; ca-halogeneto F; N-triacetato de lamelarina; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinario; leptolestatina; letrozole; factor de inibição de leucemia; interferão alfa de leucócito; leuprólido + estrogénio t progesterona; leuprorelina; levamisole; liarozole; análogo de políamína linear; péptido de dissacárido lipofílico; compostos bs platina iipofílícos; lissoclinamíde 7; lobaplatina; lombrícina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de Itiétio; 1 it-of iJJttâ.j péptidos lítícos; maitansina; manostatina A; mx masoprocol; maspma; inibidores de intttbOiSiSí; aa matriz on metaloproteinase; menogani; meroarena; metioninase; metocloprami- da; de MIF; miiitptittt-pò.; miltefosína; ml; oíoiMzlm;
ARN ae estrutura na o emparelhada; niltoguaz-oria; ioidadabfc&l···;; análogos de FFi±toiiaea*a; m;.tonói ;.do; saporma ao factor de crescimento de fíbrobiastos de mitotoxina; su toxantrona; miíí^z.otMne!; ísrP.::jo&;oosti.ríi; :f; ff ai 1:·: Oõ'.': 1. .1' í 1* .·: :* :* grf.-nb'.:: ; .<. ··.·. -:c ; i c bt Li Ο Ί- :· >- ·:1. *fi .t. çp f p ::g tv>.'1' .i.··,..· *'.f:::: y lípido A de sdbbtdLsPotiio - parede da so-Poló sk ae s : d icpbidQr do gene de resistência a fármacos :ouitl;Dcuaoo tonotoo is base do supressor 1 ae titooro.» múltiplos; agentes piipi”-;oobé::£:o de mostarda; rn. cupu r rxr do B; extracto aa parede da célula micobacteriana; ;oi.icioporçoiao N-acetildina.lina; benzamídas cobotidcLíloo na posição N; nafarelina; nagrestip; naloxona * pentazocina; napavma; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores do óxido nítrico; antioxidante de nítróxido; nitrulina; 06-benziiguanina; octreótido; ocicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; oracma; indutor oral de citocina; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoil-hizoxina; ácido pamidróníco; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosano e sódio; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfarnida; álcool de perílilo; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; clorídrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do activador de ? complexo de platina; compostos do piotinoi complexo de platina-triamina; porfímero de oòíiio; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina loipiocrOsOí de proteasoma; modulador immizèziv a base de proteina A; ioibidob da prEitclbo cmase Pg .' ~ da ptotolná cmase C; oiciodilítisl; rtco o o tpbítsi.oií fosfatase íio proteína; xOiibidctoo de ?íbõi.bPd:Pdõ fosforilase de purma; potpttitidOd; pirazoloacrídina; çccrtopalfo de bboopl:ti:>:bi:c:i piridoxilada e políoxietileno; antagonistas de i-aí; raitítrexed; raraosetron; íníbidores de transferase da proteína de jtvrntat/io de ras; irú.bí<kiTm de ras; inibídor de ras-GAP; retelíptína aii-dris-atd da eáaaa da l&kí ai-aaatrna; a;; retinamída BII; ; ιΙα-Ια - ' cíde;
roquinimex; rubiginona 31; rubcxilo; safíngol; saintcpina; SarCNU; sarcofitol k( sargramostim; miméticos de sdí I; semustina; íuíMaíot, 1 derivado de senescência; oligonucleóti-dos paralelos; inibi dores da transdução do sinal; moduladores da transdução do sinal; proteína de ligação do antigénío de cadeia simples; sizofiran; sobuzoxano; borccaptato de sódio; fenílacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; çonermin; árido esparfósico; espícamícina D; aspiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibídor das células diferenciadas; inibidores da divisão de células diferenciadas; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista do péptído intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogaiano de sódio; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomide; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazornina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timaifasina; agcnista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona de estimulação da tiróide; etii-etiopurpurina de estanho; tirapazamina; bícloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor todo-poderoso das c diferenciadas; inibidores de tiaMiaiiaçâaA tretinoína; triacetiluridina; trici ribina; trimetrexato; triptorelína; tropisetron; torosr*rida; inibidores de tirosina όΐΐοόόρίόόο»; inibidores òs; uBC;: ; factor inibídor do crescimento do seno urogenital; antagonistas do recepror de vapreotide; vir ioi ιλο B; terapia do gene de eritrócidos no sistema do voçççirí :istasa:lèíissí aniplá t i:íis ; .........rrerard a-i-rí.......i-as·.?........ ¥i^:sãitií'^ííí' v i mi o a ,í v o r o ::o i. e.· raírótenCddç õi lm:um?í * ma.,·.:..··.:: ;: 0.¾ «st iíSi^lasier,
Os agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio gue causa dependência incluem, mas dm se limitam a, metadona, cesipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina e açcnista de opiato, 1-fenoxipiridina ou um antagonista de serotonina.
Exemplos de agentes anti-ansiedade Úteis incluem, mas não se limitam a, benzodiazepinas, tais como, alprazolam, clordíazepóxido, cionazepam, clorazepato, diazepam, halaze-pam, lorazepam, oxazepam e prazepam; agentes que não contem benzodiazepina, tal como, buspirona; e tranquilizantes, tais como, barbitúricos.
Exemplos de agentes anti-diarreia Yteis incluem, mas não se limitam a, loperarnida, difenoxilato com âtropina, clonidina, cctreótido e colestiramina. O composto de 4-tetrazoiil-4-fenilpiperidina e 0 outro agente terapêutico, podem actuar de uma forma aditivada ou, num ambiente, sinergicamente. Num ambiente, o composto de 4-tetrazolil-4-f enilpiperidina é administrado normalmente e:o» outro agente terapêutico; por exemplo, urra composição que compreende uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico, também pode ser administrado. Alternativamente, uma composição contendo uma quantidade efectiva de um composto de e uma composição diferente, que compreende uma quantidade efectiva de outro agente podem sei administradas concorrentemente. Noutro enquadramento, admínístra-se uím quantidade efectiva de ^ antes da subsequente de uma ^iSrttidvde efectiva de outro egemos terapêutico. Neste enquadramento, c composto de |·“ϊ®ΐτ§2όΙ11~·4·“·£8^ί1ρίρ:®'£ΐ·Ιϊίήίί é administrado enquanto outro agente exerce o seu efeito terapêutico ou o outro agente t&iãpêutizo é oio;·.;·.i. ar. .o.-d·,; enquanto -000 e composto de <l·· to" ou001.:1 -i -io:t 0 i0rpo;; id i:·: a exerce o seu efeito preventivo ou terapêutico para e tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia. A composição da presente invenção prepara-se por um processo que compreende a mistura de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o psnto de vista farmacêutico. A mistura faz-se utilizando processos conhecidos para misturar um composto (ou sal) e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, a composição prepara-se de tal modo que 0 composto de 4-tetrazolíl-4-fenílpiperidina está presente na composição numa quantidade efectiva. 4.42 K i t s A presente invenção engloba kits que podem simplificar a administração de um de 4-tetrazolil-4-fenilpiperí- dína a um animal. Um kit típico da presente invenção compreende una forma de dosagem unitária de um composto de 4- !'! ;!ΤΪλ.ο.Ο ' ·: -··úí -·-· ç:: j: ( i. i p: íibl vc q. \ o .'i. P;:ç P Π Q"JJ 3 Π O f .:e d Θ dosagem eresxêvie é uma embaiagem, num enquadramento, uma ómbatgtm esterilizada, contendo uma gedeítideide tctêtítivê de um composto de t-tedcràeol11-4- e nst ·.··(.ei. o ou excipiente sdMdâerele sob o ponto de vista ftmeâeêetiocu 0 kit pode ainda incluir um rótulo ou ins-têdêdès ieipreéeeé:, ene instruem sobre a utíiizaçã© do composto ae 4—tetrazoíii-4-fenilpiperidina para tratar ou a dor ou a diarreia. 0 kit poae atasa compreender uma forma ae dosagem unitária de outro agente por exemplo, um frasco contendo una nnPo edecMcdi do outro agente t®d:s&êíjf ddcd Num onquactr .:m:0:n o kit compreende usu; ατίφοίαιραν contendo uma quantidade efectiva do composto de 4-tetrazolil-4-fenilpípe- ridina e uma quantidade ttaotite de outros agentes terapêuticos. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não se 1imitam, aos listados antes.
Os kits da presente invenção podem ainda compreender um dispositivo que ê útil para a administração das formas de dosagem unitárias. Exemplos desses dispositivos incluem, mas não se iimitam a, seringas, sacos, adesivos, sacos de pomadas e inaladores.
Os exemplos que se seguem foram construídos para ajudar a compreender a presente invenção e não devem obviamente ser construídos no sentido de limitarem especificamente a invenção aqui descrita e as reivindicações. Essas variações da presente invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes conhecidos agora ou desenvolvidos mais tarde, que estariam dentro do previsto pelos especialistas na matéria e alterações na formulação ou alterações menores no desenho experimental devem ser consideradas como caindo dentro do âmbito da presente invenção e aqui incorporadas.
Os 1-7 relatam a ηάοοα;: dos cosptdiroc IdlpSziid:;na da presente 4- 5 ·. 5,1 Exemplo 1: Síntese do Composto A&&
Esquema 11 /!?- \ & //
\ / Í — —/ A s. If . >C v / \ ^ >1 , OIM .tóíi10¾ /**% v\ // Vv /£ Wxxvx^ \ /-n /\ í Λ.·>.·Λ·^·Κ ' ' ^.wavA V Λ \ w # V /\ »Λ " jr*j (€) A uma sol^çâ;':· do composto (Ai ¢3,0 mmole) p do composto (B) (3,0 mmole) , no seio de 10 mL de adicionou-se 1,2 equivalentes de DIEA. Agitou-se a mistura a 80 5:Clf durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se no seio de acetato de etilo e lavou-se com água (20 mL x 2). Extraiu-se a camada aquosa uma vez com acetato de etilo (25 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas (:1¾¾.¾) e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna ; LKr ·: a 5 %/EtOAc a 25 l/hexano a 70 %), para se obter o produto do composto (C) desejado, sob a forma de um sólido incolor. Composto (C) : Rendimento: 85 %, pureza (CLER) > 97 %; EM: m/z 381,3; RMN do : 6 2 mi:···;, ; 9 (m, 4H) , 2,25-2, 35 <m, 2H) , 2,4-3,2 (m. 4H) , 2,91-3,03 (m, 2H) , 4,0 (t, 1H) , 7,1-7 ,4 (m, • t '· " írS (m, 2H) , 7,3-7,¾ j (m, 2H)
Esquema 12
/“"T
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VtVnwiMv.VMMVMwWWinT / "y. /tccrí H4 )>\\ // (f. í Hjwfcía· &<· «HNítfo "'3 7™!#! -4 r -N ) ! Vy w Λ ™.<' u I ò! / y . Π 4 Λ%jr A ur-o solução do composto (·€-) (0, δ , no seio áa lú mL de tolueno, adicionou-se 2 equivalentes de e 0,1 equivalentes ae ilriistidó: de b::U::m:C:U.i , a 6:11:1:1101 i temperatura de refluxo, em ttmiiCíoí:: * ae árgon, durante 24 horas. A Cl i/EC indicou ima ;i:i: :1:1:: ιοί ciiíCil-eti s Evaporou-se 0 dissolvente m ws.oiíc. Os materiaxs x ipitoo f0rara 01 t-íil 1 '·.·'! C - no βίαιο de CHil;:; o carregados :iimm si iliiiii, que foi carregada com 5 g de gel ae sílica . A CtfífcMtóí Ci-ifii sobre pressão foi realizada eluindo-se com Et3N a 5 %, acetato de etilo a 25 Q, 0 e hexano e 70 4, depois cioC a 10 %, EtCAc a 4 0 í, hexano a 50 %. Finalmente, eluiu-se com C a 2 , metanol a 15 6 e a 83 %. Isto originou o composto (ΑΑΆ), sob a forma de um sólido. Composto (AAA): Rendimento: ?C %, pureza (CLER) >97 %; EM: m/z 424,2; RMN do XH (MeOD) : 6 2,3-2,5 (m, 4H) , 2 , - (m, 6H) , 3,4-3,5 (m, 2H) , 3,9 (t, 1H) , 7,1-7,3 (m, 15H) .
5,2 Exemplo 2: Síntese do Composto ACY
Esquema 13
A uma iCluipCa do composto (D) (3,0 mmole) e do composto (B) (3,0 no seio de 10 mL de DMF, adicionou-se 1,2 equivalentes de DIEA. Agitou-se a mistura a 89 "C, ou r ao* o a iiurélecoo--106 ι οοοί'ΐοϊ , diluiu-se ia ss:i de acetato di etilo e lavou-se com água (20 íuL k 2) , Extraiu- se a camada aquosa uma Secaram-se as fases com acetato de míicla (25 yi:; e combinadas se o dis-sol vente num evaporactor rota-tivo"-; Rurif icou-se o resíduo por cromatografia em noaiàoái íKFt-s a b IdlEtOAí:: a 25 l/hçaalo a 70 %) ? para se obter o graduta do composto (E) desejado, aam a forma cie um s:;òà:i da incolor. ãáaaCaaab lEa; 80 I, pureza (CLER) > 97 %; Eli; m/z 406,2; m% do
A uma solução do composto (E) (4,0 mmole), no seio de 15 mL de p-xileno, adicionou-se 1,1 equivalentes de Me3SnN3. Agitou-se a mistura a temperatura de refluxo, em atmosfera de árgon, durante 36 horas. Arrefeceu-se a mistura e verteu-se em 150 mL de NaQH 1 M. Adícionou-se Itur de dietilo (150 mL) e deixou-se esta solução em agitação á temperatura ambiente, durante 1 hora. Separaram-se as camadas e exoram-se a camada aquosa no seio de êts.r de dietilo (150 mL x 1). Acídíficou-se a camada aquosa para pH 6,3 com áa-lés acético/acetato de amónio. Filtrou-se o aéHçkg lavou-se com água (100 mL) e triturou-se no seio de metanol frio, para se obter o produto, sob a forma de um sólido branco. Λ cromatograf ia sob a íílçíípfiíí com acetato de etilo e dapaàa com acetato de etilo:metanol aoganan o composto (ACY) , sob a forma de ura sólido tranco. C composto ACY) (5,0 g, 11,14 foi aaa|:«ao;a em metanol em alara.:U;jU> (200 mL aaa agiaooka Ad i c i. ο η o u - s e è c 1 âtò a:.$ 1. f a á 1: a o (1,08 g, ] 1,1 4 mmole) em á g u a quente (5 mL) , para r
:i:ÍB clara. Deixou-se a solução arrefecer lenfamente oErstitis rêries horas, depoi-s filtros-se, para se obter o sal de sulí 'amatc do V 5 ^ ' (ACY) :)1,21 ,:p 73 %), sob a forma de agulhas crancas. ílt:í;pc?ç;;o ACY(sal de sullat: .:· ·c , pureza > 97 % m 12:: EM: m/z 4 4 9, 2 ; : '2' ao "H 2 1 . δ 2,2 2-2 1 22 2li) , .1 * ” :2 ;< 22 et, 2,:2:::-2,23 : c, 2H) , 2,7-2,85 ÍM? 4II), 2,2- 2.12 3,3-3,4 (s largo, 2H), 7, .:2-7.:2 (m, 22 >· 7,3-7,4 (m, 4H) , '14-7,1 pç, 8HS .
5.3 Exemplo 3: Síntese dos Compostos ADI e BDI
Esquema 15 ' f../ W| sd
ACY .N d» XS f
ÍSis ·$&#“·& r^.:/ W f , «
AM \ss «*- s r\rA, X v "Χ,ϋ,ν w |T\ •>d BDI ·*'' A uma solução do composto (ACY) (0,45 mmole] , no seio de DMF anidro, adicionou-se tríetilamina (0,54 mmole), seguido de um agente de alquilação (Pr > f 0 (0)0 (CH2CH3) (0,54 mmole). Agitou-se a mistura resultante a 80 °C, durante a noite. Depois da reacção estar completa, dividiu-se a mistura arrefecida entre í t r ·: e salmoura e separou-se a fase orgânica, secou-se (fffSO*) e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo, para se obter uma goma incolor até amarelo pálido. & trituração no seio de éter/hexanos ou éter/acetato de etiio 1 10 mL) precipitou o composto (ADI), sob a forma de um sólido branco a partir do licor mãe: rendimento: 24 %; pureza (CLER) >97 %; m m/z 549, 3 ÍM + 1); RMN do ” : δ í,! 6H) , 9 (m, 4H) , 3,05 /,1-8,1 (t, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H) , 3,95 (q, flK 4,9 (t, 2H), ;:m, 17H) . Θ licor mãe contém o composto ÍIUMsã e o composto (BDSs que foram separados utilizando processos de separação convencionais.
5.4 Exemplo 4: Síntese dos Compostos ADQ e BDQ
Esquema 16
pq/ c--\ JÁ- % Kr\M> / """ 1 j \^;λ ACY Ípí ...... \íí ADQ NC \ X- vsP A uma solução ao composto (ACY) (0,45 mmole), no seio de DMF anidro, adicionou-se trietilamina (0,511 mmole), seguida de um agente de alquilação (Br (CH2) (0,54 mmole).
Agitou-se a mistura resultante a 80 °C, durante a noite.
Depois da reacção estar completo, dividiu-se a mistura arrefecida entre éter e salmoura e separou-se a fase orgânica, secou-se (Sgisipj e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo, para se obter uma goma incolor até amarelo pálido. A trituração no seio de éter/hexanos ou éter/acetato de etilo (1:1, 10 mL) precipitou o composto (ADQ), sob a forma de um sólido branco a partir do licor mãe: rendimento: 59 %,- pureza (CLER) > 97 %; EM: m/z 570,2 (M + 1); RMN do ;H (ΟΑ :: 6 2,1-2,3 (m, 6H) , 2,6-2,7 (m, 2 H) , 2,75 (s, 3Hj 2,85 (d, 4H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,6 (t, 2H) , 4,65 (t, 2H), 7,15 -7,2 (m, 1H) , , 2 ::····· 7 > ;>ç (m, 6H) , 7,38- 7,45 (m, 8H) . u M.cqt mãe contém o composto IM8%) ® '0 composto (BDQ) , que foram separados uy yli. u o sdo ;u-.yyyvi de separação convencionais.
5.5 Exemple 5: Síntese dos Compostos ACZ e BCZ
Esquema 17 , ·. % ^ M ψ f·"·, J f’ / ‘ > Ϊ' : Xvwí" Λ : V·····" '····( 7%. s •W" Y% ÁCY tsçf MSS 'vet NÓ κ uma solução do composto (ACY) ) 0,4 '·· imolei , no seio de DMF anidro, adicionou-se (0,54 mmole), seguida de 2-bromoacetamida = ¾ Tf mmole). Aqueceu-se a mistura resultante a 80 °C, durante a noite. Depois da reacção estar completa, dividiu-se a mistura arrefecida entre àlmt e salmoura e separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSCt) e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo, para se obter uma goma amarela clara. A cromatografia sob pressão (SiOa, éter:metanol:hidróxido de amónio (1000:4:1)) originou o composto (ACZ), sob a forma de um sólido branco. (Rendimento de 48 %). Composto (ACZ) : pureza > 97 % (CLER) ; EM: m/z 506,2 (M + 1); RMN do XH (DMS0-d6) : δ 1,8 (m, 2H) , 2,2 (m, 4H) , 2,6-2,8 (m, 6H) , 5,35 (s, 2H) , 7:,0---7,75 (m, 16H) , 7,7 (m, 1H).
Uma posterior cromatografia providenciou o composto (BCZ).
5.6 Exemplo 6: Síntese do Composto AFD
Esquema 18 H^;: A ΛΙ ! o ^n| ννΊ j, fiw O Hátf •í 'Lv q ; .ct-AI 1~*~\ ii Λ l! %J \ \_jf: -\s I? SOCIs Ο HCr"\| / \ li \ % ê \twnuj m
Fez-se uma suspensão de ácido C-fert»”.2*X•••dil-en11* rico íiDSjSípÓSt^ (F) , 23 g f 72 mmole), no seio de 150 mL de clorofórmio e adicionou-se, gota a gota, 20 mL de cloreto de tionilo (270 mmole). Depois da adição do cloreto de tionilo, adicionou-se ílíl; mL de d ime t í 1 f o rmami da e aqueceu-se a solução resultante à temperatura de refluxo, durante 4 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional a pressão reduzida, para se obter o clorito do ácido 4-bromo-2,2-difenílbutírico (composto (G)) , sob a forma de um óleo amarelo claro, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. A 100 mL de uma solução aquosa saturada de ilogÇOL, adicionou-se 50 mL de uma solução de dimetilamína 2 M, no seio de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução resultante para 0 "C e dissolveu-se uma solução do composto (6), preparada como se descreveu antes, no set o de 110 mL de tolueno, adicionado, gota a gota. Agitou-se a solução resultante durante i2 noras. Separaram-se as camadas OT^ãTãc-m e aquosas da mistura reaccional e extralu-se a camada aquosa soss 30 mL ae tolueno e aepois extraiu-se 3 vezes com 100 mL de clorofórmio e o:':®"® rno aro··· s-í·· fases orgânicas. Lavaram-se o® extractos orgânicos com água 133 mL), secaram-se llLCÇL e Lllmincco-isõ o a pressão ttdnnMsj para se cot·;··:: -.:.¾ rntiã.úo quo cri.v: ::nli.::.0:,: no seio ae -Ί sobotil-·™ίΡ®Ρο.;Μ, para se οοίο:: li g
Esquema 19
4 1 _ Γ''"\ pi \ /"""H / 7__7 y% X---0 P i 'Sssst (1) A uma surluqfe do composto (H) Í3(0 mole) e do composto (B) (3,0 mmole) , no seio de 10 mL de DMF, adicionou-se 3 equivalentes de Na2CC>3. Agitou-se a mistura a 80 "C, durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se no seio de acetato de etilo e lavou-se com água (20 mL x 2). Extraiu-se a camada aquosa uma vez com acetato de etilo (25 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Hígífòs) e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (NEt.3 a 5 %/EtOAc a 25 %/hexano a 70 71, para se obter o produto do composto (I), sob a forma de cristais incolores: (rendimento: 81 %); pureza (CLER) : >97 %; EM: m/z 452,2; RMN do dl iCMÍÚ ; 6 Ι,ν-Ι,Ι (m, 4H) , 2,2 (m, 2H) , (m, 5H) , 2,2-2,2 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,0 (3 Largo, 3H), 7,2-7,3 (m, 3H) , 7132-7,5 (m, 12 H) .
Esquema 20
Uwwswwv.
Udísemu refluxo, tinóxido de dibutilo
A uma solução do composto Olp (-0-,5 mmole-), no seio de Kj de tolueno, êálz£út\úu~m 2 equivalentes de MejSíNs e 0,1
dissolvente a pressão reduzida. Os materiais impuros foram dissolvidos no seio de C.MCI-j e carregados numa co’ , que foi carregada com 5 g de gel de sílica. 4 cromatoc sob pressão foi realizada eluindo-se com Et3N a 5 %, acetato de etilo a 25 I e hexano a 70 %, depois Et3N a 10 %, 1 a 40 %, hexano a 50 % e, fínalmente, eluíu-se com NH3/H20 a 2 %, metanol a 15 % e C!ir:ct£ a 83 %. Isto originou o composto (AFD) , sob a forma de um sólido (rendimento: 35 %); pureza >97 % (CLER); EM: m/z 4 95,2; RMN dc :K : δ 2,2 (s largo, 3H) , 2,3-2,4 (m, 2H) , 2,5 (m, 3H) , 2,6-2,7 (m, 2H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 2,9 (s largo, 3H) , 3,3-3,4 (s largc, 3H) , 7,2-7,3 (m, 3H), (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 8H) .
5.7 Exemplo 7: Síntese dos Compostos AFE e BFE
Esquema 21 #-s: i). S f~~s. "H X^. ~ K X . w > ^ 7--"* ' K AFD '"ay >S^ fiÇS; \. ...Nv
BFE A uma solução do composto (AFD) (0,40 ím;o1«7f no seio de DMF anidro, adicionou-se trietilamina (0,45 mmole), seguido do agente de ajcgK/ltKOKí Br KKp 0 (O) NH2 (0,45 mmole) Agitou-se a mistura resultante a 80 °C, durante c noite. Depois Ks pudóctc estar verteu-se a mistura arrefecida em
NaOH i M mL) e extraiu-se no seio de acetato de etilo (2
SE x 107 mL). Secaram-se os extractos orgânicos evaporou-se o dissolvente num obter ums goma. A cr ornato grafia rápida do resíduo íS:to*f tt&míiM.á%é&ÍáO de amónio (lOltlil: 33 originou o composto (AFE) , sob a forma de uma goma incolor: (rendimento 69 %); purfps > :17 3 Í.ES; í 373; sem:: 1531,3 m + 1} ; 133 03 :H ;;1‘5513-1:36( : δ Ipl-lli (s largo, 3H), 1,33-33 3 (m, 1133, 3,3-3,4 (m, 4H) , 5,35 (s, 2H) , (1 33:-7,3 (m, 13(3:, 7,8 [s largo, 1H) .
Uma cromatografia posterior originou o composto (BFE). 5.8 Exemplo 8: Síntese dos Compostos AFV e BFV
Esquema 22
r jp ah £1 o; v Λ X.....u ······· ?f Ój 1 1' % 3' *\sís.'! s.-ÍÍM
:i¥íí AFV BFV A uma solução do composto (AFD) (0,40 mmole), no seio de DMF anidro, adicionou-se trietílamina (0,45 mmole), seguida de um agente de alquilação Br 33(33 31353:nC73 (0,45 mole).
Agitou-se a mistura resultante a 83 °C, durante a noite. Depois da reacção estar completa, verteu-se a mistura arrefecida em NaOH 1 M (150 mL) e extraiu-se no seio de acetato de etilo (2 x 160 rol) . Secaram-se os extractos orgânicos :(IIí|3(K3( e evaporou-se o dissolvente num evaporador rotativo, para se obter uma goma. A cromatografía rápida ao resíduo . ·. éter: metanol: hidróxido de amónio tllOtiO ti (; ( originou o composto (AFV), sob a forma de uma goma incolor: (rendimento: 26 I); pureza > 97 1 (CLER) ; EM: m/z 63l,3 13 + i); 3733 do 33 : 6 2,1-2, L (s largo, 3H), 2,3-2,4 ím, 5H) , 2,75 (s, 3H) 3, :3-33,,13 (s largo, 3H), 3,3-3,4 (m, 6H), 3,5 (m, 3H) , 4,65 (m, 1133, Xnll-F, S (ro, 16H).
Uma cromatografía posterior originou c composto (BFV). 5.9 Exemplo 22: Ensaios de Afinidade de Ligação do Receptor 0 exemplo que se segue vai demonstrar aue os compostos de 4-tetrazolí1-4-fenílpiperidina se l i na™: aos receptores de μ- ou SRO-I e, <t« acordo com isto, são úteis para o tratamento ou a prevenção de dor ou de diarreia. 5.9.1_Materiais e Processos
Preparação da Membrana do Receptor
Todos os reaqentes obtiveram-se na Sigma (St. Louis, Mo.), a menos que se indique outra fonte. As membranas das células recombinantes de HEK-293 que expressam um receptor semelhante ao receptor de opióide humano (Perkin
Elmer, Boston, MA) são preparadas fazendo a lise das células em tampão hipotónico arrefecido com gelo iMqClí 2,5 mM, HEPES 50 mM, a pH 7,4) (10 mL/prato de 10 cm), seguido da homogeneização com um moinho de tecido/piião de teflon. Recolhem-se as membranas por centrifugação a 30.000 x g, durante 15 minutos, a 4 "C e faz-se uma nova suspensão do aglomerado em tampão hipotónico até a uma concentração final de 1-3 mg/mL. Determinam-se as concentrações da proteína utilizando o reagente de ensaio da proteína da BioRad (Hercules, CAI com albumina de soro bovino como padrão. As alíquotas das membranas do receptor SRO-I são armazenadas a -80 R.v
Miy, respectivamente, com 5-20 mg de proteína da membrana/microtubo, num volume final do 500 mL de Ιοοφοο de ligisçâo :dgCl; 2,5 mM, EDTA 1 mM, DMSO .¾ 5 %, HEPES 50 mM, a pH 7,4). Realizaram-se as reacções na auaè-vois nu na presença de concentrações crescentes de nocíceptina não marcada (American Peptide Company, Sunnyvale, CA) ou naloxona, pSC'.'® SRC-1 e çm, respectivamente. Todas as reacções foram realizadas em placas de polipropileno com 96 microtubos fundos, durante 1-2 horas, à temperatura ambiente. As reacções de ligação terminam por uma filtração rápida em placas de filtro Unifilter GF/C de 96 microtubos (Packard, Meriden, CT), pre-embebidas em polietilenimina a 0,5 %, utilizando um dispositivo de colheita de tecido de 96 microtubos (Brandel, Gaithersburg, MD) seguido da realização de três lavagens de filtração com 500 pL de tampão de ligação arrefecido com geio. Em seguida, secaram-se as placas do filtro a 50 °C, durante 2-3 horas. Adicionou-se um cocktail de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) (50 pL/mícrotubo) e fez-se a contagem das placas utilizando um Top-Count da Packard, durante i mín/microtubos. Os dados são arialisados utilizando as funções de ajustamento da curva de comparação num determinado sitio, em GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, CA) . 5.9.2_Dados de Ligação do Receptor μ
Geraimente, quanto mais baixo for c valor de Ki, mais efectivos são os compostos do 4 ···;;. q 1 s r r:.;.).). 1 -4 - í.qn 1).p i pqr1 rd ca. no ou na prevenção da dor ou da diarreia. compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) Se cerca de 300 ou menos, para a ligação aos receptores de opióides μ. mrt enquadramento, os compostos de 100 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de 4- tetrazolil-4-fenilpiperidina da presente invenção terão um Ki (nM) de cerca de 10 ou monos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de terão um Ki (st) de cerca de 1 ou menos. Msts noutro m\qú-ãá i awmtQ * os compostos de terão um Ki (nM) de cerca de 0,1 ou menos. O composto AFD, um dê 4- tetrazolil-4-fenilpiperidina ilustrativo, tem um Ki (nM) de 3,2 para a ligação acs receptores de opióides μ. 5.9.3_Dados de Ligação do Receptor de SRO-1
Geralmente, quanto ma is baixo for o valor de Ki, mais efectivos são os compostos de 4-tetrazoli1-4-fenilpiperidina no tratamento ou na prevenção da dor ou da diarreia. Normalmente, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos, para os receptores de SRO-1. Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 2.000 ou menos. Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 1.000 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki itM; de cerca de 100 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. 5.10 Exemplo 23: Actividade Funcional yS do Receptor de opióide μ e SRO-1 O exemplo que segue irá demonstrar que os compostos de 4-tetrazolil-4-feni Ipiperidína estimulam a função do receptor Ku u- ou uxtí"! e, de sostrdt coo; (sto, são úteis para o tratamento ou a po;stttt:iis da soo ou tu ttotssis, 5.10.1
Materiais e Processos descongeladas, conforme apropriado. As reacções do ensaio preparam-se adidiciosndo sequencialmente os seguintes reagentes as tampão de ligação (NaCl 100 mH* S;-;Ç|C:iq 10 mM, HEPES 20 mM, a pH 7,4) em gelo (concentrações finais indicadas): proteína da membrana (0,066 mg./mL para o receptor de SRO-1 e 0,026 mg/mL para o receptor de μ-), saponina (10 mg/mL) , GDP (3 mM) e (Iglu nM; NEN) . A solução da membrana preparada (190 pL/microtubo) f transferida para placas de polipropíleno com 96 microtubos contendo 10 pL de soluções de stock 20x concentradas da nociceptina agonista, preparada no seio de dímetil-suifóxldo ("DMSO"). Incubaram-se as placas durante 30 minutos, a temperatura ambiente com agitação. As reacções terminam por filtração rápida em placas de filtração Unifilter GF/B com 96 microtubos (Packard, Neriden, CT) , utilizando um dispositivo de recolha d# tecido de 96 microtubos (Brandel, Gaithersburg, HD) seguido de três lavagens de filtração com 200 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo tdíRidíCq 10 mM, 10 mM, a pH 7,4). As placas dos filtros foram em seguida secas a 50 °C, durante 2-3 horas. Adicionou-se um cocktail de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) (50 pL/microtubo) e fez-se a contagem das placas utilizando um Top-Count da Packard, durante 1 min/microtubos. Os dados óis analisados utilizando as funções de ajustamento da curva sigmoídal de dose-resposta, em GraphPad PRI3M v. 3.0 (San Diego, CA) . '.η . de 50 concentração de um composto da resposta receptor μ. Os compostos de 4~tetrazolil-4-fenilpiperidina normalmente têm um a CE5C de μ-s (rdi? de cerca de 5.000 ou menos, estimulam a função ete receptor μ-opióide. Num terão orno CE50 de μ-GTP (nM) de cerca de l.OOG ou menos. Ainda noutro enqua dramento, os compostos de 4-tetrazolii-4- fenilpiperidina terão uma CE5C de ίΐΚΤΐτ (nM) de cerca de .ISO ou menos. Ainda noutro enquadramento, compostos de 4- tetrazoiil-4-fenilpiperidina terão sa , de u-Trr (nM) de cerca de 10 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma 1¾ de μ-Ότ? (nM) de cerca de 0,1 ou menos. A percentagem de Emax de μ-GTP é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por [D-Ala2, N-metil-Fen4, Gli-015]-encefalina ("DAMGO"), um agonista do padrão μ®. Geralmente, o valor de Emax (%) de y-GTP mede a eficácia de um composto para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. Normalmente, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax (%) de μ-GTP maior do que 50 a. Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina terão uma Emax Ti·; de μ-GTP maior do que 75 %.Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax GM de γ-GTP maior do que 88 %, Ainda noutro enquadramento, oo compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax (%) de μ-GTP maior do que 100 %. :S. 10 · 3 ^^dà JÍ®: §80.- 1 A CEso de SRO-l-GTP é s concentração de am riposto que providencia 50 % ã% resposta máxima para c composto no peridina normalmente têm uma de cerva de 5RO-1 10.000 ou menos, estimulam a do receptor SRO^l·^ opióide. Num enquadramento, o»; compostos de 4-tetrazolil-4- CUUi. Cp U. UÇ C 0 NU O :i: f.' ::;U0U .. '\·:: d θ ’ " : '" ;;; U Y' O ;0 0:::: :V; Y.: Y:': 1.000 ou menos, Mdcis uoonumo os compostos de < :- tutrdí:oll:t· j. n:rltdíuttd:tt;o ? e Γ â ~ uma l;1- de une·-·-·· l'-"dl'.!" (nM) de cerca de 1.00 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de terão uma 0:¾ de SRCn-lMitS todu iôt cerca dr? 50 ©u menos. ídJldt noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-feníIpiperidína terão uma CE50 de SRO-l-GTP fnM) de cerca cie 10 ou menos. A percentagem de Emax ae SRO-l-GTP ê o i máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado por nocíceptina, um padrão de agonista de SRO-1. Geralmente, o valor de Emax (%} de SRO-l-GTP mede a eficácia de um composto para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia.
Normalmente, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax (%) de SRO-l-GTP maior do que 50 %. Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperldina terão uma Ernax Md de SRO-l-GTP maior do que 75 %. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax (%) de SRO-l-GTP maior do que 88 %. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4- tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax (|j de SRO-l-GTP maior do que 100 %. çruv·;, dó dCU:.hi

Claims (9)

  1. JNv H 'N % \\ ·>' t—' /-M, ÂT< A? 'VAía8, .. 4 % 1,1 ^\ιφ XA' 01») ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: o símbolo At?, representar um grupo -cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo ttí representar um grupo fenilo, naftilo, antrilc, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo ;R::;q grupos de o símbolo G representar átomos de H, fórmula geral -L- ί·€·ύΐ; ,· - (alquilen ou (alquíleno o símbolo Ri representar átomos de H, grupos C,:; ou gropoo de io r u: :.ϋ. m geral U· __ í' f4 0 § .r- —M Λ π "'Ί \ 0 % $ Ib os símbolos R2 e fõ representarem, cada um, independentemente, átomos de halogéneo, grupos -alquilo -0(alquilo Cr"-Cê , -NH (alquilo C1-C3) ou -N s; alquilo 2; o símbolo R4 representar átomos de H, grupos -alquilo Ct-vbo -CH2O(alquilo Ci-C4), -CH2N (alquilo Ç,i-:-:Cíb 2 ou (alquilo Ct~0.il í 0 símbolo 11 representar -NH2, -C(0)NH2/ -C (O)NHOH, -C (0)NH (alquilo >d:gwC'i'j, C (0) N (alquilo C1-C4)2, -S02NH (alquilo > -S02N (alquilo Ci-C4}:;> átomos de H, grupos -OH, -CN, (alquilo íí) , feniio, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada ua deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados poio símbolo R; c símbolo m representar a;::· bií:M.ao inteiro é® 0 & 4; o símbolo n representar um número inteiro de 1 a 4;
    Ww.>‘ / \ H f?i ¥ájnT > 0 o ^Λν·.»Λ·Λν "" \__/ X ‘•Viy v» 1 i “fC%^ X u, -'N/—\ ,Íhnl Ãr^ X K 1¾ n i (FU}* ρ,ΐ o ifé * ^aJíTxí^ .ÍM). !?·;·> i í^i ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: o símbolo Ar3 representar um grupo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarílo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbcio R?‘, 0 símbolo G representar átomos de H, grupos de fórmula geral -L- (0¾UC dó OFg, -L- 5€50n;pn, - [alqui-leno CndOo C50CO.:; ou - (alquileno (1;------¾;? R5; ou o símbolo t representar um grupo -C(0) -S0-; n representa -C (0)
    -C (O)NH (alquilo C1-C4-) Cl- ¾.} j: C4)2 ou grupos de , -€ ( C )N (alquilo Ca- geral
    os símbolos R2 e c representarem, cada um, independentemente, átomos de halogéneo, grupos -al-cg.ilg -0(alquilo (C-Çjj , -NHf&Iouilõ C::.-· Col; ou -N (alquilo C1-C3) o símbolo R4 representar átomos de H, grupos -alquilo ÇjuCi4> ••••CH# (alquilo C1-C4} , -CíbS (alquilo Cj- C4) μ ou "'CHjCH (alquilo 0¾¾¾ o simboio r5 representar um grupo -NH2, -C(0)NH2, -C (0)NH0H, -¾¾¾¾¾ -C (0)NH (alquilo Ci~ C4) , C (0)N (alquilo 2, (alquilo , -S02N(alquilo 0χ-04);:;:, átomos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo(alquilo 0:------00: , fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou rubíC ; ·- ui 0o com ou mais grupos representados pelo símbolo R?:; o símbolo m representar um número inteiro de 0 a 4; c símbolo n representar -m. número inteiro de 1 a 4; Λ:.:.:.:·:;.:.;;;;. : o símbolo r representar um :rl«ub rotorío tas 1 a 6. Composto ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista Pr'®:® oou η :i cy,· de acordo com a rr aro lloorbu 3, caracterizac ios pelo facto de os símbolos fr; e Ar 2 representarem grupos fenilo. Composto ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de zcqiúò csm a reivindicação 2, caracterizados poio facto o símbolo £.¾ representar um grupo fenilo. Composto ou um sal do composto, aceitável sob c ponto de vista farmacêutico, de acordo com as reivindi-cações 1 ou 2, caracterizados pelo facto do símbolo m = 1 e o símbolo G = átomo de H. Composto ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de o símbolo lo representar um grupo -C(0)NH2, -C iO) NH (alquilo GrCd > -C (0)N (alquilo Ci~Cí) (alquilo C1--C4) ou -Cli, Composto ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de o símbolo p = 0 e o símbolo q ™ 0. Comporto eu um sal do composto, aceitável sob o ponto dte vitiia d® acordo crrt as rgdêiiuuMrâdfes 1 ou 2, caracterizados pelo facto de c odobodo G representar um grupo de fòrooli - (0¾} "OòC bb NH2, riHgC (0) :bb fo 1 φχί lo C.:: -- C.« j , (£?.; C (o i cpll .1, Cr'Gd Culpol i.O
  2. 9. Composto ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de o símbolo p = 1. 10. s caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade efectiva de um composto ou de um sal do composto, aceitável sob o ponto d* vista farmacêutico, de acordo com as reivindicações 1 ou 2 e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto dê compreender ainda tm analgésico opióide, um analgésico não opióide ou tm agente anti-emético.
  4. 12. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de compreender ainda uu agente anti- diarreia.
  5. 13. Kit, caracterizado pelo facto de compreender a composição de acordo com a reivindicação 10.
  6. 14. Composto caracterizado pelo facto de ter a fórmula
    εκ* ou um seu cvl aceitável acõ ç ponto pç vim ta farmacêutico. 15. da: acordo com a reivindicação „ caracterizado acto ou um seu sai aceitável sob c ponto de vista farmacêutico.
  7. 16. Comporto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ter a fórmula
    ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  8. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ter a fórmula is j J /·ν·ν·ν\ :.C
    jt\ cu um seu sai íççcltttccl: se?b c farmacêutico.
  9. 8. Composto, de acordo com a icicccttliccçs'c 1, pelo facto de ter a fórmula \ 1 ' v. f~\ \ r xevwss. / v λ A ·-“ Vwwwsv £ % A A de f amacêuticc saract erizadc Composto, de acordo com a reivindicação 1, peio facto de ter fórmula Ci<> /K,. ^ Ne* </ I V--4·\ / ! .y......·, / \ Z / \ ou un seu s a ι ace farmacêutico. sob o ponto de vista Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ter a fórmula ou um seu sal farmacêutico. sob 3 ponto de 7 X s t s AN I § Λ J \ / j.ví&r (lj r \ ! V \ / \ •Sw«y 1 f l ,ψ \::A m um seu dmmmómoi de rdc com as caractenzada peio facto d* se destinar d preparação dd; um medicamento para o da dor. 21, caracteri- r u:ua quantidade ílbiliSt&ípSo,, iiíí aoordd com t rodv/d:ud.b: zada pulo idudio de ainda vu ieduuools efectiva dl:; um sml&éiii&t; iogddíiddv d gvpfpíde ou de um agente antí-emético. utilização de uma quantidade efectiva de un composto ou de un sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 16-20, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento em que se faz ainda contactar com uma célula capaz de expressar un receptor de opióiae. Utilização, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo facto de o receptor ser un receptor de K-opíóide, um receptor de : : . . ,:..f un receptor de δ-opióide ou un receptor de SRO-1. Processo para a preparação de uma composição, caracteri-zado pelo facto de compreender a mistura de un composto ou de un sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 16-20 com um veículo ou excípíente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Composto, de acordo com ooo qualquer das reivindicações 1, 2 ou de 16 a 20 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista -o , caracterizada pelo facto de ser s.í x i 1. ' v ' . r Uililiiíisvv;:· ^ uma quantidade efectiva da oo:: ctmw&Zú > de acordo com as reivindicações 1, 2 cu 16-25 ao pop dul 30^ ° ponto de vista farmacêutico do oòtíptustò, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento de diarreia. uma quantidade analgésico não opióide, de um oppj.iraçiiif de acordo e zada peio facto de efectiva de um iSóolpêoi opióide ou de um agente Lisboa, 21 de Junho de 2007
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