JP2005506302A

JP2005506302A - ノシセプチン類似体

Info

Publication number: JP2005506302A
Application number: JP2002582867A
Authority: JP
Inventors: ゴアリング，アール．，リチャード; チェン，ゼンミン; カイル，ドナルド; ビクトリー，サム; ガラゴズルー，パービズ; ホワイトヘッド，ジョン
Original assignee: ユーロ−セルティーク，エス．エイ．
Priority date: 2001-04-18
Filing date: 2002-04-18
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2022-04-18
Also published as: US7563809B2; EP1997818A3; CN100441182C; US20030013874A1; BR0209128A; US6861421B2; US20090253727A1; HUP0402510A2; EP1379252A4; KR100722207B1; WO2002085291A2; AU2002303406B2; IL158486A; MXPA03009602A; JP2009280603A; KR20030096326A; CA2444108C; IL158486A0; US20050148580A1; HK1070573A1

Abstract

一般式（Ｉ）または一般（ＩＩ）：式（Ｉ）、式（ＩＩ）：
【化１】

（式中、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｑ、Ｗおよびｎはここに記載のように定義される）で示される化合物。

Description

【技術分野】
【０００１】
本出願は、いずれも２００１年４月１８日に出願された米国仮特許出願番号６０／２８４，６７４および６０／２８４，６７６の優先権を主張するもので、その開示を参考のためにここに取り込む。
【０００２】
慢性疼痛は障害への主な原因であり、多くの苦悩の原因である。厳しい慢性疼痛を首尾良く治療することが、医師の主な目的であり、オピオイド鎮痛薬が好ましい薬剤である。
【０００３】
近年までに、各クラスがサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受容体が中枢神経系（ＣＮＳ）で証明された。これらの受容体クラスはμ、δおよびκと表された。アヘン製剤はこれらの受容体に高度の親和性を有するが身体に内因性ではなかったので、これらの受容体への内因性リガンドを同定し単離するための研究が行われた。これらのリガンドは、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンとして同定された。
【０００４】
最近の研究により、既知の受容体クラスに高度の相同性を有するオピオイド受容体様（ＯＲＬ１）受容体をコードするｃＤＮＡが同定された。この新しく発見された受容体は、薬理学的類似性を示さないので、構造のみに基づいてオピオイド受容体と分類された。最初に、μ、δおよびκ受容体への高度の親和性を有する非選択的リガンドが、ＯＲＬ１には低い親和性を有することが示された。この特性により、内因性リガンドがまだ発見されていない事実と合わさって、「オーファン受容体」という用語が生じた。
【０００５】
その後の研究により、ＯＲＬ１受容体の内因性リガンドが単離され構造同定された。このリガンドは、オピオイドペプチドファミリーの要素に構造が類似している１７アミノ酸ペプチドである。
【０００６】
ＯＲＬ１受容体の発見は、疼痛管理のために投与することができる新規化合物のための、またはこの受容体により調節される他の症候群のための、薬剤発見の機会を提供する。
【０００７】
前記文献を含むここで引用される全ての文献の全体が全ての目的のために参考として取り込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体および一種または二種以上のμ、δおよびκ受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を有する化合物を投与することにより慢性または急性疼痛を患っている患者を治療するための新規化合物を提供することである。
【００１１】
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物、例えばモルヒネより大きな、μ、δおよびκ受容体における作動薬活性を有する新規化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物より大きな、μ、δおよびκ受容体における作動薬活性を有する化合物を投与することにより、慢性および急性疼痛を治療する方法を提供することである。
【００１３】
本発明の特定の態様の目的は、μ、δおよびκ受容体において作動薬活性を有すると共に現在入手される化合物よりも副作用が小さい非オピオイド化合物を投与することにより、慢性および急性疼痛を治療する方法を提供することである。
【００１４】
本発明の特定の態様の目的は、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬および神経保護薬、抗高血圧薬、抗不安薬；食欲制御薬；聴力調節薬；鎮咳薬、抗喘息薬、歩行活動修飾薬、学習および記憶修飾薬、神経伝達およびホルモン放出修飾薬、腎機能修飾薬、抗鬱薬、アルツハイマー病または他の痴呆による記憶喪失の治療薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、アルコールおよび薬剤嗜癖からの禁断症状の治療薬、水バランス制御薬、ナトリウム排泄制御薬および動脈血圧疾患制御薬として有用な化合物および、前記化合物を投与する方法を提供することである。
【００１５】
本発明の化合物は、中枢および／または末梢の一種または二種以上のオピオイド受容体（ＯＲＬ１、μ、δおよびκ）由来の薬力学的反応の修飾に有用である。この反応は、一種または二種以上の受容体を刺激（作動薬）または阻害（拮抗薬）する化合物に起因し得る。特定の化合物は、１つの受容体を刺激し（例えば、μ作動薬）、異なる受容体を阻害し得る（例えば、ＯＲＬ−１拮抗薬）。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。本発明は特定の態様において下記一般式（Ｉ）で示される化合物：
【００１７】
【化１７】

（式中、
Ｗは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-4アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ_1-4アルキル、６員ヘテロ環式環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、ここでＷ₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換された５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルより選択され；
Ｑは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり；
各ｎは独立して０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＣは、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−である、またはＡ〜Ｂは一緒になってＣ_2-6橋を形成する、またはＢ〜Ｃは一緒になってＣ_3-7橋を形成する、またはＡ〜Ｃは一緒になってＣ_1-5橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＮＨ₂ＳＯ₂−、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【００１８】
【化１８】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；ここで、前記Ｒ₁のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−またはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ−およびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル−およびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されている。））
および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【００１９】
本発明は特定の態様において下記一般式（ＩＡ）で示される化合物：
【００２０】
【化１９】

（式中、
各ｎは独立して０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【００２１】
【化２０】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている。））
および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【００２２】
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物：
【００２３】
【化２１】

（式中、
Ｗは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ_1-4アルキル、６員ヘテロ環式環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、ここでＷ₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換された５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルより選択され；
Ｑは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＣは、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−である、またはＡ〜Ｂは一緒になってＣ_2-6橋を形成する、またはＢ〜Ｃは一緒になってＣ_3-7橋を形成する、またはＡ〜Ｃは一緒になってＣ_1-5橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、ＮＨ₂ＳＯ₂−、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【００２４】
【化２２】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；ここで、前記Ｒ₁のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ−およびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル−およびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されている。））
および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【００２５】
本発明は、特定の態様において、下記式（ＩＩＡ）で示される化合物：
【００２６】
【化２３】

（式中、
ｎは０〜３の整数である；
Ｚは、結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【００２７】
【化２４】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている。））
および薬学的的に許容できるその塩を含む。
【００２８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｑは、フェニルまたは１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
【００２９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｒ₁アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルまたはヘキシルである。
【００３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｒ₁シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルまたはノルボルニルである。
【００３１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ₁二環式環系はナフチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ₁二環式環系はテトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルであり、Ｒ₁三環式環系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい態様において、Ｒ₁はフェニルまたはベンジルである。
【００３２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ₁二環式芳香族環は１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
【００３３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ₁二環式芳香族環は９員環、好ましくはインデニルである。
【００３４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、結合、メチル、またはエチルである。
【００３５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基は、塩基Ｚ基上においていかなる水素置換も有さないように最大限に置換されている。例えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ₂−である場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ₂−塩基Ｚ基から水素が除去される。
【００３６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、ｎは０である。
【００３７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｘ₁およびＸ₂はいずれもＯである。
【００３８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の態様において、Ｗは、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル−、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−またはジアゾールメチル−である。
【００３９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ₁は、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−である。
【００４０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ₁またはＷの少なくとも１つは、−ＣＨ₂ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ₂ＳＯ₂メチル−、ＮＨ₂ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−である。
【００４１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ₁は、プロピルの３炭素において、−ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルＣ_0-4アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ₁〜₄アルキルアミノカルボニル−またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−で任意に置換された３，３−ジフェニルプロピルである。
【００４２】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示されるＺＲ₁は以下のものであり得る。
【００４３】
【化２５】

（式中、
Ｙ₁は、Ｒ₃−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、Ｒ₄−アリール、Ｒ₅−ヘテロアリール、Ｒ₆−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロ−アルキル、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉；Ｙ₂は、水素またはＹ₁；Ｙ₃は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；またはＹ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、それらが結合している炭素と一緒になって以下の構造の一つを形成する：
【００４４】
【化２６】

（式中、ｒは、０〜３であり；ｗおよびｕは、各々０〜３、但し、ｗとｕの合計は１〜３であり；ｃおよびｄは、独立して１または２であり；ｓは１〜５であり；および環Ｅは、縮合Ｒ₄−フェニルまたはＲ₅−ヘテロアリール環である；
Ｒ₁₀は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉および−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₁₁は、独立して、Ｒ₁₀、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ＮＯ₂およびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基である、または隣接環炭素原子上のＲ₁₁置換基（substituents）は、一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成して良く；
Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ₃は、独立して、Ｈ、Ｒ₄−アリール、Ｒ₆−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、Ｒ₅−ヘテロアリール、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂および−Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₆は、独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−ＮＨ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂および−ＳＲ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₄は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₄）₂、−ＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯＲ₈、−ＳＲ₈、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈、−ＣＯＲ₈、−ＣＯＣＦ₃、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルおよび下式からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
【００４５】
【化２７】

（式中、ｆは、０〜６である；または隣接環炭素原子上のＲ₄置換基（substituents）は一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成して良く；
Ｒ₅は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₄）₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈、−ＣＯＲ₈、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣＯ₂Ｒ₈および−ＣＯＯＲ₈からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₇は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉または−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉であり；
Ｒ₁₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＲ₈またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₁₃は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₁₄は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびＲ₁₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂−からなる群より選択される）。
【００４６】
ここで用いられる「アルキル」という用語は、１個の基および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルがある。分岐アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルのような一種または二種以上のアルキル基が、直鎖アルキル鎖の−ＣＨ₂−基の一方または両方の水素を置換していることを意味する。「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１〜３のアルキルを意味する。
【００４７】
「アルコキシ」という用語は、酸素基に結合している先に定義した「アルキル」を意味する。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。多環式シクロアルキル環の例には、アダマンチルおよびノルボルニルがある。
【００４９】
「アルケニル」という用語は、１個の基および２〜１０個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を意味する。
【００５０】
「分岐」アルケニルは、メチル、エチルまたはプロピルのような一種または二種以上のアルキル基が、−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝直鎖アルケニル鎖の一方または両方の水素を置換していることを意味する。「アルケニル」の例には、エテニル、１−および２−プロペニル、１−，２−および３−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、２−プロペニル、ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルがある。
【００５１】
「シクロアルケニル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルがある。多環式シクロアルケニル環の例には、ノルボルネニルがある。
【００５２】
「アリール」という用語は、側鎖的または縮合状態で一緒に結合してよい１、２または３個の環を含み、かつ単一の基を含む炭素環式芳香族環系を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチルおよびアセナフチルがある。
【００５３】
「ヘテロ環式」という用語は、環に一種または二種以上のヘテロ原子（炭素以外の原子）を有し、かつ１個の基を有する環式化合物を意味する。この環は飽和、部分的飽和または不飽和であってよく、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され得る。飽和ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルのような、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；モルホリニルのような、１〜２個の酸素および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；チアゾリジニルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基がある。部分的飽和ヘテロ環式基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、およびジヒドロフランがある。他のヘテロ環式基は、オキソカニルおよびチオカニルのような、ヘテロ原子で置換された７〜１０炭素環であり得る。ヘテロ原子が硫黄である場合、硫黄は、チオカニルジオキシドのような二酸化硫黄であり得る。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式基を意味し、「ヘテロ環式」は先に説明した如くである。ヘテロアリールの例には、ピロリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルのような、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；インドリル、キノリルおよびイソキノリルのような、１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基；フリルのような、酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；チエニルのような、硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；オキサゾリルのような、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；ベンゾキサゾリルのような、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基；チアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；およびベンゾチアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基がある。「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式基も含み、「ヘテロ環式」は先に説明した如くであり、ヘテロ環式基はアリール基と縮合し、アリールは先に説明した如くである。縮合基の例には、ベンゾフラン、ベンズジオキソールおよびベンゾチオフェンがある。
【００５５】
ここで用いられる「ヘテロ環Ｃ_1-4アルキル」、「ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル」等の用語は、Ｃ_1-4アルキル基に結合した環状構造を示す。
【００５６】
ここに開示した環構造の全てが、当業者に理解されるように、結合が可能な任意の点で結合することができる。
【００５７】
ここで用いられる「患者」という用語は、ヒトまたは、コンパニオン動物および家畜のような動物を含む。
【００５８】
ここで用いられる「ハロゲン」という用語は、フッ化物、臭化物、塩化物、ヨウ化物またはアラバミドを含む。
【００５９】
ここに開示した発明は、開示した化合物の全ての薬学的に許容できる塩を含むものと解される。薬学的に許容できる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のような金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアジアミン塩等のような有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等のような無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のようなスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のようなアミノ酸塩があるが、これらに限定されない。
【００６０】
ここに開示した発明は、開示した化合物の全てのプロドラッグも含むものと解される。プロドラッグは、生体内で活性な親薬剤を放出する任意の共有結合キャリアであると考えられる。
【００６１】
ここに開示した発明は、開示した化合物の生体内代謝生成物も含むものと解される。そのような生成物は、主に酵素的プロセスにより、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から得ることができる。従って、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物に、その代謝生成物を生成するのに充分な時間接触させることを含む方法により製造される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本発明の放射線標識化合物を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物にまたはヒトに非経口的に検知可能な投与量で投与し、充分な時間代謝させ、尿、血液または他の生物学的サンプルからその転化生成物を単離することにより同定される。
【００６２】
ここに開示した発明は、一種または二種以上の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されることにより同位体標識された開示化合物も含むものと解される。開示化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、および³⁶Ｃｌがある。ここで開示した化合物の一部は、１または２個以上の非対称中心を含み、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体型を生じることができる。本発明は、全てのそのような可能な型に加えて、それらのラセミ体および分割体およびそれらの混合物も含むものと解される。ここに開示した化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特記のない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとされる。全ての互変異性体も本発明に含まれるものとする。
【００６３】
ここで用いられる「立体異性体」という用語は、原子の空間的方向のみが異なる個々の分子の全ての異性体を表す一般的用語である。これは、互いの鏡像（ジアステレオマー）ではないキラル中心を２個以上有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
【００６４】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を意味する。
【００６５】
「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像に重ね合わさることができない分子を意味し、従って光学的に活性であり、すなわちエナンチオマーは偏光面をある方向に回転し、その鏡像は偏光面を反対方向に回転する。
【００６６】
「ラセミ」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を意味し、光学的に不活性である。
【００６７】
「分割」という用語は、ある分子の２つのエナンチオマー型の一方の分離、濃縮または除去を意味する。
【００６８】
ＯＲＬ−１に関してここで用いられる「修飾」という用語は、（ｉ）該受容体を阻害または活性化すること、または（ｉｉ）該受容体活性の正常な調節に直接または間接的に影響することに由来する、被検体における薬力学的反応（例えば鎮痛）の介在を意味する。受容体活性を修飾する化合物には、アゴニスト、アンタゴニスト、アゴニスト／アンタゴニスト混合型、および受容体活性の調節に直接または間接的に影響する化合物がある。
【００６９】
式（Ｉ）および（ＩＡ）で示される本発明の特定の好ましい化合物は以下のものを含む：
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプタン−５−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物。
【００７０】
式（Ｉ）で示される他の好ましい化合物は以下のものを含む：
３−ブチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−アセトアミド−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−（２−メタンスルホンアミド）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−メトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−シアノメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−ブトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物。
【００７１】
式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）で示される本発明の特定の好ましい化合物は以下のものを含む：
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物。
【００７２】
本発明の化合物は、オピオイドおよびＯＲＬ１受容体の修飾を必要とする誰にも投与することができる。投与は、経口、局所、座剤、吸入または非経口的であってよい。
【００７３】
本発明は、前記化合物の全ての薬学的に許容できる塩も含む。当業者は、ここで請求する化合物の酸付加塩を、化合物を種々の既知の方法により適当な酸と反応させることにより調製し得ることを理解する。
【００７４】
錠剤、ゲルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよびバルク粉末のような固体型、および乳濁液、溶液および懸濁液のような液体型を含む種々の経口投与型を用いることができる。本発明の化合物は、単独で投与、または当業者に既知の種々の薬学的に許容できるキャリアおよび賦形剤と組み合わせることができ、賦形剤には、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、バインダー、崩壊剤、防腐剤、着色剤、潤滑剤等があるが、これらに限定されない。
【００７５】
本発明の化合物を経口錠剤中に混入する場合、そのような錠剤を圧縮、錠剤研和（tablet triturates）、腸溶性被覆、糖被覆、フィルム被覆、多層圧縮または多層化することができる。液体経口投与型には、水性および非水性溶液、乳濁液、懸濁液および、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤および風味剤を含む非活性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液がある。本発明の化合物を非経口的に注入すべき場合、これらは、例えば、等張滅菌溶液の状態であってよい。あるいは、本発明の化合物を吸入すべき場合、これらは乾燥エアロゾルに調製する、または水性または部分的水性溶液に調製することができる。
【００７６】
さらに、本発明の化合物を経口投与型に配合する場合、そのような投与型は、胃腸管中で化合物を中間放出させる、または胃腸管を通して制御放出および／または持続放出させることができる。種々の制御および／または持続放出製剤が当業者に良く知られており、本発明の製剤と組み合わせて用いることが考えられる。制御および／または持続放出は、例えば、経口投与型上の被覆により、または、本発明の化合物を制御および／または持続放出マトリクス中に配合することにより提供することができる。
【００７７】
経口投与型を調製するために用いることができる薬学的に許容できるキャリアおよび賦形剤の特定の例が、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association(1986年)に記載されている。固体経口投与型を作るための技術および組成物がPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, LachmanおよびSchwartz著)、第２版、Marcel Dekker, Inc.Techniques出版、および錠剤（圧縮および成形）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）およびピルを作るための組成物がRemington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980年)にも記載されている。液体経口投与型を作るための技術および組成物がPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, RiegerおよびBanker編), Marcel Dekker, Inc.出版、に記載されている。
【００７８】
本発明の化合物を、注入による非経口投与（例えば、連続輸液またはボーラス注入）用に混入する場合、非経口投与用の製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳濁液であってよく、そのような製剤は、さらに、安定化剤、懸濁化剤、分散剤等のような薬学的に必要な添加剤を含んでよい。本発明の化合物は、注入性製剤として再構築するための粉末の状態であっても良い。
【００７９】
特定の態様において、本発明の化合物は、少なくとも一種の他の治療薬と組み合わせて用いることができる。治療薬には、μ−オピオイド作動薬；非オピオイド鎮痛薬；非ステロイド抗炎症薬；Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤；制吐薬；β−アドレナリン阻害薬；抗痙攣薬；抗鬱薬；Ｃａ²⁺チャンネル阻害薬；抗癌薬およびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００８０】
特定の態様において、本発明の化合物は、μ−オピオイド作動薬と組み合わせて、薬学的投与型に調製することができる。本発明の製剤に含まれ得るμ−オピオイド作動薬には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチル、ブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるその塩およびその混合物があるが、これらに限定されない。
【００８１】
特定の好ましい態様において、μ−オピオイド作動薬は、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルフォン、薬学的に許容できるその塩およびその混合物から選択される。
【００８２】
本発明のもう一つの態様において、薬剤は、疼痛および／または炎症の治療用の５−リポキシゲナーゼの阻害剤とＣｏｘ−ＩＩ阻害剤との混合物を含む。適当なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組み合わせが、米国特許第６，１３６，８３９号に記載されており、ここでその全体を参考として組み込む。Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤には、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、エナンチオマーまたは互変異性体があるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の化合物は、投与型において、非オピオイド鎮痛薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロエン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカムを含む非ステロイド抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩およびその混合物と組み合わせることもできる。本発明の投与型中に含むことができる他の適当な非オピオイド鎮痛薬には、化学的クラスの鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬；サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ソディウムサリシレート、コリンマグネシウムトリサリシレート、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジン；パラアミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸、例えば、インドメタシン、スリンダクおよびエトドラク；ヘテロアリール酢酸、例えば、トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク；アンスラニル酸（フェナメート）、例えば、メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸；エノール酸、例えば、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）；およびアルカノン、例えば、ナブメトンがあるが、これらに限定されない。本発明で用いられる薬剤中に含まれ得るＮＳＡＩＤのより詳細な説明には、Paul A.Insel Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617〜57 (Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon編、第9版、1996年)およびGlen R.Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy第II巻、1196〜1221頁(A.R.Gennaro編、第19版、1995年)が参照され、その全体がここで参考に取り込まれる。
【００８４】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗偏頭痛薬と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。抗偏頭痛薬には、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン、およびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００８５】
他の治療薬は、例えば制吐薬のようないかなる可能性のある副作用も低減させるアジュバントでもあり得る。適当な制吐薬には、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノーチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、トリエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロンおよびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００８６】
特定の態様において、本発明の化合物は、β−アドレナリン阻害薬と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当なβ−アドレナリン阻害薬には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ブフェノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン塩酸塩、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびキシベノロールがあるが、これらに限定されない。
【００８７】
特定の態様において、本発明の化合物は、薬学的投与型において、抗痙攣薬と組み合わせることができる。適当な抗痙攣薬には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミド、マグネシウムスルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メススキシミド、５−メチル−５−（３−フェナンスリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメトラゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェテニレートソディウム、ポタシウムブロミド、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ソディウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロフェニド、スルチアメ、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロン酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドがあるが、これらに限定されない。
【００８８】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗鬱薬と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当な抗鬱薬には、ビンダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジン塩酸塩、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、ヅロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、ソラリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジンおよびジメルジンがあるが、これらに限定されない。
【００８９】
特定の態様において、本発明の化合物は、Ｃａ²⁺チャンネル阻害剤と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当なＣａ²⁺チャンネル阻害剤には、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロンおよびペルヘキシリンがあるが、これらに限定されない。
【００９０】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗癌剤と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当な抗癌剤にはアシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタト；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシンスルフェート；ブレキナルソディウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロフォスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩塩酸；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトレート；ドロモスタノロンプロピオネート；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンフォスフェートソディウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドフォスフェート；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；フルダラビンフォスフェート；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンソディウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イフォスファミド；イルモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロン−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチドアセテート；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールソディウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートソディウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペル；マイトタン；マイトキサントロン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシンスルフェート；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポリフィメルソディウム；ポリフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピュ−ロマイシン；ピュ−ロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートソディウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランソディウム；テガフル；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパラミン；トレミフェンシトレート；トレストロンアセテート；トリシリビンフォスフェート；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルムスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテプロフィン；ビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチンスルフェート；ビンデシン；ビンデシンスルフェート；ビンピジンスルフェート；ビングリシネートスルフェート；ビンロイロシンスルフェート；ビノレルビンタルテート；ビンロシジンスルフェート；ビンゾリジンスルフェート；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩があるが、これらに限定されない。他の抗癌剤には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アンルビシン；アンサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク−１；アンチアンドロゲン、前立腺癌；アンチエストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子修飾剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミネーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタート；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリンス；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；カルチラーゲ誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルンス；クロロキノキサリンスルフォンアミド；シカプロスト；シス−ポリフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノンス；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；デクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デクシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスバラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ヅオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；デドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；エトポシドフォスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ハイペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタート；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングラン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンスルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性２糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリクリン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロキソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタート；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロティナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；マイトグラゾン；マイトラクトール；マイトマイシン類似体；マオトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；マイトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；単クローン抗体，ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノフォスフォリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤１−系治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジアナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素修飾剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェートソディウム；ペントサチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；フォスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化剤阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィメルソディウム；ポリフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク−Ａ系免疫修飾剤；タンパクキナーゼＣ阻害剤；タンパクキナーゼＣ阻害剤，ミクロアルガール；タンパクチロシンフォスフェート阻害剤；プリンヌクレオシドフォルフォリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシレル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン脱メチル化物；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１擬態；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナルトランスダクション阻害剤；シグナルトランスダクション修飾剤；一本鎖抗原結合タンパク；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソディウムボロカプテート；ソディウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランソディウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；スロンボポイエチン；スロンボポイエチン擬態；サイマルファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；サイモトリアナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルフォスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブおよびジノスタチンスチマラマルがあるが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明の化合物および他の治療薬は、付加的にまたは、より好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい態様において、本発明の化合物を含む組成物は、本発明の化合物を含む組成物と異なる組成物または同じ組成物の一部であり得るもう一つの治療薬の投与と共に投与される。もう一つの態様において、本発明の化合物を含む組成物は、もう一つの治療薬の投与の前または投与に続いて投与される。
【００９２】
本発明の化合物は、例えば経口、非経口または局所経路により哺乳動物に投与された場合、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約３０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇの投与量で一回または分割投与とすることができる。しかしながら、特に、治療される被検体の体重および身体状態（例えば、肝および腎機能）、治療される苦痛、症状の過酷度、投与経路、投与間隔頻度、任意の有害副作用の存在、および利用される特定の化合物に依り、変化が必ず生じる。
【００９３】
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトＯＲＬ−１受容体への結合親和性Ｋ_iが約５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下または５ｎＭ以下である。結合親和性Ｋ_iは、以下に記載のようにヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を利用するアッセイにおいて当業者により測定することができる。
【００９４】
以下の実施例により本発明の種々の態様を説明するが、いかようにも特許請求の範囲を限定するものと解すべきでない。
【実施例１】
【００９５】
「５員ＳＯ₂」頭部群の合成
【００９６】
【化２８】

［手順］
１，２−フェニレンジアミン１（１６０ｇ，１．５０ｍｏｌ）および４−オキソ−ピペリジン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２（１００ｇ，０．５０ｍｏｌ）を攪拌下に１，２−ジクロロエタン（２．０Ｌ）に溶解した。酢酸（３１．６ｍＬ）を添加し、続いて、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド（１４８ｇ，０．７０ｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと１Ｍ酢酸とに分けた。有機層を分離し、１Ｍ酢酸（３×）で洗い、続いてソディウムビカーボネート（１×）で洗った。水相を、エーテル（１×）で逆抽出し、併せた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させてオレンジ色ガムを得た。エーテル／ヘキサン（１：１）６００ｍＬを添加し、続いて種付けして結晶化を誘発した。１５分後、混合物を濾過し、エーテル／ヘキサン（１：１）３００ｍＬで洗って、純３を白色固形物（７９．２ｇ，５３％）として得た。
【００９７】
融点＝１０７．１〜１０７．６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３０（ｂｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｂｄ，２Ｈ），３．９０（ｂｔ，２Ｈ），３．２５（ｂ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂ，２Ｈ），６．６０〜６．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００９８】
ジアミン３（５．４ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３０ｍＬ）に溶解した。スルファミド（３．５８ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させて乾燥した。残渣をジクロロメタン：メタノール（１０：１，５００ｍＬ）と０．１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）とに分け、有機相を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をエチルアセテートと研和して純４を淡桃色固形物（５．１５ｇ，７９％）として得た。
【００９９】
融点＝２０４．７〜２０５．４℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．８０〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｂ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），６．７０〜７．００（ｍ，４Ｈ），１１．２５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１００】
化合物４（５．１５ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに懸濁させ、濃塩酸／エチルアセテートの１：１混合物２０ｍＬを添加し、懸濁液を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をエチルアセテートで洗って純５（ＨＣｌ塩）を淡桃色固形物（３．８２ｇ，９１％）として得た。
【０１０１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（ＨＣｌ塩）：ｄ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂ，１Ｈ），６．９０〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｂ，１Ｈ），９．４０（ｂ，１Ｈ），１１．７０（ｂ，１Ｈ）。
【０１０２】
元素分析：
Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ．ＨＣｌ．０．７５Ｈ₂０での理論値：Ｃ，４３．５６；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．８５
実測値：Ｃ，４３．９０；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．５１
【実施例２】
【０１０３】
「６員ＳＯ₂」頭部群の合成
【０１０４】
【化２９】

［手順］
アントラニルアミド６（１５．０ｇ，１１０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−４−ピペリドン（２０．９６ｇ，１１０．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に１５分間攪拌して氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解した。ソディウムトリアセトキシボノハイドライド（３５．１４ｇ，１６５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られる混合物を室温で６０時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、エチルアセテート（１×）で抽出した。エチルアセテート抽出物を水（３×）で逆抽出した。併せた水性抽出物をソディウムヒドロキシドペレットで慎重にｐＨ１２まで塩基性化し、混合物を濾過して白色固形物を得、これをアセトンと研和して７を白色結晶性固形物（１９．８ｇ，５８％）として得た。
【０１０５】
融点＝２４９．８〜２５０．７℃（分解）
リチウムアルミニウムハイドライド（３．５８ｇ，９６．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン５０ｍＬ中に含む懸濁液に、７（１０．０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン１００ｍＬ中に含む懸濁液を滴下した。得られる混合物を室温で１時間攪拌し、次に一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水で１時間かかって慎重に冷却した。マグネシウムスルフェート（約２０ｇ）を添加し、混合物をセライトを通して乾燥し、フィルターケークをジクロロメタンで洗った。濾液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテルと研和して８を白色固形物（６．７０ｇ，７１％）として得た。
【０１０６】
融点＝１１６〜１１８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｔ，２Ｈ），２．８５（ｂ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１０７】
８（７．００ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をピリジン５０ｍＬ中に含む溶液に、スルファミド（４．５５ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を蒸発させて褐色ガムを得た。これをクロロホルムと１Ｍポタシウムカーボネート溶液とに分け、有機相を分離した。水相をクロロホルム（２×）で抽出し、併せた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに付して淡黄色泡状物（６．００ｇ）を得た。これをエチルアセテート６０ｍＬに溶解し、濃塩酸：酢酸エチルの１：１混合物４ｍＬを添加した。混合物を、完全な結晶化が生じるまで３０分間放置した。混合物を濾過し、固形物をエチルアセテートで洗って９を白色結晶性固形物（６．２８ｇ，６７％）として得た。
【０１０８】
融点＝２４８〜２４９．９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（ＨＣｌ塩）：ｄ２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂ，２Ｈ），４．３０（ｂ，３Ｈ），４．４５（ｂ，２Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４０〜７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
化合物９（４．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を、メタノール／水（３：１）１００ｍＬ中にて、Ｐｄ／Ｃで２４時間水素化した。濾過および蒸発させて残渣を得、これをエチルアセテート／メタノール（１：１）と研和して純１０を白色結晶性固形物（２．７２ｇ，８９％）として得た。
【０１１０】
ＭＳ：ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（ＨＣｌ塩）：ｄ２．００（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０１１１】
元気分析：
Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓ．ＨＣｌ．０．４Ｈ₂０としての計算値：Ｃ，４６．３４；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．５１
実測値：Ｃ，４６．３６；Ｈ，５．８８；Ｎ，１３．３７
【実施例３】
【０１１２】
「５員ＳＯ₂」および「６員ＳＯ₂」頭部群への尾部群の結合
以下の手順により尾部群を頭部群に結合させた。
【０１１３】
【化３０】

［アルキル化のための一般的手順］
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１ＮＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【０１１４】
［還元的アミノ化の一般的手順］
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１ＮＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【０１１５】
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９３．２％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋１）
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．９５（ｂ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０〜４．００（ｂ，３Ｈ），６．６０〜６．８０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），１０．８（ｂ，１Ｈ）。
【０１１６】
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９６．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），６．７８〜６．９５（ｍ，４Ｈ），７．３０〜７．６０（ｍ，９Ｈ）。
【０１１７】
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ２．００（ｂ，２Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，４Ｈ），２．６０〜２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｔ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），６．４０〜６．６０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．４０（ｍ，８Ｈ）。
【０１１８】
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９８％
ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．７（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．２３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９０〜７．４８（ｍ，１３Ｈ）。
【０１１９】
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ１．２０〜２．６０（ｍ，１０Ｈ），２．７５〜３．１０（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂ，２Ｈ），６．５５（ｂ，２Ｈ），７．１０（ｂ，４Ｈ）。
【０１２０】
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９２．７％
ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｂ，１Ｈ），１．８５（ｂ，１Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３５〜２．５０（ｂ，２Ｈ），３．００（ｂ，３Ｈ），３．５５（ｂ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），１０．１（ｂ，１Ｈ）。
【０１２１】
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ０．８５（ｍ，６Ｈ），１．１０〜１．３０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂ，１Ｈ），２．０５（ｂｄ，２Ｈ）２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．２０（ｍ，３Ｈ），３．９０〜４．１０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９５％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９０．７（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ０．８〜２．１０（ｍ，２０Ｈ），２．９０〜３．６０（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂ，２Ｈ），６．５０（ｂ，２Ｈ）。
【０１２３】
１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３６４．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ１．３０〜２．１０（ｍ，１８Ｈ），２．３５〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．４０（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９５．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ０．８０〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｂ，１Ｈ）１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３０〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５から１．９０（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｂ，２Ｈ），２．３０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜３．２０（ｂ，３Ｈ），３．４０〜３．６０（ｂ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂ，１Ｈ）。
【０１２５】
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９６．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ２．００（ｂ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．６０（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），６．４０〜６．６５（ｍ，４Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２６】
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．７（Ｍ＋１５）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：ｄ１．３０〜１．８０（ｍ，１４Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２７】
１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂ，２Ｈ），４．３０（ｂ，３Ｈ），４．４５（ｂ，２Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４０〜７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９５（ｂ，２Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０１２９】
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：９２．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９５〜２．３０（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｂ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．１０（Ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．７０（ｍ，１３Ｈ）。
【０１３０】
１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプタン−５−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．２
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．７５（ｂ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．８０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），７．００〜７．４０（Ｍ，１２Ｈ）。
【０１３１】
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．７５〜２．００（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｂ，４Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），７．０５〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２２〜７．３５（ｍ，９Ｈ）。
【０１３２】
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．１０〜７．５０（ｍ，１１Ｈ）
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９８．５（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）：ｄ１．７５〜３．４５（ｍ，１４Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，８Ｈ）
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９５．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．９
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９０（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，５Ｈ），１．６０〜１．９５（ｍ，６Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．５０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ）。
【０１３３】
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：７７．０％
ＭＳ：ｍ／ｚ３６６．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８５（ｄ，６Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），１．１５〜２．１５（ｍ，９Ｈ），２．２２〜２．６０（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．０８〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３４】
１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３６２．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．７５（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．５５（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｂ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３５】
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．１５〜１．７８（ｍ，１６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：９６．０％
ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．５（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：ｄ１．５〜２．０５（ｍ，１４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３７】
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９０（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｂ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．００（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ）。
【０１３８】
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．７８〜２．１０（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），７．００〜７．２５（ｍ，８Ｈ）。
【０１３９】
３−ブチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４４８．４
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．３５ｔ（１Ｈ）；７．１１〜７．２３ｍ（３Ｈ）；６．６０ｓ（２Ｈ）；４．４８ｓ（２Ｈ）；３．８８〜３．９７ｍ（１Ｈ）；３．２５ｄ（２Ｈ）；２．９５ｔ（２Ｈ）；２．４１ｂｓ（１Ｈ）；２．２５ｂｓ（２Ｈ）；１．８７ｍ（４Ｈ）；１．６５ｍ（７Ｈ）；１．５１ｍ（２Ｈ）；１．３３ｍ（４Ｈ）；０．８８ｔ（３Ｈ）；０．８１ｄ（６Ｈ）
３−アセトアミド−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４４９．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４８ｓ（１Ｈ）；７．２５〜７．３３ｍ（３Ｈ）；６．５５ｓ（２Ｈ）；４．５１ｓ（２Ｈ）；３．９０ｍ（１Ｈ）；３．５６ｓ（２Ｈ）；３．１８ｄ（２Ｈ）；２．４５ｂｓ（１Ｈ）；２．３３ｂｓ（２Ｈ）；１．７５〜１．９５ｍ（４Ｈ）；１．５０〜１．６８ｍ（６Ｈ）；１．４４ｍ（１Ｈ）；１．３３ｍ（１Ｈ）；１．１２ｍ（１Ｈ）；０．７８ｄ（６Ｈ）
３−（２−メタンスルホンアミド）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：５１３．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．０９〜７．３０ｍ（４Ｈ）；６．５８ｓ（２Ｈ）；４．５４ｓ（２Ｈ）；４．４６ｄ（２Ｈ）；３．９９ｍ（４Ｈ）；３．１２ｍ（５Ｈ）；２．８８ｓ（３Ｈ）；２．３３ｂｓ（３Ｈ）；１．９８ｓ（３Ｈ）；１．８９ｍ（５Ｈ）；１．３４ｍ（６Ｈ）；１．１８ｍ（４Ｈ）；１．１６ｔ（２Ｈ）；０．８２ｄ（６Ｈ）
３−メトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４６４．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４１ｍ（１Ｈ）；７．３３ｍ（３Ｈ）；６．６７ｓ（４Ｈ）；４．６５ｓ（２Ｈ）；３．９５ｓ（３Ｈ）；３．６５ｓ（３Ｈ）；２．４９ｍ（１Ｈ）；２．３８ｍ（２Ｈ）；２．０５ｍ（２Ｈ）；１．７７ｍ（２Ｈ）；１．５６ｍ（６Ｈ）；１．３５ｍ（２Ｈ）；１．３５ｍ（２Ｈ）；１．２５ｍ（１Ｈ）；０．８０ｄ（６Ｈ）
３−シアノメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４３１．３
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．１０〜７．４８ｍ（４Ｈ）；４．６０ｓ（２Ｈ）；４．４５ｓ（２Ｈ）；３．７７ｍ（１Ｈ）；２．９１ｄ（２Ｈ）；２．２５ｍ（１Ｈ）；１．９０ｔ（２Ｈ）；１．８５ｄ（２Ｈ）；１．５０〜１．６６ｍ（７Ｈ）；１．２１〜１．４４ｍ（５Ｈ）；１．０７ｍ（１Ｈ）；０．８２ｄ（６Ｈ）
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４３６．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３８ｔ（１Ｈ）；７．２２ｍ（３Ｈ）；６．６７ｓ（２Ｈ）；４．５５ｓ（２Ｈ）；３．９５ｍ（１Ｈ）；３．６２ｍ（２Ｈ）；３．１１ｍ（４Ｈ）；２．４４ｂｓ（１Ｈ）；２．３５ｂｓ（２Ｈ）；１．８５ｂｓ（４Ｈ）；１．５５〜１．６５ｍ（５Ｈ）；１．４８ｍ（２Ｈ）；１．３３ｍ（２Ｈ）；１．１２ｍ（１Ｈ）；０．８２ｄ（６Ｈ）
３−ブトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：５０６．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．３１ｍ（１Ｈ）；７．２２ｍ（３Ｈ）；４．５０ｓ（２Ｈ）；３．７１ｓ（３Ｈ）；２．９０ｄ（２Ｈ）；２．２２ｍ（１Ｈ）；１．９８ｔ（２Ｈ）；１．８０ｄ（２Ｈ）；１．５０〜１．７０（４Ｈ）；１．４４〜１．５８（１２Ｈ）；１．２８ｍ（５Ｈ）；１．０１ｍ（１Ｈ）；０．８１ｄ（６Ｈ）
本発明の式（Ｉ）または（ＩＡ）の範囲の他の化合物は同様の技術により合成することができる。
【実施例４】
【０１４０】
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイにより得た。
【０１４１】
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭＭｇＣｌ₂、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、ＢｉｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容体膜を−８０℃で貯蔵した。
【０１４２】
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［³⁵Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄、１０ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄、ｐＨ７．４）２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
【０１４３】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を用いて分析し、結果を以下の表１に示す。
【０１４４】
【表１】

【実施例５】
【０１４５】
キノリン頭部群の合成
【０１４６】
【化３１】

［手順］
化合物１（５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１２５ｍＬ中に含む溶液に、室温で、ＮａＢＨ₄（１．９ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を２時間攪拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＫ₂ＣＯ₃で乾燥し、濾過し減圧下に蒸発させて粗生成物２を白色固形物として得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程において直接用いた。
【０１４７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４０〜１．５５（ｍ，１１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０１４８】
２（５．０５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬ中に含む溶液に、０℃にし、Ｅｔ₃Ｎ（５．２５ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌ（２．１４ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。得られる混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（３×）で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて粗生成物を固形物として得た。ヘキサンと研和して３を淡白色固形物（６．３０ｇ，２段階で９０％）として得た。
【０１４９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
化合物４（５．００ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）をキシレン５００ｍＬ中に含む溶液に、ＮａＨ（１．６３ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、３（１１．３９ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応混合物を穏やかに還流するまで加熱し、２０時間維持した。冷却した溶液をブラインとＥｔＯＡｃとに分けた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗５を油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０１５１】
ＨＣｌをＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ，１：１０）中に含む混合物を室温で化合物５（１１．２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＴＬＣでモニターした。反応が完了したとき、水およびＥｔＯＡｄを添加し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で洗浄した。有機洗浄液を廃棄し、水層をＫ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグルフィーにより精製して６（４．３０ｇ，２段階で５５％）を透明ガラスとして得た。
【０１５２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．８８（ｍ，８Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．２５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０１５３】
尾部群の結合
以下の手順に従って尾部群をキノリン頭部群に結合させた。
【０１５４】
【化３２】

［アルキル化のための一般的手順］
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１ＮＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【０１５５】
［還元的アミノ化の一般的手順］
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１ＮＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【０１５６】
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９７．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ３７１．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０１５７】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７５（ｂ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．７０（ｍ，１３Ｈ）。
【０１５８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９３．６％
ＭＳ：ｍ／ｚ４７５．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３５（ｍ，１２Ｈ）。
【０１５９】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７８〜２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．００〜７．６０（ｍ，１３Ｈ）。
【０１６０】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９８．８％
ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．８８〜２．１２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．３５（ｍ，８Ｈ），３．５０〜３．７５（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．５５（ｍ，８Ｈ）。
【０１６１】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３５５．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８０〜２．２５（ｍ，１８Ｈ），３．５５〜３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．３０（ｍ，６Ｈ），３．４５〜３．８０（ｍ，４Ｈ），７．００〜７．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１６２】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３２９．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９５（ｍ，６Ｈ），１．２５〜１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．５３〜１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．５５（ｍ，１２Ｈ），７．０５〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１６３】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３２５．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２２（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．６５（ｍ，５Ｈ），１．８０〜２．１０（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｂ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．２０（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２８〜７．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２０〜２．１５（ｍ，１２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．７５（ｍ，１４Ｈ），４．２５〜４．４５（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６５】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．６２（ｂ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．７０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，６Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），４．０５〜４．２５（ｍ，３Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，１２Ｈ）。
【０１６６】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９９．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７０（ｂ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．５５〜２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．３５（ｍ，１３Ｈ）。
【０１６７】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３４１．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３６〜１．７６（ｍ，１１Ｈ），１．７８〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．０９（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．０８（ｍ，３Ｈ），３．２８〜３．４２（ｍ，３Ｈ），４．９０〜４．９８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ）。
【０１６８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３５５．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９０〜１．０５（ｍ，６Ｈ），１．０５〜２．３０（ｍ，１３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜３．８０（ｍ，６Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９０．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ３４７．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９０（ｂ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０〜３．００（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．４０（ｍ，８Ｈ）。
【０１７０】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３５５．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．１５〜１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３９〜１．７８（Ｍ，１５Ｈ），１．９８〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．５１〜２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ），４．２１〜４．３１（ｍ，１Ｈ），６．９５〜７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
本発明の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の範囲の他の化合物は同様の技術により合成することができる。
【実施例７】
【０１７２】
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイにより得た。
【０１７３】
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭＭｇＣｌ₂、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、ＢｉｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容体膜を−８０℃で貯蔵した。
【０１７４】
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［³⁵Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄、１０ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄、ｐＨ７．４）２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
【０１７５】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を用いて分析し、結果を以下の表２に示す。
【０１７６】
【表２】

【実施例８】
【０１７７】
化合物のμ受容体における親和性を以下のアッセイに従って得た：
氷上の結合緩衝液（１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０７５μｇ／μｌの所望の膜タンパク、１０μｇ／ｍｌのサポニン、３μＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳを順次添加することにより、Ｍｕオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０μｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０μｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄、１０ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄、ｐＨ７．４）２００μｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
【０１７８】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を用いて分析し、結果を以下の表３に示す。
【０１７９】
【表３】

Claims

下記式（Ｉ）で示される化合物：

（式中
Ｗは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ_1-4アルキル、６員ヘテロ環式環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、ここでＷ₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換された５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルより選択され；
Ｑは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり；
各ｎは独立して０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＣは、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−である、またはＡ〜Ｂは一緒になってＣ_2-6橋を形成する、またはＢ〜Ｃは一緒になってＣ_3-7橋を形成する、またはＡ〜Ｃは一緒になってＣ_1-5橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、ＮＨ₂ＳＯ₂−、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；ここで、前記Ｒ₁のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ−およびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されている。））
または薬学的に許容できるその塩またはその溶媒和物。
Ｑがフェニルまたは、１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である請求項１に記載の化合物。
Ｗが、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル−、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−またはジアゾールメチル−である請求項１に記載の化合物。
ＺＲ₁が、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−またはオキソカニルプロピル−である請求項１に記載の化合物。
ＺＲ₁またはＷの少なくとも一方が、−ＣＨ₂ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ₂ＳＯ₂メチル−、ＮＨ₂ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−である請求項１に記載の化合物。
ＺＲ₁が、プロピルの３炭素において、−ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルＣ_0-4アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−で任意に置換された３，３−ジフェニルプロピルである請求項１に記載の化合物。
式（ＩＡ）で示される化合物：

（式中、
各ｎは独立して０〜３の整数である；
Ｚは、結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている。））
または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ₁が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択されるアルキルである請求項７に記載の化合物。
Ｒ₁が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよびノルボルニルからなる群より選択されるシクロアルキルである請求項７に記載の化合物。
Ｒ₁が、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルまたはジベンゾシクロヘプチルである請求項７に記載の化合物。
Ｒ₁が、フェニルまたはベンジルである請求項７に記載の化合物。
Ｒ₁が二環式芳香族環である請求項７に記載の化合物。
前記二環式芳香族環は、インデニル、キノリンまたはナフチルである請求項１２に記載の化合物。
Ｚが、結合、メチルまたはエチルである請求項７に記載の化合物。
各ｎが０である請求項７に記載の化合物。
スルホン環中の「ｎ」が０または１である請求項７に記載の化合物。
Ｘ₁およびＸ₂がいずれも０である請求項７に記載の化合物。
下記化合物からなる群より選択される化合物：
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル−４−ピペリジニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプタン−５−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル−４−ピペリジニル）−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；および
薬学的に許容できるその塩。
下記化合物からなる群より選択される化合物：
３−ブチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−アセトアミド−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−（２−メタンスルホンアミド）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−メトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−シアノメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−ブトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物。
請求項１に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
請求項１に記載の鎮痛薬の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、疼痛を治療する方法。
請求項１に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、ＯＲＬ１受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
請求項７に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
請求項７に記載の鎮痛薬の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、疼痛を治療する方法。
請求項７に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、ＯＲＬ１受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
下記式（ＩＡ）で示される化合物：

（式中、
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている；
各ｎは独立して０〜３の整数であり；
ＺＲ₁は下記式で示され；

（式中、
Ｙ₁は、Ｒ₃−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、Ｒ₄−アリール、Ｒ₅−ヘテロアリール、Ｒ₆−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロ−アルキル、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉であり；Ｙ₂は、水素またはＹ₁；Ｙ₃は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；またはＹ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、それらが結合している炭素と一緒になって以下の構造の一つを形成する：

（式中、ｒは、０〜３であり；ｗおよびｕは、各々０〜３、但し、ｗとｕの合計は１〜３であり；ｃおよびｄは、独立して１または２であり；ｓは１〜５であり；および環Ｅは、縮合Ｒ₄−フェニルまたはＲ₅−ヘテロアリール環である；
Ｒ₁₀は、独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉および−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉からなる群より選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ₁₁は、独立して、Ｒ₁₀、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ＮＯ₂およびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基である、または隣接環炭素原子上のＲ₁₁置換基は一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成し得る；
Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ₃は、独立して、Ｈ、Ｒ₄−アリール、Ｒ₆−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、Ｒ₅−ヘテロアリール、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂および−Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₆は、独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−ＮＨ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂および−ＳＲ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₄は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₄）₂、−ＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯＲ₈、−ＳＲ₈、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈、−ＣＯＲ₈、−ＣＯＣＦ₃、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＨＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルおよび下記式で示される部分からなる群より選択される１〜３個の置換基である；

（式中、ｆは、０〜６である；または隣接環炭素原子上のＲ₄置換基は一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成し得る；
Ｒ₅は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₄）₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈、−ＣＯＲ₈、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣＯ₂Ｒ₈および−ＣＯＯＲ₈からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₇は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉または−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉であり；
Ｒ₁₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＲ₈またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₁₃は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₁₄は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびＲ₁₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂−からなる群より選択される。）
または薬学的に許容できるその塩。
請求項２６に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
請求項２６に記載の鎮痛薬の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、疼痛を治療する方法。
請求項２６に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、ＯＲＬ１受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
請求項１に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、オピオイド受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
請求項７に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、オピオイド受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
請求項２６に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、オピオイド受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
下記式（ＩＩ）で示される化合物：

（式中、Ｗは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ_1-4アルキル、６員ヘテロ環式環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、ここでＷ₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換された５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、Ｖ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルより選択され；
Ｑは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＣは、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アミド、スルホニルアミノＣ_1-10アルキルである、またはＡ〜Ｂは一緒になってＣ_2-6橋を形成する、またはＢ〜Ｃは一緒になってＣ_3-7橋を形成する、またはＡ〜Ｃは一緒になってＣ_1-5橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＮＨ₂ＳＯ₂−、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；ここで、前記Ｒ₁のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−またはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ−およびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されている。））
または薬学的に許容できるその塩またはその溶媒和物。
Ｑがフェニルまたは、１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である請求項３３に記載の化合物。
Ｗが、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル−、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−およびジアゾールメチル−からなる群より選択される請求項３３に記載の化合物。
ＺＲ₁が、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−およびオキソカニルプロピル−からなる群より選択される請求項３３に記載の化合物。
ＺＲ₁またはＷの少なくとも一方が、−ＣＨ₂ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ₂ＳＯ₂メチル−、ＮＨ₂ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−およびジＣ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−からなる群より選択される請求項３３に記載の化合物。
ＺＲ₁が、プロピルの３炭素において、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルＣ_0-4アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−で任意に置換された３，３−ジフェニルプロピルである請求項３３に記載の化合物。
式（ＩＩＡ）で示される化合物：

（式中、
ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系および式（ＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている。）
または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ₁が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択されるアルキルである請求項３９に記載の化合物。
Ｒ₁が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよびノルボルニルからなる群より選択されるシクロアルキルである請求項３９に記載の化合物。
Ｒ₁が、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルまたはジベンゾシクロヘプチルである請求項３９に記載の化合物。
Ｒ₁が、フェニルまたはベンジルである請求項３９に記載の化合物。
Ｒ₁が二環式芳香族環である請求項３９に記載の化合物。
前記二環式芳香族環は、インデニル、キノリンまたはナフチルである請求項４４に記載の化合物。
Ｚが、結合、メチルまたはエチルである請求項３９に記載の化合物。
ｎが０である請求項３９に記載の化合物。
Ｘ₁およびＸ₂がいずれも０である請求項３９に記載の化合物。
下記化合物からなる群より選択される化合物：
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；および
薬学的に許容できるその塩。
請求項３３に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
請求項３３に記載の鎮痛薬の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、疼痛を治療する方法。
請求項３３に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、ＯＲＬ１受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
請求項３９に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
請求項３９に記載の鎮痛薬の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、疼痛を治療する方法。
請求項３９に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、ＯＲＬ１受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
式（ＩＩＡ）で示される化合物：

（式中、
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている；
ｎは０〜３の整数であり；
ＺＲ₁は下記式で示され；

（式中、
Ｙ₁は、Ｒ₃−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、Ｒ₄−アリール、Ｒ₅−ヘテロアリール、Ｒ₆−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロ−アルキル、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉；Ｙ₂は、水素またはＹ₁；Ｙ₃は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；またはＹ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、それらが結合している炭素と一緒になって以下の構造の一つを形成する：

（式中、ｒは、０〜３であり；ｗおよびｕは、各々０〜３、但し、ｗとｕの合計は１〜３であり；ｃおよびｄは、独立して１または２であり；ｓは１〜５であり；および環Ｅは、縮合Ｒ₄−フェニルまたはＲ₅−ヘテロアリール環である；
Ｒ₁₀は、独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＮＨ₈Ｒ₉および−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉からなる群より選択される１〜３個の置換基である。；
Ｒ₁₁は、独立してＲ₁₀、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ＮＯ₂およびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基であり、または隣接環炭素原子上のＲ₁₁置換基は一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成する；
Ｒ₈およびＲ₉は、独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ₃は、独立してＨ、Ｒ₄−アリール、Ｒ₆−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、Ｒ₅−ヘテロアリール、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂および−Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₆は、独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂および−ＳＲ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₄は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₄）₂、−ＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯＲ₈、−ＳＲ₈、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈、−ＣＯＲ₈、−ＣＯＣＦ₃、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルおよび下記式で示される基からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；

（式中、ｆは、０〜６である；または隣接環炭素原子上のＲ₄置換基は一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成する；
Ｒ₅は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₄）₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈、−ＣＯＲ₈、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣＯ₂Ｒ₈および−ＣＯＯＲ₈からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₇は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉または−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉であり；
Ｒ₁₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＲ₈またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₁₃は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₁₄は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびＲ₁₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂−からなる群より選択される。）
または薬学的に許容できるその塩。
請求項５６に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
請求項５６に記載の鎮痛薬の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、疼痛を治療する方法。
請求項５６に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、ＯＲＬ１受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
請求項３３に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、オピオイド受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
請求項３９に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、オピオイド受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。
請求項５６に記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することを含んでなる、オピオイド受容体からの薬理学的反応を修飾する方法。