JP2007519749A - ４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）（式中、Ａｒ¹は、−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；Ａｒ²は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；Ｚ¹およびＺ²は各々独立して、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基であり；Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）（Ｒ⁴）（ここで、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である）であり；Ｒ²は、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルなどであり；ｎは、１〜４の整数であり；ｍは０〜４の整数である）による４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の製造に有用な方法、組成物、および中間体が開示されている。

Description

本発明は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の製造のための組成物、中間体、および方法に関する。

疼痛は、患者が医師の意見および治療を求める最も普通の症状である。疼痛は、急性であるか、または慢性であることがある。急性疼痛は通常、自己制限的であり、慢性疼痛は、３ヶ月またはそれ以上の間持続することがあり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力、または全体的な生活の質に大きい変化を生じることがある(K．M．フォレー(Foley)、「疼痛(Pain)」、セシルの医学テキストブック(Cecil Textbook of Medicine)、１００−１０７、J．C．ベネット(Bennette)およびＦ．プラム(Plum)編、第２０版、１９９６年）。

伝統的に疼痛は、非オピオイド鎮痛剤、例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセンを投与することによって、またはオピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを投与することによって管理されてきた。同上。

式Ｉによる化合物を非限定的に包含する４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、動物における疼痛または下痢の予防または治療に有用である：

（式中、Ａｒ¹は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；Ａｒ²は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；Ｚ¹およびＺ²は各々独立して、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基であり；Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）（Ｒ⁴）（ここで、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である）であり；Ｒ²は、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂であり；ｎは、１〜４の整数であり；ｍは０〜４の整数である）。あるいくつかの実施形態において、式Ｉによる化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は場合により、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

動物における疼痛および下痢の予防および治療に有用な化合物（７）、すなわち例証的な４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、次の構造を有する：

（４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−２−ジフェニル−ブチラミド）

例証的な４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物、これらの合成方法、および動物における疼痛または下痢を予防および治療するための方法であって、このような治療または予防を必要とする動物へ、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の有効量を投与することを含む方法は、２００３年１１月１３日に出願され、２００４年８月５日にＵＳ２００４／０１５２６８９号として公開された、共同所有の米国出願番号第１０／７１４，０６６号に開示されている。これは、その全体が参照してここに組み込まれる。

さらには、ほかの４−フェニルピペリジン化合物の製造方法も記載されている。例えばヤクシュ(Yaksh)らの米国特許第６，５７３，２８２Ｂ１号は、ロペラミド（４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチラミドハイドロクロライド）の合成について記載している。より具体的には、この‘２８２号特許は、ジメチル−（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロマイドの合成、および４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチラミドを生じるための、ｐ−クロロフェニル−４−ピペリジノールとのこれの縮合について記載している。しかしながら、この‘２８２号特許は、テトラゾール部分を含んでいるどの化合物の合成についても記載していない。

ニトリル置換基からのテトラゾール基の形成に関するいくつかの研究方法が、開示されている。例えば、バースタイン(Berstein)ら、J．Synth．Org．Chem．(1987)12:1133−34は、対応ニトリル化合物とナトリウムアジドとを、Ｎ−メチルピロリドン中で、テトラエチルアンモニウムクロライドの存在下、１５０℃の温度で反応させることによる、あるいくつかのテトラゾール誘導体の形成について記載している。

デムコ(Demko)ら、(2001)J．Org．Chem．66:7945−7850は、ニトリル含有分子とナトリウムアジドとを、亜鉛ブロマイドの存在下に反応させることによる、ニトリル置換基のテトラゾールへの転化について報告している。デムコによって記載された反応は、水溶液中で実施される。

ボールド(Bold)ら、(1998)J．Med．Chem．41:3387−3401は、ニトリル含有分子とナトリウムアジドとを、リチウムクロライドの存在下、メトキシエタノールを溶媒として用い、還流条件下に反応させることによる、ニトリルの対応テトラゾールへの転化について記載している。

モルツェン(Moltzen)ら、(1994)J．Med．Chem．37:4085−4099は、アルミニウムトリクロライドの存在下、ＴＨＦ中で還流条件下のナトリウムアジドとの反応による、ヘテロ環式アルケニル化合物のニトリル部分の対応ニトリルへの転化について記載している。

引用された文献に記載された手順にもかかわらず、テトラゾリル含有化合物の改良製造方法、さらにより詳しくは４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物、例えば非限定的に化合物（７）を包含する、式Ｉの化合物の改良製造方法へのニーズが存在する。

この出願の背景技術におけるあらゆる文献の引用は、この文献が本出願の先行技術であるとの承認ではない。

１つの実施形態において、本発明は、式（２）：

の化合物に関しており、これは、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用である。

もう１つの実施形態において、本発明は、式（４）：

の化合物に関しており、これは、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用である。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式（９）：

の化合物を目的とし、これは、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用である。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式（５）：

の化合物を目的とし、これは、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用である。

もう１つの実施形態において、本発明はまた、ナトリウムアジド；亜鉛塩；極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒；および式（２）：

の化合物を含んでいる組成物にも関する。１つの実施形態において、この溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンと水との混合物を含んでいる。

もう１つの実施形態において、本発明は、極性非プロトン性溶媒；非求核塩基；式（２）：

の化合物、および式ＩＩ：

（式中、ｎは、１〜４の整数であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｘ¹は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉである）による構造を有するアルキル化剤を含んでいる、式Ｉによる化合物（例えば化合物（７）を包含する）の合成に有用な組成物を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式（５）：

の化合物、および式（６）：

の化合物を含んでいる、式Ｉによる化合物（例えば化合物（７）を包含する）の合成に有用な組成物に関する。

もう１つの実施形態において、本発明は、ナトリウムアジド；亜鉛塩；および式（８）：

の化合物を含んでいる、式Ｉによる化合物（例えば化合物（７）を包含する）の合成に有用な組成物を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式（９）：

の化合物、式（６）：

の化合物、および非求核塩基を含んでいる、式Ｉによる化合物（例えば化合物（７）を包含する）の合成に有用な組成物を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）を合成するための、式（１４）：

の化合物の使用を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（１５）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）を合成するための、式（１３）：

の化合物の使用を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）を合成するための、式（１８）：

の化合物、またはその塩の使用を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（２０）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（２２）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（２４）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（２５）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（２６）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式（２）：

の化合物の製造方法であって、式（１）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を生じる工程を含む方法に関する。

もう１つの実施形態において、本発明は、式（４）：

の化合物の製造方法であって、式（２）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒ、Ｃｌ、またはＩである）の化合物とを反応させて、式（４）の化合物を生じる工程を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式（７）：

の化合物の製造方法であって、式（５）：

の化合物と式（６）：

の化合物とを、非求核塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させる工程を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式（７）：

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４）：

の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：

の化合物を生じる工程；および
（ｂ）式（５）の化合物と式（６）：

の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させ、これによって化合物（７）：

が形成される工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（２）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒおよびＣｌである）の化合物とを、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：

の化合物を生じる工程、
式（４）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：

の化合物を生じる工程、および
ついで式（５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、
式（２）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒおよびＣｌである）の化合物とを、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：

の化合物を生じる工程；および
ついで式（４）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

本発明はまた、もう１つの実施形態において、化合物（７）：

の製造方法であって、
（ａ）式（１）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（２）：

の化合物を生じる工程；および
（ｂ）式（２）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、
（ａ）式（１）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（２）：

の化合物を生じ、ついでこれを、式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒおよびＣｌである）の化合物で、非求核塩基の存在下にアルキル化し、式（４）：

の化合物を生じ、ついでこれを、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：

の化合物を生じ、ついでこれと式（６）：

の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（７）：

を生じる工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、
（ａ）式（８）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩、例えば非限定的にＺｎ（Ｂｒ）₂の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させて、式（９）：

の化合物を生じる工程；および
（ｂ）式（９）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

あるいくつかの実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組合わせからなる群から選択される。ほかの実施形態において、この溶媒は、適切な極性非プロトン性溶媒と水との混合物を含んでいる。このような実施形態において、水対極性非プロトン性溶媒の比は、約１０：１〜約１：１（水：極性非プロトン性溶媒）の範囲内にあってもよい。あるいくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ジオキサンである。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、
（ａ）式（９）：

の化合物と式（６）：

の化合物とを、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で、非求核塩基の存在下に反応させて、式（１０）：

の化合物を生じる工程；および
（ｂ）式（１０）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、
（ａ）式（８）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させて、式（９）：

の化合物を生じる工程；
（ｂ）式（９）の化合物と式（６）：

の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（１０）：

の化合物を生じる工程；および
（ｃ）式（１０）の化合物を、式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒおよびＣｌである）の化合物でアルキル化して、

化合物（７）を生じる工程
を含む方法を目的とする。

あるいくつかの実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組合わせからなる群から選択される。ほかの実施形態において、この溶媒は、適切な極性非プロトン性溶媒と水との混合物を含んでいる。このような実施形態において、水対極性非プロトン性溶媒の比は、約１０：１〜約１：１（水：極性非プロトン性溶媒）の範囲内にあってもよい。あるいくつかの実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジオキサンである。

さらに１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、
（ａ）式（２）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒおよびＣｌである）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：

の化合物を生じる工程；
（ｂ）式（４）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：

の化合物を生じる工程；および
（ｃ）式（５）の化合物と式（６）：

の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させ、

これによって化合物（７）が形成される工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、
（ａ）式（１０）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒおよびＣｌである）の化合物とを反応させ、これによって化合物（７）：

が形成される工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、
（ａ）式（９）：

の化合物と式（６）：

の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（１０）：

の化合物を生じる工程；および
（ｂ）式（１０）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒおよびＣｌである）の化合物とを反応させ、これによって化合物（７）が形成される工程
を含む方法を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式（５）：

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒおよびＣｌである）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：

の化合物を生じる工程；および
ついで式（４）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）の化合物を生じる工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式（５）：

による化合物の製造方法であって、式（１）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（２）：

の化合物を生じる工程、
式（２）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば非限定的にＢｒおよびＣｌである）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：

の化合物を生じる工程、および
ついで式（４）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）の化合物を生じる工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式（９）：

による化合物の製造方法であって、式（２）：

の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（９）の化合物を生じる工程
を含む方法を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式（９）：

による化合物の製造方法であって、式（１）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させて、式（２）：

の化合物を生じる工程、および
式（２）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（９）の化合物を生じる工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式（９）：

による化合物の製造方法であって、式（８）：

の化合物とナトリウムアジドおよび亜鉛塩とを、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させ、これによって式（９）の化合物を生じる工程
を含む方法を目的とする。この実施形態の１つの側面において、この溶媒は、ジオキサンと水との混合物を含んでいる。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式（４）：

の化合物の製造方法であって、
式（１）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（２）：

の化合物を生じる工程、および
式（２）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中に反応させて、化合物（４）を生じる工程
を含む方法を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式（５）：

の化合物の製造方法であって、
式（４）：

の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）の化合物を生じる工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（２０）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（２５）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式ＸＩＩ：

の化合物、またはその塩（式中、Ｒ⁵は、

および

からなる群から選択される）を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式ＸＩＶ：

の化合物、またはその塩（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、水素または−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり、Ｒ⁵は、

および

からなる群から選択される）を目的とする。この実施形態の特定の側面において、式ＸＩＶの化合物は、ｎが１であり、Ｒ³およびＲ⁴はどちらも水素であり、Ｒ⁵は、

である化合物である。この実施形態のもう１つの特定の側面において、式ＸＩＶの化合物は、ｎが１であり、Ｒ³およびＲ⁴はどちらも水素であり、Ｒ⁵は、

である化合物である。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式（１５）：

の化合物の製造方法であって、式（１４）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）を生じる工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式（１５）の化合物の製造方法であって、化合物（２０）：

と化合物（２１）：

とを反応させて、式（２２）：

の化合物を生成する工程、
化合物（２２）を、エタノール中で、カリウムホルメートおよびＰｄ／Ｃの存在下に脱保護し、式（１４）：

の化合物を生じる工程、および
式（１４）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）を生じる工程
を含む方法を目的とする。

本発明はまた、もう１つの実施形態において、式（１５）の化合物の製造方法であって、式（８）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（９）：

の化合物を生成する工程、
式（９）の化合物と式（１２）：

の化合物とを反応させて、式（１４）：

の化合物を生成する工程、および
式（１４）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）を生成する工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式（２６）：

の化合物の製造方法であって、式（２５）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（２６）を生成する工程
を含む方法を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、式（２６）：

の化合物の製造方法であって、式（２０）：

の化合物と式（２３）：

の化合物とを反応させて、式（２４）：

の化合物を生成する工程、
化合物（２４）をエタノール中で、カリウムホルメートおよびＰｄ／Ｃの存在下に脱保護して、式（２５）：

の化合物を生じる工程、および
式（２５）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（２６）を生成する工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式（２０）の化合物の製造方法であって、式（１８）：

の化合物と式（１９）：

の化合物とを反応させて、式（２０）の化合物を生成する工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式（２０）の化合物の製造方法であって、式（１７）：

の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（１８）：

の化合物を生じる工程、および
式（１８）の化合物と式（１９）：

の化合物とを反応させて、式（２０）の化合物を生成する工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式（２５）：

の化合物の製造方法であって、式（２０）：

の化合物と式（２３）：

の化合物とを反応させて、式（２４）：

の化合物を生成する工程、および
式（２４）の化合物を、エタノール中で、カリウムホルメートおよびＰｄ／Ｃの存在下に脱保護して、式（２５）の化合物を生成する工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（１５）：

の化合物を脱保護して、式（５）：

の化合物を生成する工程、および
式（５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（２６）：

の化合物を脱保護して、式（５）：

の化合物を生成する工程、および
式（５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（１４）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）：

を生成する工程、および
式（１５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（２５）：

の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（２６）：

を生成する工程、および
式（２６）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（２２）：

の化合物を脱保護して、式（１４）：

の化合物を生成する工程、
式（１４）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）：

を生成する工程、および
式（１５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（２４）：

の化合物を脱保護して、式（２５）：

の化合物を生成する工程、
式（２５）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（２６）：

を生成する工程、および
式（２６）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（２０）：

の化合物と式（２１）：

の化合物とを反応させて、式（２２）：

の化合物を生成する工程、
式（２２）の化合物を、エタノール中で、カリウムホルメートおよびＰｄ／Ｃの存在下に脱保護して、式（１４）：

の化合物を生じる工程、
式（１４）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）：

を生成する工程、および
式（１５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（２０）：

の化合物と式（２３）：

の化合物とを反応させて、式（２４）：

の化合物を生成する工程、
化合物（２４）を、エタノール中で、カリウムホルメートおよびＰｄ／Ｃの存在下に脱保護して、式（２５）：

の化合物を生じる工程、
式（２５）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（２６）：

の化合物を生成する工程、および
式（２６）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（９）：

の化合物と式（１２）：

の化合物とを反応させて、式（１４）：

の化合物を生成する工程、
式（１４）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（１５）：

の化合物を生成する工程、および
式（１５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

さらに１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の製造方法であって、式（９）：

の化合物と式（２８）：

の化合物とを反応させて、式（２５）：

の化合物を生成する工程、
式（２５）の化合物と式ＩＸ：

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（２６）：

の化合物を生成する工程、および
式（２６）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（３５）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の合成に有用な、式（３６）：

の化合物、またはその塩を目的とする。

もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（７）：

の合成方法であって、式（２０）：

の化合物と式（３５）：

の化合物とを反応させて、式（３６）：

の化合物を生成する工程、
式（３６）の化合物を、エタノール中で、カリウムホルメートおよびＰｄ／Ｃの存在下に脱保護して、式（１０）：

の化合物を生じる工程、および
式（１０）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
を含む方法を目的とする。

本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示する、次の詳細な記載および例証的実施例を参照することによって、より十分に理解することができる。

４．１．定義
本明細書に用いられているような、普通名称「４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物」とは、式Ｉの構造を有する化合物のことを言う：

（式中、Ａｒ¹は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；
Ａｒ²は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；
Ｚ¹およびＺ²は各々独立して、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基であり；
Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）（Ｒ⁴）であり；
Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；
Ｒ²は、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂であり；
ｎは、１〜４の整数であり；かつ
ｍは０〜４の整数である。）

あるいくつかの実施形態において、式Ｉによる化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は場合により、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されていてもよい。

「ハライド」という用語は、フルオライド、クロライド、ブロマイド、またはヨーダイドのことを言う。

「−ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。

「−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）は、−メチル、−エチル、および−ｎ−プロピルであるが、一方、飽和分岐鎖−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）は、−イソプロピルである。

「−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、および−ｎ−ブチルである。代表的な飽和分岐−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルは、−イソプロピル、−第二ブチル、−イソブチル、および−第三ブチルである。

特定の式の化合物への本明細書における言及はまた、その化合物の塩形態も包含することが意図されている。本明細書に開示されている化合物の「塩」は、酸と、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物またはこれの合成において有用な中間体のどちらかの基本的窒素基とから形成された塩のことを言う。塩の実例は、次のものを包含するが、これらに限定されるわけではない。すなわち、スルファメート、スルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、ニトレート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、酸シトレート、タルトレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビスー（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩である。「塩」という用語はまた、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および無機または有機塩基を有する、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の塩、またはこれの合成に有用な中間体についても言う。塩基の実例は、次のものを包含するが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、およびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；ほかの金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニア；および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−第三−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどである。

４．２． ４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の製造方法
４．２．１ 化合物（２）（１−ベンジル−４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン）の合成
１つの実施形態において、本発明は、化合物（２）（１−ベンジル−４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジンの製造方法であって、化合物（１）（１−ベンジル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン）（これは商業的に入手しうる）とナトリウムアジドとを、亜鉛塩、例えば非限定的に亜鉛ハライド（例えばＺｎＢｒ₂、ＺｎＣｌ₂、およびＺｎＩ₂）、または別の適切な亜鉛塩、例えばＺｎ（ＣｌＯ₄）₂、またはＺｎ（ＣＦ₃ＳＯ₃）₂の存在下、下記の図式１に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する：

あるいくつかの任意の実施形態において、化合物（１）のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式１の反応は好ましくは、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。図式１の反応において用いることができる適切な極性非プロトン性溶媒の例は、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。あるいくつかの実施形態において、この溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン、またはジメチルアセトアミドである。特定の実施形態において、この溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。

あるいくつかの実施形態において、図式１の反応において用いられる溶媒は、適切な極性非プロトン性溶媒と水との混合物である。このような実施形態において、極性非プロトン性溶媒対水の比は、約５０：１〜約２：１（ｖ／ｖ）（極性非プロトン性溶媒：水）の範囲内；約２０：１〜約４：１（極性非プロトン性溶媒：水）の範囲内；または約１５：１〜約１０：１（極性非プロトン性溶媒：水）の範囲内にあってもよい。特定の実施例において、この溶媒混合物は、Ｎ−メチルピロリドン：水である。

あるいくつかの実施形態において、図式１の反応は、化合物（１）に対して、モル基準で、約１〜約５当量の範囲内、または約２〜約４当量の範囲内の亜鉛塩の当初量を用いて実施される。さらにほかの実施形態において、図式１の反応は、化合物（１）に対して、モル基準で、亜鉛の約３当量を用いて実施される。この亜鉛塩は、ＺｎＢｒ₂、ＺｎＣｌ₂、およびＺｎＩ₂を包含する亜鉛（ハライド）₂、ならびにあらゆるほかの適切な亜鉛塩、例えばＺｎ（ＣｌＯ₄）₂またはＺｎ（ＣＦ₃ＳＯ₃）₂からなる群から選択されてもよい。特定の実施形態において、この亜鉛ハライドは、ＺｎＢｒ₂である。亜鉛塩は、例えばウイスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル・カンパニー(Aldrich Chemical Co．)から商業的に入手しうる。

あるいくつかの実施形態において、図式１の反応は、化合物（１）に対して、モル基準で、約１〜約５当量の範囲内、または約２〜約４当量の範囲内のナトリウムアジドの当初量を用いて実施される。特定の実施形態において、図式１の反応は、化合物（１）に対して、モル基準で、ナトリウムアジドの約４当量を用いて実施される。

あるいくつかの実施形態において、化合物（１）は、塩、例えばハイドロクロライド塩として提供される。これは、ナトリウムアジドとの反応に先立って、当分野において公知の手順を用いて遊離アミンへ転化することができる。例えば化合物（１）のハイドロクロライド塩は、適切な有機溶媒、例えば非限定的にクロロホルム中に溶解されて溶液を生じ、これは例えばＮａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液で抽出される。有機層が回収され、水層は、有機溶媒の追加容積で逆抽出(back extract)される。これらの有機層は組合わされ、水で抽出され、例えば無水ナトリウムスルフェート上で乾燥され、ついで蒸発させられて、化合物（１）を遊離アミンとして生じる。

図式１の反応は、減圧、大気圧、または高圧、すなわち大気圧以上で実施することができる。１つの実施形態において、この反応は、大気圧で実施される。あるいくつかの実施形態において、図式１の反応は、不活性雰囲気中で実施される。この実施形態の１つの非限定的な側面において、図式１の反応は、窒素雰囲気下に実施される。この実施形態のもう１つの非限定的な側面において、図式１の反応は、アルゴン雰囲気下に実施される。

図式１の反応は、あるいくつかの実施形態において、約１００℃〜約２００℃の範囲内の温度；約１２０℃〜約１５０℃の範囲内の温度；または約１３０℃〜約１４０℃の範囲内の温度で実施される。

図式１の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、および／または核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。図式１による反応は、１つの実施形態において、出発原料が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物である化合物（２）対出発原料である化合物（１）の比が、本質的に一定のままにとどまるまで実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式１の反応は、化合物（１）の溶液を用いて実施され、この溶液において、化合物（１）の当初濃度は、約０．０５Ｍ〜約１．０Ｍの範囲にあるか、または約０．１Ｍ〜約０．５Ｍの範囲にある。特定の実施形態において、図式１の反応における化合物（１）の当初濃度は、約０．２５Ｍである。

図式１の反応において形成された化合物（２）は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。これらは、下記のセクション５．１に開示されているものを包含するが、これらに限定されるわけではない。

４．２．２．式ＩＩＩの化合物の合成
もう１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩによる化合物（例えば化合物（４））の製造方法であって、化合物（２）（１−ベンジル−４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン）と式ＩＩによるアルキル化剤とを、非求核塩基の存在下、下記の図式２に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する：

（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり、Ｘ¹は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉである）。あるいくつかの実施形態において、化合物（２）のピペリジン環、したがってそこから形成された式ＩＩＩによる化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は場合により、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式２の反応は好ましくは、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。図式２の反応において用いることができる適切な極性非プロトン性溶媒の例は、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。あるいくつかの実施形態において、この溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。特定の実施形態において、この溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

あるいくつかの実施形態において、化合物（２）は、図式２の反応中に、約０．１Ｍ〜約０．８Ｍの範囲内の当初濃度で、または約０．２Ｍ〜約０．６Ｍの範囲内の当初濃度で存在する。特定の実施形態において、化合物（２）は、図式２の反応中に、約０．４Ｍの当初濃度で存在する。

図式２の反応は、あらゆる適切な塩基、例えば非限定的にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネート、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、リチウムヒドロキシド、または２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−α］アゼピン（ＤＢＵ）の存在下に実施することができる。あるいくつかの実施形態において、この非求核塩基は、トリエチルアミン、ナトリウムカーボネート、またはカリウムカーボネートである。あるいくつかの実施形態において、この非求核塩基は、図式２の反応中に、化合物（２）の当初濃度に対して、モル基準で、約０．５当量〜約３．０当量の範囲内、約０．７５当量〜約２．０当量の範囲内、または約１．０当量〜約１．５当量の範囲内のレベルで存在する。特定の実施形態において、この非求核塩基は、カリウムカーボネートである。特定の実施形態において、図式２の反応は、化合物（２）の当初濃度に対して、モル基準で、この非求核塩基の約１当量を用いて実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式２の反応は、図式２による反応中に存在する化合物（２）の当初量に対して、モル基準で、約０．８０当量〜約１．５当量の範囲内、約０．８５当量〜約１．２当量の範囲内、または約０．９５当量〜約１．１当量の範囲内のレベルで存在するアルキル化剤を用いて実施される。特定の実施形態において、図式２の反応は、図式２による反応中に存在する化合物（２）の当初量に対して、モル基準で、アルキル化剤の約１当量を用いて実施される。式ＩＩによるものを包含するあらゆる適切なアルキル化剤を、図式２の反応において用いることができる。これは、式ＩＩＩによる所望の生成物を生じるであろう。あるいくつかの実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、ハロアルキルアミド、例えば非限定的にブロモアセトアミド、クロロアセトアミド、またはヨードアセトアミドである。もう１つの非限定的な実施形態において、このアルキル化剤は、アクリルアミドである。あるいくつかの実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、ブロモアセトアミドまたはクロロアセトアミドである。特定の実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、ブロモアセトアミド（化合物（３））であるが、一方、もう１つの特定の実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、クロロアセトアミド（化合物（１１））である。

あるいくつかの実施形態において、アルキル化は、ヨーダイドの触媒量の存在下に実施される。図式２の反応のこの側面において用いられるヨーダイドは、金属塩（ＭＩ_p）の形態で添加することができる。ここで、Ｍは、第Ｉ族または第ＩＩ族金属である。Ｍが第Ｉ族金属である場合、ｐ＝１である。Ｍが第ＩＩ族金属である場合、ｐ＝２である。あるいくつかの実施形態において、ヨーダイドは、ＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩ、ＣｓＩ、ＣａＩ₂、ＭｇＩ₂、またはＳｒＩ₂塩として供給される。あるいくつかの実施形態において、図式２の反応において有用なヨーダイド塩は、カリウムヨーダイド、ナトリウムヨーダイト、リチウムヨーダイト、およびセシウムヨーダイド、ならびにテトラルキル−アンモニウムヨーダイドを包含する。あるいくつかの実施形態において、このヨーダイド塩は、ＮａＩまたはＫＩである。ヨーダイド塩が用いられるとき、これは、図式２の反応中に、化合物（２）の当初量に対して、モル基準で、約０．０１当量〜約２．０当量の範囲内、約０．０５当量〜約１．０当量の範囲内、約０．１当量〜約０．６当量の範囲内、または約０．１当量〜約０．２５当量の範囲内の当初レベルで存在する。

図式２の反応は、様々な実施形態において、約２５℃〜約１００℃の温度；約３０℃〜約８０℃の温度；または約４０℃〜約６０℃の温度で実施される。

図式２の反応は、化合物（２）を式ＩＩＩの化合物へ転化するのに十分な時間実施される。図式２による反応は、１つの実施形態において、出発原料（例えば化合物（２））が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物（式ＩＩＩによる化合物）対出発原料（化合物（２））の比が、本質的に一定のままにとどまるまで実施される。典型的には、図式２の反応に十分な時間は、約４時間〜約４８時間、約８時間〜約３６時間、または約１２時間〜約２４時間の範囲内にある。特定の実施形態において、図式２による反応は、約１６時間実施される。

図式２の反応は、減圧、大気圧、または高圧、すなわち大気圧以上で実施することができる。１つの実施形態において、この反応は、大気圧で実施される。あるいくつかの実施形態において、図式２の反応は、不活性雰囲気中で実施される。この実施形態の１つの非限定的な側面において、図式２の反応は、窒素雰囲気下に実施される。この実施形態のもう１つの非限定的な側面において、図式２の反応は、アルゴン雰囲気下に実施される。

図式２の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。

図式２にしたがって合成された式ＩＩＩの化合物は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。例えばセクション５．２に開示されているものであるが、これらに限定されるわけではない。

４．２．３．式ＩＶの化合物の合成
もう１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶによる化合物（例えば化合物（５））の製造方法であって、下記の図式３に表わされているような、式ＩＩＩによる化合物のＮ−脱ベンジル化工程を含む方法に関する：

（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である）。あるいくつかの実施形態において、式ＩＩＩによる化合物のピペリジン環、したがってそれから形成された式ＩＶによる化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式３の反応は好ましくは、極性プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。図式３の反応において用いることができる適切な極性プロトン性溶媒の例は、低級鎖アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、およびエチレングリコールを包含するが、これらに限定されるわけではない。あるいくつかの実施形態において、この溶媒は、メタノールまたはエタノールである。特定の実施形態において、この極性プロトン性溶媒は、エタノールである。

図式３の反応において、式ＩＩＩの化合物は、約０．０２５Ｍ〜約０．８Ｍの範囲内、約０．０５Ｍ〜約０．４Ｍの範囲内、または約０．１Ｍ〜約０．２Ｍの範囲内の当初濃度で存在する。

図式３の反応はまた、あるいくつかの実施形態において、適切な酸触媒、例えば非限定的にメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、またはカンファースルホン酸の存在下に実施される。あるいくつかの実施形態において、この酸触媒は、塩酸または酢酸である。特定の実施形態において、この酸触媒は、酢酸である。

あるいくつかの実施形態において、図式３の反応において用いられる酸触媒は、式ＩＩＩの化合物の当初濃度に対して、モル基準で、約０．０１当量〜約０．５当量、または約０．０５当量〜約０．２５当量の当初レベルで存在する。特定の実施形態において、図式３の反応において用いられる酸触媒は、式ＩＩＩの化合物の当初濃度に対して、モル基準で、約０．１当量の当初レベルで存在する。

図式３のＮ−脱ベンジル化反応は、水素ガスおよび貴金属、すなわち白金族金属の触媒の存在下に実施することができる。適切な貴金属触媒は、当分野において周知であり、イリジウム、オスミウム、パラジウム、白金、ロジウム、またはルテニウムを含むものを包含するが、これらに限定されるわけではない。このような触媒は一般に、適切な担体、例えば非限定的に活性炭上に分配された貴金属を含んでいる。あるいくつかの実施形態において、この触媒は、パラジウム、白金、ロジウム、またはルテニウムを含んでいる。ほかの実施形態において、この触媒は、パラジウムまたは白金を含んでいる。特定の実施形態において、この触媒は、活性炭担体上に分配された粉末パラジウムを含んでいる。

あるいくつかの実施形態において、式ＩＩＩによる化合物は、不活性雰囲気下、例えば非限定的にアルゴン雰囲気下に極性プロトン性溶媒中に溶解される。この実施形態のもう１つの側面において、式ＩＩＩによる化合物の溶液、酸触媒、および貴金属触媒を含んでいる反応混合物が入っている容器が、水素でパージされる。ついで図式３による反応は、水素ガスの存在下、ほぼ大気圧（約１４．７ｐｓｉ（ｌｂｓ．／ｉｎ²）〜約５００ｐｓｉの範囲内の圧力で、ほぼ大気圧（約１４．７ｐｓｉ）〜約１００ｐｓｉの範囲内の圧力で、またはほぼ大気圧（約１４．７ｐｓｉ）〜約２５ｐｓｉの範囲内の圧力で実施することが可能にされる。

あるいくつかの実施形態において、図式３による反応は、約５℃〜約１００℃の範囲内の温度；約１５℃〜約５０℃の範囲内の温度；または約２０℃〜約３０℃の範囲内の温度で実施される。

図式３の反応は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物へ転化するのに十分な時間実施される。図式３による反応は、１つの実施形態において、出発原料（式ＩＩＩの化合物）が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物（式ＩＶの化合物）対出発原料（式ＩＩＩの化合物）の比が本質的に一定のままにとどまるまで実施される。典型的には、図式３の反応に十分な時間は、約４時間〜約４８時間の範囲内、約８時間〜約３６時間の範囲内、または約１２時間〜約２４時間の範囲内にある。特定の実施形態において、図式３の反応は、約１６時間実施される。

図式３の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、および／または核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。

図式３にしたがって合成された式ＩＶの化合物は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。例えば、下記のセクション５．３に開示されているものであるが、これらに限定されるわけではない。

４．２．４．式ＶＩＩによる化合物の製造方法
図式４は、式ＶＩＩによる化合物（例えば化合物（６））の製造方法を表わしている。あるいくつかの実施形態において、式Ｖによるブロモ酸は、チオニルクロライドを用いて、式ＶＩのブロモ酸クロライドへ転化される（J．S．ピゼイ(Pizey)、合成反応(Synthetic Reaction)2:65(1974)）。式ＶＩのブロモ酸クロライドと、ＮＨ（Ｚ¹）（Ｚ²）（ここでＺ¹およびＺ²は各々独立して、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基である）とを、場合により塩基、例えばＮａ₂ＣＯ₃の存在下に反応させ、下記の図式４に表わされているように、式ＶＩＩによる反応性中間体を生じる：

（ここで、Ｗは、−Ｃ（Ａｒ¹）（Ａｒ²）であり、ここで、Ａｒ¹は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換されており；Ａｒ²は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換されており；Ｒ²は、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂であり；ｍは、０〜４の整数であり；かつＺ¹およびＺ²は各々独立して、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である）。

４．２．５．式Ｉによる化合物の製造方法

もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、例えば非限定的に化合物（７）の製造方法であって、式ＩＶによる化合物（例えば化合物（５））と式ＶＩＩによる化合物（例えば化合物（６））とを、適切な非求核塩基の存在下、下記の図式５に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する：

Ａｒ¹は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換されており；Ａｒ²は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換されており；Ｚ¹およびＺ²は各々独立して、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基であり；Ｒ²は、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；ｎは、１〜４の整数であり；ｍは、０〜４の整数である。あるいくつかの実施形態において、式ＩＶによる化合物のピペリジン環、またはそれから形成された式Ｉによる化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式５の反応は好ましくは、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。図式５の反応において用いることができる適切な極性非プロトン性溶媒の例は、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。あるいくつかの実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。特定の実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

図式５の反応において、式ＩＶの化合物は、約０．０５Ｍ〜約１．０Ｍの範囲内、約０．１Ｍ〜約０．５Ｍの範囲内、または約０．２Ｍ〜約０．３Ｍの範囲内の当初濃度で存在する。

図式５の反応はまた、あるいくつかの実施形態において、適切な非求核塩基、例えば非限定的にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネート、または２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−α］アゼピン（ＤＢＵ）の存在下に実施される。あるいくつかの実施形態において、この非求核塩基は、トリエチルアミン、ナトリウムカーボネート、またはカリウムカーボネートである。特定の実施形態において、この非求核塩基は、ナトリウムカーボネートである。

あるいくつかの実施形態において、図式５の反応において用いられるこの非求核塩基は、式ＩＶの化合物の当初濃度に対して、モル基準で、約１当量〜約４当量の範囲内、または約１．５当量〜約３当量の範囲内、または約２当量〜約２．５当量の範囲内の当初レベルで存在する。

あるいくつかの実施形態において、図式５の反応において用いられる式ＶＩＩによる化合物は、式ＩＶの化合物の当初濃度に対して、モル基準で、約０．６当量〜約３当量の範囲内、または約０．８当量〜約２当量の範囲内、または約１当量〜約１．５当量の範囲内の当初レベルで存在する。特定の実施形態において、図式５の反応において用いられる式ＶＩＩによる化合物は、式ＩＶの化合物の当初濃度に対して、モル基準で、約１当量の当初レベルで存在する。

図式５の反応は、減圧、大気圧、または高圧、すなわち大気圧以上で実施することができる。１つの実施形態において、この反応は、大気圧で実施される。図式５の反応は、不活性雰囲気中で実施することができる。特定の非限定的な実施形態において、図式５の反応は、窒素雰囲気中に実施される。もう１つの特定の非限定的な実施形態において、図式５の反応は、アルゴン雰囲気中に実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式５による反応は、約２５℃〜約１７５℃の範囲内の温度；約５０℃〜約１５０℃の範囲内の温度；または約７５℃〜約１２５℃の範囲内の温度で実施される。特定の実施形態において、図式５による反応は、約１００℃の温度で実施される。

図式５の反応は、式ＩＶによる化合物を式Ｉの化合物へ転化するのに十分な時間実施される。図式５による反応は、１つの実施形態において、出発原料（すなわち式ＩＶによる化合物）が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物（式Ｉによる化合物）対出発原料（すなわち式ＩＶによる化合物）の比が本質的に一定のままにとどまるまで実施される。典型的には、図式５の反応に十分な時間は、約８時間〜約４８時間の範囲内、約１２時間〜約３６時間の範囲内、または約１６時間〜約２４時間の範囲内である。

図式５の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視される。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、および／または核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。

図式５にしたがって合成された式Ｉの化合物は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。例えば、下記のセクション５．５に開示されているものであるが、これらに限定されるわけではない。

４．２．６．図式１〜５による化合物（７）の製造方法
したがって、上記の図式１〜５の方法および試薬が組合わされて、式Ｉによる化合物の合成方法を提供する。例えば、図式６に表わされているように、式Ｉによる化合物である化合物（７）は、上記のセクション４．２．１〜４．２．５に開示された方法にしたがって、および開示された条件下に合成される。

４．２．７．化合物（９）の製造方法
もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（９）（４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン）の製造方法であって、化合物（８）（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジニウムクロライド）とナトリウムアジドとを、適切な亜鉛塩の存在下に、下記の図式７に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する：

あるいくつかの実施形態において、化合物（８）（これは商業的に入手しうる）のピペリジン環、およびそれから形成された追加の化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式７の反応は好ましくは、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。図式７の反応において用いることができる適切な極性非プロトン性溶媒の例は、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。

あるいくつかの実施形態において、この溶媒は、水と適切な極性非プロトン性溶媒との混合物を含んでいる。このような実施形態において、水対極性非プロトン性溶媒の比は、約１０：１〜約１：１（水：極性非プロトン性溶媒）の範囲内；約５：１〜約１：１（水：極性非プロトン性溶媒）；または約２：１〜約１：１（水：極性非プロトン性溶媒）の範囲内にあってもよい。あるいくつかの実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジオキサンである。特定の実施形態において、この溶媒は、６４：３６の水：ジオキサン混合物である。

あるいくつかの実施形態において、図式７の反応において用いられる亜鉛塩は、化合物（８）に対して、モル基準で、約１〜約５当量の範囲内、または約２〜４当量の範囲内の当初レベルで存在する。ほかの実施形態において、図式７の反応は、化合物（８）に対して、モル基準で、亜鉛塩の約３当量を用いて実施される。ほかの実施形態において、図式７の反応は、化合物（８）に対して、モル基準で、亜鉛塩の約２当量を用いて実施される。特定の実施形態において、図式７の反応は、化合物（８）に対して、モル基準で、亜鉛塩の約１当量を用いて実施される。この亜鉛塩は、あらゆる適切な亜鉛塩であってもよいが、ＺｎＢｒ₂、ＺｎＣｌ₂、およびＺｎＩ₂、ならびにほかの適切な亜鉛塩、例えばＺｎ（ＣｌＯ₄）₂およびＺｎ（ＣＦ₃ＳＯ₃）₂を包含する亜鉛（ハライド）₂からなる群から選択されてもよい。あるいくつかの実施形態において、この亜鉛塩は、ＺｎＢｒ₂、ＺｎＣｌ₂、およびＺｎＩ₂からなる群から選択された亜鉛ハライドである。特定の実施形態において、この亜鉛塩は、ＺｎＢｒ₂である。

あるいくつかの実施形態において、図式７の反応において用いられるナトリウムアジドは、化合物（８）に対して、モル基準で、約１〜約５当量の範囲内、または約２〜４当量の範囲内の当初レベルで存在する。特定の実施形態において、図式７の反応は、化合物（８）に対して、モル基準で、ナトリウムアジドの約２当量を用いて実施される。

図式７の反応は、減圧、大気圧、または高圧、すなわち大気圧以上で実施される。１つの実施形態において、この反応は、大気圧で実施される。図式７の反応は、不活性雰囲気中で実施することができる。特定の非限定的な実施形態において、図式７の反応は、窒素雰囲気中に実施される。もう１つの特定の非限定的な実施形態において、図式７の反応は、アルゴン雰囲気中に実施される。

図式７の反応は、あるいくつかの実施形態において、約７０℃〜約１２０℃の範囲内の温度；約８０℃〜約１１０℃の範囲内の温度；または約９０℃〜約１００℃の範囲内の温度で実施される。

図式７の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、および／または核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。図式７による反応は、１つの実施形態において、出発原料である化合物（８）が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物である化合物（９）対出発原料である化合物（８）の比が、本質的に一定のままにとどまるまで実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式７の反応は、化合物（８）の溶液を用いて実施され、この溶液において、化合物（８）の当初濃度は、約０．０１Ｍ〜約３．０Ｍの範囲内にあるか、約０．０２５Ｍ〜約２．０Ｍの範囲内にあるか、約０．０５Ｍ〜約１．０Ｍの範囲内にあるか、または約０．１Ｍ〜約０．５Ｍの範囲内にあるか、または約０．２Ｍ〜約０．４Ｍの範囲内にある。特定の実施形態において、図式７の反応は、化合物（８）の溶液を用いて実施される。ここにおいて、化合物（８）の当初濃度は、約０．４Ｍである。

図式７の反応において形成された化合物（９）は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。あるいくつかの実施形態において、図式７の反応において形成された化合物（９）は、濾過、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出によって単離される。特定の実施形態において、図式７の反応において形成された化合物（９）は、濾過によって単離される。

４．２．８．式ＶＩＩＩによる化合物の製造方法
もう１つの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩによる化合物（例えば化合物（１０））の製造方法であって、化合物（９）（４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン）と、式ＶＩＩの化合物（例えば化合物（６））とを、下記の図式８に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する。

（式中、Ａｒ¹は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；Ａｒ²は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；Ｚ¹およびＺ²は各々独立して、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基であり；Ｒ²は、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂であり；ｍは０〜４の整数である）。あるいくつかの実施形態において、化合物（９）のピペリジン環、したがってそれから形成された式ＶＩＩＩによる化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式８の反応は好ましくは、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。図式８の反応において用いることができる適切な極性非プロトン性溶媒の例は、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。あるいくつかの実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである。特定の実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシドである。

図式８の反応において、化合物（９）は、約０．０１Ｍ〜約３．０Ｍの範囲内、約０．０２Ｍ〜約２．０Ｍの範囲内、約０．０５Ｍ〜約１．０Ｍの範囲内、約０．１Ｍ〜約０．８Ｍの範囲内、または約０．２Ｍ〜約０．４Ｍの範囲内の当初濃度で存在する。

図式８の反応はまた、あるいくつかの実施形態において、適切な非求核塩基、例えば非限定的に２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−α］アゼピン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネートの存在下に実施される。あるいくつかの実施形態において、この非求核塩基は、ＤＢＵである。

あるいくつかの実施形態において、図式８の反応において用いられるこの非求核塩基は、化合物（９）の当初濃度に対して、モル基準で、約１当量〜約１０当量の範囲内、または約２当量〜約８当量の範囲内、または約３当量〜約５当量の範囲内の当初レベルで存在する。

あるいくつかの実施形態において、図式８の反応において用いられる式ＶＩＩによる化合物は、化合物（９）の当初濃度に対して、モル基準で、約０．６当量〜約３当量の範囲内、または約０．８当量〜約２当量の範囲内、または約１当量〜約１．５当量の範囲内の当初レベルで存在する。

図式８の反応は、減圧、大気圧、または高圧、すなわち大気圧以上で実施される。１つの実施形態において、この反応は、大気圧で実施される。図式８の反応は、不活性雰囲気中で実施される。特定の非限定的な側面において、図式８の反応は、窒素雰囲気中に実施される。もう１つの特定の非限定的な実施形態において、図式８の反応は、アルゴン雰囲気中で実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式８による反応は、約５℃〜約５０℃の範囲内の温度；約１０℃〜約４０℃の範囲内の温度；または約１５℃〜約３０℃の範囲内の温度；または約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度で実施される。

図式８の反応は、化合物（９）を式ＶＩＩＩの化合物へ転化するのに十分な時間実施される。図式８による反応は、１つの実施形態において、出発原料（すなわち化合物（９））が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物（式ＩＸによる化合物）対出発原料（すなわち化合物（９））の比が本質的に一定のままにとどまるまで実施される。典型的には、図式８の反応に十分な時間は、約５分〜約５時間、約１５分〜約４時間、または約０．５時間〜約２時間の範囲内である。

図式８の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視される。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、および／または核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。

図式８にしたがって合成された式ＶＩＩＩの化合物は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。あるいくつかの実施形態において、図式８にしたがって合成された式ＶＩＩＩの化合物は、結晶化、抽出、またはクロマトグラフィーによって単離／精製される。

４．２．９．式Ｉによる化合物の製造方法
もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物の製造方法であって、式ＶＩＩＩによる化合物（例えば化合物（１０））と式ＩＩによる化合物（例えば化合物（３））とを、非求核塩基の存在下、下記の図式９に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する：

（式中、Ａｒ¹は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；Ａｒ²は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５−７員）ヘテロアリールであり、各々は、非置換であるか、または１またはそれ以上のＲ²基で置換され；Ｘ¹は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉであり；Ｚ¹およびＺ²は各々独立して、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｒ²は、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂であり；ｎは、１〜４の整数であり；ｍは０〜４の整数である）。さらにはあるいくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩおよび式Ｉによる化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式９の反応は、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。図式９の反応において用いることができる適切な極性非プロトン性溶媒の例は、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。あるいくつかの実施形態において、この溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである。特定の実施形態において、この溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

あるいくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩによる化合物は、図式９の反応中に、約０．０１Ｍ〜約３．０Ｍの範囲内、約０．０１５Ｍ〜約２．０Ｍの範囲内、約０．２Ｍ〜約１．０Ｍの範囲内、約０．０２５Ｍ〜約０．８Ｍの範囲内の当初濃度、約０．０５Ｍ〜約０．６Ｍの範囲内の当初濃度、または約０．１Ｍ〜約０．２Ｍの範囲内の当初濃度で存在する。

図式９の反応はまた、あらゆる適切な非求核塩基、例えば非限定的にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネート、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、リチウムヒドロキシド、または（２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−α］アゼピン）（ＤＢＵ）の存在下に実施することができる。あるいくつかの実施形態において、この非求核塩基は、トリエチルアミン、ナトリウムカーボネート、またはカリウムカーボネートである。特定の実施形態において、この非求核塩基は、カリウムカーボネートである。

あるいくつかの実施形態において、図式９の反応において用いられるこの非求核塩基は、式ＶＩＩＩによる化合物の当初濃度に対して、モル基準で、約０．５当量〜約５当量の範囲内、約１当量〜約４当量の範囲内、または約２当量〜約３当量の範囲内の当初レベルで存在する。

あるいくつかの実施形態において、図式９の反応は、図式９による反応中に存在する式ＶＩＩＩによる化合物の当初量に対して、モル基準で、約０．８０当量〜約１．５当量の範囲内、約０．８５当量〜約１．２当量の範囲内、約０．９５当量〜約１．１当量の範囲内のレベルで存在するアルキル化試薬を用いて実施される。特定の実施形態において、図式９の反応は、この反応中に存在する式ＶＩＩＩの化合物の当初量に対して、モル基準で、約１．０当量のレベルで存在するアルキル化試薬を用いて実施される。式Ｉによる所望の生成物を提供するあらゆる適切なアルキル化剤（これは非限定的に式ＩＩによるアルキル化剤を包含する）を、図式９の反応において用いることができる。あるいくつかの実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、ハロアルキルアミド、例えば非限定的にブロモアセトアミド、クロロアセトアミド、またはヨードアセトアミド、または別の適切なアルキル化剤、例えば非限定的にアクリルアミドである。あるいくつかの実施形態において、式ＩＩによるこのアルキル化剤は、ブロモアセトアミドまたはクロロアセトアミドである。

特定の実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、クロロアセトアミドである。もう１つの特定の実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、クロロアセトアミドであってもよく、アルキル化は、ヨーダイドの触媒量の存在下に実施される。図式９の反応のこの側面において用いられるヨーダイドは、金属塩（ＭＩ_p）の形態で添加される。ここで、Ｍは第Ｉ族または第ＩＩＩ族金属である。Ｍが第Ｉ族金属である場合、そのときにはｐ＝１である。Ｍが第ＩＩ族金属である場合、そのときにはｐ＝２である。あるいくつかの実施形態において、ヨーダイドは、ＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩ、ＣｓＩ、ＣａＩ₂、ＭｇＩ₂、またはＳｒＩ₂塩として供給される。あるいくつかの実施形態において、図式９の反応において有用なヨーダイド塩は、カリウムヨーダイド、ナトリウムヨーダイト、リチウムヨーダイト、およびセシウムヨーダイド、ならびにテトラルキル−アンモニウムヨーダイドを包含する。あるいくつかの実施形態において、ヨーダイド塩は、ＮａＩまたはＫＩである。ヨーダイド塩が用いられるとき、これは、図式９による反応中に存在する、式ＶＩＩＩによる化合物の当初量に対して、モル基準で、約０．０１当量〜約１．０当量の範囲内、約０．０５当量〜約０．８当量の範囲内、約０．１当量〜約０．６当量の範囲内、または約０．２当量〜約０．４当量の範囲内の当初量で、図式９の反応中に存在する。

図式９の反応は、様々な実施形態において、約３０℃〜約９０℃の範囲内の温度；約４０℃〜約８０℃の範囲内の温度；または約５０℃〜約７０℃の範囲内の温度で実施される。特定の実施形態において、図式９の反応は、約６０℃の温度で実施される。

図式９の反応は、式ＶＩＩＩによる化合物を式Ｉの化合物へ転化するのに十分な時間実施される。図式９による反応は、１つの実施形態において、出発原料（例えば式ＶＩＩＩによる化合物）が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物（式Ｉによる化合物）対出発原料（式ＶＩＩＩによる化合物）の比が、本質的に一定のままにとどまるまで実施される。典型的には、図式９の反応に十分な時間は、約１時間〜約１６時間、約２時間〜約８時間、約３時間〜約６時間、または約４時間〜約５時間の範囲内にある。

図式９の反応は、不活性雰囲気中で実施される。この実施形態の１つの非限定的な側面において、図式９の反応は、窒素雰囲気下に実施される。この実施形態のもう１つの非限定的な側面において、図式９の反応は、アルゴン雰囲気下に実施される。

図式９の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。

図式９にしたがって合成された式Ｉの化合物は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。あるいくつかの実施形態において、図式９にしたがって合成された式Ｉの化合物は、図式９による反応混合物を水へ添加した後、結晶化、クロマトグラフィー（例えばシリカゲル上）、または有機溶媒での抽出によって単離される。特定の実施形態において、図式９にしたがって合成された式Ｉの化合物は、結晶化によって単離される。

４．２．１０．図式７〜９による化合物（７）の製造方法
もう１つの実施形態において、本発明は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の合成であって、上記の図式７〜９の方法および試薬が組合わされて、式Ｉによる化合物の合成方法を提供する合成を目的とする。例えば下記の図式１０に表わされているように、式Ｉによる化合物の一例である化合物（７）は、上記のセクション４．２．７〜４．２．９に開示された方法および条件にしたがって合成される。

あるいくつかの実施形態において、化合物（８）の化合物（９）への転化は、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。あるいくつかの実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組合わせからなる群から選択される。ほかの実施形態において、この溶媒は、適切な極性非プロトン性溶媒と水との混合物を含んでいる。このような実施形態において、水対極性非プロトン性溶媒の比は、約１０：１〜約１：１（水：極性非プロトン性溶媒）の範囲内にあってもよい。あるいくつかの実施形態において、混合物中のこの極性非プロトン性溶媒は、ジオキサンである。

４．２．１１．化合物（１４）（第三ブチル４−フェニル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）の製造方法
もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（１４）（第三ブチル４−フェニル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）の製造方法であって、化合物（９）（４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン）と化合物（１２）（ジ−第三ブチルジカーボネート）とを、水性溶媒中で、適正な塩基の存在下、下記の図式１１に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する。

あるいくつかの実施形態において、図式１１の反応において用いられるジ−第三ブチルジカーボネートは、化合物（９）に対して、モル基準で、約１〜約３当量の範囲、または約１〜約２．５当量の範囲内の当初レベルで存在する。ほかの実施形態において、図式１１の反応は、化合物（９）に対して、モル基準で、ジ−第三ブチルジカーボネートの約１．５当量を用いて実施される。ほかの実施形態において、図式１１の反応は、化合物（９）に対して、モル基準で、ジ−第三ブチルジカーボネートの約１．２５当量を用いて実施される。特定の実施形態において、図式１１の反応は、化合物（９）に対して、モル基準で、ジ−第三ブチルジカーボネートの約１．１当量を用いて実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式１１の反応において用いられる塩基は、化合物（９）に対して、モル基準で、約１〜約３当量の範囲内、または約１〜約２．５当量の範囲内の当初レベルで存在する。特定の実施形態において、図式１１の反応は、化合物（９）に対して、モル基準で、塩基の約２．２当量を用いて実施される。この塩基は、あらゆる適切な塩基であってもよいが、ＮａＯＨおよびＫＯＨからなる群から選択されてもよい。特定の実施形態において、この塩基は、ＮａＯＨである。

図式１１の反応は、減圧、大気圧、または高圧、すなわち大気圧以上で実施される。１つの実施形態において、この反応は、大気圧で実施される。図式１１の反応は、不活性雰囲気中で実施することができる。特定の非限定的な実施形態において、図式１１の反応は、窒素雰囲気中に実施される。もう１つの特定の非限定的な実施形態において、図式１１の反応は、アルゴン雰囲気中で実施される。

図式１１の反応は、あるいくつかの実施形態において、約５℃〜約１００℃の範囲内の温度；約１０℃〜約７５℃の範囲内の温度；または約１５℃〜約５０℃の範囲内の温度で実施される。特定の非限定的な実施形態において、図式１１の反応は、室温（すなわち約２０℃〜約２５℃）で実施される。

図式１１の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、および／または核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。図式１１による反応は、１つの実施形態において、出発原料である化合物（９）が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物である化合物（１４）対出発原料である化合物（９）の比が本質的に一定のままにとどまるまで実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式１１の反応は、化合物（９）の溶液を用いて実施され、この溶液において、化合物（９）の当初濃度は、約０．１Ｍ〜約２Ｍの範囲内にあるか、約０．２５Ｍ〜約１．５Ｍの範囲内にあるか、または約０．５Ｍ〜約１．２５Ｍの範囲内にある。特定の実施形態において、図式１１の反応は、化合物（９）の溶液を用いて実施され、この溶液において、化合物（９）の当初濃度は、約０．８Ｍである。

図式１１の反応において形成された化合物（１４）は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。あるいくつかの実施形態において、図式１１の反応において形成された化合物（１４）は、濾過、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出によって単離される。特定の実施形態において、図式１１の反応において形成された化合物（１４）は、濾過によって単離される。

４．２．１２．化合物１３（第三ブチル４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート）の合成方法
もう１つの実施形態において、本発明は、化合物１３（第三ブチル４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート）の製造方法であって、化合物（１６）（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン：化合物（８）（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジニウムクロライド）の遊離塩基）と化合物（１２）（ジ−第三ブチルジカーボネート）とを、下記の図式１２に表わされているように反応させる工程を含む方法を目的とする。

図式１２の反応において用いられるジ−第三ブチルジカーボネートは、化合物（１６）に対して、モル基準で、約１〜約３当量の範囲内、または約１〜約２．５当量の範囲内の当初レベルで存在する。ほかの実施形態において、図式１２の反応は、化合物（１６）に対して、モル基準で、ジ−第三ブチルジカーボネートの約１．５当量を用いて実施される。ほかの実施形態において、図式１２の反応は、化合物（１６）に対して、モル基準で、ジ−第三ブチルジカーボネートの約１．２５当量を用いて実施される。特定の実施形態において、図式１２の反応は、化合物（１６）に対して、モル基準で、ジ−第三ブチルジカーボネートの約１．１当量を用いて実施されうるであろう。

あるいくつかの実施形態において、図式１２の反応において用いられる塩基は、化合物（１６）に対して、モル基準で、約１〜約３当量の範囲、または約１〜約２．５当量の範囲内の当初レベルで存在する。この塩基は、あらゆる適切な塩基であってもよいが、例えばＮａＯＨおよびＫＯＨからなる群から選択されてもよい。この実施形態の１つの非限定的な側面において、この塩基は、ＮａＯＨである。

図式１２の反応は、減圧、大気圧、または高圧、すなわち大気圧以上で実施される。１つの実施形態において、この反応は、大気圧で実施される。図式１２の反応は、不活性雰囲気中で実施することができる。この実施形態の１つの非限定的な側面において、図式１２の反応は、アルゴン雰囲気中で実施される。もう１つの非限定的な実施形態において、図式１２の反応は、窒素雰囲気中に実施される。

図式１２の反応は、あるいくつかの実施形態において、約５℃〜約１００℃の範囲内の温度；約１０℃〜約７５℃の範囲内の温度；約１５℃〜約５０℃の範囲内の温度；または室温（すなわち約２０℃〜約２５℃）で実施される。

図式１２の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、および／または核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。図式１２による反応は、１つの実施形態において、出発原料である化合物（１６）が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物である化合物（１３）対出発原料である化合物（１６）の比が本質的に一定のままにとどまるまで実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式１２の反応は、化合物（１６）の溶液を用いて実施され、この溶液において、化合物（１６）の当初濃度は、約０．１Ｍ〜約２Ｍの範囲内にあるか、約０．２５Ｍ〜約１．５Ｍの範囲内にあるか、または約０．５Ｍ〜約１．２５Ｍの範囲内にある。この実施形態の１つの非限定的な側面において、図式１２の反応は、約０．８Ｍの化合物（１６）の当初濃度を用いて実施されてもよいであろう。

図式１２の反応において形成された化合物（１３）は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。あるいくつかの実施形態において、図式１２の反応において形成された化合物（１３）は、濾過、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出によって単離される。

４．２．１３．化合物（１４）（第三ブチル４−フェニル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代替合成方法
１つの実施形態において、本発明は、化合物（１４）（第三ブチル４−フェニル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）の製造方法であって、化合物（１３）（第三ブチル４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート）とナトリウムアジドとを、亜鉛塩、例えば非限定的に亜鉛ハライド（例えばＺｎＢｒ₂、ＺｎＣｌ₂、およびＺｎＩ₂）、または別の適切な亜鉛塩、例えばＺｎ（ＣｌＯ₄）₂、またはＺｎ（ＣＦ₃ＳＯ₃）₂の存在下、下記の図式１３に表わされているように反応させる工程を含む方法を目的とする。

あるいくつかの任意の実施形態において、化合物（１３）のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式１３の反応は好ましくは、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。図式１３の反応において用いることができる適切な極性非プロトン性溶媒の例は、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。あるいくつかの実施形態において、この溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミドである。この実施形態の１つの非限定的な側面において、この溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。

あるいくつかの実施形態において、図式１３の反応において用いられる溶媒は、適切な極性非プロトン性溶媒と水との混合物である。このような実施形態において、極性非プロトン性溶媒対水の比は、約５０：１〜約２：１（ｖ／ｖ）（極性非プロトン性溶媒：水）の範囲内；約２０：１〜約４：１（極性非プロトン性溶媒：水）の範囲内；または約１５：１〜約１０：１（極性非プロトン性溶媒：水）の範囲内にあってもよい。

あるいくつかの実施形態において、図式１３の反応は、化合物（１３）に対して、モル基準で、約１〜約５当量の範囲内、または約２〜約４当量の範囲内の亜鉛塩の当初量を用いて実施される。さらにほかの実施形態において、図式１３の反応は、化合物（１３）に対して、モル基準で、亜鉛塩の約３当量を用いて実施される。この亜鉛塩は、ＺｎＢｒ₂、ＺｎＣｌ₂、およびＺｎＩ₂、ならびにあらゆるほかの適切な亜鉛塩、例えばＺｎ（ＣｌＯ₄）₂またはＺｎ（ＣＦ₃ＳＯ₃）₂を包含する亜鉛（ハライド）₂からなる群から選択されてもよい。この実施形態の１つの非限定的な実施形態において、この亜鉛塩は、ＺｎＢｒ₂であってもよい。亜鉛塩は、例えばウイスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル・カンパニーから商業的に入手しうる。

あるいくつかの実施形態において、図式１３の反応は、化合物（１３）に対して、モル基準で、約１〜約５当量の範囲内、または約２〜約４当量の範囲内のナトリウムアジドの当初量を用いて実施される。この実施形態の１つの非限定的な側面において、図式１３の反応は、化合物（１３）に対して、モル基準で、ナトリウムアジドの約４当量を用いて実施することができる。

あるいくつかの実施形態において、化合物（１３）は、塩、例えばハイドロクロライド塩として供給され、これは、ナトリウムアジドとの反応に先立って、当分野において公知の手順を用いて、遊離アミンへ転化することができる。例えば化合物（１３）のハイドロクロライド塩は、適切な有機溶媒、例えば非限定的にクロロホルム中に溶解されて溶液を生じ、これは例えばＮａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液で抽出される。有機層が回収され、水層は、有機溶媒の追加容積で逆抽出される。これらの有機溶媒層が組合わされ、水で抽出され、例えば無水ナトリウムスルフェート上で乾燥され、ついで蒸発させられて、化合物（１３）を遊離アミンとして生じる。

図式１３の反応は、減圧、大気圧、または高圧、すなわち大気圧以上で実施することができる。１つの実施形態において、この反応は、大気圧で実施される。あるいくつかの実施形態において、図式１３の反応は、不活性雰囲気中で実施される。この実施形態の１つの非限定的な側面において、図式１３の反応は、窒素雰囲気下に実施される。この実施形態のもう１つの非限定的な側面において、図式１３の反応は、アルゴン雰囲気下に実施される。

図式１３の反応は、あるいくつかの実施形態において、約１００℃〜約２００℃の範囲内の温度；約１２０℃〜約１５０℃の範囲内の温度；または約１３０℃〜約１４０℃の範囲内の温度で実施される。

図式１３の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、および／または核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。図式１３による反応は、１つの実施形態において、出発原料が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物である化合物（１４）対出発原料である化合物（１３）の比が、本質的に一定のままにとどまるまで実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式１３の反応は、化合物（１３）の溶液を用いて実施され、この溶液において、化合物（１３）の当初濃度は、約０．０５Ｍ〜約１．０Ｍの範囲内にあるか、または約０．１Ｍ〜約０．５Ｍの範囲内にある。この実施形態の１つの非限定的な側面において、図式４の反応における化合物（１３）の当初濃度は、約０．２５Ｍであってもよい。

図式１３の反応において形成された化合物（１４）は、当分野において公知の方法、試薬、および装置を用いて単離および／または精製されてもよい。

４．２．１４．式Ｘの化合物の合成
もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｘによる化合物（例えば化合物（１５））の製造方法であって、化合物（１４）（第三ブチル−４−フェニル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）と式ＩＩによるアルキル化剤とを、非求核塩基の存在下、下記の図式１４に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する：

（式中、ｎは、１〜４の整数であり、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり、Ｘ¹は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉである）。あるいくつかの実施形態において、化合物（１４）のピペリジン環、したがってそれから形成された式Ｘによる化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は場合により、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式１４の反応は好ましくは、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で実施される。図式１４の反応において用いることができる適切な極性非プロトン性溶媒の例は、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。特定の実施形態において、この溶媒は、アセトンである。

あるいくつかの実施形態において、化合物（１４）は、図式１４の反応中に、約０．１Ｍ〜約０．８Ｍの範囲内の当初濃度で、または約０．２Ｍ〜約０．６Ｍの範囲内の当初濃度で存在する。特定の実施形態において、化合物（１４）は、図式５の反応中に、約０．４Ｍの当初濃度で存在する。

図式１４の反応は、あらゆる適切な非求核塩基、例えば非限定的にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネート、または２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−α］アゼピン（ＤＢＵ）の存在下に実施することができる。あるいくつかの実施形態において、この非求核塩基は、トリエチルアミン、ナトリウムカーボネート、またはカリウムカーボネートである。あるいくつかの実施形態において、この非求核塩基は、図式１４の反応中に、化合物（１４）の当初濃度に対して、モル基準で、約０．５当量〜約３．０当量の範囲内、約０．７５当量〜約２．０当量の範囲内、または約１．０当量〜約１．５当量の範囲内のレベルで存在する。特定の実施形態において、この非求核塩基は、カリウムカーボネートである。特定の実施形態において、図式１４の反応は、化合物（１４）の当初濃度に対して、モル基準で、この非求核塩基の約１当量を用いて実施される。

あるいくつかの実施形態において、図式１４の反応は、図式１４による反応中に存在する化合物（１４）の当初量に対して、モル基準で、約０．８０当量〜約１．５当量の範囲内、約０．８５当量〜約１．２当量の範囲内、または約０．９５当量〜約１．１当量の範囲内のレベルで存在するアルキル化剤を用いて実施される。特定の実施形態において、図式１４の反応は、図式１４による反応中に存在する化合物（１４）の当初量に対して、モル基準で、アルキル化剤の約１当量を用いて実施される。式ＩＩによるものを包含するあらゆる適切なアルキル化剤を、図式１４の反応において用いることができ、これは、式Ｘによる所望の生成物を提供するであろう。あるいくつかの実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、ハロアルキルアミド、例えば非限定的にブロモアセトアミド、クロロアセトアミド、またはヨードアセトアミドである。もう１つの非限定的な実施形態において、このアルキル化剤は、アクリルアミドである。あるいくつかの実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、ブロモアセトアミドまたはクロロアセトアミドである。特定の実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、ブロモアセトアミド（化合物（３））であり、一方、もう１つの特定の実施形態において、式ＩＩによるアルキル化剤は、クロロアセトアミド（化合物（１１））である。

あるいくつかの実施形態において、アルキル化は、ヨーダイドの触媒量の存在下に実施される。図式１４の反応のこの側面において用いられるヨーダイドは、金属塩（ＭＩ_p）の形態で添加することができる。ここで、Ｍは第Ｉ族または第ＩＩ族金属である。Ｍが第Ｉ族金属である場合、ｐ＝１である。Ｍが第ＩＩ族金属である場合、ｐ＝２である。あるいくつかの実施形態において、ヨーダイドは、ＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩ、ＣｓＩ、ＣａＩ₂、ＭｇＩ₂、またはＳｒＩ₂塩として供給される。あるいくつかの実施形態において、図式１４の反応において有用なヨーダイド塩は、カリウムヨーダイド、ナトリウムヨーダイト、リチウムヨーダイト、およびセシウムヨーダイド、ならびにテトラルキル−アンモニウムヨーダイドを包含する。あるいくつかの実施形態において、ヨーダイド塩は、ＮａＩまたはＫＩである。ヨーダイド塩が用いられるとき、これは、図式１４の反応中に、化合物（１４）の当初量に対して、モル基準で、約０．０１当量〜約２．０当量の範囲内、約０．０５当量〜約１．０当量の範囲内、約０．１当量〜約０．６当量の範囲内、または約０．１当量〜約０．２５当量の範囲内の当初レベルで存在する。

図式１４の反応は、あるいくつかの実施形態において、約２０℃〜約１００℃の範囲内の温度；約２５℃〜約８０℃の範囲内の温度；または約３０℃〜約７０℃の範囲内の温度で実施される。特定の実施形態において、図式１４の反応は、約４０℃〜約５０℃の範囲内の温度で実施される。

図式１４の反応は、化合物（１４）を式Ｘの化合物へ転化するのに十分な時間実施される。図式１４による反応は、１つの実施形態において、出発原料（例えば化合物（１４））が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物（式Ｘによる化合物）対出発原料（化合物（１４））の比が、本質的に一定のままにとどまるまで実施される。典型的には、図式１４の反応に十分な時間は、約４時間〜約４８時間、約８時間〜約３６時間、または約１２時間〜約２４時間の範囲内にある。特定の実施形態において、図式１４による反応は、約１６時間実施される。

図式１４の反応は、減圧、大気圧、または高圧、すなわち大気圧以上で実施することができる。１つの実施形態において、この反応は、大気圧で実施される。あるいくつかの実施形態において、図式１４の反応は、不活性雰囲気中で実施される。この実施形態の１つの非限定的な側面において、図式１４の反応は、窒素雰囲気下に実施される。この実施形態のもう１つの非限定的な側面において、図式１４の反応は、アルゴン雰囲気下に実施される。

図式１４の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。

図式１４にしたがって合成された式Ｘの化合物は、当分野において周知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。

４．２．１５．式ＩＶの化合物の合成
もう１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶによる化合物（例えば化合物（５））の製造方法であって、式Ｘによる化合物のピペリジン窒素を、下記の図式１５に表わされているように脱保護する工程を含む方法に関する：

（式中、ｎは、１〜４の整数であり、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である）。あるいくつかの実施形態において、式Ｘによる化合物のピペリジン環、したがってそれから形成された式ＩＶによる化合物のピペリジン環の４位に付着されたフェニル部分は、１またはそれ以上のＲ²基（ここで、Ｒ²は、上に規定されているものと同じである）で置換されている。

図式１５の反応は好ましくは、溶媒、例えば非限定的にメチレンクロライド（ＣＨ₂Ｃｌ₂）または１，２ジクロロエタン（ＣｌＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）中で実施される。特定の実施形態において、この溶媒は、メチレンクロライドである。

図式１５の反応において、式Ｘの化合物は、約０．０２５Ｍ〜約０．８Ｍの範囲内、約０．０５Ｍ〜約０．４Ｍの範囲内、または約０．１Ｍ〜約０．２Ｍの範囲内の当初濃度で存在する。

図式１５の反応はまた、あるいくつかの実施形態において、適切な酸触媒、例えば非限定的にトリフルオロ酢酸の存在下に実施される。Ｂｏｃ部分の除去のための、当分野において公知のほかの方法が用いられてもよい。これは、例えば２５℃における３Ｍ ＨＣｌ_(aq)／エチルアセテート中の反応を包含する。

あるいくつかの実施形態において、図式１５の反応において用いられる酸触媒は、式Ｘの化合物の当初濃度に対して、モル基準で、約１当量〜約４当量の当初レベルで存在する。特定の実施形態において、図式１５の反応において用いられる酸触媒は、式Ｘの化合物の当初濃度に対して、モル基準で、約２当量〜約３当量の範囲内の当初レベルで存在する。

あるいくつかの実施形態において、式Ｘによる化合物は、不活性雰囲気下、例えば非限定的にアルゴン雰囲気下に溶媒中に溶解される。この実施形態のもう１つの側面において、式Ｘによる化合物の溶液および酸触媒を含んでいる反応混合物が入っている容器が、アルゴンでパージされる。ついで図式１５による反応は、アルゴンガスの存在下、ほぼ大気圧（約１４．７ｐｓｉ（ｌｂｓ．／ｉｎ²））〜約５００ｐｓｉの範囲内の圧力で、ほぼ大気圧（約１４．７ｐｓｉ）〜約１００ｐｓｉの範囲内の圧力で、またはほぼ大気圧（約１４．７ｐｓｉ）〜約２５ｐｓｉの範囲内の圧力で実施することを可能にされる。

あるいくつかの実施形態において、図式１５による反応は、約５℃〜約１００℃の範囲内の温度；約１０℃〜約７５℃の範囲内の温度；または約１５℃〜約３０℃の範囲内の温度で実施される。

図式１５の反応は、式Ｘの化合物を式ＩＶの化合物へ転化するのに十分な時間実施される。図式１５による反応は、１つの実施形態において、出発原料（式Ｘの化合物）が消費されるまで、またはもう１つの実施形態において、生成物（式ＩＶの化合物）対出発原料（式Ｘの化合物）の比が本質的に一定のままにとどまるまで実施される。典型的には、図式１５の反応に十分な時間は、約１時間〜約４８時間の範囲内、約２時間〜約３６時間の範囲内、または約４時間〜約２４時間の範囲内にある。特定の実施形態において、図式６の反応は、約１６時間実施される。

図式１５の反応の進行は、従来の分析技術を用いて監視することができる。この技術は、質量分析と併せた液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ」）、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、および核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲを包含するが、これらに限定されるわけではない。

図式１５にしたがって合成された式ＩＶの化合物は、当分野において公知の方法、試薬、および設備を用いて単離および／または精製されてもよい。

４．２．１６．図式１１〜１５による化合物（７）の製造方法
もう１つの実施形態において、本発明は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の合成であって、上記の図式１１〜１５の方法および試薬が組合わされて、式Ｉによる化合物の合成方法を提供する合成を目的とする。例えば下記の図式１６に表わされているように、式Ｉによる化合物である化合物（７）は、上記のセクション４．２．１１〜４．２．１５に記載されている方法および条件にしたがって合成される：

４．２．１７．化合物（１８）５−ベンジル−２Ｈ−テトラゾールの製造方法
もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（１８）（５−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール）の合成方法であって、化合物（１７）（２−フェニル−アセトニトリルまたはベンジルニトリル）（これは商業的に入手しうる）とナトリウムアジドとを、トリエチルアミンハイドロクロライドの存在下に、下記の図式１７に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する：

１つの実施形態において、商業的に入手しうる化合物（１７）を、ナトリウムアジドおよびトリエチルアミンハイドロクロライドで、トルエン中、９５℃〜１００℃において不活性ガス（例えばアルゴン）下に１６時間処理する。ほかの実施形態において、ニトリル（化合物（１７））は、上記の図式１、７、および１３、および下記の実施例１、セクション５．１、および実施例１７、セクション５．１７に記載されている方法にしたがって、対応テトラゾール（化合物（１８））へ転化することができる。この実施形態のさらなる側面において、化合物（１７）のフェニル部分は場合により、１またはそれ以上のＲ²基で置換され、これによって、このようなＲ²部分を含んでいる式Ｉの対応化合物を生じる。

４．２．１８．化合物（２０）５−ベンジル−２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾールの製造方法
もう１つの実施形態において、本発明は、化合物（２０）（５−ベンジル−２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール）の合成方法であって、化合物（１８）と化合物（１９）（１−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン）とを、下記の図式１８に表わされているように反応させる工程を含む方法に関する：

このようにして、化合物（１８）は本質的に、２位においてのみ、例えば下記のセクション５．１７、実施例１７に示されている条件下、クロロホルム中での化合物（１９）とトリクロロ酢酸との反応によって保護することができる。

ほかの代替実施形態において、化合物（１８）のテトラゾール部分は、（ａ）トルエン中で還流温度において、トリチルアルコールとの、（ｂ）アセトニトリル中で還流温度において、トリチル保護された２−ブロモアセトアミドおよびＫ₂ＣＯ₃との、（ｃ）アセトニトリル中で還流温度において、トルエンスルホニルクロライドおよびＫ₂ＣＯ₃との、（ｄ）アセトニトリル中で室温において、２，４−ジニトロフルオロベンゼンおよびＫ₂ＣＯ₃との、または（ｅ）アセトニトリル中で還流温度において、ベンゼンスルホニルクロライドおよびＫ₂ＣＯ₃との反応によって保護することができる。

４．２．１９．式ＸＩＩの化合物の合成方法
もう１つの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩによるヒンダードテトラゾール化合物（例えば化合物（２２）および化合物（２４））の合成方法であって、化合物（２０）（５−ベンジル−２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール）と式ＸＩによる化合物とを、下記のセクション５．１１および５．１９に記載されているように、および図式１９に表わされているように反応させる工程を含む方法を目的とする：

（式中、各Ｘ¹は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩからなる群から選択され、Ｒ⁵は、非限定的に次のものからなる基から選択することができる窒素保護基である：

もう１つの実施形態において、Ｒ⁵は、

であり、式ＸＩの化合物は、化合物（３５）である：

特定の実施形態において、化合物（２０）と化合物（２１）とを、ｎ−ブチルリチウムの２当量を用いて、ジエチルエーテル中で下記の図式２０に表わされているように反応させて、ｂｏｃ−保護されたピペリジン化合物（２２）を生じる：

もう１つの特定の実施形態において、化合物（２０）と化合物（２３）（これはニュージャージー州モリス・プレインズのアクロス(Acros，Morris Plains)から商業的に入手しうる）とを、ｎ−ブチルリチウムの２当量を用いて、ジエチルエーテル中で下記の図式２１に表わされているように反応させて、トシル保護されたピペリジン化合物（２４）を生じる：

式ＸＩによる化合物の調製、およびこれらの使用方法は、チェンバース(Chambers)ら、(J.Med．Chem．(1992)35:2033−39）、ならびに下記のセクション４．２．２５に記載されている。

４．２．２０．式ＸＩＩＩの化合物の合成方法
もう１つの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩによる化合物（例えば化合物（１４）および化合物（２５））の合成方法であって、下記の図式２２に表わされているような、式ＸＩＩの化合物の保護基（Ｒ⁵）の除去工程を含む方法を目的とする：

特定の実施形態において、化合物（２２）のクミル保護基は、エタノール中に、カリウムホルメートおよびＰｄ／Ｃの存在下に除去されて、図式２３に表わされているように、脱保護されたテトラゾール部分を有する化合物（１４）を生じうる：

もう１つの特定の実施形態において、化合物（２４）のクミル保護基は、エタノール中に、カリウムホルメートおよびＰｄ／Ｃの存在下に除去されて、下記のセクション５．２０、実施例２０に記載されているように、および図式２４に表わされているように、脱保護されたテトラゾール部分を有する化合物（２５）を生じうる：

この実施形態のもう１つの側面において、Ｒ⁵部分はベンジル基であり、クミル基とＲ⁵（ベンジル）保護基のどちらも、式ＸＩＩの化合物から除去されて、化合物（９）を生成物として生じうる。化合物（９）は今度は、図式１０にしたがって（上記のような図式８および９の方法を介して）、または図式１６にしたがって（図式１１、１４，１５、および３０の方法を介して）、式Ｉの化合物（例えば化合物（７））へ転化することができる。

４．２．２１．式ＸＩＶの化合物の合成方法
もう１つの実施形態において、本発明は、式ＸＩＶによる化合物（例えば化合物（１５）および化合物（２６））の合成方法であって、式ＸＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物とを、下記の図式２５に表わされているように反応させる工程を含む方法を目的とする：

特定の実施形態において、本発明は、式Ｘの化合物の合成であって、化合物（１４）と式ＩＩの化合物とを、下記の図式２６に示されているように反応させる工程を含む合成を目的とする：

もう１つの特定の実施形態において、本発明は、式ＸＶの化合物の合成方法であって、化合物（２５）と式ＩＩの化合物とを、下記の図式２７に示されているように反応させる工程を含む合成を目的とする：

図式２５〜２７のアルキル化反応は、上記のセクション４．２．２（図式２）、およびセクション４．２．９（図式９）、および下記のセクション５．２（実施例２）、セクション５．９（実施例９）、セクション５．１２（実施例１２）、およびセクション５．２１（実施例２１）に開示されている条件下に実施することができる。

同じように、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ⁵は、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、メトキシトリチル、ベンジル、９−フルオロエニルメトキシカルボニル、第三−ブチルジメチルシリル、トシルなどである）の化合物と、式ＩＩの化合物（例えば化合物（３）または化合物（１１））とを反応させて、式ＸＩＶの化合物を生成物として生じることもできる。

４．２．２２．式ＸＩＶの化合物からの式ＩＶの化合物の合成方法
もう１つの実施形態において、本発明は、下記の図式２８に表わされているような、式ＸＩＶの化合物からの式ＩＶによる化合物の合成方法を目的とする：

式Ｘの化合物からのＢｏｃ部分の除去、ならびに式ＸＶの化合物からのトシル部分の除去は、下記の図式２９に示されているように、式ＩＶによる対応化合物（例えば化合物（５））を生じるであろう：

特定の実施形態において、化合物（１５）のＢｏｃ保護基は、例えばジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて除去して、上記のセクション４．２．１５（図式１５）に記載されているように化合物（５）を生じうる。同様に、化合物（２６）のトシル保護基は、鉱酸、例えばＨ₂ＳＯ₄、ＨＣｌ、またはＨＢｒを用いて除去して、化合物（５）を生じうる。特定の実施形態において、化合物（２６）のトシル保護基は、Ｈ₂ＳＯ₄を用いて除去される。

４．２．２３．式ＩＶの化合物からの式Ｉの化合物の合成方法
本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）（Ｒ⁴）である）の化合物（例えば化合物（７））の、式ＩＶの化合物（例えば化合物（５））からの合成であって、式ＩＶの化合物と式ＶＩＩの化合物（例えば化合物（６））とを、上記の図式５および下記の図式３０に表わされているように反応させることによる合成を目的とする：

図式３０の反応は、上記のセクション４．５．５（図式５）に示されている条件、ならびに下記のセクション５．５（実施例５）に記載されている条件下に実施することができる。

４．２．２４．図式１７〜３０による化合物（７）の製造方法
もう１つの特定の実施形態において、本発明は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の合成であって、上記の図式１７〜３０の方法および試薬が組合わされて、式Ｉによる化合物の合成の図解方法を生じうる合成を目的とする。例えば、下記の図式３１に表わされているように、式Ｉによる化合物である化合物（７）は、上記のセクション４．２．１７〜４．２．２３に記載されている方法および条件にしたがって合成される。

図式３１にしたがって、化合物（７）は、商業的に入手しうる化合物（１７）（２−シアノベンゼン（ウイスコンシン州ミルウォーキー、アルドリッチ））から出発して合成される。一般に、化合物（１７）（ベンジルシアナイド）は、ナトリウムアジド、トリエチルアミンＨＣｌ、およびトルエンを溶媒として用いて、化合物（１８）（５−ベンジル−Ｈ−テトラゾール）に転化される。試薬が組合わされ、１６時間１００℃に加熱される。その後の酸／塩基の後処理(workup)は、純粋なテトラゾールである化合物（１８）を、白色結晶質固体として生じる。化合物（１８）のテトラゾール部分の保護は、多様な保護基のいずれか１つを用いて達成することができる。特定の実施形態において、化合物（１８）のテトラゾール部分の保護は、アルファ−メチルスチレンとの反応によって達成され、クミル保護されたテトラゾール、すなわち化合物（２０）を生じる。ピペリジン環形成は、必須のＮ−保護されたビス−ジクロロエチルアミン基質（例えば化合物（２３））とともにジエチルエーテル中のｎ−ＢｕＬｉを用いて得られ、化合物（２４）を生成する。化合物（２４）のテトラゾール部分の脱保護は、標準的水素化分解条件（カリウムホルメート、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、加熱）を用いて達成され、化合物（２５）を生じる。２−クロロアセトアミドまたは２−ブロモアセトアミドでの化合物（２５）のアルキル化は、化合物（２６）を生じる。化合物（２６）の脱保護は、化合物（５）を生じ、ついでこれと化合物（６）とを反応させて、化合物（７）を生じる。

４．２．２５．ビス−ジクロロエチルアミン誘導体の合成
あるいくつかの実施形態において、本発明は、非限定的に化合物（７）を包含する、式Ｉの化合物の合成におけるビス−ジクロロエチルアミン誘導体の使用を包含する。例えば化合物（２１）は、図式３２に示されているように、一般にチェンバースら(J．Med．Chem．(1992)35:2033−39)の方法にしたがって、商業的に入手しうる化合物（２９）から調製される：

この実施形態のほかの側面において、式ＸＶＩのビス−ジクロロエチルアミン誘導体は、一般に図式３３にしたがって、化合物（３０）（ウイスコンシン州ミルウォーキー、アルドリッチ）から調製され：

式中、Ｒ⁶は、非限定的に次のものからなる群から選択することができる：

式ＸＶＩの次の化合物を生成する：

図式３３によれば、一般に、カリウムカーボネートおよび対応Ｒ⁶−クロライドまたはブロマイドが、化合物（３０）の攪拌溶液へ添加される。この溶液は、８時間還流温度まで加温され、室温に冷まされ、ついで濾過される。この濾過物は、乾燥に至るまで濃縮され、水性後処理後、粗材料がメタノール中に取られ、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中）が添加される。この混合物が乾燥に至るまで濃縮され、粗材料がジクロロメタン中に取られ、チオニルクロライドが一滴ずつ添加される。その結果生じた混合物が、室温で１時間攪拌され、ついで揮発性材料が真空下に除去され、生成物である式ＸＶＩの化合物を生じる。

４．２．２６．図式１７〜３３による化合物（７）の追加製造方法
もう１つの実施形態において、本発明は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の合成の追加研究方法であって、上記の図式１７〜３０の方法および試薬が組合わされて、式Ｉによる化合物の合成方法を提供しうる方法を目的とする。例えば、下記の図式３４に表わされているように、式Ｉによる化合物である化合物（７）は、上記のセクション４．２．１７〜４．２．２５に記載されている方法および条件にしたがって合成される。

５．実施例
ほかの記載がなければ、開示された実施例において用いられた試薬および溶媒は、ウイスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル・カンバニーから（例えば１，４−ジオキサン、ナトリウムアジド、亜鉛ブロマイド、ＤＢＵ、ＤＭＳＯ、カリウムカーボネート）、またはフィッシャー・サイテンティフィック・カンバニー(Fisher Scientific Company)（ペンシルベニア州ピッツバーグ）から（例えばＭＴＢＥ、イソプロピルアセテート、エチルアセテート、メタノール、およびナトリウムスルフェート）のどちらかから入手される。

下で言及されているＬＣ／ＭＳ分析は一般に、次のように実施した。液体クロマトグラフィー分析（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８カラム（ゾルバックス(Zorbax)ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５ミクロン粒子サイズ；（カリフォルニア州パロ・アルト、アジレント(Agilent)）を用いて実施した。このカラムは、２５℃の温度で運転し、２６０ｎｍ（対照３６０ｎｍ）で監視した。移動相の流量は、１ｍＬ／分であった。移動相は、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ）とＢ（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ₃ＣＮ）との混合物からなる勾配として実施した。これは、次の組成：８５％Ａ／１５％Ｂ（０分）、５％Ａ／９５％Ｂ（２．３分）、５％Ａ／９５％Ｂ（４．３分）、８５％Ａ／１５％Ｂ（４．４分）、および８５％Ａ／１５％Ｂ（５．２分）を有した。

質量選択的検出（ＭＳＤ）は、プラスの極性とともに、イオン化方法として大気圧電気スプレーイオン化（ＡＰＩ−ＥＳ）を用いて実施した。下記の分析において用いられたＭＳＤ器具（アジレント１１００ＬＣ／ＭＳ（カリフォルニア州パロ・アルト、アジレント）およびウオーターズＺＱ ＭＳ（マサチューセッツ州ミルフォード、ウオーターズ(Waters)）の各々についての典型的な設定は、次のとおりであった：アジレント１１００ＬＣ／ＭＳ：（ａ）フラグメンター(Fragmentor)ランプ（無効化された(disabled)）、（ｂ）フラグメンター（８０）、（ｃ）ゲイン(Gain)（１ＥＭＶ）、（ｄ）閾値（２０）、（ｅ）ステップサイズ（０．１５）、（ｆ）ガス温度（℃）（３５０）、（ｇ）乾燥ガス（１２．０Ｌ／分）、（ｈ）ネブライザー圧力（４０ｐｓｉ）、（ｉ）Ｖｃａｐ（３５００Ｖ）、（ｊ）ピーク幅（０．０７分）、および（ｋ）ＭＷ範囲（１５０−２０００）；およびウオーターズＺＱ ＭＳ：（ａ）コーン(Cone)、（ｂ）エクストラクター(Extractor)（Ｖ）（２．００）、（ｃ）ＲＦレンズ（Ｖ）（０．３）、（ｄ）源温度（℃）（１５０）、（ｅ）コーン温度（℃）（２０）、（ｆ）デソルヴェイション(Desolvation)ガス（℃）（３５０）、（ｇ）コーンガス流（１１１Ｌ／時間）、（ｈ）デソルヴェイションガス流（６１５Ｌ／時間）、（ｉ）キャピラリー（ｋＶ）、（ｊ）ＬＭ１レゾルーション(Resolution)（１５）、（ｋ）ＨＭ１レゾルーション（１５）、（ｌ）イオンエネルギー１（０．５）、および（ｍ）マルティプライアー（Ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ）（６５０）。

５．１．実施例１：化合物（２）（１−ベンジル−４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン）の合成
１．０リットルのクロロホルム中の１２５．７７ｇ １−ベンジル−４−シアノ−４−フェニルピペリジンハイドロクロライド（化合物（１）のハイドロクロライド塩）（ウイスコン州ミルウォーキー、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー）のよく攪拌された溶液へ、Ｎａ₂ＣＯ₃の５００ｍＬ飽和水溶液を添加した。これらの層を分離し、クロロホルム層を回収した。水層を、約２００ｍＬのクロロホルムで抽出した。これら２つの回収されたクロロホルム層を組合わせ、約５００ｍＬの脱イオン水で抽出し、無水ナトリウムスルフェート上で乾燥し、一定重量まで蒸発させ、１０９．７ｇの化合物（１）（１−ベンジル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン）を遊離アミンとして生じた。

化合物（１）（１０９．７ｇ）の遊離アミンを、５００ｍＬの１−メチル−２−ピロリドン中に溶解し、２つのポーションに分け、次の工程を、デュープリケイトフラスコを用いて両方のポーションについて平行して実施した。

１−メチル−２−ピロリドン中の化合物（１）の溶液の１ポーション（５４．８５ｇの化合物（１）を含有する２５０ｍＬ）を、オーバーヘッド機械攪拌機、温度計、添加漏斗、および窒素流入口が取り付けられた３．０リットルフラスコ中に導入した。溶媒（５００ｍＬの１−メチル−２−ピロリドン）およびＺｎＢｒ₂（１００ｍＬ水中に溶解された１３４．１ｇ、０．５９５モル）を、フラスコに添加した。ＺｎＢｒ₂の添加は、発熱物質を生じ、これは反応混合物の温度を約５５℃〜６０℃に上昇させた。固体ナトリウムアジド（５１．６ｇ、０．７９４モル）をすべて一度に添加し、反応混合物をＮ₂ブランケット下、１３５℃に加熱した。反応を、出発原料（化合物（１））がもはや検出不可能になるまで（７日）、ＬＣ／ＭＳによって監視した。

反応混合物を、８リットルビーカー中で攪拌しつつ、水性ＨＣｌ溶液（１％ＨＣｌ）へゆっくりと添加した。ビーカー中の液体の上のヘッドスペースをアルゴンで掃引し、形成されたあらゆる可能性のあるアジ化水素酸を除去した。この溶液を約３時間攪拌し、現われた固体を、真空濾過によって単離した。収集された固体をまず空気乾燥し、ついで真空下に乾燥した。全部で６２．４９ｇの化合物（２）を回収した。平行して実施されていた第二反応は、６３．６２ｇの化合物（２）を生じた（¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨｄ⁴）：δ７．５（ｍ，５Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）。

５．２．実施例２：化合物４（２−［５−（１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−イル）−テトラゾール−２−イル］−アセトアミド）の合成

磁気攪拌機、温度制御器、凝縮器、およびＮ₂流入口が取り付けられた３リットル丸底フラスコへ、化合物（２）（１−ベンジル−４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン）（２３４．５７ｇ、０．７３４モル）、ジメチルホルムアミド（２．０Ｌ）、カリウムカーボネート（１２１．８ｇ、０．８８１モル）、および２−ブロモアセトアミド（１０１．３２ｇ、０．７３４モル）（ウイスコンシン州ミルウォーキー、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー）を添加した。この反応混合物を、５０℃に加熱し、Ｎ₂下、一晩インキュベートした。ＬＣ／ＭＳによるこの反応のアリコートの分析は、この反応が完了したことを示した。

この反応混合物を室温に冷まし、４．５Ｌの急速攪拌脱イオン水中に注ぎ入れた。エチルアセテート（２．５Ｌ）を添加し、形成した沈殿物を、真空濾過によって収集し、ついで約６Ｌのエチルアセテート中に溶解した。発生したこれらの層を分離し、エチルアセテート層を回収し、無水ナトリウムスルフェート上で乾燥し、回転蒸発器によって蒸発させると、濃いスラリーを生じた。このスラリーを、約２Ｌのエチルエーテルで粉砕し、懸濁した固体を真空濾過によって収集し、乾燥すると、１１８．２６ｇの化合物（４）を薄黄色の固体として生じた。エーテル濾過物も収集し、真空下にモービル油に濃縮した。これは、ＬＣ／ＭＳ分析によって、化合物（４）を含有することが証明された（¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨｄ⁴）：δ７．２−７．０（ｍ，１０Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）。

５．３．実施例３：化合物５（２−［５−（４−フェニルピペリジン−４−イル）−テトラゾール−２−イル］−アセトアミドの合成

反応５．３（Ａ）：
化合物（４）（２−［５−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−テトラゾール−２−イル］−アセトアミド）（１８９．２７２ｇ、０．５モル）、エタノール（３Ｌ）、氷酢酸（１１．７ｍＬ）、触媒（約５０％水を含んでいる５２．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（活性炭上のパラジウム粉末）（カタログ番号Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ １０％Ｐｄ；ニュージャージー州パーシパニー、デグッサ・コーポレーション(Degussa Corpration,Parsippany））を、アルゴンブランケット下、磁気攪拌棒が取り付けられた３つ口５リットル丸底フラスコへ添加した。水素をほぼ大気圧で導入し、このフラスコを水素でパージして、アルゴンを除去した。反応物を一晩、水素下に攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、この反応が完了に至ったことを示した。反応フラスコをアルゴンでパージし、アルゴンブランケット下にセリートを通して濾過した。フィルターケーキを、メタノールで洗浄し、組合わされた濾過物を減圧下に濃縮すると、濃い油を生じ、これをさらに、高真空下に濃縮すると、１４８．５１ｇの生成物をフォームとして生じた。

反応５．３（Ｂ）：
実施例５．２のエーテル濾過物の蒸発によって生じたモービル油（１１８．２６ｇ、０．３１モル）、エタノール（１．６５Ｌ）、氷酢酸（７．３ｍＬ）、およびパラジウム触媒（約５０％水を含んでいる３２．９ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（活性炭上のパラジウム粉末）（カタログ番号Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ １０％Ｐｄ；ニュージャージー州パーシパニー、デグッサ・コーポレーション））を含有する化合物（４）を、磁気攪拌棒が取り付けられた３．０Ｌの一つ口丸底フラスコに入れた。反応５．３Ｂを実施し、生成物を、反応５．３Ａについて上記されているように単離した。最終濃縮工程後、反応５．３Ｂは、７１．９５ｇの生成物を透明な液体として生じた。

化合物（５）のＮＭＲ分析は、（¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨｄ⁴）：δ７．２−７．０（ｍ，１０Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ）を生じた。

５．４．実施例４：化合物（６）（３，３−ジフェニル−ジヒドロ−フラン−２−イリデン）−ジメチル−アンモニウムブロマイドの合成
クロロホルム中の４−ブロモ−２，２ジフェニル酪酸（１００ｇ、０．３１３モル）の機械攪拌懸濁液へ、トリエチルアミン（６５．２ｍＬ、０．４６９モル）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（１６０ｍＬ、０．３２０モル）を添加した。反応を、−１０℃（ドライアイス、アセトン浴）に冷まし、トルエン（４００ｍＬ）中のオキサリルクロライド（６０．６ｇ、０．４７７モル）を、反応温度が−５℃〜−１０℃にとどまるようにゆっくりと（一滴ずつ）添加した。オキサリルクロライドの添加が完了した後、反応混合物を、さらに１．５時間０℃（氷／水浴）で攪拌した。反応を冷間濾過し、その結果生じた、回収されたフィルターケーキを一晩乾燥すると、１２４．３グラムの白色固体を生じた。これは、化合物（６）およびトリエチルアンモニウムクロライドの両方を含み、これは、次の工程でそれ以上の精製を行なわずに用いた。これは、下記の実施例５に記載されている。

５．５．実施例５：化合物（７）（４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−ブチラミドの合成

反応５．５（Ａ）：
固体化合物（５）（２−［５−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−テトラゾール−２−イル］−アセトアミド）（７１．９５ｇ、０．２５モル）、上記の反応５．３（Ａ）において調製された（１４７．１６ｇ、０．５１３モル）、Ｎａ₂ＣＯ₃（１２７．８ｇ）、化合物（６）（３，３−ジフェニル−ジヒドロ−フラン−２−イリデン）−ジメチル−アンモニウムブロマイド（１８７．４８ｇ、０．５４１モル）（上記のセクション５．４に記載されているように調製されたもの）、およびＤＭＦ（約２．５Ｌ）を、５．０Ｌの一つ口丸底フラスコへ添加した。この反応混合物を１００℃に加熱し、Ｎ₂下、一晩インキュベートした。反応混合物を脱イオン水（約６Ｌ）中に注ぎ入れることによって、反応を急冷し、その結果生じた溶液を、エチルアセテート（各抽出について２Ｌ）で２回抽出した。これらのエチルアセテート層を組合わせ、無水ナトリウムスルフェート上で乾燥し、真空下に濃縮すると、自由に流れる油を生じた。

反応５．５（Ｂ）：
化合物（５）、すなわち上記の反応５．３（Ｂ）において調製された透明な液体生成物、Ｎａ₂ＣＯ₃（６２．５ｇ）、化合物（６）（（３，３−ジフェニル−ジヒドロ−フラン−２−イリデン）−ジメチル−アンモニウムブロマイド）（９１．６９ｇ、０．２６モル）、およびＤＭＦ（約１Ｌ）を、２．０Ｌの一つ口丸底フラスコへ添加した。この反応混合物を１００℃に加熱し、Ｎ₂下、一晩インキュベートした。反応混合物を脱イオン水（約４Ｌ）中に注ぎ入れることによって、反応物を急冷すると、混合物を生じ、これを、エチルアセテート（各抽出について１．５Ｌ）で２回抽出した。これらのエチルアセテート層を組合わせ、無水ナトリウムスルフェート上で乾燥し、真空下に濃縮すると、自由に流れる油を生じた。

反応５．５（Ａ）および５．５（Ｂ）によって生じた自由に流れる油を組合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、濃縮後、２５６．４ｇの化合物（７）が薄黄色の固体として生じた。シリカゲルクロマトグラフィーは、バイオテージカラム（バージニア州シャーロッツビル、バイオテージ(Biotage,Charlottesville)）を用いて実施し、これは、エチルアセテートで、ついで８０％エチルアセテート、１０％エタノール、および１０％トリエチルアミンからなる溶媒で洗浄した。生成物を含有するフラクションは、薄層クロマトグラフィーによって同定した。生成物（２５６．４ｇ）を、熱い（沸騰）アセトニトリル（約２．４Ｌ）中で粉砕し、その結果生じた懸濁液を、一晩室温に冷まし、ついで氷浴中で冷却した。固体を真空濾過によって収集し、冷たい（５℃）アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥し、ついで一晩真空下に乾燥すると、１９３ｇの化合物（７）を遊離アミンとして、白色固体の形態で生じた。

化合物（７）のＮＭＲ分析は、（¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃））：δ７．６５（ｍ，８Ｈ），７．５５（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｂｓ，３Ｈ），２．８７（ｂｍ，４Ｈ），２．２０−２．４５（ｂｍ，７Ｈ），１．９０−２．２０（ｂｍ，４Ｈ）を生じた。

ついで遊離アミンとしての化合物（７）の一部分を、対応スルファミン酸塩へ転化した。化合物（７）（１００ｇ）を、２．０Ｌ丸底フラスコにおいて０．５Ｌアセトニトリル中に溶解した。１当量（１７．６ｇ）のスルファミン酸（ウイスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル・カンパニー）を、５０ｍＬの温水（約７５℃）中に溶解し、攪拌しつつ、アセトニトリル中の化合物（７）の溶液へ添加した。化合物（７）およびスルファミン酸を含んでいる、その結果生じた溶液を、約１時間、５０℃の温度で攪拌し、濾紙を通して濾過して細かい沈殿物を除去し、ついで蒸発させ、真空下に一晩乾燥した。この乾燥した材料を、熱い（沸騰）アセトニトリル中に懸濁し、室温に冷まし、ついで氷水浴中に冷却した。固体を真空濾過によって収集し、空気乾燥し、ついで高真空下に乾燥すると、１１７．２ｇの化合物（７）のスルファミン酸塩を、白色固体として生じた。

化合物（７）のスルファミン酸塩のＮＭＲ分析は、（¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ⁶））：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｂｓ，３Ｈ），２．７２（ｂｍ，２Ｈ），２．３０−２．６０（ｂｍ，１０Ｈ），２．２０（ｂｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）を生じた。

５．６．実施例６：化合物（９）（４−フェニル−４Ｈ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジンの合成

磁気攪拌棒、還流凝縮器／窒素流入口、および温度プローブが取り付けられた１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物（８）（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジニウムクロライド）（ニュージャージー州モリスプレインズ、アクロス・オーガニックス）（２．０３５ｇ、０．００９モル）、水（１６ｍＬ）、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）、およびナトリウムアジド（１．１６ｇ、０．０１８モル）を装入した。亜鉛ブロマイド（２．０ｇ、０．００９モル）を添加し、溶液のｐＨを、５０％ＮａＯＨで約７に調節した。その結果生じた混合物を、約９０℃〜約１００℃の範囲の温度で２４時間還流しつつ加熱した。反応混合物（「テトラゾール生成物」、すなわち化合物（９））中に形成した白色固体を収集し、次の工程において直接用いた。これは、下記のセクション５．７に開示される。化合物（９）は、フェノメネックス(Phenomenex)１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ミクロン粒子サイズ、Ｃ１８カラムを用いて実施されたＨＰＬＣによって特徴決定した。クロマトグラフィーは、４０℃で１ｍＬ／分の流量で実施した。溶離物を、２２０ｎｍでのＵＶ吸収によって監視した。溶離は、１０分にわたって実施された線形勾配(linear gradient)を用いて実施した。この場合、移動相の当初組成は、９０％Ａ／１０％Ｂであり、移動相の最終組成は、１０％Ａ／９０％Ｂであった（ここで、ＡはｐＨ７．０のリン酸塩緩衝水であり、Ｂはメタノールである）。この移動相組成を５分間維持し、ついで９０％Ａ／１０％Ｂに戻した。これらの条件下、生成物である化合物（９）は、ＨＰＬＣ面積(area)により、４．７１分の保持時間、および９８％の純度を有していた。

５．７．実施例７：化合物（６）（３，３−ジフェニル−ジヒドロ−フラン−２−イリデン）−ジメチル−アンモニウムブロマイド）の合成
この実施例および代替方法（上記の実施例４に対する）は、化合物（６）の合成を提供する。この実施例に開示された方法において、すべてのガラス器具類を、使用前に乾燥する。この代替研究方法によれば、トルエン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸クロライド（５ｇ、１４．８モル）の溶液を、ドライアイス「コールド・フィンガー」、ジメチルアミンガス流入口、および磁気攪拌棒を備えた３つ口丸底フラスコに送達する。この溶液を、０℃〜５℃に冷まし、トリエチルアミン（３ｍＬ、２１．６ミリモル）を、溶液の温度を０℃〜５℃の範囲内に維持しつつ添加した。ジメチルアミンガスを、フラスコ中のヘッドスペース全体に装入し、一方、内部温度を、０℃〜５℃の範囲内に維持した。反応の進行は、４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸クロライドの存在について、反応のアリコート（５分間隔で採取されたもの）を（ＨＰＬＣによって）分析することによって監視した。フラスコへのジメチルアミンガスの添加は、４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸クロライドが完全に消費されてしまうとすぐに停止した。その結果生じた懸濁液を、５℃でさらに３０分間攪拌し、ついで懸濁された固体を、窒素パージされたグローブバッグの中での濾過によって回収した。その結果生じた湿潤ケーキを、トルエンで洗浄し、真空下に乾燥すると、所望の生成物（化合物（６））とトリエチルアミンハイドロクロライドとの混合物を含んでいる、４．７５ｇの白色粉末を生じた。これは、下記の実施例８の反応において直接用いることができるであろう。

５．８．実施例８：化合物（１０）（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−４−［４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチラミドの合成

化合物（９）（４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン）、すなわち上記のセクション５．６で開示された反応において形成されたテトラゾール生成物（１．０６２ｇ）を、磁気攪拌棒、温度プローブ、および窒素流入口が取り付けられた２５ｍＬ３つ口丸底フラスコへ、１５ｍＬのＤＭＳＯとともに装入した。その結果生じたスラリーを、室温で約５分間攪拌した。ＤＢＵ（２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−α］アゼピン）（２．９ｍＬ、２．９５２ｇ、０．０１９４モル）を、約３分間にわたって一滴ずつ添加した。このスラリーを、溶液が得られるまで（約１０分）攪拌した。化合物（６）（３，３−ジフェニル−ジヒドロ−フラン−２−イリデン）−ジメチル−アンモニウムブロマイド）（６０％純粋、２．５２ｇ、０．００４モル）を、２つのポーションとして約３分間にわたって添加した。この反応物を、２２℃で１４０分間攪拌し、ついで１０ｍＬの水で急冷した。この急冷反応混合物を、追加の３０ｍＬの水とともに分離漏斗へ移し替え、２０ｍＬ ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）で抽出し、ついで２０ｍＬイソプロピルアセテートで抽出した。この水相のｐＨを、濃ＨＣｌで約ｐＨ５に調節し、生成物（化合物（１０）（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−４−［４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチラミド）を、エチルアセテート中に抽出した（３×５０ｍＬ）。回収された有機相をプールし、油に濃縮し（「粗化合物（１０）」）、これを、下記のセクション５．９に記載されているように、化合物（７）の形成のために直接用いた。化合物（１０）は、フェノメネックス１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ミクロン粒子サイズ、Ｃ１８カラムを用いて実施されたＨＰＬＣによって特徴決定した。クロマトグラフィーは、４０℃で１ｍＬ／分の流量で実施した。溶離物を、２２０ｎｍでのＵＶ吸収によって監視した。溶離は、１０分線形勾配を用いて実施した。この場合、移動相の当初組成は、５０％Ａ／５０％Ｂであり、移動相の最終組成は、２０％Ａ／８０％Ｂであった（ここで、ＡはｐＨ７．０のリン酸塩緩衝水であり、Ｂはメタノールである）。この移動相組成を、６分間維持し、ついで５０％Ａ／５０％Ｂに戻した。これらの条件下、生成物である化合物（９）は、ＨＰＬＣ面積により６．９９分の保持時間、および８９％の純度を有していた。

５．９．実施例９：化合物（７）（４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−ブチラミド）の合成

粗化合物（１０）（１．３２３ｇ）（上記のセクション５．８に開示されているように形成されたもの）を、１５ｍＬ ＤＭＳＯ中に溶解し、磁気攪拌棒、還流凝縮器／窒素流入口、および温度プローブが取り付けられた５０ｍＬ丸底フラスコへ装入した。化合物（１１）（２−クロロアセトアミド）（０．３００ｇ、０．００３２モル）（ウイスコンシン州ミルウォーキー、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー）およびカリウムカーボネート（１．１ｇ、０．００８モル）を添加し、その結果生じた混合物を、６０℃で４時間加熱した。イソプロピルアセテート（３０ｍＬ）を添加し、混合物を、３０ｍＬの水とともに分離漏斗へ移し替えた。ｐＨ約１１を有する水相を、イソプロピルアセテート（各抽出について３０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を回収し、組合わせ、水中の１５ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ナトリウムスルフェート上で乾燥し、油に濃縮した。この油を、５．５ｍＬのメタノール中に溶解し、３０分間攪拌し、その間に、生成物（化合物（７）（４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−ブチラミド）が結晶した。化合物（７）の結晶（０．３０９ｇ）を、濾過によって収集した。

化合物（７）のＮＭＲ分析は、（ａ）¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）：δ１．９６−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２４−２．２７（ｍ，６Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，８Ｈ），および（ｂ）¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１５０．９ＭＨｚ）：３５．４３、４１．５８、４２．３７、５０．７６、５５．２０、５６．０２、５９．８６、１２６．１７、１２６．８４、１２６．９２、１２８．２９、１２８．５９、１２８．７５、１４０．９６、１６５．７６、１７３．７３を生じた。

化合物（７）を、フェノメネックス１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ミクロン粒子サイズ、Ｃ１８カラムを用いて実施されたＨＰＬＣによって特徴決定した。クロマトグラフィーは、４０℃で１ｍＬ／分の流量で実施した。溶離物を、２２０ｎｍでのＵＶ吸収によって監視した。溶離は、１０分線形勾配を用いて実施した。この場合、移動相の当初組成は、５０％Ａ／５０％Ｂであり、移動相の最終組成は、２０％Ａ／８０％Ｂであった（ここで、ＡはｐＨ７．０のリン酸塩緩衝水であり、Ｂはメタノールである）。この移動相組成を、６分間維持し、ついで５０％Ａ／５０％Ｂに変えた。これらの条件下、生成物である化合物（７）は、ＨＰＬＣ面積により、１０．３１２分の保持時間、および９８％の純度を有していた。

５．１０．実施例１０：化合物（１４）（第三ブチル４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）の合成

第一例において、化合物（１４）は、次のように合成した。化合物（９）（４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン）ハイドロクロライド（すなわち、上記のセクション５．６に開示された反応において形成することができるテトラゾール生成物の塩）（５０ｇ；１４５ミリモル）を、水性ナトリウムヒドロキシド溶液（１２．８５ｇ；２００ｍＬ水中の３２１．２ミリモル）中に、攪拌しつつ懸濁した。ジ第三ブチルジカーボネート（化合物（１２））を添加し、混合物を迅速に攪拌した。この反応の温度はまず、５分間にわたって４０℃に上昇し、ついで正常なレベルに戻った。混合物を水浴中に冷まし、ついで一晩室温で攪拌した。この混合物を、エチルアセテート（１Ｌ）と水性酢酸（１Ｌ水中の１００ｍＬ）との間で区分し、有機相を分離した。この水相をさらに、エチルアセテート（１Ｌ）で抽出し、組合わされた有機物を、真空下に乾燥に至るまで蒸発させると、所望の生成物である化合物（１４）をフォームとして生じた。これは放置したときに結晶した。ついでこの生成物を、ヘキサン：エーテル（１：１）（２００ｍＬ）で粉砕した。

第二例において、化合物（１４）を、次のように大規模反応で合成した：化合物（９）（４−フェニル−４−テトラゾール−１−イル−ピペリジンハイドロクロライド亜鉛クロライド錯体）（１００ｇ、２９２．０６ミリモル）を、水（４００ｍＬ）中の水性ナトリウムヒドロキシド溶液（１５．４２ｇ、６４２．２５ミリモル）中に、攪拌しつつ１０分間懸濁した。アセトン（２００ｍＬ）中の化合物（１２）（ジ−第三ブチルジカーボネート）（７０．０７ｇ、３２１．２５ミリモル）を添加し、混合物を４時間、激しく攪拌した。混合物をエチルアセテート（２５０ｍＬ）で希釈し、攪拌を１５分間続行して、ビーカーの側面からいくつかの粘着性固体を可溶化した。エチルアセテート（１，０００ｍＬ）と０．５Ｍスルファミン酸溶液（１，０００ｍＬ）との間で区分し、有機相を分離した。この有機相を、０．５Ｍスルファミン酸（１，０００ｍＬ）および水（１，０００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄物を、エチルアセテート（１，０００ｍＬ）で抽出して戻し、組合わされた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空下に乾燥に至るまで蒸発させると、白色固体を生じた。これを、ヘキサン（５００ｍＬ）で粉砕すると、化合物（１４）（８０．５ｇ、８８％）を白色固体として生じた。ｍ．ｐ．＝１８４．５−１８６℃；ＴＬＣ ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃＲｆ＝０．５６；δ_H｛４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃｝７．２９−７．１８（５Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），３．２５−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．４０ （９Ｈ，ｓ）；ＬＣ：ＤＡＤによる１００％純度；ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺＝３５２．２／３５３．１。

５．１１．実施例１１：化合物（２２）（第三ブチル４−フェニル−４−（２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）の合成

化合物（２０）（５−ベンジル−２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール）、（１ｇ；３．５９ミリモル）を、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中に取り、ｎ−ブチルリチウム（４．５ｍＬ；７．１８ミリモル）を、約−１５℃〜−２０℃の温度で添加した（氷／水／ＮＨ₄Ｃｌ浴）。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の化合物（２１）（第三ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート）（０．９５ｇ；３．９５ミリモル）を、５分間にわたって一滴ずつ添加した。その後、混合物を−１５℃で３０分間攪拌した。この間、暗赤色から薄黄色への色彩変化に注目した。混合物を−１０℃に、ついで室温に加温させておいた。反応を、５０ｍＬ水性ＮＨ₄Ｃｌで急冷した。その結果生じた層を分離し、有機相を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ついで乾燥に至るまで濃縮した。乾燥生成物を懸濁し、クロマトグラフし、生成物含有フラクションを組合わせて濃縮すると、１ｇの化合物（２２）を生じた。

５．１２．実施例１２：化合物（１５）（４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル）の調製

化合物（１４）（４−フェニル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル）（２０ｇ、６０．７ミリモル）、ナトリウムヨーダイド（１０．８５ｇ、７２．９ミリモル）、ナトリウムカーボネート（７．７３ｇ、７２．９ミリモル）、および化合物（１１）（２−クロロアセトアミド）（５．８５ｇ、６２．５２ミリモル）を、アセトン（１００ｍＬ）中で攪拌しつつ、４０℃で４８時間、ともに加熱した。冷ました混合物を、エチルアセテート（５００ｍＬ）と飽和ナトリウムビカーボネート溶液（５００ｍＬ）との間で区分し、有機相を分離した。水相をエチルアセテート（５００ｍＬ）で抽出して戻し、組合わされた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空下に乾燥に至るまで蒸発させると、白色固体が残った（２２．９ｇ、９５％）。この固体を、熱いエチルアセテート（１００ｍＬ）中に溶解した。トルエン（４００ｍＬ）を添加し、混合物を還流させた。混合物を熱間濾過して、不溶性不純物を除去し、ついで攪拌しつつ２時間にわたってゆっくりと室温に冷ましておいた。混合物を濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄すると、化合物（１５）を生じた（１６．３ｇ、８０％）。ｍ．ｐ．＝１５６−１５７．５℃；δ_H｛４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃｝７．３５−７．１８（５Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｂｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），３．９６ （２Ｈ，ｂｓ），２．９６ （２Ｈ，ｂｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．２５ （２Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）Ｒｆ＝０．１８検出Ｕ．Ｖ．；ＬＣ：ＤＡＤによる１００％純度；ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺＝４０９．２。

この生成物のＣＤＣｌ₃における¹Ｈ ＮＭＲは、化合物（２７）の異性体生成物のどれも検出することができなかった：

化合物（２７）の単離方法を、下記のセクション５．１３（実施例１３）に記載する。

５．１３．実施例１３：化合物（２７）（４−（１−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル）の調製
上記のように、エチルアセテート：トルエン（１：４）からの粗アルキル化テトラゾール（一般に、セクション５．１２、実施例１２に記載されているように調製されたもの）の３００ｇバッチの再結晶化は、全部で２５５ｇの化合物（１５）（４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル）を７３％収率で生じた。母液を、真空で乾燥に至るまで濃縮すると、薄黄色の固体を生じた。エチルアセテート（７００ｍＬ）を添加し、混合物を攪拌しつつ還流に至るまで加熱し、熱間濾過すると、化合物（２７）（１０．５ｇ）を、¹Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより＞９８％純粋な白色固体として生じた。これをメタノールから再結晶化すると、¹Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより＞９９．９％純粋な化合物（２７）（８．２８ｇ）を生じた；δ_H｛４００ＭＨｚ，（ＣＤ₃）₂ＳＯ｝７．６７（１Ｈ，ｂｓ），７．４７（１Ｈ，ｂｓ），７．４１−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１５ （２Ｈ，ｍ），４．５３ （２Ｈ，ｓ），３．８０ （２Ｈ，ｍ），３．１０ （２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ：ＤＡＤによる１００％純度；ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺＝４０９．２。

５．１４．実施例１４：化合物（５）（２−［５−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−テトラゾール−２−イル］−アセトアミド）の調製

化合物（１５）（４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル）（１３０ｇ、３３６．４ミリモル）を、ドライジクロロメタン（５００ｍＬ）中に懸濁した。トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（８００ｍＬ）中に注ぎ込み、カリウムカーボネートでｐＨ９へ塩基性化した。混合物をこの段階で濾過し、黒い物質のいくつかの斑点を除去した。無色の濾過物を、水性ナトリウムヒドロキシド１Ｍで、さらに＞ｐＨ１２に塩基性化し、化合物（５）のシード結晶を添加した。混合物を、１時間氷水冷却しつつ攪拌し、濾過すると、白色結晶質固体を生じ、これを高真空下に１８時間７０℃でドリエライト(Dierite)上で乾燥すると、化合物（５）（７０ｇ）を白色固体として生じた。ｍ．ｐ．＝１５５−１５７℃。この水性濾過物を、約３００ｍＬに真空濃縮し、ｐＨを、ナトリウムヒドロキシド１Ｍを用いて＞ｐＨ１２に調節した。所望の生成物のシード結晶を添加し、混合物を１時間氷水冷却しつつ攪拌し、濾過すると、さらなる化合物（５）（１２．２ｇ）を生じた。これを高真空下に７０℃で前のように乾燥した。化合物（５）の総収率（８２．８ｇ、８５．６％）；δ_H｛４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ｝７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．１６（５Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），２．９１ （２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）， ２．５２（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；ＬＣ：ＤＡＤによる１００％純度；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２８７．２。

５．１５．実施例１５：化合物（６）（ジメチル（３，３−ジフェニル−２−フリリデン）−アンモニウムブロマイド）の代替調製
上記のセクション５．４およびセクション５．７において上に開示された方法に加えて、化合物（６）はまた、次のように調製されてもよい：４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸（５０ｇ、１５６．７ミリモル）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に懸濁した。オキサリルクロライド（１４．４ｍＬ、１６４．５ミリモル）を添加し、混合物を、還流下、アルゴン下に２時間加熱した。反応時間は、ガスの放出(evolution)が停止した時に評価し、ついで溶媒を真空除去すると、粗酸クロライドを生じ、これを直ちに用いた。ナトリウムカーボネート（１９．９ｇ、１８８．０４ミリモル）を、水（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液を−５℃に冷却した（氷−アセトン）。水性ジメチルアミン４０％ｗ／ｗ７．９Ｍ（２４ｍＬ、１８８．０４ミリモル）を添加し、ついでトルエン（２００ｍＬ）を添加した。トルエン（２５０ｍＬ）中の酸クロライドを、１５分にわたって、添加中に温度を０℃以下に維持しつつ添加し、その結果生じた混合物を、この温度でさらに１時間攪拌した。有機層を分離し（不純物を除去するために捨て）、水層を、ジクロロメタン（５×５００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空蒸発させると、オフホワイト固体が残り、これを、回転蒸発器上に５０℃で２０分間放置した。固体をエチルアセテート（２５０ｍＬ）で粉砕すると、化合物（６）（３７．５ｇ、６９．４％）を白色固体として生じた。δ_H｛４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃｝７．５６−７．３６（１０Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９６ （３Ｈ，ｓ）。

５．１６．実施例１６：化合物（７）（４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−ブチラミド）の調製

化合物（５）（２−［５−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−テトラゾール−２−イル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩として）（１ｇ、２．５ミリモル）、化合物（６）（３，３−ジフェニル−ジヒドロ−フラン−２−イリデン）−ジメチル−アンモニウムブロマイド）：トリエチルアミンハイドロクロライド（１：１混合物）（１．３３ｇ、２．７５ミリモル）、およびナトリウムカーボネート（０．７９５ｇ、７．５ミリモル）を、ドライアセトン（２０ｍＬ）中に懸濁し、１８時間５０℃に加熱した。冷却された混合物を、エチルアセテート（１００ｍＬ）と８％水性ナトリウムビカーボネート（１００ｍＬ）とに区分し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を、乾燥に至るまで真空蒸発させると、黄色のガムが残った。エチルアセテート：メタノール：アンモニア（１００：１０：１０）で溶離する残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、フォームを生じた。これをアセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解し、ゆっくりと結晶化させておいた。混合物を濾過すると、化合物（７）が白色固体（９３０ｍｇ、６７％）として生じた。δ_H｛４００ＭＨｚ，ｄ６ＣＤＣｌ₃｝７．４０−７．１３（１５Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｂｓ），５．６８（１Ｈ，ｂｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｂｓ），２．７５（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３０（５Ｈ，ｍ），２．０９−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．７２（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ：ＤＡＤによる１００％；ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺＝５５２．３／５５３．３。

５．１７．実施例１７：化合物（１８）（５−ベンジル−１−Ｈ−テトラゾール）の合成

化合物（１７）（ベンジルシアナイド）（４９ｍＬ；４２５ミリモル）、ＮａＮ₃（３３．１５ｇ；５１０ミリモル）、およびトリエチルアミンハイドロクロライド（７０ｇ；５１０ミリモル）を、８００ｍＬのドライトルエン中に懸濁した。混合物を、Ａｒ下、１００℃に加温し、この温度で１６時間攪拌した。冷めた時に８００ｍＬのＤＩ水を添加した。水層を除去し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＜４に酸性化した。ついで水層を３×５００ｍＬエチルアセテートで抽出した。これらのエチルアセテート層を組合わせ、Ｍｇ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾燥に至るまで濃縮すると、化合物（１８）が白色固体として生じた。収率１００％；δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．２８（５Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ＝（１００％、ｔ_r＝２．２３４分）、ｍ／ｚ＝１６１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺計算：１６０．０。

５．１８．実施例１８：化合物（２０）（５−ベンジル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール）の合成

ベンジルテトラゾール、化合物（１８）（５０ｇ；３１０ミリモル）、およびトリクロロ酢酸（１１６．９５ｇ；７１３ミリモル）を、５００ｍＬのＣＨＣｌ₃中に懸濁した。これらを攪拌し、５０ｍＬのＣＨＣｌ₃中の化合物（１９）（α−メチルスチレン）（４０．３ｍＬ；３１０ミリモル）を、一滴ずつ１０分にわたって添加した。１時間の攪拌後、５００ｍＬの１０％ＫＯＨ_(aq)を添加した。有機層を分離し、Ｍｇ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾燥に至るまで濃縮した。粗材料を、ストレートヘキサン中に取り、すべての過剰な化合物（１９）（α−メチルスチレン）が除去されるまで、ヘキサンでのシリカ洗浄プラグを通して濾過した。ヘキサン中の５０％エチルアセテートでのその後の洗浄は、乾燥に至るまでの濃縮後、所望の保護テトラゾールである化合物（２０）を生じた。８１．８７ｇの生成物である化合物（２０）は、無色油として得られた。収率９５％；δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．３０（８Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ＝（１００％、ｔ_r＝４．８８９分）、ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺計算：２７８．３６。

５．１９．実施例１９：化合物（２４）（４−フェニル−４−（２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−トシルピペリジン）の合成

化合物（２０）（５−ベンジル−２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール）（２０ｇ、７１．８５ミリモル）を、４００ｍＬのトライジエチルエーテル中に取った。これを、Ａｒ下、−１５℃に冷却した。ヘキサン（９９ｍＬ、１５８．０７ミリモル）中の１．６Ｍｎ−ＢｕＬｉを、１０分にわたって一滴ずつ添加した。混合物を０．５時間攪拌した。１００ｍＬジエチルエーテル中の化合物（２３）（Ｎ−トシル−ビス−（２−クロロエチル）アミン）（２５．５ｇ、８６．２２ミリモル）を、１０分にわたって一滴ずつ添加した。混合物を室温まで加温させておき、１６時間攪拌させておいた。反応を、４００ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ_(aq)で急冷した。エチルアセテート（１００ｍＬ）を添加し、これらの層を分離した。有機物を、Ｍｇ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾燥に至るまで濃縮した。少量の化合物（２４）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶離するクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９−７．２９（１０Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．３７（４Ｈ，ｍ），２．０１（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ＝（１００％、ｔ_r＝３．７４２分）、ｍ／ｚ＝５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺計算：５０１．６６。残りの粗化合物（２４）を、次の工程（セクション５．２０、実施例２０）へ送った。

５．２０．実施例２０：化合物（２５）（４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン）の合成

粗化合物（２４）を、５０ｍＬの絶対エタノール中に取った。これへ、カリウムホルメート（３６ｇ；４３１．１ミリモル）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１３ｇ）を添加した。これらを還流下に４時間攪拌した。ついでこの混合物をセリートを通して濾過し、濾過物を乾燥に至るまで濃縮すると、粗化合物（２５）を生じた。この材料を、水とエチルアセテートとに区分した。エチルアセテート層を分離し、水で逆流洗浄(backwash)した。これらの水性フラクションを組合わせ、ｐＨ＜３（濃ＨＣｌ）に酸性化した。エチルアセテートでの水層の抽出、ついで分離、乾燥（Ｍｇ₂ＳＯ₄）、および乾燥に至るまでの濃縮は、実質的に純粋な化合物（２５）を生じた。これはさらなる精製を行なわずに用いることができるであろう。２５グラムの、生成物である化合物（２５）が、白色フォームとして得られた。δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０−７．２９（７Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（７Ｈ，ｍ），２．３７（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ＝（８５％、ｔ_r＝２．７３０分）、ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺計算：３８３．４８。

５．２１．実施例２１：化合物（２６）（２−｛５−［４−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］テトラゾール−２−イル｝−アセトアミドの合成

粗化合物（２５）（３．５ｇ）を、１００ｍＬのアセトン中に取った。これへ、ＮａＩ（１．２当量）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．２当量）、および化合物（１１）（２−クロロアセトアミド）（１当量）を添加した。これらを攪拌し、４時間４０℃に加温した。この混合物をＤＩ水とエチルアセテートとに区分した。これらの層を分離し、有機物をＭｇ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、乾燥に至るまで濃縮した。エチルアセテートを添加し、粗材料を再結晶化すると、３．７ｇの化合物（２６）が白色結晶固体として生じた。収率８９％。δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（７Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｂｓ），５．７２（１Ｈ，ｂｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），２．４０（５Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ＝（１００％、ｔ_r＝２．９３６分）、ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺計算：４４０．１６。

５．２２．実施例２２：化合物（５）（２−［５−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−テトラゾール−２−イル］−アセトアミド）の合成

化合物（２６）（３．７ｇ；８．３９ミリモル）を、６０ｍＬの濃硫酸中に懸濁した。これを、８時間１１５℃に加温した。この混合物を室温に冷却し、１０℃で激しく攪拌しつつ、４００ｍＬの６Ｍ ＮａＯＨへ一滴ずつ添加した。ＬＣ／ＭＳは、出発原料を示さず、ピークはトシル酸、および所望の生成物である化合物（５）に対応した。この生成物を、エチルアセテート（１０×５００ｍＬ）で抽出した。有機物を、乾燥に至るまで濃縮すると、２．２ｇの粗化合物（５）を生じた。

本発明は、本発明のいくつかの側面の例証として意図されている実施例に開示された、特定の実施形態によって範囲が限定されるわけではない。したがって、本明細書に開示された実施形態と機能的に同等のあらゆる実施形態が、この発明の範囲内にある。実際、本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な修正例は、当業者には明白になるであろうし、これらは添付クレームの範囲内に入ることが意図されている。

いくつかの参考文献が引用されており、これらの全開示は、参照してその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (83)

1. 式（２）：
   

   

   の化合物、またはその塩。
2. 式（４）：
   

   

   の化合物、またはその塩。
3. 式（９）：
   

   

   の化合物、またはその塩。
4. 式（５）：
   

   

   の化合物、またはその塩。
5. ナトリウムアジド；亜鉛塩；極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒；および式（１）：
   

   

   の化合物を含んでいる組成物。
6. 前記極性非プロトン性溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシド、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
7. 前記溶媒が、Ｎ−メチルピロリドンと水との混合物を含んでいる、請求項５に記載の組成物。
8. 前記混合物が、Ｎ−メチルピロリドンおよび水を、約１０：１のＮ−メチルピロリドン：水の比で含んでいる、請求項７に記載の組成物。
9. 前記亜鉛塩が、ＺｎＢｒ₂、ＺｎＣｌ₂、およびＺｎＩ₂、Ｚｎ（ＣｌＯ₄）₂、およびＺｎ（ＣＦ₃ＳＯ₃）₂、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
10. 極性非プロトン性溶媒；非求核塩基；式ＩＩ：
    

    

    （式中、ｎは１〜４の範囲の整数であり、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり、Ｘ¹は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉである）による構造を有するアルキル化剤、および式（２）：
    

    

    の化合物を含んでいる組成物。
11. 前記極性非プロトン性溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記非求核塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネート、および２またはそれ以上のこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
13. Ｘ¹がＢｒであり、ｎ＝１であり、Ｒ³およびＲ⁴は各々Ｈであり、前記非求核塩がカリウムカーボネートであり、前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１０に記載の組成物。
14. 式（５）：
    

    

    の化合物、および式（６）：
    

    

    の化合物を含んでいる組成物。
15. 極性非プロトン性溶媒および非求核塩基もさらに含んでいる、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記極性非プロトン性溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
17. 前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記非求核塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネート、および２またはそれ以上のこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
19. 前記非求核塩基がナトリウムカーボネートである、請求項１８に記載の組成物。
20. 式（２）：
    

    

    の化合物の製造方法であって、式（１）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させて、化合物（２）を生成する工程を含む方法。
21. 前記亜鉛塩が、ＺｎＢｒ₂、ＺｎＣｌ₂、およびＺｎＩ₂、Ｚｎ（ＣｌＯ₄）₂、およびＺｎ（ＣＦ₃ＳＯ₃）₂からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記極性非プロトン性溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシド、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
23. 前記極性非プロトン性溶媒がＮ−メチルピロリドンである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記溶媒が、Ｎ−メチルピロリドンと水との混合物を含んでいる、請求項２０に記載の方法。
25. 前記溶媒が、Ｎ−メチルピロリドンと水との混合物を、約１０：１のＮ−メチルピロリドン：水の比で含んでいる、請求項２４に記載の方法。
26. 式（４）：
    

    

    の化合物の製造方法であって、式（２）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させて、化合物（４）を生成する工程を含む方法。
27. 前記極性非プロトン性溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
28. 前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項２６に記載の方法。
29. 前記非求核塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネート、および２またはそれ以上のこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
30. 前記非求核塩基がカリウムカーボネートである、請求項２９に記載の方法。
31. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（５）：
    

    

    の化合物と式（６）：
    

    

    の化合物とを、非求核塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させて、化合物（７）を生成する工程を含む方法。
32. 前記極性非プロトン性溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３２に記載の方法。
34. 前記非求核塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネート、および２またはそれ以上のこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
35. 前記非求核塩基がナトリウムカーボネートである、請求項３４に記載の方法。
36. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（２）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：
    

    

    の化合物を生じる工程；
    （ｂ）式（４）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：
    

    

    の化合物を生じる工程；
    （ｃ）式（５）の化合物を化合物７へ転化する工程
    を含む方法。
37. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（２）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｂ）式（４）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
38. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（１）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドとを亜鉛塩の存在下に反応させて、式（２）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｂ）式（２）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
39. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（１）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドとを亜鉛塩の存在下に反応させて、式（２）：
    

    

    の化合物を生じる工程；
    （ｂ）式（２） の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｃ）式（４）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｄ）式（５）の化合物と式（６）：
    

    

    の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させ、
    

    

    これによって化合物（７）が形成される工程
    を含む方法。
40. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（８）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドおよび亜鉛塩とを、水とジオキサンとの混合物を含んでいる溶媒中で反応させて、式（９）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｂ）式（９）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
41. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（９）：
    

    

    の化合物と式（６）：
    

    

    の化合物とを、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で、非求核塩基の存在下に反応させて、式（１０）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｂ）式（１０）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
42. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（８）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下、水とジオキサンとの混合物を含んでいる溶媒中で反応させて、式（９）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｂ）式（９）の化合物と式（６）：
    

    

    の化合物とを非求核塩基の存在下に反応させて、式（１０）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｃ）式（１０）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを反応させ、これによって化合物（７）：
    

    

    が形成される工程
    を含む方法。
43. ナトリウムアジド；亜鉛塩；および式（８）：
    

    

    の化合物を含んでいる組成物。
44. 式（９）：
    

    

    の化合物、式（６）：
    

    

    の化合物、および非求核塩基を含んでいる組成物。
45. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（４）：
    

    

    の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｂ）式（５）の化合物と式（６）：
    

    

    の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させ、これによって化合物（７）：
    

    

    が形成される工程
    を含む方法。
46. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（２）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：
    

    

    の化合物を生じる工程；
    （ｂ）式（４）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｃ）式（５）の化合物と式（６）：
    

    

    の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させ、これによって化合物（７）：
    

    

    が形成される工程
    を含む方法。
47. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（１０）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを反応させ、これによって化合物（７）：
    

    

    が形成される工程
    を含む方法。
48. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、
    （ａ）式（９）：
    

    

    の化合物と式（６）：
    

    

    の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（１０）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｂ）式（１０）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを反応させ、これによって化合物（７）：
    

    

    が形成される工程
    を含む方法。
49. 式（５）：
    

    

    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（２）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｂ）式（４）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：
    

    

    の化合物を生じる工程
    を含む方法。
50. 式（５）：
    

    

    による化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（１）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（２）：
    

    

    の化合物を生じる工程；
    （ｂ）式（２）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（４）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｃ）式（４）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化して、式（５）：
    

    

    の化合物を生じる工程
    を含む方法。
51. 式（９）：
    

    

    による化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（２）：
    

    

    の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化し、これによって式（９）の化合物が形成される工程
    を含む方法。
52. 式（９）：
    

    

    による化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（１）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させて、式（２）：
    

    

    の化合物を生成する工程；および
    （ｂ）式（２）の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化し、これによって式（９）の化合物が形成される工程
    を含む方法。
53. 式（９）：
    

    

    による化合物の製造方法であって、式（８）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドおよび亜鉛塩とを、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中で反応させ、これによって式（９）の化合物が形成される工程
    を含む方法。
54. 前記溶媒が、ジオキサンと水との混合物を含んでいる、請求項５３に記載の方法。
55. 式（４）：
    

    

    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（１）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（２）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および
    （ｂ）式（２）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒を含んでいる溶媒中に反応させて、化合物（４）を生成する工程
    を含む方法。
56. 式（５）：
    

    

    の化合物の製造方法であって、式（４）：
    

    

    の化合物を、水素ガスおよび貴金属触媒の存在下に脱ベンジル化し、式（５） の化合物を生じる工程
    を含む方法。
57. 式（２０）：
    

    

    の化合物、またはその塩。
58. 式（２５）：
    

    

    の化合物、またはその塩。
59. 式ＸＩＩ：
    

    

    の化合物、またはその塩（式中、Ｒ⁵は、
    

    

    および
    

    

    からなる群から選択される）。
60. 式ＸＩＶ：
    

    

    の化合物、またはその塩（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、水素または−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり、Ｒ⁵は、
    

    

    および
    

    

    からなる群から選択される）。
61. ｎは１であり、Ｒ³およびＲ⁴はどちらも水素であり、Ｒ⁵は、
    

    

    である、請求項６０に記載の化合物。
62. ｎは１であり、Ｒ³およびＲ⁴はどちらも水素であり、Ｒ⁵は、
    

    

    である、請求項６０に記載の化合物。
63. 式（１５）：
    

    

    の化合物の製造方法であって、式（１４）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）を生成する工程
    を含む方法。
64. 式（１５）の化合物の製造方法であって、化合物（２０）：
    

    

    と化合物（２１）：
    

    

    とを反応させて、式（２２）：
    

    

    の化合物を生成する工程、
    化合物（２２）を脱保護して、式（１４）：
    

    

    の化合物を生じる工程；および式（１４）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）を生成する工程
    を含む方法。
65. 式（１５）の化合物の製造方法であって、式（８）：
    

    

    の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（９）：
    

    

    の化合物を生じる工程、
    式（９）の化合物と式（１２）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（１４）：
    

    

    の化合物を生成する工程、
    式（１４）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）を生成する工程
    を含む方法。
66. 式（２６）：
    

    

    の化合物の製造方法であって、式（２５）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（２６）を生成する工程
    を含む方法。
67. 式（２６）：
    

    

    の化合物の製造方法であって、式（２０）：
    

    

    の化合物と式（２３）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（２４）：
    

    

    の化合物を生成する工程、
    化合物（２４）を脱保護して、式（２５）：
    

    

    の化合物を生じる工程、および
    式（２５）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（２６）を生成する工程
    を含む方法。
68. 式（２０）の化合物の製造方法であって、式（１８）：
    

    

    の化合物と式（１９）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（２０）の化合物を生成する工程
    を含む方法。
69. 式（２０）の化合物の製造方法であって、式（１７）：
    

    

    
    の化合物とナトリウムアジドとを、亜鉛塩の存在下に反応させて、式（１８）：
    

    

    の化合物を生じる工程、および
    式（１８）の化合物と式（１９）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（２０）の化合物を生成する工程
    を含む方法。
70. 式（２５）：
    

    

    の化合物の製造方法であって、式（２０）：
    

    

    の化合物と式（２３）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（２４）：
    

    

    の化合物を生成する工程、および
    式（２４）の化合物を脱保護して、式（２５）の化合物を生成する工程
    を含む方法。
71. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（１５）：
    

    

    の化合物を脱保護して、式（５）：
    

    

    の化合物を生成する工程、および
    式（５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
72. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（２６）：
    

    

    の化合物を脱保護して、式（５）：
    

    

    の化合物を生成する工程、および
    式（５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
73. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（１４）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）：
    

    

    を生成する工程、および
    式（１５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
74. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（２５）：
    

    

    の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（２６）：
    

    

    を生成する工程、および
    式（２６）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
75. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（２２）：
    

    

    の化合物からクミル保護基を除去して、式（１４）：
    

    

    の化合物を生成する工程；
    式（１４）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（１５）：
    

    

    を生成する工程、および
    式（１５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
76. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（２４）：
    

    

    の化合物を脱保護して、式（２５）：
    

    

    の化合物を生成する工程、
    式（２５）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、化合物（２６）：
    

    

    を生成する工程、および
    式（２６）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
77. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（２０）：
    

    

    の化合物と式（２１）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（２２）：
    

    

    の化合物を生成する工程、
    式（２２）の化合物を脱保護して、式（１４）：
    

    

    の化合物を生じる工程、
    式（１４）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（１５）：
    

    

    の化合物を生成する工程、および
    式（１５）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。
78. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（２０）：
    

    

    の化合物と式（２３）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（２４）：
    

    

    の化合物を生成する工程、
    化合物（２４）を脱保護して、式（２５）：
    

    

    の化合物を生じる工程、
    式（２５）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（２６）：
    

    

    の化合物を生成する工程、および
    式（２６） の化合物を化合物（７） へ転化する工程
    を含む方法。
79. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（９）：
    

    

    の化合物と式（１２）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（１４）：
    

    

    の化合物を生成する工程、
    式（１４）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（１５）：
    

    

    の化合物を生成する工程、および
    式（１５） の化合物を化合物（７） へ転化する工程
    を含む方法。
80. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（９）：
    

    

    の化合物と式（２８）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（２５）：
    

    

    の化合物を生成する工程、
    式（２５）の化合物と式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩからなる群から選択される）の化合物とを、非求核塩基の存在下に反応させて、式（２６）：
    

    

    の化合物を生成する工程、および
    式（２６） の化合物を化合物（７） へ転化する工程
    を含む方法。
81. 式（３５）：
    

    

    の化合物、またはその塩。
82. 式（３６）：
    

    

    の化合物、またはその塩。
83. 化合物（７）：
    

    

    の製造方法であって、式（２０）：
    

    

    の化合物と式（３５）：
    

    

    の化合物とを反応させて、式（３６）：
    

    

    の化合物を生成する工程、
    式（３６）の化合物を脱保護して、式（１０）：
    

    

    の化合物を生じる工程、および
    式（１０）の化合物を化合物（７）へ転化する工程
    を含む方法。