HU203340B - Process for producing piperidinyl-benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing piperidinyl-benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203340B
HU203340B HU895305A HU530589A HU203340B HU 203340 B HU203340 B HU 203340B HU 895305 A HU895305 A HU 895305A HU 530589 A HU530589 A HU 530589A HU 203340 B HU203340 B HU 203340B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
piperidinyl
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU895305A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51613A (en
HU895305D0 (en
Inventor
Albert Anthony Carr
John Michael Kane
Hsien Chang Cheng
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU895305D0 publication Critical patent/HU895305D0/hu
Publication of HUT51613A publication Critical patent/HUT51613A/hu
Publication of HU203340B publication Critical patent/HU203340B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol antihisztaminok - ahol Y jelentése -CO- vagy -CHOH-csoport, m jelentése 1 vagy 2,
R jelentése halogénatom,
X jelentése hidrogénatom, -COOR2-csoport, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy (II) általános képletű csoport, ahol T jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport vagy kötés, Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, és n jelentése 1 és 5 közötti egész szám valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az említett piperidinil-benzimidazol antihisztaminokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek hisztamin (Hí) antagonisták, közülük egyesek prifériás szerotonin 5HT2 antagonisták is. Az (I) általános képletű vegyületek allergiás betegségek kezelésében hatásosan alkalmazhatók.
A leírásban használt kifejezések jelentése a következő:
a) a „halogénatom” fluor-, klór- vagy brómatomot jelent;
b) az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy t-butil- csoport;
c) az 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi- vagy t-butoxi-csoport;
O
H
d) a „-CO-” kifejezés -C- szerkezetű karbonilcsoportot jelent;
e) a „-CHOH-” kifejezés hidroxi-metilén-csoportot jelent;
f) a „hidroxicsoport” kifejezés -OH szubsztituenst jelent.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só jelentheti az (I) általános képletű vegyület vagy valamely intermedierjének bármely, nem toxikus szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sóját. E célra megfelelő szervetlen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav és a savas fémsók, mint például a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Szerves savként alkalmazhatunk mono-, di- vagy trikarbonsavakat. Ilyenek például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostánykősav, glutársav, fumársav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-ecetsav, p-toluolszulfonsav és egyéb szulfonsavak, mint például metán- és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Képezhetünk egy vagy két savmolekulát tartalmazó sókat, s ezek lehetnek hidratáltak vagy lényegében vízmentesek. Ezek a savaddíciós sók vízben és hidrofil szerves oldószerekben általában jobban ol2 dódnak, mint a megfelelő szabad bázisok, és általában magasabb az olvadáspontjuk.
Bizonyos (I) általános képletű vegyűleteknek aszimmetriacentruma is van. Ha ezeknél a leírásban bárhol valamely (I) általános képletű vegyületre hivatkozunk, akkor ezen vagy egy speciális optikai izomert értünk, vagy pedig enantiomerek vagy diasztereomerek keverékét Az egyes optikai izomereket a szakmában ismert módszerekkel, például kromatográfiával különíthetjük el, pl. úgy, hogy a királis centrum a stacioner fázisban marad, vagy úgy, hogy királis sót képzünk, majd azt szelektíve kikristályosítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R szubsztituens és a (II) általános képletű csoportban az Rí szubsztituens a fenolgyűrűn orto-, méta- vagy parahelyzetű lehet.
Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Y jelentése -CO- csoport, m jelentése 1, és R jelentése para-helyzetű halogénatom, még előnyösebben fluoratom. Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, ahol Y jelentése valamely alkilén-fenil-származék, T előnyösen kötést jelent, n jelentése 1, Ri-é pedig para-helyzetű alkoxicsoport.
Előnyösen alkalmazhatók például az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
{1 -[(4-fluor-fenil)-metilj-1 H-benzimidazol-2-il }-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanon;
-[(4-fluor-fenil)-metil]-a- {1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol-2-metanol;
{1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il}-4-piperidinil-me tanon.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Y jelentése karbonilcsoport és X jelentése -COOR2, hidrogénatom vagy valamely (Π) általános képletű csoport - ahol T jelentése közvetlen kötés - úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű benzimidazol-származékot egy (ΠΙ) általános képletű piperidinil-származékkal acilezünk.
A (ΙΠ) általános képletben E jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és X’jelentése vagy -COOR2 általános képletű csoport vagy egy (II) általános képletű csoport, melyben T jelentése közvetlen kötés vagy aminovédőcsoport, melyet a reakció végén lehasítunk. A (IV) általános képletben R és m jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal.
A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a (ΙΠ) általános képletű piperidinil-származék és a (IV) általános képletű benzimidazol-származék nem reakcióképes szubsztituensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel.
Ha például {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il }-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil }-metanont kívánunk előállítani, akkor az l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt-l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidin-karbonsav-metilészterrel reagáltatjuk.
A (ΙΠ) általános képletű piperidinil-származék és a (TV) általános képletű benzimidazol-származék közötti acilezési reakciót az alábbi módon hajtjuk végre.
HU 203 340 Β
Célszerűen a (IV) általános képletű vegyület egy oldatát körülbelül -90 és -50 ’C közötti, előnyösen -78 ’C-os hőmérsékleten, körülbelül 5-30, előnyösen 15 percen át egy szerves lítiumvegyülettel, például n-butil-lítiummal reagáltatjuk. A reakcióelegyben egy mól benzimidazol-származékra számítva körülbelül 1,0-1,1 előnyösen 1,0 mól szerves lítiumvegyület van jelen. A reakciót általában valamely szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtok végre.
Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk a (ΙΠ) általános képletű piperidinil-származékot, és körülbelül -78 és 0 ’C közötti hőmérsékletre melegítjük. A piperidinil-szánnazék és a benzimidazol-származék a reakcióelegyben előnyösen ekvimoláris mennyiségben van jelen. Bármelyik reagens enyhe feleslege nem gátolja a reakció lefolyását. A reakcióidő körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 30 perc. Ezután a reakciót egy protonforrással, például telített vizes ammónium-klorid oldattal vagy metanollal befagyasztjuk.
A reakcióelegyhez vizet adunk, majd az (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-szánnazékot a szakmában ismert módszerek egyikével, például etil-acetátos extrahálással nyerjük ki. A kívánt piperidinil-benzimidazol-származék a szerves fázisban marad. Ezt általában megszárítjuk és bepároljuk, majd a szokásos módszerek alkalmazásával tovább tisztítjuk.
A piperidinil-benzimidazol-származékot a szakmában ismert módszerekkel tisztítjuk, például úgy, hogy a fenti módon előállított koncentrátumot gyorskromatográfiával kezeljük, s ehhez eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Az eluenst elpárologtathatjuk, és a kapott terméket alkalmas oldószerből, például ciklohexánból átkristályosíthatjuk. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy e célra más módszerek is alkalmazhatók.
Az olyan (ΙΠ) általános képletű piperidinil-származékokat, melyekben X jelentése valamely alkilén-fenil-származék - ahol T jelentése kötés - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű piperidinil-származékot egy (VI) általános képletű alkilén-fenil-származékkal - ahol a képletekben E jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, A jelentése halogénatom, T jelentése kötés, Rí és n jelentése a (Π) általános képletű vegyületnél megadott - reagáltatunk.
Az (V) általános képletű piperidinil-származékok és a (VI) általános képletű alküén-fenil-származékok nem reakcióképes szubsztitoensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel.
Ha például (ΙΠ) általános képletű piperidinil intermedierként l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinkarbonsav-metil-észtert kívánunk előállítani, akkor izonipekotinsav metil-észteréből és l-(2-halogén-etil)-4metoxi-benzolból kell kiindulnunk.
Az N-alkilezési reakciót a szakmában ismert módszerekkel, általában valamely bázisos vegyület, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén- karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióelegyben a bázis az alkalmazott piperidinil-származékhoz viszonyítva általában körülbelül 1-3 molekvivalensnyi mennyiségben van jelen.
Az (V) általános képletű piperidinil-szánnazék és a (VI) általános képletű alkilén-fenil-származék előnyösen ekvimoláris mennyiségben van jelen, de a reakciót az sem zavarja, ha valamelyik reagens enyhe feleslegben van. Ugyancsak előnyös, ha a reakciót emelt hőmérsékleten hajtjuk végre. Az összeelegyített reagenseket általában 50-100 ’C közötti hőmérsékleten körülbelül 30 perctől körülbelül 48 óráig terjedő időn át keverjük. A reakciót általában szerves oldószerben hajtjuk végre, mely lehet például dimetil-formamid, acetonitril, dimetil-szulfoxid, benzol vagy toluol.
A (ΠΙ) általános képletű piperídmil-származékot a szakmában ismert módszerekkel nyerhetjük ki és tisztíthatjuk, például úgy, hogy víz hozzáadása után szerves oldószerrel extraháljuk. A kívánt piperidinil-származék a szerves fázisban marad. Ezt gyorskromatográfiával - eluensként szerves oldószert, például etil-acetátot vagy acetont alkalmazva - majd azt követően valamely oldószer-rendszerből, például ciklohexanonból történő kristályosítással tisztíthatjuk. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy e célra más módszerek is alkalmazhatók.
A szakmában ismert néhány olyan (ΠΙ) általános képletű piperidinil-szánnazék, melyekben X jelentése -COOR2 csoport Ezek, valamint a még nem ismert vegyületek a szakmában szokásosan alkalmazott mód-szerekkel állíthatók elő. -? »
E célból például egy (V) általános képletű piperks dinil-származékot valamely bázisos vegyület, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát kálium-hidrogén-karbonát vagy trietíl-amirr jelenlétében egy alkil-halogén formiáttal reagáltatunk.
A reagenseket általában körülbelül 0 és körülbelül 100 ’C közötti hőmérsékleten körülbelül 30 perctől körülbelül 48 óráig terjedő időn át keverjük. Az alkil-halogén formiát nem reakcióképes szubsztitoensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel. A reakcióelegyből a piperidinil-származékot vizes kezeléssel és az azt követő szerves oldószeres extrakcióval nyerhetjük ki. A kapott terméket a szakmában ismert módszerekkel, például alkalmas oldószer-rendszerből történő kristályosítással vagy desztíllációval tisztíthatjuk.
A (IV) általános képletű benzimidazol-szárrsazékot a szakmában ismert módszerekkel állíthatjuk öő. Kiindulási anyagként a (VH) képletű benzimidaaBh és a (VÜI) általános képletű alkilén-fenil-származékot ahol m és R jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott - alkalmazzuk.
A (TV) általános képletű benzimidazol-származék előállítására a (VH) képletű benzimidazolt - a szakmában ismert módszerek és reakciókörülmények alkalmazásával - a (VIH) általános képletű fenil-származékokkal N-alkilezzük.
A benzimidazol-származékot általában szobahőmérsékleten egy alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet körülbelül 10 perctől körülbelül 1 óráig terjedő időn át keverjük,
HU 203 340 Β hozzáadjuk a fenil-származékot, majd további körülbelül 30 perctől körülbelül 48 óráig terjedő időn át szobahőmérsékleten keverjük. Általában valamely oldószert, például dimetil-formamidot alkalmazunk. A benzimidazol-származék és a fenil-származék előnyösen ekvimoláris mennyiségben van jelen, de a reakciót az sem zavarja, ha valamelyik reagens enyhe feleslegben van. Az alkálifém-hidrid általában körülbelül 10 %-os mólfeleslegben van jelen.
Az (TV) általános képletű benzimidazol-származékot a piperidinil-származékra a fenti N-alkilezési reakciónál leírtakkal analóg módszerekkel nyerhetjük ki. A kapott koncentrátumot a szokásos módszerekkel, például desztillálással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
Az olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékokat, melyekben Y jelentése -COcsoport és X jelentése hidrogénatom, az alábbi, két lépésből álló eljárással állíthatjuk elő:
Első lépésként a fenti (IV) általános képletű benzimidazol-származékot egy (IX) általános képletű piperidinil-származékkal - ahol Z jelentése amino-védő-, például t-butoxi-karbonil (t-Boc) csoport, E jelentése pedig 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - alkilezzük.
Ily módon a (X) általános képletű benzimidazol közbenső terméket kapjuk, melyben Y jelentése karbonilcsoport, Z jelentése amino-védőcsoport, m és R jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott.
Ezt az alkilezési reakciót a (III) általános képletű piperidinil-származék és a (IV) általános képletű benzimidazol-származék közötti, a fentiekben leírt reakcióval analóg módon végezzük. A (X) általános képletű intermediert ugyancsak az (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékokra fent leírt módszerekkel nyerjük ki és tisztítjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X jelentése hidrogénatom, egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű piperidinilbenzimidazol intermedierből a szakmában ismert módszerek egyikével eltávolítjuk a Z amino-védő csoportot. Ha például az amino-védőcsoport egy t-Boc szubsztituens, akkor az savas, például trifluor-ecetsavas hidrolízissel távolítható el.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X jelentése alkilén-fenil-származék - ahol T jelentése karbonilcsoport, vagy közvetlen kötés - a következőképpen állíthatjuk elő: Első lépésként a fenti módon eltávolítjuk a Z amino-védőcsoportot. Ezután a védőcsoportot már nem tartalmazó (X) általános képletű intermediert - melyben Z jelentése hidrogénatom - N-alkilezzük. E célra a fenti (VI) általános képletű alkilén-fenil-származékot használjuk azzal az eltéréssel, hogy itt T jelentése nemcsak közvetlen kötés, hanem karbonil-csoport is lehet (ez az eljárás nem tartozik a találmány tárgyához).
Ezt az N-alkilezést hasonló módon végezzük, mint amit a fentiekben az (V) általános képletű piperidinilszármazék és a (VI) általános képletű alkilén-fenilszármazék közötti N-alkilezési reakcióra leírtunk. A piperidinil-benzimidazol-származékot az (I) általános képletű vegyület előállításánál leírt módon nyerjük ki és tisztítjuk.
Mint azt a (ΙΠ) és (IV) általános képletű vegyületnél mondottuk, a kiindulási anyagok nem reakcióképes szubsztituensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel.
Ha például a fenti módszerrel {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil] -4-piperidinil}-metanont kívánunk előállítani, akkor az l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt 1,4-piperidin-dikarbonsav-1-(1,1 -dimetil-etil)-4-metilészterrel reagáltatjuk, így a (X) általános képletü piperidinilbenzimidazol intermediert, vagyis a 4-({l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-karbonil)-l-piperidinkarbonsav 1,1-dimetil-etil-észterét kapjuk. Az amino-védőcsoport eltávolítása után ezt a közbenső terméket l-(2-bróm-etil)-4-metoxi-benzollal reagáltatva megkapjuk az (l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzomidazol-2-il}-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidi-il}-metanont.
A (IX) általános képletű piperidinil-származékot a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő oly módon, hogy a fenti (V) általános képletű piperidinilszármazékba egy amino-védőcsoportot viszünk be. Például olyan (IX) általános képletű vegyületet, melyben Z helyén egy t-butoxi-karbonil-szubsztituens (tBoc) szerepel, úgy állíthatunk elő, hogy egy izonipekotinsav-alkilésztert bázis jelenlétében di-(t-butil)-dikarbonáttal reagáltatunk. A bázis a reagensekkel általában ekvimoláris mennyiségben van jelen. A (IX) általános képletű piperidinil-származékot a szakmában ismert módszerekkel, például desztillálással és átkristályosítással nyerjük ki és tisztítjuk. A (IV) általános képletű benzimidazol-származék előállítását a fentiekben ismertettük. A (VI) általános képletű alkilén-fenil-származékokat ugyancsak a szakmában ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az olyan (I) általános képletű piperidinil-származékokat, melyekben Y jelentése hidroxi-metilén-csoport és X jelentése hidrogénatom, -COOR2 vagy egy alkilén-fenil-származék - ahol T jelentése közvetlen kötés - a következőképpen állíthatjuk elő:
Először a fenti módszerekkel egy olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékot állítunk elő, ahol Y jelentése karbonilcsoport és X jelentése a kívánt vegyülettől függően - a fenti.
Ezután a piperidinil-benzimidazol-származék karbonilcsoportját hidroxi-metilén-esoporttá redukáljuk. A piperidinil-benzimidazol-származék nem reakcióképes szubsztituensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel.
Ha például a kívánt vegyület l-[(4-fluor-fenil)-metil]-a-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol-2-metanol, akkor {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil)-metanont állítunk elő, majd ezt a vegyületet a kívánt hidroxi- metilén-származékká redukájuk.
A redukálást a szakmában ismert módszerekkel végezzük, általában úgy, hogy a karbonilcsoportot tartal-41
HU 203 340 Β mazó benzimidazol-származékot valamely alkohol jelenlétében nátrium- vagy kálium-bórhidriddel reagáltatjuk. A redukálószer a piperidinil-benzimidazolszármazékhoz képest általában körülbelül 1-4, előnyösen 1-2 ekvivalensnyi mennyiségben van jelen. A re- 5 akciót szobahőmérséklettől az oldószer visszafolyási hőmérsékletéig terjedő, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A redukált piperidinil-benzimidazol-származékot az (I) általános képletű vegyületnél leírt módszerekkel 10 nyerjük ki és tisztítjuk.
A redukálásra egyéb, a szakmában ismert módszereket, például platina- vagy ruténiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezést is alkalmazhatunk.
Az olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimi- 15 dazol-származékokat, melyekben Y jelentése hidroximetilén-csoport és X jelentése olyan alkilén-fenil-csoport, melyben T jelentése karbonilcsoport, vagy közvetlen kötés - a következőképpen állíthatjuk elő (ez az eljárás nem tartozik a találmány tárgyához): 20
Először a fenti módszerekkel egy olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékot állítunk elő, ahol Y jelentése karbonilcsoport és X jelentése hidrogénatom, a nem reakcióképes szubsztituensek pedig azonosak a végtermékben szereplőkkel. 25
Az igy kapott terméket azután a fenti módon redukáljuk. A redukált piperidinil-benzimidazol-szánnazékot a (X) általános képletű intermedierre leírt módszerekkel végzett kinyerés és tisztítás után egy (VI) általános képletű alkilén-fenil-szánnazékkal - ahol T 30 jelentése karbonilcsoport, vagy közvetlen kötés és a nem reakcióképes szubsztituensek azonosak a végtermékben megjelenőkkel - N-alkilezzük. Ezt a reakciót a fentiekben az (V) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék és a (VI) általános képletű alki- 35 lén-fenil-származék közötti reakcióval azonos módon hajtjuk végre.
Olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékokat, melyekben X jelentése valamely aUtílén-fenil-származék, Y és T jelentése pedig egyegy hidroxi-metílén-csoport, a következő módon állíthatunk elő: Először egy olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékot állítunk elő, melyben Y és T jelentése egyaránt karbonilcsoport, a molekula fennmaradó része pedig szerkezetileg azonos a kívánt vegyűlettel, majd ezen vegyület redukálásával megkapjuk a kívánt piperidinil-benzimidazol-származékot. Ezután a redukált terméket a többi (I) általános képletű vegyületre leírt módon nyerjük ki és tisztítjuk.
Mint mondottuk, az (I) általános képletű vegyületek antihisztaminok, így allergiás betegségek kezelésére alkalmazhatók. Egyesek közülük peiferiális szerotonin 6HT2 antagonisták is.
Az alábbi eljárás annak vizsgálatára szolgál, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek milyen mértékben alkalmazhatók antihisztaminként. 10 tengerimalacból álló csoportnak naponta 0,1 és 100 mg/kg közötti mennyiséget adunk be orálisan a vizsgált vegyületből. Egy 10 tengerimalacból álló kontroli-csoportnak ugyanilyen térfogatú hordozóanyagot (OÁ % metil-cellulózt és 1 % etanolt tartalmazó oldat) adunk be orálisan. Mindkét csoportot érzéstelenítjük, és a hátukat leborotváljuk. Egy ói? múlva mindkét csoportnak 1 ml 1 %-os Evans BlueY Dye intravénás injekciót adunk be a nyaki vénába. Közvetlenül a festékinjekció után hisztamin-kiütések' előidézése céljából mindkét csoportnak 1 pg/1 rm* hisztamin-difoszfát injekciót’ adunk be intradermám san a háti területen. 20 perccel a hisztamin beinjek^ tálása után az állatokat leöljük, majd megmérjük 1Γ kiütéses terület átmérőjét, és ebből kiszámítjuk a te^ rület nagyságát. Egy vegyületet akkor tekintünk an tíhisztamin hatásúnak, ha a kezelt csoportban a kiütéses terület statisztikusan kisebb, mint a kontrollcsoportban. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Kiütéses terület mm2
Kontroli-csoport Teszt-csoport középérték ± SE középérték ± SE {1 -[(4-fluor-fenil) -metil]- lH-benzimidazol-2-il}- {Ι-
-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanon 101 ± 29 (3) 0± 0 (3)
l-[(4-fluor-fenil)-metil]-a-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-1 H-benzimidazol-2-me tanol 105 ± 20 (4) 0 ± 0 (3)
{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-{l- -[2-(4-metoxÍ-fenil)-etil]-4-piperidÍnil)-metanon 74 ± 12 (5) 0 ± 0 (N - 5)
Α találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények különböző allergiás betegségek kezelésére használhatók, mint például allergiás nátha, szénanátha, allergiás bőrgyulladások, például akut csalánkiütés, atopiás (veleszületett allergiás túlérzékenységből eredő) bőrgyulladás, valamintkontakt bőrgyulladás. További példák a gaszto-intesztinális (gyomor-bélrendszeri) allergiák, melyeket ételek
HU 203 340 Β vagy gyógyszerek válthatnak ki. Az (I) általános képletű vegyületek allergiás tüdőbetegségek, pl. allergiás asztma, valamint allergiás szemgyulladások kezelésére is alkalmazhatók.
A beadandó (antihisztamin) mennyiség, melynél ezen vegyületek a kívánt antihisztamin hatást kifejtik, a kezelendő allergiás betegség fajtájától, súlyosságától, a kezelendő betegtől, annak esetleges egyéb betegségeitől és az alkalmazott vegyülettől függően széles határok között változik, általában 0,01 mg/kg/naptól 120 mg/kg/nap-ig terjed. Napi többszöri beadás a fenti tényezőktől függően - előnyös lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítményeket többféle módon adhatjuk be, például hatásosak orálisan vagy parenterálisan (pl. szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan) beadva. Továbbá beadhatjuk a készítményeket közvetlenül a légzőtraktusba például inhalálás, orrpermetek, orrcseppek, stb. alakjában. Helyileg alkalmazható készítményeket is előállíthatunk belőlük, melyeket közvetlenül a bőrfelületen alkalmazunk.
A találmány szerinti elárással előállított vegyületeket tartalmazó készítményeket a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő, általában úgy, hogy a hatóanyag antihisztaminként hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal elkeverjük.
Orális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előállíthatunk szilárd vagy folyékony készítményeket, mint például kapszulák, pirulák, tabletták, rombusz-gyógyszerek, olvadékok, porok, szuszpenziók vagy emulziók A szilárd egységdózisforma lehet egy közönséges zselatin kapszula, mely tartalmazhat például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat - mint laktóz, szacharóz, vagy kukoricakeményítő - vagy lehet késleltetett hatóanyagleadású készítmény. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint az (1) általános képletű vegyületeket hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint laktóz, szacharóz, vagy kukoricakeményítő, kötőanyagokkal - mint például akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin -, dezintegráló (a beadás után a tabletta szétesését és feloldódását elősegítő) szerekkel - mint például burgonyakeményítő, alginsav vagy kukoricakeményítő -, lubrikánsokkal - mint például sztearinsav vagy magnézium-sztearát - tablettákká dolgozzuk fel. Folyékony készítményeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot valamely vizes vagy nem vizes, gyógyászatilag elfogadható odószerben - mely adott esetben a szakmában ismert szuszpendáló-, édesítő-, ízesítő-, tartósító szereket is tartalmaz - feloldjuk.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket valamely fiziológiailag elfogadható gyógyászati hordozóanyagban feloldjuk, és oldat vagy szuszpenzió alakjában alkalmazzuk. E célra alkalmas gyógyászati hordozóanyagban például a víz, sóoldat, dextróz- és fruktózoldatok, etanol, továbbá az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyászati hordozóanyag tartalmazhat továbbá a szakmában ismert tartósítószereket, puffereket, stb. is.
Nazális beadás céljára a vegyületeket valamely fiziológiailag elfogadható gyógyászati hordozóanyagban feloldjuk, és oldat alakjában alkalmazzuk. E célra alkalmas gyógyászati hordozóanyag például a víz, sóoldat, és a vizes/alkoholos oldatok. A gyógyászati hordozóanyag tartalmazhat továbbá a szakmában ismert tartósítószereket, puffereket, stb. is.
Helyi alkalmazás céljára a vegyületeket a szakmában ismert módszerekkel valamely alkalmas helyi hordozóanyagba ágyazzuk. Ilyenek például az olajos bázisanyagok, mint pl. a fehér vazelin, az abszorpciós bázisanyagok, mint pl. a hidrofil vazelin, és a vízoldható bázisanyagok, mint pl. a poli(etilén-glikol)kenőcs. A helyi hordozóanyagok a szakmában ismert tartósítószereket, puffereket, stb. is tartalmazhatnak.
Inhalálási terápia céljára a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket egy fluorozott szénhidrogén hajtógázt tartalmazó vizes/alkoholos oldatba visszük, és a készítményt a szakmában ismert és a felhasználási célnak megfelelő készülékbe csomagoljuk.
A leírásban és az igénypontokban használt kifejezések jelentése:
a) a „beteg” kifejezés melegvérű állatot, például tengerimalacot, egeret, patkányt, macskát, nyulat, kutyát, majmot, csimpánzt vagy embert jelent;
b) az „allergiás betegség” kifejezés olyan állapotot jelent, mikor a hisztaminnak a Hí receptorra kifejtett hatása a betegre nézve káros, és
c) a „kezelés” kifejezés azt jelenti, hogy a szóban forgó vegyület alkalmas a beteg panaszainak enyhítésére vagy megszüntetésére.
I. Példa
Ebben a példában egy (IV) általános képletű benzimidazol-származék előállítására alkalmas módszert mutatunk be.
II, 8 g (104 mól) benzimidazolt 100 ml vízmentes DMF-ben oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben, több részletben 4,4 g (1,1·104 mól) nátriumhidridet adunk hozzá 60 %-os olajos diszperzió alakjában. Körülbelül 30 perc múlva 14,6 g (1,01· 10 ' mól) 4-fluor-benzil-kloridot adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten kb. 17 órán át keverjük, majd etil-acetát és toiuol 2:1 arányú elegyét tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A két fázist összekeverjük, a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget kétszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott olajszerű maradékot aceton és etil-acetát 20 %-os elegyével gyorskromatográfiás úton tisztítjuk. Az így kapott olajból golyós hűtőcsővel való desztillálással (230-245 *C/40 Pa) 17,4 g (77 %) olajszerű l-[(4-f -luor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt kapunk, mely színtelen kristályok alakjában megszilárdul. Olvadáspontja: 60-62 ’C.
Elemanalízis eredmények a C14H11FN2 képlet alapján:
HU 203 340 Β
C számított 74,32 mért 74,25
2. Példa
Η Ν 4,90 12,38
4,92 12,23
Ebben a példában egy (ΙΠ) általános képletű piperidinil- származék előállítására alkalmas módszert mutatunk be.
5,00 g (2,7840-2 mól) izonipekotinsav-metilészterhidroklorid, 7,7 g (5,5740-2 mól) kálium-karbonát és 100 ml DMF keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 5,99 g (2,7840-2 mól) l-(2-bróm-etil)-4-metoxibenzolt adunk. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 90 ‘C-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük, és kb. 17 órán át melegítjük, majd etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegyét tartalmazó választótölcsérbe öntjük A két fázist összekeverjük, a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget kétszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott olajszerű maradékot etil-acetát alkalmazásával gyorskromatográfiás úton tisztítjuk, majd ciklohexánból átkristályosítjuk, üy módon színtelen, szilárd anyag alakjában 3,98 g (52 %) l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk, olvadáspontja: 66-68 ‘C.
Elemanalízis eredmények a C16H23NO3 képlet alapján:
C Η N számított 69,29 8,36 5,05 mért: 69,50 8,40 4,94
3. Példa
Ebben a példában egy (I) általános képletű piperídinil-benzimidazol-származék előállítására alkalmas módszert mutatunk be.
1,13 g (5,0040-3 mól) l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és argon-atmoszférában, -78 'C-on, keverés közben hozzáadunk 2,1 ml (5,2540-3 mól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot. A keverést 15-20 percig folytatjuk -78 ’C-on, majd a reakcióelegyhez injekciós tűvel cseppenként hozzáadunk 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,39 g (5,0040’ mól) l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinkarbonsav-metilésztert. 15-20 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjék. Körülbelül 30 perc múlva a reakciót telített, vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával befagyasztjuk. A reakcióelegyet választó tölcsérbe visszük át, ahol a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott viszkózus olajszerű maradékot etil-acetátos gyorskromatográfiával és ciklohexánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Dy módon piszkosfehér, matt, tűszerű kristályok alakjában 0,90 g (38 %) (l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-(l-[2-(4-metoxi-fenil)-etíl]-4-piperidinil}-metanont kapunk, olvadáspontja: 109-111 ’C.
Elemanalízis eredmények a C29H30FN3O2 képlet
alapján: C H N
számított: 73,86 6,41 8,91
mért: 73,98 6,48 8,90
4. Példa
Η N
8,70 5,76
8,76 5,45
Ebben a példában egy (IX) általános képletű piperidinil-intermedier előállítására alkalmas módszert mutatunk be.
5,00 g (2,7840-2 mól) izonipekotinsav-metilészterhidrokloridot 56 ml t-butanolban szuszpendálunk, és
29 ml 1 mólos (2,940-2 mól) vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd a kiindulási észter teljes feloldódása után
6,68 g (3,0640- 2 mól) di-(t-butil)-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 napon át keverjük, majd a t-butanol feleslegét csökkentett nyomáson elpárolog20 tatjuk. A koncentrátumot vízzel hígítjuk, választótölcsérbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávo25 Útjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olaj golyós hűtőcsővel való desztillálásával színtelen, átlátszó folyadék alakjában 6,21 g (92 %)
1,4-piperidindikarbonsav-1-(1,1 -dimetil-etil)-4-metil-·;% -észtert kapunk, forráspontja 26,6-40 Pa nyomáson
160-170 ’C. s
Elemanalízis eredmények a C12H21NO4 képlet alap-;
ján:
C számított: 59,24 mért: 58,92
5. Példa
Ebben a példában egy (X) általános képletű piperidinil-benzimidazol intermedier - egyben X jelen40 tésében -COOR2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - előállítására alkalmas módszert mutatunk be.
9,8 g (4,6240-2 mól) l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt. 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és -78 ’C-on, argon-atmoszférában, keverés közben injekciós tűvel cseppenként hozzáadunk 20 ml 25 mólos (5,0040-2 mól) hexános n-butil-lítium oldatot. A reakcióelegyet körülbelül 5 percig -78 ’C-on keverjük, majd injekciós tűvel cseppenként hozzáadunk
11,24 g (4,6240-2 mól) 1,4-piperidindikarbonsav-l-(l,l-dimetil-etil)-4-metilésztert 30 ml 0 ’C-os, vízmentes tetrahidrofuránban oldva. 15 perc elteltével a reakciót 10 ml metanol hozzáadásával befagyasztjuk. További 5 perc múlva a reakcióelegyet telített, vizes ammónium-kloridot tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes réteget etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel el60 távolítjuk, a szúrletet csökkentett nyomáson bepárol7
HU 203 340 Β juk. Az így kapott halványsárga habot gyorskromatográfiával (20 %-os etil-acetát/hexán eleggyel) és ciklohexánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Ily módon színtelen szilárd anyag alakjában 6,8 g (34 %) 4- (1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il-karbonil}-1 -piperidin-kaibonsav-(l, 1 -dimetil-etil)-észtert kapunk, olvadáspontja: 114-115 ’C.
Elemanalízis eredmények a C23H28FN3O3 képlet
alapján: C H N
számított: 68,63 6,45 9,60
mért: 68,81 6,51 9,56
6. Példa
fluor-acetátot) kapunk, mely 215 ’C-on olvad.
Elemanalízis eredmények CF3CO2H képlet alapján:
C számított: 58,54 mért: 58,55
Ebben a példában bemutatunk egy módszert, mely 15 arra szolgál, hogy az 5. példa szerinti módon előállított (X) általános képletű piperidinil-benzimidazol intermedierből eltávolítsuk az amino-védőcsoportot.
1,65 g (3,7740-3 mól) 4-{l-[(4-fIuor-fenil)-metil]1 H-benzimidazol-2-il-karbonil}-1 -piperidin-karbon- 20 sav-(l,l-dimetil-etil)-észterhez keverés közben 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet jégfürdőbe helyezve lehűtjük, és 150 ml dietil-étert adunk hozzá. A lombikot lezárjuk, és hűtőszekrénybe tesszük. Néhány óra múlva a kapott szi- 25 lárd anyagot leszűrjük, dietil-éteiTel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás útján színtelen, tűs kristályok alakjában l,45g (84 %) (l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenzimidazol-2-il }-4-piperidinil-metanon-mono-(tri- 30 bomlás közben 213— a C20H20FN3O +
Η N 35
4,69 9,31
4,77 9,29 módon piszkosfehér, matt, tűszerű kristályok alakjában 1,08 g (57 %) {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil }-metanont kapunk, melyről spektroszkópiás úton megállapíthatjuk, hogy azonos a 3. példa szerinti módon előállított termékkel.
Ez az anyag polimorf módosulatokból áll, egyiknek 109-111 ’C, a másiknak 125-126 ’C az olvadáspontja.
8. Példa
Ebben a példában egy másik (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék előállítására alkalmas módszert mutatunk be.
5,0 g (11 mmól) (l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-4-piperidinil-metanon-mono-(trifluor-acetát), 6,2 g (26 mmól) 4-klór-4’-terc-butil-butirofenon, 2(5 g (25 mmól) kálium-hidrokarbonát és katalitikus mennyiségű kálium-jodid keverékét 5 ml toluol és 5 ml víz elegyében 3 napon át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A rétegeket lehűtés után elválasztjuk, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízzel, majd NaCl-os vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott olajat 75*160 mm-es szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és a kapott olajat ciklohexánból átkristályosítjuk, így 3,4 g (57 %) l-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-[4-({l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-karbonil)-l-piperidinil]-l-butanont kapunk, olvadáspontja 105-106 'C.
Elemanalízis eredmények a C34H38FN3O2 képlet alapján:
C Η N
75,67 7,10 7,79
75,65 7,16 7,78 számított:
mért
7. Példa
Ebben a példában egy másik módszert mutatunk be egy (I) általános képletű piperidinil-benzimidazolszármazék előállítására.
1,82 g (4,0340-3 mól) {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-4-piperidinil-metanon-mono-(trifluor-acetát), 1,39 g (1,0040-2 mól) kálium-karbonát és 15 ml vízmentes DMF keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 0,78 g (4,04* lU3mól) l-(2-bróm-etil)-4-metoxi-benzolt adunk. Areakcióelegyet körülbelül 90 ’C-ra előmelegített olajfurdőbe helyezzük, 22 órán át 80 és 90 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre lehűljön. Ezután olyan választótölcséibe öntjük, mely vizet és 2:1 arányú etil-acetát/toluol elegyet tartalmaz. A két fázist összekeverjük, a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget kétszer vízzel, majd egyszer telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajat etil-acetátos gyorskromatográfiával és ciklohexánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Ily
9. Példa
Ebben a példában olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék előállítására szolgáló módszert mutatunk be, melyben Y jelentése -CHOHcsoport.
1,28 g (2,7140-3 mól) {l-[(fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}- {1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanont 20 ml metanolban oldunk, és O’Con, keverés közben 0,1 g (2,640-3 mól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Két óra múlva ismét hozzáadunk 1 ekvivalensnyi (0,1 g, 2,640- 3 mól) nátrium-bór-hidridet, majd további két óra elteltével a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldatból. A koncentrátumot etil-acetát és víz kétfázisú keverékében oldjuk, a két réteget elválasztjuk, és a vizes réteget még kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos rétegeket összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott habot metanol és etil-acetát 25 %-os elegyével végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk az (l-[(4-81
HU 203 340 Β fluor-fenil)-metil] }-<χ- (1 -[2-(4-metoxí-fenil)-etíl]-4-pi peridinii}-1 H-benzimidazol-2-metanolt
70. Példa
Ebben a példában olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék előállítására szolgáló módszert mutatunk be, melyben mind Y, mind pedig T jelentése -CHOH-csoporL
2.1 g (3,940-3 mól) l-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-[4-({l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidaról-2-il}-karbonil)-l-piperidinil]-l-butanont 80 ml metanolban oldunk, és keverés közben 0,42 g (1,140* mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A koncentrátumot etil-acetát és víz kétfázisú keverékében oldjuk, a két réteget elválasztjuk, és a vizes réteget ismét etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos rétegeket összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott szilárd anyagot ciklohexán és hexán elegyéből átkristályosítva 1,6 g (75 %) színtelen, szilárd anyag alakjában megkapjuk az a-(l-{4-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-hidroxi-butil}-4-piperidinil)-l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-metanolt, olvadáspontja 87-90 ’C.

Claims (8)

1. Eljárás (I) áltlános képletű vegyületek - ahol Y jelentése -CO- vagy -CHOH- csoport, m jelentése 1 vagy 2,
R jelentése halogénatom,
X jelentése hidrogénatom vagy -COOR2-csoport, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy (H) általános képletű csoport, ahol T jelentése -CHOH- vagy -CO-csoport vagy közvetlen kötés, Rí jelentése 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, és n jelentése 1 és 5 közötti egész szám valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -CO- csoport, X jelentése - COORjcsoport, hidrogénatom vagy olyan (Π) általános képletű csoport, melyben T jelentése közvetlen kötés, m és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (ΙΠ) általános képletű piperidinil-származékot - ahol E jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és X’ jelentése a jellemző részben fentebb megadott X csoport jelentésével azonos, vagy ha a végtermékben X helyén hidrogénatom szerepel, akkor valamely alkalmas amino-védőcsoport - egy (TV) általános képletű benzimidazol-származékkal - ahol m és R jelentése a fenti - reagáltatunk, és X helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk, majd kívánt esetben
i) az Y helyén -CHOH- csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott, Y helyén -CO- csoportot tartalmazó kapott terméket redukáljuk, és/vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -CO- vagy -CHOH- csoport, X jelentése (Π) általános képletű csoport, melyben T jelentése karbonilcsoport, vagy közvetlen kötés, m és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (la) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékot - ahol Y jelentése a kívánt végterméktől függően -CO- vagy -CHOH- csoport, m és R jelentése pedig a fenti - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol A jelentése hálogénatom, T jelentése karbonilcsoport vagy közvetlen kötés, Rí jelentése a tárgyi körben megadott - N-alkilezünk, és/vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületek és előállítására, ahol X jelentése olyan (II) általános képtetű alkilén-fenil-csoport, melyben T jelentése -CHOHcsoport, vagy közvetlen kötés, Y, R, Rí, m és n jelentése a fenti, egy kapott (I) általános képtetű vegyületet, melyben T jelentése -CO- csoport, redukálunk, és/vagy iv) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képe-T zünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képtetű vegyületek előállítására, melyekben
X jelentése egy (Π) általános képletű csoport, ahol T, Rí és n jelentése az 1. igénypontban megadott^ és «κ·,·
Y, m és R jelentése az 1. igénypontban megadott, Ϊ& azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anya-’· gokat alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
X jelentése olyan (Π) általános képtetű csoport, ahol T jelentése -CO- csoport,
Y, m, R, Rí és n jelentése pedig a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
Y jelentése -CO- csoport,
X, m és R jelentése pedig a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
X jelentése olyan (Π) általános képletű csoport, ahol T jelentése -CHOH- csoport,
Y, mR, n és Rí jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képtetű vegyűlet előállítására, melyben
Y jelentése -CHOH- csoport,
X, m,n és R jelentése pedig az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU 203 340 Β
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-száimazékok - ahol
Y, m, n és R jelentése az 1. igénypontban megadott,
X jelentése hidrogénatom, -COOR2 csoport ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy olyan (Π) 5 általános képletű csoport, amelyben T jelentése közvetlen kötés - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű benzimidazol-származékot ahol ra és R jelentése az 1. igénypontban megadott egy (ΙΠ) általános képletű piperidinil-származékkal - 10 ahol X’ jelentése az 1. igénypont jellemző részében megadott X csoport jelentésével azonos, vagy valamely amino-védőcsoport, és E jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - reagáltatunk, majd adott esetben a jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott, Y helyén -CO- csoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk.
8. Eljárás antihisztamín hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R és m jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszeriparban szokásosan alkamazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
HU895305A 1988-10-13 1989-10-12 Process for producing piperidinyl-benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU203340B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/256,959 US4908372A (en) 1988-10-13 1988-10-13 Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895305D0 HU895305D0 (en) 1990-01-28
HUT51613A HUT51613A (en) 1990-05-28
HU203340B true HU203340B (en) 1991-07-29

Family

ID=22974308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895305A HU203340B (en) 1988-10-13 1989-10-12 Process for producing piperidinyl-benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4908372A (hu)
EP (1) EP0363963B1 (hu)
JP (1) JP2867151B2 (hu)
KR (1) KR0157046B1 (hu)
CN (1) CN1028103C (hu)
AR (1) AR248018A1 (hu)
AT (1) ATE121741T1 (hu)
AU (1) AU619601B2 (hu)
CA (1) CA2000468C (hu)
DE (1) DE68922366T2 (hu)
DK (1) DK506189A (hu)
ES (1) ES2074067T3 (hu)
FI (1) FI894834A0 (hu)
HU (1) HU203340B (hu)
IE (1) IE66112B1 (hu)
IL (1) IL91952A (hu)
NO (1) NO894086L (hu)
NZ (1) NZ230956A (hu)
PT (1) PT91968B (hu)
ZA (1) ZA897676B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2022451C (en) * 1989-08-03 2001-01-23 Albert Anthony Carr Anti-psychotic piperidynl benzimidazole compounds
WO1992006086A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
FR2668150B1 (fr) * 1990-10-17 1994-11-18 Theramex Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
EP0561973A1 (en) * 1990-12-14 1993-09-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antiallergic compounds
TW263504B (hu) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
DE69330823T2 (de) * 1992-02-13 2002-05-02 Merrell Pharma Inc Thiacyclische piperidinylderivate
ATE177095T1 (de) 1994-08-25 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Substituierte piperidine für die behandlung von allergischen krankheiten
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5869497A (en) * 1996-03-15 1999-02-09 Eli Lilly And Company Method of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis
AU724646B2 (en) * 1996-03-15 2000-09-28 Eli Lilly And Company Method of treating common cold or allergic rhinitis
DK1260512T3 (da) * 2000-02-29 2007-11-05 Mitsubishi Pharma Corp Hidtil ukendte, cykliske amidderivater
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
BRPI0516132A (pt) * 2004-10-07 2007-12-04 Vitae Pharmaceuticals Inc compostos, composição destes, método de antagonização de uma ou mais proteases aspárticas e método para tratar ou melhorar um distúrbio mediado por protease aspártica
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
JP2010503682A (ja) * 2006-09-18 2010-02-04 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体
US20100317697A1 (en) * 2007-06-20 2010-12-16 Baldwin John J Renin Inhibitors
EP2170815A2 (en) * 2007-06-20 2010-04-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
WO2009154766A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors and method of use thereof
CN102088850A (zh) * 2008-06-26 2011-06-08 生命医药公司 甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-1-((s)-2-(甲氨基)-3((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)氨基甲酸乙酯的盐
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
EP2447263A1 (en) * 2010-09-27 2012-05-02 Bioprojet Benzazole derivatives as histamine H4 receptor ligands
CA2874303C (en) 2012-06-11 2020-10-13 Ucb Biopharma Sprl Tnf -alpha modulating benz imidazoles
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA2022451C (en) * 1989-08-03 2001-01-23 Albert Anthony Carr Anti-psychotic piperidynl benzimidazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL91952A (en) 1994-06-24
IE893294L (en) 1990-04-13
EP0363963A1 (en) 1990-04-18
PT91968B (pt) 1995-05-31
AU619601B2 (en) 1992-01-30
CA2000468A1 (en) 1990-04-13
CN1028103C (zh) 1995-04-05
EP0363963B1 (en) 1995-04-26
AR248018A1 (es) 1995-05-31
HUT51613A (en) 1990-05-28
IE66112B1 (en) 1995-12-13
IL91952A0 (en) 1990-06-10
ES2074067T3 (es) 1995-09-01
DE68922366D1 (de) 1995-06-01
DK506189A (da) 1990-04-14
US4908372A (en) 1990-03-13
JP2867151B2 (ja) 1999-03-08
FI894834A0 (fi) 1989-10-12
NZ230956A (en) 1991-03-26
NO894086D0 (no) 1989-10-12
KR0157046B1 (ko) 1998-11-16
PT91968A (pt) 1990-04-30
DK506189D0 (da) 1989-10-12
AU4273589A (en) 1990-04-26
JPH02134377A (ja) 1990-05-23
HU895305D0 (en) 1990-01-28
ATE121741T1 (de) 1995-05-15
NO894086L (no) 1990-04-17
CN1041940A (zh) 1990-05-09
CA2000468C (en) 2000-03-21
KR900006318A (ko) 1990-05-07
ZA897676B (en) 1990-07-25
DE68922366T2 (de) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203340B (en) Process for producing piperidinyl-benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6790854B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
EP0714891A1 (en) Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
JP3112290B2 (ja) 抗アレルギー化合物
ZA200308633B (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders.
EP1208087B1 (en) Diester prodrugs of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
WO1992022527A2 (en) 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists
ZA200308634B (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders.
US5182399A (en) Process for preparing piperidinyl benzimidazoles
JPH0552834B2 (hu)
JP3075566B2 (ja) 光学活性インダノン誘導体
JP2954992B2 (ja) 抗精神病性化合物類
HU198476B (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2003519688A (ja) イミダゾール誘導体
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
KR100757787B1 (ko) 진통제로서의 데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르 유도체
WO2006106432A2 (en) 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders
JPH10500967A (ja) カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン
JPWO2005030722A1 (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
AU657507C (en) Piperidinyl benzimidazole derivatives, process for their production, compositions and their use as antiallergic compounds
FR2754261A1 (fr) Derives de quinuclidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH08268949A (ja) ジフェニルメチレン誘導体
HU211916A9 (hu) Érzéstelenítőként alkalmazható N-fenil-N-(4-piperidinil)-amidok Az átmeneti oltalom az 1-29., 39., 46. és 47. igénypontra vonatkozik.
JPH08511782A (ja) Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類
MXPA00011393A (en) Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee