PT1803718E - Derivados de 4-tetpazolil-4-fenilpiperidina para o tratamento da dor - Google Patents

Derivados de 4-tetpazolil-4-fenilpiperidina para o tratamento da dor Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE 4-TETRAZOLIL-4-FENILPIPERIDINA PARA O
TRATAMENTO DA DOR 1. Âmbito da Invenção A presente invenção tem por objecto compostos de 4-tetrazol-4-fenilpiperidina para serem utilizados como um medicamento. Além disso, a presente memória descritiva descreve composições que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina. Os compostos e os processos para a prevenção ou o tratamento da dor ou da diarreia num animal, compreendem a administração a um animal que necessite desse tratamento ou da sua prevenção, de uma quantidade, efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina. 2. Antecedentes da Invenção A dor é o sintoma mais comum pelo qual os pacientes procuram aconselhamento e tratamento médico.. A dor pode ser . aguda ou crónica. Embora a dor aguda esteja normalmente auto-limitada, a dor crónica pode persistir durante 3 meses ou mais tempo e levar a alterações significativas na personalidade do paciente, no seu estilo de vida, na capacidade funcional ou, de uma forma geral, na qualidade de vida (K. M. Foley, Pain, no Cecil Textbook of Medicine 100-107, J. C. Bennett e F. Plum eds., 20* ed. 1996). A dor tem sido tradicionalmente tratada pela administração de um analgésico não opióide, tal como, ácido acetilsali- 2 cílico, trisalicilato de colina e magnésio, acetaminofeno, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal e naproxen; ou um analgésico opióide, tal como, morfina, hidromorfona, metadona, levor-fanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona·. Id. A patente de invenção norte-americana N°. 6.576,650 Bl, a patente de invenção norte-americana N°. 6.166.039 e a patente de invenção norte-americana N°. 5.849.761, para Yaksh e a patente de invenção norte-americana N°. 6.573.282, para Yaksh et al., descrevem derivados de piperidina substituídos nas posições 1 e 4, alegadamente úteis como opiatos anti-hiperalgésicos activos perifericamente. A patente de invenção norte-americana N°. 6.362.203 Bl, para Mogi et al.·,·. descreve derivados de 4-hidroxi-4-fenil-piperidina que são alegados por exibirem uma acção analgésica periférica. A publicação da patente de invenção canadiana N°. 949560 de Carron et al., descreve derivados de piperidina, comportando substituintes nas posições 1 e 4, que alegadamente são úteis como analgésicos. A publicação da patente de invenção internacional WO 02/38185 A2, de Dunn et. al., descreve compostos de piperidina substituídos nas posições 1 e 4, que alegadamente são úteis como opiatos anti-hiperalgésicos. O resumo da publicação da patente de invenção internacional WO 01/70689 Al, também descreve derivados de piperidina, que comportam, substituintes nas posições 1 e 4, que alegadamente são úteis como agonístas do receptor δ de opiói-des. 3
Os analgésicos opióides tradicionais exercem a sua acti-vidade farmacológica logo. que passam através da barreira do sangue para o cérebro. Mas esta- passagem da barreira do sangue para o cérebro pode levar a efeitos colaterais indesejáveis mediados pelo sistema nervoso central, tais como, depressão respiratória (dispneia), aumento da tolerância a fármacos, aumento da dependência de drogas, obstipação e euforia indesejada. Há ainda uma clara necessidade de novos fármacos que sejam úteis para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia e que reduzam ou evitem um ou mais dos efeitos colaterais associados à terapia tradicional para o tratamento da dor ou da diarreia. 3. Sumário da Invenção A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (Ia):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para serem utilizados como medicamentos, em que: o símbolo Ari representa um grupo -ciclo(alquilo C3-C8) , fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles- insubs- 4 tituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo, naftilo, na-trilo.,, fenantrilo ou . heteroarilo (com 5 a 7 átomos· no núcleo)·, sendo cada um deles insubstituldo ou substituído com um. ou mais grupos representados pelo símbolo R2;· o símbolo G representa um átomo de H ou um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC02R4, -L-(CH2)nR5, -(alcileno Ci-C5)C02R4 ou - (alcileno Ci-CsJRs; o símbolo L representa um grupo —C(0)— > -SO2- ou -S0-; o símbolo Ri representa átomos de H, grupos de fórmula ~C (0) NH2, — C (0) NHOB, de. fórmula geral·' -CO2R4, -CH0, -CN, -(alquilo C1-C4) , -C (0) NH (alquilo C1-C4} , -C (0) N (alquilo C1-C4) 2 r
os símbolos R2 e R3 representam, cada um, independentemente, átomos de halogéneò, grupos -alquilo C1-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH(alquilo C1-C3) ou -N (alquilo Ci~ C3) 2; o símbolo R4 representa átomos de H, grupos -alquilo Ci-Cio, -CH20 (alquilo C;i-C4) , -CH2N (alquilo Ci-C4)2 ou -CH2NH-(alquilo C].-C4) ; o símbolo R5 representa -NH2, -NHSO2R4, -C(0)NH2, -C (Ό) NHOH, -S02NH2, -C (Oj NH (alquilo ' C1-C4) , C (O) N (alquilo 5
Ci-C4)2, -SO2NH (alquilo Ci^C4) , -SO2N (alquilo C^-CU )2, átomos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo (alquilo C3-C9·)', fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5.a 7 átomos no núcleo), sendo, cada um deles insubs-tituido ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; m representa um número inteiro de 0 a 4; n representa um número inteiro de 1 a 4; p representa 0 ou 1; q representa um número inteiro de 0 a 3; e r representa um número inteiro de la ¢. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula geral (Ib) :
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo Ari representa um grupo -ciclo(alquilo C3-Cs) f fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubs-tituído ou substituído com Um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; " 6 o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo {com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo G representa átomos de H, grupos de fórmula geral -L-(CH2)nC(0)0R4, -L-(CH2)nR5, -(alcileno Ci-C5)- COOR4 . ou - (alcileno Ci-G5)Rs; o símbolo L representa -C(0')-, -S02- ou -S0-;' o símbolo Ri representa átomos de H, grupos -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -C02R4, -CHO, -CN,. -(alquilo ' Ci-C4) , -C (0) NH (alquilo C1-C4) , -C (0) N (alquilo Ci-C4)2,
N-R4
os símbolos R2 e R3- representam, cada um, indepen-dentemente, átomos de halogéneo, grupos -alquilo C1-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3). ou -N (alquilo Ci~ ^3)2; o símbolo R4 representa átomos de H, grupos -alquilo C2-Cio, -CH20 (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo Ci-C4) 2 ou .-CH2NH-(alquilo C1-C4) ; o símbolo R5 representa -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -S02NH2, -C(0)NH (alquilo C1-C4) , C (0) N (alquilo Ci~C4) 2r -S02NH (alquilo Ci-C4) , -S02N (alquilo Ci-C4)2, átomos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo (alquilo C3-C8) , 7
I 7 I ι fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubs-, tituido ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo m representa um número inteiro de 0 a 4; o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo q representa :um número inteiro de 0 a 3; e o símbolo r representa um número inteiro de 1 a 6. Ά presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula- geral (Ic) : ί i
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; 8 o símbolo G representa átomos de H, grupos de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) 0R4., -L-(CH2)nR5/ -(alcileno C1-C5)- COOR4 ou - (alcileno Ci-C5)R5; o símbolo L representa —C(0)—, -S02- ou -S0-; o símbolo Ri representa átomos de H, grupos ~C(0)NH2, -C (0) NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, -(alquilo C1-C4) , -C(0)NH- (alquilo C1-C4) , -C(0)N(alquilo Ci-C4)2,
1? -OH ΓΛ N-fti
? J —C-N. \ (CHa) o II —c-
os símbolos R2 e R3 representam/ cada um, independentemente,.' átomos de halogéneo, grupos -alquilo C1-C3, -0 (alquilo .C1-C3) , -NH(alquilo C1-C3) ou -N(alquilo Ci-C3) 2 o símbolo R4 representa átomos dé H, grupos -alquilo Ci~ C10, -CH20 (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo Ci-CU^ ou -CH2NH- (alquilo Ci-C4) ; o símbolo R5 representa -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C (O) NHOH, -S02NH2, -C(0)NH (alquilo C1-C4) , C (0) N (alquilo Ci_Ç4) 2, -S02NH (alquilo C1-C4}, -S02N (alquilo Ci-C4)2.., ato-mos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo (alquilo C3~C8) , feni-lo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo m representa um número inteiro de 0 a 4; 9 o símbolo η representa um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo q representa um número inteiro de 0 a 3; e o símbolo r representa um número inteiro de 1 a 6. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula geral (Id):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de- vista farmacêutico, em que: o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais, grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo G representa átomos de H, grupos de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) 0R4, -L-(CH2)nR5, -(alcileno Ci-C5)- C00R4 ou - (alcileno Ci-C5)Rs; o símbolo L representa -C(0)-, -SO2- ou ^SO-; 10 o símbolo Ri representa átomos de H, grupos -C(0)NH2, -C (O) NHOH, -C02R4, -CHO, -CN, -(alquilo Ci-C*}., C(0)NH(alquilo C1-C4) , -C (O) N (alquilo Ci-C4>2, '
O II -C-N
—C-N N-R4 ( ÍCH2)r O—ÍJ-
OM í?
—Ç-N
Q os símbolos R2 . e R3 representam, cada um, independèn-temente, átomos de halogéneo, grupos, -alquilo C1-C3, -0(alquilo C1-C3) , -NH(a.lquilo C1-C3) ou',^-N (alquilo. Ci~ C3) 2 r o símbolo R4 representa átomos de H, grupos -alquilo Ci-Cio, -CH20 (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo Ci-C4)2 ou -CH2NH-{alquilo C1-C4) ; o símbolo R5 ^representa -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C (O) NHOH, -SO2NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C4) , C (O) N (alquilo Ci-C4)2, -S02NH (alquilo. Cj-Ca) , · -S02N(alquilo Ci-C4) 2, átomos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo (alquilo C3-C8) , fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo)., sendo cada um deles insubs-tituído ou substituído com . um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo m representa um número inteiro de 0 a 4; o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo q representa um número inteiro de 0 a 3; e 11 o símbolo r representa um número inteiro de 1 a 6.
Um composto dè fórmula geral (Ia)., (Ib), (Ic) , (Id) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (sendo cada um deles; um' "composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperi-.dina") , é útil para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia num animal. A presente invenção também tem por, objecto composições que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e . um veículo ou excipiente aceitáveis sob :o ponto de vista farmacêutico. As presentes composições são úteis para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia num.animal. A presente invenção também tem por' objecto kits que compreendem uma embalagem contendo uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetfazolil-4-fenilpiperidina e instruções para a sua utilização . para tratar ou prevenir a dor ou. a diarreia. A presente invenção ainda tem por objecto. processos para a prevenção da dor ou da diarreia num animal, que compreendem a administração ao animal que dela necessite, de uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpi-peridina. A presente invenção, ainda tem por objecto processos para o tratamento da dor ou da diarreia num animal, compreendendo a administração a um animal que dele necessite de uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpipe-ridina. 12 A presente invenção ainda tem por objecto processos para a estimulação da função do receptor de opióide numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar um receptor de opióide com uma quantidade efectiva de um compôs-to de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende a etapa de mistura de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpi-peridina e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção pode ser melhor entendida com referência à descrição detalhada que se segue e aos exemplos ilustrativos que pretendem exemplificar enquadramentos não limitativos da presente invenção. 4. Descrição Detalhada da Presente Invenção 4.1. Definições
Tal como se utiliza aqui, os temos utilizados antes têm os seguintes significado: ""-alquilo C1-C3" significa uma cadeia de hidrocarboneto não cíclico, ramificado òu linear, comportando de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos -alquilo C1-C3. de cadeia linear e de cadeia ramificada incluem os grupos -metilo, -etilo, -n-propilo e -iso-'propilo. ."-alquilo C1-C4" significa uma cadeia de hidrocarboneto nãõ cíclico, linear ou ramificada, comportando de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos 13 -^-alquilo C1-C4 de cadeia linear incluem grupos -metilo, -etilo, -n^-propilo e -n-butilo. Exemplos representativos de grupos -alquilo C1-C4 de cadeia ramificada incluem grupos -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo e -terc-butilo. "-alquilo Ci-Ce" significa uma cadeia de hidrocarboneto não cíclico, linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos -alquilo Ci-C6 de cadeia linear incluem -metilo, -etilo, -η-propilo, -n-butilo,·-n-pentilo e -n-hexilo. Exemplos representativos 'de grupos -alquilo Cj-Gô de cadeia ramificada incluem grupos -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, -neopentilo, -1-metilbutilo, -2-metilbutilo, -3-m'etilbutilo, -1,1-dime-tilpropilo, -1,2-dimetilpropilo, -1-metilpentilo, -2-metilpentilo, -3-metilpentilo, -4-metilpentilo, -1-etil-butilo, -2-etilbutilo, -3-etilbutilo,· -1,. 1-dimetilbu-tilo, -1,2-dimetilbutilo, -1,3-dimetilbutilo, -2,2-dime-tilbutilo, -2,3-dimetilbutilo e -3,3-dimetilbutilo. . "-alquilo Cx-C10" significa uma cadeia de hidrocarboneto não cíclico, linear ou. ramificada, comportando de 1 ã 10 átomos de carbono.· Exemplos representativos de grupos -alquilo Ç1-C10 de cadeia linear incluem grupos -metilo, -etilo, -n-propiloT -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octílo, -n-nonilo e -n-deci.lo. Exemplos representativos de grupos -alquilo C1-C10 de cadeia ramificada incluem grupos -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, -neopentilo, -1-metilbutilo, -2-metilbutilo, -3-metilbutilo, -1,1-dimetilpropilo, -1,2-dimetilpropilo, -1-metilpentilo, -2-metilpentilo., -3-metilpentilo, -4-metilpentilo, .-1-etilbutilo, -2-etilbutilo, -3-etilbutilo, -1,1-dimetil- 14 butilo, -1,2-dimetilbuti.lo, -1, 3-dimetilbutilo, -2,2-dimetilbutilo, -2,3-dimetilbutilo, -3,3-dimetilbutilo, -1-metil-hexilo, -2-metil-hexilo, -S-metil-hexilo, -4-me-til-hexilo, -5-metil-hexilo, -1,2-dimetilpentilo, -1,3-dimetilpentilo, -1,2-dimetil-hexilo, -1,3-dimetil-hexi-lo, -3,3-dimetil-hexilo, -1,2-dimetil-heptílo, -1,3-di-metil-heptilo e -3,3-dimetil-heptilo. "-alcileno C1-G5" significa uma cadeia de hidro-carboneto bivalente, não cíclico, linear ou. ramificada, comportando de 1 a.· 5 átomos- de carbono. Exemplos representativos de; grupos -alcilenos C1-Ç5'· de cadeia linear incluem grupos -CH2-, -(CH2}2“/ -{CH2)3-., -(CH2)4-e —(CH2) 5—. Exemplos representativos de grupos -alqui-leno Ci-C5-'de cadeia ramificada incluem grupos. -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH (CH3) ch2-, -CH2CH (CH3)-, -CH2C (CH3)2-, -C(CH3)2CH2-, . -CH.(CH3)CR(CH3)-, . .- -CH2C{CH3)2CH2-,' ·· (CK2)2C(CH3;2-, -(CH3)2(CH2)2C- e -CH(CH3)CI12CH{CH3)-. "-ciclo-(alquilo 03-0β)" significa uma cadeia, de hidro-carboneto cíclico, saturado, comportando de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos -ciclo-(alquilo C3-Cs) incluem grupos -ciclopropilo, -ciclo-bu-tilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclo-octilo. "heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo)" significa um anel de heterociclo aromático, de 5 a 7 átomos no núcleo, em-que, pelo. menos, um átomo do anel está substituído·. por um heteroátomo,. seleccionado independentemente' entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre. 0 anel de heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo) contém, pelo menos, um átomo de carbono. , Exemplos representativos de. heteroarilos (com 5 a 7 átomos no núcleo) , 15 incluem, os grupos -piridilo, -furilo, -tiofenilo, -pirrolilo, -oxazolilo, -imidazolilo, -tiazolúlo, -isoxazolilo, -pirazolilo, -isotiazolilo, -piridazini-lo, -pirimidinilo, -pirazinilo, -tiadiazolilo e -tria-zinilo. "halogéneo" significa átomos de -F, -Cl, -Br ou -I. 0 termo "animal·" inclui., mas não se limita a, uma vaca, macaco, chimpanzé, babuíno, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, coala, gato, cão, murganho., rato, coelho, porquinho da Guiné e seres humanos. A frase . "sal aceitável sob o. .ponto de vista farmacêutico", tal, c.omo. se utiliza aqui, é um sal- formado a partir de um ácido' ê de um grupo básico de azoto de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina. Sais'ilustrativos incluem, mas não se limitam a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, . cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bis-sulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fu-marato, gluconato., glucaronato, -sacarato, formato, benzoato, glutamato,. metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfo-nato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, sais de 1,1·'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). A'expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" também se refere a um sal de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina com um grupo funcional ácido, tal como, um grupo funcional ácido carbox.ílico e uma base orgânica, ou inorgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Bases, ilustrativas incluem, mas não se limitam a, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio.; hidróxidos de outros me- 16 tais, tais como, alumínio e zinco; amónia; e aminas orgânicas, tais como, hidroxi-mono-, di- ou trialquilaminas, insubstituídas ou substituídas;, diciclo-hexilamina; tributil-amina'; piridina; .N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietil-amina; mono-, bis- ou tris-(2-hidroxi-(alquil inferior)-aminas), tais como, mono- bis- ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-(alquil inferior)-N-(hidroxi-(alquil inferior)-aminas/ tais como, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como, arginina, lisina e similares. 0 termo "tratamento da" e "tratamento" da dor óu . da diarreia inclui a diminuição da severidade ou a cessação da dor ou da diarreia. Num enquadramento, "tratamento da" inclui a inibição, por exemplo, a diminuição de toda a frequência de episódios de dor ou de diarreia. -
Os termos "prevenção de" e "prevenir" a dor ou a diarreia inclui evitar o início da dor ou da diarreia. A frase "receptor de opióidé". significa um receptor de δ-opióide, um receptor de A:-opióide,· um receptor de μ-opióide ou um receptor de ORL-1. A frase "quantidade efectiva", quando utilizada em ligação com um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, significa uma quantidade do composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidinã, que é útil para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia num animal ou na estimulação da função de receptor de opióide numa célula. A frase "quantidade efectiva", quando utilizada, em relação com outro, agente, terapêutico, significa uma quanti- 17 dade para providenciar o efeito terapêutico desse agente terapêutico.
Quando- ura primeiro grupo é "substituído com um ou màis" segundos grupos, cada um ou mais dos primeiros átomos de hidrogénio é substituído por um segundo grupo.
Num enquadramento, um primeiro grupo é substituído até três segundos grupos.
Noutro enquadramento, um primeiro grupo, é .substituído com um ou. dois segundos grupes.
Noutro enquadramento, um: primeiro grupo é substituído apenas com um.segundo grupo. 4.2 Os Compostos de 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidina
Como se; disse antes, a presente invenção tem por objecto compostos de 4-tetrazolil-4'-fenilpiperidina com a fórmula geral (Ia): .
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Arif Ar2, R1-R3, G, m, p e q têm os significados definidos antes. 18
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperazina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4~ fenilpiperidina de fórmula geral (ía) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC02R4 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral —C(0)—.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral ; -L-.(CH2) nC02R4 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -S02“ ou -SO-.
Noutro enquadramento; os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral. (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(0¾) nC02R4 e o símbolo R4 representa um átomo de H.
Noutro enquadramento, os. compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) 11CO2R4 e o símbolo R4 representa um grupo alquilo Ci~C10. ' Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa'um grupo, de fórmula geral -L-(CH2)nC02R4 e o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral CH2O (alquilo C--C4) .
Noutro enquadramento, o.s compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral .(Ia) são aqueles em que o símbolo G representa .um grupo de fórmula, geral -L- (CH2) nC02R4 19 e o símbolo R4 representa . um grupo de fórmula geral -CH2NH (alquilo C1-C4), ou -CH2N (alquilo C1-C4) 2 ·
Noutro enquadramento/ os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alcileno Ci~ C5) COOR4.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -CH2-COOR4.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de' fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula, geral -(CH2)2-COOR4. . Noutro enquadramento, os : compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2)-3-COOR4.
Noutro.' enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em què o símbolo G representa um grupo dè fórmula geral - (CH2) 4-COOR4.
Noutro enquadramento, os compostos de . 4-tètrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 5-COOR4.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de. fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa, um grupo de fórmula geral ~L-(CH2)nR5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula gèral -NHSO2R4. 20
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia)· sâo aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula' geral -(0)NH2, -C (O) NHOH, -C(O)NH(alquilo C1-C4) ou -C (O) N (alquilo C1-C4)?·
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenílpíperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo.G representa um grupo de fórmula geral -L-{CH2)nR5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -S02NH2, -S02NH (alquilo . C1-C4) ou -S02N (alquilo Ci-C4)2.
Noutro enquadramento,, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidína ,;de fórmula geral (lá) são aqueles em que o símbolo G representa um grupe de fórmula geral -L~ (CH2)nR-5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral ~NHS02H.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fe-nilpiperidina de fórmula' geral (Ia) sãò aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral “L-(CH2)nR5 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C (O)-.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenllpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR-5 e-o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -S02- ou -SO-.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenllpiperidina de fórmula geral (Ia). são aqueles em que o símbolo G representa' um grupo de fórmula geral -( alcileno Ci-C5)R5. 21
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpíperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -CH2-R5.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazoli'l-4-. fenilpiperidína de fórmula geral . (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -{CH2)2-R5.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles ém que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -{CH2)3-R5-
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)4_R5.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazol'il-4- fenilpíperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles- em que o símbolo G representa um grupo de fórmula'geral -(CH2) 5-.R5
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral . (Ia) são aqueles em que o· símbolo .G representa um grupo de fórmula geral -;(alcileno Ci-. C5) R5 e o . símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C(G)NH2, -C(0)NH0H, -C(0)NH (alquilo Ci-Cj) ou -C (0) N (alquilo C1-C4)2 ·
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -CH2-Rs e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C(0).NH2,' -C(Q)NH0H, -C (0) NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci”C4)2. 22
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -CH2C(0)N(CH3)2.
Noutro, enquadramento, os compostos, de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)2-R5 e o símbolo R5 representa um grupo de. fórmula geral -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (O).NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.
Noutro enquadramento, os' compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)3-Rs e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2,' -C (0) NHOH, -C{0)NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2. .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina. de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral. - (CH2) 4-R5,· e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, — C (0) NHOH, -C (0) NH (alquilo Cq-C^ ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpíperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula' geral -(CH2)5-R5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -C(0)NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo . Ci-C*) 2 -
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 0. 23
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tet.razolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (ia) são aqueles· em que o símbolo p representa 1.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R.3 está ligado, está numa configuração (R) .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S).
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3.
Noutro enquadramento, os' compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula· geral (Ia) são aqueles· em que o símbolo prepresenta 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R).
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de 24 fórmula' geral -~CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração {R}.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo - alquilo C1-C3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S).
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S).
Noutro enquadramento, os compostos de '4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo q representa 0.1
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenílpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que. o símbolo m representa 0..
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 1.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo p representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo p representa 0. 25
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento,· os cbmpostos. de' 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia.) são aqueles em que o símbolo m representa 0, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, . os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo m representa 1,' p representa 0 e q representa 0.
Noutro enquadramento, ós compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo R2 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia)' são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -O (alquilo C1-C3) .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil^4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -alquilo C1-C3.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo C1-C3) ou -N (alquilo Ci-C3)2. 26
Noutro enquadramento, os compostos de; 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo R3 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo R3 representa um grupo -0(alquilo C1-C3) .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que. o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3.
Noutro enquadramento, os compostos de. 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo C1-C3) ou -N (alquilo Ci-C3)2·
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula' geral (la) são aqueles em que o símbolo Ri representa um átomo de H.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de- fórmula geral -C(0)NH2, - C (0) NHOH, -C(0)NH (alquilo C^C^) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ri .representa um grupo de fórmula geral -C (0) N (CH3) 2.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)N(CH2CH3)2. 27
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NHCH3.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C{0)NH(CH2CH3) .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que.o símbolo Ri representa um grupo de .fórmula geral -COOR4.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral —CHO.
Noutro enquadramento,, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral . (Ia) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CN.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil"-4- f.enilpiperidina. de fórmula geral (Ia) são aqueles em que .0 símbolo Ri representa um grupo - (alquilo C1-C4) .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo.Ri representa.um grupo de fórmula geral
(CH2) ,
OU
28
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo -ciclo(alquilo C3-C8) .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazalil-4-. fenilpíperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo).
Noutro enquadramento, ós compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpíperidina. de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ari é substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R?_..
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazo'lil-4- fenilpiperidina. de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpíperidina de fórmula geral .(Ia) ; são aqueles em, que . o símbolo Ar2 representa um grupo heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo).
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ar2é..substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R2. 29
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em' que o símbolo Ari representa um. grupo fenilo.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazólil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo ciclo-hexilo..
Noutro enquadramento, os compostos' de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo ciclo-hexilo e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
Noutro enquadramento, ' os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que-, o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo p representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula' geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo m representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de- fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa H e o símbolo m representa 1.
Noutro enquadramento, os compostos . de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o 30 símbolo G representa um átomo de H e os símbolos Ari e Ar2 representam grupos fenilo. .
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que 0 símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0. e o símbolo m representa 0.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4--. fenilpiperidina de fórmula geral (la) são aqueles em.que o' símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p repiresenta 0 e o símbolo m representa 1. .
Noutro enquadramento, os compostos de 4~t.etrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia)- são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e os símbolos Ar* e Ar2 representam um grupo fenilo.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpíperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 0.·
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperídina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 1. 31
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrâzolil-4-. fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que d símbolo G representa ura átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e os símbolos Ari e ’Ar2 representam um grupo fenilo.
Noutro, enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil“4-. fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) são aqueles em que o símbolo G representa um átomó de Η,, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0, o símbolo m representa 0 e os símbolos Ari e Ar2 representam um grupo fenilo..
Noutro . enquadramento, os ,compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula 'geral (Ia) são. aqueles em que. o símbolo G representa, um átomo de Η, o símbolo p representa Ό, o símbolo q representa 0, o símbolo m representa 1. e os símbolos Ar! e Ar2 representam um grupo fenilo.
Compostos ilustrativos de 4-tretazolil-4-fenilpiperidiná . de fórmula geral (Ia) têm a·seguinte 'estrutura:
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, 'em que os símbolos G e Ri são representados pelo seguinte: . 32
Composto N°. G: Ri: ΑΛΑ -H -H AAB -CH2C(0)NH2 -H AAC -CH2C(0)N(CH3)2 “H AAD -C(0)CH2NHS02CH3 -H AAE -(CH2}2C(0)NH2 -H AAF -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -H AAG ' -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -H AAH -ch2co2ch3 -H AAI -CH2C02CH2CH3 -H AAJ -{ch2)2co2ch3 -H AAK -{ch2)2co2ch2ch3. -H AAL' -{ch2)3co2ch3 -H , AAM -(CH2)3C02CH2eH3 1 -H AAN - (CH2)4C02CH3 -H . AAO -(CH2)4C02CH2CH3 -H AAP · -ch2so2nh2 -H AAQ -ch2so2n (CH3)2 -H AAR - (CH2) 2NHSO2H -H AAS -(ch2)2nhso2ch3 ' -H AAT -H -C(0)NH2 AAU -CH2C<0)NH2 -C(0)NH2 AAV -CH2C(0)N{CH3)2 -C(0)NH2 AAW -C(0)ch2nhso2ch3 -C (0} NH'2 AAX - (CH2)2C(G)NH2 -C(0)NH2 AAY -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH2 AAZ . -C(0) {ch2)2nhso2ch3 -C (0)NH2 ABA -CH2C02CH3 -c (0)NH2 ABB -ch2co2ch2ch3 -C(0)NH2 ABC -(CH2)2co2ch3 • -C(0)NH2 ABD -(CH2)2C02CH2CH3 -C (0)NH2 33
Composto N°. G: Ri: ABE - (CH2) 3co2ch3 -C(0)NH2 ABF -(CH2)3C02CH2CH3 -C(0)NH2 ABG - <CH2) 4CO2CH3 -C(0)NH2 ABH - (ch2)4co2ch2ch3 -C(0)NH2 ABI -CH2SÒ2NH2 -C(0)NH2 ABJ -CH2SO2N (CH3) 2 -C(0)NH2 ABK - (CH2) 2NHSO2H ~C(0)NH2 ABL - (CH2)2NHS02CH3 -C(0)nh2 ABM “H . -C02CH3 ABN . -CH2C(0)NH2 -co2ch3 ABO -CH2C (0) N (CH3) 2 -co2ch3 ABP -C(0)CH2KHS02CH3 -co2ch3 abq - (CH2)2C(0)NH2 -C02C'H3 ABR - (CH2)2C(Õ) N(CH3) 2 -co2ch3 ABS -C(O) (CH2) 2NHSO2CH3 -co2ch3 : ABT . -CH2C02CH3 -C02CH3 ABU -CH2C02CH2CH3 -C02CH3. ABV -.(CH2)2C02CH3 -C02CH3 ABW -(CH2)2C02CH2CH3 -co2ch3 ABX -(CH2)3C02CH3 -C02CH3 ABY. -(CH2)3C02CH2CH3 -C02CH3 ABZ - (GH2)4C02CH3 -C02CH3 ACA - (CH2) 4co2ch2ch3 -C02CH3 ACB . -ch2so2nh2 -co2ch3 ACC -CH2S02N(CH3)2 -co2ch3 ACD - (CH2)2NHS02.H -C02CH3 ACE -(CH2)2NHS02CH3 -C02CH3 ACF -H -CHO ACG -CH2C(0)NH2 -CHO ACH -CH2C (0) N (CH3) 2 -CHO ACI -C(0)CH2NHS02CH3 -CHO 34
Composto N°. G: Ri; AC J - (CH2)2C(0)NH2 -CHO ACK \ - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -CHO ACL -C(O) '{CH2)2NHS02CH3 -CHO ACM -ch2co2ch3 -CHO ACN -CH2C02CH2CH3 -CHO ACO - (ch2)2co2ch3 -CHO ACP - (CH2)2C02CH2CH3 -CHO ACQ -(CH2)3C02CH3 -CHO ACR -{CH2)3CQ2CH2CH3 -CHO ACS -(CH2)4C02CH3 -CHO ACT ' - (CH2) 4CO2CH2CH3 -CHO ACU -CH2so2NH2 -CHO ACV -CH2S02N(CH3)2 -CHO ACW -(CH2)2NHS02H -CHO ACX - (CH2)2NHS02CH3 -CHO . ACY -H -CN ACZ -CH2C(0)NH2 . -CN ADA -CH2C(0}N(CH3)2 ; -CN ADB -C (O) ch2nhso2ch3 . -CN ADC -(CH2)2C(0)NH2 . -CN ADD “ ( ch2 ) 2C (0) N (CH3) 2 -CN ADR —C (0) (CH2) 2.nhso2ch3 -CN ADF -ch2co2ch3 -CN ADG -CH2C02CH2CH3 -CN ADH -(CH2}2C02CH3 -CN ADI - (CH2).2C02CH2CH3 -CN ADJ . - ( ch2) 3co2ch3 -CN ADK -(CH2)3CO2CH2CH3 -CN ADL -(CH2)4C02CH3 -CN ADM - (CH2) 4co2ch2ch3 -CN ADN -ch2so2nh2 -CN · 35 1 Composto N°. G: Ri; ADO -CH2S02N{CH3)2 -CN' ADP - (CH2) 2NHSO2H· -CN ADQ - (CH2}2NHS02CH3 -CN ADR -H -ch3 . ADS -CH2C(0)NH2 -ch3 ADT -CH2C(0)N(CH3)2 -ch3 ADU -C (0) CH2NHSO2CH3 -ch3 ADV - (CH2) 2c (0)NH2 -ch3 ADW -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -ch3 . ADX -C(0) (CH2}2NHS02CH3 -ch3 ADY -CH2C02CH3 -ch3 ADZ -CH2C02CH2CH3 : -CH3 AEA -(CH2}2C02CH3 _CH3 ' ; AEB - (CH2)2C02CH2GH3 "CH3 AEC ' -(CH2)3C02CH3 ~ch3 AED -ÍCH2)3e02CH2CH3 -ch3, AEE -(CH2)4C02CH3 -ch3 AEF ' - (CH2) 4CO2CH2.CH3. . -ch3. AEG -ch2so2nh2 -ch3 . AEH -CH2S02W(CH3) 2 . -ch3 ΑΕΓ - (CH2) 2NHSO2H -ch3 AEJ - (CH2) 2nhso2ch3 -ch3 AEK -H -C(0)NH(CH3) AEL ~CH2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) .. AEM ~CH2C(0)W(CH3)2 -C(0)NH(CH3) AEN -C (0) ch2nhso2ch3. -C(0)NH(CH3) AEO -(CH2)2C(0)'NH2 -C{0)NH(CH3) AEP “ ( ch2 ) 2C (0) N (CH3) 2 -C(0)NH(CH3) AEQ —C (0) (CH2) 2nhso2ch3 -c (0)NH(CH3) AER -ch2co2ch3 -C(0)NH(CH3) AES -ch2co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) 36
Composto N°. G: Ri: AET (CH2)2C02CH3 . -C(0)NH(CH3) AEU - (CH2)2C02CH2CH3 -C(0)NH{CH3} AEV - (CH2)3C02CH3 . -C(0)NH(CH3) AEW -{CH2)3C02CH2CH3 -c (0)NH'(CH3) AEX -.(ch2) 4co2ch3 -C{0)NH(CH3) AEY - (CH2) 4co2ch2ch3 -C(0)NH(CH3) AEZ -CH2S02NH2 -C(0)NH(CH3) AFA -CH2S02W(CH3)2 -C(0)NH(CH3) AFB - (CH2) 2NHSO2H -C(0)NH(CH3) AFC - - (CH2) 2NHSO2CH3 -C(0)NH(CH3) . AFD -H -C(0)N(CH3)2 AFE -CH2C(0)NH2 ~C (0} N (CH3) 2 ' *AFF ' -CH2C{0)-N (CH3)2 -C(0)N(CH3)2 AFG -C (0) CH2NHSO2CH3 -C(0)N(CH3)2 AFH -{CH2)2C(0)NH2. -C (0) N (CH3) 2 AFI - (CH2)2C(0.)N(CH3) 2 -C {0} N (CH3) 2 AFJ -C (0) (CH2) 2nhso2ch3 -C (0) N {CH3) 2 : AFK . -ch2co2ch3 -C(0)N(CH3)2 AFL -CH2C02CH2CH3 -C (0) N (CH3) 2 A FM - (CH2) 2C02CH3 ~C (0) N (CH3) 2 AFN -(CH2)2C02CH2CH3 · -C(0)N{CH3)2 AFO -(CH2)3C02CH3 -C (0) N (CH3} 2 AFP . -(CH2)3C02CH2CH3 -C (0) N (CH3) 2 AFQ -(CH2)4C02ÇH3 -C(0)N(CH3)2 AFR - (CH2) 4co2ch2ch3 -C (0) N (CH3) 2 AFS -ch2so2nh2 -C (0) N (CH3) 2 AFT -CH2S02N-(CH3)2 -C(0}N(CH3)2 AFU - (CH2)2NHS02H -C(0)N(CH3)2 AFV . - (CH2) 2NHSO2CH3 -C (0) N (CH3) 2 AFW -H II /“^ —C-N N-CH3 \__v 37
Composto N°. G: Ri:' AFX -CH2C(0)NH2 II /~\ —C-N N-CH3 V_y .AFY -CH2C(0)N(CH3)2 I! /“Λ —C-N N-CH, w AFZ -C (0) CH2NHSG2CH3 0 ,-. II /\ —C-N^_^N—CH3 AGA “(CH2)2C(0)NH2 II /\ —C-N^_^N-CH3 AGB - ( ch2 ) 2 C (0) N (CH3) 2 0 /—χ —C-N^_ysi-CH3 AGC. -C (0) (CH2) 2NHSO2CH3 0 ^ x —-C-N NHCH3 AGD -CH2C02CH3 II / \ —c—N N-CH3 AGE -CH2C02CH2CH3 0 ,—v 11 / \ —Ç-N^ CH3 AGF _ (CH2) 2CO2CH3 íi -—C—N N-CH3 \__y 3 AGG -(CH2)2C02CH2CH3. í? r~\ —C-N^ ^N~CH3 AGH . -(CH2)3C02CH3 ?\ r~\ —C-N^_ys|-CH3 AGI - (CH2.)3C02CH2CH3 11 / \ -—C—N N-CH3 \_V 3 AGJ -.(CH2)4C02CH3 íi y~\ —c-t^ CH3 AGK -(CH2}4C02CH2CH3 0 y—^ —C-N^_CH3 ' AGL -ch2so2nh2 ° ΓΛ -C-N N~CH3 V_/ AGM -ch2so2n {CH3)2 0 ,—. II /\ —C—NN~CH3 38
Composto N°. G: Ri: AGN - (ch2) 2nhso2h ff /—\ —C-N_CH3 AGO - (CH2 ) 2NHSO2CH3 Íj /—\ —C“N N-CH3 \_/ AGP -H 0 1 0=0 I AGQ -CH2C (0)NH2 ff /—\ AGR -CH2C(0)N(CH3)2 ff r~\ -°-o AGS -C (0) CH2NHSO2CH3 ff r~\ AGT - (CH2}2C(0)NH2 ff -c-O AGU ~ (CH2) 2C (0) N (CH3) 2 ff x-\ -c-vv AGV -C{0) (CH2) 2nhso2ch3 ff r~\ -C"V7 AGW -ch2co2ch3 ff r~\ -°-V7 AGX -CH2C0.2CH2CH3 0 ,-V ---o AGY .. - (;CH2)2C02CH3 ff /~\ -°-w AGZ - (CH2}2C02CH2CH3 ff /"Λ AHA - {CH2).3CÓ2CH3 0 : AHB - (CH2)3C02CH2CH3 ff / \ AHC ~(CH2)4C02CH3 ff /~\ -°-Ό 39
Composto N°. G: Ri : AH D -(CH2)4C02CH2CH3 p / \ —C-N > . AHE “CH2SO2NH2 0 >—< v.-KD AHF -CH2S02N (CH3) 2 í? /—\ -°-o. AHG - (CH2)2NHS02H -°-V7 .AHH _ -(CH2)2NHSp2CH3 1 0=0 ó AHI -H p /=¾] -C-nQ AHJ "CH2C(0}NH2' -•fi O AHK. -CH2C (0) >J (CH3} 2 ... — AHL -C (0) ch2nhso2ch3' AHM -{CH2)2C(0)NH2 P /=¾] AHN -(CH2)2C(0)N{CH3)2 P /=¾ AHO —C (0) (CH2) 2NHSO2CH3 P /=¾ -C-hQ AHP' -CH2C02CH3 . P /=¾ AHQ -CH2C02CH2CH3 P /=¾ .-°-o AHR - (CH2)'2C02CH3 -^0 AHS - (ch2) 2co2ch2ch3 -K3 AHT -(CH2)3C02CH3 — 40
Composto N °. G: Ri: AHU -(CH2)3C02CH2CH3 ° /¾] AHV - <CH2) 4CO2CH3 ° /=¾) -°-o AHW - (CH2) 4CO2CH2CH3 0=0 ú AHX -CH2SO2NH2 AHY -ch2so2n (CH3)2 -tí-0 AHZ -(CH2)2NHS02H -C-O AIA - (CH2)2NHS02CH3 -Mj AIB -H 0 j—. AIC -CH2C(0)NH2 AID -CH2C(0)N(CH3)2 fl /-\ -c-^p AIE -C(0) CH2NHSO2CH3 0 /-V —C-N p \ / AIF -(CH2)2C(0)NH2 fl AIG , - (CH2) 2C (0) N (CH3) 2 O y-. AIH -C(O) {CH2) 2NHSO2CH3 fl /—\ _CA_/ AII -ch2co2ch3 í? 41
Composto N°. G: Ri: AI J -CH2CO2CH2CH3 O /-v —C—_^0 AIK -(CH2)2C02CH3 11 ΛΛ AIL - (CH2) 2CO2CH2CH3 ff ΛΛ AIM -(CH2)3C02CH3 II / \ AIN -(ch2)3co2ch2ch3 11 ΓΛ AIO - (CH2)4C02CH3 ff r~\. Λ_/ AIP - (CH2) 4C02CH2CH3 AIQ -ch2so2nh2 0 y-i II / \ c V_yG AIR -CH2SO2N (CH3)2 ff / \ -C"W AIS - (CH2) 2NHSO2H íf / \ AIT - {CH2)2NHS02CH3 ff /“λ -c-V/ AIU - (CH2) 3NHSO2CH3 “H AIV - (CH2) 3NHSO2CH3 -C(0)NH2 AIW - (CH2) 3NHSO2CH3 -co2ch3 AIX -(CH2)3NHS02CH3 -CHO AIY - (CH2) 3nhso2ch3 -CN AIZ -(CH2}3NHS02CH3 -ch3 AJA - .< CM2) 3NHSO2CH3 -C (0}NHCH3 AJB - (CH2) 3NHSO2CH3 -C(0)N(CH3)2 42
Composto N°. G: Rl; AJC - (CH2) 3NHSO2CH3 ft r~\ —C-N^_/N-CH3 AJD - (CH2) 3nhso2ch3 í?' r~\ —C-N > AJE -(CH2)3NHS02CH3. -^0 AJF -(CH2)3NHS02CH3 -1-fQ A presente invenção ainda tem por objecto compostos de fórmula geral (Ib):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ari, Ar2, Ri-R3, G,. m, p e q têm os significados definidos antes.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperazina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC (0) 0R4. 43
Num. enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de. fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC (0) 0R4 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral —C ¢0)--
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazç>lil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) OR4 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -SO2- ou -S0-.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G . representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) OR4 e o símbolo R4 representa um· átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (O) 0R4 e o símbolo R4 representa um grupo alquilo Ci~ C10-
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC (0) 0R4 e o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -CH20 (alquilo C1-C4) -
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC (0) 0R4 e o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -CH2NH (alquilo Ci~C4) ou -CH2N (alquilo Ci-C4)2. 44
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil~4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alcileno Ci-C5)R5.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula, geral (Ib) são aqueles em que o símbolo. G representa um grupo de fórmula geral --CH2-R5·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que. o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)2-R5*
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)3~R5.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)4_R5·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)s-R5·
Num enquadramento, os compostos de 4“tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alcileno Ci~ C5)COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -CH2-COOR4. 45
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 2-COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2)3-COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2)4-COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que .0 símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 5-COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -NHSO2R4·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C{0)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(alquilo C1-C4) ou -C(0)N(alquilo Ci-C4)2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C4) ou -S02N (alquilo Ci-C4)2· 46
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR-5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -NHSO2H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -1.-(0¾) nRs e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(0)-.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em 'que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -SO2- ou -S0-.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que- o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de '.4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral . (Ib) são aqueles em que '0 símbolo p representa 1.
Num - enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que . o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo' R3 está ligado, está numa configuração (R).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S). 47
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o simbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo, -alquilo C1-C3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3...
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que· o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3 e o átomo de carbono .ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e õ símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3 e .0 átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo - alquilo Ci-C3 e o átomo de. carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpíperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3 e o átomo de- carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S). 48
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil“4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tet.razolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 0, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0. * 49
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo m representa 1, p representa 0 e q representa 0.
Num . enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R.2 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F.
Num..enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -0(alquilo C1-C3) .
Num ; enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenílpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R2 representa um,grupo -alquilo C1-C3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo C1-C3) ou -N (alquilo Ci-C3)2·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R3 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperídina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo -0(alquilo C1-C3) .
Num enquadramento, os compostos de. 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo -alquilo CJ.-C3. 50
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo C1-C3) ou -N(alquilo Ci“C3)2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ri representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo.de fórmula geral -C(0)NH2, ~C(0)NH0H, -C (0) NH {alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2-
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral {Ib) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)N{CH3) 2.
Num enquadramento, os compostos, de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo , de fórmula geral -C (0) N (CII2CH3} 2 ·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NHCH3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4“ fenilpiperidina de fórmula geral (Ib)' são aqueles em que o símbolo Ri representa . um grupo de fórmula geral -C(0)KH (CH2Ch3) . 51
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral ' (Ib) são aqueles em que o simbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CHO.
Num enquadramento,. os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpipèridina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CN.
Num enquadramento., os compostos ' de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral. (Ib) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo -(alquilo Ci~C^) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de , fórmula geral' (Ib) são aqueles em que o símbolo R'i representa um grupo de fórmula geral
n-r4 fl—e-N, ÍCH2)r \ (CH2)
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo -ciclo (alquilo C3-C8) .·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo. 52
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ari é substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo.
Num enquadramento, os compostos- de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ar2 representa um grupo heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ar2 é substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (ib) são aqueles em que os símbolos Arx e Ar2 representam grupos fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo ciclo-hexilo. 53
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo Ari representa um grupo ciclo-hexilo e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo p representa 0..
Num enquadramento, os. compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e. o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa H'e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula .geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e os símbolos Ari e Ar2 representam grupos fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0. 54
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) .são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 0..
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, : os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e os símbolos Ari e Ar2 representam um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o 'símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina'de fórmula geral (Ib) são' aqueles em que o símbolo G. representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolí1-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e os símbolos Ari e Ar2 representam um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, 55 o símbolo q representa 0, o símbolo m representa. 0 e os símbolos Ar-i e Ar2 representam um grupo fenilo·.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib.) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0, o símbolo m representa 1 e os símbolos Ari e Ar2 representam um grupo fenilo.
Compostos ilustrativos de 4-tretazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ib) têm a seguinte estrutura:
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em.que os símbolos G e Ri são representados pelo seguinte:
Composto N°. G: Ri: BAA -H -H BAB -CH2C(0)NH2 -H BAC -CH2C(0) N(CH3)2 “H BAD -C (0) ch2nhso2ch3 -H BAE -(CH2)2C(0)NH2 -H BAF ~ (CH2) 2C (0) N (CH3) 2 -H BAG “C (0) (CH2) 2NHSO2CH3 -H BAH -ch2co2ch3 -H BAI -CH2C02CH2CH3 -H BAJ . -(CH2)2C02CH3 ' -H BAK • -(CH2)2C02CH2ÇH3 . -H 56
Composto N°. G: Ri : BAL - (CH2) 3CO2CH3 -H BAM - (CH2}3C02CH2CH3 -H . BAN -{CH2)4C02CH3 -H BAO - (CH2)4C02CH2CH3 -H BAP -CH2S02NH2 -H BAQ -CH.2SO2N (CH3) 2 -H BAR - (CH2) 2NHSO2H -H BAS - (CH2)2NHS02CH3 -H BAT -H -C(0)NH2 . BAU -CH2C(0)NH2 -C(0)NH2 BAV -CH2C(0)N(CH3)2 -C.(0)NH2 BAW -C(0)CH2NHS02CH3 -C (0)NH2 BAX -(CH2)2C(0}NH2 -C(0)NH2 BAY -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH2 BAZ -C(0.) (CH2}2NHS02CH3 -C(0)NH2 BBA . -CH2C02CH3 -C(0)NH2 BBB -CH2C02CH2CH3 -c (0)NH2 BBC . - (CH2)2C02CH3 -C (0)NH2 BBD -(CH2),2C02CH2CH3 -c(0)nh2 ' BBE - (CH2)3C02CH3 -C (0)NH2 BBF -(CH2)3C02CH2CH3 -C (0)NH2 BBG - (CH2)4C02CH3 -C(0)nh2 BBH - (CH2) 4co2ch2ch3 -C(0)NH2 BBI -ch2so2nh2 “C (0}NH2 BBJ ~CH2S02N(CH3)2 -C{0)NH2 BBK - (CH2) 2nhso2h -C(0)NH2 BBL - (CH2)2NHS02CH.3 “C (0}NH2 BBM -H -co2ch3 BBN -CH2C (0) nh2 -C02CH3 BBO -CH2C (0) N(CH3)2 -co2ch3 BBP -C (0) ch2nhso2ch3 -C02CH3 57
Composto N°. G: Ri: BBQ - (CH2)2C (0)NH2 -co2ch3 BBR -{CH2)2C(0)N(CH3)2 -co2cb3 BBS -C(O) (CH2)2NHS02CH3 -co2cb3 BBT -CH2CO2CH3 -C02CH3 BBU -CH2C02CH2CH3 -C02CH3 BBV - (CH2) 2C02CH3 -co2ch3 BBW - (CH2}2C02CH2ÇH3 -co2ch3 BBX “ (CH2)3C02CH3 “C02CH3 BBY - (CH2)3CG2CH2CH3 -C02CH3 BBZ - (CH2) 4CO2CH3 -C02CH3 BCA - (CH2) 4.C02CH2CH3 -C02CH3 BCB -ch2so2nh2 ™co2ch3 BCC -CH2S02N(CH3)2 -co2ch3 BCD - (CH2) 23SfHS02H -co2ch3 BCE -.{CH2)2NHS02CH3 -C02CH3 BCF -H -CHO BCG -CH2C(0)NH2 -CHO BCH -CH2C(0)N(CH3)2 -CHO BCI. -C (0) ch2nhso2ch3 -CHO BC J - (CH2) 2C.(0)NH2· -CHO BCK - (CH2) 2C (0) N (CH3) 2 -CHO BCL -C(0) {CH2)2NHS02CH3 -CHO BCM -ch2co2ch3 -CHO BCN -ch2co2cb2ch3 -CHO BCO - (CH2) 2co2ch3 -CHO BCP - (CH2) 2CO2CH2CH3 -CHO BCQ “ (CH2) 3CO2CH3 -CHO BCR - (CH2) 3CO2CH2CH3 -CHO BCS - (CH2)4co2ch3 -CHO BCT - (ch2) 4co2ch2ch3 -CHO . BCU -ch2so2nh2 -CHO 58
Composto N°. G: R1: BCV -CH2S02N(CH3}2. -CHO BCW - (CH2)2NHS02H -CHO BCX - (CH2) 2NHSO2CH3 .. “CHO BCY -H , -CN BCZ -CH2C(0)NH2 -CN BDA -CH2C(0) N(CH3)2 -CN BDB -C(0)ch2nhso2ch3 -CN BDC -(CH2)2C(0)NH2 -CN BDD -(CH2}2C(0)N(CH3)2 -CN BDE -c (0) (CH2) 2NHSO2CB3 -CN BDF -ch2co2ch3 -CN BDG ' -CH2C02CH2CH3 -CN BDH -(CH2)2co2ch3 -CN. BDI (CH2) 2CO2CH2CH3 -CN BDJ -(CH2)3C02CH3 -CN BDK . -(CH2)3C02CH2CH3 -CN BDL -(CH2)4C02CH3. -CN BDM - (CH2) 4co2ch2ch3 -CN BDN. -cb2so2nh2 -CN BDO -CH2S02N (CH3) 2 -CN BDP - (CH2) 2nhso2h -CN BDQ - (CH2)2NHS02CH3 -CN BDR -H -ch3 BDS -CH2C(0)NH2 -ch3 , BDT -CH2C(0)N(CB3)2- -ch3 BDU "C (0} ch2nhso2ch3 -ch3 BDV - (CH2) 2c (0)NH2 -ch3 BDW " (CH2) 2C (0) N (CH3) 2 -ch3 BDX -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -ch3 BDY -ch2co2ch3 -ch3 BDZ -CB2C02CH2CH3. -ch3 59
Composto N°. G: Ri: BEA - (CH2)2C02CH3 -ch3 BEB . - (CH2)2C02CH2CH3 -ch3 BEC - (CH2) 3CO2CH3 -ch3 BED - (CH2)3C02CH2CH3 -ch3 BEE - (CH2) 4CO2CH3 -ch3 BEF - (CH2)4C02CH2CH3 -ch3 BEG -ch2so2nh2 -ch3 BEH -ch2so2n (CH3)2 -ch3 BEI - (ch2)2nhso2h -ch3 BEJ - (CH2) 2NHSO2CH3 -ch3 BEK -H -C(0)NH(CH3) BEL -CH2C(0)NH2 -C(0)NH(CH3) BEM . -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) BEN -C (0) CH2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3) BEO . -(CH2)2C(0)NHz -C (0) NH ( CH3) BEP - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) BEQ -C(O) (CH2) 2NHSO2CH3 -C(0)NH(.CH3) BER -ch2co2ch3 -C(0)NH(CH3) ' BES -ch2co.2ch2ch3 -C(0)NH (CH3) BET -(ch2)2co2ch3 ; -C(0)NH(CH3) BEU .-(CH2)2C02CH2CH3 -C(0)NH{CH3) BEV _(ch2)3co2ch3 -C(0)NH(CH3) BEW -(CH2)3C02CH2CH3 -C(0}NH(CH3) BEX - (CH2)4C02CH3 -C(0}NH(CH3.) ' BEY -(CH2)4C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) BEZ -ch2so2nh2 -C(0)NH(CH3) BFA ' -CH2S02K (CH3) 2 -C(0)NH'(CH3) BFB - (CH2)2NHS02H -C(0)NH(CH3) BFC - (CH2)2NHS02CH3 . -C(0)NH{CH3) BFD -H ~C(0)N(CH3)2 B.FE -CH2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2 60
Composto N°. G: Ri: BFF -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)N{CH3)2 BFG -C (0) CH2NHS02CH3 -C(0)N{CH3)2 BFH -(CH2)2C(0)NH2 -C (0) N (CH3) 2 BFI ~ ( ch2 } 2C (0) N (CH3) 2 “C (0) N (CH3) 2 ' BFJ -c (0) (CH2)2NHS02CH3 -C(0)N(CH3)2 BFK -ch2co2ch3 -C(0)N(CH3)2 BFL -CH2C02CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 BFM -(CH2)2C02CH3 -C(0)N(CH3)2 BFN -(CH2)2C02CH2ÇH3 -C (0) N (CH3) 2 BFO -(CH2)3C02CH3 -C(0)N(CH3).2 BFP -(CH2)3C02CH2CH3 -C (0) N (CH3) 2 BFQ -(CH2)4C02CH3 -C (0) N (CH3) 2 BFR ; - (CH2) 4co2ch2ch3 .. -C(0)N(CH3)2 BFS -ch2so2nh2 -C(0)N(CH3)2 BFT -CH2S02N(CH3)2 -C(0)N(CH3)2 BFU - (CH2)2NHS02H .· -C(0)N(CH3)2 . BFV - (CH2)2NHS02CH3 -C(0)N(CH3)2 BFW -H í? /~\ —C-N^_^N-CH3 BFX ' ~CH2C{0)NH2 —C~N^_N~CH3 BFY -CH2C (0}N(CH3)2 II /~λ -C-N N-CH3 BFZ -C (0) ch2nhso2ch3 II /~λ —C-N N-CH3 BGA -(CH2)2C(0}NH2 í? r~\ —C-N N-CH3 v_y BGB -.(ch2) 2C (O)N (CH3) 2 0 ,—x —C~N^_^N—CH3 BGC -C(O) (CH2}'2NHS02CH3 0 ,—v —C-N N-CH3 61
Composto N°. G: Ri: BGD -ch2co2ch3 ff ΓΛ —C-N N"CH3 BGE ' 'CH2CO2CH2CH3 ff r~\ —C-N^_CH3 BGF -(CH2)2C02CH3 O t-L 11 / \ -—C”N IM-CH3 BGG - (CH2)2C02CH2CH3 —C-N N-CH3 BGH - (CH2) 3co2ch3 ff /~\ —C-N^ ^N—CH3 BGI .. - {CH2)3C02CH2CH3 0 1—. It / \ —C-N N-CH3 v_y BGJ . (CH2 ) 4CO2CH3 0 t \ II /V —C-N N~CH3 BGK (CH2) 4CO2CH2CH3 ° /—\ —C-N^_/N-CH3 BGL -ch2so2nh2 II / \ —C-N N-CH3 \_/ BGM -CH2S02N (CH3) 2 O --v —C-N N—CH3 \_y BGN - (CH2)2NHS02H ° /-\ -C-N N-CH3 BGO - (ch2) 2nhso2ch3 ff r~\ —C-N N~CH3 BGP. -H ff / \ -C-N ) v__/ BGQ -CH2C(0)NH2 0 0=0 t BGR -CH2C(0)N(CH3)2 1 ?=° 0 1 _ BGS -C(0)CH2NHS02CH3 0 ,—v -K3 62
Composto N°. G: Ri: BGT -(CH2)2C(0)NH2 9 / V —C-N ) N_/ BGD - (CH2) 2C (0) N (CH3) 2 9 / \ BGV —C (0) (CH2) 2nhso2ch3 1 ?=° 0 BGW -ch2co2ch3 0 1 0=0 . 1 BGX -CH2C02CH2CH3 0 y-- II / \ -c-vJ> BGY - (ch2) 2co2ch3 1 0=0 0 BGZ - {CH2)2C02CH2CH3 1 0=0 0 BHA -(CH2)3C02CH3 9 r~\ —c~N y BHB -(CH2)-3C02CH2CH3 1 0=0 ó BHC -(CH2)4C02CH3 9 r~\ -C-N > BHD ' - (CH2) 4CO.2CH2CH3 9 /_\ -c-w BHE -CH2so2NH2 9 a-λ BHF -CH2SO2N (CH3) 2 9 f~\ -c-vJ BHG - (CH2)2NHS02H 9 r~\ -c-^J BHH - (CH2) 2NHSO2CH3 0 / -m> BHI -H 0 0=0 63
Composto N°. G: Ri: BHJ -CH2C (0) nh2 fl /¾] -c-0 BHK . -CH2C(0)N(CH3)2 fl /=¾. .-°-o BHL -C (0) ch2nrso2ch3 0 ^ BHM - (CH2) 2C (0).NH2 0 -Mí BHN -(CH2)2C(0)N(ÇH3)2 /¾¾. -C-N^ BHO . “C (0) (CH2) 2-nhs.o2ch3 í? Λί|' BHP - -ch2co2ch3 fl /¾. -C-nQ BHQ -CH2C02CH2CH3 -c-O BHR -{CH2)2C02CH3 BHS . - (CH2) 2CO2CH2CH3 .... í? /=¾. -°-íQ BHT - (CH2)3C02CH3 BHU -(CH2)3C02CH2CH3 0 ____ -^0 BHV - (CH2) 4co2ch3 -°Λ=3 BHW . - ( CH2}4C02CH2CH3 J-O BHX -CH2S02NH2 -^0 BHY -CH2S02N (CH3) 2 í? /=¾. -°-o BHZ -(CH2)2NHSQ2H ?í /=¾. -c-o 64
Composto N°. G: Ri: ΒΙΑ - ( CH2) 2NHSO2CH3 ff /===1 -°-o- BIB -H 0 ^. —c-r/_p BIC -CH2C(0)NB2 0 y-- II / \ —C-N^_p BID -CH2C.{0)N(CH3)2 . 0 y-, li /\ —C-N^_p BIE -C (0} ch2nhso2ch3 η /-"λ •”G-W BIF -(CH2)2C(0)NH2 ff Λ“\ -C-Nw° BIG - (CH2) 2C:(0)N{CH3).2 ff /—\ _c_V_y° BIH -C (0} (CH2) 2nhso2ch3 ff -G-W BII -CH2C02CH3 O y-v II /λ —C-N 0 BIJ -ch2co2ch2ch3 ff / \ -G-W BIK -(CH2)2C02CH3. .· 11 / \ —C-N P \_/ BIL - (CH2 )2C02CH2CH3 0 /—ί -G-\_/ BIM -(CH2)3C02CH3 II .J—\ —C-N^_ρ BIN -(CH2)3C02CH2CH3 ff / \ -G"V_/ 65
Composto N°. G: Ri: ΒΙΟ - (CH2) 4C02CH3 II BIP - (CH2) 4co2ch2ch3 í? r~\ -°Ά-f BIQ -CH2S02NH2 í? / \ ~°Α-^ BIR -CH2S02K(CH3)2 ?\ / \ c Nu° BIS - (CH2) 2nhso2h 0 /—\ BII - (CH2}2NHS02CH3 II /"^ BIU -:(ch2)3nhso2h -H BIV- - (CH2) 3NHSO2H -c(0)nh2 .· BIW ' - (CH2) 3nhso2h -C02CH3 BIX ' - (CH2) 3NHSO2H -CHO BIY . ~ (CH2) 3ΝΗΞΟ2Η -CN BIZ - (CH2) 3NHSO2H -CH3- BJA -(CH2)3NHS02H -C (0)NHCH3 BJB - (CH2) 3NHSO2H “C (0) N (CH3) 2 BJC - (CH2) 3nhso2h 0 ^ \ ~c”N\__yN”CH3 BJD - (CH2)3NHS02H 0 ,-V -MD· BJE - (ch2) 3nhso2.h í? /5¾) -°-Ό BJF .-(CH2)3NHS02H í? /~\ c \_p 66 A presente invenção ainda tem por objecto compostos de fórmula geral (Ic):
(Ic) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ar3, R1-R3, G, m, p e q têrrmos significados definidos antes.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperazina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nC (O) 0R4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (Ó) 0R4 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(0)-.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles ep que o símbolo G representa' um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (O) 0R4 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -S02- ou -S0-. 67
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o simbolo G representa um grupo (alcileno Cq-CsJRs.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral ('Ic) são aqueles em que o simbolo G representa um grupo de fórmula geral —CH2“R5-
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles ei que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)2-R5.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que 0' símbolo G representa um grupo, de fórmula geral -(CH2)3-R5.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina.de fórmulageral.(Ic) são aqueles em que o símbolo G representa umgrupo de fórmula geral -(CH2)4-Rs.
Num· enquadramento, os compostos de 4-tetrazoli'l-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são,aqueles em·que o símbolo. G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 5-R5
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles.em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) OR4 e o símbolo'R4 representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4'-fe-nilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC (0) 0R4 e o símbolo R4 representa um grupo alquilo C1-C10. 68
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fe-nilpiperidina defórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC (0) 0R4 e o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral --CH2O (alquilo C1-C4).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(GH2) nC (0) OR4· e o símbolo R4' representa um grupo de fórmula geral. -CH2NH (alquilo' C1-C4) ' ou -CH2N (alquilo Ci-C4)2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa, um grupo de fórmula geral, -(alcileno Ci-C5) COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic)' são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -CH2-COOR4.
Num enquadramento, os; compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo;G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 2~COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 3-COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral (CH2) 4-COOR4. 69
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 5-COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil“4“ fenilpiperidina de. fórmula geral (Iç) são aqueles em que o símbolo G-representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nRs e-o símbolo R5 representa·um grupo de fórmula geral -NHS02FU.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, - C(0)NH0H, -C{0)NH (alquilo C1-C4) ou -C (0)N (alquilo Ci-C4)2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil~ piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nRs e o. símbolo Rs representa um grupo de fórmula geral -S02NH2, -S02NH (alquilo C1-C4) ou -S02N (alquilo· C1-C4) 2 4 . Num enquadramento, os compostos de . 4-tetrazolll-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 ® o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -NHS02H.
Num.'· enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que, o símbolo'G representa um grupo de fórmula geral -L“(CH2)nR-5 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(0)-. . Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o 70 símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nRs e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -S02“ ou -S0-.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alcileno Ci-C5) s · .Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4“ fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em.que o símbolo p representa 0.
Num . enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil~4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo p representa 1. : Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- feriilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em' que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são' aqueles em que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S).
Num enquadramento, . os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de .fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3.
Num . enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpípexidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o 71 símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula.geral -CH3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e .0' símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um. grupo de fórmula geral -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R).
Num enquadramento, os, compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo - alquilo C1-C3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo. R3 está ligado, está numa configuração (S). .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em. que o símbolo p representa 1 e o símbolo R.3 representa um grupo de fórmula geral -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic). são aqueles em que o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos· ' de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo m representa 0. 72 . Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral. (Ic) são aqueles em que o símbolo m representa 1.
Num· enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo p representa Q.
Num .enquadramento, os compostos, de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são. aqueles em que . o símbolo m representa 1 e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-t-etrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) sãó aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são- aqueles, em que o símbolo ra representa 0, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de· 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral . (Ic) são aqueles em que o símbolo m representa 1, p representa 0 e q representa 0.
Num enquadramento, os compostos, de 4-tetrazoli.l-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R2 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F. 73
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -0 (alquilo C1-C3) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -alquilo C1-C3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R.2 representa um grupo de fórmula geral -NH (alquilo C1-C3) ou - N (alquilo C:-C3) 2. : · .Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula gera_ (Ic) são aqueles em que o símbolo R3 representa átomos de -Br, -Cl,. -I ou ~F.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo -0(alquilo C1-C3) .
Num enquadramento, os compostos de .4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula . geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo -alquilo θ!-03.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo C1-C3) ou -N (alquilo Ci-C3)2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um átomo de H, 74
Num enquadramento, os compostos de , 4-tetrazolil-4-f enilpiperidina. de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -C{0)NH (alquilo CI-C4) ou -C (0)N (alquilo Ci-C4)2.
Num enquadramento, os compostos· de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)N (CH3) 2 -
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são. aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo . de . fórmula geral C(0)N(CH2CH3)2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral “C(0)NHCH3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de. fórmula geral -C(0)NH(CH2CH3) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C00R4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CHO.
Num- enquadramento, os. compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CN. . 75
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo -(alquilo C1-C4) . .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula, geral
O II -C-N
,N-iV —g-n, ICH2)r < (CH2)
C~N
Num enquadramento, os compostos de 4^tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo Ar3 representa um grupo, fenilo, naftilo,.antrilo ou fenantrilo. 1 Num.enquadramento,os compostos de. 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina· de. fórmula geral (Ic) são· àqueles em que o símbolo Àr'3· representa um grupo heteroarilo (com 5 a· 7 átomos no núcleo).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo. Ar3 é substituído por. um ou mais grupos representados pelo símbolo R2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil“4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo p representa G. 76
Num enquadramento, os compostos de 4-tetràzolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo q representa 0. . Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-pxperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa H e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e; o símbolo Ar3 representa um grupo fer.ilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperídina de .fórmula geral (Ic) são- aqueles em que o símbolo • G' representa um átomo de H, ' o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de. 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um'átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, ' os' compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles, em que o símbolo G representa um átómo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são àqueles em que o 77 símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo, m representa 0.
Num enquadramento, os compostos, de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-feni.l-piperidina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-pipe.ridina de fórmula geral (Ic) são aqueles em que.o símbolo G representa um. átomo de' Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0, o símbolo m representa 0 e o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo,.
Os compostos fenilpiperidina de estrutura: ilustrativos de 4-tretazolil-4-fórmula geral (Ic) têm a seguinte 78
em que os símbolos G e Ri sao representados pelo seguinte
Composto N°. G: Ri : CAA -H -H CAB -CH2C(0)NH2 ' -H CAC ~CH2C(0)N(CH3)2 -H CAD -C(0)CH2NHSÒ2CH3 -H CAE - (CH2)2C (0} NH2: -H CAF -(CH2)2C(0}N(CH3)2 . -H CAG -C (0) (CHs) 2NHSO2CH3 -H CAH . -ch2co2ch3 -H CAI -CH2C02CH2CH3 -H CAJ -(CH2)2C02CH3 -h' CAK - ích2)2cc2ch2ch3 -H CAL - (CH2)3C02CH3 -H ' CAM - (ch2) 3co2ch2ch3 -H CAN - (CH2) 4CO2CH3 -H CAO - (CH2) 4co2ch2ch3 -H CAP -ch2so2nh2 -H CAQ ~CH2S02N(CH3)2 -H CAR - (ch2) 2nhso2h -H CAS - (ch2) 2nhso2ch3 -H CAT -H -C(0)NH2 CAU -CH2C(0.)NH2 -C(0)NH2 CAV -CH2C(0).N(CH3)2 -C(0)NH2 CAW -C (0) ch2nhso2ch3 -C(0)NH2 79
Composto N°. G: Ri: CAX - (CH2) 2C (0) nh2 -C{0)NH2 CAY -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH2. CAZ -C (0) (CH2)2NHS02CH3 -c(0)nh2 CBA -ch2co2ch3 -C(0)NH2 CBB . -CH2C02CH2CH3 -C (0)NH2 CBC - (CH2)2C02CH3 -C(0)NH2 CBD - (CH2) 2CO2CH2CH3 -C (0)NH2 CBE -(CH2)3C02CH3 -C(0)NH2 CBF - (CHsJsCOsCHsCHs , -C(0)NH2 CBG . -(CH2)4C02CH3 . -C {0)NH2 CBH . - {CH2) 4.CO2CH2CH3 -C(0)NH2 CBI -CH2S02NH2 -C(0}NH2 CBJ -CH2S02K(CF:}2 · -C(0)NH2 CBK - (CH2)'2NHS02H -C(0)NH2 CBL -(CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH2 CBM -H “C02CH3 CBN -CH2C(0)NH2 -co2ch3 CBO -CH2C(0)N(CH3}2 -C02CH3 , CBP . -C (0)-CH2NHS02CH3 -C02CH3 CBQ . - (CH2)2C (0)NH2 -C02CH3 CBR - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -C02CH3 ' CBS -C(0) (CH2) 2NHSO2CH3 -C02CH3 CBT -CH2C02CH3 -C02CH3 CBU -CH2C02CH2CH3 “C02CH3 CBV -(CH2)2C02CH3. -C02CH3 CBW -(CH2)2co2ch2ch3 —C02CH3 CBX -(CH2)3C02CH3 -co2ch3 CBY -(CH2)3C02CH2CH3 -C02CH3 CBZ - (CH2) ,co2ch3 ' -C02CH3 CCA .-(CH2)4C02CH2CH3 -C02CH3 CCB -ch2so2nh2 -co2ch3 . 80
Composto Ν°. G: Ri: . CCC -CH2S02N (CH3)2 . -co2ch3 CCD -{CH2)2NHS02H -co2ch3 CCE ' - (CH2) 2NHSO2CH3 -C02CH3 CCF -H -CHO CCG -CH2C(0)NH2 -CHO CCH -CH2C(0)N{CH3)2 -CHO CCI -C(0)ch2nhso2ch3 -CHO CCJ - (CH2) 2C (0) NH2 -CHO CCK , -{CH2)2C(0)N(CH3)2 , -CHO CCL -C (G) (CH2) 2NHSO2CH3 -CHO CCM -CH2C02CH3 -CHO CCN -ch2co2ch2ch3 -CHO CCO -(CH2)zC02CH3 -CHO CCP - (CH2) 2C02CH2CH3 -CHO' CCQ -(CH2)3C02CH3 -CHO CCR (CH2)3C02CH2CH3 -CHO CCS - (CH2)4co2ch3 -CHO CCT - (CH2)4C02CH2CH3. -CHO ccu -ch2so2nh2 -CHO ccv -CH2S02N(CH3)2 -CHO CCW - (CH2)2NHS02H -CHO CCX - (CH2)2NHS02CH3 -CHO CCY -H -CN . CCZ -CH2C{0)NH2 -CN CDA -CH2C{0)N(CH3)2, -CN CDB -C (0) CH21S[HS02CH3 -CN CDC -{CH2)2C(0)NH2 -CN CDD -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -CN CDE -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -CN CDF -ch2co2ch3 -CN CDG ' -CH2C02CH2CH3 -CN ’ν» 81
Composto N°. G: Ri: CDH - (CH2) 2CO2CH3 -CN CDI - (CH2)2C02CH2CH3 -CN CD J -(CH2) 3CO2CH3 -CN CDK - (CH2)3C02CH2CH3 -CN . CDL . -(CH2)4C02CH3 -CN . CDM -(CH2)4C02CH2CH3 -CN CDN -CH2S02NH2 -CN CDO -CH2SO2N (CH3} 2 -CN CDP -(CH2)2NHS02H -CN . CDQ. - (CH2)2NHS02CH3 . ' -CN CDR -H -ch3 CDS -CH2C(0)NH2 -ch3 CDT -CH2C{0) N {CH3)2 -CH3 CDU. “C (0) CH2NHSO2CH3 1 O ω CDV - (CH2)2C(0}NH2 -ch3 CDW -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -ch3 CDX -C (0) (CH2)2NHS02CH3 . 1 O ω CDY -CH2C02CH3 -ch3 CDZ -CH2C02CH2CH3 -ch3 CEA - (CH2) 2CO2CH3 “CH3 CEB -{CH2)2C02CH2CH3 -ch3. CEC - (CH2) 3CO2CH3 -CHs CED -(CH2)3C02CH2.CH3 -CH3 CEE - (CH2) 4CO2CH3 -ch3 CEF - (CH2) 4CO2CH2CH3· -ch3 CEG -ch2so2nh2 -ch3 CEH -CH2S02N(CH3)2 -ch3 CEI - (CH2) 2NHSO2H -ch3 CE J - (CH2)2NHS02CH3 -ch3 CEK . -E -C(0)NH(CH3) CEL . -CH2C(0)NH2 -C(0)NH{CH3) 82
Composto N°. G: Ri: CEM -CH2C(0}N(CH3}2 -C(0)NH(CH3) CEN -C (0) CH2NHSO2.CH3 -C (0} NH (CH3) CEO -(CH2)2C(0)NH2 -C (0} NH (CH3) CEP -CCH2)2C{0)N(CH3)2 -C(0)NH (CH3) CEQ “C(0)'(CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH(CH3) CER -ch2co2ch3 -C (0) NH (CH3) CES -CH2C02CH2CH3 -C (0) NH (CH3) CET - (CH2)2C02CH3 -C (0) NH (CH3) CEU -{CH2)2C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) CEV -(CH2)3C02CH3 -C (0) NH (CH3) CEW -{CH2)3C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) CEX - (CH2)4CO2CH3 -C (0) NH (CH3) ' CEY - {CH2)4C02CH2CH3 ;-C (0) NH (CH3) CEZ -CH2S02NH2 -c (0) NH (ÇH3) CFA -CH2S02N{CH3)2 -C (0) NH (CH3) CFB ~{CH2)2NHS02H -C(0)NH(CH3) CFC - (CH2)2NHS02CH3 -C(0) NH (CH3) CFD -H ~C(0)N(CH3)2 . CFE . ~CH2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2 CFF -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)N(CH3)_2 CFG ; -C (0) CH2NHS02CH3 -C(0.)N(CH3)2 CFH - (CH2)2C (0)NH2 -C (0) N (CH3) 2 CFI — (CH2} 2C (0) N (CH3) 2 -C (0) N (CH3) 2 CFJ -C (0) (ch2) 2nhso2ch3 -C(0)N(CH3)2 CFK -ch2co2ch3 -C (0) N (CH3) 2 CFL -ch2co2ch2ch3 -C(0)N(CH3)2 CFM -(CH2)2C02CH3 -C(0)N(CH3)2 CFN -{CH2)2C02CH2CH3 -C (0) N (CH3) 2 CFO -(ch2)3co2ch3 -C(0)N{CH3)2 CFP ~(CH2)3C02CH2CH3.. -C(0)N{CH3)2 CFQ - (CH2)4co2ch3 -C (0) N (CH3) 2 83
Composto N°. G: Ri: CFR - (CH2)4co2ch2ch3 . -C(0)N(CH3)2 CFS -CH2S02NH2 -C (0) N (CH3) 2 . CFT ' -ch2so2n (CH3)2 -C (0) N (CH3) 2 CFU - (ch2) 2nhso2h -C (0) N (CH3) 2 CFV - (CH2) 2NHS02CH3 -C (0) N (CH3) 2 CFW -Η f? /—\ —C-N^_yst“CH3 CFX -CH2C(0)NH2 11 /~Λ —C-N^ /N-CH3 CFY -CH2C (0) N (CH3) 2 0 --- 11 /\ —C-N^_^N-CH3 ' . CFZ -C(0}CH2NHS02CH3 .· O ,-k II f \ —C-N^ ^N—CH3 CGA - (CH2)2C (0)NH2 ° /-\ —C-N N-CH3 v_y CGB . -(CH2)2C(0)N(CH3)2 0 --, II / \ —C-N N-CH3 CGC -C(0) (CH2).2NHS02CH3 —c-i\^_V-ch3 CGD -CH2C02CH3 0 >-v li /\ —C-N N-CH3 \_/ CGE -CH2C02CH2CH3 0 ,-v II / \ —C-N^_^N-CH3 CGF (CH2)2C02CH3 0 y > —C-N_^,N—CH3 CGG -{CH2)2C02CH2CH3 fí /~Λ —C-N^_^.N—CH3 CGH - (CH2)3C02CH3 0 y-> II / \ —C-N^_y\|—CH3 CGI - {CH2) 3C02CH2CH3 0 / ^ —C-N^ ^|-CH3 84
Composto N°. G: Ri: CG J -(CH2) 4co2ch3 0 f^ —C-N N-CH3 . CGK -(CH2)4C02CH2CH3 5? r~\ —C-N^ ^N~CH3 CGL -CH2S02NH2 O 1—1 ii / \ —C-N N-CH3 \_v CGM -CH2S02N(CH3)2 0 t-——L II / \ —C-N N-CH3 CGN - (CH2) 2NHSO2R íi r~\ —C-N^_^N-CH3 CGO - (CH2) 2NHSO2CH3 II / Λ —C-N N—CH3 CGP -H . 0=0 0 CGQ ' -CH;;C(0)WH2 9 0=0 CGR -ch2c (0)X(CH3)2 ff r~\ -c-o CGS “C(0)CH2NHS02CH3 O /-—y -K") CGT -(CH2)2C(0)NH2 ff /~\ ^u CGU -(CH2}2C(0)N(CH3}2 ff r~\ -°-o CGV -C(O) (ÇH2)2NHS02CH3 0 1 0=0 1 CGW . -CH2C02CH3 0 ,—v ~KD CGX -CH2C02CH2CH3 -Lr) \_/ CGY - (CH2)2C02CH3 1 0=0 0 85
Composto N°. G: R1; CGZ - (CH2) 2CO2CH2CH3 ff Λ-Λ -°-VV CHA - (CH2) 3CO2CH3 0 /-. -"-O CHB - (CH2)3C02CH2CH3 -K3 CHC - (CH2) 4CO2CH3 ff /“Λ _c~Vv CHD - (CH2)-4C02CH2CH3 ff /—\ -°-vv ' CHE ' -ch2so2nh2· ff / V -°-O CHF -CH2S02N (CH3)2 ?=° 0 CHG -(CH2')2NHS02H 0 1 0=0 1 CHH - (CH2)2NHS02CH3 0 t, —Ç-N^ . CHI -H ff /¾. ^°-v CKJ ,-CH2C(0)NH2 ff -°-O CHK -CH2C (O).N (CH3)2 ff -c-O CHL ' -C(O) CH2NHSO2CH3 ff /¾] -°-o . CHM - (CH2) 2C (0)NH2 -C-O CHN _ (CH2) 2C (0) n (CH3) 2 -K3 CHO -C (0) (CH2) 2NHSO2CH3 -C-O CHP “CH2C02CH3 ff /=¾] -°-o 86
Composto N°. G: Rl; . CHQ -CH2C02CH2CH3 -^0 CHR - ( CH2}2C02CH3 -^0 CHS . - (CH2)2C02CH2CH3 S /=¾ -°-o CHT - (CH2) 3CO2CH3 —C-N\^] CHU -(CH2)3CO2CH2CH3 í? /=¾] CHV -(CH2)4CO2CH3 íl /=¾] -°-*o CHW - (CH2) 4CO2CH2CH3 -Lo " CHX -ÇH2S02NH2 CHY ' -CH2SO2N (CH3)2 í? /=¾] -c-hQ CHZ - (CH2} 2NHSO2H í? /=¾] CIA - (CH2) 2NHSO2CH3 í? /=¾] -°~o CIB -H 0 /—V CIC ~CH2C(0)NH2 íl / \ c N\_P CID. -CH2C(0)N(CH3)2 íl / \ —C-~N^ p CIE ' -C (0) CH2NHSO2CH3 0 i—V II —C”N^_p CIF -{CH2)2C(0)NH2 M /-\ -°-V/ 87
Composto N°. G; Ri: CIG -(CH2)2C(0)N{CH3)2 ff /-\ —C-N^ p . CIH ~C (0) (CH2)2NHS02CH3 í? / \ —C—_O CII -CH2C02CH3 1! / V —C~N^_p CU -CH2C02CH2CH3 ff ΓΛ -c-V/ CIK -{CH2)2C02CH3 0 /—\ CIL - (CH2}2C02CH2CH3 í? / V CIM -(CH2)3C02CH3 0 J—. -‘-•W5 CIN - (CH2) 3CO2CH2CH3 ff /-\ -c-NW° CIO " (CH2) 4C02CH3 0 ^—, —C-N p \_/ CTP -(CH2)4C02CH2CH3 II / \ -c-VJ3 CIQ -CH2S02NH2 ff / \ -c-V/ CIR -CH2S02N{CH3)2 O ;-s, II /\ —C—_p CIS -.(CH2)2NHS02H 0 / \ —C-N^_p CIT - (CH2) 2NHSO2CH3 ff / \ CIO , - (CH2)3NHS02H -H 88
Composto N°. G: Rí : CIV -{CH2)3NHS02H -C(0)NH2 CIW - (CH2)3NHS02H -C02CH3 CIX - (CH2)3NHS02H -CHO CIY - (CH2) 3NHSO2H -CN. CIZ -(CH2)3NHS02H -ch3 CJA - (CH2) 3NHSO2H -C(0)NHCH3 CJB -(CH2) 3NHSO2H -C(0)N(CH3)z CJC - (CH2) 3nhso2h Q 1 ' »|| | —C-N \1-CH3 w CJD . - (CH2) 3nhso2h 1 0=0 4; O1 C JE '-(CH2)3NHS02H CJF -(CH2)3NHS02H -&ο A presente invenção ainda tem por objecto compostos de fórmula geral (Id):
(Id) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ar3, R1-R3, G, m, p e q têm os significados definidos antes.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (ld) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H. 89
Num enquadramento, . os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2)kC(0)0R4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G · representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) 0R4 e o símbolo· L representa um grupo de fórmula geral —C(Ό)—. . Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa ' um grupo de ' fórmula geral' -L- (CH2) nC(0)0R4 e o símbolo L representa um grupo de fórmula ge ral -SO2- ou -S0-.
Num enquadramento, os compostos de . 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa' um grupo de fórmula geral -L- (CH2)nC(0)0R4 e o símbolo R4 representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral ' (Id) são aqueles em que d símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) 0R4 e o símbolo R4 representa um grupo alquilo Ci- C10 ·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC (0) 0R4 e o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral -CH20 (alquilo Ci~C4) . . Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- .fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o 90 símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2) nC (0) OR4 e .0 símbolo R4. representa um· grupo de fórmula geral -CH2NH (alquilo C1-C4) ou -CH2N (alquilo Ci~C4)2·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral.-(alcileno Ci-C5) COOR4.
Num enquadramento, os . compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que1 o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -CH2-COOR4.
Num enquadramento., os ' compostos, de . 4-tetrázolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id.) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 2-COOR4..
Num. .enquadramento, os compostos, de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 3-COOR4.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(0¾) 4-COOR4.
Num enquadramento, . os compostos de . 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral - (CH2) 5-COOR4.
Num enquadramento, os compostos de' 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -NHSO2R4- 91
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nRs ® o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2,. -C(0)NH0H, -C (O) NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C^.'
Num enquadramento, os compostos , de 4-tetrazolil-4- fenílpíperídina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L- .(-0¾) nR5 e o símbolo Rs representa um grupo de . fórmula geral -S02NH2, -S02NH-(alquilo C1-C4) ' ou -S02N (alquilo Ci-C4)2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fénilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -NHS02H.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa ura grupo de fórmula geral -L-(CH2')nR5 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -C(O)--.
Num enquadramento, Os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -L-(CH2)nR5 e o símbolo L representa um grupo de fórmula geral -S02- ou -S0-.
Num. enquadramento, os compostos de -4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(alcileno Ci~ c5)5.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -CH2-R5. 92
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)2~Rs·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Xd) são aqueles em que o. símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(CH2)3-R5..
Num enquadramento, . os compostos.· de 4-tetrazolil-4- fenilpiperídina de fórmula geral (Id) são. aqueles em que o símbolo G representa um grupo' de fórmula geral. -(CHzJ^-Rs.
Num enquadramento,· os- compostos de' 4-tetrazolil-4- fenilpiperídina de fórmula geral·· (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um grupo de fórmula geral -(0¾} 5-R5.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles, em que o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa .1 e o átomo de carbono ao. qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R).
Num enquadramento, os compostos ' de 4-tetrazolil-4- fenilpiperídina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S). 93
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3. /
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil“4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de. fórmula geral -CH3.
Num- enquadramento, os .compostos' de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula' geral (Id)· são aqueles, em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo .C1-C3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado,está numa configuração'(R). . ·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CH3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (R)
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C^—C3 e o átomo de .'carbono ao qual o símbolo R3 está ligado,· está· numa configuração , (S).
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles ' em que o símbolo p representa 1 e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -CR3 e o átomo de carbono ao qual o símbolo R3 está ligado, está numa configuração (S). 94
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 0.
Num enquadramento., os, compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são' aqueles em que o símbolo m representa 1.
Num, enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil~4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de . 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo ra representa 1 e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 0 e o símbolo q representa ,0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-.f enilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 1 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo m representa 0, o símbolo p representa 0 e'o símbolo q representa 0. 95
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula, geral (Id) são aqueles em que o símbolo m representa l,.p representa 0 e q representa 0.
Num enquadramento., os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo R2 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F. ' Num enquadramento, os compostos . de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo -O(alquilo Ci-C3) . .
Num, enquadramento, os (compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral. (Id) : são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo.' -alquilo C3.-C3.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazo'l±l-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo C1-C3) ou -N (alquilo C1-C3) 2 ·
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o' símbolo R3 representa átomos de -Br, -Cl, -I ou -F.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo -O(alquilo C1-C3) .
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo -alquilo C1-C3. 96
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -NH(alquilo C1-C3) ou -N (alquilo 03.-03)2.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um átomo de H.
Num enquadramento, os compostos de 4“tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -C (O)NH (alquilo Ci-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.·
Num ' enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral· (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de.fórmula geral -C(0)N(CH3) 2.
Num enquadramento, os .compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula .geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula' geral .-C (0.) NHCH3.
Num enquadramento, os compostos- de 4-tetrazolil-4-fenilpiperídina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NHCH2CH3.
Num enquadramento, os ' compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de ' fórmula geral -C(0)N{CH2CH3)2.
Num enquadramento, os, compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -COOR4. 97
Num enquadramento, os compostos de 4-tetraz.olil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) . são aqueles em· que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CHO.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em' que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CN.
Num enquadramento, os . compostos de. 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo -(alquilo C1-C4) .
Num enquadramento, os . compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina ' de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil—4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que. o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo ou fenantrilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que. o símbolo Ar3 representa um grupo heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo):
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4- fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles enu. que o 98 símbolo Ar3 é substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo 1¾.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo p representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id}- são aqueles em que o símbolo G representa -um átomo de H e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo rá representa 0.
Num enquadramento, os compostos de' 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa H ,e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, . os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperídina de fórmula geral (Id) são aqueles, em que o símbolo G representa um átomo de H e o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperídina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo q representa 0.
Num enquadramento, 'os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o 99 símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 è o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0 e o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o. símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 0.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4~ fenilpiperidina de' fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo m representa 1.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0 e o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) são aqueles em que o símbolo G representa um átomo de Η, o símbolo p representa 0, o símbolo q representa 0, o símbolo' m representa 0 e o símbolo Ar 3 representa um grupo fenilo. 100
Compostos ilustrativos de 4-tretazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Id) têm a seguinte estrutura:
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos G e Ri são representados pelo seguinte:
Composto N°. G: Ri: DAA . -H " ~H DAB -CH2C(0).NH2 .· ' -H- ' DAC -CH2C(0)N(CH3)2 -H DAD -C(O) CH2NHSO2CH3 -H . DAE " ; -(CH2)2C(0)NH2 -H DAF - (CH2) 2C (0) N (CH3) 2 -H DAG -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -H DAH -ch2co2ch3 · -H . DAI '-.CH2C02CH2CH3. -H DAJ ' ' - (CH2)2C02CH3 -H DAK -(CH2)2C02CH2CH3 -H DAL - ( CH2) 3CO2CH3 -H DAM -{CH2)3CÓ2CH2CH3 -H DAN -(ch2)^co2ch3 -H DAO -(CH2)4C02CH2CH3 -H . DAP -ch2so2nh2 -H DAQ -CH2S02N{CH3)2 -H DAR - (CH2)2NHS02H -H DAS - (CH2) 2NHSO2CH3 -H DAT -H -C(0}NH2 101
Composto N°. G: Ri: DAU -CH2C(0)NH2 -C(0}NH2 DAV . -CH2C(0}N(CH3)2 -C(0)NH2 DAW -C(0)ch2nhso2ch3 -C(0)NH2 DAX -(CH2)2C(0)NH2 “C(0)NH2 DAY -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH2 DAZ -c (0) (CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH2 DBA -ch2co2ch3 -c (0)NH2 DBB “CH2C02CH2CH3 ~C (0)NH2 DBC -(CH2)2C02CH3 -C(0)NH2 DBD -(CH2)2C02CH2CH3 -C (0)NH2, DBE -'(CH2)3C02CH3 -C(0)NH2 ; DBF - (ÇH2)3C02CH2CH3- -C(0)NH2. DBG “ (CH2) 4CO2CH3 -C(0)NH2 DBH - ( CH2) 4CO2CH2CH3 -C(0)NH2 DBI ' -CH2S02NH2 . . -C(0)NH2 DBJ -CH2S02N{CH3)2 . -C(0)NH2 . DBK - (CH2).2NHS02H -C(0)NH2 ' DBL - (CH2)2NHS02CH3 -C(0)NH2 DBM -H -co2ch3. DBN -CH2C (0) !\H2 -co2ch3 , DBO . -CH2C(0)N(CB3)2 -C02CH3 DBP .. -C(0)CH2NHS02CH3 -C02CH3 ·. DBQ - (CH2) 2C (0) nh2 “C02CH3 DBR , -{CH2).2C(0)N(CH3)2 -co2ch3 DBS -c (0) (CH2)2NHS02CH3· -co2ch3 DBT -ch2co2ch3 -C02CB3. ·. DBU -ch2co2ch2ch3 -co2ch3 DBV - (CH2) 2co2ch3 -co2ch3 DBW -(ch2}2co2ch2ch3 -C02CH3 DBX -CCH2)3C02CH3 -co2ch3 ' DBY -(CH2)3C02CH2CH3 —C02CH3 102
Composto N°. G: Ri: DBZ ' - (CH2) 4C.O2CH3 -co2ch3. DCA - (CH2)4CO2CH2CH3 -C02CH3 DCB -ch2so2nh2 -co2ch3 DCC -CH2S02N(CH3}2 -co2ch3 DCD - (CH2)2NHS02H -co2ch3 . DCE - (CH2) 2NHSO2CH3 ~co2ch3 DCF -H -CHO. DCG -CH2C (0)NH2 -CHO DCH -CH2C (0}N (CH3)2 . . -CHO DCI -C (0) ch2nhso2ch3 -CHO. DCJ - (CH2)2C(0)NH2 . -CHO DCK “ (CH2) 2C {0) N (CH3) 2 -CHO DCL -C(O) (CH2)2NHS02CH3 -CHO DCM -ch2co2ch3 -CHO DCN -CH2C02CH2CH3 . “CHO DCO - (CH2)2C02CH3 -CHO DCP.. - (CH2) 2co2ch2ch3 -CHO DCQ - (ch2) 3co2ch3 -CHO DCP. - ~ (CH2)3C02CH2CH3 -CHO DCS -(CH2)4co2CH3 -CHO DCT - (CH2) 4co2ch2ch3 -CHO DCU -ch2so2nh2 -CHO DCV -CH2S02N(CH3)2 -CHO DCW -(CH2)2NHS02H -CHO DC.X - (CH2) 2nhso2ch3 -CHO DCY -H -CN DCZ -CH2C(0)NH2 -CN DDA -CH2C (0)N(CH3)2 -CN. DDB -C(0}CH2NHS02CH3 -CN DDC -(CH2)2C(0)NH2 -CN DDD ' -(CH2)2C(0)N(CH3)'2 -CN 103
Composto N°. G: Ri: DDE -C(O) (CH2)2NHS02CH3 -CN DDF -CH2CO2CH3 -CN D DG -CH2CO2CH2CH3 -CN DDH -(CH2)2C02CH3 . -CN DDI -(CH2)2C02CH2CH3 -CN DDJ - (CH2)3C02CH3 -CN DDK -(CH2)3C02CH2CH3 -CN DDL -(CH2)4CO2CH3 -CN D DM ~(CH2)4C02CH2CH3 -CN DDN . -ch2so2nh2 -CN D DO -ch2so2n :;ch3}2 -CN DDP -(CH2)2NHS02H , -CN DDQ - (CH2) 2NHSO2CH3 - -CN DDR -H -ch3 DDS -CH2C(0)NH2 -ch3 DDT -CH2C(0)N(CH3)2 ... -ch3 DDU -C{0}CH2NHS02CH3 -cb3 DDV -{CH2)2C(0)NH2 -ch3 DDW -(CH2)2C(0)N(CH3.)2 -ch3 DDX -C(0) (CH2)2NHS02CH3. -ch3 DDY - -ch2co2ch3 -ch3 DDZ -CH2C02CH2CH3 -ch3 DEA - (CH2) 2C02CH.3 -ch3 DEB -(ch2)2co2ch2ch3 . -ch3 DEC - (CH2) 3co2ch3 -ch3 DED - (ch2) 3co2ch2ch3 -ch3 DEE - (CH2)4C02CH3 -ch3 DEF - (ch2) 4co2ch2ch3 -ch3 . DEG -ch2so2nb2 -ch3 DEH -ch2so2n (ch3 ) 2 -ch3 DEI - (CH2) 2nhso2h -ch3 104
Composto N°. G: R1: DEJ - (CH2) 2NHSO2CH3 -CH3 DEK -H -C(0)NH(CH3) DEL -CH2C(0}NH2 -C{0)NH(CH3) DEM -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) DEN -C (0) CH2NHSO2CH3 -C (0)NH(CH3) DEO ~(CH2)2C(0}NH2 -C(0)NH(CH3) DEP -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3) deq , -C(O) (CH2) 2NHSO2CH3 -C (0)NH{CH3} DER -ch2co2ch3 -C(0)NH{CH3) DES -CH2C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) DET -(CH2)2C02CH3 -C(0)NH(CH3) . DEU -(CH2)2C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) DEV -{CH2)3C02CH3 . -C(0)NH(CH3) DEW - (CH2)3C02CH2CH3. . ; -C(0)NH(CH3) DEX. ~(CH2)4C02CH3 -C(0)NH(CH3)· DEY - (CH2)4C02CH2CH3 -C(0)NH(CH3) DEZ -ch2so2nh2 ~C{0)NH(CH3) DFA -CH2S02N(CH3)2 ; -C(0)NH(CH3) . DFB - (CH2) 2nhso2h -C (0)NH(CH3) . DEC -(CH2)2NHS02CH3. -C(0)NH(CH3) DFD -H -C(0)N(CH3)2 D FE -CH2C(0)NH2 , -C (0) N (CH3) 2 DFF “CH2C(0)N(CH3)2 -C (0) N (CH3) 2 DFG ~C (0) ch2nhso2ch3 -C (0) N (CH3) 2 DFH -(CH2)2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2 DFI -(CH2)2C(0)N(CH3)2 -C (0) N (CH3) 2 DFJ -C (0) (CH2)2NHS02CH3 -C (0) N (CH3) 2 DFK · -ch2co2ch3 -C (0) N (CH3) 2 DFL -ch2co2ch2ch3 ~C (0) N (CH3) 2 D FM -(CH2)2C02CH3 -C(0)N(CH3)2 DFN - (CH2}2C02CH2CH3 . -C(0)N(CH3)2 105
Composto N°. G: Ri: DFO - (CH2) 3CO2CH3 -C(0)N(CH3)2 DFP - (CH2)3C02GH2CH3 -C (0) N (CH3) 2 DFQ - ( ch2 ) 4C02CH3 -C(0)N(CH3)2 DFR -(CH2)4C02CH2CH3 -C(0)N (CH3) 2 DFS -ch2so2nh2 -C (0) N (CH3) 2 DFT -CH2S02N(CH3)2· -C (0) N (CH3) 2 D FU -{ch2)2nhso2h -C(0)N.(CH3)2 DFV -(CHZ) 2NHSO2CH3 -C (0) N (CH3) 2 DFW. -H N / \ —C-N^ ^N—CH3 DFX -CH2C (C)KH2 O ^ \ —C-N^_^N-CH3 DFY -CH2C(0)N(CH3)2 ff -—C—N^ ysl~CH3 DFZ ' -C (0) CH2NHSO2CH3 ff r\ —C-N N-CH3 \ / DGA ~(CH2)2C(0)NH2 ff r~\ - —C-N N-CH3 W DGB -(CH2)2C{0)N(CH3)a 0 /-Λ II /Λ —C-N_^!-CH3 DGC —C (P) (CH2) 2NHSO2CH3 0 /-^ II / \ , —C-N N-CH3 w DGD -ch2co2ch3 0 / 1 í II / \ —C-N_^N—CH3 DGE -CH2C02CH2CH3: ff / \ —C—N N-CH3 \__/ DGF .-(CH2)2C02CH3 0 ,—, II / \ —C-N N-CH3 DGG - (CH2}2C02CH2CH3 ff ΓΛ —C-N_/N-CH3 106
Composto N°. G: Ri: DGH -{CH2)3C02CH3 Ç3 -C-N NI—CH3 v_v DGI - (CH2) 3CO2CH2CH3 0 /—\ -C-N N-CH3 \_/ DGJ - (CH2}4C02CH3 . O ,-- II / \ —C-N N-CH3 \_V DGK -(CH2)4C02CH2CH3 0 /—x —C-N^_^N—CH3 DGL . -ch2so2nh2 Μ /“Λ —C-N N-CH3 \_/ DGM -CH2SC2NÍCH3)2 ; fí r~\ -°-WCH3 DGN - (CH2) 2nhso2h ft Γ \ —C-N^_^N—CH3 DGO - (CH2) 2NHSO2CH3 1? r~\ —C-N^_^N-CHa DGP . -H -to DGQ -CH2C(0)NH2: 0 0-0 DGR -CH2C(0) N (CH3)2 fl í~\ w DGS -C (0) CH2NHSO2CH3 S /—\ -C~V7 DGT -(CH2)2C(0)NH2 0 0=0 1 DGU -(CH2)2C(0)N(CH3)2 í? ΓΛ -°-O DGV -C (0) (CH2) 2NHSO2CH3 1 ?=° 0 1 DGW “CH2C02CH3 fl ΛΛ. -c-vv 107
Composto N°. G: Ri: DGX -CH2CO2CH2CH3 5? /“Λ -C“V7 DGY -(CH2}2C02CH3 í? Λ~\ -C"W DGZ - (CH2)2C02CH2CH3 1? / \ -°-V7 DHA - (CH2)3C02CH3 0 ,—V -K3 DHB - (CH2) 3C02CH2CH3 f? /—\ -°-o DHC - (CH2) 4C02CH3 ' fl r\ DHD - (CH2) 4C02CH2CH3 í? /“X -°-Ό DHE -ch2so2nh2 fl r~\ -c-v> DHF “CH2SO2N (CH3) 2 : 1 ?=° Οι ! i DHG -{CH2)2NHS02H í? r~\ -C-W DHH -.(ch2)2nhso2ch3 . í? /—\ . DHI -H· 0 DHJ . -CH2C(0)NH2 -^0 DHK -CH2C(0)N(CH3)2 4-0 . DHL ~C (0) CH2NHSO2CH3 0 _ II /5¾] -C-nQ DHM . -(CH2)2C(0)NH2 -c-O 108
Composto N°. G: Ri: DHN -(CH2)2C(0)N{CH3)2 4o DHO -C (0) (CH2)2NHS02CH3 4o DHP -CH2CO2CH3 í? /5¾ -°-o DHQ -CH2CO2CH2CH3 íf '/=Sl -°-0 DHR - (CH2)2C02CH3 DHS - (CH2)2CG2CH2CH3 40 DHT - (CH2) 3C02CH3 ff Λ*. -c-o DHU . - (CH2)3C02CH2CH3 ff /=¾] -c-O DHV -(CH2)4C02CH3 ff /¾] -c-o DHW ' - (CH2) 4CO2CH2CH3 -8-0 DHX -CH2so2NH2 -c-O DHY -CH2S02N(CH3)-2 ff /¾] -c-O DHZ - (CH2) 2nhso2h 0 -8-0 DIA -{CH2)2NHS02CH3 ff /¾. -c-O DIB -H II / \ —C-N^_p DIC -CH2C(0)NH2 íi r~\ -°-V/ 109
Composto N°. G: Ri: DID -CH2C(0}N(CH3)2 íi / \ —C“N^_p . DIB -C (0) ch2nhso2ch3 II / \ DIF - (CH2)2C (0)NH2 I 0=0 ! CqD ' DIG - (CH2) 2c (0) N {CH3) 2 0 ,—v II /\ —C-N 0 \^r DIH -C(O) (CH2)2NHS02CH.3 0 /—\ DII -ch2co2ch3 í? r~\ Dl J -CH2C02CH2CH3 II / \ -C-Nw° DIK - (CH2)2C02CH3. O j-V —C~l/ p DIL - (CH2)2C02CH2CH3 . fí /~Λ DIM -(CH2)3C02CH3 O --- D IN - (CH2)3C02CH2CH3 fí / V -c-W DIO ' " (CH2) 4CO2CH3 0 J. —C-f/_^0 DIP -(CH2)4C02CH2CH3 . 0=0 ! DIQ -ch2so2nh2 0 ^—, 110
Composto N°.. G: Ri: DIR -CH2S02N{CH3)2 0 0-0 1 DIS -(CH2)2NHS02H O y-V II /\ DIT -(CH2)2NHS02CH3 ° /—\ DIU -(CH2)3NHS02H -H DIV - (CH2)3NHS02H· -C(0)NH2 DIW - (CH2) 3NHS02H . -co2ch3 DIX . - (CH2)3NHS02H . -CHO DIY - (CH2)3NHS02H -CN DIZ - (CH2) 3nhso2h -ch3 DJA- - (CH2) 3nhso2h ~C(0)NHCH3 DJB -(CH2)3NHS02H . -C(0)N(CH3)2 DJC - (CH2)3NHS02H fí ΓΛ —C-N^ ^N—CH3 . DJD “ (CH2)3NHS02H -k>. D JE - (CH2) 3nhso2h DJF - (CH2)3NHS02H fl -°-Vr° 4.3 Processos para Produzir Compostos de 4-Tetrazolil-4-Fenilpiperidina
Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperídina da presente invenção podem ser preparados utilizando sínteses orgânicas convencionais e por meio dos processos ilustrativos que se seguem: 111 0 esquema 1 descreve processos para a produção de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NZ2, em que cada símbolo Z representa. um grupo -(alquilo C1-C4). ou ambos os grupos Z e o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, são considerados em conjunto, para formar N- (4-R4) -Ν' -1-piperazinilo, aziridilo, aze-tidilo, pirrolidilo, piperidilo, homopiperidilo, Pirro-lilo ou morfolinilo. Os ácidos de bromo 1 convertem-se nos. cloretos de ácido de bromo 2 utilizando cloretos de tionilo (J.S. Pizey, Synthetic Reactions 2: 65 (1974)). Os cloretos de ácido de bromo 2 reagem . com Z2NH, eventualmente na presença de uma base, tal como, Na2C03, para se. obter os produtos intermédios reactivos 3, que são tratados com 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4 (esquema 10), para se obter os compostos de cianofenilo 5. Os compostos de cianofenilo 5 são tratados com Me3SnN3 ou Me3SiN3 e óxido, de estanho (S.J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 58^: 4134-4141 (1993)), para se obter compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 6, era que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NZ2 e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 6 reagem com Gi-X, em que o símbolo Gi representa todos os símbolo G definidos antes, excepto átomos de hidrogénio e o símbolo X representa um grupo eliminável, tal como, átomos de halogéneo, grupos sulfonato, metano-sul-fonato ou tolueno-sulfonato de trifluorometano, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 7 e 8. Os compostos 7 e 8 são separáveis utilizando meios convencionais, tais como, cromatografia em gel de sílica, cromatografia líquida de elevada resolução ou recristalização. Os compostos de fórmula geral Gj.-X podem obter-se comercialmente ou podem 112 produzir-se utilizando processos de síntese orgânica convencionais.
Esquema 1 H02C—W-(CH2)m+rBr SOCI2 CI-CtOJ-W-ÍCHaWrBr 1 2
Z2NH \ + ,W'
Na2CQ3
Br
Na2C03/DMF m
em que os símbolos m, p, qr R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C(Ari) (Ar2)~ ou -C(H) (Ar3)-. , 113 0 esquema 2 descreve processos para a produção de compostos de 4-tetrazolil-4-£enilpiperidina, em que o símbolo Rx representa um grupo de fórmula geral -CO2R4. Os cloretos de ácido de bromo 2 (esquema 1) reagem com R4OH, eventualmente na presença de uma base, tal como, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilaitiina ou base de Hiinig, para se obter ésteres de bromo 9. Os ésteres de bromo 9 reagem com 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4 (esquema 10), para se obter os compostos, de cianofenilo 10, que são tratados com Me3SnN3 ou Me3SiN3 e óxido de estanho (S.J. Wittenberg et al., J.· Org. Chem. _58: 4139-4141. (1993)), para se obter os compostos de 4-tetrazólil-4-fenilpiperidina 11, em que o símbolo Ri representa um grupo.;de fórmula geral R40C(0)- e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 11 reagem com Gi-X, em que oá símbolos Gi e X têm os' significados definidos antes, para se obter ' uma. mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 12 e 13. Os compostos. 12 e 13 são separáveis utilizando os meios .convencionais descritos antes.
Esquema 2 2 CI—C(0)-W-(CHs)m<.i'Br R4OH ; l^0-C(0)-W-(CH2Wr-Br 9 R4OC(Q)-W-(CH2)mt1-l· 11
MeaSnNa xilenos 4 R40C(0)-W-(CH; 10
RjOCfO)—W—(CHjJm+t— 12
13 114 em que os símbolos m, p, q, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C (Ari) (Ar2) - ou -C(H)(Ar3)-. 0 esquema- 3 descreve processos para a produção de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH(alquilo Ci~C4) . Os compostos 11 (esquema 2) são protegidos com um grupo de protecção estável de bases, tais como, grupos mesitileno-sulfonamida; ciclo-hexilcarbamato; 1,l-dimetil-2,2,2-triclo^ roetilcarbamato; N-(1-etoxi)etilo; ou um grupo de protecção similar (Ver, T.W. Greene et al.r Protective Groups in Organic Synthesis 615-631 (1999)), para se obter os compostos 14 protegidos. Os compostos 14 são hidrolisados utilizando o hidróxido como base, evêntualmente na presença de metanol, para se obter, após tratamento, os ácidos 15, que são amidados utilizando (alquil, Ci-C4)NH2, para se obterem os compostos 16 protegidos. Os compostos 16 são desprotegidos utilizando um ácido forte (Greene na 615-631), para se obter os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 17, em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral· -C(0)NH-(alquilo Ci-C4) e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 17 reagem com Gi~X, em que os símbolos Gi e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina'18 e 19. Os compostos 18 e 19 são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes. 115 Esquema 3
Gf—~X
em que os símbolos m, p, q, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C (Ari) (Ar2)~ ou -C(H) (Ar3)-. 0 esquema 4 descreve processos para a produção de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, em que o símbolo Ri’ representa um grupo de fórmula geral -C(0)NHOH. Os ácidos 15 116 (esquema 3) são tratados .com .NH2OH, para se obter os compostos 20 protegidos, que são desprotegidos utilizando um ácido forte (Greene em 615-631), para se obter os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 21, .em que o símbolo . Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH0H e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 21 reagem com Gi-X, em que os símbolos Gi e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 22 e 23. Os compostos 22 e 23 são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 4 P HONH—C(0)-W-(CH2)m+1-21
(R2)q (R2)q 15 H0NH~C(0)—w—(CH2Wi· 20
G-i—X 22
£ HONH-C(0)“W-(CH2)m+i^N
•N. ΗΟΝΗ-0(0)^-(0Η2^+ι—Ν
23 117 em que os símbolos m, p, q, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C(Ari) (Ar2)- ou —C (H} (Ar3)-. 0 esquema 5 descreve processos para a produção de compostos de .4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, em que· o símbolo Ri representa um átomo de H. Os brometos 24 são tratados com 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4, para se obter os produtos intermédios de cianofenilo 25, que reagem com Me3SnN3 ou Me3SiN3 e óxido de estanho (S. J. Wittenberg et ai., J. Org. Chem. .58: 4139-4141 (1993)), para se obter. os . compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 26, em que os símbolos Ri. e G representam átomos de H. Os compostos 26 reagem com. Gi-X, em que os símbolos G3 e X têm os significados definidos antes, para se obter uma. mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 27 e 28. Os compostos 27 e 28 são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 5 H—W”(CH2)m+i—Br 24 4 H-W-(CH2)m+1. H-W-tCHíím^- 25
26
+
28 118 em que os símbolos m, p, q, R2 e R3 têm ps significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C(Ari) (Ar2) - ou -C(H) (Ar3)-. 0 esquema 6 descreve processos para a produção de compostos de 4“tetrazolil-4-fenilpiperidina, em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CHO. Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 27 (esquema 5) são tratados com uma base forte, tal como, NaNH2 e pára-se a reacção com dimetilformamida .(ver, U. T. Mueller-Westerhoff et al., Synlett 975 (1994)), para se obter, após tratamento, os aldeídos protegidos 28. Os aldeídos protegidos 28 são desprotegidos (Greene em 615-631), para se obter os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 29, em que o símbolo Ri representa um grupo, de fórmula geral -CHO e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 29 reagem com Gx-X, em que os símbolos Gi e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura, dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina: 30 e 31, que são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 6
P
31 119 em que os símbolos m, p, q, R2 e B3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C(Ari) (Ar2)- ou —C (H) (Ar3)-. 0 esquema 7 descreve processos para a. produção de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, em que o símbolo Ri representa um grupo - (alquilo C1-C4) . Os compostos 27 (esquema 5} são tratados com uma base forte, tal como, NaNH2 e pára-se- a reacção com (alquil Οχ-Ο^-Χ, em que o símbolo X tem o significado definido antes, para se obter os compostos 32 protegidos.. Os compostos 32 são desprotegidos (Greene em 615-631), para se obter os compostos, de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 33, em que o símbolo Ri representa um grupo -(alquilo C1-C4) e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 33 reagem com Gi-X, em que os símbolos Gi e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos"de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 34 e 35, que são separáveis utilizando os meips convencionais descritos antes.
Esquema 7 27 N3NH2 (alquilo r 'N, (alquilo )™W"”£CH2)m+l-:,“i 32'
(alquilo C1O4) Vtf (CH2)m+1— 33
+ 35 120 em que os símbolos m, p, q, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C(Ari) (Ar2) - ou -C(H) (Ar3)-. O esquema 8 descreve processos para a produção de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula ' geral C(0)NH2. Os ésteres 14 protegidos (esquema 3) -'são. tratados com NH3 (ver, M.B. Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 510-511 (2001)), para. se obter, amidas 36 protegidas; que são desprotegidas (Greene at 615-631), para se obter os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 37, em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -C(0)NH2 e o símbolo G representa um átomó de H. Os compostos 37 reagem com Gx-X, em que os símbolos Gi e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 38' e 39, que são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 8 14 Nt-i3 N. H2N-C(0)-W-(CH2W 3β
(RaX,
H2N—CtO>—W—{CH2W1—N 37
H;N-0(0)-W-tCH2)mt1. 39
'(ROq 121
I em que os símbolos m, p, q, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo -W- representa um grupo de fórmula geral -C (Ara) {At2) ~ ou -C(H) (Ar3)~. 0 esquema 9 descreve processos para a produção de compostos de 4-tetrazolil--4-fenilpiperidina, em que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral -CN, Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 37 (esquema 8) são tratados com Ph3P e CC14 (W.J. Rogers, Synthesis 41 (1997)), para se obter os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 40, em que o símbolo Rx representa um grupo de fórmula geral -CN e o símbolo G representa um átomo de H. Os compostos 40 reagem com Gi~X, em que os símbolos Gi e X têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina 41 e 42, que são separáveis utilizando os meios convencionais descritos antes.
Esquema 9
42 122 em que os símbolos m, p, q, 3¾ e R3 têm os significados definidos antes e 0· símbolo -S7- representa um grupo de, fórmula geral -C(Ari) (Ar2)- ou -C (H) (Ars) -. 0 esquema 10 descreve processos para a preparação das 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4. Os aminodióis 43 substituídos em {R3)p são N-alquilados utilizando o cloreto de benzilo 44, no seio de NaHC03/H20, para se obter os. dióis de N-benzilo 45, que são colorados utilizando S0C12, para se obterem os dicloretos 46. Os dicloretos 46 são condensados com cianetos de benzilo 47 desprotonados . (NaNH2 no seio de tolueno), para se obterem os compostos de benzilo 48, que . são desbenzilados utilizando H2 e Pd/C (EtOH a 95 %), para se obter as 4-ciano-4-fenilpiperidinas 4.
Esquema 10 NH (R3)p OH 1, NaHC03 . 2. cloreto de benzilo (44)
46
i 4 123
Alguns compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ter centros assimétricos e por isso existir nas diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas, Um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina pode estar sob a forma de um isómero óptico ou de um diastereómero. De acordo com isto, a presente invenção engloba compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-. piperidina e as suas utilizações conforme descrito aqui sob a forma de isómeros ópticos individuais, diastereómeros e as suas misturas, incluindo uma mistura racémica. .Além disso, certos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem existir como tautómeros. Por exemplo:, quando o símbolo G representa um átomo de H alguns compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ia) e de fórmula geral (Ib> (por exemplo, as estruturas AAT e BAT) e certos compostos de 4-tetrazolíl-4-fenilpiperidina de fórmula geral (Ic) e de fórmula geral (Id) (por exemplo, as estruturas CAT e DAT) são tautómeros uma da outra. Cada estrutura aqui descrita é suposto englobar todas as suas formas tautoméricas, cada uma das quais é entendida por ser induzida na presente invenção, quer esteja especificamente escrita ou não e se sim ou não os tautómeros descritos aqui representam um tautómero em excesso relativamente a qualquer outro tautómero. De acordo com isto, a presente invenção engloba também os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e as suas utilizações, conforme descrito aqui na forma dos seus tautómeros individuais.
Além disso, um.ou.mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos de um composto de 4-tetrazolil-4-fenílpíperídína podem ser substituídos ' por um isótopo do hidrogénio, carbono ou outros átomos. Esses compostos, que estão englobados pela presente invenção, são úteis para a 124 investigação e ferramentas de diagnóstico em estudos farma-cocinéticos de metabolismo e em ensaios de crescimento. 4.4 Utilizações Terapêuticas dos Compostos de 4-Tetrazolil- 4-fenilpiperidina
De acordo com a presente invenção, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são administrados a um animal, num enquadramento, um mamífero, noutrò enquadramento, um ser humano, para o tratamento ou a prevenção da dor. Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser utilizados para tratar ou para prevenir a dor aguda ou crónica. Por exemplo, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser utilizados para, mas não se limitam, ao tratamento, ou a prevenção da dor do cancro, dor central, dor de trabalho,· dor do enfarte do miocárdio, dor pancreática,. dor cólica, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor de músculo e dor associada com cuidados intensivos.
Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem também ser utilizados para a inibição, prevenção ou tratamento da dor associada com inflamação ou com uma doença inflamatória num animal. A dor a ser inibida, tratada ou prevenida pode estar associada com a inflamação associada com uma doença inflamatória, que pode aparecer quando há uma inflamação do tecido do corpo e que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser utilizados para inibir, tratar ou prevenir a dor associada com doenças inflamatórias incluindo, mas não se limitando a: rejeição do transplante de órgãos; traumas de re-oxigenação resultantes da transplantação de órgãos . (ver, Grupp et al. J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)) incluindo, mas não se limitando a, transplantação do coração, 125 pulmão, fígado ou rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteo-artrite e doenças dos ossos associadas com um aumento da. reabsorção do osso; doenças inflamatórias do intestino, tais como, ileite, colite ulcerosa, síndroma de Barrett e doença de Crohn; doenças inflamatórias do pulmão, tais como, asma, síndroma do stress respiratório do adulto e doenças obstrutivas crónicas das vias respiratórias; doenças inflamatórias dos olhos,, incluindo distrofia da córnea, tra-coma, oncocerciase, uveíte, oftalmite simpatética e endoftal-mite; doenças inflamatórias crónicas da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; leprose; doenças inflamatórias do rim, incluindo complicações urémicas, glome-rulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele, incluindo esclerodermatite, psoríase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo, doenças, .da desmielinização crónica do sistema nervoso, esclerose múltipla, doença neurodegenerativa relacionada com a· SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Hu.ntington, esclerose lateral amio-trófíca e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imu-nes, incluindo diabetes mellitus do tipo I e do tipo II; complicações diabéticas, incluindo, mas -não se limitando a, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como, microaluminúria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena dos pés, doença arterial coronária aterosclerótica, doenças arteriais periféricas, coma hiperosmolar hiper-gi icémico não cetónico, úlceras dos pés, problemas das articulações e uma complicação da pele ou da membrana mucosa (tal como, uma infecção, uma mancha na canela, uma infecção a cândidas ou uma necrobiose lipóidica diabeticorum); vasculite do complexo imune, lúpus'eritematoso sistémico (LES); doenças inflamatórias do coração, tais como, cardiomiopatia, hiper- 126 colesterolemia da doença do coração isquémico e ateros-clerose; assim como várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórios significativos, incluindo pré-eclam-psia, insuficiência crónica do fígado, traumas do cérebro e da espinal-medula e cancro. Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem também ser utilizados para inibir, tratar ou prevenir a dor associada com doenças inflamatórias que podem, por exemplo, ser uma inflamação sistémica do corpo, exemplificada pelo choque gram positivo ou gram negativo, choque hemorrágico ou anafiláctico ou choque induzido pela quimioterapia do cancro em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque. associado com citocinas pró-inflamatórias. . Esse choque pode ser induzido, por exemplo, por umagente quimioterapêutico que é administrado como um tratamento para o cancro. '
Aeromonas
Noutro enquádraménto, os compostos de 4-tetrazolil-4-fe-nilpiperidina são administrados a um animal, num enquadramento, a um mamífero. Num outro enquadramento, um ser humano para o tratamento ou a prevenção de diarreia. Os com-pOstos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser.utilizados para· tratar ou prevenir .diarreia aguda . ou crónica. Por.· exemplo, os compostos de 4-tetrazolil—4-fenilpiperi.dina podem ser utilizados, mas não se .limitam, para tratar ou prevenir a diarreia aguda causada por um vírus, tal como, mas não se limitando, ao vírus Norwalk:, vírUs semelhante ao Norwalk., rotavírus e cito.megalovírus: protozoários, tais como,, mas não se limitando a, Girardia lamlia, Crpytosporidium e Éntamoeba histolytica; e bactérias, incluindo, mas não se limitando a, Stapylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, E. coli enterotoxigénica, Vibrio cholera, E. coli entero-hemorrágica 0157:H5, Vibrio parahaemolyticusr Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, SalmonellaE. coli entero-invasiva, Aeromonas, Plesiomonas,. Yersinia 127 enterocolitica, Chlamydia, Nisseria gonorrhoeae e Listeria monocytogenes. Por exemplo, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de diarreia crónica classificada como incluindo, mas não se limitando a, diarreia osmótica, diarreia secretória ou resultante de uma condição inflamatória, um síndroma de mal absorção, um distúrbio da motilidade e uma infecção crónica.
Os requerentes crêem que ao contrário dos agonistas opióides tradicionais e dos agentes anti-inflamatórios não esteroidais, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina não atravessam significativamente a barreira cérebro-sangue. De acordo com isto, os requerentes crêem quê a administração de uma quantidade efectiva de um compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina a um animal resulta em menos efeitos colaterais, incluindo depressão respiratória, euforia não desejada, sedação, obstipação, acréscimo da tolerância ao fármaco e acréscimo da dependência da droga, que podem resultar da administração de. agonistas- opióides tradicionais ou agentes anti-inflamatórios não esteroidais. Num enquadramento, a administração de uma quantidade efectiva de.um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina a um animal não resulta em nenhum dos efeitos colaterais mencionados antes. Por isso, em certos enquadramentos, os processos da presente invenção englobam o tratamento ou prevenção da dor, ao mesmo tempo que reduzem ou eliminam um ou mais dos efeitos colaterais mencionados antes.
Sem pretender estar ligado a uma teoria, crê-se que os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são agonistas e, de acordo com isto, são capazes de estimular um receptor de opióide. 128 A presente invenção também tem por objecto processos para a estimulação da função do receptor de opióide numa célula, que compreende o contacto da célula capaz de expressar um receptor de opióide com uma quantidade efectiva i de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina. 0 processo é também útil para a estimulação da função do receptor de opióide numa célula in vivo. Num animal, num enquadramento, um ser humano, fazendo contactar uma célula capaz de expressar· um receptor .de opióide, com um animal, com uma quantidade efectiva de um composto.de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina. Num enqpadramento, .o processo- é útil para o tratamento ou a prevenção da dor ou de diarreia num animal. 0 tecido do cérebro, o tecido da espinal-medula, as células imunitárias, as células do trato . gastrointestinal e as células primárias do nervo afrenté são exemplos de tecidos e/ou células, que são capazes de expressar um receptor de opióide. Este processo pode ser utilizado in vítro, por exemplo, como ensaio para seleccionar células que expressam um receptor de opióide. 4.4.1 Administração Terapêutica/Profilática e Camposiçiões da Presente Invenção
Devido à sua actividade, os, compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são úteis, com vantagem, na medicina veterinária e nos seres humanos. Tal como se descreveu antes, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são úteis para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia num animal que deles necessite.
Quando administrado a um animal, os compostos de 4-tetrazolil-'4-fenilpiperidina podem' ser administrados como um componente de uma .composição farmacêutica, que compreende um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista 129 farmacêutico. As presentes composições, que compreendem um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são, num enquadramento, administradas oralmente. As composições da presente invenção podem também ser administradas por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injecção do bolus, por absorção através das linhas epiteliais ou mucocutâneas (por exemplo, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.) e podem ser administrados em conjunto com qualquer outro agente terapêutico. A administração pode ser sistémica ou local. Cónhecem-se vários sistemas de libertação, por exemplo, encapsulação em lipossomas, microparticulas, micro-cápsulas, cápsulas, . etc.. e podem ser utilizadas para administrar os. compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina.
Os processos de administração incluem, mas não se limitam a, administração intradérmica, intramuscular, intraperi-toneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidu-ral, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inalação ou tópica, particularmente, nas orelhas, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração é deixado à descrição do médico. Na maior parte dos. casos, a administração resultará na libertação de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina para a corrente sanguínea.
Em enquadramentos específicos, pode ser desejável administrar os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina localmente. Isto pode ser conseguido, por exemplo, embora não considerando como limitação, por cirurgia durante a infusão local, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um revestimento de ferida após cirurgia, por injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio dè um implante, sendo o referido implante um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como, as membranas sialásticas ou fibras. 130
Pode-se utilizar a administração pulmonar, por exemplo, utilizando um inalador ou nebulizador e formulação com um agente de aerossolização ou por via de perfusão num tensioactivo pulmonar de fluorcarbono ou sintético. Em certos enquadramentos, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperi-dina podem ser formulados como um supositório, com ligantes e excipientes tradicionais, tais como, triglicéridos.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser libertados numa vesicula. Em particular, um lipossoma {ver, Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-3.65 (1989).
Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetra-zolil-4-fenilpiperidina podem ser libertados num sistema de libertação controlada (ver, por exemplo,.Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, PP· 115-138 (1984)). Outros sistemas de libertação controlada· descritos na revisão por Langer, Science 249: 1527-1533 (1990), podem ser' utilizados. Num enquadramento, pode-se utilizar uma bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990);
Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buçhwald· et al,, Surgery _88_: 507 (1980); e Saude.k et al., N. Engl. J. Med., 321: 574 (1989)). Noutro enquadramento, podem utilizar-se materiais poliméricos (ver, Medicai Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. Ί1: 105 (1989)). Ainda noutro enquadramento, pode-se colocar um sistema de libertação controlada na proximidade de um alvo de um composto de 4- 131 tetrazolil-4-fenilpiperidina, requerendo-se assim apenas uma fracção da dose sistémica. A presente invenção tem por objecto composições que podem, eventualmente, compreender uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de modo a providenciar a forma de administração apropriada para o animal.
Esses excipientes farmacêuticos podem ser líquidos, tal como, água e óleos, incluindo os de origem do petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como, óleo. de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo .de sésamo e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser soluções salinas, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica colóidal, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. Quando administrados a um animal, os excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser esterilizados. A água é um excipiente particularmente útil quando o composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina é administrado intravenosamente. As soluções salinase a dex-trose aquosa e as soluções de glicerol, podem também ser utilizadas como excipientes líquidos, particularmente, para soluções injectáveis. Os excipientes farmacêuticos apropriados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propileno-glicol, . água, etanol e similares. As presentes composições, se desejados, podem também conter quantidades menores de agentes de molhagem ou emulsionantes ou agentes de tamponamento do pH.
Os veículos ou excipientes apropriados, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para administração .venosa dos 132 compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina incluem, mas não se limitam a, soluções salinas normais (cerca de 0,9 %) , polietileno-glicol ("PEG") diluído com uma solução salina ou água de cerca de 25 até cerca de 30 % e hidroxipropil-β-ciclodextrina diluída com água de cerca de 2 até cerca de 30 o *õ *
Os veículos ou excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, apropriados para administração intraperi-tonial dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina incluem, mas não se limitam, a solução salina normal (cerca de 0,9 %), PEG diluído, com uma solução salina ou água de cerca de 25 até cerca de .30 %, propileno-glicol (PG) diluído com uma solução salina ou água de 25 até cerca de. 30 % e hidroxi-propil-p-cíclodextrina diluída com água de cerca de 2 até cerca de 30 %.
Os veículos ou excipientes apropriados e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para administração subcutânea e intramuscular de compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperi-dina incluem, mas não se limitam a, água, solução salina normal (cerca de 0,9 %) , PEG diluído com uma solução salina ou água de cerca de 25 até cerca de 30 % e PG diluído com uma solução salina ou água de 25 até cerca de 30 %.
Os veículos ou excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apropriados para administração oral dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina incluem, não se limitam a, água, solução salina normal (cerca de 0,9 %), polietileno-glicol (PEG) diluído com uma solução salina ou água de cerca de 25 até cerca de 30 %, hidroxipropil-β-ciclodextrina diluída com água de cerca de 2 até cerca de 30 %, PG diluído com uma solução salina ou água de 25 até cerca 133 de 30 % e metilcelulose diluída com água de cerca de 1 a cerca de 5 %.
Os veículos ou excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista ' farmacêutico apropriados para administração intracere-broventricular e intratecal dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina incluem,, não se limitam a, solução salina normal (cerca de 0,9 %) .
As presentes composições podem ter a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, drageias, grânulos, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação sustentada, supositórios, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma apropriada para ser utilizada. Num enquadramento, a composição está sob a forma de uma cápsula (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados estão descritos em Remington's Phármaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed. , 19th ed. 1995), aqui incorporada como referência.
Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenil-piperidina são formulados de acordo com processos de rotina, como uma composição adaptada. para administração oral a um animal, particularmente, a um ser humano. As composições para libertação oral podem estar sob a forma de comprimidos, drageias, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas oralmente podem conter agentes conservantes, agentes corantes e um- ou mais agentes, por exemplo, agentes de adoçamento, tais como, frutose, aspartamo ou sacarina e agentes aromatizantes, tais como, hortelã-pimenta, óleo de galtéria ou cereja, para providenciar uma preparação farmacêutica com bom sabor. Além disso, quando sobre a forma 134 de comprimidos ou pílulas, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal, providenciando assim uma acçâo sustentada durante um período de tempo prolongado. As . membranas permeáveis selectivamente que rodeiam um composto que é activo sob o ponto de vista osmótico, são também apropriadas para composições administradas oralmente. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que circunda a cápsula é embebido pelo composto principal, que aumenta de volume para deslocar o agente ou a composição de agentes através de uma abertura. Estas plataformas de libertação podem providenciar um perfil de libertação praticamente da ordem 0 em oposição aos perfis das formulações de libertação imediata. Pode-se utilizar um material de retardamento no tempo, tal como, monoestearato de glicerol ou estearato de. glicerol. As composições orais podem incluir excipientes normalizados, tais como, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose e carbonato de magnésio. Num enquadramento, esses excipientes têm um grau· farmacêutico.
Noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina podem ser formulados para administração intravenosa. Num·· enquadramento, . as composições para administração intravenosa compreendem o composto dissolvido num tampão aquoso, isotónico, estéril. Quando necessário,, as composições podem também incluir um agente de solubilização·. As composições para administração intravenosa podem, eventualmente, incluir um anestésico local, tal como, ligno-caína para , diminuir a dor no sitio da injecção. Geralmente, os ingredientes são dados. separadamente ou misturados numa forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó anidro liofilizado ou um concentrado isento de água, numa embalagem selada hermeticamente, tal como, uma ampola ou uma saqueta indicando a, quantidade do agente activo. Quando os compostos 135 de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina vão ser administrados por infusão, eles podem ser libertados, por exemplo, de um frasco de infusão contendo água ou solução salina esterilizada de grau farmacêutico. Quando os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina são administrados por injecção, fornece-se uma ampola de água esterilizada para injecção ou uma solução salina, de tal modo que se podem misturar os ingredientes antes da administração.
Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpipéridina podem ser administrados por meios de libertação controlada ou por dispositivos de libertação que são bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Os exemplos incluem, mas não se limitam, aos descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, câda uma das quais é aqui incorporada como referência. Essas formas de dosagem podem ser utilizadas para providenciar uma libertação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes activos utilizando, por exemplo, hidropropilmetil-celulose, outras matrizes dè polímero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em camadas múltiplas, microparticulas, lipossomas, microesferas ou uma sua combinação, para providenciar o perfil de libertação desejado em várias proporções. As formulações de. libertação controlada apropriadas, conhecidas pelos especialistas na matéria, incluindo as descritas aqui, podem ser seleccionadas facilmente para serem utilizadas com os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina. A presente invenção engloba assim as formas de dosagem unitárias simples, apropriadas para administração oral, tal como, mas não se limitando a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina, que são adaptadas para a libertação controlada. 136
As composições farmacêuticas de libertação controlada podem ter um objectivo comum de melhorar a terapia do fármaco em relação àquela que é conseguida pelas suas contrapartes não controladas. Num enquadramento, uma composição de libertação controlada compreende uma quantidade mínima de. um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina para curar ou controlar a condição, numa quantidade mínima de tempo. As vantagens das composições de libertação controlada incluem uma actividade extensiva do fármaco, uma frequência de dosagem reduzida e um aumento da tolerância do paciente. Além disso, as composições de libertação controlada podem afectar favoravelmente o tempo de início da acção ou outras caracte-rísticas, tais como, os níveis no sangue do composto de 4-te-trazolil-4-fenilpiperidina e podem assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
Num enquadramento, as composições de libertação controlada podem libertar inicialmente uma quantidade de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina que trata prontamente ou previne a dor ou a diarreia e liberta gradual e cont.inuamente. outras quantidades do composto de 4-tetrazolil— 4-fenilpiperidina, para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período extenso de tempo. Para manter este nível constante do composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina no sangue, o composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina pode ser libertado da forma de dosagem a uma taxa que substituirá a quantidade do composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina que está a ser metabolizado e excretado do corpo. A libertação controlada de um ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições incluindo, mas não se limitando a, alterações no pH, alterações na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições ou compostos fisiológicos. 137 A quantidade dos compostos de. 4-tetrazolil-4-fenilpi-peridina que é eficaz no tratamento ou na prevenção da dor ou da diarreia pode depender da natureza ou da severidade do distúrbio ou da condição que causam a dor e pode ser determinado por técnicas clinicas normalizadas. Além disso, os ensaios in vitro ou in vivo podem eventualmente ser utilizados para ajudar a identificar as quantidades de dosagem efectiva óptimas. A dose precisa a ser utilizada pode também depender da via pretendida de administração e do grau ou severidade da dor ou da diarreia e deve ser decidida de acordo com o julgamento do médico e das circunstâncias de cada paciente, tendo'em vista os estudos clínicos publicados. As quantidades de doses efectivas apropriadas, contudo, variam de cerca de 10 microgramas até cerca de 2.500 miligramas, de 4 em 4 horas, embora normalmente cerca de 100 mg ou menos. Num enquadramento, a quantidade de dose efectiva variará de cerca de 0,01 miligramas até cerca de 100 miligramas de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, de 4 em 4 horas, num outro enquadramento, de cerca de 0,020 miligramas até cerca de 50 miligramas, de 4 em 4 horas e, num outro enquadramento, de cerca 0,025 miligramas até cerca 20 miligramas, de 4 em 4 horas. As quantidades de dosagem aqui descritas referem-se às quantidades totais administradas; isto é, se se administra mais do que um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina as quantidades de dosagem efectivas correspondem à quantidade total administrada.
Quando uma célula capaz de expressar um receptor de opióide é contactada por um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina in vitro, a quantidade efectiva normalmente, variará entre cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg/L, num enquadramento, de cerca de 0,1 mg até cerca de 50 mg/L e, num outro enquadramento, de cerca de 1 mg até cerca de 20 mg/L, 138 de uma solução ou de uma suspensão, de um veículo ou de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Quando uma célula capaz de expressar um receptor de opióide é contactada por um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina in vivo, a quantidade efectiva, normalmente, variará entre cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia, num enquadramento, de cerca de 0,1 mg até cerca de 50 mg/kg de peso dõ corpo por dia e, num outro enquadramento, de . cerca de 1 mg até cerca de 20 mg/kg de peso. do corpo por dia.
Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperi.dina podem ser avaliados in vitrõ ou in vivo quanto à sua capacidade para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia antes da sua utilização em seres humanos. Os. sistemas de modelos de animais, podem ser utilizados para demonstrar a. segurança ou a eficácia dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina.
Os presentes processos para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia num animal,, podem ainda incluir a administração a esse animal de uma quantidade efectiva de' outro agenteterapêutico.
Os presentes processos para estimular a função do receptor de opióidê numa célula, pode ainda compreender o contacto da célula com uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico.
Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam, a um agonista .de opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-inflamatório não' esteroidal, um agente anti-enxaqueca, um inibir de.Cox-II, um anti-emético, um β-bloqueador adrenérgico, um anti-convulsivo, um anti- 139 depressivo, um bloqueador do canal de Ca2+, um agente anti-cancro, um agente anti-ansiedade, um agente para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio de dependência e as suas misturas.
As quantidades efectivas de outros agentes terapêuticos são bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Contudo, está bem dentro das competências do técnico a previsão para determinar 0' intervalo da quantidade efectiva óptima dos outros agentes, terapêuticos. Num enquadramento da presente invenção, quando se administra outro agente terapêutico a um animal, a quantidade efectiva do. composto de 4-tetrazolii^4-fenilpiperidina é inferior à quantidade efectiva· que se utilizaria se não se administrasse outro, agente, terapêutico. Neste, caso, sem pretender estar ligádo a qualquer teoria, crê-se que o composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e o o.utro agente terapêutico actuam em sinergia para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia.
Exemplos de agonistas de opióides úteis incluem, mas não se limitam alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridi-na, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezoeina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazoeina, eto-heptazina, etilme-tiltiambuteno, etilmórfina, etonitazeno-fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ce-tobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, me-peridina, meptazinol, metazoeina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevor-fanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazoeina, fenadoxona, fenomorfano, fenazoeina, fenoperidina, piminodina, piritra- 140 mida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, pro-poxifeno, sufentanilo, tilidina, tramado! e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Em certos enquadramentos, o agonista de opióide selecciona-se entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxi-codona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes anti-inflamatórios não esteroidais, tais como, aspirina, ibuprofen, diçlofenac, . naproxen, .benoxaprofen, flurbi-profen, fenoprofen, flubufen, cetoprofen, indoprofen, piro-profen, carprofen, oxaprozina, pramoprofen, muroprofen, tri-oxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofénico, flu-profen, ácido buclóxico,· indometacina, sulindac, tolmetina,· zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal,· piroxicam, sudoxicam, isoxicam e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista -farmacêutico. Exemplos de outros analgésicos não opióides . apropriados incluem as seguintes classes químicas não limitativas de analgésicos anti-piréticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais: derivados de ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisálicilato de colina . e magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicil-Salicílico, sulf asalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; indole e ácidos acéticos de indeno, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos acéticos de heteroarilo, incluindo' tolme-tina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranílicos (fenama-tos), incluindo ácido- mefenâmico e ácido meclofenâmico; áci- 141 dos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxifentartazona); e alca-nonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos derivados dos antagonistas não esteroidais, ver Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiínflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9a ed 1996) e Glen R, Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs em Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19a ed. 1995) que são aqui incorporadas como referência integralmente. Os' inibidores de Cox-II apropriados e os inibidores de. 5-lipoxigenase apropriados,' assim como., as suas combinações, estão descritos na patente dè invenção., norte-americana U.S. N°. 6,136.839. Os inibidores de Cox-II incluem, mas não se limitam a, rofecoxib e celecoxib.
Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis incluem, mas não se limitama alpiropride, di-hidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de .flumedroxona, fonazina, lisurida, lomerizina, oxetorona de metisergide, pizotilina e as suas misturas. 0 outro agente terapêutico pode também ser um agente na-ti-emético. Os ágentes anti-eméticos úteis incluem, mas não se limitam a, metoclopromide, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, monoetanolamina de. acetil-leucina, alizapride, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromo-prida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimen-hidrinato, difenidol, dolasetron,. meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipernidil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, 142 tetra-hidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropi-setron e as suas misturas.
Exemplos de β-bloqueadores adrenérgicos úteis incluem, mas não se limitam a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, biso-prolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, buni-trolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, ca-razolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, clo-ranolol, dilevalol, epanolol,' esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxo-prenolol, penbutolol, pindolol,· practolol, pronetalol, pro-pranolol, sotalol, sulfinalol,. talinolol, tertatolol, tili-solol, timolol, toliprolol e xibenolol.
Exemplos de anti-convulsivos úteis incluem, mas não se' limitam a, acetilfenoturida, albutoína, aloxidona, aminoglu-tetimída, ácido 4-amino-3-hydroxibutírico, atrolactamida, beclamidá, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cin-romida, clometiazole, clonazepam,. decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, eto-suximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, S-hidroxi^-triptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoina, met-suximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metil-5-fenil-hidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturide, fenobarbital, fen-suximida, ácido fenilmetilbar-bitúrico, fenitoina, fetenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenida, sultiama, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido val-próico, valpromida, vigabatrina e zonisamida. 143
Exemplos de anti-depressivos úteis incluem, mas não se limitam a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida,. iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenel-zina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metra-lindole, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotie-pina, doxepina, fluacizina, imipramina, .N-óxido de imiprami-na, iprindole, lofepramina, melitracen, metapramina, nortri-ptilina, noxiptilina, opipramol,· pizotilina, prõpizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropiona, butacetina, diòxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpen-tadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, mo-clobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindole, cloreto de rubidio,. sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimeldina.
Exemplos de bloqueadores do canal de Ca2+ úteis incluem, mas não se limitam a, bepridilo, clentiazem., diltiazem, fen-dilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, . semot.iadilo, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipi-na, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitren-dipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, e per-hexilina. 144
Exemplos de agentes anti-cancro úteis incluem, mas não se limitam a acivicina, aclarubicina, cloridrato de acoda-zole, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambo-micina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozole, ântramicina, asparaginase, asperlina, azaciti-dina, azetepa, azotomicina, batimastat, bicalutamida de benzodepa, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar de sódio, bropi-rimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de caru-bicina, carzelesina, cedefingol, clorambucilo, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato ' de crisnatol, ciclo-fosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesilato de dezagu-aninà, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromos.tanolona, duazo-micina, edatrexato, clo.ridrato de eflornitina, elsamitrucina, enlo-platina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epiru-bicina, erbulozole, cloridrato de esorubicina, estramustina, fosfato de sódio e estramustina, etanidazole, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluoro-uracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina de sódio, gemcitabina, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, inter-leucina II (incluindo a interleucina II recombinante ou IL2r), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-la, interferão gama-Ib, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreótido, letrozole^ acetato de leuprolide, cloridrato de liarozole, lometrexol de sódio, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de meclore-tamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, 145 melfalano, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotre-xato de sódio/ metoprina, meturedepa, mitindomida,. mitocar-cina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofe-nólico, nocodazole, nogalamicina, orraaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfi-mero de sódio, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazo-furina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de sa-fingol, semustina, simtrazeno> esparfosato de sódio, esparso-micina, cloridrato de espirogermanio, espiromustina, espiro-platina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, taliso-micina, tecogalan de sódio, tegafur, cloridrato de teloxan-trona, temoporfina, tenipósido,. teroxirona, testplactona, .tiamiprina, tioguanina,' tiotepa, tiazofurina,- tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucoronato .de trimetrexato, triptorelina, cloridrato de tuhulozole, mostarda de uracilo, uredepa, vapreótido, verteporfina, sulfato de vinbiastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato .de vinro-sidina, sulfato de vinzolidina, vorozole, zeniplatina, zinos-tatina, cloridrato de zorubicina.
Exemplos de outros fármacos anti-cancro incluem, mas não se limitam a 20-epi-l,25 di~hidroxi-vitamina D3; 5-etinil~ uracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altre-tamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminole-vulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelide; anastrozole; andrografolide; inibidores de angiogénese; antagonistas D; 146 antagonistas G; antarelix; proteína 1 morfogenérica anti-dorsalização; carcinoma prostático anti-androgénio; anti-estrogénio; anti-neoplaston; oligonucleótidos anti-paralelos; glicinato de afidicolin; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; desaminase de ârginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de FGFb; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina. C; derivados de campto-técina; canaripox IL-2; capecitabina; car-boxamida-amino-triazole;. carboxiamidotriazole; ÇaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores da caseina-cinase (ICOS); castanospermina; cecro-pina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina-sulfonamida; cicaprost; cis porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole;colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina;. des-hidrodidemnina B; deslorelin; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxane; dexverapamil; diaziquona; didenmina B; didox; dietilnorespermina; di-hidro-5-azacitidina; di-hidrotaxol; 9-dioxamicina; difenil-espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluri-dina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemena; emitefur; epirubicina; epristerída; análogo de estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanida- 147 zole; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozole; fazara-bina; fenretinida; filgrastim; finasteride; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio.; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcita-bina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisa-cetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos de imuno-estimulante; inibidor do receptor do factor de crescimento 1 semelhante à insulina;, agonistas de interferão; interferões; interleuci-nas; lobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazoJLe; iso-homo-halicondrina B; itase-tron; jasplacinolide; ca-halogeneto F; N-triacetato de lame-larina; lanreótido;. leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozole; factor de inibição de leucemia; interferão.alfa de leucócito; leuprólido + estrogé-nio + progesterona;' leuprorelina; levamisole; liarozole; análogo de poliamina linear; péptido de dissacárido. lipofílico; compostos de platina lipofilicos; lissoclinamide 7;· lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxan-trona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; péptidos lítícos; maitansina; manosta-tina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matri-lis.ina; inibidores da matriz de metaloproteinase; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de estrutura helicoidal dupla não emparelhada; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; saporina do factor de crescimento de fibroblastos de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; gonadotropina coriónica humana do anticorpo monoclonal; lipido A de mono-fosforilo + parede da célula sk de miobactério; mopidamol; 148 inibidor do gene de resistência a fármacos múltiplos; terapia á base do supressor 1 de tumores múltiplos; agentes anti-cancro de mostarda; micaperóxido B; extracto da parede da célula micobacteríana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas substituídas na posição N; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores do óxido nítrico; antioxídante de nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreótído; ocicenona; oligo-nucleótidos; onapristona; ondan-setron; oracinâ; indutor oral de citocina; ormaplatina; osa-terona; oxaliplatina; oxauno-micina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoil-hizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; para-bactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosano e sódio; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool de perililo; fenazinomicina; fenil-acetato; inibidores de fosfatase; picibanil;’ cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do activador de plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de plátina-triamina; porfímero de sódio; porfiro-micina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; modulador imunitário à base de proteína A; inibidor da proteína cinase C; inibidores da proteína cinase C; microalgal; inibidores de tirosina fosfatase de proteína; inibidores de nucleósido fosforilase de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada e polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de transferase da proteína de farnesilo de ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desme-tilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; ro-hitucina; romurtide; roquini-mex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; 149 sarcofitol A; sargramostim; miméticos. de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleótidos paralelos; ínibidores da transdução do sinal; moduladores da transdução do sinal; proteína de ligação do antigénio de cadeia simples; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; ' fenilacetato de sódio; .solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermín; .ácido esparfósico; ' espicamicina D; aspiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor das células diferenciadas; Ínibidores da divisão de células diferenciadas; estipiamida; Ínibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista do péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosamino-glicanos sintéticos; talimustina;. metiodeto de tamoxifen;· tauromustina; tazaroteno;. tecogalano de sódio; tegafur; telurapirílio; . ínibidores de telomerase; temoporfina; temozolomide;' tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona de estimulação da tiróide; etil-etiopurpurina .. de . estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor todo-poderoso das células diferenciadas; ínibidores de translação; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptòrelina; tropisetron; turosteride; ínibidores de tirosi-na cinase; tirfostinas; ínibidores de UBC; ubenimex; factor inibidor do crescimento do senourogenital; antagonistas do receptor de urocinase; vapreotide; variolina B; terapia do gene de eritrócidos no sistema do vector; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina estimalamer.
Os agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio que causa dependência incluem, mas 150 não se limitam a, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina e agonista de opiato, 3-fenoxipiridina ou um antagonista de serotonina.
Exemplos de agentes anti-ansiedade úteis incluem, mas não se limitam a, benzodiazepinas, tais como, alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halaze-pam, lorazepam, oxazepam e prazepam; agentes que não contêm benzodiazepina, tal como, buspirona; e tranquilizantes, tais como, barbitúricos.
Exemplos de agentes ânti-diarreia úteis incluem, mas não se limitam a loperamida, difenoxilato com atropina, cloni-dina, octreótido e colestiramina. 0 composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e o outro agente, terapêutico, podem actuar de uma forma aditivada ou, num ambiente, sinergicamente. Num ambiente, o composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina é administrado normalmente· com outro agente terapêutico; por exemplo, uma composição que compreende .uma quantidade efeçtiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, . uma quantidade efeçtiva de outro agente terapêutico, também pode ser administrado. Alternativamente, uma composição contendo uma quantidade efeçtiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e uma composição diferente, que compreende uma quantidade efeçtiva de outro agente terapêutico, podem ser administradas concorrentemente. Noutro enquadramento, administra-se uma quantidade efeçtiva de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina antes da subsequente administração de uma quantidade efeçtiva de outro agente terapêutico. Neste enquadramento, o composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina é administrado enquanto outro agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto que o composto de 151 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina exerce o seu efeito preventivo ou terapêutico para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia. A composição da presente invenção prepara-se por um processo que compreende a mistura de um composto de 4-tetra-zolil-4-f enilpiperidina ou de um seu sal aceitável sob O ponto de vista farmacêutico e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A mistura faz-se utilizando processos conhecidos para misturar um composto (ou sal) e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, a composição prepara-se de tal modo que o composto de . 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina está presente na composição numa quantidade efectiva. 4.42 Kits A presente invenção engloba kits que podem simplificar a administração' .de um composto- de 4’-tetrazolil-4-fenilpiperi-dina a um animal.. Um kit . típico da presente invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um, composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina. Num, enquadramento, a forma de dosagem unitária é uma embalagem, num enquadramento, uma embalagem esterilizada, contendo uma quantidade efectiva de um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 kit pode ainda incluir um rótulo ou instruções impressas, que instruem sobre a utilização do composto de. 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. 0 kit pode ainda compreender uma forma de dosagem unitária de outro agente terapêutico, por exemplo, um frasco contendo uma quantidade efectiva do outro agente terapêutico. Num enquadramento, o kit compreende uma embalagem contendo uma 152 quantidade efectiva do composto de 4-tetrazolil-4-fenilpipe-ridina e uma quantidade efectiva de outros agentes terapêuticos. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam, aos listados antes.
Os kits da presente invenção podem ainda compreender um dispositivo que é útil para a administração das formas de dosagem unitárias. Exemplos desses dispositivos incluem, mas não se limitam a, seringas, sacos, adesivos, sacos de pomadas e inaladores.
Os exemplos que se seguem foram construídos para ajudar a compreender a presente invenção e não devem obviamente ser construídos no sentido de limitarem especificamente a invenção aqui descrita e as reivindicações. Essas variações da .presente invenção, incluindo a ' substituição de todos os equivalentes conhecidos agora ou desenvolvidos mais tarde, que estariam dentro' do previsto pelos especialistas na matéria e alterações na formulação ou alterações menores no desenho experimental devem ser consideradas como caindo dentro do âmbito da presente invenção e aqui incorporadas. 5. Exemplos
Os exemplos 1-7 relatam a síntese dos compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina da presente invenção.
5.1 Exemplo 1: Síntese do Composto AAA 153
Esquema 11 153
(A) (B) (C) A uma solução do composto (A) (3,0 mmole) e do composto (B) (3,0 mmole), no seio de 10 mL de DMF, adicionou-se 1,2 equivalentes de DIEÁ. Agitou-se a mistura a 80 °C, durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se no seio de acetato de etilo e lavou-se com água (20 mL x 2) . Extraiu-se a camada aquosa uma vez com acetato de etilo (25 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas (Na2S04) e eliminou-se o dissolvente, num evaporador rotativo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (NEt3 a 5 %/EtOAc a 25 %/hèxano a 70 %), para se obter' o produto do composto (C) desejado, sob a forma de um sólido incolor. Composto (C) : Rendimento: 85 %, pureza , (CLER) > 97 %; EM: m/z 381,3; RMN do 1H (CDC13) : δ 2, 05-2,15 ' (m, 4H) , 2,25-2,35 (m, 2H) , 2,4-2,5' (m, 4H) ,’ 2, 95-3,05- (m, 2H) , 4,0 (t, 1K) , 7,1-7,4 (m, 11H) , 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,55 (m, 2H).
Esquema 12
A uma solução do composto (C) (0,5 mmole), no seio de 10 mL de· tolueno, adicionou-se 2 equivalentes de Me3SiN3 e 0,1 154 equivalentes de tinóxido de dibutilo. Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo, em atmosfera de árgon, durante 24 horas. A CL/EM indicou uma reacção completa. Evaporou-se o dissolvente in vacuo. Os materiais .impuros foram dissolvidos no seio de CHC13 e carregados numa coluna, que foi carregada com 5 g de gel de sílica. A cromatografia sobre pressão foi realizada eluindo-se com Et3N a 5 %, acetato de etilo a 25 .% e hexano a 70 %, depois Et2N a 10 %, EtOAc a 40 %, hexano a 50 %. Finalmente, eluiu-se com NH3/H2O a 2 %, metanol a 15 % e CH2C12. a 83 %. Isto originou o composto (AAA) , sob a forma de um sólido. Composto (AAA): Rendimento: 30 %, pureza (CLER) > 97 %; EM: m/z 424,2; RMN do 1H (MeOD) : δ 2,3-2,5 (m, 4H) , 2,8-3,1 (m, 6H) , 3,4-3,5 (m, 2H) , 3,9. (t, 1H) , 7,1-7,3 (m, 15H) .
5.2 Exemplo 2: Síntese do Composto ACY
Esquema 13
(D) (B) (R) A uma solução do composto (D) (3,0 mmole) e do composto (B) (3,0 mmole), no seio de 10 mL de DMF, adicionou-se 1,2 equivalentes de DIEA. Agitou-se a mistura a 80.°C, durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se no seio de acetato de etilo e lavou-se com água (20 mL x 2). Extraiu-se a camada aquosa uma vez com acetato de etilo (25 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas (Na2SOá.) e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo. Purificou-se o 155 resíduo por cromatografia em coluna (NEt3 a 5 %/EtOAc a 25 %/hexano a 70 %), para se obter o produto do composto (E) desejado, sob a forma de um sólido incolor. Composto (E) : Rendimento: 80 %, pureza (CLER) > 97 %; EM: m/z 406,2; RMN do % (CDC13) : δ 2,0-2,1 (m, 4H) , 2,5-2,7 (m, 6H) , 2,9-3,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 15H).
Esquema 14
A uma solução'do composto (E) (4,0 mmole), no seio de 15 mL de p-xileno, adicionou-se 1,1 equivalentes de Me3SnN3. Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo, em atmosfera de árgon, durante 36 horas. Arrefeceu-se a.mistura e verteu-se em 150 mL de NaOH 1 M. Adicionou-se éter de dietilo (150 mL) e deixou-se esta solução em agitação à temperatura ambiente, durante 1 hora. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa no seio de éter de dietilo (150 mL x 1). Acidificou-se a camada aquosa para pH 6,3 com ácido acético/acetato de amónio. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água (100 mL) e triturou-se no seio de metanol frio, para se, obter o produto, sob a forma de um sólido branco. A cromatografia sob pressão, a eluição com acetato de etilo e depois com acetato de etilo:metanol (70:30), originou o composto (ACY), sob a forma de um sólido branco. O composto (ACY) (5,0 g, 11,14 mmole) foi suspenso em metanol em ebulição (200 ml) com agitação. Adicionou-se ácido sulfâmico (1,08 g, 11,14 mmole) em água quente (5 mL) , para formar uma solução clara. Deixou-se a solução arrefecer lentamente durante várias horas, depois 156 filtrou-se, para se obter o sal de sulfamato do composto (ACY) (4,46 g, 73 %) , sob a forma de agulhas brancas. Composto (ACY) (sal de sulfamato), pureza > 97 % (CLER); EM: m/z 449, 2; RMN do 1H (DMS0-d6) : δ 2,25-2,4 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H) , 2,55-2,65 (m, 2H) , 2,7-2,85 (m, 4Ή) , 3,1-3,25 (m, 2H),3,3-3,4 (s largo, 2H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 4H) , 7,4-7,5 (m, 8 H) .
5.3 Exemplo 3: Síntese dos Compostos ADI e BDI
Esquema 15
A uma solução do composto (ACY) (0,45 mmole), no seio de DMF anidro, adicionou-se trietilamina (0,54 mmole), seguido de um agente de alquilação (Br (CH2) 2C (0) O (CH2CH3) (0,54 mmole). Agitou-se a mistura resultante á 80 °C, durante a noite. Depois da reacçâo estar completa,· dividiu-se a mistura arrefecida entre éter e salmoura e separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSOJ e eliminou-se o dissolvente· num evaporador rotativo, para se obter uma goma incolor até amarelo pálido. A trituração no seio de éter/hexanos ou éter/acetato de etilo (1:1, 10 mL) precipitou o composto (ADI), sob a forma de um sólido branco a partir do licor mãe: rendimento: 24 %; pureza (CLER) >97 %; EM: m/z 549,3 (M +1); RMN do ΧΗ (DMSO-d6): δ 2,2-2,6 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,05 (t, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,95 (q, 2H) , 4,9 (t, 2H}., 7,1-8.,1 (m, 17H). 157 0 licor mãe contém o composto (ADI) e o composto (BDI), que foram separados utilizando processos de separação convencionais.
5.4 Exemplo 4: Sintese dos Compostos ADQ e BDQ
Esquema 16
A uma solução do composto (ACY) (0,45 mmole), no seio de DMF anidro, adicionou-se trietilamina (0,54 mmole), seguida de um agente de alquilação ( Br (0¾ ) 2NHSO2CH3) (0,54 mmole). Agitou-se a mistura resultante a 80 °C, durante a noite.
Depois da reacção estar completa, dividiu-se. a mistura arrefecida entre éter e salmoura e separou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04j e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo, para se obter uma goma incolor até amarelo pálido. A trituração no seio de éter/hexanos ou éter/acetato de etilo (1:1, 10 mL) precipitou o composto (ADQ) , sob a forma de um sólido branco a partir do licor mãe: rendimento: 59 %; pureza (CLER) > 97 %; EM: m/z 570,2 (M + 1); RMN do (CD3OD) : δ 2,1-2,3 (m, 6H) , 2,6-2,7 (m, 2H) , 2,75 (s, 3H) 2,85 (d, 4H) , 3,25-3,35 (m, 1H) , 3,6 (t, 2H) , 4,65 (t, 2H), 7,15-7,2 (m, 1H),' 7,25-7,35 (m, 6H), 7,38-7,45 (m, 8H). 0 licor mãe contém o composto (ADQ) e o composto (BDQ) , que foram separados utilizando processos de separação convencionais.
5.5 Exemplo 5: Sintese dos Compostos ACZ e BCZ 158
1) DMF.MBj 2) Bf^>CONH2 ACY
Esquema 17
nh2
BCZ A uma solução do composto (ACY) (0,45 mirtole) , no seio de DMF anidro, adicionou-se trietilamina (0,54 inmole) , seguida de 2-bromoacetamida (0,27 mmole) . Aqueceu-se a mistura resultante a 80 °C, durante a noite. Depois da reacção estar completa, dividiu-se a mistura arrefecida entre éter e salmoura e separou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo, para se obter uma goma amarela clara. A cromatografia sob pressão (S1O2, éter:metanol:hidróxido de amónio (1000:4:1)) originou o composto (ACZ)," sob a forma de um sólido branco. (Rendimento de 48 %).. Composto (ACZ): pureza > 97 % (CLER) ; EM: m/z 506,2 (M + 1); RMN.do ^ (DMSO-d6) : õ 1,8 (m, 2H) , 2,2 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 6H), 5,35 (s,'2H), 7,0-7,5 (m,.16H), 7,7 (m, 1H).
Uma posterior cromatografia providenciou o composto (BCZ).
5.6 Exemplo 6: Síntese do Composto AFD
Esquema 18
159
Fez-se uma suspensão de ácido 4-bromo-2,2-difenilbuti-rico (composto (F) , 23 g, 72 mmole) , no seio de 150 mL de clorofórmio e adicionou-se, gota a gota, 20 mL de cloreto de t.ionilo (270 mmole) . Depois da adição do cloreto de tionilo, adicionou-se .0,2 mL de dimetilformamida e aqueceu-se a solução resultante à temperatura de refluxo, durante 4 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional a pressão reduzida, para se obter o clorito do ácido 4-bromo-2,2-difenilbutírico (composto (G)), sob a forma de um óleo amarelo claro, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. A 100 mL : de uma solução aquosa saturada de Na2CC>3, adicionou-se 50 mL de uma solução de dimetilamina 2 M, no seio de tetra-hidrofur.ano. Arrefeceu-se a solução resultante para 0 °C e dissolveu-se uma solução do composto. (G) , preparada como. se descreveu antes, no seio de 100 mL de tolueno, adicionado, gota a gota. Agitou-se a .solução resultante durante 12 horas.· . Separaram-se as camadas orgânicas e aquosas da mistura reaccional e extraiu-se a camada aquosa com 30 mL de tolueno e depois extraiu-se 3 vezes com 100 mL de clorofórmio e combinaram-se. as f.ases orgânicas. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água (30 mL) , secaram-se (K2CO3) e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter um resíduo que cristalizou no. seio de metil-isobutil-cetona,' para se obter 12 g (rendimento de 53 %) de brometo de dimetil(tetra-hidro-3,3-difenil-2-furilideno) amónio (composto (H.) ) .
Esquemal9
160 A uma solução do composto (H) (3,0 inmole) e do composto (B) (3,0 mmole) , no seio de 10 mL de DMF, adicionou-se 3 equivalentes de Na2C03. Agitou-se a mistura a 80 °C, durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se no seio de acetato de etilo e lavou-se com água (20 mL x 2). Extraiu-se a camada aquosa uma vez com acetato de etilo (25 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2SC>4) e eliminou-se o dissolvente num évaporador rotativo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (NEt3 a 5 %/EtOAc a 25 %/hexano a 70 %), para se obter o produto do composto (I), sob a forma de cristais incolores: (rendimento: 81 %); pureza (CLER): > 97 %; EM: m/z 452,2; RMN do aH (CDCls) : δ 2,0· -2,1 (m, 4H) , 2,2 (m, 2H), 2, 3-2,4 (m, 5H) , 2,4-2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H) , 3,0 (s largo, 3H) , 7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 12H). :
Esquema 20
A uma solução do composto (I) (0,5 mmole), no seio de 10 mL de tolueno, adicionou-se 2 equivalentes de Me3SiN3 e 0,1 equivalentes de tinóxido de dibutilo. Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo, em atmosfera de árgon, durante 24 horas. A CL/EM indicou uma reacção completa. Evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. Os materiais impuros foram dissolvidos no seio de CHC13 e carregados numa coluna, que foi carregada com 5 g de gel de sílica. A cromatografia sob pressão foi realizada eluindo-se com Et3N a 5 %, acetato de etilo a 25 % e hexano a 70 %, depois Et3N a 10 %, EtOAc a 40 161 %, hexano a 50 % e, finalmente, eluiu-se com NH3/H2O a 2 %, metanol a 15 % e CH2CI2 a 83 %. Isto originou o composto (AFD), sob a forma de um sólido (rendimento: 35 %); pureza >97 % (CLER) ; EM: m/z 495,2; RMN do 1H (DMSO-d6) : δ 2,2 (s largo, 3H) , 2,3-2,4 (m, 2H) , 2,5 (m, 3H) , 2,6-2,7 (m, 2H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 2,9 (s largo, 3H) , 3,3-3,4 (s largo, 3H) , 7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 8H) .
5.7 Exemplo 7: Síntese dos Compostos AFE e BFE
Esquema 21
Ph Phy—-Pt Me2N0C
AFD A uma solução do composto (AFD). (0,40 mmole), no seio de DMF anidro, adicionou-se trietilamina (0,45 mmole), seguido do agente de alquilação Br(CH2)C(0)NH2 (0,45 mmole). Agitou-se a mistura resultante a 80 °C, durante a noite. Depois da reacção estar completa, verteu-se a mistura arrefecida em NaOH.1 M (150 mL) e extraiu-se no. seio. de acetato de etilo (2 x 100 mL). Secaram-se os extractos orgânicos (MgS04) e evaporou-se o dissolvente num evaporador rotativo, para se obter uma goma. A cromatografia rápida do resíduo (S1O2, éter: metanol: hidróxido de. amónio (200:10:1.)) originou o composto (AFE) , sob a forma de uma goma incolor: (rendimento 69 %); pureza > 97 % (CLER); EM: m/z 552,3 (M + 1); RMN do ^ (DMSO-d6) : δ 2,2-2, 3 (s largo, 3H), 2,35-3,0 (m, 11H), 3,3- 3,4 (m, 4H) , 5,35 (s, 2H), 7,15-7,5 (m, 16H) , 7,8 (s largo, 1H) .
Uma cromatografia posterior originou o composto (BFE). 162
5.8 Exemplo 8: Síntese dos Compostos AFV e BFV
Esquema 22
1) DMF.KEtj) Brx~^KHS02CH3 APD lUMta
AFV l-^.NHSOiCH;
IQjCKb BFV A uma solução do composto (AFD) (0,40 mmole), no seio de DMF anidro, adicionou-se trietilamina (0,45 mmole), seguida de um agente de alquilação Br (CH2) 2NHS02CH3 (0,45 mmole). Agitou-se a mistura resultante a 80 °C, durante a noite. Depois da reacção estar completa, verteu-se a mistura arrefecida .em NaOH 1 M (150 mL) e extraiu-se no seio de acetato de etilo (2 x .100 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos (MgSOí) e evaporou-se o dissolventè num evaporador rotativo, para se obter uma goma. A cromatografia rápida do resíduo (Si02, éter:metanol:hidróxido de amónio (200:10:1)) originou o composto (AFV) , sob a forma de uma goma incolor: (rendimento: 26 %); pureza > 97 % (CLER); EM: m/z 616,3 (M + 1); RMN do LH (DMS0-d6) : δ 2,1-2,2 (s largo, 3H) , 2,3-2,4 (m, 5H) , 2,75 (s, 3H). 2,9-2,10 (s largo, 3H) , 3,.3-3,4 (m, 6H) , 3,5 (m, 3H), 4,65 (m, 2H), 7,15-7,5' (m, 16H) .
Uma cromatografia posterior originou o composto- (BFV). 5.9 Exemplo 22: Ensaios de Afinidade de Ligação do Receptor μ- e SRO-1 0 exemplo que se segue vai demonstrar que os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina se ligam aos receptores de μ- ou SRO-1 e, de acordo com isto, são úteis para o tratamento ou a prevenção de dor ou de diarreia. 5.9.1 Materiais e Processos 163
Preparação da Membrana do Receptor de SRO-1
Todos os reagentes obtiveram-se na Sigma (St. Louis,
Mo.), a menos que se indique outra fonte. As membranas das células recombinantes de HEK-293 que expressam um receptor semelhante ao receptor de opióide humano (SRO-1) (Perkin
Elmer, Boston, MA) são preparadas fazendo a lise das células em tampão hipotónico arrefecido com gelo (MgCÍ2 2,5 mM, HEPES 50 mM, a pH 7,4) (10 mL/prato de 10 cm), seguido da homogeneização com um moinho de tecido/pilão de teflon. Recolhem-se as membranas por centrifugação a 30.000 x g, durante 15 minutos, a 4 °C e faz-se uma nova suspensão do aglomerado em tampão hipotónico até a uma concentração final de 1-3 mg/mL. Determinam-se as concentrações da proteína utilizando o reagente de ensaio da proteína da BioRád (Hercules, CA) com albumina de soro bovino como padrão. As aliquotas das membranas do receptor SRO-1. são armazenadas a -80 °C.
Processos de Ensaio de Ligação do Receptor de μ- e SRO-1
Os ensaios de ligação do radioligando deslocado a dose para- os receptores de SRO-1 e μ- receptores, utilizam 3H-noclceptína 0,1 nM ou 3H-diprenorf ina 0,2 nM (NEN, Boston, MA), respectivamente, com 5-20 mg de proteína da mem-brana/microtubo, num volume' final de' 500 mL- de tampão de ligação (MgCl2 2,5 mM, EDTA 1 mM, DMSO a 5 %, HEPES 50 mM, a pH 7,4). Realizaram-se as reacções na ausência ou na presença de concentrações crescentes de nociceptina não marcada (American Peptide Company, Sunnyvale, CA) ou naloxona, para SRO-1 e μ-, respectivamente. Todas as reacções foram realizadas em placas de polipropileno com. 96 microtubos fundos, durante 1-2 horas, à. temperatura ambiente. As reacções de' ligação . terminam por uma filtração rápida em 164 placas de filtro .Unifilter GF/C de 96 microtubos (Packard, Meriden, CT), pré-embebidas em polietilenimina a 0,5 %., utilizando um dispositivo de colheita de tecido de 96 microtubos (Brandel, Gaithersburg, MD) seguido da realização de três lavagens de filtração com 500 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo. Em seguida, secaram-se as placas do filtro a 50 °C, durante 2-3 horas. Adicionou-se um cocktail de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) (50 pL/microtubo) e fez-se a contagem das placas utilizando um Top-Count da Packard, durante 1 min/microtubos. Os dados são analisados utilizando as funções de ajustamento da curva de comparação num determinado sitio, em GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, CA). 5.9.2 _Dados de Ligação do Receptor μ
Geralmente, quanto mais baixo for o valor de Ki, mais efectivos são os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina no tratamento ou na prevenção da dor ou da diarreia. Normalmente, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão umKi (nM) de cerca. de 300 ou menos', para a ligação aos receptores de opióides p., Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão· um Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Noutro enquadramento,. os compostos, de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina da presente invenção terão um Ki (nM) de çerca de 10 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazo,lil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 1 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 0,1 ou menos. 0 composto AFD, um composto de 4-tetrazolil-4-fenilpiperídina ilustrativo, tem um Ki (nM) de 3.2 para a ligação aos receptores de opióides μ. 5,9.3
Dados de Ligação do Receptor de SRO-1 165
Geralmente, quanto mais baixo for o valor de Ki, mais efectivos são os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina no tratamento ou na prevenção da dor ou da diarreia. Normalmente, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos, para os receptores de SRO-1. Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolíl-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 2.000 ou menos. Noutro enquadramento, . os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 1.000 ou menos. Ainda noutro enquadramento,, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4— tetrazolil-4-fenilpiperidina terão um Ki (nM). de cerca de 10 ou menos. 5.10 Exemplo 23: Actividade Funcional yS do Receptor de opióide μ e SRO-1 0 exemplo que segue irá demonstrar que os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina estimulam a função do receptor de μ- ou SRO-1 e, de acordo com isto, são úteis para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia. 5.10.1 Materiais e Processos
Os ensaios funcionais com [35S]GTyS são conduzidos utilizando membranas do receptor de SRO-1 ou μ- recentemente descongeladas, conforme apropriado. As reacções do ensaio preparam-se adicionando sequencialmente os seguintes reagentes ao tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM,. HEPES 20 mM, a pH 7,4) em gelo (concentrações finais indicadas): proteína da membrana (0,066 mg/mL para o receptor de SRO-1 e 0, 02 6 mg/mL para o receptor de μ-), saponina (10 mg/mL), GDP (3 mM) e [35S]GTyS (0,20 nM; NEN) . A solução da 166 membrana preparada (190 pL/microtubo) é transferida para placas de polipropileno com 96 microtubos contendo 10 pL de soluções de stock 20x concentradas da nociceptina agonista, preparada no seio de dimetil-sulfóxido ("DMSO"). Incubaram-se as placas durante 30 minutos, à temperatura ambiente com agitação. As reacções terminam por filtração rápida em placas de filtração Unifilter GF/B com 96 microtubos (Packard, Meriden, Cl), utilizando um dispositivo de recolha de tecido de 96 microtubos (Brandel, Gaithersburg, MD) seguido de três lavagens de. filtração com 200 pL de tampão de ligação arrefecido com gelo (Naf^POi 10 mM, Na2HPC>4 10 mM, a pH 7,4). As placas dos filtros foram em seguida secas a 50 °C, durante 2-3 horas. Adicionou-se um cocktail de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) (50 pL/microtubo) e fez-se a contagem . das placas utilizando um Top-Count da Packard, durante 1 min/microtubos. Os dados são analisados utilizando as funções de ajustamento da curva sigmoidal de dose-resposta, em GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, CA). 5.10.2 Dados da Função do Receptor de p CE50 de p-GTP é a concentração de um. composto que providencia 50 % da resposta máxima para o composto no receptor p. Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina normalmente têm uma CE50 de p-GTP (nM) de cerca de 5.000 ou menos, estimulam a função do receptor μ-opióide. Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma CE50 de p-GTP (nM) de cerca de 1.000 ou menos. Ainda noutro .enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma CE50 de μ-GTP (nM) de cerca, de 100 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenílpíperídína terão uma CE50 de μ-GTP (nM) de cerca de 10 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os 167 compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma CE5o de μ-GTP (nM) de cerca de 0,1 ou menos. A percentagem de Emax de μ-GTP é o efeito máximo provocado,por um composto relativamente ao efeito provocado, por [D-Ala2, N-metil-Fen4, Gli-015]-encefalina ("DAMGO"), um agonista do padrão μ-. Geralmente, o valor de Emax (%) de μ-GTP mede a eficácia de um composto para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. Normalmente, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax (%} de μ-GTP maior do que 50 %. Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax {%} de μ-GTP maior do que 75 %. Ainda noutro enquadramento, os compostos de- 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão, uma Emax {%). de. μ-GTP maior do que. 88 %. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax. {%) de μ-GTP maior do que 100 %. 5.10.3 Dados da Função do Receptor de SRO-1 A CE5o de SR0-1-GTP é a concentração de um composto que providencia 50 % da resposta máxima para o composto no receptor SRO-1. Os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpi-peridína normalmente têm uma CE50 de SRO-1. (nM) de cerca de 10.000 ou menos, estimulam a função do receptor SRO-1-opióide. Num enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma CE50 de SR0-1-GTP (nM) de cerca de 1.000 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma CE50 de SRO-l-GTP (nM) de cerca de 100 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma CE50 de SRO-l-GTP (nM) de cerca de 50 ou menos. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-.fenilpiperidina terão uma CEso de SRO-l-GTP (nM) de cerca de 10 ou menos. 168 A percentagem de Emax de SRO-l-GTP é o efeito máximo provocado por um composto relativamente ao efeito provocado" por nociceptina, um padrão de agonista de SRO-1. Geralmente, o valor· de Emax (%) de SRO-l-GTP mede a eficácia de um composto para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. Normalmente, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax (%) de SRO-l-GTP maior do que 50 %. Num enqua dramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax .(%) de SRO-l-GTP maior do que 75 %. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina terão uma Emax (%) de SRO-l-GTP maior do que 88. %. Ainda noutro enquadramento, os compostos de 4-tetra-zolil-4-fenil-piperidína terão uma Emax (%) de SRO-l-GTP maior do .que'100 O, o *
Os itens que se seguem podem ajudar à compreensão da presente invenção:. 1. Composto de fórmula geral (Ia):
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo Ari representa um grupo -cicloalquilo C3-Cs, fenílo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada um deles insubstituído 169 ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo Ar2 representa um grupo fenílo, nsftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo G representa átomos de -H, grupos de fórmula geral -L- (CH2) nC02R4, -L-(CH2)nR5, -(alcileno Ci-C5)C02R4 ou -(alcileno Ci-CsJRs; o símbolo L representar um grupo —C(0)—> -S02- ou -S0-; o ' símbolo Ri . representar, átomos de. H, grupos C(0.)NH2, -C(0)NH0H, -CO2R4, -CH0, -CN, -alquilo Cx-C^ - C (0.) NH (al-quilo C1-C4 ) , -C(O)N(alquilo C1-C4} 2 ou grupos de fórmula geral
ou os símbolos R2 e R3 representam, cada um, inde-pendentemente, átomos de halogéneo, grupos -alquilo Ci-C3, -0{alquilo C1-C3) , -NH(alquilo C1-C3) ou -N-(alquilo C1-C3) 2; o símbolo R4 representa átomos.de H, grupos -alquilo Ci~ C10, -CH20 (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo CrC4)2' ou -CH2NH-(alquilo C1-C4) ; o símbolo R5 representa -NH2,. -NHSO2R4, -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -S02NH2, -C{0)NH (alquilo C1-C4). , C (0) N-(alquilo C1-C4) 2r -SO2NH (alquilo C1-C4) , -S02N- (alquilo Ci-C4)2, átomos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo (alquilo C3-C8) , fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada um deles insubstituído 170 ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo m representa um número inteiro de 0 a 4; o símbolo n representa um número, inteiro de.1 a 4; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo q representa lim número inteiro de 0 a 3; e o símbolo r representa um número inteiro de 1 a 6. 2. Composto, de acordo com o item 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Arp e Ar2 representam grupos fenilo. 3. Composto de acordo com o item 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o símbolo m = 1 e o símbolo G = átomo de H. 4. Composto de acordo com o item 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o símbolo. Ri representa um grupo -C(0)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4) , ou -C (0) N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4).. 5. Composto de acordo com o item 1, ou um .seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri representa -CN. 6. Composto de acordo com o item 1, ou .um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o símbolo p = 0 e o símbolo q = 0, 7. Composto ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com os itens 1 ou 2, em que o símbolo G representar um grupo de fórmula - (CH2) 2NHSO2H; 8. Composto de acordo com o item 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que G representar - 171 CH2C(0)NH2, -CH2C (0) NH (alquilo Ci-C«) ou -CH2C (O) N-(alquilo Ci--C4) (alquilo C1-C4) . 9. Composto de acordo com o item 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que G representa -(CH2)2C(0)0CH2CH3. 10. Composto de acordo com o item 1, Ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que G representa -(CH2)4C(0)0CH2CH3. 11. Composto de acordo com o item 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista, farmacêutico, em que p representa 1. 12. Composição, que contém uma quantidade efectiva de um composto ou de um seu sai aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com· o item 1, e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 13. Composição, de acordo com o item 12, que compreende ainda um analgésico opióide. 14. Composição, de acordo com o item 12, que compreende ainda, um analgésico não opióide. 15.. Composição, de acordo com o item 12, que compreende ainda um agente anti-emético. 16. Processo para o tratamento da dor num animal, em que se administrar uma quantidade efectiva de um composto de acordo com o item 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a um animal que dele necessite. 172 1 17. Processo de acordo com o item 16, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico opióide. 18. Processo de acordo com o item 16, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico não opióide. 19. Processo de acordo com o item 16, em compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um agente anti-emético. 20. Processo para estimular a função do receptor de opióide numa célula, que compreende o contacto de uma célula capaz de expressar um receptor de opióide com uma quantidade efectiva de um composto de acordo com o item 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. . 21. Composto de fórmula (Ib):
de vista em que: ou um seu farmacêutico, o simbolo Ari representa um 'grupo -cicloalquilo C3-C8, fenilo, nsftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroaxilo' com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada um deles insubstituído 173 ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo G representa átomos de -H, grupos de fórmula geral -L-(CH2} uC02R4, -L-(CH2)nR5, -{alcileno C1-C5) CO2R4 ou -(alcileno Ci-CsJRs; o símbolo L representa um grupo —C(0)—, -S02- ou -S0-; o símbolo Ri representa átomos de H, grupos -C(0)NH2, -C (0) KfHOH, -C02R4, -CHO, -CN,. -alquilo C1-C4, , -C (0) NH-(alquilo C1-C4) , -C(0)N{alquilo Ci-C4)2 ou grupos de fórmula geral
Tf /“\ . -C-N N-R4
os símbolos R2 . e R3 representam, cada um, inde-pendentemente, átomos de halogéneo,' grupos, -alquilo Ci-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3) ou -N-(alquilo
Cl-C3)2r o símbolo Ra representa átomos de H, grupos -alquilo Ci~ C10, -CH20 (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo Ci-C4)2 ou -CH2NH- . (alquilo C1-C4) ; o símbolo R5 representa -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -S02NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C4) , C (0) N-(alquilo C1-C4} 2, -S02NH (alquilo C1-C4), -S02N- (alquilo Ci-C4)2/ átomos de H, grupos -OH, -CN, ciclo(alquilo C3-C8), fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada um deles insubstituído ou 174 substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo m representa um número inteiro de 0 a 4; o símbolo n representa .um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo q representa um número inteiro de0.a 3; e o símbolo r representa um número inteiro entre 1 e 6. .22, Composto, de acordo com o item 21,· ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ari e Ar2 representam grupos fenilo, 23. Composto de acordo com o item 21, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que símbolo m = 1 e o símbolo G =átomo de H. 24. Composto de acordo com o item 21, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o: símbolo Ri representa um grupo -C(Ò)NH2, -C (0) NH (alquilo C1-C4), ou —C.(0) N- (alquilo C3.-C4) (alquilo C1-C4). 25. Composto de acordo com o item 21, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri representa -CN. 26. Composto de acordo com o item 21, ou um seusal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o.símbolo p = 0 e o símbolo q = 0. 27. Composto de acordo com o item 21 ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o símbolo G representa um grupo de fórmula - (CH2.) 2NHSO2H. 175 28. Composto de acordo com o item 21, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que G representa -CH2C(0) NH2, -CH2C (O)NH (alquilo C1-C4) ou -CH2C (0) N-(alquilo C1-C4} (alquilo C1-C4) . 29. Composto de acordo com o item 21, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que G representa - (CH2) 2C (0) OCH2CH3. 30. Composto de acordo com o item 21, ou um seu sal aceitável-sob o ponto de vista farmacêutico, em que G representa -(CH2)4C{0}0CH2CH3. 31. Composto de acordo com o item 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico, em que p representa 1.' 32. Composição, caracterizada pelo facto de' conter uma quantidade efectiva de um composto ou de um seu sal aceitável sob o ponto de ' vista farmacêutico, de acordo -com o item 21, e um.veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.' 33. Composição, de acordo com o item 32, que compreende -um analgésico opióide. 34. Composição, de acordo com o item 32, que compreende um analgésico não opióide. 35. Composição, de acordo com o item 32, que compreende um agente anti-emético. 36. Processo para o tratamento da dor num animal, em que se administra uma quantidade efectiva de um composto de 176 acordo com o item 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto dê vista farmacêutico, a um animal que dele necessite. 37. Processo de acordo com o item 36, que compreende ainda a administração de uma quantidade efeetiva.de um analgésico opióide. 36. Processo de aeórdo com o item 36, que compreende ainda a administraçãode uma quantidade efectiva de um analgésico não opióide. . 39. Processo de; acordo com o item'36, em que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um agente anti-heméticò. 40. Processo para estimular a função do receptor .de opióide numa célula, que compreende o' contacto de. uma célula capaz de expressar ' um receptor de opióide com. uma quantidade efectiva de um composto de acordo com o item 21 óu de um1 seu sal aceitável sob o ponto de vista .farmacêutico. 41.. Composto de fórmula (Ic} :
(Ic) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que: 177 o símbolo Ar3 representa um grupo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada um deles insubstituído ou.substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo G representa átomos de -H, grupos de fórmula geral -L- (CH2) nC02R4, -L-(CH2)nR5, - (alquile-no Ci-C5)COOR4 ou -(alcileno Ci^Cs)R5; o símbolo L representa um. grupo -C(O)-, -S02- ou -S0-; o símbolo Ri_ representa átomos de H, grupos -C(0)NH2, -C (0)NHOH, -C02R4/ -CHO, -CN, -alquilo Cq-CU, -C(0)NH (alquilo C1-C4) , -C (O) N (alquilo Ci-Cí)2 ou grupos de fórmula geral
ρη2)γ (CH2) ,
os símbolos R2 e R3 representam, cada um, . indepen— dentemente, átomos de halogéneo-, grupos -alquilo C1-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH (alquílo C1-C3) ou -N-(alquilo Cx- C3) 2 r o símbolo R4 representa átomos de H, grupos -alquilo Ci-C10, .-CH20 (alquilo 0α-ϋ4) , -CH2N (alquilo Ci-C^ ou -CH2NH-(alquilo C1-C4) ; o símbolo R5 representa -NH2, -NHS02R4, -C(0}NH2, -C (0) NHOH, -S02NH2, -C (0)NH (alquilo C1-C4) , C (0) N- (alquilo Ci-C4)2, -S02NH (alquilo C1-C4) , -S02N- (alquilo C1-C4J2,· átomos de H, grupos -OH, -CR, -ciclo (alquilo· C3-C8) ,· fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo com 5 a .7 átomos no núcleo, sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o .símbolo m representa um número inteiro de 0 a 4; o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo q representa um número inteiro de 0 a 3; e 178 o símbolo r representa um número inteiro entre 1 e 6. 42. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 41, em que Ar3 representa um grupo fenilo. 43. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 41, em que m = 1 e G ~ H. 44. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 41, em que R1 representa -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C4) ou .-C (0) N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) . 45. Composto ou um seu sal aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, de acordo. com 0 item 41, em que R1 repre- senta -CN. 46. Composto' ou um seu sal aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, de acordo com 0 item 41, em que R1 repre- senta p = 0 e q = 0.. 47. Composto ou um seu sal aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, de acordo com 0 item 41, em que G « - (ch2) 2nhso2h. 00 Composto ou um seu sal aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, de acordo com 0 item 41, em que G = -CH2C(0)NH2, -.CH2C(0)NH (alquilo Ci -C<) ou “CH2C (0) N (al- quilo C1-C4) (alquilo C1-C4 ) . 49.. Composto ou um seu sal aceitável soh 0 ponto de vista farmacêutico, de acordo com 0 item 41, em que G = - (CH2)2C (0)0CH2CH3. 179 50. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 41, em que G = -(CH2)4C(Q)OCH2CH3. 51. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 41, em que p = 1. 52. Composição caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade efectiva de um composto ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com o item 41 é um veiculo ou êxcipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 53. Composição de acordo com o item 52, que contém ainda um analgésico opióide. 54. Composição de acordo com o item' 52, que contém ainda um analgésico não opióide. 55.. Composição de acordo com o item 52,· que contém ainda' um agente anti-hemético. 56. Processo para o tratamento da dor num animal, em que se administra, ao animal que dela necessite, uma quantidade efectiva de um composto ou de um·seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com o item 41. 57. Processo de acordo com o item 56, em que compreender ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico opióide. 58. Processo de acordo com o item 56, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico não opióide. 180 59. Processo de acordo com o item 56, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um agente anti-hemético. 60. Processo para estimular a função de receptores de opióides numa célula, que compreende o contacto de uma célula capaz de expressar um receptor de opióide com uma . quantidade efectiva de um composto ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com o item 41. 61. Composto de fórmula (Id) :
(Id) ou um seu sal' aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o· símbolo Ar3 .representa um grupo fenilo, naftilo, antri-lo, fenantrilo ou heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada um·deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo G representa átomos de -H, grupos de fórmula geral -L- (CH2) nCOOR4,' -L-(CH2)nR5, -(alcileno Ci-C5)COOR,j ou -(alcileno Ci-C5)R5; o símbolo L representa um grupo -C(O)-, -S02- ou -SO-; o símbolo Ri representa átomos de H, grupos -C(0)NH2, -C (O)NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, . -alquilo C1-C4, -C(0)NH(al- 181 quilo C1-C4) , -G(0)N(alquilo ¢1-04)2 ou grupos de fórmula geral
ou os símbolos R2 e R3 representam, cada um, inde-pendentemente, átomos de halogéneo, grupos -alquilo Gi~ C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3) ou -N- (alquilo G1-C3) 2 o símbolo R4 representa átomos de H, grupos -alquilo Ci-C10, -CH2O (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo ' C1-C4) 2 · ou -CH2NH- . (alquilo C1-C4) ; o simbolo R5 representa -NHS02R4, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -S02NH2, -C(0)NH (alquilo C1-C4),' C(0)N-(alquilo Ci-C4)2, -S02NH (alquilo. C1-C4) ,' -S02N-(alquilo ¢1-04)2, átomos de H, grupos -OH, -GN, -cicloalquilo ¢3-03, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo com 5a 7 átomos no núcleo^. sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo m representar um número inteiro de 0 a 4; o símbolo n representar um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representar 0 ou.1; o símbolo q representar um número inteiro de 0 a 3; e o símbolo r representar um número inteiro entre 1 e 6.. 62. Gomposto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 61, em que Ar3 representa um grupo fenilo. 182 63. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 61, em que m = 1 e G = H. 64. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 61, em que R1 representa -C(0)NH2, -C (0}NH(alquilo C1-C4) ou -C(0)N (alquilo Ci-C4) (alquilo Ci-C4) . 65. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 61., em que- R1 representa -CN. 66. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 61, em que R1 representa p = 0 e q = 0. 67. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 61, em' que G = - (CH2)2NHS02H. 68. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com 0 item 61, em que G = -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NH (alquilo C1-C4) ou -CH2C (0) N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) . 69. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 61, em que G = -(CH2)2C(0)0CH2CH3. 70. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 61, em que G = -(CH2)4C(0)0CH2CH3. 183 71. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com o item 61, em que p = 1. 72. Composição que compreende uma quantidade efectiva de um composto ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo· com o item 61 e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 73. Composição de acordo com o item'72, .que contém ainda um analgésico opióide. 74. Composição de acordo com o item 72, que contém . ainda um analgésico não opióide. 75. Composição de acordo com o item 72, que contém ainda um agente anti-hemético. 76. Processo para o tratamento da dor num animal, em que se administrar, ao animal que dela necessite, uma quantidade efectiva de um composto ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com o item 61. 77. Processo de acordo com o item 76, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico opióide. 78. Processo de acordo com o item 7 6, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico não opióide. 7 9. Processo de acordo com o item 7 6, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um agente anti-hemético. 184 80. Processo para estimular a função de receptores de opióides numa célula que compreende o contacto de uma célula capaz de expressar um receptor de opióide com uma quantidade efectiva de um composto ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com o item 71.. 81. Processo de acordo com uma qualquer dos itens 20, 40, 60 ou 80, em que o receptor é um receptor K de opióide. 82. Processo de acordo com uma qualquer dos itens 20, 40., 60 ou 80, em que o receptor é um receptor μ de opióide. 83. Processo de acordo com uma qualquer dos itens 20, 40, .60 ou 80, em que o receptor é um receptor Õ de opióide. 84. Processo de acordo com uma qualquer dos itens 20, 40, 60 ou 80, em que o receptor é um receptor de ORL-1. 85. Processo· para preparar uma composição, que compreende a mistura de um composto de acordo com os itens 1, 21, 41 ou 61 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 86. Kit, que compreende uma embalagem contendo a composição de acordo com o item 1. 87. Kit, que compreende embalagem contendo a composição de acordo com o item 21. 88. Kit, que compreender uma embalagem contendo a composição de acordo com o item 41. 185 89. Kit, que compreende uma embalagem contendo a composição de acordo com o item 61. 90. Composição de acordo com o item 12, que compreende um agente anti-diarreico. 91. Composição de acordo com o item 32, que compreende ym agente anti-diarreico. 92. Composição de acordo com o item 52, que compreende um agente anti-diarreico. 93. Composição de acordo com o item 72, que compreende um agente anti-diarreico, 94. Processo para tratar diarreia num animal, que compreende a administração, ao animal que· dela necessite, de uma . quantidade efectiva de um composto de acordo com o item 1 ou um' seu sal aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico . 95. Processo de acordo com o item 94, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico opióide. 96. Processo de acordo com o item 94, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico não opióide. 97. Processo de acordo com o item 94, em que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um agente anti-hemético. 186 98. Processo para tratar diarreia num animal, que compreende a administração, ao animal que dela necessite, de uma quantidade efectiva de um composto de acordo com o item 21 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 99. Processo de acordo com o item 98, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico opióide. 100. Processo de acordo com o item 98, que compreende ainda a administração de uma quantidade èfectiva dè um analgésico não opióide. 101. Processo de acordo com o item 98, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um agente anti-hemético. 102. Processo para tratar'diarreia num animal, que compreende a administração, áo animal que dela necessite, de uma quantidade· efectiva.de um compostode acordo com o item 41 ou um seu sal aceitável sob o· ponto de vista farmacêutico. 103. Processo de'acordo com o item 102, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico opióide. 104. Processo de acordo com o item 102, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico não opióide. 105. Processo de acordo com o item 102, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva. de um agente anti-hemético. 187 106. Processo para tratar diarreia num animal, que compreende a administração, ao animal que dela necessite, de uma quantidade efectiva de um composto de acordo com o item 61 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 107. Processo de acordo com o item 106, que compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico opióide. 108. Processo de acordo com o item 106, que compreende.ainda a administração de uma quantidade efectiva de um analgésico não opióide. 109. Processo de acordo com o item. 106, que' compreende ainda a administração de uma quantidade efectiva de um agente anti-hemético. 110. Composto de fórmula
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 111. Composto de fórmula
188 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Lisboa, 17 de Setembro de 2008

Claims (9)

1 REINVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (Ia) ou (Ib):
ou ura seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: o símbolo Ari. representar um grupo -cicloalquilo C3—Cs, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com. 5 a 7 átomos no núcleo) , sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo Ar2 representar um grupo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo grupo R2; o símbolo G representar átomos de H, grupos de ' fórmula geral -L-(CH2) nC02R4, -L-(CH2)nR5, -(alcileno Ci-CsJCC^Rí ou -(alcileno Çi-C5)R5; o símbolo L representar um grupo -C(0)-, -SO2- ou -S0-; o símbolo Ri representar átomos de H, grupos -C(0)NH2, —C (0) NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, -(alquilo C1-C4) , -C (0) NH (alquilo C1-C4) , -C (0) N (alquilo Οχ-C4) 2 ou grupos de fórmula geral 2 2 ff /“Λ, —G—N N—R4
O II —c- os símbolos R2 e R3 representarem, cada um, inde-pendentemente, átomos de halogéneo, grupos -alquilo C1-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3) ou -N(alquilo Ci-C3)2; o símbolo R4 . representar, átomos de H, grupos -alquilo C1-C10, -CH20(alquilo C1-C4), -CH2N (al-quilo Cx-C4)2 ou -CH2NH (alquilo C1-C4) ; o símbolo R5 representar -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C (0) NHOH, -S02NH2, -C (0)NH (alquilo C1-C4) , C(0)N- (alquilo C1-C4) 2r -S02NH(alquilo C1-C4), -S02N-(al quilo Ci-C4)2, átomos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo-(alquilo C3-C8) , fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R2.; .0 símbolo m representar um número inteiro de 0 a 4; o símbolo n representar um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representar 0 ou 1; o símbolo q representar um número inteiro de 0 a 3; e o símbolo r representar um número inteiro de la 6.
2. Composto de fórmula geral (Ic) ou (Id) 3 H Ri G I
<W (M) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: o símbolo Ar3 representar um grupo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5 a 7 átomos no núcleo), sendo cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos representados pelo símbolo R2; o símbolo G representar átomos de H, grupos de fórmula geral -L- (CH2) nC (0) 0R4, ' -L-(CH2)nR5, ~(al- cileno Ci-Cs)CÓ0R4 ou -(alcileno Ci-C5)R5; o símbolo 1 representar um'grupo -C(0)-, -S02- ou -S0-; 0 símbolo Ri representar átomos de H,· grupos -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -CO2R4, -CH0, -CN, -{alquilo C1-C4) , -C (0) NH (alquilo C1-C4) , -C (O) N (alquilo Ci-C4} 2 ou grupos de fórmula geral
os símbolos R2 e R3 representarem, cada um, inde-pendentemente, átomos de halogéneo, grupos -alquilo C1-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3) ou -N (alquilo Ci-C3)2; 4 o símbolo R4 representar átomos de H, grupos -alquilo C1-C10, -CH20 (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo Ci~ C4) 2 ou -CH2NH (alquilo C1-C4) ; o símbolo R5 representar um grupo -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -CfOJNHOH, -S02NH2, -C(0)NH (alquilo C^ C4) , C (0) N (alquilo Ci-C4)2, -S02NH (alquilo (:4-04) , -S02N (alquilo Ci~C4)2, átomos de H, grupos -OH, -CN, -ciclo(alquilo C3-C8) , fenilo, naftílo, na-trilo, fenantrilo ou heteroarilo (com 5a 7 átomos no núcleo), sendo, cada um deles insubsti-tuído ou substituído com um ou mais grupos repre-sentados pelo símbolo R2; o símbolo m representar um número inteiro de 0 a 4; o símbolo n representar um número inteiro de 1 a 4; o símbolo p representar D ou 1; o símbolo q representar um número inteiro de 0 a 3; e o símbolo r representar um' número inteiro de 1 a 6.
3. Composto ou um sal do. composto, aceitável sob· o ponto de. vista farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de os símbolos Ari e Ar2 representarem grupos fenilo.
4. Composto ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo facto o símbolo Ar3 representar um grupo fenilo.
5. Composto ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com as reivindi-cações 1 ou 2, caracterizados pelo facto do símbolo m = 1 e o símbolo G -= átomo de H. 5
6. Composto ou um sal do composto, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caxacterizados pelo facto de o símbolo Ri representar um grupo -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo C1-C4), C (Ò) N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) ou -CN.
7. Composto ou um sal do composto, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de o símbolo p - 0 e . o símbolo q - = 0 .
8. Composto ou um sal do composto, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de o símbolo G representar um grupo de fórmula - (CH2) 2NHSO2H, -CH2C(0}NH2, CH2C(0.)NH (alquilo C1-C4) , -CH2C (0)N (alquilo C1-C4)- (alquilo C1-C4) , - (CH2) 2C (0) OCH2CH3' ou - (CH2).4C(0)0CH2CH3.
9. Composto ou um sal do composto, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo, com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de o símbolo p = 1. Lisboa, 17 de Setembro.de 2008
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