KR100886002B1

KR100886002B1 - 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR100886002B1
Application number: KR1020067017517A
Authority: KR
Inventors: 케빈 브라운; 티모시 제이 도일; 존 더블유 에프 화이트헤드
Original assignee: 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2005-01-31
Publication date: 2009-03-03
Also published as: IL177038A0; AU2005210496B2; US8039636B2; IL208214A0; JP4634401B2; WO2005075455A3; JP2007519749A; EP2277875A2; US20090240056A1; BRPI0506548A; CA2720312A1; CA2552087C; US20070072909A1; CA2552087A1; EP2277875A3; EP1709029A2; WO2005075455A2; KR20070026397A; US7557219B2; AU2005210496A1

Abstract

화학식 Ⅰ

상기 식에서, Ar¹은 일 또는 그 이상의 R²로 치환되거나 치환되지 않은 -C₃-C₈ 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴;

Ar²는 일 또는 그 이상의 R²로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴;

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 -(C₁-C₄ 알킬)기;

R¹은 -(CH₂)_nC(O)N(R³)(R⁴), 상기 중에서 R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 -(C₁-C₄ 알킬);

R²는 할로겐, -C₁-C₃알킬, -O-(C₁-C₃알킬), -NH(C₁-C₃알킬) 또는 -N((C₁-C₃알킬)₂;

n은 1 내지 4의 정수; 및

m은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.

에 의한 4-테트라졸릴-4-페닐 피페리딘 화합물 제조에 유용한 방법, 조성물 및 중간체가 개시된다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 피페리딘 환의 4-위치에 결합된 페닐기는 선택적으로 일 또는 그 이상의 R²기로 치환될 수 있다.

Description

4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법{METHODS FOR MAKING 4-TETRAZOLYL-4-PHENYLPIPERIDINE COMPOUNDS}

1. 발명의 분야

본 발명은 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물을 제조하기 위한 조성물, 중간체 및 방법에 관한 것이다.

2. 발명의 배경

통증은 의학적 상담과 치료를 구하는 환자들에게 가장 흔한 증상이다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 통증이 주로 자가 제어적(self-limited)인 반면, 만성 통증은 3개월 이상 지속될 수 있으며, 환자의 성격, 생활 방식, 기능성 또는 삶의 전반적 질에 중요한 변화를 야기할 수 있다(K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107, J. C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996).

전통적으로, 통증은 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 아세트아미노 펜(acetaminophenn), 이부프로펜(ibupropen), 페노프로펜(fenoprofen), 디플루시날(diflusinal) 및 나프록센(naproxen) 등의 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesic)를 투여하거나, 또는 모르핀(morphine), 하이드로모르폰(hydromorphone), 메타돈(methadone), 레보르파놀(levorphanol), 펜타닐(fentanyl), 옥시코돈(oxycodone) 및 옥시모르폰(oxymorphone) 등의 오피오이드 진통제(opioid analgesic)를 투여함으로써 조절되어 왔다.

하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌, 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물은 동물에 있어서, 통증 또는 설사를 예방하거나 치료하는데 유용하다.

상기 식에서,

Ar¹은 각각 일 또는 그 이상의 R²로 치환되거나 치환되지 않은, -C₃-C₈ 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴이며;

Ar²는 각각 일 또는 그 이상의 R²로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 나프 틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴;

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 -(C₁-C₄ 알킬)기;

R¹은 -(CH₂)_nC(O)N(R³)(R⁴), 상기에서 R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 -(C₁-C₄ 알킬);

R²는 할로겐, -C₁-C₃ 알킬, -O-(C₁-C₃ 알킬), -NH(C₁-C₃ 알킬) 또는 -N((C₁-C₃ 알킬)₂;

n은 1 내지 4의 정수; 및

m은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.

특정 실시예에서, 상기 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합된 페닐기가 선택적으로 일 또는 그 이상의 R²기(R²는 상기한 바와 같다)로 치환된다.

동물의 통증 및 설사를 예방 및 치료하는데 유용한 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 예시인 화학식 7의 화합물은 하기 구조를 가진다.

(4-[4-(2-카바모일메틸-2H-테트라졸-5-일)-4-페닐-피페리딘-1일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐-부티라미드)(4-[4-(2-carbamoylmethyl-2H-tetrazol-5-yl]-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-butyramide)

4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물, 그 합성방법 및 통증 또는 설사의 치료 또는 예방에 유효한 양의 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물의 통증 또는 설사의 예방 및 치료방법에 대한 예시는 공동 소유하는 미국 특허출원 일련번호 10/714,066로 2003년 11월 13일에 출원되고, 2004년 8월 5일에 공개된 미국 특허출원공개공보 US 2004/0152689 A1에 개시되어 있으며, 이는 전체적으로 본원발명에 참조문헌으로 병합된다.

또한, 다른 4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법도 개시되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,573,282호(Yaksh et al.)에는 로페라미드(loperamide)(4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티라미드 하이드로 클로라이드)의 제조방법이 기재되어 있다. 특히, 미국 특허 제6,573,282호에는 디메틸-(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴) 암모늄 브로마이드 및 p-클로로페닐-4-피페리디놀과 축합하여 4-(p-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부티라미드를 생성하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 상기 특허는 테트라졸기를 포함하는 화합물의 합성에 대하여는 개시하고 있지 않다.

다수의 연구에서, 니트릴 치환기로부터의 테트라졸기 형성에 관하여 개시되었다. 예를 들어, Berstein et al . J. Synth . Org . Chem .(1987)12: 1133-34는 트리에틸암모늄 클로라이드 존재하에, 150℃에서, 상응하는 니트릴 화합물을 N-메틸피롤리돈에서 소듐아자이드와 반응시킴으로써 특정 테트라졸 유도체를 형성하는 것을 기재하고 있다.

Demko et al . (2001) J. Org . Chem . 66: 7945-7850은 아연 브로마이드 존재하에, 니트릴 함유 분자를 소듐아자이드와 반응시킴으로써, 니트릴 치환기를 테트라졸로 변환시키는 것을 보고하고 있다. Demko에 의해 개시된 반응은 수용액 중에서 이루어진다.

Bold et al . (1998) J. Med . Chem . 41: 3387-3401은 리튬 클로라이드 존재하에, 용매로서 메톡시에탄올을 사용하여 환류 조건 하에서, 니트릴 함유 분자를 소듐아자이드와 반응시킴으로써, 니트릴을 상응하는 테트라졸로 변환시키는 것을 기재하고 있다.

Moltzen et al . (1994) J. Med . Chem . 37: 4085-4099는 환류 조건하, 알루미늄 트리클로라이드 존재하에, THF에서, 헤테로시클릭 알케닐 화합물(heterocyclic alkenyl compound)의 니트릴기를 소듐아자이드와 반응시킴으로써 상응하는 니트릴로 변화시키는 것을 기재하고 있다.

상기 인용된 문헌에 기재된 방법에도 불구하고, 향상된 테트라졸릴 함유 화합물의 제조방법이 여전히 요구되고 있으며, 특히, 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물, 즉, 상기 화학식 7의 화합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 향상된 제조방법이 요구된다.

본원의 상기 2에 언급된 내용은 이러한 인용 문헌이 본원발명의 종래기술임을 인정하는 것을 의미하는 것은 아니다.

3. 발명의 요약

일 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한 하기 화학식 2의 화합물

에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한 정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한 하기 화학식 4의 화합물

에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한 하기 화학식 9의 화합물

에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한 하기 화학식 5의 화합물

에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 소듐아자이드(sodium azide); 아연 염(zinc salt); 극성 비양성자성 용매(polar aprotic solvent)를 포함하는 용매; 및 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

일 실시예에서, 용매는 N-메틸피롤리돈 및 물의 혼합물을 포함한다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물(예, 화학식 7의 화합물) 제조에 유용한, 극성 비양성자성 용매; 비친핵성 염기; 하기 화학식 2의 화합물;

(화학식 2)

및 하기 화학식 Ⅱ의 구조를 가지는 알킬화제(alkylating agent)

상기 식 중, n은 1 내지 4의 정수;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 -(C₁-C₄ 알킬);

X¹은 -Br, -Cl, 또는 -I를 나타낸다

를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물(예, 화학식 7의 화합물) 제조에 유용한, 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

및 하기 화학식 6의 화합물

을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물(예, 화학식 7의 화합물) 제조에 유용한, 소듐아자이드; 아연 염; 및 하기 화학식 8의 화합물

을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물(예, 상기 화학식 7의 화합물) 제조에 유용한, 하기 화학식 9의 화합물,

(화학식 9)

하기 화학식 6의 화합물,

(화학식 6)

및 비친핵성 염기를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 14의 화합물

의 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 사용에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 하기 화학식 15의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 하기 화학식 13의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 하기 화학식 18의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 하기 화학식 20의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 하기 화학식 22의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 하기 화학식 24의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 하기 화학식 25의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 하기 화학식 26의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물

을 아연 염 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 소듐아자이드와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

상기 식에서, X는 Br 및 Cl과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 할로겐을 나타낸다.

과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 하기 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

의 제조방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은

(a) 수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

의 벤질기를 제거하여(debenzylation) 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 수득하고,

(b) 상기 화학식 5의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜, 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br 및 Cl 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 할로겐을 나타낸다.

과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 수득하고, 수소 기체 및 귀금속 촉매의 존재하에, 상기 화학식 4의 화합물의 벤질기를 제거하여 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 수득하고, 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

로 변환시키는 것을 포함하는, 상기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

(화학식 Ⅸ)

과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 수득하고, 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

로 변환시키는 것을 포함하는, 상기 화학식 7의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

을 아연 염 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 수득하고,

(b) 상기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

(화학식 2)

을 수득하고, 상기 화학식 2의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

로 알킬화시켜 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 수득하고, 수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 상기 화학식 4의 화합물의 벤질기를 제거하여 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 수득하고, 이를 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 8의 화합물

(화학식 8)

을 Zn(Br)₂등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 아연 염 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서, 소듐아자이드와 반응시켜, 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 수득하고,

(b) 상기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

특정 실시예에서, 극성 비양성자성 용매는 디옥산, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 용매는 적절한 극성 비양성자성 용매와 물의 혼합물이다. 그러한 실시예에서, 물과 극성 비양성자성 용매의 비는 약 10:1 내지 약 1:1 (물 : 극성 비양성자성 용매)의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 극성 비양성자성 용매는 디옥산이다.

다른 실시예에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서, 하기 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물

의 화합물을 수득하고,

(b) 상기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

다른 실시예에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 8의 화합물

(화학식 8)

을 아연 염 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서, 소듐아자이드와 반응시켜, 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 수득하고,

(b) 상기 화학식 9의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물

(화학식 10)

을 수득하고,

(c) 상기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

로 알킬화시켜 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

을 생성하는 것을 포함하는, 상기 화학식 7의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 극성 비양성자성 용매는 디옥산, N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 용매는 적절한 극성 비양성자성 용매와 물의 혼합물이다. 그러한 실시예에서, 물과 극성 비양성자성 용매의 비는 약 10:1 내지 약 1:1 (물 : 극성 비양성자성 용매)의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 극 성 비양성자성 용매는 디옥산이다.

다른 실시예에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

와 반응시켜, 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 수득하고,

(b) 수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 상기 화학식 4의 화합물의 벤질기를 제거하여 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 수득하고,

(c) 상기 화학식 5의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

을 형성시키는 것을 포함하는, 상기 화학식 7의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또다른 실시예에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 10의 화합물

(화학식 10)

을 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

와 반응시켜, 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

와 반응시켜, 하기 화학식 10의 화합물

(화학식 10)

을 수득하고,

(b) 상기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

과 반응시켜, 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

다른 실시예에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br 및 Cl등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 할로겐을 나타낸다.

과 반응시켜, 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 수득하고, 수소 기체 및 귀금속 촉매의 존재하에, 상기 화학식 4의 화합물의 벤질기를 제거시켜 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 형성하는 것을 포함하는, 상기 화학식 5의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 Ⅸ)

과 반응시켜, 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

(화학식 5)

다른 실시예에서, 본 발명은 수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

의 벤질기를 제거시켜 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

을 아연 염 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서, 소듐아자이드와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 수득하고, 수소 기체 및 귀금속 촉매의 존재하에, 상기 화학식 2의 화합물의 벤질기를 제거하여 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 8의 화합물

(화학식 8)

을 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 소듐아자이드 및 아연 염과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 용매는 디옥산과 물의 혼합물이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

(화학식 2)

을 수득하고, 상기 화학식 2의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서, 상기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

과 반응시켜, 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 수소 기체 및 귀금속 촉매의 존재하에, 하기 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

의 벤질기를 제거하여 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한, 하기 화학식 20의 화합물

(화학식 20)

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한, 하기 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한, 하기 화학식 ⅩⅡ의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다. 상기 식에서,

R⁵는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물등의, 그러나 이에 한정되 는 것은 아닌, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한, 하기 화학식 ⅩⅣ의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다. 상기 식에서,

n은 1 내지 4의 정수이며,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 -(C₁-C₄ 알킬)이며,

R⁵는

로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 화학식 ⅩⅣ의 화합물은 n이 1, R³ 및 R⁴는 모두 수소, R⁵는

인 화합물이다. 상기 실시예의 다른 측면에서, 상기 화학식 ⅩⅣ의 화합물은 n이 1, R³ 및 R⁴는 모두 수소, R⁵는

인 화합물이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 하기 화학식 21의 화합물

과 반응시켜 하기 화학식 22의 화합물

(화학식 22)

을 수득하고, 포름산 칼륨 및 Pd/C 존재하에, 에탄올에서, 상기 화학식 22의 화합물의 보호기를 제거하여(deprotection) 하기 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 수득하고, 상기 화학식 14의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 8의 화합물

(화학식 8)

을 아연 염 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 수득하고, 상기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 12의 화합물

과 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 하기 화학식 23의 화합물

과 반응시켜 하기 화학식 24의 화합물

(화학식 24)

을 수득하고, 포름산 칼륨 및 Pd/C 존재하에, 에탄올에서, 상기 화학식 24의 화합물의 보호기를 제거하여 하기 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

삭제

을 수득하고, 상기 화학식 25의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

또다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 18의 화합물

(화학식 18)

을 하기 화학식 19의 화합물

과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 17의 화합물

을 아연 염 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜 하기 화학식 18의 화합물

(화학식 18)

을 수득하고, 상기 화학식 18의 화합물을 하기 화학식 19의 화합물

(화학식 19)

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 하기 화학식 23의 화합물

(화학식 23)

과 반응시켜 하기 화학식 24의 화합물

(화학식 24)

(화학식 25)

을 제조하는 방법에 관한 것이다.

또다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

의 보호기를 제거하여, 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

(화학식 7)

로 변환하는 것을 포함하는, 상기 화학식 7의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

의 보호기를 제거하여 하기 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

(화학식 7)

또다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

을 수득하고, 상기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

또다른 실시예어서, 본 발명은 하기 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

을 비친핵성 염기 존재하에, 하기 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

을 수득하고, 상기 화학식 26의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

로 변환시키는 것을 포함하는 상기 화학식 7의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 22의 화합물

(화학식 22)

의 보호기를 제거하여 하기 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

(화학식 7)

로 변환시키는 것을 포함하는, 화학식 7의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 24의 화합물

(화학식 24)

의 보호기를 제거하여 하기 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

(화학식 7)

또다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 하기 화학식 21의 화합물

(화학식 21)

과 반응시켜 하기 화학식 22의 화합물

(화학식 22)

을 수득하고, 포름산 칼륨 및 Pd/C 존재하에, 에탄올에서, 상기 화학식 22의 화합물의 보호기를 제거하여, 하기 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

(화학식 7)

또다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 하기 화학식 23의 화합물

(화학식 23)

과 반응시켜 하기 화학식 24의 화합물

(화학식 24)

을 수득하고, 포름산 칼륨 및 Pd/C 존재하에, 에탄올에서, 상기 화학식 24의 화합물의 보호기를 제거하여, 하기 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

(화학식 7)

로 변환시키는 것을 포함하는, 화학식 7의 화합물의 제조방법에 관한 것이 다.

또다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 하기 화학식 12의 화합물

(화학식 12)

과 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

(화학식 7)

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 하기 화학식 28의 화합물

과 반응시켜 하기 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

(화학식 Ⅸ)

상기 식에서 X는 Br, Cl, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

과 반응시켜 하기 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

(화학식 7)

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한, 하기 화학식 35의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서 본 발명은 화학식 7의 화합물을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한, 하기 화학식 36의 화합물

또는 그의 염에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 하기 화학식 35의 화합물

(화학식 35)

과 반응시켜 하기 화학식 36의 화합물

(화학식 36)

을 수득하고, 포름산 칼륨 및 Pd/C 존재하에, 에탄올에서, 상기 화학식 36의 화합물의 보호기를 제거하여 하기 화학식 10의 화합물

(화학식 10)

을 수득하고, 상기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물

(화학식 7)

본 발명은 하기 상세한 설명과 실시예의 기재를 통해 더 충분히 이해될 수 있으며, 이는 본 발명의 비제한적인 태양을 예시하기 위한 것이다.

4. 발명의 바람직한 실시예에 대한 상세한 설명

4.1. 정의

본 명세서에 사용된 바와 같이, 포괄명칭 "4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물"은 하기 화학식 Ⅰ

(화학식 Ⅰ)

의 구조를 가지는 화합물을 나타낸다.

상기 식에서,

Ar¹은 각각 일 또는 그 이상의 R²로 치환되거나 치환되지 않은, -C₃-C₈ 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴;

Ar²는 각각 일 또는 그 이상의 R²로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴;

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 -(C₁-C₄ 알킬)기;

n은 1 내지 4의 정수; 및

m은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.

특정 실시예에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합된 페닐기는 선택적으로 일 또는 그 이상의 R²기로 치환될 수 있으며, R²는 상기와 같다.

"할라이드"는 플루오라이드(fluoride), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide)또는 아이오다이드(iodide)를 나타낸다.

"-할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타낸다.

"-(C₁-C₃) 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 포화 직쇄 -(C₁-C₃) 알킬의 대표적인 예는 -메틸, -에틸 및 -n-프로필이며, 포화 분지쇄 -(C₁-C₃) 알킬의 대표적인 예는 -이소프로필이다.

"-(C₁-C₄) 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 포화 직쇄 -(C₁-C₄) 알킬의 대표적인 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필 및 -n-부틸이며, 포화 분지쇄 -(C₁-C₄) 알킬의 대표적인 예는 -이소프로 필, -sec-부틸, -이소부틸 및 -tert-부틸이다.

본 명세서에 언급되는 특정 화학식의 화합물은 그 화합물의 염 형태도 포함하는 것으로 한다. 본 명세서에 개시된 화합물의 "염"은 산과 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물 또는 그 제조에 유용한 중간체의 염기성 질소기로부터 형성되는 염이다. 염의 예는 설파메이트(sulfamate), 설페이트(sulfate), 시트레이트(citrate,) 아세테이트(acetate), 옥살레이트(oxalate), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 아이오다이드(iodide), 나이트레이트(nitrate), 비설페이트(bisulfate) 포스페이트(phosphate), 에시드 포스페이트(acid phosphate), 이소니코티네이트(isonicotinate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 에시드 시트레이트(acid citrate), 타르트레이트(tartrate), 올레이트(oleate), 탄네이트(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 비타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말레이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 및 파모에이트(pamoate, 즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. "염"은 카르복실산 관능기 등의 산성 관능기를 가지는 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물 또는 그 제조에 유용한 중간체 및 무기 또는 유기 염기의 염에 관한 것이다. 염기 의 예는 나트륨, 칼륨 및 리튬 등의 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연 등의 다른 금속의 수산화물; 비치환 또는 하이드록시 치환 모노-, 디- 또는 트리알킬아민 등의 유기 아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸-N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸아민), 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민 등의 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민); N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민 등의 N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민; N-메틸-D-글루카민; 및 알기닌, 라이신 등의 아미노산을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.

4.2. 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법

4.2.1. 화합물 2 (1-벤질-4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)의 합성

일 실시예서, 본 발명은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화합물 1 (1-벤질-4-시아노-4-페닐피페리딘)(상업적으로 입수 가능)을 아연 할라이드(즉, ZnBr₂, ZnCl₂ 및 ZnI₂) 또는 Zn(ClO₄)₂ 또는 Zn(CF₃SO₃)₂ 등의 다른 적절한 아연 염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아닌, 아연 염 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜 화합물 2 (1-벤질-4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

특정 선택적인 실시예에서, 화합물 1의 피페리딘환의 4-위치에 결합된 페닐기는 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며, R²는 상기에 정의된 바와 같다.

반응식 1의 반응은 바람직하게는 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 수행된다. 반응식 1의 반응에 이용될 수 있는 적절한 극성 비양성자성 용매의 예는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 용매는 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드이다. 특정 실시예에서, 용매는 N-메틸피롤리돈이다.

특정 실시예에서, 반응식 1의 반응에 이용되는 용매는 적절한 극성 비양성자성 용매와 물의 혼합물이다. 그러한 실시예에서, 물에 대한 극성 비양성자 용매의 비는 약 50:1 내지 약 2:1 (v/v)(극성 비양성자성 용매 : 물)의 범위; 약 20:1 내지 약 4:1 (극성 비양성자성 용매 : 물)의 범위; 또는 약 15:1 내지 약 10:1 (극성 비양성자성 용매 : 물)의 범위 이내일 수 있다. 특정 실시예에서, 용매 혼합물은 N-메틸-피롤리돈 : 물이다.

특정 실시예에서, 반응식 1의 반응의 아연 염의 초기량은 화합물 1에 대하여 몰 기준으로 약 1 내지 5당량 범위, 또는 약 2 내지 4당량 범위 이내이다. 다른 실시예에서, 반응식 1의 반응의 아연 염의 양은 화합물 1에 대하여 몰 기준으로 약 3당량이다. 아연 염은 ZnBr₂, ZnCl₂ 및 ZnI₂를 포함하는 아연(할라이드)₂ 및 Zn(ClO₄)₂ 또는 Zn(CF₃SO₃)₂ 등의 다른 적절한 아연 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 특정 실시예에서, 아연 할라이드는 ZnBr₂이다. 아연 염은 Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin 으로부터 상업적으로 입수 가능하다.

반응식 1의 반응의 소듐아자이드의 초기량은 화합물 1에 대하여 몰 기준으로 약 1 내지 5당량 범위, 또는 약 2 내지 4당량 범위 이내이다. 다른 실시예에서, 반응식 1의 반응의 소듐아자이드의 양은 화합물 1에 대하여 몰 기준으로 약 4당량이다.

특정 실시예에서, 화합물 1은 염, 즉, 염산염(hydrochloride salt)으로서 공급되며, 이는 소듐아자이드와의 반응 전에 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 자유 아민으로 변환될 수 있다. 예를 들면, 화합물 1의 염산염은 클로로포름을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 유기 용매에 용해되어 Na₂CO₃ 포화 수용액으로 추출되는 용액을 형성한다. 유기층을 회수하고, 수층은 유기용매를 부가하여 역추출한다. 유기 용매층을 합쳐서 물로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 증발시켜 자유 아민으로서 화합물 1을 수득한다.

반응식 1의 반응은 감압, 상압 또는 상압보다 높은 상승압에서 수행할 수 있 다. 일 실시예에서, 반응은 상압에서 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 1의 반응은 비활성 분위기에서 수행된다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 반응식 1의 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다. 이러한 실시예의 비제한적인 다른 측면에서, 반응식 1의 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 1의 반응은 약 100℃ 내지 약 200℃의 범위; 약 120℃ 내지 약 150℃의 범위; 또는 약 130℃ 내지 약 140℃의 범위의 온도에서 수행된다.

반응식 1의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피(liquid chromatography in conjunction with mass spectroscopy, "LC/MS"), 박막 크로마토그래피(thin-layer chromatography, "TLC"), 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, "HPLC"), 기체 크로마토그래피(gas chromatography, "GC"), 기체-액체 크로마토그래피(gas-liquid chromatography, "GLC"), 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기(nuclear resonance spectroscopy("NMR") 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다. 일 실시예에서, 반응식 1에 의한 반응은 출발 물질이 소비될 때까지 수행되며, 다른 실시예에서는, 출발 물질인 화합물 1에 대한 생성물인 화합물 2의 비가 실질적으로 일정할 때까지 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 1의 반응은 화합물 1의 초기 농도가 약 0.05M 내지 1.0M의 범위, 또는 약 0.1M 내지 0.5M의 범위인 화합물 1의 용액을 이용하여 수행 된다. 특정 실시예에서, 반응식 1의 반응에서의 화합물 1의 초기 농도는 약 0.25M이다.

반응식 1에서 생성된 화합물 2는 하기 5.1에 개시된 것을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치를 이용하여 분리 및/또는 정제할 수 있다.

4.2.2. 화학식 Ⅲ의 화합물의 합성

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 화합물 2 (1-벤질-4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)을 비친핵성 염기 존재하에, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제와 반응시켜, 화학식 Ⅲ에 의한 화합물(즉, 화합물 4)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

n은 1 내지 4의 정수이며,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 -(C₁-C₄ 알킬)이며, 및

X¹은 -Br, -Cl 또는 -I를 나타낸다.

특정 실시예에서, 화합물 2 및 그로부터 생성되는 화학식 Ⅲ에 의한 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합된 페닐기는 선택적으로 일 또는 그 이상의 R²기로 치환될 수 있으며, R²는 상기에 정의된 바와 같다.

반응식 2의 반응은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 이루어지는 것이 바람직하다. 반응식 2의 반응에 이용될 수 있는 적절한 극성 비양성자성 용매의 예는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드이다. 특정 실시예에서, 용매는 디메틸포름아미드이다.

특정 실시예에서, 반응식 2의 반응에서 화합물 2의 초기 농도는 약 0.1M 내지 약 0.8M의 범위 이내, 또는 약 0.2M 내지 약 0.6M의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 반응식 2의 반응의 화합물 2의 초기 농도는 약 0.4M이다.

반응식 2의 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 2,3,4,6,7,8,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-α]아제핀(DBU) 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 염기 존재 하에 이루어질 수 있다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 트리 에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 반응식 2의 반응에서 화합물 2의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 0.5당량 내지 약 3.0당량의 범위 이내, 약 0.75당량 내지 약 2.0당량의 범위 이내, 또는 약 1.0당량 내지 약 1.5당량의 범위 이내로 존재한다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 탄산칼륨이다. 특정 실시예에서, 화학식 2의 반응에서 비친핵성 염기는 화합물 2의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 1당량이다.

특정 실시예에서, 반응식 2의 반응은 알킬화제가 반응식 2에 의한 반응에서 존재하는 화합물 2의 초기량에 대하여 몰 기준으로 약 0.80당량 내지 약 1.5당량의 범위 이내, 약 0.85당량 내지 약 1.2당량의 범위 이내, 또는 약 0.95당량 내지 약 1.1당량의 범위 이내로 존재하여 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 2의 반응에서 알킬화제는 반응식 2의 반응에서 존재하는 화합물 2의 초기량에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 존재한다. 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제를 포함하는 적절한 알킬화제가 반응식 2의 반응에 이용될 수 있으며, 바람직한 생성물인 화학식 Ⅲ에 의한 화합물을 생성한다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 브로모아세트아미드, 클로로아세트아미드 또는 아이오도아세트아미드 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 할로알킬아미드이다. 다른 비제한적 실시예에서, 알킬화제는 아크릴아미드이다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 브로모아세트아미드 또는 클로로아세트아미드이다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 브로모아세트아미드(화합물 3)인 반면에, 다른 특정 실시예에서 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 클로로아세트아미드(화합물 11)이다.

(화학식 3)

(화학식 11)

특정 실시예에서, 알킬화(alkylation)는 촉매량의 요오드 존재하에, 수행된다. 반응식 2의 반응의 이러한 측면에서 이용되는 요오드는 금속 염(MI_p) (상기 식 중, M은 Ⅰ족 또는 Ⅱ족 금속이며, M이 Ⅰ족 금속인 경우, p=1이고, M이 Ⅱ족 금속인 경우, p=2이다) 의 형태로 첨가될 수 있다. 특정 실시예에서, 요오드는 LiI, NaI, KI, CsI, CaI₂, MgI₂ 또는 SrI₂ 염으로서 공급된다. 특정 실시예에서, 반응식 2의 반응에 이용되는 요오드염은 테트라알킬암모늄의 요오드화물 뿐 아니라, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨, 요오드화리튬 및 요오드화세슘을 포함한다. 특정 실시예에서 요오드염은 NaI 또는 KI이다. 요오드염은 반응식 2의 반응에서 화합물 2의 초기량에 대하여 몰 기준으로 약 0.01당량 내지 약 2.0당량의 범위 이내, 약 0.05당량 내지 약 1.0당량의 범위 이내, 약 0.1당량 내지 약 0.6당량의 범위 이내, 또는 약 0.1당량 내지 약 0.25당량의 범위 이내로 존재한다.

반응식 2의 반응은 각종 실시예에서, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위 이내; 약 30℃ 내지 약 80℃ 범위 이내; 또는 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위 이내의 온도에서 수행된다.

반응식 2의 반응은 화합물 2를 화학식 Ⅲ에 의한 화합물로 변환시키기에 충분한 시간 동안 수행된다. 반응식 2의 반응은 일 실시예에서는, 출발 물질(즉, 화합물 2)가 소비될 때까지, 다른 실시예에서는, 출발 물질(화합물 2)에 대한 생성물(화학식 Ⅲ에 의한 화합물)의 비율이 실질적으로 일정하게 될 때까지 수행된다. 일반적으로, 반응식 2의 반응에 충분한 시간은 약 4시간 내지 약 48시간, 약 8시간 내지 약 36시간, 또는 약 12시간 내지 약 24시간의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 반응식 2에 의한 반응은 약 16시간 동안 수행된다.

반응식 2의 반응은 감압, 상압 또는 상압보다 놓은 상승압에서 수행할 수 있다. 일 실시예에서, 반응은 상압에서 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 2의 반응은 비활성 분위기에서 수행된다. 비제한적인 일 실시예에서, 반응식 2의 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다. 이 실시예의 비제한적인 다른 측면에서, 반응식 2의 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행된다.

반응식 2의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피(gas chromatography, "GC"), 기체-액체 크로마토그래피 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다.

반응식 2에 의하여 합성된 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 5.2에 개시된 바와 같 은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치를 이용하여 분리 및/또는 정제할 수 있다.

4.2.3. 화학식 Ⅳ의 화합물의 합성

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅲ의 화합물의 N-디벤질레이션(N-debenzylation) 단계를 포함하는, 화학식 Ⅳ에 의한 화합물(예, 화합물 5)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

n은 1 내지 4의 정수이며, 및

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 -(C₁-C₄ 알킬)이다.

특정 실시예에서, 화학식 Ⅲ에 의한 화합물, 또한 그로부터 생성되는 화학식 Ⅳ에 의한 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합한 페닐기는 일 또는 그 이상의 R² 로 치환되며, R²는 상기에서 정의된 바와 같다.

반응식 3의 반응은 극성 양성자성 용매를 포함하는 용매에서 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 극성 양성자성 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜 등의 저급 알코올을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다. 특정 실시예에서, 극성 양성자성 용매는 에탄올이다.

반응식 3의 반응에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 초기 농도는 약 0.025M 내지 약 0.8M의 범위 이내, 약 0.05M 내지 약 0.4M의 범위 이내, 또는 약 0.01M 내지 약 0.2M의 범위 이내로 존재한다.

특정 실시예에서, 반응식 3의 반응은 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 염산, 황산, 인산, 아세트산 또는 캄포르 설폰산 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 산 촉매 존재 하에 수행된다. 특정 실시예에서, 산 촉매는 염산 또는 아세트산이다. 특정 실시예에서, 산 촉매는 아세트산이다.

특정 실시예에서, 반응식 3의 반응에 이용되는 산 촉매는 화학식 Ⅲ의 화합물의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 0.01당량 내지 약 0.5당량의 범위 이내, 또는 약 0.05당량 내지 약 0.25당량의 범위 이내로 존재한다. 특정 실시예에서, 반응식 3의 반응에 이용되는 산 촉매는 화학식 Ⅲ의 화합물의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로, 약 0.1당량의 초기 농도로 존재한다.

반응식 3의 N-디벤질레이션(N-debenzylation)은 수소 기체 및 귀금속 촉매, 즉, 플래티넘-족 금속 촉매 존재 하에 수행될 수 있다. 적절한 귀금속 촉매는 기술분야에서 공지되어 있으며, 이리듐(iridium), 오스뮴(osmium), 팔라듐(palladium), 플래티넘(platinum), 로듐(rhodium) 또는 루테늄(ruthenium)을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 촉매는 일반적으로 활성화된 탄소 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 지지체(support)에 분포된 귀금속을 포함한다. 특정 실시예에서, 촉매는 팔라듐, 플래티넘, 로듐 또는 루테늄이다. 다른 실시예에서, 촉매는 팔라듐 또는 플래티넘이다. 특정 실시예에서, 촉매는 활성화된 탄소 지지체 상에 분포된 분말화된 팔라듐을 포함한다.

특정 실시예에서, 화학식 Ⅲ에 의한 화합물은 아르곤 분위기 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 비활성 분위기 하에서 극성 양성자성 용매에 용해된다. 이러한 실시예의 다른 측면에서, 화학식 Ⅲ에 의한 화합물의 용액, 산 촉매 및 귀금속 촉매를 포함하는 반응 혼합물을 함유하는 용기를 수소로 퍼지(purge)한다. 반응식 3의 반응은 대략 상압(약 14.7 psi(lbs./in²) 내지 약 500 psi의 범위 이내, 대략 상압(약 14.7 psi) 내지 약 100 psi의 범위 이내, 또는 대략 상압(약 14.7 psi) 내지 약 25 psi 범위 이내의 압력에서, 수소 기체 존재하에, 진행되도록 한다.

특정 실시예에서, 반응식 3의 반응은 약 5℃ 내지 약 100℃의 범위 이내; 약 15℃ 내지 약 50℃ 범위 이내; 또는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위 이내의 온도에서 진행된다.

반응식 3의 반응은 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물로 변환시키기에 충분한 시간 동안 수행된다. 반응식 3에 의한 반응은 일 실시예에서는, 출발 물질(화학식 Ⅲ의 화합물)이 소비될 때까지, 또는 다른 실시예에서는, 출발 물질(화학식 Ⅲ의 화합물)에 대한 생성물(화학식 Ⅳ의 화합물)의 비율이 실질적으로 일정해질 때까지 수행된다. 일반적으로, 반응식 3의 반응에 충분한 시간은 약 4시간 내지 약 48시간의 범위 이내, 약 8시간 내지 약 36시간의 범위 이내, 또는 약 12시간 내지 약 24시간의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 반응식 3의 반응은 약 16시간 동안 수행된다.

반응식 3의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 기체-액체 크로마토그래피 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다.

반응식 3에 의하여 합성된 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 5.3에 개시된 바와 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치를 이용하여 분리 및/또는 정제할 수 있다.

4.2.4. 화학식 Ⅶ에 의한 화합물의 제조방법

반응식 4는 화학식 Ⅶ에 의한 화합물(예, 화합물 6)의 제조방법을 도시한다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅴ에 의한 브로모산(bromoacid)을 티오닐클로라이드를 이 용하여 화학식 Ⅵ의 브로모산 클로라이드로 변환시킨다(J.S.Pizey, Synthetic Reactions 2: 65(1974)). 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이, Na₂CO₃ 등의 염기 존재 하에, 화학식 Ⅵ의 브로모산 클로라이드를 NH(Z¹)(Z²) (상기 식에서, Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 -(C₁-C₄ 알킬)기)와 선택적으로 반응시켜 화학식 Ⅶ에 의한 반응성 중간체를 생산한다.

상기 식에서,

W는 -C(Ar¹)(Ar²),

상기에서 Ar¹은 -C₃-C₈ 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴을 나타내며, 이는 각각 비치환되거나 또는, 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며;

Ar²는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴을 나타내며, 이는 각각 비치환되거나 또는, 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며;

R²는 할로겐, -C₁-C₃ 알킬, -O-(C₁-C₃ 알킬), -NH(C₁-C₃ 알킬) 또는 -N(C₁-C₃ 알킬)₂;

m은 0 내지 4의 정수이며, 및

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 -(C₁-C₄ 알킬)이다.

4.2.5. 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본원 발명은 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이, 적절한 비친핵성 염기 존재하에, 화학식 Ⅳ에 의한 화합물(예, 화합물 5)을 화학식 Ⅶ에 의한 화합물(예, 화합물 6)과 반응시켜 화학식 7의 화합물 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 화학식 Ⅰ에 의한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

Ar¹은 -C₃-C₈ 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴을 나타내며, 이는 각각 비치환되거나 또는, 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며;

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 -(C₁-C₄ 알킬)기이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 -(C₁-C₄ 알킬);

n은 1 내지 4의 범위의 정수이며; 및

m은 0 내지 4의 범위의 정수이다.

특정 실시예에서, 화학식 Ⅳ에 의한 화합물, 또한 그로부터 생성되는 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합한 페닐기는 일 또는 그 이상의 R²로 치환되며, R²는 상기에서 정의된 바와 같다.

반응식 5의 반응은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응식 5의 반응에서 이용될 수 있는 적절한 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드이다. 특정 실시예에서, 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드이다.

반응식 5의 반응에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 약 0.05M 내지 1.0M의 범위 이내, 약 0.1M 내지 약 0.5M의 범위 이내, 또는 약 0.2M 내지 약 0.3M의 범위 이내의 초기 농도로 존재한다.

특정 실시예에서, 반응식 5의 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-α]아제핀(DBU) 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 비친핵성 염기 존재하에, 수행된다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 트리에틸아민, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨이다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 탄산나트륨이다.

특정 실시예에서, 반응식 5의 반응에 이용된 비친핵성 염기의 초기량은 화학식 Ⅳ의 화합물의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 내지 약 4당량의 범위 이내, 약 1.5당량 내지 약 3당량의 범위 이내, 또는 약 2당량 내지 약 2.5당량의 범위 이내이다.

특정 실시예에서, 반응식 5의 반응에 이용된 화학식 Ⅶ의 화합물의 초기량은 화학식 Ⅳ의 화합물의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 0.6당량 내지 약 3당량의 범위 이내, 약 0.8당량 내지 약 2당량의 범위 이내, 또는 약 1당량 내지 약 1.5당량의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 반응식 5의 반응에 이용되는 화학식 Ⅶ의 화합물의 초기량은 화학식 Ⅳ의 화합물의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 1당량이다.

반응식 5의 반응은 감압, 상압, 또는 상압보다 높은 상승압에서 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 반응은 상압에서 이루어진다. 반응식 5의 반응은 비활성 분위기에서 이루어질 수 있다. 특정의 비제한적 실시예에서, 반응식 5의 반응은 질소 분위기하에서 이루어진다. 다른 비제한적 실시예에서, 반응식 5의 반응은 아르곤 분위기에서 이루어진다.

특정 실시예에서, 반응식 5에 의한 반응은 약 25℃내지 약 175℃의 범위 이내의 온도; 약 50℃ 내지 약 150℃의 범위 이내의 온도; 또는 약 75℃ 내지 약 125℃의 범위 이내의 온도에서 이루어진다. 특정 실시예에서, 반응식 5에 의한 반응은 약 100℃에서 이루어진다.

반응식 5의 반응은 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 화합물로 변환시키는 데 충분한 시간 동안 수행된다. 반응식 5에 의한 반응은, 일 실시예에서는, 출발 물질(즉, 화학식 Ⅳ의 화합물)이 소비될 때까지, 또는 다른 실시예에서는, 출발 물질(즉, 화학식 Ⅳ의 화합물)에 대한 생성물(즉, 화학식 Ⅰ의 화합물)의 비율이 실질적으로 일정해질 때까지 이루어진다. 일반적으로 반응식 5의 반응에 충분한 시간은 약 8시간 내지 약 48시간의 범위 이내, 약 12시간 내지 약 36시간의 범위 이내, 또는 약 16시간 내지 약 24시간의 범위 이내이다.

반응식 5의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 기체-액체 크로마토그래피, 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다.

반응식 3에 의하여 합성된 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 5.5에 개시된 바와 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치를 이용하여 분리 및/또는 정제할 수 있다.

4.2.6. 반응식 1 내지 5에 의한 화학식 7의 화합물의 제조방법

상기한 반응식 1 내지 5의 방법 및 시약을 조합하여 화학식 Ⅰ에 의한 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 반응식 6에 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅰ에 의한 화합물인 화학식 7의 화합물은 상기 4.2.1 내지 4.2.5에 개시된 방법과 조건 하에서 합성된다.

4.2.7. 화합물 9의 제조방법

다른 실시예에서, 본원 발명은 하기 반응식 7에 도시된 바와 같이, 화합물 8(4-시아노-4-페닐-피페리디늄 클로라이드)를 적절한 아연 염 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜 화합물 9(4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 화합물 8(상업적으로 입수 가능함) 및 그로부터 생성되는 부가적인 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합한 페닐기는 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며, R²는 상기에 정의된 바와 같다.

반응식 7의 반응은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 수행된다. 반응식 7의 반응에 이용될 수 있는 적절한 극성 비양성자성 용매의 예는 N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸설폭시드를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.

특정 실시예에서, 용매는 물과 적절한 극성 비양성자성 용매의 혼합물을 포함한다. 그러한 실시예에서, 극성 비양성성 용매에 대한 물의 비율은 약 10:1 내 지 약 1:1 (물 : 극성 비양성자성 용매)의 범위 이내; 약 5:1 내지 약 1:1 (물 : 극성 비양성자성 용매)의 범위 이내; 또는 약 2:1 내지 약 1:1 (물 : 극성 비양성자성 용매)의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 극성 비양성자성 용매는 디옥산이다. 특정 실시예에서, 용매는 64:36 비율인 물 : 디옥산의 혼합물이다.

특정 실시예에서, 반응식 7의 반응에 이용되는 아연 염의 초기량은 화합물 8에 대하여 몰 기준으로 약 1 내지 5당량의 범위 이내, 또는 약 2 내지 4당량의 범위 이내이다. 다른 실시예에서, 반응식 7의 반응의 아연 염의 초기량은 화합물 8에 대하여 몰 기준으로 약 3당량이다. 다른 실시예에서, 반응식 7의 반응의 아연 염의 초기량은 화합물 8에 대하여 몰 기준으로 약 2당량이다. 특정 실시예에서, 반응식 7의 반응의 아연 염의 초기량은 화합물 8에 대하여 몰 기준으로 약 1당량이다. 아연 염은 어떠한 적절한 아연 염이어도 좋고, ZnBr₂, ZnCl₂ 및 ZnI₂를 포함하는 아연(할라이드)₂ 및 Zn(ClO₄)₂ 또는 Zn(CF₃SO₃)₂ 등의 다른 적절한 아연 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 특정 실시예에서, 아연 염은 ZnBr₂, ZnCl₂ 및 ZnI₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 아연 할라이드이다. 특정 실시예에서 아연 염은 ZnBr₂이다.

특정 실시예에서, 반응식 7의 반응에 이용되는 소듐아자이드는 화합물 8에 대하여 몰 기준으로 약 1 내지 5당량의 범위 이내, 약 2 내지 4당량의 범위 이내의 초기량으로 존재한다. 특정 실시예에서, 반응식 7의 반응의 소듐아자이드는 화합물 8에 대하여 몰 기준으로 약 2당량이다.

반응식 7의 반응은 감압, 상압 또는 상압보다 높은 상승압에서 수행할 수 있다. 일 실시예에서, 반응은 상압에서 수행된다. 반응식 7의 반응은 비활성 분위기에서 수행할 수 있다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 반응식 1의 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다. 이러한 실시예의 비제한적인 다른 측면에서, 반응식 1의 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 7의 반응은 약 70℃ 내지 약 120℃의 범위 이내의 온도; 약 80℃ 내지 약 110℃ 범위 이내의 온도; 또는 약 90℃ 내지 약 100℃ 범위 이내의 온도에서 이루어진다.

반응식 7의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 기체-액체 크로마토그래피 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다. 반응식 7의 반응은 일 실시예에서는, 출발 물질인 화합물 8이 소비될 때까지; 또는 다른 실시예에서는, 출발 물질인 화합물 8에 대한 생성물인 화합물 9의 비율이 실질적으로 일정해질 때까지 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 7의 반응은 화합물 8의 초기 농도가 약 0.01M 내지 약 3.0M의 범위 이내, 약 0.025M 내지 약 2.0M의 범위 이내, 약 0.05M 내지 약 1.0M의 범위 이내, 또는 약 0.1M 내지 약 0.5M의 범위 이내, 또는 약 0.2M 내지 약 0.4M의 범위 이내인 화합물 8의 용액을 이용하여 수행된다. 특정 실시예에서, 반 응식 7의 반응은 화합물 8의 초기 농도가 약 0.4M인 화합물 8의 용액을 이용하여 수행된다.

반응식 7의 반응에서 생성된 화합물 9는 기술 분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치를 이용하여 분리 및/또는 정제할 수 있다. 특정 실시예에서, 반응식 7의 반응에서 생성된 화합물 9를 여과, 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의하여 분리한다. 특정 실시예에서, 반응식 7의 반응에서 생성된 화합물 9를 여과에 의하여 분리한다.

4.2.8. 화학식 Ⅷ에 의한 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 8에 도시된 바와 같이, 화합물 9(4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)을 화학식 Ⅶ의 화합물(예, 화합물 6)과 반응시켜 화학식 Ⅷ의 화합물(예, 화합물 10)에 의한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

Ar¹은 -C₃-C₈시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴을 나타내며, 이는 각각 비치환되거나 또는, 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며;

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 -(C₁-C₄ 알킬)기이며;

R²는 할로겐, -C₁-C₃알킬, -O-(C₁-C₃ 알킬), -NH(C₁-C₃ 알킬) 또는 -N(C₁-C₃ 킬)₂; 및

m은 0 내지 4의 범위의 정수이다.

특정 실시예에서, 화합물 9 및 그로부터 생성되는 화학식 Ⅷ의 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합한 페닐기는 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며, R²는 상기에 정의된 바와 같다.

반응식 8의 반응은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응식 8의 반응에 이용될 수 있는 적절한 극성 비양성자 용매의 예는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 극성 비양성자성 용매 는 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드이다. 특정 실시예에서, 극성 비양성자성 용매는 디메틸설폭시드이다.

반응식 8의 반응에서 화합물 9는 약 0.01M 내지 약 3.0M의 범위 이내, 약 0.02M 내지 약 2.0M의 범위 이내, 약 0.05M 내지 약 1.0M의 범위 이내, 약 0.1M 내지 약 0.8M의 범위 이내, 또는 약 0.2M 내지 약 0.4M의 범위 이내의 초기 농도를 가진다.

특정 실시예에서, 반응식 8의 반응은 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-α]아제핀(DBU), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 비친핵성 염기 존재하에 이루어진다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 DBU이다.

특정 실시예에서, 반응식 8의 반응에 이용되는 비친핵성 염기의 초기량은 화합물 9의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 내지 약 10당량의 범위 이내, 또는 약 2당량 내지 약 8당량의 범위 이내, 또는 약 3당량 내지 약 5당량의 범위 이내이다.

특정 실시예에서, 반응식 8의 반응에 이용된 화학식 Ⅶ에 의한 화합물의 초기량은 화합물 9의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 0.6당량 내지 약 3당량의 범위, 또는 약 0.8당량 내지 약 2당량의 범위 이내, 또는 약 1당량 내지 약 1.5당량의 범위 이내이다.

반응식 8의 반응은 감압, 상압 또는 상압보다 높은 상승압에서 수행될 수 있다. 일 실시예에서, 반응은 상압에서 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 8의 반 응은 비활성 분위기에서 수행된다. 특정의 비제한적 실시예에서, 반응식 8의 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다. 다른 특정의 비제한적 실시예에서, 반응식 8의 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 8의 반응은 약 5℃ 내지 약 50℃의 범위 이내의 온도; 약 10℃ 내지 약 40℃의 범위 이내의 온도; 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 범위 이내의 온도; 또는 약 20℃ 내지 약 25℃의 범위 이내의 온도에서 이루어진다.

반응식 8의 반응은 화합물 9를 화학식 Ⅷ의 화합물로 변환시키기에 충분한 시간 동안 수행된다. 반응식 8의 반응은 일 실시예에서는, 출발 물질(즉, 화합물 9)이 소비될 때까지, 다른 실시예에서는, 출발 물질(즉, 화합물 9)에 대한 생성물(화학식 Ⅸ에 의한 화합물)의 비율이 실질적으로 일정해질 때까지 수행된다. 일반적으로 반응식 8의 반응에 충분한 시간은 약 5분 내지 약 5시간의 범위 이내, 약 15분 내지 약 4시간의 범위 이내, 또는 약 0.5시간 내지 약 2시간의 범위 이내이다.

반응식 8의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피(gas chromatography, "GC"), 기체-액체 크로마토그래피 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다.

반응식 8에 의하여 생성된 화학식 Ⅷ의 화합물은 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치에 의하여 분리 및/또는 정제할 수 있다. 특정 실시예에서, 반응식 8에 의하여 생성된 화학식 Ⅷ의 화합물은 결정화, 추출 또는 크로마토그래피에 의하여 분리 및/또는 정제된다.

4.2.9. 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본 발명은 반응식 9에 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅷ에 의한 화합물(예, 화합물 10)을 비친핵성 염기 존재하에, 화학식 Ⅱ에 의한 화합물(예, 화합물 3 또는 화합물 11)과 반응시켜 화학식 Ⅰ에 의한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

Ar¹은 -C₃-C₈ 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 -(5-7원)헤테로아릴을 나타내며, 이는 각각 비치환되거나 또는, 일 또는 그 이상의 R²기로 치 환되며;

X1은 -Br, -Cl, 또는 -I이며;

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 -(C₁-C₄ 알킬)기이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 -(C₁-C₄ 알킬);

n은 1 내지 4의 범위의 정수이며; 및

m은 0 내지 4의 범위의 정수이다.

또한, 특정 실시예에서, 화학식 Ⅷ 및 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합된 페닐기는 일 또는 그 이상의 R²기로 치환될 수 있으며, R²는 상기에 정의된 바와 같다.

반응식 9의 반응은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 수행된다. 반응식 9의 반응에 이용될 수 있는 적합한 극성 비양성자성 용매의 예는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드이다. 특정 실시예에서, 용매는 디메틸포름아미드이다.

특정 실시예에서, 화학식 Ⅷ에 의한 화합물은 반응식 9의 반응에서 약 0.01M 내지 약 3.0M의 범위 이내, 약 0.015M 내지 약 2.0M의 범위 이내, 약 0.2M 내지 약 1.0M의 범위 이내, 약 0.025M 내지 약 0.8M의 범위 이내의 초기 농도, 약 0.05M 내지 약 0.6M의 범위 이내의 초기 농도, 또는 약 0.1M 내지 약 0.2M의 범위 이내의 초기 농도로 존재한다.

반응식 9의 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-α]아제핀(DBU) 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 비친핵성 염기 존재하에, 수행된다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 트리에틸아민, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨이다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 탄산칼륨이다.

특정 실시예에서, 반응식 9의 반응에 이용되는 비친핵성 염기의 초기량은 화학식 Ⅷ에 의한 화합물의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 0.5당량 내지 약 5당량, 약 1당량 내지 약 4당량, 또는 약 2당량 내지 약 3당량의 범위 이내이다.

특정 실시예에서, 반응식 9의 반응에 있어서 알킬화제는 반응식 9에 의한 반응에서 존재하는 화학식 Ⅷ에 의한 화합물의 초기량에 대하여 몰 기준으로 약 0.80당량 내지 약 1.5당량의 범위 이내, 약 0.85당량 내지 약 1.2당량의 범위 이내, 약 0.95당량 내지 약 1.1당량의 범위 이내로 존재한다. 특정 실시예에서, 반응식 9의 반응에 있어서 알킬화제는 반응에 존재하는 화학식 Ⅷ에 의한 화합물의 초기량에 대하여 몰 기준으로 약 1.0당량으로 존재한다. 화학식 Ⅰ에 의한 바람직한 생성물을 생성시키며, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 알킬화제가 반응식 9의 반응에 이용될 수 있다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 브로모아세트아미드, 클로로아세트아미드 또는 아이오도아세트아미드 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 할로알킬아미드이다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 브로모아세트아미드 또는 클로로아세트아미드이다.

특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 클로로아세트아미드이다. 다른 특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 클로로아세트아미드일 수 있으며, 알킬화는 촉매량의 요오드 존재하에 이루어진다. 반응식 9의 이러한 측면에 이용되는 요오드는 금속 염 (MI_p), (M은 Ⅰ족 또는 Ⅱ족 금속이며, M이 Ⅰ족 금속인 경우, p=1이고, M이 Ⅱ족 금속인 경우 p=2이다) 의 형태로 첨가된다. 특정 실시예에서, 요오드는 LiI, NaI, KI, CsI, CaI₂, MgI₂ 또는 SrI₂ 염으로서 공급된다. 특정 실시예에서, 반응식 9의 반응에 유용한 요오드 염은 테트라알킬 암모늄 요오드화물뿐만 아니라 요오드화칼륨, 요오드화나트륨, 요오드화리튬 및 요오드화세슘을 포함한다. 특정 실시예에서, 요오드 염은 NaI 또는 KI이다. 반응식 9의 반응에 이용되는 요오드 염의 초기량은 반응식 9에 의한 반응에 존재하는 화학식 Ⅷ에 의한 화합물의 초기량에 대하여 몰 기준으로 약 0.01당량 내지 약 1.0당량의 범위 이내, 약 0.05당량 내지 약 0.8당량의 범위 이내, 약 0.1당량 내지 약 0.6당량의 범 위 이내, 또는 약 0.2당량 내지 약 0.4당량의 범위 이내이다.

각종 실시예에서, 반응식 9의 반응은 약 30℃ 내지 약 90℃의 범위 이내의 온도; 약 40℃ 내지 약 80℃의 범위 이내의 온도; 또는 약 50℃ 내지 약 70℃의 범위 이내의 온도에서 이루어진다. 특정 실시예에서, 반응식 9의 반응은 약 60℃의 온도에서 수행된다.

반응식 9의 반응은 화학식 Ⅷ에 의한 화합물을 화학식 Ⅰ에 의한 화합물로 변환시키기에 충분한 시간 동안 수행된다. 반응식 9에 의한 반응은 일 실시예에서, 출발 물질(예, 화학식 Ⅷ에 의한 화합물)이 소비될 때까지 수행되며, 다른 실시예에서는, 출발 물질(화학식 Ⅷ에 의한 화합물)에 대한 생성물(화학식 Ⅰ에 의한 화합물)의 비율이 실질적으로 일정해질 때까지 수행된다. 일반적으로, 반응식 9에 의한 반응에 충분한 시간은 약 1시간 내지 약 16시간의 범위 이내, 약 2시간 내지 약 8시간의 범위 이내, 약 3시간 내지 약 6시간의 범위 이내, 또는 약 4시간 내지 약 5시간의 범위 이내이다.

특정 실시예에서, 반응식 9에 의한 반응은 비활성 분위기에서 이루어진다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 반응식 9의 반응은 질소 분위기하에서 이루어진다. 이러한 실시예의 비제한적 다른 측면에서, 반응식 9의 반응은 아르곤 분위기하에서 이루어진다.

반응식 9의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 기체-액체 크로마토그래피 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다.

반응식 9에 의하여 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치에 의하여 분리 및/또는 정제할 수 있다. 특정 실시예에서, 반응식 9에 의하여 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물은 결정화, 크로마토그래피(예, 실리카 겔 상에서)에 의하여, 또는 반응식 9에 의한 반응 혼합물을 물에 가한 후, 유기 용매에 의한 추출에 의하여 분리 및/또는 정제된다. 특정 실시예에서, 반응식 9에 의하여 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물은 결정화에 의하여 분리된다.

4.2.10. 반응식 7 내지 9에 의한 화학식 7의 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본 발명은 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 합성에 관한 것으로, 상기 반응식 7 내지 9의 방법 및 시약을 조합하여 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 예를 들어, 하기 반응식 10에 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 예시인 화학식 7의 화합물은 상기 4.2.7. 내지 4.2.9.에 개시된 방법 및 조건에 의하여 제조된다.

특정 실시예에서, 화합물 8의 화합물 9로의 변환은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 이루어진다. 특정 실시예에서, 극성 비양성자성 용매는 디옥 산, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 용매는 적절한 극성 비양성자성 용매와 물의 혼합물이다. 그러한 실시예에서, 극성 비양성자성 용매에 대한 물의 비율은 약 10:1 내지 약 1:1 (물 : 극성 비양성자성 용매)의 범위 이내일 수 있다. 특정 실시예에서, 혼합물 중의 극성 비양성자성 용매는 디옥산이다.

4.2.11. 화합물 14의 제조방법

(tert-부틸 4-페닐-4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트)

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 11에 도시된 바와 같이, 화합물 9 (4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)을 적절한 염기 존재하에, 수성 용매에서 화합물 12(디-tert-부틸디카보네이트)와 반응시켜 화합물 14(tert-부틸 4-페닐-4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 반응식 11에 이용되는 디-tert-부틸디카보네이트의 초기량 은 화합물 9에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 내지 3당량의 범위 이내, 또는 약 1당량 내지 약 2.5당량의 범위 이내이다. 다른 실시예에서, 반응식 11의 디-tert-부틸디카보네이트는 화합물 9에 대하여 몰 기준으로 약 1.5당량이다. 다른 실시예에서, 반응식 11의 디-tert-부틸디카보네이트는 화합물 9에 대하여 몰 기준으로 약 1.25당량이다. 특정 실시예에서, 반응식 11의 반응의 디-tert-부틸디카보네이트는 화합물 9에 대하여 몰 기준으로 약 1.1당량이다.

특정 실시예에서, 반응식 11의 반응에 이용되는 염기의 초기량은 화합물 9에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 내지 약 3당량의 범위 이내, 또는 약 1당량 내지 약 2.5당량의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 반응식 11의 반응의 염기는 화합물 9에 대하여 몰 기준으로 약 2.2당량이다. 염기는 어떠한 적절한 염기이어도 좋으며, NaOH 및 KOH로 이루어진 군으로부터 선택되어도 좋다. 특정 실시예에서, 염기는 NaOH이다.

반응식 11의 반응은 감압, 상압 또는 상압보다 높은 상승압에서 수행할 수 있다. 일 실시예에서, 반응은 상압에서 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 11의 반응은 비활성 분위기에서 수행된다. 특정 비제한적 실시예에서, 반응식 11의 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다. 다른 특정 비제한적 실시예에서, 반응식 11의 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 11의 반응은 약 5℃ 내지 약 100℃의 범위 이내의 온도; 약 10℃ 내지 약 75℃의 범위 이내의 온도; 또는 약 15℃ 내지 약 50℃의 범위 이내의 온도에서 수행된다. 특정의 비제한적 실시예에서, 반응식 11의 반응은 상온(즉, 약 20℃ 내지 약 25℃)에서 수행된다.

반응식 11의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 기체-액체 크로마토그래피 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다. 반응식 11의 반응은 일 실시예에서는, 출발 물질인 화합물 9가 소비될 때까지, 또는 다른 실시예에서는, 출발 물질인 화합물 9에 대한 생성물인 화합물 14의 비율이 실질적으로 일정해질 때까지 이루어진다.

특정 실시예에서, 반응식 11의 반응은 화합물 9의 초기 농도가 약 0.1M 내지 약 2M의 범위 이내, 약 0.25M 내지 약 1.5M의 범위 이내, 또는 약 0.5M 내지 약 1.25M의 범위 이내인 화합물 9의 용액을 이용하여 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 11의 반응은 화합물 9의 초기 농도가 약 0.8M인 화합물 9의 용액을 이용하여 수행된다.

반응식 11의 반응에 의하여 생성된 화합물 14는 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치에 의하여 분리 및/또는 정제할 수 있다. 특정 실시예에서, 반응식 11 에 의하여 생성된 화합물 14는 여과, 결정화, 크로마토그래피, 또는 추출에 의하여 분리 및/또는 정제된다. 특정 실시예에서, 반응식 11에 의하여 생성된 화합물 14는 여과에 의하여 분리된다.

4.2.12. 화합물 13의 제조방법

(tert-부틸-4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트)
다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 12에 도시된 바와 같이, 화합물 16(4-시아노-4-페닐-피페리딘: 화합물 8(4-시아노-4-페닐-피페리디늄 클로라이드)의 자유 염기)를 화합물 12(디-tert-부틸디카보네이트)와 반응시켜 화합물 13(tert-부틸 4-시아노-4-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

삭제

특정 실시예에서, 반응식 12의 반응에 이용되는 디-tert-부틸디카보네이트의 초기량은 화합물 16에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 내지 약 3당량의 범위 이내, 또는 약 1당량 내지 2.5당량의 범위 이내이다. 다른 실시예에서, 반응식 12의 반응의 디-tert-부틸디카보네이트의 초기량은 화합물 16에 대하여 몰 기준으로 약 1.5당량이다. 다른 실시예에서, 디-tert-부틸디카보네이트의 초기량은 화합물 16에 대하여 몰 기준으로 약 1.25당량이다. 특정 실시예에서, 디-tert-부틸디카보네이트의 초기량은 화합물 16에 대하여 몰 기준으로 약 1.1당량이다.

삭제

특정 실시예에서, 반응식 12의 반응에 이용되는 염기의 초기량은 화합물 16에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 내지 3당량의 범위 이내이다. 염기는 어떠한 적절한 염기이어도 좋으나, 예를 들어 NaOH 및 KOH로 이루어진 군으로부터 선택되어도 좋다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 염기는 NaOH일 수 있다.

반응식 12의 반응은 감압, 상압 또는 상압보다 높은 상승압에서 수행할 수 있다. 일 실시예에서, 반응은 상압에서 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 12의 반응은 비활성 분위기에서 수행할 수 있다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 반응식 12의 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행된다. 다른 비제한적 실시예에서, 반응식 12의 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 12의 반응은 약 5℃ 내지 약 100℃의 범위 이내의 온도; 약 10℃ 내지 약 75℃의 범위 이내의 온도; 약 15℃ 내지 약 50℃의 범위 이내의 온도; 또는 상온(즉, 약 20℃ 내지 약 25℃)에서 이루어진다.

반응식 12의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 기체-액체 크로마토그래피 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다. 반응식 12의 반응은 일 실시예에서, 출발 물질인 화합물 16이 소비될 때까지, 또는 다른 실시예에서는, 출발 물질인 화합물 16에 대한 생성물인 화합물 13의 비율이 실질적으로 일정해질 때까지 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 12의 반응은 화합물 16의 초기 농도가 약 0.1M 내지 약 2M의 범위 이내, 약 0.25M 내지 약 1.5M의 범위 이내, 또는 약 0.5M 내지 약 1.25M의 범위 이내인 화합물 16의 용액을 이용하여 수행된다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 반응식 12의 화합물 16의 초기 농도는 약 0.8M이다.

반응식 12의 반응에서 생성되는 화합물 13은 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치에 의하여 분리 및/또는 정제할 수 있다. 특정 실시예에서, 반응식 12의 반응에서 생성된 화합물 13은 여과, 결정화, 크로마토그래피, 또는 추출에 의하여 분리된다.

4.2.13. 화합물 14의 다른 제조방법

(tert-부틸-4-페닐-4-( 1 H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트)

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 13에 도시된 바와 같이, 화합물 13(tert-부틸 4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트)을 아연 할라이드(예, ZnBr₂, ZnCl₂ 및 ZnI₂) 또는 Zn(ClO₄)₂ 또는 Zn(CF₃SO₃)₂ 등의 다른 적절한 아연 염 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 아연 염 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜 화합물 14(tert-부틸 4-페닐-4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

특정의 선택적인 실시예에서, 화합물 13의 피페리딘환의 4-위치에 결합된 페닐기는 일 또는 그 이상의 R²로 치환되며, R²는 상기에 정의된 바와 같다.

특정 실시예에서, 반응식 13의 반응은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 이루어지는 것이 바람직하다. 특정 실시예에서, 반응식 13의 반응에서 이용될 수 있는 극성 비양성자성 용매의 예는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 용매는 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드이다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 용매는 N-메틸피롤리돈이다,

특정 실시예에서, 반응식 13의 반응에 이용되는 용매는 적절한 극성 비양성자성 용매와 물의 혼합물이다. 그러한 실시예에서, 물에 대한 극성 비양성자성 용매의 비율은 약 50:1 내지 약 2:1 (v:v)(극성 비양성자성 용매 : 물)의 범위 이내; 약 20:1 내지 약 4:1 (극성 비양성자성 용매 : 물)의 범위 이내; 또는 약 15:1 내지 약 10:1(극성 비양성자성 용매 : 물)의 범위 이내일 수 있다.

특정 실시예에서, 반응식 13의 반응에 이용되는 아연 염의 초기량은 화합물 13에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 내지 약 5당량의 범위 이내, 또는 약 2당량 내지 약 4당량의 범위 이내이다. 또 다른 실시예에서, 반응식 13의 반응의 아연 염은 화합물 13에 대하여 몰 기준으로 약 3당량이다. 아연 염은 Zn(ClO₄)₂ 또는 Zn(CF₃SO₃)₂ 등의 다른 적절한 아연 염 및 ZnBr₂, ZnCl₂ 및 ZnI₂를 포함하는 아연(할라이드)₂로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 아연 염은 ZnBr₂일 수 있다. 아연 염은 예를 들어, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin.으로부터 상업적으로 입수할 수 있다.

특정 실시예에서, 반응식 13의 반응의 소듐아자이드의 초기량은 화합물 13에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 내지 약 5당량의 범위 이내, 또는 약 2당량 내지 약 4당량의 범위 이내이다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 반응식 13의 반응의 소듐아자이드는 화합물 13에 대하여 몰 기준으로 약 4당량이다.

특정 실시예에서, 화합물 13은 염, 예를 들어 염산염으로서 공급되어, 소듐아자이드와의 반응 이전에 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 자유 아민으로 변환시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 13의 염산염은 클로로포름 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 유기 용매에 용해되어, 예를 들어 Na₂CO₃의 포화 수용액으로 추출되는 용액을 제공한다. 유기층을 회수하고, 수층을 부가량의 유기용매로 역추출한다. 유기층을 합쳐서, 물로 추출하고, 예를 들어, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 자유 아민으로서 화합물 13을 생성한다.

반응식 13의 반응은 감압, 상압 또는 상압보다 높은 상승압에서 수행할 수 있다. 일 실시예에서, 반응은 상압에서 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 13의 반응은 비활성 분위기에서 수행할 수 있다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 반응식 13의 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다. 이러한 실시예의 다른 비제한적 측면에서, 반응식 13의 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 13의 반응은 약 100℃ 내지 약 200℃의 범위 이내의 온도; 약 120℃ 내지 약 150℃의 범위 이내의 온도; 또는 약 130℃ 내지 약 140℃의 범위 이내의 온도에서 이루어진다.

반응식 13의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 기체-액체 크로마토그래피 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다. 반응식 13의 반응은 일 실시예에서, 출발 물질이 소비될 때까지, 또는 다른 실시예에서는, 출발 물질인 화합물 13에 대한 생성물인 화합물 14의 비율이 실질적으로 일정해질 때까지 수행된다.

특정 실시예에서, 반응식 13의 반응은 화합물 13의 초기 농도가 약 0.05M 내지 약 1.0M, 또는 약 0.1M 내지 약 0.5M인 범위 이내인 화합물 13의 용액을 이용하여 이루어진다. 이러한 실시예의 비제한적 일 측면에서, 반응식 13의 반응에서 화합물 13의 초기 농도는 약 0.25M이다.

반응식 13의 반응에서 생성된 화합물 14는 기술 분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치를 이용하여 분리 및/또는 정제할 수 있다.

4.2.14. 화학식 Ⅹ의 화합물의 합성

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 14에 도시된 바와 같이, 화합물 14(tert-부틸-4-페닐-4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트)를 비친핵성 염기 존재하에, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제와 반응시켜 화학식 Ⅹ에 의한 화합물(예, 화합물 15)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

n은 1 내지 4의 정수이며,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 -(C₁-C₄ 알킬)이며,

X¹은 -Br, -Cl 또는 -I이다.

특정 실시예에서, 화합물 14 및 그로부터 생성되는 화학식 Ⅹ에 의한 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합된 페닐기는 선택적으로 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며, R²는 상기에 정의된 바와 같다.

반응식 14의 반응은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응식 14의 반응에 이용될 수 있는 적절한 극성 비양성자성 용매의 예는 아세톤, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시예에서, 용매는 아세톤이다.

특정 실시예에서, 화합물 14는 반응식 14의 반응에서 약 0.1M 내지 약 0.8M의 초기 농도, 또는 약 0.2M 내지 0.6M의 초기 농도로 존재한다. 특정 실시예에서, 화합물 14는 반응식 14의 반응에서 약 0.4M의 초기 농도로 존재한다.

반응식 14의 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 또는 2,3,4,6,7,8,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-α]아제핀(DBU) 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 염기 존재 하에 이루어질 수 있다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 트리에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 반응식 14의 반응에서 화합물 14의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 0.5당량 내지 약 3.0당량의 범위 이내, 약 0.75당량 내지 약 2.0당량의 범위 이내, 또는 약 1.0당량 내지 약 1.5당량의 범위 이내로 존재한다. 특정 실시예에서, 비친핵성 염기는 탄산칼륨이다. 특정 실시예에서, 화학식 2의 반응에서 비친핵성 염기는 화합물 14의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 1당량이다.

특정 실시예에서, 반응식 14의 반응의 알킬화제는 반응식 14에 의한 반응에서 존재하는 화합물 14의 초기량에 대하여 몰 기준으로 약 0.80당량 내지 약 1.5당량의 범위 이내, 약 0.85당량 내지 약 1.2당량의 범위 이내, 또는 약 0.95당량 내지 약 1.1당량의 범위 이내로 존재한다. 특정 실시예에서, 반응식 14의 반응에서 알킬화제는 반응식 14의 반응에서 존재하는 화합물(14)의 초기량에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 존재한다. 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제를 포함하는 적절한 알킬화제가 반응식 2의 반응에 이용될 수 있으며, 바람직한 생성물인 화학식 Ⅹ에 의한 화합물을 생성한다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 브로모아세트아미드, 클로로아세트아미드 또는 아이오도아세트아미드 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 할로알킬아미드이다. 다른 비제한적 실시예에서, 알킬화제는 아크릴아미드이다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 브로모아세트아미드 또는 클로로아세트아미드이다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 클로로아세트아미드(화합물 11)인 반면에, 다른 특정 실시예에서 화학식 Ⅱ에 의한 알킬화제는 브로모아세트아미드(화합물 3)이다.

(화학식 3)

(화학식 11)

특정 실시예에서, 알킬화는 촉매량의 요오드 존재하에, 수행된다. 반응식 14의 반응의 이러한 측면에서 이용되는 요오드는 금속 염(MI_p) (상기 식 중, M은 Ⅰ족 또는 Ⅱ족 금속이며, M이 Ⅰ족 금속인 경우, p=1이고, M이 Ⅱ족 금속인 경우, p=2이다) 의 형태로 첨가될 수 있다. 특정 실시예에서, 요오드는 LiI, NaI, KI, CsI, CaI₂, MgI₂ 또는 SrI₂ 염으로서 공급된다. 특정 실시예에서, 반응식 14의 반응에 이용되는 요오드염은 테트라알킬암모늄의 요오드화물 뿐 아니라, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨, 요오드화리튬 및 요오드화세슘을 포함한다. 특정 실시예에서 요오드염은 NaI 또는 KI이다. 요오드염은 반응식 14의 반응에서 화합물 14의 초기량에 대하여 몰 기준으로 약 0.01당량 내지 약 2.0당량의 범위 이내, 약 0.05당량 내지 약 1.0당량의 범위 이내, 약 0.1당량 내지 약 0.6당량의 범위 이내, 또는 약 0.1당량 내지 약 0.25당량의 범위 이내로 존재한다.

반응식 14의 반응은 특정 실시예에서, 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위 이내; 약 25℃ 내지 약 80℃ 범위 이내; 또는 약 30℃ 내지 약 70℃ 범위 이내의 온도에서 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 14의 반응은 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위 이내의 온도에서 수행된다.

반응식 14의 반응은 화합물 14를 화학식 Ⅹ에 의한 화합물로 변환시키기에 충분한 시간 동안 수행된다. 반응식 2의 반응은 일 실시예에서는, 출발 물질(예, 화합물 14)가 소비될 때까지, 다른 실시예에서는, 출발 물질(화합물 14)에 대한 생성물(화학식 Ⅹ에 의한 화합물)의 비율이 실질적으로 일정하게 될 때까지 수행된다. 일반적으로, 반응식 14의 반응에 충분한 시간은 약 4시간 내지 약 48시간, 약 8시간 내지 약 36시간, 또는 약 12시간 내지 약 24시간의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 반응식 14에 의한 반응은 약 16시간 동안 수행된다.

반응식 14의 반응은 감압, 상압 또는 상압보다 놓은 상승압에서 수행할 수 있다. 일 실시예에서, 반응은 상압에서 수행된다. 특정 실시예에서, 반응식 14의 반응은 비활성 분위기에서 수행된다. 비제한적인 일 실시예에서, 반응식 14의 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다. 이 실시예의 비제한적인 다른 측면에서, 반응식 14의 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행된다.

반응식 14의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 기체-액체 크로마토그래피 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다.

반응식 14에 의하여 합성된 화학식 Ⅹ의 화합물은 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치를 이용하여 분리 및/또는 정제할 수 있다.

4.2.15. 화학식 Ⅳ의 화합물의 합성

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 15에 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅹ에 의한 화합물의 피페리딘 질소의 보호기를 제거하여 화학식 Ⅳ에 의한 화합물(예, 화합물 5)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

n은 1 내지 4의 정수이며,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 -(C₁-C₄ 알킬)이다.

특정 실시예에서, 화학식 Ⅹ에 의한 화합물 및 그로부터 생성된 화학식 Ⅳ에 의한 화합물의 피페리딘환의 4-위치에 결합한 페닐기는 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며, R²는 상기에 정의된 바와 같다.

반응식 15의 반응은 메틸렌 클로라이드(CH₂Cl₂) 또는 1,2-디클로로에 탄(ClCH₂CH₂Cl) 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 용매에서 이루어지는 것이 바람직하다. 특정 실시예에서, 용매는 메틸렌 클로라이드이다.

특정 실시예에서, 화학식 Ⅹ에 의한 화합물은 반응식 15의 반응에서 약 0.025M 내지 약 0.8M의 범위 이내, 약 0.05M 내지 약 0.4M의 범위 이내 또는 약 0.1M 내지 약 0.2M의 범위 이내의 초기 농도로 존재한다.

특정 실시예에서, 반응식 15의 반응은 트리플루오로아세트산 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 적절한 산 촉매 존재하에 이루어진다. 기술분야에서 공지된 Boc 기를 제거하는 다른 방법도 이용될 수 있으며, 그 예로는 25℃, 3M HCl_(aq)/에틸아세테이트에서 반응시키는 것을 들 수 있다.

특정 실시예에서, 반응식 15의 반응에 이용되는 산 촉매는 화학식 Ⅹ에 의한 화합물의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 1당량 내지 약 4당량의 범위 이내로 존재한다. 특정 실시예에서, 반응식 15의 반응에 이용되는 산 촉매는 화학식 Ⅹ에 의한 화합물의 초기 농도에 대하여 몰 기준으로 약 2당량 내지 약 3당량의 범위 이내로 존재한다.

특정 실시예에서, 화학식 Ⅹ에 의한 화합물은 아르곤 분위기 등의, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 비활성 분위기하에서 용매에 용해된다. 이러한 실시예의 다른 측면에서, 화학식 Ⅹ에 의한 화합물 용액과 산 촉매를 포함하는 반응 혼합물을 함유하는 용기를 아르곤으로 퍼지한다. 그 후, 반응식 15에 의한 반응은 아르곤 기체 존재하에 대략 상압(약 14.7psi(lbs./in2)) 내지 약 500psi 범위 이내의 압력, 대략 상압(약 14.7psi) 내지 약 100psi의 범위 이내, 또는 대략 상압(약 14.7psi) 내지 약 25psi의 범위 이내의 압력에서 진행된다.

특정 실시예에서, 반응식 15의 반응은 약 5℃ 내지 약 100℃의 범위 이내의 온도; 약 10℃ 내지 약 75℃의 범위 이내의 온도; 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 범위 이내의 온도에서 이루어진다.

반응식 15의 반응은 화학식 Ⅹ에 의한 화합물을 화학식 Ⅳ에 의한 화합물로 변환시키기에 충분한 시간 동안 이루어진다. 반응식 15의 반응은 일 실시예에서는, 출발 물질(화학식 Ⅹ에 의한 화합물)이 소비될 때까지, 또는 다른 실시예에서는, 출발 물질(화학식 Ⅹ에 의한 화합물)에 대한 생성물(화학식 Ⅳ에 의한 화합물)의 비율이 실질적으로 일정해질 때까지 이루어진다. 일반적으로, 반응식 15에 의한 반응에 충분한 시간은 약 1시간 내지 약 48시간의 범위 이내, 약 2시간 내지 약 36시간의 범위 이내, 또는 약 4시간 내지 약 24시간의 범위 이내이다. 특정 실시예에서, 반응식 15의 반응은 약 16시간 동안 수행된다.

반응식 15의 반응의 진행은 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 기체-액체 크로마토그래피, 및/또는 ¹H 및 ¹³C NMR 등의 핵자기 공명 분석기 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터할 수 있다.

반응식 15에 의하여 합성된 화학식 Ⅳ의 화합물은 기술분야에서 공지된 방법, 시약 및 장치를 이용하여 분리 및/또는 정제할 수 있다.

4.2.16. 반응식 11 내지 15에 의한 화학식 7의 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본 발명은 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 반응식 11 내지 15의 방법 및 시약을 조합하여 화학식 Ⅰ에 의한 화합물을 제공한다. 예를 들어, 하기 반응식 16에 도시된 바와 같이, 상기 4.2.11 내지 4.2.15에 기술된 방법 및 조건에 의하여 화학식 Ⅰ에 의한 화합물인 화학식 7의 화합물을 제조한다.

4.2.17. 화합물 18의 제조방법

삭제

5-벤질-2H-테트라졸

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 17에 도시된 바와 같이, 화합물 17(2-페닐-아세토니트릴 또는 벤질니트릴)(상업적으로 입수가능함)을 트리에틸아민 하이드로클로라이드 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜 화합물 18(5-벤질-2H-테트라졸)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

일 실시예에서, 상업적으로 입수 가능한 화합물 17을 95~100℃에서, 16시간 동안, 비활성 기체(예, 아르곤) 하에, 톨루엔에서 소듐아자이드와 트리에틸아민 하이드로클로라이드로 처리한다. 다른 실시예에서, 상기 반응식 1, 7 및 13에 기재된 방법, 하기 5.1의 실시예 1 및 5.17의 실시예 17에 기재된 방법에 의하여 니트릴(화합물 17)을 상응하는 테트라졸(화합물 18)로 변환시킬 수 있다. 이러한 실시예의 다른 측면에서, 화합물 17의 페닐기는 선택적으로 일 또는 그 이상의 R²기로 치환되며, 그에 의하여 그러한 R²기를 포함하는 화학식 Ⅰ의 상응하는 화합물을 제공한다.

4.2.18. 화합물 20의 제조방법

5-벤질-2-(2-페닐프로판-2-일)-2H-테트라졸

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 19에 도시된 바와 같이, 화합물 18을 화합물 19(1-(프로프-1-엔-2-일)벤젠)와 반응시켜 화합물 20(5-벤질-2-(2-페닐프로판-2-일)-2H-테트라졸)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

이러한 방법으로, 화합물 18을 예를 들어, 하기 5.17의 실시예 17의 조건 하에서 화합물 19 및 트리클로로아세트산과 반응시켜, 화합물 18의 2-위치를 실질적으로 독점적으로 보호한다.

다른 변경 실시예에서, 화합물 18의 테트라졸기는 (a) 환류 온도에서, 톨루엔 중의 트리틸알코올과 반응시키거나, (b) 환류 온도에서, 아세토니트릴 중의 트리틸-보호된 2-브로모아세트아미드 및 탄산칼륨과 반응시키거나, (c) 환류 온도에서, 아세토니트릴 중의 톨루엔설포닐클로라이드 및 탄산칼륨과 반응시키거나, (d) 상온에서, 아세토니트릴 중의 2,4-디니트로플루오로벤젠 및 탄산칼륨과 반응시키거나, 또는 (e) 환류 온도에서, 아세토니트릴 중의 벤젠설포닐클로라이드 및 탄산칼 륨과 반응시킴으로써 보호될 수 있다.

4.2.19. 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 5.11 및 5.19의 기재 및 하기 반응식 19에 도시된 바와 같이, 화합물 20(5-벤질-2-(2-페닐프로판-2-일)-2H-테트라졸)을 화학식 ⅩⅠ에 의한 화합물과 반응시켜 화학식 ⅩⅡ에 의한 힌더드(hindered) 테트라졸 화합물(예, 화합물 22 및 화합물 24)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, X¹은 독립적으로 Cl, Br, 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R⁵는 하기

로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 질소 보호기(Nitrogen protecting group)이다.

다른 실시예에서, R⁵는

이고, 화학식 ⅩⅠ에 의한 화합물은 화합물 35이다.

(화학식 35)

특정 실시예에서, 하기 반응식 20에 도시된 바와 같이, 화합물 20을 디에틸에테르 중의 n-부틸리튬 2.0당량을 이용하여 화합물 21과 반응시켜, boc-보호된(boc-protected) 피페리딘 화합물 22을 제조한다.

다른 특정 실시예에서, 하기 반응식 21에 도시된 바와 같이, 화합물 20을 디에틸에테르 중의 n-부틸리튬 2당량을 이용하여 화합물 23(Acros, Morris Plains, NJ로부터 상업적으로 입수 가능함)과 반응시켜 토실-보호된(tosyl-protected) 피페리딘 화합물 24을 제조하였다.

화학식(ⅩⅠ)에 의한 화합물의 제조 및 그 이용을 위한 방법은 하기 4.2.25 및 Chambers et al .(J. Med. Chem. (1992)35: 2033-39)에 기재되어 있다.

4.2.20. 화학식 ⅩⅢ의 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 22에 도시된 바와 같이, 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 보호기(R⁵)를 제거하여 화학식 ⅩⅢ(예, 화합물 14 및 25)에 의한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 하기 반응식 23에 도시된 바와 같이, 포름산 칼륨과 Pd/C 존재하에, 에탄올에서, 화합물 22의 큐밀 보호기(cumyl protecting group)를 제거하여 비보호된 테트라졸기를 운반하는 화합물 14를 제조한다.

다른 실시예에서, 하기 5.20.의 실시예 20 및 반응식 24에 도시된 바와 같이, 포름산 칼륨과 Pd/C 존재하에, 에탄올에서, 화합물 24의 큐밀 보호기를 제거하여 비보호된 테트라졸기를 운반하는 화합물 25를 제조한다.

이러한 실시예의 다른 측면에서, R⁵기는 벤질기이며, 큐밀기 및 R⁵(벤질) 보 호기는 화학식 ⅩⅡ의 화합물로부터 제거되어 생성물로서 화합물 9를 제조할 수 있다. 화합물 9는 반응식 10에 의하여(상기한 바와 같이, 반응식 8 및 9의 방법을 통하여), 또는, 반응식 16에 의하여(반응식 11, 14, 15 및 30의 방법을 통하여) 화학식 Ⅰ의 화합물(예, 화학식 7의 화합물)로 변환될 수 있다.

4.2.21. 화학식 ⅩⅣ의 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 25에 도시된 바와 같이, 화학식 ⅩⅢ에 의한 화합물을 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응시켜 화학식 ⅩⅣ에 의한 화합물(예, 화합물 15 및 26)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 26에 도시된 바와 같이, 화합물 14를 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅹ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 27에 도시된 바와 같이, 화합물 25를 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 ⅩⅤ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

반응식 25 내지 27의 알킬화 반응은 상기 4.2.2(반응식 2) 및 4.2.9(반응식 9)와 하기 5.2(실시예 2), 5.9(실시예 9), 5.12(실시예 12) 및 5.21(실시예 21)에 개시된 조건 하에서 이루어질 수 있다.

유사한 방식으로, R⁵가 벤질옥시카르보닐, 트리틸, 메톡시트리틸, 벤질, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(9-fluorenylmethoxycarbonyl), tert-부틸디메틸실릴, 토실 등인, 화학식 ⅩⅢ의 화합물을 화학식 Ⅱ의 화합물(예, 화합물 3 또는 11)과 반응시켜 생성물로서 화학식 ⅩⅣ의 화합물을 생성한다.

4.2.22. 화학식 ⅩⅣ의 화합물로부터 화학식 Ⅳ의 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본 발명은 하기 반응식 28에 도시된 바와 같이, 화학식 ⅩⅣ의 화합물로부터 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 반응식 29에 도시된 바와 같이, 화학식 ⅩⅤ의 화합물로부터 토실기를 제거하고, 또한, 화학식 Ⅹ의 화합물로부터 Boc기를 제거하여 상응하는 화학식 Ⅳ에 의한 화합물(예, 화합물 5)을 제조한다.

특정 실시예에서, 상기 4.2.15(반응식 15)에 기재된 바와 같이, 화합물 15의 Boc기를 예를 들어, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하여 화합물 5를 제조한다. 유사하게, 화합물 26의 토실 보호기를 H₂SO₄, HCl 또는 HBr 등의 미네랄산으로 제거하여 화합물 5를 제조한다. 특정 실시예에서, 화합물 26의 토실 보호기를 H₂SO₄로 제거한다.

4.2.23. 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법

본 발명은 상기 반응식 5 및 하기 반응식 30에 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅳ 의 화합물(예, 화합물 5)을 화학식 Ⅶ의 화합물(예, 화합물 6)과 반응시켜, R¹이 -(CH₂)_nC(O)N(R³)(R⁴)인 화학식 Ⅰ의 화합물(예, 화학식 7의 화합물)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

반응식 30의 반응은 하기 5.5(실시예5) 및 상기 4.5.5(반응식 5)에 기재된 조건하에 이루어질 수 있다.

4.2.24. 반응식 17 내지 30에 의한 화학식 7의 화합물의 제조방법

다른 특정 실시예에서, 본 발명은 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 반응식 17 내지 30의 방법 및 시약을 조합하여 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 제조방법의 예시를 제공한다. 예를 들어, 하기 반응식 31에 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅰ에 의한 화합물인 화학식 7의 화합물을 상기 4.2.17 내지 4.2.23에 기재된 방법 및 조건에 의하여 제조한다.

반응식 31에 의하면, 상업적으로 입수가능한 화합물 17(2-시아노벤젠 (Aldrich, Milwaukee, WI))을 출발 물질로 하여 화학식 7의 화합물을 제조한다. 일반적으로, 화합물 17(벤질 시아나이드)을 소듐아자이드, 트리에틸아민 HCl 및 용매로서 톨루엔을 이용하여 화합물 18(5-벤질-1-H-테트라졸)로 변환시킨다. 시약을 혼합하여 16시간동안 100℃까지 가열한다. 이어서, 산/염기 워크업(acid/base workup)에 의하여 흰색 결정질 고체로서 순수 테트라졸인 화합물 18을 얻을 수 있다. 화합물 18의 테트라졸기는 각종 보호기 중의 어느 하나를 이용하여 보호될 수 있다. 특정 실시예에서, 화합물 18의 테트라졸기는 알파-메틸 스티렌(alpha-methyl styrene)과의 반응에 의하여 보호되어, 큐밀-보호된 테트라졸인 화합물 20을 얻는다. N-보호된 비스-디클로로에틸아민 기질(예, 화합물 23)과 함께 디에틸에테르 중의 n-BuLi을 이용하여 피페리딘환을 형성함으로써 화합물 24를 생성한다. 화합물 24의 테트라졸기의 보호기를 표준 수소화분해 조건(포름산 칼륨, Pd/C, EtOH, 열)을 이용하여 제거함으로써, 화합물 25를 생성한다. 화합물 25를 2-클로로아세트아미드 또는 2-브로모아세트아미드로 알킬화하여 화합물 26을 생성한다. 화합물 26의 보호기를 제거하여 화합물 5를 수득하고, 그 후, 화합물 6과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는다.

4.2.25. 반응식 17 내지 30에 의한 화학식 7의 화합물의 제조방법

다른 특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 이용되는 비스-디클로로에틸아 민 유도체의 용도를 포함한다. 예를 들어, 하기 반응식 32에 도시된 바와 같이, 일반적으로 Chambers et al.(J. Med. Chem. (1992) 35: 2033-39)의 방법에 의하여, 상업적으로 입수 가능한 화합물 29로부터 화합물 21을 제조한다.

이러한 실시예의 다른 측면에서, 일반적으로 반응식 33에 의하여 화합물 30(Aldrich, Miwaukee, WI)으로부터 화학식 ⅩⅥ의 비스-디클로로에틸아민 유도체를 제조한다.

상기 식에서 R⁶는 하기 화합물

로 이루어진, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 군으로부터 선택될 수 있으며, 하기 화학식 ⅩⅥ의 화합물을 제조한다.

(화학식 33)

(화학식 34)

(화학식 35)

반응식 33에 의하여, 일반적으로, 탄산칼륨 및 상응하는 R⁶-클로라이드 또는 브로마이드를 화합물 30의 교반 용액에 첨가한다. 이 용액을 8시간 동안 환류 온도까지 열을 가한 후, 상온으로 냉각시켜, 여과한다. 여과액은 농축 건고하고, 수성 워크업(aqueous workup) 이후에, 크루드 물질(crude material)을 메탄올에 녹이고, HCl(디에틸에테르 중의)을 가한다. 혼합물을 농축 건고하여, 디클로로메탄에 녹이고, 티오닐 클로라이드를 적하하여 가한다. 생성물을 상온에서 1시간 교반한 후, 진공에서 휘발성 물질을 제거하여 화학식 ⅩⅥ의 생성 화합물을 제조한다.

4.2.26. 반응식 17 내지 33에 의한 화학식 7의 화합물의 제조방법

다른 실시예에서, 본 발명은 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 추가적인 제조방법에 관한 것으로, 상기 반응식 17 내지 30의 방법 및 시약은 조합되어 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 제조방법을 제공한다. 예를 들어, 하기 반응식 34에 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅰ에 의한 화합물인 화학식 7의 화합물을 상기 4.2.17 내지 4.2.25에 기재된 방법 및 조건에 의하여 제조한다.

5. 실시예

별도의 기재가 없는 한, 개시된 실시예에 이용된 시약과 용매는 Adrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin (예, 1,4-디옥산, 소듐아자이드, 브롬화 아연, DBU, DMSO, 탄산칼륨) 또는 Fisher Scientific Company (Pittsburgh, Pennsylvania)(예, MTBE, 이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, 메탄올 및 황산나트륨)로부터 입수할 수 있다.

하기에 언급된 LC/MS 분석은 일반적으로 다음과 같이 수행된다. 액체 크로마토그래피 분석(Liquid chromatographic analyses (HPLC))는 C18 컬럼(Zorbax XDB-C18, 4.6 × 50mm, 5 미크론 입자 크기; (Agilent, Palo Alto, California))을 이용하여 수행된다. 컬럼은 25℃에서 진행되며, 260nm(기준 360nm)에서 모니터된다. 이동상의 유속은 1㎖/min이다. 이동상은 하기 조성 85%A/15%B(0min), 5%A/95%B(2.3min), 5%A/95%B(4.3min), 85%A/15%B(4.4min), 및 85%A/15%B(5.2min)을 갖는 용매 A(0.1% TFA/H₂O) 및 B(0.1% TFA/CH₃CN)의 혼합물로 이루어진 구배로서 이동된다.

질량 선택 분석기(Mass selective detection, MSD)는 이온화 모드로서 양성 극성을 가지는 상압 전기 분무 이온화(atmospheric pressure electrospray ionization, API-ES)로 수행된다. 하기에 기재된 분석에 이용되는 각각의 MSD 장비(Agilent 1100 LC/MS(Agilent, Palo Alto, California) 및 Waters ZQ MS(Waters, Milford, Massachusetts))의 일반적인 세팅은 다음과 같다: Agilent 110 LC/MS: (a) 프래그맨터 램프(fragmentor ramp) (불능(diabled)), (b) 프래그멘 터(Fragmentor) (80), (c) 게인(Gain) (1 EMV), (d) 역(Threshold) (20), (e) 스텝사이즈(stepsize) (0.15), (f) 기체 온도(Gas Temp)(℃) (350), (g) 건조 기체(Drying gas) (12.0 ℓ/min), (h) 분무압(Nebulizer pressure) (40 psig), (i) Vcap (3500V), (j) 피크 폭(peak width) (0.07 min) 및 (k) MW 범위(MW range) (150-2000); 및 Waters ZQ MS: (a) 콘 (Cone) (V) (30.00), (b) 추출기(Extractor) (V) (2.00), (c) RF 렌즈 (V) (0.3), (d) 소스 온도(Source Temp) (℃) (150), (e) 콘 온도(Cone Temp) (℃) (20), (f) 탈용매화 기체(Desolvation gas) (℃) (350), (g) 콘 기체 흐름(Cone Gas Flow) (111 ℓ/hr), (h) 탈용매화 기체 흐름 (Desolvation gas flow) (615 ℓ/hr), (i) 캐필러리(Capillary) (kV), (j) LM 1 레졸루션(LM 1 resolution) (15), (k) HM 1 레졸루션(HM 1 resolution) (15), (i) 이온에너지(Ion Energy) 1 (0.5) 및 (m) 멀티플라이어(Multiplier) (650).

5.1. 실시예 1: 화합물 2의 제조

(1-벤질-4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)

1.0ℓ의 클로로포름 중의 125.77g의 1-벤질-4-시아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드(화합물 1의 염산염)(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) 용액을 잘 교반하여 Na₂CO₃ 포화수용액 500㎖에 가하였다. 층을 분리하여 클로로포름층을 회수하였다. 수층을 약 200㎖의 클로로포름으로 추출하였다. 회수된 두 개의 클로로포름층을 합하여, 약 500㎖의 탈이온수로 추출하고, 무수 황산나트륨으 로 건조시킨 후, 일정 중량까지 증발시켜, 자유 아민으로서 109.7g의 화합물 1(1-벤질-4-시아노-4-페닐피페리딘)을 수득하였다.

화합물 1의 자유 아민(109.7g)을 500㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해하고, 2 부분으로 분리하여, 2개의 플라스크에서 각 부분에 대하여 병렬적으로 다음 단계를 수행하였다.

1-메틸-2-피롤리돈 중의 화합물 1의 용액의 일부분(54.85g의 화합물 1을 함유하는 250㎖ 용액)을 기계식 교반기(overhead mechanical stirrer), 온도계, 부가 펀넬(additional funnel) 및 질소 유입구를 구비한 3.0L 플라스크에 주입한다. 용매(500㎖의 1-메틸-2-피롤리돈) 및 ZnBr₂(134.1g, 0.595mol, 100㎖ 물에 용해됨)을 플라스크에 가하였다. ZnBr₂을 가하면 발열되어, 반응 혼합물의 온도가 약 55℃ 내지 60℃로 상승하였다. 고체 소듐아자이드(51.6g, 0.794mol)을 한번에 모두 가하고, 반응 혼합물을 질소 블랭킷(blanket) 하에서 135℃까지 가열하였다. 출발 물질(화합물 1)이 검출되지 않을 때까지(7일), LC/MS로 반응을 관찰하였다.

반응 혼합물을 8L 비이커의 HCl 수용액(1% HCl)에 교반하면서 천천히 가하였다. 비이커의 액체 윗부분의 공간은 아르곤으로 스윕(sweep)하여 생성될 수 있는 하이드라조산(hydrazoic acid)을 제거하였다. 용액을 약 3시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 진공여과로 분리하였다. 수집된 고체는 우선 공기 건조시키고, 그 후 진공하에서 건조시켰다. 총 62.49g의 화합물 2를 회수하였다. 병렬적으로 진행된 2번째 반응에서는 63.62g의 화합물 2를 수득하였다.

¹H NMR (MeOHd⁴): δ 7.5(m, 5H), 7.2(m, 5H), 3.5(m, 2H), 3.35(s, 2H), 3.05(m, 4H), 2.45(m, 2H)

5.2. 실시예 2: 화합물 4의 제조

(2-[5-(1-벤질-4- 페닐피페리딘 -4-일)- 테트라졸 -2-일]- 아세트아미드 )

화합물 2(1-벤질-4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)(234.57g, 0.734mol), 디메틸포름아미드(2.0ℓ), 탄산칼륨(121.8g, 0.881mol) 및 2-브로모아세트아미드(101.32g, 0.734mol)(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)를 자석교반기, 온도 제어기, 컨덴서 및 N₂ 유입구를 구비한 3L 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 하룻밤동안 N₂ 하에서 배양하였다. LC/MS로 반응의 앨리쿼트(aliquot)를 분석한 결과, 반응이 완료되었음을 나타내었다.

반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 4.5ℓ의 탈이온수를 고속 교반하면서 부었다. 에틸아세테이트(2.5ℓ)를 가하고, 생성된 침전물을 진공 여과로 수집하여, 약 6ℓ 에틸아세테이트에 용해시켰다. 생성된 층을 분리하고, 에틸아세테이트층을 회수하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발(rotary evaporation)로 증발시켜 진한 슬러리(thick slurry)를 생성하였다. 슬러리는 약 2ℓ의 에틸에테르로 분말화하고(triturated), 진공 여과로 부유물질을 수집하고, 여과, 건조하여 118.26g의 화합물 4를 엷은 황색 고체로서 수득하였다. 에테르 여과액을 수집하여, 진공하에서 모바일 오일(mobile oil)로 농축하였으며, 이는 LC/MS 분석에 의하여 화합물 4를 함유하고 있는 것으로 나타났다.

¹H NMR (MeOHd⁴): δ 7.2-7.0(m, 10H), 5.3(s, 2H), 3.3(s, 2H), 2.7(m, 4H), 2.25(m, 2H), 2.1(m, 2H)

5.3. 실시예 3: 화합물 5의 제조

(2-[5-(4- 페닐피페리딘 -4-일)- 테트라졸 -2-일]- 아세트아미드 )

반응 5.3 (A):

화합물 4(2-[5-(1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-일)-테트라졸-2-일]-아세트아미 드)(189.272g, 0.5mol), 에탄올(3ℓ), 빙아세트산(11.7㎖), 촉매(52.6g)(약 50% 물을 포함하는 10% Pd/C(활성화 탄소 상의 팔라듐 분말, palladium powder on activated carbon(catalogue number E 101 NE/W 10% Pd; Degussa Corporation, Parsippany, New Jersey))를 아르곤 블랭킷 하에서 자석 교반 막대를 구비한 3-목, 5L 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 대략 상압에서 수소를 주입하고, 플라스크를 수소로 퍼지하여 아르곤을 제거하였다. 반응 혼합물을 수소 하에서 하룻밤동안 교반하였다. LC/MS 분석 결과, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 플라스크는 아르곤으로 퍼지하고, 아르곤 블랭킷(blanket)하에서 세라이트 베드(celiet bed)로 여과하였다. 여과케익(filter cake)을 메탄올로 세척하고, 합쳐진 여과액을 감압하에서 농축하여 진한 오일을 수득하였고, 이를 고진공하에서 농축하여 148.51g의 생성물을 포움(foam)으로서 수득하였다.

반응 5.3 (B):

실시예 5.2의 에테르 여과액을 증발시켜 수득한 화합물 4 함유 모바일 오일(118.26g, 0.31mol), 에탄올(1.65ℓ), 빙아세트산(7.3㎖), 팔라듐 촉매(32.9g)(약 50% 물을 포함하는 10% Pd/C (catalogue number E 101 NE/W 10% Pd; Degussa Corporation, Parsippany, New Jersey))를 자석 교반 막대를 구비한 3.0L 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 반응 5.3(A)에 기재된 바와 같이, 반응 5.3(B)를 진행하여 생성물을 분리하였다. 최종 농축 단계 후, 반응 5.3(b)에 의하여 투명 액체로서 71.95g의 생성물을 수득하였다. 화합물 5의 NMR 분석은 하기와 같다:

¹H NMR (MeOHd⁴): δ 7.2-7.0(m, 10H), 5.5(s, 2H), 3.2(m, 2H), 2.85(m, 4H), 2.3(m, 2H).

5.4. 실시예 4: 화합물 6의 제조

(3,3-디페닐-디하이드로-푸란-2-일리덴)-디메틸-암모늄브로마이드)

기계적으로 교반된 클로로포름 중의 4-브로모-2,2-디페닐부티릭산(100g, 0.313mol)의 서스펜션에, 트리에틸아민(65.2㎖, 0.469mol), DMF(1㎖) 및 THF 중의 2M 디메틸아민(160㎖, 0.320mol)을 가하였다. 반응물을 -10℃까지 냉각하고(드라이아이스, 아세톤 욕(bath)), 톨루엔(400㎖) 중의 염화옥살산(oxalyl chloride)(60.6g, 0.477mol)을 반응물의 온도가 -5℃ 내지 -10℃로 유지되도록 천천히(적하하여) 가하였다. 염화옥살산 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃(얼음/물 욕)에서 추가로 1.5시간 교반하였다. 반응물을 냉각 여과하고, 수득된 여과케익을 회수하여, 하룻밤동안 건조하여, 화합물 6 및 트리에틸암모늄 클로라이드를 포함하는 흰색 고체 124.3g을 얻었으며, 하기 실시예 5에 기재된 바와 같이, 이를 추가 정제 없이 다음 단계의 반응에 이용하였다.

5.5. 실시예 5: 화학식 7의 화합물의 제조

(4-[4-(카바모일메틸- 2H -테트라졸-5-일)-4-페닐-피페리딘-1-일]- N,N -디메틸-2,2-디페닐-부티라미드)

반응 5.5 (A):

상기 반응 5.3 (A)에서 생성된 고체인 화합물 5(2-[5-(4-페닐-피페리딘-4-일)-테트라졸-2-일]-아세트아미드)(71.95g, 0.25mol)(147.16g 0.513mol), Na₂CO₃(127.8g), 화합물 6((3,3-디페닐-디하이드로-푸란-2-일리덴)-디메틸-암모늄브로마이드)(187.48g, 0.541mol)(상기 5.4에 기재된 바와 같이 생성됨) 및 DMF(약 2.5ℓ)를 5.0L 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, N₂ 하에서 하룻밤동안 배양하였다. 반응 혼합물을 탈이온수(약 6ℓ)에 넣어서 반응물을 급랭(quenching)시키고, 수득한 용액을 에틸아세테이트(각 추출시마다 2ℓ)로 2번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 자유 흐름 오일(free-flowing oil)을 수득하였다.

반응 5.5 (B):

상기 반응 5.3 (B)에서 수득한 투명 액체 생성물인 화합물 5, Na₂CO₃(62.5g), 화합물 6((3,3-디페닐-디하이드로-푸란-2-일리덴)-디메틸-암모늄브 로마이드)(91.69g, 0.26mol) 및 DMF(약 1ℓ)를 2.0L 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, N₂ 하에서 하룻밤동안 배양하였다. 반응 혼합물을 탈이온수(약 4ℓ)에 넣어서 반응물을 급랭시키고, 수득된 용액을 에틸아세테이트(각 추출시마다 1.5ℓ)로 2번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 자유 흐름 오일을 수득하였다.

반응 5.5 (A) 및 5.5 (B)에서 수득된 자유 흐름 오일을 합하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 농축한 후, 연한 황색 고체로서 화학식 7의 화합물을 256.4g 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피는 Biotage 컬럼(Biotage, Charlottesville, Virginia)을 이용하여 수행되었으며, 에틸아세테이트로 세척한 후, 80% 에틸아세테이트, 10% 에탄올 및 10% 트리에틸아민으로 이루어진 용매로 세척하였다. 생성물 함유 부분은 박막 크로마토그래피로 확인하였다. 생성물(256.4g)을 뜨거운(끓는) 아세토니트릴(약 2.4ℓ)에서 분말화하여, 수득한 현탁액을 하룻밤동안 상온까지 냉각하고, 얼음욕에서 냉각시켰다. 고체를 진공 여과로 수집하여, 찬(5℃) 아세토니트릴로 세척하고, 공기 건조한 후, 하룻밤동안 진공하에 건조하여, 자유 아민으로서 화학식 7의 화합물을 흰색 고체 형태로 193g 수득하였다. 화학식 7의 화합물의 NMR 분석은 하기와 같다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.65(m, 8H), 7.55(m, 6H), 7.42(m, 1H), 5.85(bs, 1H), 5.60(bs, 1H), 5.30(s, 2H), 2.98(bs, 3H), 2.87(bm, 4H), 2.20-2.45(bm, 7H), 1.90-2.20(bm, 4H).

자유 아민으로서 화학식 7의 화합물의 일부를 상응하는 설팜산 염으로 변환시켰다. 화학식 7의 화합물(100g)을 2.0L 둥근 바닥 플라스크에서 0.5ℓ아세토니트릴에 용해시켰다. 1당량(17.6g)의 설팜산(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)을 50㎖의 뜨거운(약 75℃) 물에 용해시켜, 교반하면서 아세토니트릴 중의 화학식 7의 화합물 용액에 가하였다. 화학식 7의 화합물 및 설팜산을 포함하는 수득된 용액을 약 1시간 동안 50℃에서 교반하고, 여과지로 여과하여 미세 침전을 제거한 후, 증발시키고, 진공하에서 하룻밤동안 건조하였다. 건조된 물질을 뜨거운(끓는) 아세토니트릴에 현탁시키고, 상온까지 냉각한 후, 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 진공 여과로 고체를 수집하여, 공기 건조한 후, 고진공 하에서 건조하여 흰색 고체로서 화학식 7의 화합물의 설팜산 염 117.2g을 수득하였다. 화학식 7의 화합물의 설팜산 염의 NMR 분석은 하기와 같다:

¹H NMR (DMSO d⁶): δ 7.80(s, 1H), 7.45(m, 5H), 7.32(m, 8H), 7.20(m, 3H), 5.38(s, 2H), 2.88(bs, 3H), 2.72(bm, 2H), 2.30-2.60(bm, 10H), 2.20(bs, 3H), 2.06(s, 3H).

5.6. 실시예 6: 화합물 9의 제조

(4-페닐-4-( 2H -테트라졸-5-일)-피페리딘)

화합물 8(4-시아노-4-페닐-피페리디늄 클로라이드)(Acros Organics, Morris Plains, New Jersey)(2.035g, 0.009mol), 물(16㎖), 1,4-디옥산(9㎖) 및 소듐아자이드(1.16g, 0.018mol)을 자석 교반 막대, 환류 컨덴서/질소 유입구 및 온도 프로브를 구비한 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 아연 브로마이드(2.0g, 0.009mol)을 가하고, 50% NaOH로 용액의 pH를 약 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 환류하면서 약 90℃ 내지 약 100℃의 범위 이내의 온도로 24시간 가열하였다. 반응 혼합물 중에 생성된 흰색 고체("테트라졸 생성물", 즉, 화합물 9)를 수집하여 하기 5.7에 개시된 다음 단계에 직접 이용하였다. 화합물 9는 Phenomenex 150㎜ × 4.6㎜, 5미크론 입자 크기, C18 컬럼을 이용하여 수행된 HPLC에 의하여 확인하였다. 크로마토그래피는 40℃에서 1㎖/min의 유속으로 수행하였다. 용출액을 220㎚에서 UV 흡수로 모니터하였다. 10분 동안 진행되는 선형 구배를 이용하여 용리가 이루어졌으며, 이동상의 초기 조성물은 90% A / 10% B이었고, 이동상의 최종 조성물은 10% A /90% B이었고, 여기서 A는 pH 7.0의 인산염 완충수(phosphate- buffered water)이고, B는 메탄올이다. 이 이동상 조성물은 5분 동안 유지된 후, 90% A / 10% B로 되돌아갔다. 이러한 조건 하에서, 생성물인 화합물 9는 HPLC 구역에 의하여 보존시간이 4.71분이고, 순도는 98%이다.

5.7. 실시예 7: 화합물 6의 제조

((3,3- 디페닐 - 디하이드로 -푸란-2- 일리덴 )-디메틸-암모늄 브로마이드)

이 실시예는 화합물 6의 다른 제조방법(상기 실시예 4와 비교하여)을 제공한다. 이 실시예에 개시된 방법에서, 모든 유리 제품은 사용 전에 건조한다. 이러한 다른 방법에 의하면, 톨루엔(20㎖) 중의 4-브로모-2,2-디페닐부티릭에시드 클로라이드(4-bromo-2,2-diphenylbutyric acid chloride)(5g, 14.8mol) 용액을 드라이아이스 "콜드 핑거(cold finger)", 디메틸아민 기체 유입구 및 자석 교반 막대를 구비한 3목 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 용액을 0~5℃까지 냉각하고, 용액의 온도를 0~5℃ 범위 이내로 유지하면서, 트리에틸아민(3㎖, 21.6mmol)을 가하였다. 내부 온도를 0~5℃ 범위 이내로 유지하면서, 플라스크의 윗부분 공간에 디메틸아민 기체를 주입하였다. 반응 진행은 4-브로모-2,2-디페닐부티릭에시드 클로라이드 존재하에, 반응의 앨리쿼트를 분석하여(HPLC에 의하여) 모니터하였다(5분 간격으로). 4-브로모-2,2-디페닐부티릭에시드 클로라이드가 완전히 소비된 후, 곧바로, 디메틸아민 기체의 주입을 중단하였다. 수득된 현탁액을 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 질소 퍼지 글로브 백(nitrogen-purged glove bag) 내에서 현탁 고체를 여과하여 회수하였다. 수득된 웨트 케익(wet cake)을 톨루엔으로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 원하는 생성물(화합물 6)과 하기 실시예 8의 반응에 직접 이용될 수 있는 트리에틸아민 하이드로클로라이드의 혼합물을 포함하는 흰색 분말 4.75g을 생성하였다.

5.8. 실시예 8: 화합물 10의 제조

( N,N -디메틸-2,2- 디페닐 -4-[4- 페닐 -4-( 2H - 테트라졸 -5일)-피페리딘-1-일]- 부티라미드 )

상기 5.6에 개시된 반응에서 생성된 테트라졸 생성물인 화합물 9(4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)(1.062g)을 15㎖ DMSO와 함께 자석 교반 막대, 온도 프로브 및 질소 유입구를 구비한 25㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 수득된 슬러리는 상온에서 약 5분 동안 교반하였다. DBU(2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-α]아제핀)(2.9㎖, 2.952g, 0.0194mol)을 약 3분 동안 적하하여 가하였다. 용액이 얻어질 때까지(약 10분), 슬러리를 교반하였다. 화합물 6(3,3,-디페닐-디하이드로-푸란-2-일리덴)-디메틸-암모늄 브로마이드)(60% 순도, 2.52g, 0.004mol)을 약 3분 동안 두 부분으로 나누어 가하였다. 반응물을 22℃에 서 140분 동안 교반한 후, 100㎖ 물로 급랭(quenching)시켰다. 급랭된 반응 혼합물을 30㎖ 물과 함께 분별깔때기에 옮기고, 20㎖ MTBE(메틸 t-부틸에테르)로 추출한 후, 20㎖ 이소프로필아세테이트로 추출하였다. 농축 HCl로 수상(aqueous phase)의 pH를 약 pH 5로 조절하고, 생성물(화합물 10(N,N-디메틸-2,2-디페닐-4-[4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드)을 에틸아세테이트(3 × 50㎖)로 추출하였다. 회수된 유상(organic phase)을 모아서, 하기 5.9에 기재된 바와 같이, 화학식 7의 화합물의 제조에 직접 이용되는 오일("크루드 화합물 10")로 농축하였다. 화합물 10은 Phenomenex 150㎜ × 4.6㎜, 5미크론 입자 크기, C18 컬럼을 이용하여 수행된 HPLC에 의하여 확인하였다. 크로마토그래피는 40℃에서 1㎖/min의 유속으로 수행하였다. 용출액은 220㎚에서 UV 흡수로 모니터하였다. 10분 동안 진행되는 선형 구배를 이용하여 용리가 이루어졌으며, 이동상의 초기 조성물은 50% A / 50% B이었고, 이동상의 최종 조성물은 20% A /80% B이었고, 여기서 A는 pH 7.0의 인산염 완충수이고, B는 메탄올이다. 이 이동상 조성물은 6분 동안 유지된 후, 50% A / 50% B로 변화하였다. 이러한 조건 하에서, 생성물인 화합물 9는 HPLC 구역에 의하여 보존시간이 6.99분이고, 순도는 89%이다.

5.9. 실시예 9: 화학식 7의 화합물의 제조

(4-[4-(2-카바모일메틸- 2H -테트라졸-5-일)-4-페닐-피페리딘-1-일]- N,N -디메틸-2,2-디페닐-부티라미드)

크루드 화합물 10(1.323g)(상기 5.8에 개시된 바와 같이 생성됨)을 15㎖ DMSO에 용해하여 자석 교반 막대, 환류 컨덴서/질소 유입구 및 온도 프로브를 구비한 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 화합물 11(2-클로로아세트아미드)(0.300g, 0.0032mol)(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) 및 탄산칼륨(1.1g, 0.008mol)을 가하고, 수득된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이소프로필아세테이트(30㎖)를 가하고, 혼합물을 30㎖ 물과 함께 분별깔때기에 옮겼다. pH가 약 11인 수상을 이소프로필아세테이트(각 추출시마다 30㎖)로 2번 추출하였다. 유기 추출물을 회수하여, 모아서 염화나트륨 포화 수용액 15㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 오일로 농축하였다. 오일을 5.5㎖ 메탄올에 용해시키고, 생성물(화학식 7의 화합물(4-[4-(2-카바모일메틸-2H-테트라졸-5-일)-4-페닐-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐-부티라미드))이 결정화되는 30분 동안 교반하였다. 화학식 7의 화합물의 결정(0.309g)을 여과하여 수집하였다. 화학식 7의 화합물의 NMR 분석은 하기와 같다:

(a) ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 1.96-2.01(m, 4H), 2.29(m, 4H), 2.37-2.40(m, 3H), 2.74-2.76(m, 4H), 2.84-3.02(m, 3H), 5.27(s, 2H), 5.66(s, 1H), 5.86(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.24-2.27(m, 6H), 7.34-7.38(m, 8H); 및

(b) ¹³C NMR (CDCl₃, 150.9MHz): 35.43, 41.58, 42.37, 50.76, 55.20, 56.02, 59.86, 126.17, 126.84, 126.92, 128.29, 128.59, 128.75, 140.96, 165.76, 173.73.

화학식 7의 화합물은 Phenomenex 150mm × 4.6mm, 5미크론 입자 크기, C18 컬럼을 이용하여 수행된 HPLC에 의하여 확인하였다. 크로마토그래피는 40℃에서 1㎖/min의 유속으로 수행하였다. 용출액은 220㎚에서 UV 흡수로 모니터하였다. 10분 동안 진행되는 선형 구배를 이용하여 용리가 이루어졌으며, 이동상의 초기 조성물은 50% A / 50% B이었고, 이동상의 최종 조성물은 20% A /80% B이었고, 여기서 A는 pH 7.0의 인산염 완충수이고, B는 메탄올이다. 이 이동상 조성물은 6분 동안 유지된 후, 50% A / 50% B로 변화하였다. 이러한 조건 하에서, 생성물인 화학식 7의 화합물는 HPLC 구역에 의하여 보존시간이 10.312분이고, 순도는 98%이다.

5.10. 실시예 10: 화합물 14의 제조

( tert -부틸 4- 페닐 -4-(2H- 테트라졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 )

첫 번째 경우, 화합물 14를 하기와 같이 제조하였다:

화합물 9(4-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘)하이드로클로라이드(즉, 상기 5.6에 개시된 반응에서 생성될 수 있는 테트라졸 생성물)(50g; 145mmole)을 교반하면서 수산화나트륨 수용액(200㎖ 물 중에 12.85g; 321.2mmol)에 현탁시켰다. 디-tert-부틸디카보네이트(화합물 12)를 가하고, 혼합물을 급속하게 교반하였다. 반응 온도를 처음에는 5분 동안 40℃까지 올린 후, 이후 낮추었다. 혼합물을 수욕(water bath)에서 냉각시킨 후, 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(1ℓ)와 수성 아세트산(1ℓ 물 중에 100㎖)으로 분배하여, 유상을 분리하였다. 수상은 에틸아세테이트(1ℓ)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 진공하에서 증발 건고하여, 원하는 생성물인 화합물 14를 입상으로 결정화된(crystalized on standing) 포움(foam) 형태로 수득하였다. 생성물을 헥산 : 에테르(1:1)(200㎖)로 분말화하였다.

두 번째 경우, 화합물 14를 다음과 같이 대규모 반응으로 제조하였다:

화합물 9(4-페닐-4-테트라졸-1-일-피페리딘 하이드로클로라이드 아연 클로라 이드 복합체)(100g, 292.06mMol)을 물(400㎖) 중의 수성 수산화나트륨 수용액(15.42g, 642.25mMol)에 10분 동안 교반하면서 현탁시켰다. 아세톤(200㎖) 중의 화합물 12(디-tert-부틸 디카보네이트)(70.07g, 321.25mMol)를 가하고, 혼합물을 격렬하게 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(250㎖)로 희석시키고, 15분 동안 계속 교반하여 비이커 옆면에 붙은 고체를 용해시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(1000㎖)와 0.5M 설팜산 용액(1000㎖)으로 분배하고, 유상을 분리하였다. 유상을 0.5M 설팜산(1000㎖) 및 물(1000㎖)로 세척하였다. 수성 세척액은 에틸아세테이트(1000㎖)로 역추출하였고, 합쳐진 유기물을 건조하고(MgSO₄), 용매를 진공하에 증발 건고하여, 흰색 고체를 수득하였다. 이를 헥산(500㎖)으로 분말화하여 흰색 고체로서 화합물 14(80.5g, 88%)를 수득하였다.

m.p.= 184.5-186℃;

TLC SiO₂, EtoAc Rf = 0.56;

δ_H {400MHz, CDCl₃} 7.29-7.18(5H, m), 3.90(2H, m), 3.25-2.70(4H, m), 2.40-2.15(2H, m), 1.40(9H, s);

LC: DAD에 의하여 100% 순도;

MS: [M+Na]⁺ = 352.2/353.1

5.11. 실시예 11: 화합물 22의 제조

( tert -부틸 4- 페닐 -4-(2-(2- 페닐프로판 -2-일)-2H- 테트라졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 )

화합물 20(5-벤질-2-(2-페닐프로판-2-일)-2H-테트라졸)(1g; 3.59mmole)을 디에틸에테르(80㎖)에 녹이고, 약 -15℃ 내지 -20℃ 온도에서(얼음/물/NH₄Cl 욕) n-부틸리튬(4.5㎖; 7.18mmole)을 가하였다. 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반한 후, 디에틸에테르(10㎖) 중의 화합물 21(tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트)(0.95g; 3.95mmole)을 5분 이상 적하하여 가하였다. 상기 시간 동안 어두운 붉은 색에서 엷은 황색으로 색의 변화가 나타났다. 혼합물을 -10℃까지 데운 후, 상온까지 데웠다. 반응물을 50㎖ 수성 NH₄Cl로 급랭시켰다. 수득된 층을 분리하여, 유상을 MgSO₄로 건조한 후, 농축 건고하였다. 건조된 생성물을 현탁시키고, 크로마토그래피하여, 생성물 함유 부분을 합쳐서 농축하여 1g의 화합물 22를 수득하였다.

5.12. 실시예 12: 화합물 15의 제조

(4-(2- 카바모일메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-4- 페닐 -피페리딘-1- 카르복실산 tert- 부틸 에스테르)

화합물 14(4-페닐-4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)(20g, 60.7mMol), 요오드화나트륨(10.85g, 72.9mMol), 탄산나트륨(7.73g, 72.9mMol) 및 화합물 11(2-클로로아세트아미드)(5.85g, 62.52mMol)을 아세톤(100㎖)에서 함께 교반하면서 40℃로 48시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸아세테이트(500㎖)와 포화 소듐 비카보네이트 용액(500㎖) 간에 분배하고, 유상을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(500㎖)로 역추출하고, 합쳐진 유상을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공하에 증발 건고하여 흰색 고체(22.9g, 95%)를 수득하였다. 고체를 뜨거운 에틸아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 톨루엔(400㎖)을 가하고, 혼합물을 환류시켰다. 혼합물을 고온 여과하여 불용성 불순물을 제거한 후, 교반하면서 2시간 이상 천천히 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 헥산(100㎖)으 로 세척하여 화합물 15(16.3g, 80%)를 수득하였다.

m.p. = 156-157.5℃;

δ_H {400MHz, CDCl₃} 7.35-7.18(5H, m), 5.85(1H, bs), 5.62(1H, bs), 5.31(2H, s), 3.96(2H, bs), 2.96(2H, bs), 2.81(2H, bd, J = 13.3Hz), 2.25(2H, bt, J = 13.3Hz), 1.45(9H, s);

TLC SiO₂ (EtOAc : 헥산, 1:1) Rf = 0.18 디텍션(detection) U.V.;

LC: DAD에 의하여 100% 순도;

MS: [M+Na]⁺ = 409.2

이 생성물의 CDCl₃에서의 ¹H NMR에 의하여 이성질체 생성물인 화합물(27)은 검출되지 않았다.

(화학식 27)

화합물(27)의 분리 방법은 하기 5.13(실시예 13)에 기재된다.

5.13. 실시예 13: 화합물 27의 제조

(4-(1-카바모일메틸-2H-테트라졸-5-일)-4-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)

전술한 바와 같이, 크루드 알킬화 테트라졸(일반적으로 상기 5.12, 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조됨)의 300g 배치(batch)를 에틸아세테이트:톨루엔 (1:4)로부터 재결정하여 총 255g의 화합물 15(4-(2-카바모일메틸-2H-테트라졸-5-일)-4-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 73% 수율로 수득하였다. 모액을 진공하에 농축 건고하여 엷은 황색 고체를 수득하였다. 에틸아세테이트(700㎖)를 가하고, 혼합물을 교반하면서 환류 가열하고, 고온 여과하여 1H NMR 및 LC/MS에 의하여 98% 이상의 순도를 가지는 흰색 고체로서 화합물 27(10.5g)을 수득하였다. 이를 메탄올로부터 재결정하여, 1H NMR 및 LC/MS에 의하여 99.9% 이상의 순도를 가지는 화합물 27을 수득하였다(8.28g).

δ_H {400MHz, (CD₃)₂SO} 7.67(1H, bs), 7.47(1H, bs), 7.41-7.28(3H, m), 7.15(2H, m), 4.53(2H, s), 3.80(2H, m), 3.10(2H, m), 2.43(2H, m), 2.10(2H, m), 1.40(9H, s);

LC: DAD에 의하여 100% 순도;

MS: [M+Na]⁺ = 409.2

5.14. 실시예 14: 화합물 5의 제조

삭제

(2-[5-(4-페닐-피페리딘-4-일)-테트라졸-2-일]-아세트아미드)

화합물 15(4-(2-카바모일메틸-2H-테트라졸-5-일)-4-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)(130g, 336.4mMol)을 드라이 디클로로메탄(500㎖)에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(150㎖)을 가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(800㎖)에 넣고, 탄산칼륨에 의해 pH 9로 염기성화하였다. 이 단계에서 혼합물을 여과하여 검은 물질 얼룩을 제거하였다. 무색 여과액은 수성 수산화나트륨 1M로 pH 12 이상으로 염기성화하였으며, 화합물 5의 종자결정(seed crystal)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음물로 냉각시키면서 1시간 동안 교반하고, 여과하여 흰색 결정성 고체를 얻었으며, 이를 고진공하에 18시간 동안 70℃에서 드라이에라이트(Drierite)로 건조하여 흰색 고체로서 화합물 5(70g)(m.p. = 155-157℃)를 수득하였다. 수성 여과액을 진공에서 약 300㎖로 농축하고, 수산화나트륨 1M을 이용하여 pH를 12 이상으로 조절하였다. 원하는 생성물의 종자결정을 가하고, 혼합물을 얼음물로 냉각시키면서 1시간 동안 교반하여, 여과하고, 이를 이전과 마찬가지로 고진공하에서 70℃로 건조하여, 화합물 5(12.2g)를 수득하였다.

화합물 5의 총수율: 82.2g, 85.6%;

δ_H {400MHz, d6 DMSO} 7.83(1H, s), 7.46(1H, s), 7.32-7.16(5H, m), 5.38(2H, s), 2.91(2H, bd, J = 12.3Hz), 2.61(2H, bd, J = 12.3Hz), 2.52(2H, m), 2.10(2H, bt, J = 9.2Hz);

LC: DAD에 의하여 100% 순도;

MS: [M+H]⁺ = 287.2

5.15. 실시예 15: 화합물 6의 다른 제조

(디메틸(3,3- 디페닐 -2- 푸릴리덴 )암모늄 브로마이드)

상기 5.4 및 5.7에 개시된 방법에 더하여, 화합물 6은 다음과 같이 제조될 수도 있다: 4-브로모-2,2-디페닐부티릭산(50g, 156.7mMol)을 디클로로메탄(250㎖)에 현탁시켰다. 옥살릴클로라이드(14.4㎖, 164.5mMol)를 가하고, 혼합물을 아르곤하에서 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응시간은 기체 발생이 중지했을 때로 산정하였고, 그때 용매를 진공에서 제거하여 크루드 산염화물(crude acid chloride)을 수득하였으며, 이를 즉시 이용하였다. 탄산나트륨(19.9g, 188.04mMol)을 물(200㎖)에 용해시키고, 용액을 -5℃까지 냉각하였다(얼음-아세톤). 수성 디메틸아민 40% w/w 7.9M(24㎖, 188.04mMol)을 가한 후, 톨루엔(200㎖)을 가하였다. 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 톨루엔(250㎖) 중의 산염화물을 15분 이 상에 걸쳐 가하고, 수득된 혼합물을 상기 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고(페기하여 불순물을 제거), 수층을 디클로로메탄(5 × 500㎖)로 추출하여, 건조하고(MgSO₄), 용매를 50℃에서 20분 동안, 진공에서 증발시켜, 회전증발기(rotary evaporator)에 남은 회색빛이 도는 흰색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸아세테이트(250㎖)로 분말화하여 흰색 고체로서 화합물 6(37.5g, 69.4%)을 수득하였다.

δ_H {400MHz, CDCl₃} 7.56-7.36(10H, m), 4.86(2H, t, J = 7.0Hz), 3.82(3H, s), 3.47(2H, t, J = 7.0Hz), 2.96(3H, s).

5.16. 실시예 16: 화학식 7의 화합물의 제조

(4-[4-(2-카바모일메틸-2H-테트라졸-5-일)-4-페닐-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐-부티라미드)

화합물 5(2-[5-(4-페닐-피페리딘-4-일)-테트라졸-2-일]-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염으로서)(1g, 2.5mMol), 화합물 6(3,3-디페닐-디하이드로-푸란-2- 일리덴)-디메틸-암모늄 브로마이드):트리에틸아민 하이드로클로라이드 (1:1 혼합물)(1.33g, 2.75mMol) 및 탄산나트륨(0.795g, 7.5mMol)을 드라이 아세톤(20㎖)에 현탁시키고, 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸아세테이트(100㎖)와 8% 수성 소듐 비카보네이트(100㎖) 간에 분배하여, 유상을 분리, 건조하고(MgSO₄), 용매를 진공에서 증발 건고하여 황색 검(gum)을 수득하였다. 잔류물을 에틸아세테이트:메탄올:암모니아 (100:10:10)으로 용리시킨 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 통하여 포움을 수득하였다. 이를 아세트니트릴(25㎖)에 용해시켜, 천천히 결정화하였다. 혼합물을 여과하여 흰색 고체로서 화학식 7의 화합물(930mg, 67%)을 수득하였다.

δ_H {400MHz, d6 CDCl₃} 7.40-7.13(15H, m), 5.89(1H, bs), 5.68(1H, bs), 5.27(2H, s), 2.96(3H, bs), 2.75(4H, m), 2.40(2H, m), 2.30(5H, m), 2.09-1.93(4H, m), 1.72(4H, m);

LC: DAD에 의하여 100% 순도;

MS: [M+H]⁺ = 552.3/553.3

5.17. 실시예 17: 화합물 18의 제조(5-벤질-1-H-테트라졸)

화합물 17(벤질 시아나이드)(49㎖; 425mmol), NaN₃(33.15g; 510mmol) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(70g; 510mmol)을 800㎖의 드라이 톨루엔에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤하에서 100℃로 가열하고, 16시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 냉각하면서 800㎖의 탈이온수(DI water)를 가하였다. 수층을 제거하고, 농염산을 이용하여 pH를 4 이하로 산성화하였다. 수층을 3 × 500㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 합하여 Mg₂SO₄로 건조한 후, 여과하고 농축 건고하여 흰색 고체로서 화합물 18을 수득하였다.

수율 100%;

δ_H {400MHz, CDCl₃} 7.28(5H, m), 4.35(2H, s).

LC/MS = (100%, t_r = 2.234min), m/z = 161.0 [M+H]⁺ Calc: 160.0.

5.18. 실시예 18: 화합물 20의 제조

(5-벤질-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸)

벤질테트라졸인 화합물 18(50g; 310mmol)과 트리클로로아세트산(116.95g; 713mmol)을 500㎖의 CHCl₃에 현탁시켰다. 이를 교반하고, 50㎖ CHCl₃ 중의 화합물 19(α-메틸스티렌)(40.3㎖; 310mmol)을 10분 이상 적하하여 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 500㎖의 10% KOH₍ _aq ₎을 가하였다. 유기층을 분리하여, Mg₂SO₄로 건조한 후, 여과하여 농축 건고하였다. 크루드 물질을 순수 헥산에 녹이고, 과량의 화합물 19(α-메틸스티렌)가 모두 제거될 때까지, 헥산으로 세척하면서 실리카 플러그로 여과하였다. 이어서, 헥산 중의 50% 에틸아세테이트로 세척하고, 농축 건고하여 보호된 테트라졸인 화합물 20을 수득하였다. 생성물인 화합물 20을 무색 오일로서 81.87g 수득하였다.

수율 95%;

δ_H {400MHz, CDCl₃}: 7.30(8H, m), 7.08(2H, d, J = 8Hz).

LC/MS = (100%, t_r = 4.889min), m/z = 301.1 [M+H]⁺ Calc: 278.36.

5.19. 실시예 19: 화합물 24의 제조

(4-페닐-4-(2-(2-페닐프로판-2-일)- 2H -테트라졸-5-일)-1-토실피페리딘)

화합물 20(5-벤질-2-(2-페닐프로판-2-일)-2H-테트라졸)(20g, 71.85mmol)을 400㎖ 드라이 디에틸에테르에 녹였다. 이를 아르곤하에서 -15℃로 냉각하였다. 헥산 중의 1.6M n-BuLi(99㎖, 158.07mmol)을 10분 이상 적하하여 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 100㎖ 디에틸에테르 중의 화합물 23(N-토실-비스-(2-클로로에틸)아민)(25.5g 86.22mmol)을 10분 이상 적하하여 가하였다. 혼합물을 상온으로 데우고, 10시간 동안 교반하였다. 반응을 400㎖의 포화 NH4Cl₍ _aq ₎로 급랭시켰다. 에틸아세테이트(100㎖)를 가하고, 층을 분리하였다. 유기물을 Mg₂SO₄로 건조하고, 여과하여 농축 건고하였다. 소량의 화합물 24를 EtOAc/헥산 (1:4)로 용리하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

흰색 고체.

δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.58(2H, d, J = 8Hz), 7.19-7.29(10H, m), 6.82(2H, d, J = 8Hz), 3.73(2H, m), 2.89(2H, m), 2.44(3H, s), 2.37(4H, m), 2.01(6H, s).

LC/MS = (100%, t_r = 3.742min), m/z = 524.3 [M+H]⁺ Calc: 501.66.

잔류하는 크루드 화합물 24는 다음 단계(5.20, 실시예 20)에 이용되었다.

5.20. 실시예 20: 화합물 25의 제조

(4- 페닐 -4-( 2H - 테트라졸 -5-일)-1-(톨루엔-4- 설포닐 )-피페리딘)

크루드 화합물 24를 50㎖의 절대 에탄올에 녹였다. 여기에 포름산 칼륨(36g; 431.1mmol)과 10% Pd/C(13g)을 가하였다. 이를 환류하면서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 세라이트로 여과하고, 여과액을 농축 건고하여 크루드 화합물 25를 수득하였다. 이 물질을 물과 에틸아세테이트 간에 분배하였다. 에틸아세테이트 층을 분리하여, 물로 역세척하였다(backwashed). 수성 부분을 합쳐서 pH 3 이하로 산성화하였다(농염산). 수층을 에틸아세테이트로 추출하여, 분리하고, 건조한 후(Mg₂SO₄), 농축 건고하여, 추가적인 정제없이 이용될 수 있는 실질적 으로 순수한 화합물 25를 수득하였다. 생성물인 화합물 25를 흰색 고체로서 25g 수득하였다.

δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.51(2H, d, J = 8Hz), 7.10-7.29(7H, m), 3.59(2H, m), 2.69(2H, m), 2.20-2.38(7H, m), 2.37(4H, m).

LC/MS = (85%, t_r = 2.730min), m/z = 384.1 [M+H]⁺ Calc: 383.48.

5.21. 실시예 21: 화합물 26의 제조

(2-{5-[4- 페닐 -1-(톨루엔-4- 설포닐 )-피페리딘-4-일] 테트라졸 -2-일}- 아세트아미드 )

크루드 화합물 25(3.5g)을 100㎖의 아세톤에 녹였다. 여기에, NaI(1.2 eq), K₂CO₃(1.2 eq) 및 화합물 11(2-클로로아세트아미드)(1 eq)을 가하였다. 이것을 교반하고, 40℃로 4시간 동안 데웠다. 혼합물을 탈이온수와 에틸아세테이트 간에 분 배하였다. 층들을 분리하여, 유기물을 Mg₂SO₄로 건조한 후, 여과하여 농축 건고하였다. 에틸아세테이트를 가하고, 크루드 물질을 재결정하여 흰색 결정질 고체로서 3.7g의 화합물 26을 수득하였다.

수율 89%.

δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.61(2H, d, J = 8Hz), 7.22(7H, m), 5.91(1H, bs), 5.72(1H, bs), 5.20(2H, s), 3.69(2H, m), 2.85(2H, m), 2.53(2H, m), 2.40(5H, m).

LC/MS = (100%, t_r = 2.936min), m/z = 441.1 [M+H]⁺ Calc: 440.16.

5.22. 실시예 22: 화합물 5의 제조

(2-[5-(4- 페닐 -피페리딘-4-일)- 테트라졸 -2-일]- 아세트아미드 )

화합물 26(3.7g; 8.39mmol)을 60㎖ 농황산에 현탁시켰다. 이것을 115℃로 8 시간 데웠다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 400㎖의 6M NaOH를 10℃에서 격렬하게 교반하면서 적하하여 가하였다. LC/MS에 의하여 출발 물질은 나타나지 않았으며, 토식산(tosic acid)과 원하는 생성물인 화합물 5에 상응하는 피크가 나타났다. 생성물을 에틸아세테이트(10 × 500㎖)로 추출하였다. 유기층을 농축 건고하여 2.2g의 크루드 화합물 5를 수득하였다.

발명의 일부 측면에 대한 예시로서 의도된 실시예에 기재된 특정 태양에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 명세서에 개시된 것과 기능적으로 동등한 어떠한 태양도 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 명세서에 기재된 바에 더하여, 발명의 다양한 변경은 당업자에게 자명한 것이며, 특허청구범위에 속하는 것이다.

인용된 문헌은 그 개시된 전부가 완전히 참고문헌으로 본 명세서에 병합된다.

본 발명에 의하면, 화학식 Ⅰ의 화합물인 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물 제조에 유용한 제조방법, 조성물 및 중간체를 제공할 수 있다.

Claims

화학식 2의 화합물 및 그의 염.

(화학식 2)
화학식 4의 화합물 및 그의 염.

(화학식 4)
화학식 9의 화합물 및 그의 염.

(화학식 9)
화학식 5의 화합물 및 그의 염.

(화학식 5)
소듐아자이드(sodium azide); 아연 염(zinc salt); 극성 비양성자성 용매(polar aprotic solvent)를 포함하는 용매; 및 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

을 포함하는 조성물.
극성 비양성자성 용매; 비친핵성 염기(non-nucleophilic base); 화학식 Ⅱ의 구조를 가지는 알킬화제(alkylating agent);

(화학식 Ⅱ)

[상기 식에서, n은 1 내지 4의 범위의 정수이며,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 -(C₁-C₄ 알킬)이며,

X¹은 -Br, -Cl, 또는 -I를 나타낸다]

및 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 포함하는 조성물.
제6항에 있어서,

X¹은 Br, n=1, R³ 및 R⁴는 각각 H, 비친핵성 염기는 탄산칼륨, 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는

조성물.
화학식 5의 화합물

(화학식 5)

및 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

을 포함하는 조성물.
제8항에 있어서,

극성 비양성자성 용매 및 비친핵성 염기를 더 포함하는

조성물.
제9항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

조성물.
제10항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드인

조성물.
제6항 또는 제9항에 있어서,

상기 비친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

조성물.
제12항에 있어서,

상기 비친핵성 염기는 탄산나트륨인

조성물.
화학식 1의 화합물

(화학식 1)

을 아연 염 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 소듐아자이드와 반응시켜, 화학식 2의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 제조하는 방법.
제5항에 있어서,

상기 아연 염은 ZnBr₂, ZnCl₂, ZnI₂, Zn(ClO₄)₂ 및 Zn(CF₃SO₃)₂ 와 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

조성물.
제14항에 있어서,

상기 아연 염은 ZnBr₂, ZnCl₂, ZnI₂, Zn(ClO₄)₂ 및 Zn(CF₃SO₃)₂ 와 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

방법.
제5항 또는 제6항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

조성물.
제17항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈인

조성물.
제14항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

방법.
제19항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈인

방법.
제5항에 있어서,

상기 용매는 N-메틸피롤리돈과 물의 혼합물을 포함하는

조성물.
제14항에 있어서,

상기 용매는 N-메틸피롤리돈과 물의 혼합물을 포함하는

방법.
제5항에 있어서,

상기 용매는 10:1(N-메틸피롤리돈:물)의 부피비로 혼합된 N-메틸피롤리돈과 물의 혼합물을 포함하는

조성물.
제14항에 있어서,

상기 용매는 10:1(N-메틸피롤리돈:물)의 부피비로 혼합된 N-메틸피롤리돈과 물의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는

방법.
화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서 X는 Br, Cl 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 4의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 1의 화합물

을 아연 염 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 제조하고,

(b) 화학식 2의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서 X는 Br, Cl 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 4의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하는 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

방법.
제27항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드인

방법.
제25항 또는 제26항에 있어서,

상기 비친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

방법.
제29항에 있어서,

상기 비친핵성 염기는 탄산칼륨인

방법.
화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜, 화합물 7을 생성하는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서 X는 Br, Cl 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하고,

(b) 수소기체 및 귀금속 촉매 존재하에 화학식 4의 화합물의 벤질기를 제거하여 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하고,

(c) 화학식 5의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서 X는 Br, Cl 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하고,

(b) 화학식 4의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

을 아연 염 존재하에 소듐아자이드와 반응시켜, 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 제조하고,

(b) 화학식 2의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

을 아연 염 존재하에 소듐아자이드와 반응시켜, 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 제조하고,

(b) 화학식 2의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서 X는 Br, Cl 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하고,

(c) 수소기체 및 귀금속 촉매 존재하에 화학식 4의 화합물의 벤질기를 제거하여 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하고,

(d) 화학식 5의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜, 화합물 7을 생성하는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 8의 화합물

(화학식 8)

을 물과 디옥산의 혼합물을 포함하는 용매에서 소듐아자이드 및 아연 염과 반응시켜, 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 제조하고,

(b) 상기 화학식 9의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 비친핵성 염기 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜, 화학식 10의 화합물

(화학식 10)

을 제조하고;

(b) 상기 화학식 10의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 8의 화합물

(화학식 8)

을 아연 염 존재하에, 물과 디옥산의 혼합물을 포함하는 용매에서, 소듐아자이드와 반응시켜, 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 제조하고,

(b) 상기 화학식 9의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜, 화학식 10의 화합물

(화학식 10)

을 제조하고,

(c) 상기 화학식 10의 화합물을 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서 X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화합물 7을 생성하는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

의 벤질기를 제거하여, 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하고,

(b) 화학식 5의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜, 화합물 7을 생성하는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하고,

(b) 수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 상기 화학식 4의 화합물의 벤질기를 제거하여 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하고,

(c) 상기 화학식 5의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에, 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜, 화합물 7을 생성하는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 10의 화합물

(화학식 10)

을 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화합물 7을 생성하는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 6의 화합물

(화학식 6)

과 반응시켜, 화학식 10의 화합물

(화학식 10)

을 제조하고,

(b) 상기 화학식 10의 화합물을 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화합물 7을 생성하는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 15의 화합물

(화학식 15)

의 보호기를 제거하여, 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하고, 상기 화학식 5의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 26의 화합물

(화학식 26)

의 보호기를 제거하여, 화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하고, 상기 화학식 5의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

을 제조하고, 상기 화학식 15의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는, 화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 25의 화합물

(화학식 25)

을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

을 제조하고, 상기 화학식 26의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는, 화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 22의 화합물

(화학식 22)

로부터 큐밀 보호기(cumyl protecting group)를 제거하여 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 제조하고, 상기 화학식 14의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

을 제조하고, 상기 화학식 15의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는, 화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 24의 화합물

(화학식 24)

의 보호기를 제거하여 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

을 제조하고, 상기 화학식 25의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

을 제조하고, 상기 화학식 26의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는, 화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 화학식 21의 화합물

(화학식 21)

과 반응시켜, 화학식 22의 화합물

(화학식 22)

을 제조하고, 상기 화학식 22의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 제조하고, 상기 화학식 14의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

을 제조하고, 및 상기 화학식 15의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는, 화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 화학식 23의 화합물

(화학식 23)

과 반응시켜, 화학식 24의 화합물

(화학식 24)

을 제조하고, 상기 화학식 24의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

을 제조하고, 상기 화학식 25의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

을 제조하고, 상기 화학식 26의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는, 화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 화학식 12의 화합물

(화학식 12)

과 반응시켜, 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 제조하고, 상기 화학식 14의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 15의 화합물

(화학식 15)

을 제조하고, 상기 화학식 15의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는, 화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 화학식 28의 화합물

(화학식 28)

과 반응시켜 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

을 제조하고, 상기 화학식 25의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 26의 화합물

(화학식 26)

을 제조하고, 상기 화학식 26의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는, 화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 화학식 35의 화합물

(화학식 35)

과 반응시켜, 화학식 36의 화합물

(화학식 36)

을 제조하고, 상기 화학식 36의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 10의 화합물

(화학식 10)

을 제조하고, 상기 화학식 10의 화합물을 화합물 7로 변환시키는 것을 포함하는,

화합물 7

(화학식 7)

을 제조하는 방법.
제31항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

방법.
제54항에 있어서,

상기 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드인

방법.
제31항에 있어서,

상기 비친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는

방법.
제56항에 있어서,

상기 비친핵성 염기는 탄산나트륨인

방법.
소듐아자이드; 아연 염 및 화학식 8의 화합물

(화학식 8)

을 포함하는 조성물.
화학식 9의 화합물,

(화학식 9)

화학식 6의 화합물

(화학식 6)

및 비친핵성 염기를 포함하는 조성물.
(a) 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하고,

(b) 수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 상기 화학식 4의 화합물의 벤질기를 제거하여 화학식 5의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

을 아연 염 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜, 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 제조하고,

(b) 상기 화학식 2의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

을 제조하고,

(c) 수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 상기 화학식 4의 화합물의 벤질기를 제거하여 화학식 5의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하는 방법.
수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 화학식 4의 화합물

(화학식 4)

의 벤질기를 제거하여 화학식 5의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 5의 화합물

(화학식 5)

을 제조하는 방법.
수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

의 벤질기를 제거하여, 화학식 9의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 제조하는 방법.
(a) 화학식 1의 화합물

(화학식 1)

을 아연 염 존재하에, 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서, 소듐 아자이드와 반응시켜, 화학식 2의 화합물

(화학식 2)

을 제조하고,

(b) 수소 기체 및 귀금속 촉매 존재하에, 상기 화학식 2의 화합물의 벤질기를 제거하여, 화학식 9의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 제조하는 방법.
화학식 8의 화합물

(화학식 8)

을 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매에서, 소듐아자이드 및 아연 염과 반응시켜, 화학식 9의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 제조하는 방법.
제65항에 있어서,

상기 용매는 디옥산과 물의 혼합물을 포함하는

방법
화학식 20의 화합물 또는 그의 염.

(화학식 20)
화학식 25의 화합물 또는 그의 염.

(화학식 25)
화학식 ⅩⅡ의 화합물 또는 그의 염.

(화학식 ⅩⅡ)

[상기 식에서, R⁵는

로 이루어진 군으로부터 선택된다]
화학식 ⅩⅣ의 화합물 또는 그의 염.

(화학식 ⅩⅣ)

[상기 식에서, n은 1 내지 4의 범위의 정수이고,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 -(C₁-C₄ 알킬)이며,

R⁵는

로 이루어진 군으로부터 선택된다]
제70항에 있어서,

n은 1, R³ 및 R⁴는 모두 수소, R⁵는

인

화합물
화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 비친핵성 염기 존재하에, 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 15의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 15의 화합물

(화학식 15)

을 제조하는 방법.
화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 화학식 21의 화합물

(화학식 21)

과 반응시켜, 화학식 22의 화합물

(화학식 22)

을 제조하고, 상기 화학식 22의 화합물의 보호기를 제거하여, 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 제조하고, 상기 화학식 14의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 15의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 15의 화합물

(화학식 15)

을 제조하는 방법.
화학식 8의 화합물

(화학식 8)

을 아연 염 존재하에 소듐아자이드와 반응시켜, 화학식 9의 화합물

(화학식 9)

을 제조하고, 상기 화학식 9의 화합물을 화학식 12의 화합물

(화학식 12)

과 반응시켜, 화학식 14의 화합물

(화학식 14)

을 제조하고, 및 상기 화학식 14의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 15의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 15의 화합물

(화학식 15)

을 제조하는 방법.
화학식 25의 화합물

(화학식 25)

을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 26의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 26의 화합물

(화학식 26)

을 제조하는 방법.
화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 화학식 23의 화합물

(화학식 23)

과 반응시켜, 화학식 24의 화합물

(화학식 24)

을 제조하고, 상기 화학식 24의 화합물의 보호기를 제거하여, 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

을 제조하고, 상기 화학식 25의 화합물을 비친핵성 염기 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물

(화학식 Ⅸ)

[상기 식에서, X는 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다]

과 반응시켜, 화학식 26의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 26의 화합물

(화학식 26)

을 제조하는 방법.
화학식 18의 화합물

(화학식 18)

을 화학식 19의 화합물

(화학식 19)

과 반응시켜, 화학식 20의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 제조하는 방법.
화학식 17의 화합물

(화학식 17)

을 아연 염 존재하에, 소듐아자이드와 반응시켜, 화학식 18의 화합물

(화학식 18)

을 제조하고,

상기 화학식 18의 화합물을 화학식 19의 화합물

(화학식 19)

과 반응시켜, 화학식 20의 화합물을 생성하는 것을 포함하는,

화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 제조하는 방법.
화학식 20의 화합물

(화학식 20)

을 화학식 23의 화합물

(화학식 23)

과 반응시켜, 화학식 24의 화합물

(화학식 24)

을 제조하고, 상기 화학식 24의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 25의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 화학식 25의 화합물

(화학식 25)

을 제조하는 방법.
화학식 35의 화합물 또는 그의 염.

(화학식 35)
화학식 36의 화합물 또는 그의 염.

(화학식 36)
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