JP2867151B2 - ビペリジニルベンズイミダゾール類 - Google Patents

ビペリジニルベンズイミダゾール類

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JP2867151B2 JP1267959A JP26795989A JP2867151B2 JP 2867151 B2 JP2867151 B2 JP 2867151B2 JP 1267959 A JP1267959 A JP 1267959A JP 26795989 A JP26795989 A JP 26795989A JP 2867151 B2 JP2867151 B2 JP 2867151B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ピペリジニルベンズイミダゾール抗ヒスタ
ミン剤類に関する。本発明の更に別の面はアレルギー病
を治療する方法に関する。本発明の別の面は上記ピペリ
ジニルベンズイミダゾール抗ヒスタミン剤の合成に有用
な中間体に関する。本発明の更に別の面はピペリジニル
ベンズイミダゾール抗ヒスタミン剤の製造方法に関す
る。最後の本発明の面は上記ピペリジニルベンズイミダ
ゾール抗ヒスタミン剤を含有している製剤組成物に関す
る。
〔課題を解決する手段〕
本発明に従って新しい類のピペリジニルベンズイミダ
ゾール抗ヒスタミン剤が発見され、これは次の式で記載
される。
ここで式中ＹはCO又はCHOHで表わされ、ｍは１〜２の
整数であり、ＲはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ及び水素を表わし、Ｘは水素又はCOOR
2（ここでR2はC1-4アルキル）又は式 のアルキレンフェニル基であり、ここでＴはCHOH、CO、
Ｏ、又は直接結合を表わし、R1はC1-4アルキル、C1-4ア
ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、2,2−ジメチルエタ
ン酸及び水素を表わし、ｎは１〜５の整数である。また
製薬上受け入れられるその酸付加塩も含まれる。
式Ｉの化合物はヒスタミン（H1）拮抗剤である。式Ｉ
に包含される化合物の幾つかはまた末梢セロトニン5HT2
拮抗剤であるう。式Ｉの化合物はアレルギー病の処置に
有効である。本明細書で使用する ａ）ハロゲンという用語はフッ素、塩素、又は臭素原子
を指す。
ｂ）C1-4アルキルという用語は分枝鎖又は直鎖アルキル
基であって、１〜４個の炭素原子を含有するもの、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを指す。
ｃ）C1-4アルコキシという用語は１〜４個の炭素原子を
含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシを指す。
ｄ）COという用語は次の構造 を有するカルボニル構造を指す。
ｅ）CHOHという用語はヒドロキシメチレン基を指す。
ｆ）ヒドロキシという用語は次の置換基−OHを指す。
ｇ）−C6H5という用語はフェニル基を指す。
ｈ）2,2−ジメチルエタン酸という用語は次の置換基 を指す。
ｉ）ハロホルメートという用語はＡがハロゲン原子でR2
がC1-4アルキルである次の化合物を指す。即ち ｊ）ケタールという用語は次の置換基 を指す。
「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は、式
Ｉによって表わされる塩基化合物又は任意のその中間体
の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用する意図が
ある。適当な塩を形成する無機酸の例には塩酸、臭化水
素酸、硫酸及び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一
水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当
な塩を形成する有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボ
ン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グ
リコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、
ゲルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂
皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トル
エンスルホン酸及びスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸が含まれる。モ
ノ又はジ酸塩のいずれかが形成出来、そのような塩は水
和又は実質的に無水の形態で存在し得る。一般にこれら
の化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性有機溶媒中で
増加した溶解度を示し、それらの遊離塩基形と比較して
一般により高い融点を示す。
式Ｉの化合物の幾つかは不斉中心を含有する。本明細
書で式Ｉによって表わされる化合物の一つを言及してい
るときは、特定の光学異性体又はエナンシオマー又はジ
アステレオマーの混合物を包含することを意味する。特
定の光学異性体は分離することが出来、不斉固定相上で
のクロマトグラフィー又は不斉塩形成による分割とその
後の選択的結晶化による分離などのこの技術で知られた
方法によって分離回収できる。
Ｒが水素以外の式Ｉの化合物に於いて３つまでのその
ような置換基が同じフェニル環状で起こり得る。これら
の置換基は同じか又は異なるものであり得る。これらの
置換基はオルソ、メタ、又はパラ位置の任意の場所で位
置できる。R1が水素又はｔ−ブチル基以外の化合物に於
いて同じフェニル環状に３つまでの置換基が生じ得る。
これらの置換基は同じか異なるものであり得、オルソ、
メタ、又はパラ位置の任意の場所にあり得る。もしR1が
ｔ−ブチル基又はその誘導体であるならば、示されたフ
ェニル環状に一つのみのそのような置換基が表わされる
べきであり、パラ位置に位置すべきである。
好ましい化合物はＹがCO、ｍが１及びＲがパラハロゲ
ン、より好ましくはフッ素であるものが含まれる。Ｙが
アルキレンフェニル誘導体より表わされる化合物に於い
て、Ｔが直接結合で、ｎが１でR1がパラアルコキシ基で
あるのが好ましい。
式Ｉによって包含される化合物の代表例には ａ）１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］［１−［２−（４−メト
キシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノ
ン、 ｂ）１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−α−
［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−
ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾール−２−メタノ
ール、 ｃ）α−［１−［４−［４−（1,1−ジメチルエチル）
フェニル］−４−ヒドロキシブチル］−４−ピペリジニ
ル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−
ベンズイミダゾール−２−メタノール、 ｄ）１−［４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル］−
４−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニ
ル］−１−ピペリジニル］−１−ブタノン、及び ｅ）［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリジニルメ
タノン が含まれる。
Ｙがカルボニル基（CO）より表わされ、ＸがCOOR2又
はＴがＯか又は直接結合を表わす式IIによって記載され
るアルキレンフェニル誘導体を表わす式Ｉの化合物は、
式IIIによって記載されるピペリジニル誘導体と式IVに
よって記載されるベンズイミダゾール誘導体の間のアシ
ル化反応を実施することによって造ることが出来る。
式IIIに於いてＥはC1-4アルキルを表わし、ＸはCOOR2
か又はＴがＯ又は直接結合である式IIによって記載され
るアルキレン誘導体である。式IVに於いてＲ及びｍは式
Ｉに定義の通りである。
当業者に明らかなように式IIIのピペリジニル誘導体
中の非反応性置換基及び式IVのベンズイミダゾール誘導
体が最終生成物に表わされるものと対応するのが好まし
い。
例えば所望のピペリジニルベンズイミダゾールが［１
−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノンである
ときは、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H
−ベンズイミダゾールが１−［２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸，メチルエ
ステルと反応されるべきである。
式IVのベンズイミダゾール誘導体と式IIIのピペリジ
ニル誘導体の間のアシル化反応は、次の方法で実施され
る。
典型的に式IVのベンズイミダゾール誘導体の溶液を有
機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウムと約５分
〜約30分、より好ましくは約15分の範囲の期間、約−90
℃から約−50℃の範囲の温度、より好ましくは約−78℃
で接触する。有機リチウム化合物は、使用されるベンズ
イミダゾール誘導体の各モルに対し約1.0〜約1.1当量の
量で存在し、より好ましくはベンズイミダゾール誘導体
とおよそ等モル量で存在する。反応は典型的には有機溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施される。
式IIIのピペリジニル誘導体は、次に反応媒体に加え
られ、反応媒体は約−78℃から約０℃に温められる。ピ
ペリジニル誘導体及びベンズイミダゾール誘導体は好ま
しくは反応帯域中におよそ等モル量で存在する。いずれ
かの反応体のわずかな過剰は反応に対し悪影響を与えな
い。反応は約20分〜約５時間の範囲の期間、より好まし
くは約30分間進行させられる。反応を次にプロトン源、
例えば飽和塩化アンモニウム水溶液又はメタノールで停
止させる。
式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体はこの
技術で知られた方法に従って例えば水の添加の後酢酸エ
チルでの抽出によって反応帯域から回収できる。所望の
ピペリジニルベンズイミダゾールは有機相に位置する。
有機相は典型的には乾燥され慣用の技術を用いて更に精
製する前に乾燥され濃縮される。
ピペリジニルベンズイミダゾールはこの技術で知られ
た方法により精製できる。例えば、適した技術の一つは
上で得られた濃縮物を酢酸エチルなどの有機溶媒を溶離
剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにかける
ことである。溶出物は蒸発され、生じる生成物は適当な
溶媒、例えばシクロヘキサンから再結晶することが出来
る。他の適当な溶媒系は当業者に明らかである。
ＸがＴがＯ又は直接結合であるアルキレンフェニル誘
導体を表わす式IIIのピペリジニル誘導体は、次の方法
で製造される。式Ｖによって記載されるピペリジニル誘
導体は、式VIによって記載されるアルキレンフェニル誘
導体でＮ−アルキル化される。
式中ＥはC1-4アルキルを表わし、Ａはハロゲン原子を
表わし、ＴはＯ又は直接結合を表わし、R1及びｎは式II
で定義した通りである。
当業者に明らかなように式Ｖのピペリジニル誘導体及
び式VIのアルキレンフェニル誘導体中に現われる非反応
性の置換基が最終生成物に現われるものと対応するのが
好ましい。例えば式IIIの所望のピペリジニル中間体が
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピ
ペリジンカルボン酸，メチルエステルであるときは適当
な反応体はイソニペコチン酸メチルエステル及び１−
（２−ハロエチル）−４−メトキシベンゼンである。
Ｎ−アルキル化反応はこの技術で知られた方法に従っ
て達成できる。このＮ−アルキル化反応は典型的には塩
基、例えばK2CO3、Na2CO3、NaHCO3、又はKHCO3などの塩
基の存在下で実施される。典型的には塩基は使用される
ピペリジニル誘導体の各モルに対し約１当量〜約３当量
の量で反応帯域中に存在する。
式Ｖのピペリジニル誘導体及び式VIのアルキレンフェ
ニル誘導体が反応帯域中におよそ等モル量で存在するの
が好ましい。いずれかの反応体の中程度の過剰は反応に
悪影響しない。また、反応が高温で実施されるのが好ま
しい。典型的には反応体は約50℃〜約100℃の範囲の温
度で約30分〜約48時間の範囲の期間一緒に撹拌される。
反応はまた典型的には有機溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ベン
ゼン及びトルエン中で実施される。
式IIIのピペリジニル誘導体はこの技術で知られた方
法に従って回収、精製できる。例えば水の添加の後、ピ
ペリジニル誘導体は有機溶媒での抽出によって回収でき
る。所望のピペリジニル化合物は有機相に位置する。ピ
ペリジニル化合物は有機溶媒、例えば酢酸エチル又はア
セトンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製出来、続いて溶媒系、例えばシクロヘ
キサンから再結晶される。他の適当な精製技術は当業者
に明らかである。
ＸがCOOR2である式IIIのピペリジニル誘導体の幾つか
は、この技術で知られている。これらの化合物、並びに
この技術で知られていないものはこの技術で良く知られ
た方法を用いて製造できる。
例えば、式Ｖのピペリジニル誘導体はK2CO3、KHCO3、
Na2CO3、NaHCO3、又はトリエチルアミンなどの塩基の存
在下でアルキルハロホルメートと反応させる。典型的に
は反応体は約30から約48時間の範囲の期間、約０℃から
約100℃の範囲の温度で一緒に撹拌される。アルキルハ
ロホルメート中に現われる非反応性置換基が生成物に現
われるものと対応するのが好ましい。ピペリジニル誘導
体は水で処理し、そしてこの技術で知られているような
有機溶媒で抽出することによって反応帯域から回収でき
る。これは適当な溶媒系からの再結晶又は蒸留などのこ
の技術で知られた方法によって精製できる。
式IVのベンズイミダゾール誘導体は、この技術で知ら
れた方法に従って造ることが出来る。出発物質は式VII
で記載されるベンズイミダゾール及び式VIIIで記載され
るアルキレンフェニル誘導体である。
式中ｍ及びＲは式Ｉに定義の通りであり、Ａはハロゲ
ン原子である。
式IVのベンズイミダゾール誘導体は式VIIのベンズイ
ミダゾールを式VIIIのフェニル誘導体でＮ−アルキル化
することによって造られる。このＮ−アルキル化はこの
技術で知られた方法及び反応条件を用いて実施できる。
典型的にはベンズイミダゾール誘導体は水素化アルカ
リ金属、例えば水素化ナトリウムと室温で接触される。
これらは約10分〜約１時間の範囲の期間撹拌される。こ
の時点でフェニル誘導体が加えられ、反応体は約30分〜
約48時間の範囲の期間室温で撹拌される。典型的にはジ
メチルホルムアミドなどの溶媒が用いられる。ベンズイ
ミダゾール誘導体及びフェニル誘導体は典型的にはおよ
そ等モル量で存在するが、いずれかの反応体のわずかな
過剰は許され得る。水素化アルカリ金属は一般におよそ
10モル％過剰で存在する。
式IVのベンズイミダゾール誘導体は前のＮ−アルキル
化反応中の式IIIのピペリジニル誘導体について記載さ
れたのと類似の方法によって回収できる。生じる濃縮物
は蒸留又は再結晶などの通常の精製技術によって精製で
きる。
ＹがCOを表わし、Ｘが水素か、又はＴがカルボニル基
（CO）、Ｏ又は直接結合である式IIのアルキレンフェニ
ル誘導体かのいずれかを表わす式Ｉのピペリジニルベン
ズイミダゾール誘導体は次の多段階技術に従って製造で
きる。
第一の段階は式IVの前に記載したベンズイミダゾール
誘導体を下の式IXによって記載されるピペリジニル誘導
体でアルキル化することである。
式中Ｚはアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニ
ル基（ｔ−Boc）であり、ＥはC1-4アルキルである。
このことによって式Ｘによって記載されるピペリジニ
ルベンズイミダゾール中間体が生じる。
式中Ｙはカルボニル基により表わされ、Ｚはアミノ保
護基であり、ｍ及びＲは式Ｉで定義した通りである。
このアルキル化は式IIIのピペリジニル誘導体と前に
記載した式IVのベンズイミダゾール誘導体の間のアルキ
ル化反応と類似的に実施される。式Ｘの中間体も回収出
来、上に記載した式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾー
ル誘導体の回収及び精製に於いて使用したのと類似の技
術を用いて回収及び精製される。
Ｘが水素を表わす式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾ
ール誘導体は、次に式Ｘのピペリジニルベンズイミダゾ
ール中間体からアミノ保護基Ｚを単に除去することによ
って造られる。これはこの技術で知られた方法を用いて
達成できる。例えば、アミノ保護基がｔ−Boc置換基で
あるときはトリフルオロ酢酸などの酸で加水分解するこ
とによって除去できる。
Ｘが、ＴがCO、Ｏ、又は直接結合であるアルキレンフ
ェニル誘導体である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾ
ール誘導体は、次の方法で造られ得る。最初にアミノ保
護基Ｚが上に述べられた方法で除去される。式Ｘの脱保
護中間体であって、Ｚが水素を表わすものが、次にＴが
CO、並びにＯ又は直接結合を表わし得ることを除いて式
VIにより前に記載されたようなアルキレンフェニル誘導
体でＮ−アルキル化される。
このＮ−アルキル化は式Ｖのピペリジニル誘導体と上
に記載した式VIのアルキレンフェニル誘導体の間のＮ−
アルキル化と類似の方法で実施される。ピペリジニルベ
ンズイミダゾール生成物は、式Ｉの化合物の回収及び精
製について前に記載した同じ手順を用いて回収及び精製
できる。
式III及びIVの化合物を用いて議論した合成方法の場
合の様に、出発物質中に現われる非反応性の置換基は最
終生成物に現われるものと相同であるのが好ましい。
例えば［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−［２−（４
−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メ
タノンをこの方法を用いて造るために１−［（４−フル
オロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾールを１
−（1,1−ジメチルエチル）−1,4−ピペリジンジカルボ
ン酸,4−エチルエステルと反応させて、それによって式
Ｘのピペリジニルベンズイミダゾール中間体、即ち４−
［［１−（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリ
ジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステルを生じ
る。アミノ保護基を除去した後、この中間体を次に１−
（２−ブロモエチル）−４−メトキシベンゼンと反応さ
せ、それによって［１−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリ
ジニル］メタノンを生じる。
式IXのピペリジニル誘導体を製造する方法は、この技
術で知られている。アミノ保護基を式Ｖの前に記載した
ピペリジニル誘導体に加える。例えばもしＺがｔ−ブト
キシカルボニル置換基（ｔ−Boc）であるときは、これ
はイソンペコチン酸アルキルエステルをジ−ｔ−ブチル
ジカーボネートと塩基の存在下で接触させることによっ
て製造できる。典型的には塩基と反応体はおよそ等モル
量で存在する。式IXのピペリジニル誘導体はこの技術で
知られた方法、例えば抽出及び蒸留又は再結晶によって
回収、精製できる。式IVのベンズイミダゾール誘導体を
製造する方法は前に記載した。式VIのアルキレンフェニ
ル誘導体並びにその製造方法はこの技術で知られてい
る。
Ｙがヒドロキシメチレン基を表わし、Ｘが水素、COOR
2、又はＴがＯ、又は直接結合であるアルキレンフェニ
ル誘導体を表わす式Ｉのピペリジニル誘導体は次の方法
で製造される。
最初に式Ｉによって記載されるピペリジニルベンズイ
ミダゾール誘導体は、所望化合物に依存してＹがカルボ
ニル基そしてＸが上に定義されたものであるように造ら
れるべきである。これは上に記載した方法を用いて達成
できる。
このピペリジニルベンズイミダゾール誘導体を次に還
元反応にかけ、これによってカルボニル基はヒドロキシ
メチレン基に変えられる。当業者に明らかなようにこの
ピペリジニルベンズイミダゾール誘導体中に現われる非
反応性置換基が所望の最終生成物に現われるものと対応
するのが好ましい。例えば、もし所望の化合物が１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−α−［１−［２
−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニ
ル−1H−ベンズイミダゾール−２−メタノールであると
きは［１−１（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］［１−（２−（４−メ
トキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−メタ
ノンが上に記載した方法を用いて造られる。この化合物
を次に還元し、それによって所望のヒドロキシメチレン
化合物を生じる。
この還元反応はこの技術で知られた方法を用いて達成
できる。典型的にはカルボニル含有ベンズイミダゾール
をアルコールの存在下で水素化ホウ素ナトリウム又はカ
リウムと接触させる。還元剤は一般に存在するピペリジ
ニルベンズイミダゾールの量に基づいて約１〜約４当量
の量で、そしてより好ましくは１〜２当量で存在する。
還元は室温から溶媒の還流温度、より好ましくは室温で
実施される。
この還元されたピペリジニルベンズイミダゾールは、
式Ｉの化合物に前に記載したのと類似の技術を用いて回
収及び精製できる。
別の方法として還元はこの技術で知られた技術に従っ
てプラチナ、ルテニウムなどの触媒を用いて水素添加に
よって実施できる。
Ｙがヒドロキシメチレン基で、ＸがＴがカルボニル
基、並びにＯ又は直接結合であるアルキレンフェニル基
である式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体
は、次の方法で造られ得る。
最初に式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体
が、Ｙがカルボニル基、Ｘが水素、そして非反応性の置
換基が最終生成物に現われるものと類似のものであるよ
うに造られるべきである。これは上に記載した方法で達
成できる。
この誘導体を次に上に述べた方法で還元反応にかけ
る。式Ｘの中間体について上に記載した方法によって回
収及び精製した後、還元されたピペリジニルベンズイミ
ダゾール誘導体を次にＴがCO、Ｏ又は直接結合によって
表わされ、そして非反応性の置換基が最終生成物に現わ
れるものと類似のものである式VIに定義されたアルキレ
ンフェニル誘導体とのＮ−アルキル化反応にかけられ
る。このＮ−アルキル化反応は式Ｖのピペリジニル誘導
体と前に記載した式VIのアルキレンフェニル誘導体の間
のＮ−アルキル化反応と類似の方法で達成出来る。
Ｘがアルキレンフェニル誘導体でＹとＴがヒドロキシ
メチレン基を表わす式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾ
ール誘導体は次の方法で製造できる。最初に式Ｉのピペ
リジニルベンズイミダゾール誘導体をＹ及びＴが両方と
もカルボニル基であるように、そして分子の残りが構造
的に所望化合物と類似するように造られる。この化合物
を次に上に記載したように還元し、それによって所望の
ピペリジニルベンズイミダゾールを生じる。還元された
ピペリジニルベンズイミダゾール生成物を次に式Ｉの他
の化合物について上に述べた方法によって回収及び精製
できる。
Ｙがカルボニル基でＸがＴがヒドロキシメチレン基で
あるアルキレンフェニル誘導体である式Ｉの化合物は次
の方法で造られる。
最初に式VIによって記載されるアルキレンフェニル誘
導体をＴがヒドロキシメチレン基であるように形成すべ
きである。分子に現われる他の非反応性置換基は最終生
成物に現われるものと類似させるべきである。これはこ
の技術で知られた方法を用いてなされ得る。
反応経路の次の段階は、アルキレンフェニル誘導体の
ヒドロキシル基上に適当な保護基を置くことである。こ
れはアルキレンフェニル誘導体を中程度モル過剰のシリ
ル化剤、例えばヘキサメチル、ジシラザン、トリメチル
シリルクロライド、又はビス−トリメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミドと接触させることによって達成でき
る。反応は室温でこの技術で知られた方法を用いて実施
される。この保護されたアルキレンフェニル誘導体は、
この技術で知られた方法によって回収及び精製できる。
Ｎ−アルキル化反応を次に保護されたアルキレンフェ
ニル誘導体とＹがカルボニル基でＸが水素そしてピペリ
ジニルベンズイミダゾール誘導体中に現われる非反応性
置換基が最終生成物に現われるものと類似のものである
式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体の間で実
施される。このＮ−アルキル化は式Ｖのピペリジニル誘
導体と前に記載した式VIのアルキレンフェニル誘導体の
間のＮ−アルキル化反応と類似の方法で達成できる。
式Ｉの所望化合物を次に示されたヒドロキシル官能基
からシラン保護基を除去することによって造ることが出
来る。これはこの技術で知られた方法を用いて、例えば
保護されたピペリジニルベンズイミダゾール誘導体をフ
ルオライドイオンの源と接触させることによって達成で
きる。
典型的には保護されたピペリジニルベンズイミダゾー
ル誘導体は、フルオライドイオンの有機源、例えばテト
ラブチルアンモニウムフルオライド（Bu4N+F-）と有機
溶媒、例えばメタノールの存在下に0.5時間〜６時間の
範囲の期間、室温で接触される。所望のピペリジニルベ
ンズイミダゾール誘導体は、反応帯域に水を加えた後、
抽出し、そしてシクロヘキサンなどの溶媒系から再結晶
により精製して回収できる。
R1が2,2−ジメチルエタン酸である式Ｉの化合物を製
造するためには次の合成方法に従うべきである。
まず式Ｉによって記載されるピペリジニルベンズイミ
ダゾールはＸが水素、ＹがCO又はCHOH（所望生成物に依
存）及び他の非反応性置換基が最終生成物に現われるも
のと類似のものであるように造られるべきである。
ピペリジニルベンズイミダゾールを次に以下の式XIに
よって記載されるアルキレンフェニル誘導体でＮ−アル
キル化する。
式中Ａはハロゲン原子を表わし、ＥはC1-4アルキルを
表わし、Ｔは式Ｉに定義した通りか又はシラン保護され
たヒドロキシメチレン基であり、ｎは式Ｉの通りであ
り、非反応性の置換基は最終生成物に現われるものと同
様である。このＮ−アルキル化反応は式Ｖのピペリジニ
ル誘導体と式VIのアルキレンフェニル誘導体について前
に記載したのと類似の方法で実施できる。
このＮ−アルキル化反応は次の生成物を生じる。
式中Ｙ、ｎ、ｍ、及びＲは式Ｉに定義の通りであり、
Ｅ及びＴは上に定義の通りである。この式によって包含
される化合物を、次にＹ及びＴが適当な置換基である生
成物を生じるために要求されるように上に概略を示した
種々の還元及び脱保護反応にかけることが出来る。これ
は上に概略を示した方法によって行うことが出来る。こ
れらの種々の反応体はCO2Eによって表わされるアルキル
エステルの加水分解である合成の最終段階の前に完了す
べきである。
ＹとＴが所望の基である化合物が得られたならば、求
める生成物はこの化合物をエステル基を対応するカルボ
ン酸に加水分解する役目をするアルカリ加水分解反応に
かけることによって得ることが出来る。この加水分解は
この技術で知られた方法を用いて実施できる。典型的に
は化合物は大過剰の塩基、例えば水酸化ナトリウムと水
性アルコール性溶媒の存在下で約20℃〜約100℃の範囲
の温度で接触される。
中性化の後、所望生成物は式Ｉの化合物について上に
述べた方法によって回収及び精製できる。
ＹがCOであり、ＸがＴがCOを表わすアルキレンフェニ
ル誘導体である式Ｉの化合物は、次の別の合成を経て造
ることも出来る。まずアルキル化反応を式XIIIによって
記載されるＮ−保護ベンズイミダゾールと式XIVによっ
て記載されるピペリジニル誘導体の間で実施する。
式XIIIの保護されたベンズイミダゾールに於いて、Ｐ
はシラン保護基、例えば−CH2−Ｏ−（CH2）２−Si−
（CH3）３（SEM基）を表わす。式XIVのピペリジニル誘
導体に於いて、ＥはC1-4アルキルを表わし、Ｂはケター
ル保護基を表わし、ｎ及びR1は式Ｉに定義した通りであ
る。
このアシル化反応は以下の式XVによって記載される中
間体を生じる。
式中Ｐ、ｎ、Ｂ及びR1はすぐ上に定義した通りであ
る。
式XIIIの保護されたベンズイミダゾール及び式XIVの
ピペリジニル誘導体の間のアシル化は、式IIIのピペリ
ジニル誘導体と式IVのベンズイミダゾール誘導体の間の
上に記載した反応と類似の方法で実施できる。式XVの生
成物は水を反応帯域に添加し、有機溶媒で抽出すること
によって回収できる。生成物は任意付加的にクロマトグ
ラフィー分離又は適当な溶媒系からの再結晶などの技術
によって精製することが出来る。この技術で知られた他
の方法も使用できる。
反応の次の段階は式XVのベンズイミダゾールを加水分
解反応にかけ、それによってＰがＨであり、ＢがCOであ
る化合物を生じることである。これらは式XVの中間体を
塩酸などの酸と０℃〜100℃の範囲の温度で0.5時間〜６
時間の範囲の期間接触させることによって達成できる。
式Ｉの所望化合物を次に脱保護した式XVの中間体であ
って、Ｐが水素原子を表わすものを以下の式VIIIで記載
されるフェニル誘導体とＮ−アルキル化することによっ
て形成することが出来る。
式中Ａは水素原子を表わし、ｍ及びＲは式Ｉに定義の
通りである。
このＮ−アルキル化は式VIIのベンズイミダゾールと
式VIIIのフェニル誘導体の間の前に記載したＮ−アルキ
ル化と類似の方法で実施できる。式Ｉの所望化合物を次
に式Ｉの化合物を回収及び精製するについて他の合成手
順に於いて上に記載した方法を用いて回収及び精製する
ことが出来る。
式XIIIの保護されたベンズイミダゾール出発物質はこ
の技術で知られた方法を用いて製造できる。典型的には
式VIIのベンズイミダゾールは10％モル過剰のNaHと接触
され、次にモル過剰のシラン保護剤、例えばCl−CH2−
Ｏ−（CH2）２−Si−（CH3）３と30分〜１時間の範囲の
期間接触される。反応は典型的には中性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド中で０℃〜50℃の範囲の温度で実施さ
れる。保護された式XIIIのベンズイミダゾールはこの技
術で知られた方法を用いて例えばクーゲルロワー蒸留に
よって回収及び生成できる。
式XIVのピペリジニル出発物質を製造する方法もこの
技術で知られている。式XIVのピペリジニル誘導体を以
下の式XVIIで記載されるピペリジニル誘導体をパラトル
エンスルホン酸等の酸触媒の存在下でエチレングリコー
ル等の大モル過剰のジオールと接触させることによって
製造する。
式中ＥはC1-4アルキルを表し、R1は式Ｉで定義した通
りである。反応は典型的には50℃〜120℃の範囲の温度
で１〜48時間の期間有機溶媒例えばトルエン又はベンゼ
ン中で実施される。式XIVのピペリジニルはこの技術で
知られた方法を用いて回収及び生成できる。
上に述べたようにこの化合物は抗ヒスタミン剤であ
り、従ってアレルギー病の治療に有用である。いくつか
はまた末梢セロトニン5HT2拮抗剤である。
抗ヒスタミン剤としての化合物の有用性を実証する一
つの方法は次の試験プロトコルに従うものである。10匹
のモルモットの一群に経口的に約0.1mg/kg〜100mg/kgの
試験化合物を経口投与する。10匹のモルモットの対照群
に経口的に同様の容量の賦形薬（0.5％メチルセルロー
ス及び１％エタノールの溶液）を投与する。両方の群を
麻酔にかけ、これらの背中側の区域を剃る。１時間後両
方の群に顎静脈を経由して１％エバンスブルー染料（1m
l）の静脈内注射を与える。染料注射に続いてすぐ両方
の群を背中側の区域に於いてヒスタミンジホスフェート
注射（１μg/0.1ml）で皮下注射し、ヒスタミンの膨疹
を生じる。ヒスタミン注射後20分して動物を殺し、膨疹
の寸法を露出した膨疹の直径から計算する。薬物処理群
の膨疹の面積が対象群のものよりも満足により小さいな
らば、化合物は抗ヒスタミン活性を有するとみなす。
化合物は種々のアレルギー病に於いて有用である。式
Ｉの化合物で処置され得るアレルギー病の例はアレルギ
ー性鼻炎、季節的鼻炎、アレルギー性の皮膚炎例えば急
性のじん麻疹、アトピー性皮膚炎、及び接触性皮膚炎が
含まれる。他の例には胃腸のアレルギーであって、食物
又は医薬のいずれかをとることによって生じ得るものが
含まれる。化合物は又、アレルギー性の肺病例えばアレ
ルギー喘息の処置に使用できる。オプサルミック（Opth
almic）アレルギーも式Ｉの化合物に応答する。
これらの化合物が抗ヒスタミン効果を示す投与範囲
（抗ヒスタミン量）は処置される特定のアレルギー病、
患者の病気のひどさ、患者、投与される特定の化合物、
投与経路、及び患者内の根底になる他の病気の存在等に
依存して広く変化し得る。典型的には化合物はそれらの
抗ヒスタミン効果を0.01mg/kg/日〜120mg/kg/日の投与
範囲で示す。繰返しの毎日の投与は望ましく、上に記載
した条件に従って変化する。
本発明の化合物は種々の経路で投与され得る。これら
は経口的に投与された時有効である。化合物は又非経口
的（即ち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内）投与され得
る。化合物は吸引療法、鼻スプレイ、鼻用点滴剤等の方
法によって呼吸管に直接導入出来る。化合物の局所製剤
は皮膚に直接適用できる。
製薬組成物はこの技術で知られた方法を用いて製造で
きる。典型的には化合物の抗ヒスタミン量が製薬上受入
れられる担体とともに混合される。
経口投与の為には化合物は固体又は液体製剤例えばカ
プセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液
又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形は慣用
のゼラチン型の例えば表面活性剤、潤滑剤及び不活性充
填剤例えば乳糖、蔗糖及びコーンスターチを含有するカ
プセルであり得るか、又はこれらは持続放出製剤であり
得る。別の具体例に於いて式Ｉの化合物は乳糖、蔗糖及
びコーンスターチ等の慣用の錠剤基剤を結合剤例えばア
ラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン崩壊剤例えば
馬鈴薯澱粉又はアルギン酸及び潤滑剤例えばステアリン
酸又はステアリン酸マグネシウムと組合せたものととも
に錠剤化できる。液体製剤は活性成分を水性又は非水性
の製薬上受入れられる溶媒であって、懸濁剤、甘味剤、
香味剤及び防腐剤をこの技術で知られる様に含有してい
るものの中に溶解することによって製造される。
非経口投与の為には、化合物は生理的に受入れられる
製薬担体中に溶解でき、溶液又は懸濁液として投与され
る。適当な製薬担体の例は、水、塩水、デキストロ水溶
液、フラクトース水溶液、エタノール又は動物、植物又
は合成起源の油である。製薬担体は又防腐剤、緩衝液等
をこの技術で知られる様に含有し得る。
鼻内投与の為には化合物は生理的に受入れられる製薬
担体中に溶解され、溶液として投与される。適当な製薬
担体の例は、水、塩水及び水性アルコール性溶液であ
る。製薬担体は又防腐剤、緩衝液等をこの技術で知られ
る様に含有し得る。
局所投与の為には化合物はこの技術でよく知られた方
法を用いて適当な局所担体に入れることができる。適当
な局所用担体の例には、白色ワセリン等の油質の基剤、
親水性ワセリン等の吸収基剤、ラノリン等のエマルジョ
ン基剤及びポリエチレングリコール軟膏等の水溶性基剤
が含まれる。局所担体は又防腐剤、緩衝液等をこの技術
で知られる用に含有できる。
吸入療法の為には化合物はフッ素化炭化水素噴射剤を
含有する水性アルコール性溶液に入れることができ、こ
の技術で知られる適当な投与装置に入れられる。
本明細書で使用する ａ） 患者という用語は温血動物例えばモルモット、マ
ウス、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー及び人を
さし、 ｂ） アレルギー病という用語は、H1受容器に対するヒ
スタミンの効果が患者に対し、悪影響を有している症状
をさし、 ｃ） 処置という用語は、患者の病気を軽減又は、よく
する化合物の能力をさす。
次の実施例は更に本発明を説明する為に与えられる。
これらはいかなることがあっても本発明を限定するもの
とは解釈されるべきではない。
〔実施例Ｉ〕
この実施例の目的は、式IVのベンズイミダゾール誘導
体を製造する一つの方法を例示することである。
撹拌された室温のベンズイミダゾール（11.8g,1.00×
10-1モル）及び乾燥DMF（100ml）の溶液に水素化ナトリ
ウムを一部ずつ加えた（4.4g,1.1×10-1モル,60％油状
分散液）。約30分後、４−フルオロベンジルクロライド
（14.6g、1.01×10-1モル）を加えた。反応を室温でお
よそ17時間撹拌し、次に水及び2:1の酢酸エチル：トル
エン混合物を含有している分液漏斗に注いだ。２相を混
合し、水相を分離した。有機相をH2Oで２回洗浄し、飽
和NaCl水溶液で一度洗浄してから無水Na2SO4上で乾燥し
た。乾燥剤を濾過で除き、濾液を減圧で蒸発して、油を
残し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した
（20％アセトン−酢酸エチル）。生じる油をクーゲルロ
ア蒸留（230−245℃/0.3mm）して、油として１−［（４
−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾー
ルを生じ、これを固化して無色の固体を与えた。17.4g
（77％），融点60−62℃。
分析C14H11FN2に対する計算値:C,74.32、H,4.90、N,1
2.38、実測値:C,74.25、H,4.94、N,12.23 〔実施例II〕 この実施例の目的は、式IIIのピペリジニル中間体を
製造する一つの方法を例示することである。
室温の撹拌されたイソニペコチン酸メチルエステル塩
酸塩（5.00g,2.78×10-2モル）、炭酸カリウム（7.70g,
5.57×10-2モル）及びDMF（100ml）の混合物に１−（２
−ブロモエチル）−４−メトキシベンゼン（5.99g,2.78
×10−２モル）を加えた。反応物を次に油浴中に浸した
が、油浴は約90℃に予熱しておいた。反応物を約90℃で
17時間加熱し、次に水及び2:1の酢酸エチル対トルエン
混合物を含有する分液漏斗中に注いだ。２つの相が混合
され水素を分離した。有機相をH2Oで２回洗浄し、飽和N
aCl水溶液で一度洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾
燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧で蒸発させて、油を残
した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸
エチル）そして、シクロヘキサンからの結晶化によって
無色の固体として１−［２−（４−メトキシフェニル）
エチル］−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステルが
得られた。3.98g（52％）融点66−68℃。
分析C16H23NO3に対する計算値:C,69.29、H,8.36、N,
5.05、実測値:C,69.50、H,8.40、N,4.94 〔実施例III〕 この実施例の目的は、式Ｉのピペリジニルベンズイミ
ダゾール誘導体を製造する一つの方法を例示することで
ある。
アルゴン下の−78℃の１−［（４−フルオロフェニ
ル）−メチル］−1H−ベンズイミダゾール（1.13g,5.00
×10-3モル）及び乾燥THF（12ml）の撹拌溶液にｎ−ブ
チルリチウム（2.1ml,5.25×10-3モル）のヘキサン中の
2.5モル溶液を加えた。−78℃で15〜20分後１−［２−
（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジンカ
ルボン酸メチルエステル（1.39g,5.01×10-3モル）及び
乾燥THF（6ml）の溶液を注射器から滴下した。５〜10分
後冷却浴を除去し、反応物を温めた。約30分後反応を飽
和NH4Cl水溶液の添加によって停止させた。反応物を分
液漏斗に移し、そこで水性混合物を２回酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、飽和水性NaClで
洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥剤を濾過で除去
し、濾液を減圧下で蒸発させて、粘性の油を得た。これ
をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）と結晶化
（シクロヘキサン）の組合せで精製し、灰白色のマット
状の針状物として、１−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］［１−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリ
ジニル］メタノンを生じた。0.90g（38％）融点109−11
1℃。
分析C29H30FN3O2に対する 計算値 C,73.86;H,6.41;N,8.91。
実測値 C,73.98;H,6.48;N,8.90。
〔実施例IV〕
この実施例の目的は、式IXによって記載されるピペリ
ジニル中間体の製造の一つの方法を例示することであ
る。
イソペコチン酸メチルエステル塩酸塩（5.00g、2.78
×10-2モル）及びｔ−ブタノール（56ml）の撹拌懸濁液
にNaOH（29ml,2.9×10-2モル）1M水溶液を加えた。すべ
ての出発エステルが溶解された後、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（6.68g,3.06×10-2モル）を加えた。二日間
撹拌した後、過剰のｔ−ブタノールを減圧下に蒸発させ
た。濃縮物をH2Oで希釈し、分液漏斗に移し、そして酢
酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒に
し、飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。
乾燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、油
を得た。クーゲルロア蒸留によって明るい無色の液体と
して１−（1,1−ジメチルエチル）−1,4−ピペリジンジ
カルボン酸４−メチルエステルを得た。6.21g（92
％）、沸点160−170℃（0.2〜0.3mm）。
分析C12H21NO4 計算値 C,59.24;H,8.70;N,5.76。
実測値 C,58.92;H,8.76;N,5.45。
〔実施例Ｖ〕
この実施例の目的は、式Ｘのピペリジニルベンズイミ
ダゾール中間体を製造する一つの方法を例示することで
ある。
アルゴン化の−78℃の１−［（４−フルオロフェニ
ル）−メチル］−1H−ベンズイミダゾール（9.80g,4.62
×10-2モル）及び乾燥THF（80ml）の撹拌溶液にｎ−ブ
チルリチウム（20.0ml,5.00×10-2モル）のヘキサン中
の2.5モル溶液を注射器から滴下した。−78℃で５分
後、１−（1,1−ジメチルエチル）−1,4−ピペリジンジ
カルボン酸４−メチルエステル（11.24g,4.62×10-2モ
ル）及び乾燥THF（30ml）の０℃の溶液を注射器から滴
下した。更に15分後、反応をメタノール（10ml）の添加
によって停止させた。更に５分後、反応物を飽和NH4Cl
水溶液を含有している分液漏斗に注いだ。水相を３回エ
ーテルで抽出した。分離した有機抽出物を一緒にし、飽
和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥剤
を濾過で除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、薄黄色の
フォームを残した。これをフラッシュクロマトグラフィ
（20％酢酸エチル／ヘキサン）及び結晶化（シクロヘキ
サン）で精製し、無色の固体として、４−［１−［（４
−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］カルボニル−１−ピペリジンカルボン酸
1,1−ジメチルエチルエステルを得た。6.8g（34％）。
融点114−115℃。
分析 C25H28FN3O3 計算値 C,68.63;H,6.45;N,9.60基 実測値 C,68.81;H,6.51;N,9.56。
〔実施例VI〕
この実施例の目的は実施例Ｖで製造された式Ｘのピペ
リジニルベンズイミダゾール中間体からアミノ保護を除
去する一つの方法を例示することである。
撹拌しながらトリフルオロ酢酸（10ml）を４−［１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミ
ダゾール−２−イル］カルボニル−１−ピペリジンカル
ボン酸1,1−ジメチルエチルエステル（1.65g,3.77×10
-3モル）に加えた。30分後、反応物を氷浴中で冷却し、
エーテル（150ml）を加えた。フラスコに栓をし、冷蔵
庫の中に入れた。数時間後固体を濾過で集め、Et2Oで洗
浄し、吸引によって乾燥した。エタノール／エーテルか
ら結晶化すると、無色の針状物として［１−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾール−
２−イル］−４−ピペリジニルメタノン モノ（トリフ
ルオロアセテート）を生じた。1.45g（84％）。融点213
−215℃（分解）。
分析 C20H20FN3O・CF3CO2Hに対する 計算値 C,58.54;H,4.69;N,9.31 実測値 C,58.55;H,4.77;N,9.29。
〔実施例VII〕
この実施例の目的は、式Ｉのピペリジニルベンズイミ
ダゾール誘導体を製造する別の方法を例示することであ
る。
［１−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリジンメタ
ノン モノ（トリフルオロアセテート）（1.82g,4.03×
10-3モル）、炭酸カリウム（1.39g,1.00×10-2モル）及
び篩乾燥したDMA（15ml）の撹拌した室温の混合物に１
−（２−ブロモエチル）−４−メトキシベンゼン（0.87
g,4.04×10-3モル）を加えた。反応物を次に約90℃に予
熱しておいた油浴中に浸した。80〜90℃の間で22時間撹
拌した後、反応物を室温に冷却した。反応物をH2Oと2:1
酢酸エチル：トルエン混合物を含有する分液漏斗に注い
だ。二層を混合し、水層を分離した。有機層をH2Oで２
回洗浄し、飽和水性NaClで１回洗浄してから、無水Na2S
O4上で乾燥した。乾燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧下
で蒸発させて油を残し、油をフラッシュクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル）で精製した。シクロヘキサンからの結
晶化によって、灰白色のマット状の針状物として、［１
−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］［１−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン（1.08
g,57％）を生じた。この物質は前に実施例IIIに記載し
た生成物と、スペクトル分析で同一であった。
この生成物は多形体として存在し、一つの融点は109
〜111℃であり、別の融点は125〜126℃であった。
〔実施例VIII〕
この実施例の目的は、式Ｉの別のピペリジニルベンズ
イミダゾール誘導体を製造する方法を例示することであ
る。
［１−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリジンメタ
ノン モノ（トリフルオロアセテート）（5.0g,11ミリ
モル）、４−クロロ−４′−第三ブチロフェノン（6.2
g、26ミリモル）、重炭酸カリウム（2.5g,25ミリモル）
及びヨウ化カリウム（触媒量）を一緒にし、トルエン
（50ml）及び水（5ml）中で３日間還流した。冷却した
層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした
有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして
濃縮した。生じる油をシリカゲル（75×160mm）上でク
ロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで溶離した。適当な
フラクションを一緒にし、濃縮し、生じる油をシクロヘ
キサンから結晶化して、１−［４−（1,1−ジメチルエ
チル）フェニル］−４−［４−［［１−［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾール−２−
イル］カルボニル］−１−ピペリジニル］−１−ブタノ
ン（3.4g,57％）を生じた。融点は105〜106℃であっ
た。
分析 C34H38FN3O2 計算値 C,75.67;H,7.10;N,7.79 実測値 C,75.65;H,7.16;N,7.78。
〔実施例IX〕
この実施例の目的は、Ｙが−CHOHを表す式Ｉのピペリ
ジニルベンズイミダゾールの製造を例示することであ
る。
［１−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル］［１−［２−（４−メ
トキシフェニル）エチル−４−ピペリジニル］メタノン
（1.28g,2.71×10-3モル）、及びメタノール（20ml）の
撹拌された０℃の溶液に、NaBH4（0.10g、2.6×10-3モ
ル）を加えた。２時間後、別の当量のNaBH4（0.10g、2.
6×10-3モル）を加えた。更に２時間後、メタノールを
減圧で蒸発させた。濃縮物をEtOAcとH2Oの二層混合物中
に溶解した。層を分離し、水層をEtOAcで２回再抽出し
た。EtOAc層を一緒にし、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥した。乾燥剤を濾過で除去し、濾液を
減圧で蒸発させてフォームを残した。フラッシュクロマ
トグラフィ（25％CH3OH/EtOAc）によって１−［（４−
フルオロフェニル）メチル］−α−［１−［２−（４−
メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−1H
−ベンズイミダゾール−２−メタノールを得た。
〔実施例Ｘ〕
この実施例の目的は、ＹとＴの両方が−CHOHを表す式
Ｉのピペリジニルベンズイミダゾールの製造を例するこ
とである。
１−［４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル］−４
−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）−メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニ
ル］−１−ピペリジニル］−１−ブタノン（2.1g,3.9×
10-3モル）、及びメタノール（80ml）の撹拌した室温の
溶液に、NaBH4（0.42g、1.1×10-2モル）を加えた。一
夜撹拌後、メタノールを減圧で蒸発した。濃縮物をEtOA
c/H2Oの二層混合物に溶解した。層を分離し、水層をEtO
Acで再抽出した。EtOAc抽出物を一緒にし、飽和NaCl水
溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。乾燥剤を濾過
で除去し、濾液を減圧で蒸発させて固体を残した。シク
ロヘキサン／ヘキサンからの結晶化により無色の固体と
してα−［１−［４−［４−（1,1−ジメチルエチル）
フェニル］−４−ヒドロキシブチル］−４−ピペリジニ
ル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−
ベンズイミダゾール−２−メタノールを生じた。1.6g
（75％）。融点87−90℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒシエン チャン チェン アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 シンシナティ カントレルドライブ 12079 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/06 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中ＹはCO又はCHOHであり、ｍは１〜２の整数であ
    り、ＲはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ及び水素を表わし、Ｘは水素又はCOOR2（式中R
    2はC1-4アルキルを表わす）であるか、又はＸは式 のアルキレンフェニル基を表わし、ここでＴはCHOH、C
    O、Ｏ、又は直接結合を表わし、R1はC1-4アルキル、C
    1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、2,2−ジメチル
    エタン酸及び水素を表わし、ｎは１〜５の整数を表わ
    す〕の化合物又は製薬上受け入れられるその塩。
  2. 【請求項２】Ｘが式 （式中ＴはCHOH、CO、Ｏ、又は直接結合を表わし、R1は
    C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、2,2−ジメチルエタン酸及び水素を表わし、ｎは１
    〜５の整数を表わす）のアルキレンフェニル基を表わす
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＴがCOを表わす特許請求の範囲第２項に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】ＹがCOを表わす特許請求の範囲第３項に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】ＹがCHOHを表わす特許請求の範囲第３項に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＴがCHOHを表わす特許請求の範囲第２項に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】ＹがCOを表わす特許請求の範囲第６項に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】ＹがCHOHを表わす特許請求の範囲第６項に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】式 〔式中、ＹはCO又はCHOHを表わし、ｍは１〜２の整数で
    あり、ＲはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、
    ヒドロキシ及び水素からなる群から選ばれ、Ｚはアミノ
    保護基を表わす〕の化合物。
  10. 【請求項１０】式 〔ｍ及びＲは特許請求の範囲第１項に記載の通である〕
    のベンズイミダゾールを式 〔式中Ｘは特許請求の範囲第１項に定義の通りである
    か、又はアミノ保護基であり、ＥはC1-4アルキルであ
    る〕のピペリジニル化合物と反応させることからなる特
    許請求の範囲第１項に記載のピペリジニルベンズイミダ
    ゾールを製造する方法。
  11. 【請求項１１】式 〔式中ＹはCO又はCHOHであり、ｍは１〜２の整数であ
    り、ＲはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ及び水素を表わし、Ｘは水素、COOR2（式中R2
    はC1-4アルキルを表わす）であるか、又はＸは式 のアルキレンフェニル基を表わし、ここでＴはＯ又は直
    接結合を表わし、R1はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
    ハロゲン、ヒドロキシ、2,2−ジメチルエタン酸又は水
    素を表わし、ｎは１〜５の整数を表わす〕の化合物及び
    製薬上受け入れられるその酸付加塩を製造する方法に於
    いて、 １）式 〔式中ＥはC1-4アルキルを表わし、Ｘはすぐ上に定義の
    通りであるか、Ｘが最終生成物で水素となるべきときは
    適当な保護基である〕のピペリジニル誘導体、及び式 〔式中ｍ及びＲは上に定義の通りである〕のベンズイミ
    ダゾール誘導体の間でアシル化反応を実施し、 ２）生じる生成物をＹがCHOHで表わされるべきときは還
    元反応にかけ、そして ３）生じる生成物を必要な場合適宜脱保護反応にかける ことからなる方法。
  12. 【請求項１２】式 〔式中ＹはCO又はCHOHであり、ｍは１〜２の整数であ
    り、ＲはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ及び水素を表わし、Ｘは式 のアルキレンフェニル基を表わし、ここでＴはCHOH、C
    O、Ｏ、又は直接結合を表わし、R1はC1-4アルキル、C
    1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、2,2−ジメチル
    エタン酸又は水素を表わし、ｎは１〜５の整数を表わ
    す〕の化合物及び製薬上受け入れられるその酸付加塩を
    製造する方法に於いて、 １）式 〔式中Ｙは所望の最終生成物でCO又はCHOHであり、ｍ及
    びＲは上に定義の通りである〕のピペリジニルベンズイ
    ミダゾール及び式 〔式中Ａはハロゲン原子を表わし、ＴはCO、Ｏ、直接結
    合、又は最終生成物でＴがCHOHとなるべきときはシラン
    保護ヒドロキシメチレン基であり、そしてR1は上に定義
    の通りであるか、又は適当な保護基を表わす〕のアルキ
    レンフェニル誘導体でＮ−アルキル化反応を実施し、そ
    して ２）生じる生成物を必要なら適宜、適当な保護反応にか
    けることからなるか、 又は ＹがCHOHを表わし、Ｘがアルキレンフェニル基を表わ
    し、ここでＴがCHOH、Ｏ又は直接結合であり、Ｒ、R1、
    ｍ及びｎが上に定義の通りである化合物については １）上記反応の１）及び２）を経て製造したＹがCOであ
    る化合物を適当な還元反応にかけ、続いて適宜、脱保護
    反応にかけることからなる方法。
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