JP2954992B2 - 抗精神病性化合物類 - Google Patents
抗精神病性化合物類Info
- Publication number
- JP2954992B2 JP2954992B2 JP2204059A JP20405990A JP2954992B2 JP 2954992 B2 JP2954992 B2 JP 2954992B2 JP 2204059 A JP2204059 A JP 2204059A JP 20405990 A JP20405990 A JP 20405990A JP 2954992 B2 JP2954992 B2 JP 2954992B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- benzimidazole
- piperidinyl
- reaction
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗精神病剤及び鎮痛剤として有用な新しい
部類のピペリジニルベンズイミダゾールドパミン拮抗剤
に関する。発明のもう一つの面は精神病の処置法と痛み
の処置法に関する。発明の更に一つの面は、これらの薬
剤を含有する製薬組成物類に関する。
部類のピペリジニルベンズイミダゾールドパミン拮抗剤
に関する。発明のもう一つの面は精神病の処置法と痛み
の処置法に関する。発明の更に一つの面は、これらの薬
剤を含有する製薬組成物類に関する。
本発明に従って、新しい部類の治療剤が発見された。
この薬剤は次式によって記述できる。
この薬剤は次式によって記述できる。
式中ＹはCO又はCHOHを表わし;TはCO又はCHOHを表わ
し;Xは水素又はC1-6アルキルを表わし;nは３又は４を表
わし;RとR1は各々独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アル
コキシ、ハロゲン、−OH、又は−CF3を表す。
し;Xは水素又はC1-6アルキルを表わし;nは３又は４を表
わし;RとR1は各々独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アル
コキシ、ハロゲン、−OH、又は−CF3を表す。
これらの化合物はドパミン拮抗剤であり、従って躁
病、精神分裂症等のような精神病の処置に有用である。
化合物類はまた、鎮痛剤でもあり、痛みの処置に使用で
きる。
病、精神分裂症等のような精神病の処置に有用である。
化合物類はまた、鎮痛剤でもあり、痛みの処置に使用で
きる。
本出願に使用されている用語について。
ａ）「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、又は臭
素原子のことである。
素原子のことである。
ｂ）「C1-6アルキル」という用語は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のよう
な、１−６個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アル
キル基のことである。
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のよう
な、１−６個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アル
キル基のことである。
ｃ）「C1-6アルコキシ」という用語は、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ｎ−ペンチロキシ、
ｎ−ヘキシロキシ等のような、１−６個の炭素原子を含
有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基のことである。
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ｎ−ペンチロキシ、
ｎ−ヘキシロキシ等のような、１−６個の炭素原子を含
有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基のことである。
ｄ）「CO」という用語は次の構造 をもったカルボニル基のことである。
ｅ）「CHOH」という用語はヒドロキシメチレン基のこと
である。
である。
ｆ）「ケタール」という用語は、次の置換基 のことである。
「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は、式
Ｉで表わされる塩基化合物又はその中間体の任意のもの
の、任意の無毒性有機又は無機酸付加塩に当てはめる意
図がある。適当な塩類を生成する例示的な無機酸類は塩
酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸を包含する。適当な塩類
を生成する例示的な有機酸類はモノ−、ジ−及びトリカ
ルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば
酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸と
２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸類
である。モノ−又はジ−酸塩類を生成でき、このような
塩類は水和型又は実質的に無水型で存在できる。概し
て、これらの化合物の酸付加塩類は水及び種々の親水性
有機溶媒中で増加した溶解度を示し、また酸付加塩類は
その遊離塩基型に比べて、しばしばより高い融点を示
す。
Ｉで表わされる塩基化合物又はその中間体の任意のもの
の、任意の無毒性有機又は無機酸付加塩に当てはめる意
図がある。適当な塩類を生成する例示的な無機酸類は塩
酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸を包含する。適当な塩類
を生成する例示的な有機酸類はモノ−、ジ−及びトリカ
ルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば
酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸と
２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸類
である。モノ−又はジ−酸塩類を生成でき、このような
塩類は水和型又は実質的に無水型で存在できる。概し
て、これらの化合物の酸付加塩類は水及び種々の親水性
有機溶媒中で増加した溶解度を示し、また酸付加塩類は
その遊離塩基型に比べて、しばしばより高い融点を示
す。
式Ｉ化合物類の幾つかは、非対称中心を含んでいる。
本出願で、式Ｉで表わされる化合物類の一つへの任意の
参照は、特定的な光学異性体又はエナンチオマーないし
ジアステレオマーの混合物を包括する意図がある。特定
的な光学異性体は、キラル静止相でのクロマトグラフィ
や、キラル塩形成とその後の選択的結晶化による分離を
経由する分割等のような、この技術で知られた手法によ
って分離、回収できる。
本出願で、式Ｉで表わされる化合物類の一つへの任意の
参照は、特定的な光学異性体又はエナンチオマーないし
ジアステレオマーの混合物を包括する意図がある。特定
的な光学異性体は、キラル静止相でのクロマトグラフィ
や、キラル塩形成とその後の選択的結晶化による分離を
経由する分割等のような、この技術で知られた手法によ
って分離、回収できる。
Ｒが水素以外の場合の式Ｉ化合物類では、指定のベン
ズイミダゾール環上に二つまでのこのような置換基が生
じうる。これらの置換基は同じもの又は異なるものであ
りうる。これらの置換基はベンズイミダゾール環の４、
５、６、又は７の任意の位置に置くことができる。R1が
水素以外の場合の化合物類では、指定のフェニル環上に
二つまでのこのような置換基が生じうる。これらの置換
基は、同じもの又は異なるものであってもよく、オル
ト、メタ、又はパラの任意の位置に置くことができる。
ズイミダゾール環上に二つまでのこのような置換基が生
じうる。これらの置換基は同じもの又は異なるものであ
りうる。これらの置換基はベンズイミダゾール環の４、
５、６、又は７の任意の位置に置くことができる。R1が
水素以外の場合の化合物類では、指定のフェニル環上に
二つまでのこのような置換基が生じうる。これらの置換
基は、同じもの又は異なるものであってもよく、オル
ト、メタ、又はパラの任意の位置に置くことができる。
Ｘが水素原子で表わされる場合の式Ｉ化合物類では、
式Ｉ化合物類のベンズイミダゾール部分は二つの互変異
性体型で存在できる。この互変異性は平衡状態で存在す
る位置異性体を生ずる。Ｘが水素で、ベンズイミダゾー
ル部分のフェニル環が単一の非水素置換基（すなわちＲ
がモノハロゲン原子、モノアルキル、モノアルコキシ、
モノヒドロキシ又はモノトリフルオロメチル官能基）で
置換されている場合の化合物類は、一定の平衡状態で位
置異性体混合物として固有に存在できる。これらの化合
物類はこの互変異性体の平衡のため、4,7−又は5,6−位
置異性体混合物として存在しよう。
式Ｉ化合物類のベンズイミダゾール部分は二つの互変異
性体型で存在できる。この互変異性は平衡状態で存在す
る位置異性体を生ずる。Ｘが水素で、ベンズイミダゾー
ル部分のフェニル環が単一の非水素置換基（すなわちＲ
がモノハロゲン原子、モノアルキル、モノアルコキシ、
モノヒドロキシ又はモノトリフルオロメチル官能基）で
置換されている場合の化合物類は、一定の平衡状態で位
置異性体混合物として固有に存在できる。これらの化合
物類はこの互変異性体の平衡のため、4,7−又は5,6−位
置異性体混合物として存在しよう。
この互変異性体の平衡は以下のように描くことができ
る。
る。
式Ｉ化合物類への任意の参照は、この互変異性で造ら
れる互変異性体の任意のもの、又は位置異性体の任意の
ものを包括するものと考慮されるべきである。
れる互変異性体の任意のもの、又は位置異性体の任意の
ものを包括するものと考慮されるべきである。
ｎが３であり、ＲとR1が水素又はハロゲンで表わされ
るのが、当面好ましい。
るのが、当面好ましい。
式Ｉに包括される例示的な化合物類は以下を包含す
る。
る。
ａ）４−［４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−
カルボニル）−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ブタノン、 ｂ）４−［４−［（５−フルオロ−1H−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル］−
１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン、 ｃ）４−［４−［（1,5−ジメチル−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン、 ｄ）４−［４−［（５−フルオロ−1H−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル］−
１−フェニル−１−ブタノン、 ｅ）５−フルオロ−α−［１−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシブチル］−４−ピペリジニ
ル］−1H−ベンズイミダゾール−２−メタノール、 ｆ）４−［４−［（５−クロロ−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジニ
ル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン、 ｇ）４−［４−［（5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン、 ｈ）１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［［１
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジニ
ル］−１−ブタノン。
カルボニル）−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ブタノン、 ｂ）４−［４−［（５−フルオロ−1H−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル］−
１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン、 ｃ）４−［４−［（1,5−ジメチル−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン、 ｄ）４−［４−［（５−フルオロ−1H−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル］−
１−フェニル−１−ブタノン、 ｅ）５−フルオロ−α−［１−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシブチル］−４−ピペリジニ
ル］−1H−ベンズイミダゾール−２−メタノール、 ｆ）４−［４−［（５−クロロ−1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジニ
ル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン、 ｇ）４−［４−［（5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン、 ｈ）１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［［１
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジニ
ル］−１−ブタノン。
式Ｉ化合物類は、この技術で知られた手法を用いて合
成できる。これらの化合物類を調製する一つの方法は、
ＹがCO又はCHOHで表わされる場合の知Ｖで記述されるピ
ペリジニルベンズイミダゾール中間体の一つを初めに合
成することである。
成できる。これらの化合物類を調製する一つの方法は、
ＹがCO又はCHOHで表わされる場合の知Ｖで記述されるピ
ペリジニルベンズイミダゾール中間体の一つを初めに合
成することである。
ＹがCOで表わされる場合の中間体類は、下に反応経路
Ｉで示されるとおりに調製できる。
Ｉで示されるとおりに調製できる。
式IIで、Ｒは式Ｉのとおりであり、ＰはC1-6アルキ
ル、又は−CH2−Ｏ−（CH2）２−Si−（CH3）３（SEM
基）のようなシラン保護基である。幾つかのその他の保
護基、例えばビニル、ジメチルアミノメチル、及びヒド
ロキシメチル（そのリチオ誘導体として）も利用でき
る。式IIIで、ＥはC1-6アルキル、好ましくはメチル又
はエチルで表わされ、Ｚはｔ−BOCのような適当な保護
基である。式IVで、Ｐ、Ｚ、及びＲは上のとおりであ
り、ＹはCOで表わされる。式Ｖで、Ｘは水素又はC1-6ア
ルキルで表わされ、Ｒは式Ｉのとおり、またＹはCOであ
る。
ル、又は−CH2−Ｏ−（CH2）２−Si−（CH3）３（SEM
基）のようなシラン保護基である。幾つかのその他の保
護基、例えばビニル、ジメチルアミノメチル、及びヒド
ロキシメチル（そのリチオ誘導体として）も利用でき
る。式IIIで、ＥはC1-6アルキル、好ましくはメチル又
はエチルで表わされ、Ｚはｔ−BOCのような適当な保護
基である。式IVで、Ｐ、Ｚ、及びＲは上のとおりであ
り、ＹはCOで表わされる。式Ｖで、Ｘは水素又はC1-6ア
ルキルで表わされ、Ｒは式Ｉのとおり、またＹはCOであ
る。
式Ｖのピペリジニル中間体の調製における初期段階
は、式IIで記述されるベンズイミダゾール誘導体と式II
Iで記述されるピペリジニル誘導体との間でアシル化反
応を行なうことである。
は、式IIで記述されるベンズイミダゾール誘導体と式II
Iで記述されるピペリジニル誘導体との間でアシル化反
応を行なうことである。
当業者に明らかなように、存在しうる任意の保護基を
除いて、式IIのベンズイミダゾールの非反応性置換基が
式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール中に現われるも
のに対応していることが好ましい。Ｘが最終生成物中で
水素で表わされる場合、上に確認された保護基の一つ
は、アシル化に先立って、指定の窒素原子上に置かれる
べきである。所望の生成物中でＸをC1-6アルキルとする
場合は、保護基は不要である。
除いて、式IIのベンズイミダゾールの非反応性置換基が
式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール中に現われるも
のに対応していることが好ましい。Ｘが最終生成物中で
水素で表わされる場合、上に確認された保護基の一つ
は、アシル化に先立って、指定の窒素原子上に置かれる
べきである。所望の生成物中でＸをC1-6アルキルとする
場合は、保護基は不要である。
式IIのベンズイミダゾールの任意のものをつくる方法
は、この技術に知られている。典型的には、これらは適
当に置換されたベンズイミダゾールをアルキルハライド
でＮ−アルキル化することによってつくられる。
は、この技術に知られている。典型的には、これらは適
当に置換されたベンズイミダゾールをアルキルハライド
でＮ−アルキル化することによってつくられる。
式IIの保護されたベンズイミダゾールをつくる方法
は、この技術で周知である。例えば、ベンズイミダゾー
ルを10％モル過剰のNaHと接触させ、次にモル過剰のCl
−CH2−Ｏ−（CH2）２−Si（CH3）３と30分ないし１時
間接触させることにより、SEM基をベンズイミダゾール
上に置くことができる。反応は、典型的には、ジメチル
ホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、０℃ない
し50℃の温度範囲で実施される。式IIの保護されたベン
ズイミダゾールは、例えばクーゲルロア蒸留のような、
この技術で知られた手法を用いて、回収、精製できる。
は、この技術で周知である。例えば、ベンズイミダゾー
ルを10％モル過剰のNaHと接触させ、次にモル過剰のCl
−CH2−Ｏ−（CH2）２−Si（CH3）３と30分ないし１時
間接触させることにより、SEM基をベンズイミダゾール
上に置くことができる。反応は、典型的には、ジメチル
ホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、０℃ない
し50℃の温度範囲で実施される。式IIの保護されたベン
ズイミダゾールは、例えばクーゲルロア蒸留のような、
この技術で知られた手法を用いて、回収、精製できる。
式IIIのピペリジニル誘導体で、ＥもＺも最終生成物
中に保持されず、従って最終生成物の構造に無関係であ
る。式IIIのピペリジニル誘導体をつくる方法も、この
技術で知られている。
中に保持されず、従って最終生成物の構造に無関係であ
る。式IIIのピペリジニル誘導体をつくる方法も、この
技術で知られている。
式IIのベンズイミダゾールト式IIIのピペリジニル誘
導体との間のアシル化反応は、この技術で知られた手法
を利用して実施できる。典型的には、式IIのベンズイミ
ダゾール誘導体の溶液をｎ−ブチルリチウムのような有
機リチウム化合物と、約５分ないし約30分の範囲、より
好ましくは約15分の時間に、約−90℃ないし約−50℃の
温度範囲、より好ましくは約−78℃で接触させる。有機
リチウム化合物は、利用されるベンズイミダゾール誘導
体のモル当たり、約1.0ないし約1.1当量の量で存在し、
より好ましくはベンズイミダゾール誘導体とほぼ同量で
存在しよう。反応は、典型的には、テトラヒドロフラン
のような有機溶媒中で実施される。
導体との間のアシル化反応は、この技術で知られた手法
を利用して実施できる。典型的には、式IIのベンズイミ
ダゾール誘導体の溶液をｎ−ブチルリチウムのような有
機リチウム化合物と、約５分ないし約30分の範囲、より
好ましくは約15分の時間に、約−90℃ないし約−50℃の
温度範囲、より好ましくは約−78℃で接触させる。有機
リチウム化合物は、利用されるベンズイミダゾール誘導
体のモル当たり、約1.0ないし約1.1当量の量で存在し、
より好ましくはベンズイミダゾール誘導体とほぼ同量で
存在しよう。反応は、典型的には、テトラヒドロフラン
のような有機溶媒中で実施される。
次に式IIIのピペリジニル誘導体が、ベンズイミダゾ
ール誘導体に対してほぼ同じモル量で存在するまで、こ
れを反応帯域に添加し、反応媒体を約−78℃ないし約０
℃に温める。反応を約20分ないし約５時間の範囲の時
間、より好ましくは約30分間に持続させる。次に反応を
例えば飽和塩化アンモニウム水溶液やメタノールのよう
なプロトン源で停止させる。
ール誘導体に対してほぼ同じモル量で存在するまで、こ
れを反応帯域に添加し、反応媒体を約−78℃ないし約０
℃に温める。反応を約20分ないし約５時間の範囲の時
間、より好ましくは約30分間に持続させる。次に反応を
例えば飽和塩化アンモニウム水溶液やメタノールのよう
なプロトン源で停止させる。
このアシル化反応によってつくられる式IVのピペリジ
ニル誘導体は、水の添加後の酢酸エチルでの抽出のよう
な、この技術で知られた手法によって回収できる。所望
のピペリジニルベンズイミダゾールは有機相に所在する
であろう。有機相を典型的には、更に合成に利用する前
に、乾燥し濃縮する。上記の脱保護反応の前に、式IVの
ピペリジニルベンズイミダゾールを精製する必要はな
い。所望により、この技術で知られたクロマトグラフィ
の手法によって、これを精製できる。
ニル誘導体は、水の添加後の酢酸エチルでの抽出のよう
な、この技術で知られた手法によって回収できる。所望
のピペリジニルベンズイミダゾールは有機相に所在する
であろう。有機相を典型的には、更に合成に利用する前
に、乾燥し濃縮する。上記の脱保護反応の前に、式IVの
ピペリジニルベンズイミダゾールを精製する必要はな
い。所望により、この技術で知られたクロマトグラフィ
の手法によって、これを精製できる。
反応順序の次の段階は、上でつくられるピペリジニル
ベンズイミダゾールを脱保護反応にかけて、Ｚで表わさ
れる保護基と、Ｐ（ＰはC1-6アルキルでないとの条件つ
き）で表わされる保護基を除くことである。
ベンズイミダゾールを脱保護反応にかけて、Ｚで表わさ
れる保護基と、Ｐ（ＰはC1-6アルキルでないとの条件つ
き）で表わされる保護基を除くことである。
この脱保護反応は、この技術で周知の手法を利用して
実施できる。典型的には、式IVの保護ピペリジニルベン
ズイミダゾールを温和な酸加水分解にかけると、分子上
にある保護基が除かれる。トリフルオロ酢酸が適した温
和な酸であり、典型的には０℃ないし室温で使用され
る。
実施できる。典型的には、式IVの保護ピペリジニルベン
ズイミダゾールを温和な酸加水分解にかけると、分子上
にある保護基が除かれる。トリフルオロ酢酸が適した温
和な酸であり、典型的には０℃ないし室温で使用され
る。
この加水分解でつくられる式Ｖの脱保護ピペリジニル
ベンズイミダゾール中間体は、酢酸エチルでの抽出のよ
うな、この技術で知られた手法によって回収できる。反
応帯域は、典型的には抽出に先立って、重炭酸ナトリウ
ムのような塩基で中和される。脱保護ピペリジニルベン
ズイミダゾールは、有機相に位置づけられるよう。典型
的には、更に精製する前に、有機相を乾燥、濃縮する。
ベンズイミダゾール中間体は、酢酸エチルでの抽出のよ
うな、この技術で知られた手法によって回収できる。反
応帯域は、典型的には抽出に先立って、重炭酸ナトリウ
ムのような塩基で中和される。脱保護ピペリジニルベン
ズイミダゾールは、有機相に位置づけられるよう。典型
的には、更に精製する前に、有機相を乾燥、濃縮する。
式Ｖの脱保護ピペリジニルベンズイミダゾール中間体
を、所望により、この技術で知られた手法によって精製
できる。例えば、一つの適当な手法は、上で得られた濃
縮物を、溶離剤として酢酸エチルのような有機溶媒を利
用するフラッシュ・クロマトグラフィにかけることであ
る。溶離液を蒸発させ、生じる生成物を例えばシクロヘ
キサンのような適当な溶媒から再結晶させることができ
る。その他の適当な溶媒系は、当業者に容易に明らかで
あろう。
を、所望により、この技術で知られた手法によって精製
できる。例えば、一つの適当な手法は、上で得られた濃
縮物を、溶離剤として酢酸エチルのような有機溶媒を利
用するフラッシュ・クロマトグラフィにかけることであ
る。溶離液を蒸発させ、生じる生成物を例えばシクロヘ
キサンのような適当な溶媒から再結晶させることができ
る。その他の適当な溶媒系は、当業者に容易に明らかで
あろう。
ＹがCHOHで表わされる場合の式Ｖのピペリジニルベン
ズイミダゾール中間体は、反応経路IIで記述されるとお
りにつくられる。
ズイミダゾール中間体は、反応経路IIで記述されるとお
りにつくられる。
反応の段階Ａで、Ｒが式Ｉでのとおりである場合の、
式VIで記述されるピリジニルベンズイミダゾールをベン
ジル酸化にかけると、式VIIのピリジノイルベンズイミ
ダゾールがつくられる。このベンジル酸化は指定位置で
構造にカルボニル基を導入する。任意選択的段階Ｂで、
C1-6アルキル基は、ベンズイミダゾール部分の指定窒素
原子上に導入される。このアルキル化反応は、式Ｉの最
終生成物中にこのような置換基を所望する場合に実施さ
れる。段階Ｃで、式VII又はVIIIのピリジニルベンズイ
ミダゾールを接触水素添加にかけると、ＹがCHOHで表わ
される場合の式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾールが
つくられる。この接触還元は、カルボニル基をヒドロキ
シメチレン基に転化し、ピリジン置換基をピペリジン置
換基に転化する。
式VIで記述されるピリジニルベンズイミダゾールをベン
ジル酸化にかけると、式VIIのピリジノイルベンズイミ
ダゾールがつくられる。このベンジル酸化は指定位置で
構造にカルボニル基を導入する。任意選択的段階Ｂで、
C1-6アルキル基は、ベンズイミダゾール部分の指定窒素
原子上に導入される。このアルキル化反応は、式Ｉの最
終生成物中にこのような置換基を所望する場合に実施さ
れる。段階Ｃで、式VII又はVIIIのピリジニルベンズイ
ミダゾールを接触水素添加にかけると、ＹがCHOHで表わ
される場合の式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾールが
つくられる。この接触還元は、カルボニル基をヒドロキ
シメチレン基に転化し、ピリジン置換基をピペリジン置
換基に転化する。
式VIのピリジニルベンズイミダゾール類の製法は、こ
の技術で知られている。当業者に明らかなように、Ｒ置
換基が式Ｉの最終生成物で所望されるものと同一である
のが好ましい。
の技術で知られている。当業者に明らかなように、Ｒ置
換基が式Ｉの最終生成物で所望されるものと同一である
のが好ましい。
式VIのピリジニルベンズイミダゾールのベンジル酸化
は、この技術で知られた手法を用いて実施できる。典型
的には、反応対を酢酸溶液中で、酸化セレン（IV）のよ
うな酸化剤と接触させ、約50℃ないし約70℃の温度範囲
で約10〜24時間にわたって、アルゴンのような不活性雰
囲気下に加熱する。酸化剤の使用量は決定的ではない
が、典型的には１−３当量の量で反応帯域に存在する。
残った酸化剤があれば、これを濾過によって除き、溶液
を中和し、粗製ピリジニルベンズイミダゾールケトンを
有機溶媒での抽出によって回収する。生ずる有機層を乾
燥し、濃縮する。この酸化でつくられる粗製カルボニル
含有ピリジニルベンズイミダゾールを反応の次段階に使
用するか、又はこれをこの技術で知られたとおりに精製
できる。
は、この技術で知られた手法を用いて実施できる。典型
的には、反応対を酢酸溶液中で、酸化セレン（IV）のよ
うな酸化剤と接触させ、約50℃ないし約70℃の温度範囲
で約10〜24時間にわたって、アルゴンのような不活性雰
囲気下に加熱する。酸化剤の使用量は決定的ではない
が、典型的には１−３当量の量で反応帯域に存在する。
残った酸化剤があれば、これを濾過によって除き、溶液
を中和し、粗製ピリジニルベンズイミダゾールケトンを
有機溶媒での抽出によって回収する。生ずる有機層を乾
燥し、濃縮する。この酸化でつくられる粗製カルボニル
含有ピリジニルベンズイミダゾールを反応の次段階に使
用するか、又はこれをこの技術で知られたとおりに精製
できる。
段階Ｂの任意のＮ−アルキル化は、この技術で周知を
手法を用いて実施できる。典型的には式VIIのピリジニ
ルベンズイミダゾールの溶液をモル過剰の水素化ナトリ
ウムと接触させる。反応体をトルエンやDMFのような溶
媒中で、ほぼ室温ないし約100℃の温度範囲で、0.5ない
し５時間にわたって一緒にかきまぜる。次にモル過剰量
の適当なアルキルハライドを反応帯域に加え、反応体を
ほぼ室温ないし約100℃の温度範囲で0.5〜24時間にわた
って一緒にかきまぜる。反応を水の添加によって停止さ
せ、生ずる式VIIIのピリジニルベンズイミダゾールは、
酢酸エチルのような溶媒での抽出と、その後生ずる有機
層の濃縮によって、反応帯域から回収できる。任意に、
この技術で知られたとおりに、これをクロマトグラフィ
や再結晶によって、これを精製できる。
手法を用いて実施できる。典型的には式VIIのピリジニ
ルベンズイミダゾールの溶液をモル過剰の水素化ナトリ
ウムと接触させる。反応体をトルエンやDMFのような溶
媒中で、ほぼ室温ないし約100℃の温度範囲で、0.5ない
し５時間にわたって一緒にかきまぜる。次にモル過剰量
の適当なアルキルハライドを反応帯域に加え、反応体を
ほぼ室温ないし約100℃の温度範囲で0.5〜24時間にわた
って一緒にかきまぜる。反応を水の添加によって停止さ
せ、生ずる式VIIIのピリジニルベンズイミダゾールは、
酢酸エチルのような溶媒での抽出と、その後生ずる有機
層の濃縮によって、反応帯域から回収できる。任意に、
この技術で知られたとおりに、これをクロマトグラフィ
や再結晶によって、これを精製できる。
式VII又はVIIIのカルボニル含有ピリジニルベンズイ
ミダゾールの接触水素添加は、この技術で知られた手法
を用いて実施できる。典型的には、式VII又はVIIIの化
合物をアルコール溶媒中で白金やロジウムのような触媒
と接触させる。所望により、触媒を炭素、シリカ、又は
この技術で知られたその他任意の支持体に担持できる。
触媒使用量は決定的でないが、典型的には、１−20重量
％で存在する。次に、反応帯域に１−100気圧の水素を
仕込み、約４当量の水素が消費されるまで反応を進め
る。触媒を濾過によって除き、生成物、すなわちＹがCH
OHで表わされる場合の式Ｖのピペリジニルベンズイミダ
ゾールは、この技術で知られたとおりに、抽出又は濃縮
によって回収される。所望により、化合物はこの技術で
知られたとおりに、クロマトグラフィ又は再結晶によっ
て精製される。
ミダゾールの接触水素添加は、この技術で知られた手法
を用いて実施できる。典型的には、式VII又はVIIIの化
合物をアルコール溶媒中で白金やロジウムのような触媒
と接触させる。所望により、触媒を炭素、シリカ、又は
この技術で知られたその他任意の支持体に担持できる。
触媒使用量は決定的でないが、典型的には、１−20重量
％で存在する。次に、反応帯域に１−100気圧の水素を
仕込み、約４当量の水素が消費されるまで反応を進め
る。触媒を濾過によって除き、生成物、すなわちＹがCH
OHで表わされる場合の式Ｖのピペリジニルベンズイミダ
ゾールは、この技術で知られたとおりに、抽出又は濃縮
によって回収される。所望により、化合物はこの技術で
知られたとおりに、クロマトグラフィ又は再結晶によっ
て精製される。
ＹがCO又はCHOHで、またＴがCOで表わされる場合の式
Ｉ化合物類は、下に反応経路IIIで描かれているよう
に、式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾール中間体の一
つと下の式IXで記述されるアルキレンフェニル誘導体と
の間のＮ−アルキル化反応を経由してつくることができ
る。
Ｉ化合物類は、下に反応経路IIIで描かれているよう
に、式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾール中間体の一
つと下の式IXで記述されるアルキレンフェニル誘導体と
の間のＮ−アルキル化反応を経由してつくることができ
る。
式Ｖで、Ｒは式Ｉで定義されたとおりであり、Ｙは所
望の最終生成物に応じてCO又はCHOHである。式IXで、R1
とｎは式Ｉのとおりであり、Ａはハロゲン原子である。
式IXのアルキルフェニル誘導体類は、その製法ととも
に、この技術で知られている。
望の最終生成物に応じてCO又はCHOHである。式IXで、R1
とｎは式Ｉのとおりであり、Ａはハロゲン原子である。
式IXのアルキルフェニル誘導体類は、その製法ととも
に、この技術で知られている。
当業者に明らかなように、式Ｖのピペリジニルベンズ
イミダゾール中間体と式IXのアルキレンフェニル誘導体
の非反応性置換基が、最終生成物に現われるものに対応
するのが好ましい。例えば、所望の生成物が４−［４−
（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−カルボニル）−
１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１−ブタノンの場合、これは４−（２−ベンズイミダゾ
イル）ピペリジンとｐ−フルオロ−δ−クロロブチロフ
ェノンとの間のＮ−アルキル化反応を実施することによ
ってつくられる。
イミダゾール中間体と式IXのアルキレンフェニル誘導体
の非反応性置換基が、最終生成物に現われるものに対応
するのが好ましい。例えば、所望の生成物が４−［４−
（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−カルボニル）−
１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１−ブタノンの場合、これは４−（２−ベンズイミダゾ
イル）ピペリジンとｐ−フルオロ−δ−クロロブチロフ
ェノンとの間のＮ−アルキル化反応を実施することによ
ってつくられる。
Ｎ−アルキル化反応を実施するに先立って、式IXのア
ルキレンフェニル誘導体のカルボニル部分にケタール保
護基を置くのが望ましい。これはR1がフッ素で表わされ
る場合に特に望ましい。このケタール保護基は分子上に
置かれ、この技術で周知の手法を用いて、Ｎ−アルキル
化反応生成物から除去できる。
ルキレンフェニル誘導体のカルボニル部分にケタール保
護基を置くのが望ましい。これはR1がフッ素で表わされ
る場合に特に望ましい。このケタール保護基は分子上に
置かれ、この技術で周知の手法を用いて、Ｎ−アルキル
化反応生成物から除去できる。
上の反応経路IIIに描かれたＮ−アルキル化は、この
技術で知られた手法に従って達成される。このＮ−アル
キル化反応は、典型的には、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、
又はKHCO3のような塩化の存在下に実施される。典型的
には、塩基は使用のピペリジニルベンズイミダゾールの
モル当たり約１ないし約３当量の量で反応帯域に存在し
よう。
技術で知られた手法に従って達成される。このＮ−アル
キル化反応は、典型的には、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、
又はKHCO3のような塩化の存在下に実施される。典型的
には、塩基は使用のピペリジニルベンズイミダゾールの
モル当たり約１ないし約３当量の量で反応帯域に存在し
よう。
式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾール中間体と式IX
のアルキレンフェニル誘導体が、ほぼ同じモル量で反応
帯域に存在するのが好ましい。しかし、いずれかの反応
体の中程度の過剰量は反応に有害ではない。また、高温
で反応を実施するのも好ましい。典型的には、約50℃な
いし約100℃の温度範囲で、約30分ないし約48時間にわ
たって、反応体を一緒にかきまぜる。反応は、典型的に
は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン又はトルエンのような有機溶媒
中でも実施される。
のアルキレンフェニル誘導体が、ほぼ同じモル量で反応
帯域に存在するのが好ましい。しかし、いずれかの反応
体の中程度の過剰量は反応に有害ではない。また、高温
で反応を実施するのも好ましい。典型的には、約50℃な
いし約100℃の温度範囲で、約30分ないし約48時間にわ
たって、反応体を一緒にかきまぜる。反応は、典型的に
は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン又はトルエンのような有機溶媒
中でも実施される。
式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体は、水
添加後の酢酸エチルでの抽出のような、この技術で知ら
れた手法に従って、反応帯域から回収できる。所望のピ
ペリジニルベンズイミダゾールは、有機相に所在しよ
う。有機相は、典型的には、慣用の手法を利用して、更
に精製する前に乾燥、濃縮される。
添加後の酢酸エチルでの抽出のような、この技術で知ら
れた手法に従って、反応帯域から回収できる。所望のピ
ペリジニルベンズイミダゾールは、有機相に所在しよ
う。有機相は、典型的には、慣用の手法を利用して、更
に精製する前に乾燥、濃縮される。
ピペリジニルベンズイミダゾールを、この技術で知ら
れた手法に従って精製できる。例えば、一つの適当な手
法は、上で得られる濃縮物を、溶離剤と酢酸エチルのよ
うな有機溶媒を利用するフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけることである。溶離液を蒸発させ、生ずる生成物
を例えばシクロヘキサンのような適当な溶媒から再結晶
できる。その他の適当な溶媒系は、当業者に自明であろ
う。
れた手法に従って精製できる。例えば、一つの適当な手
法は、上で得られる濃縮物を、溶離剤と酢酸エチルのよ
うな有機溶媒を利用するフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけることである。溶離液を蒸発させ、生ずる生成物
を例えばシクロヘキサンのような適当な溶媒から再結晶
できる。その他の適当な溶媒系は、当業者に自明であろ
う。
ＹとＴがいずれもヒドロキシメチレン基（CHOH）で表
わされる場合の式Ｉ化合物類は、下の反応経路IVに描か
れた方法によってつくられる。
わされる場合の式Ｉ化合物類は、下の反応経路IVに描か
れた方法によってつくられる。
ＹがCO又はCHOHで表わされ、ＴがCOで表わされ、また
Ｒ、R1、及びｎが所望の生成物中のとおりである場合の
式Ｉで記述されるピペリジニルベンズイミダゾール誘導
体を還元反応にかけると、ＹとＴが描かれたとおりに、
ともにCHOHで表わされ、Ｒ、R1及びｎが上に定義された
とおりである場合の式Ｉの所望のピペリジニル誘導体が
つくられる。例えば、所望の生成物がα−［１−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−
４−ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾール−２−メ
タノールの場合、これは４−［４−（1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル−カルボニル）−１−ピペリジニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンを還元
することによってつくられる。
Ｒ、R1、及びｎが所望の生成物中のとおりである場合の
式Ｉで記述されるピペリジニルベンズイミダゾール誘導
体を還元反応にかけると、ＹとＴが描かれたとおりに、
ともにCHOHで表わされ、Ｒ、R1及びｎが上に定義された
とおりである場合の式Ｉの所望のピペリジニル誘導体が
つくられる。例えば、所望の生成物がα−［１−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−
４−ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾール−２−メ
タノールの場合、これは４−［４−（1H−ベンズイミダ
ゾール−２−イル−カルボニル）−１−ピペリジニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンを還元
することによってつくられる。
還元反応は、この技術で周知の種表を利用して実施で
きる。典型的には、ＹがCO又はCHOHで表わされ、ＴがCO
で表わされる場合の式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾ
ールを、水素化ホウ素ナトリウム又はカリウムのような
還元剤と接触させる。還元剤は、一般に約１ないし約４
当量、より好ましくは１−２当量の量で存在する。還元
は、室温ないし溶媒の還流温度の範囲の温度、好ましく
は室温で実施される。還元は、典型的には、メタノー
ル、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコー
ル中で実施される。
きる。典型的には、ＹがCO又はCHOHで表わされ、ＴがCO
で表わされる場合の式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾ
ールを、水素化ホウ素ナトリウム又はカリウムのような
還元剤と接触させる。還元剤は、一般に約１ないし約４
当量、より好ましくは１−２当量の量で存在する。還元
は、室温ないし溶媒の還流温度の範囲の温度、好ましく
は室温で実施される。還元は、典型的には、メタノー
ル、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコー
ル中で実施される。
還元ずみのピペリジニルベンズイミダゾールは、反応
経路IIIで式Ｉ化合物類について記述のものと同様な手
法を用いて、回収、精製できる。
経路IIIで式Ｉ化合物類について記述のものと同様な手
法を用いて、回収、精製できる。
その代わりに、還元は、この技術で知られた手法に従
って、白金、ルテニウムのような触媒を利用して、水素
添加によって実施できる。
って、白金、ルテニウムのような触媒を利用して、水素
添加によって実施できる。
ＹがCOで表わされ、ＴがCHOHで表わされる場合の式Ｉ
化合物類も、この技術で知られた手法を利用してつくる
ことができる。これらの化合物をつくる一つの方法は、
下の反応経路Ｖに描かれている。
化合物類も、この技術で知られた手法を利用してつくる
ことができる。これらの化合物をつくる一つの方法は、
下の反応経路Ｖに描かれている。
ＹがCOで表わされ、ＸとＲが式Ｉでのとおりである場
合の式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾール中間体は、
Ｂがシリル保護されたヒドロキシメチレン基で、Ａがハ
ロゲン原子、R1とｎが式Ｉでのとおりである場合の式Ｘ
で記述されるアルキレンフェニル誘導体によってＮ−ア
ルキル化される。このＮ−アルキル化は、Ｒ、R1、Ｘ及
びｎが式Ｉでのとおりで、Ｙがカルボニル、及びＢがシ
リル保護されたヒドロキシメチレン基である場合の式I
aで描かれる保護ピペリジニルベンズイミダゾールを生
ずる。次に、所望の式Ｉ化合物は、式I aの保護ピペリ
ジニルベンズイミダゾールを脱保護にかけると、それに
よってシランエーテル保護基はヒドロキシメチレン基に
転化され、他の置換基は未変化のまま残る。
合の式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾール中間体は、
Ｂがシリル保護されたヒドロキシメチレン基で、Ａがハ
ロゲン原子、R1とｎが式Ｉでのとおりである場合の式Ｘ
で記述されるアルキレンフェニル誘導体によってＮ−ア
ルキル化される。このＮ−アルキル化は、Ｒ、R1、Ｘ及
びｎが式Ｉでのとおりで、Ｙがカルボニル、及びＢがシ
リル保護されたヒドロキシメチレン基である場合の式I
aで描かれる保護ピペリジニルベンズイミダゾールを生
ずる。次に、所望の式Ｉ化合物は、式I aの保護ピペリ
ジニルベンズイミダゾールを脱保護にかけると、それに
よってシランエーテル保護基はヒドロキシメチレン基に
転化され、他の置換基は未変化のまま残る。
式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾール出発材料中の
ＲとＸで表わされる置換基は、所望の式Ｉ生成物中のも
のに対応すべきである。式Ｘのアルキレンフェニル誘導
体の非反応性置換基は、シランエーテル保護基を例外と
して、所望生成物中のものに対応すべきである。Ｂは任
意適当なシラン保護基によって表わされる。適当なシラ
ン保護基の代表的な例は、ｔ−ブチルジメチルシリル又
はｔ−ブチルジフェニルシリルを包含する。式Ｘのシリ
ル化されたアルキレンフェニル誘導体の製法は、この技
術で知られている。
ＲとＸで表わされる置換基は、所望の式Ｉ生成物中のも
のに対応すべきである。式Ｘのアルキレンフェニル誘導
体の非反応性置換基は、シランエーテル保護基を例外と
して、所望生成物中のものに対応すべきである。Ｂは任
意適当なシラン保護基によって表わされる。適当なシラ
ン保護基の代表的な例は、ｔ−ブチルジメチルシリル又
はｔ−ブチルジフェニルシリルを包含する。式Ｘのシリ
ル化されたアルキレンフェニル誘導体の製法は、この技
術で知られている。
後えば、式Ｉの所望化合物がα−（４−フルオロフェ
ニル）−４−［４−（２−ベンズイミダゾイル）−１−
ピペリジンブタノール］の場合は、適当な出発材料は、
４−（２−ベンズイミダゾイル）ピペリジンと１−（４
−フルオロフェニル）−１−トリメチルシリロキシ−４
−クロロブタンである。
ニル）−４−［４−（２−ベンズイミダゾイル）−１−
ピペリジンブタノール］の場合は、適当な出発材料は、
４−（２−ベンズイミダゾイル）ピペリジンと１−（４
−フルオロフェニル）−１−トリメチルシリロキシ−４
−クロロブタンである。
式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾールと式Ｘのシリ
ル化アルキレンフェニル誘導体との間のＮ−アルキル化
反応は、反応経路IIIのNpアルキル化と同じ方法で実施
できる。それによって生ずる式I aの保護ピペリジニル
ベンズイミダゾールは、抽出や濃縮のような、この技術
で知られる手法を用いて、反応帯域から回収できる。こ
の粗生成物を上に描かれた脱保護反応にかけるか、又は
クロマトグラフィ精製や適当な溶媒系からの再結晶のよ
うな、この技術で知られた手法を用いて、これを精製で
きる。
ル化アルキレンフェニル誘導体との間のＮ−アルキル化
反応は、反応経路IIIのNpアルキル化と同じ方法で実施
できる。それによって生ずる式I aの保護ピペリジニル
ベンズイミダゾールは、抽出や濃縮のような、この技術
で知られる手法を用いて、反応帯域から回収できる。こ
の粗生成物を上に描かれた脱保護反応にかけるか、又は
クロマトグラフィ精製や適当な溶媒系からの再結晶のよ
うな、この技術で知られた手法を用いて、これを精製で
きる。
脱保護反応は、この技術で周知の手法を用いて、実施
できる。典型的には、シリルエーテル保護基は、式I a
のピペリジニルベンズイミダゾールを、例えばフッ化テ
トラブチルアンモニウムのようなフッ化物イオン給源
と、室温でテトラヒドロフランのような非プロトン性溶
媒中で接触させることによって除去される。
できる。典型的には、シリルエーテル保護基は、式I a
のピペリジニルベンズイミダゾールを、例えばフッ化テ
トラブチルアンモニウムのようなフッ化物イオン給源
と、室温でテトラヒドロフランのような非プロトン性溶
媒中で接触させることによって除去される。
この脱保護反応を経由してつくられる式Ｉのピペリジ
ニルベンズイミダゾールは、反応帯域に添加後、酢酸エ
チルで抽出し、続いて生ずる有機相を乾燥し濃縮するな
ど、この技術で知られた手法によって、反応帯域から回
収できる。式Ｉの粗製ピペリジニルベンズイミダゾール
は、式Ｉ化合物の精製について反応経路IIIで論じられ
た方法によって精製できる。
ニルベンズイミダゾールは、反応帯域に添加後、酢酸エ
チルで抽出し、続いて生ずる有機相を乾燥し濃縮するな
ど、この技術で知られた手法によって、反応帯域から回
収できる。式Ｉの粗製ピペリジニルベンズイミダゾール
は、式Ｉ化合物の精製について反応経路IIIで論じられ
た方法によって精製できる。
ほとんどその他の有機化合物類でのように、式Ｉ化合
物類並びに式Ｖの中間体は、この技術で周知のその他の
手法を利用してつくることができる。例えば、ＹとＴが
ともにCHOHで表わされる場合の式Ｉ化合物類は、次の２
段階反応経路によってもつくられる。初めに、ＹがCHOH
で表わされる場合の式Ｖで記述されるピペリジニル中間
体と、反応経路Ｖの式Ｘで記述されるシリル化アルキレ
ンフェニル誘導体とで、Ｎ−アルキル化反応が実施され
る。このＮ−アルキル化反応は、反応経路IIIのＮ−ア
ルキル化と同じ方法で実施できる。このＮ−アルキル化
は、ＹがCHOH、Ｔがシリル保護されたヒドロキシメチレ
ン基で表わされ、またＲ、R1、及びｎが式Ｉのとおりで
ある場合の式Ｉで記述される化合物を生ずる。次に、所
望の式Ｉ化合物は、反応経路Ｖで論じられた脱保護反応
を用いて、シリルエーテル保護基を除くことによってつ
くられる。所望の式Ｉ化合物は、上の反応経路IIIで教
示された手法を用いて、回収、精製できる。
物類並びに式Ｖの中間体は、この技術で周知のその他の
手法を利用してつくることができる。例えば、ＹとＴが
ともにCHOHで表わされる場合の式Ｉ化合物類は、次の２
段階反応経路によってもつくられる。初めに、ＹがCHOH
で表わされる場合の式Ｖで記述されるピペリジニル中間
体と、反応経路Ｖの式Ｘで記述されるシリル化アルキレ
ンフェニル誘導体とで、Ｎ−アルキル化反応が実施され
る。このＮ−アルキル化反応は、反応経路IIIのＮ−ア
ルキル化と同じ方法で実施できる。このＮ−アルキル化
は、ＹがCHOH、Ｔがシリル保護されたヒドロキシメチレ
ン基で表わされ、またＲ、R1、及びｎが式Ｉのとおりで
ある場合の式Ｉで記述される化合物を生ずる。次に、所
望の式Ｉ化合物は、反応経路Ｖで論じられた脱保護反応
を用いて、シリルエーテル保護基を除くことによってつ
くられる。所望の式Ｉ化合物は、上の反応経路IIIで教
示された手法を用いて、回収、精製できる。
ＹがCHOHで表わされる場合の式Ｖのピペリジニルベン
ズイミダゾール中間体は、下に描かれた代わりの反応経
路を経てもつくることができる。
ズイミダゾール中間体は、下に描かれた代わりの反応経
路を経てもつくることができる。
Ｒが式Ｉのとおりで、ＰがC1-6アルキル、適当なシラ
ン保護基、又は反応経路Ｉで記述されたその他の保護基
の一つである場合の式IIで記述されととおりのベンズイ
ミダゾールと、Ｚがｔ−BOC基のような適当な保護基で
ある場合の式XIで記述されるピペリジニルアルデヒドと
の間で、縮合反応が行なわれる。これは、Ｒ、Ｐ、及び
Ｚが上に定義されたとおりで、ＹがCHOHで表わされる場
合の式Ｖ′で記述される保護ピペリジニルベンズイミダ
ゾールを生ずる。次に、この保護されたピペリジニルベ
ンズイミダゾールを脱保護反応にかけると、ＹがCHOHで
表わされる場合の所望の式Ｖピペリジニルベンズイミダ
ゾール中間体を生ずる。
ン保護基、又は反応経路Ｉで記述されたその他の保護基
の一つである場合の式IIで記述されととおりのベンズイ
ミダゾールと、Ｚがｔ−BOC基のような適当な保護基で
ある場合の式XIで記述されるピペリジニルアルデヒドと
の間で、縮合反応が行なわれる。これは、Ｒ、Ｐ、及び
Ｚが上に定義されたとおりで、ＹがCHOHで表わされる場
合の式Ｖ′で記述される保護ピペリジニルベンズイミダ
ゾールを生ずる。次に、この保護されたピペリジニルベ
ンズイミダゾールを脱保護反応にかけると、ＹがCHOHで
表わされる場合の所望の式Ｖピペリジニルベンズイミダ
ゾール中間体を生ずる。
式IIのベンズイミダゾールと式XIのピペリジニルアル
デヒドの製法は、この技術で知られている。当業者に明
らかなように、ベンズイミダゾールの非反応性置換基が
所望生成物のものに対応するのが好ましい。Ｘを水素と
する場合は、縮合反応に保護ベンズイミダゾールを利用
する必要がある。反応経路Ｉでのように、Ｘが水素原子
で表わされる場合は、典型的にはシラン保護基が利用さ
れる。ＸがC1-6アルキルで表わされる場合は、この位置
で保護基を使用する必要はない。
デヒドの製法は、この技術で知られている。当業者に明
らかなように、ベンズイミダゾールの非反応性置換基が
所望生成物のものに対応するのが好ましい。Ｘを水素と
する場合は、縮合反応に保護ベンズイミダゾールを利用
する必要がある。反応経路Ｉでのように、Ｘが水素原子
で表わされる場合は、典型的にはシラン保護基が利用さ
れる。ＸがC1-6アルキルで表わされる場合は、この位置
で保護基を使用する必要はない。
縮合反応は、反応経路Ｉのアシル化について教示され
たものと同じ方法を使用して、式IIIのピペリジニル誘
導体の代わりに式XIのピペリジニルアルデヒドを使用し
て実施できる。生ずる生成物も、同じように回収され、
任意に生成できる。脱保護反応、並びに以後の回収及び
任意の精製も、反応経路Ｉで実施された脱保護反応と同
様に実施できる。
たものと同じ方法を使用して、式IIIのピペリジニル誘
導体の代わりに式XIのピペリジニルアルデヒドを使用し
て実施できる。生ずる生成物も、同じように回収され、
任意に生成できる。脱保護反応、並びに以後の回収及び
任意の精製も、反応経路Ｉで実施された脱保護反応と同
様に実施できる。
ＹがCHOHで表わされ、ＴがCO又はCHOHで表わされる場
合の式Ｉ化合物類も、反応経路VIですぐ上に記述された
ものと類似の反応経路を利用してつくることができる。
反応経路VIで記述された式IIのベズイミダゾールの一つ
と、式XIIで記述されるアルデヒド誘導体との間で、縮
合反応が実施される。
合の式Ｉ化合物類も、反応経路VIですぐ上に記述された
ものと類似の反応経路を利用してつくることができる。
反応経路VIで記述された式IIのベズイミダゾールの一つ
と、式XIIで記述されるアルデヒド誘導体との間で、縮
合反応が実施される。
式中ｎとR1は式Ｉでのとおりであり、またＴを最終生
成物中でCOを表わす時はＴはケタール保護基であり、Ｔ
を最終生成物中でCHOHで表わす時はＴはシリル保護され
たヒドロキシメチレン基である。
成物中でCOを表わす時はＴはケタール保護基であり、Ｔ
を最終生成物中でCHOHで表わす時はＴはシリル保護され
たヒドロキシメチレン基である。
縮合反応は、反応経路VIですぐ上に教示されたものと
同様な方法で実施される。Ｐがシラン保護基で表わされ
る場合、又はＴがシリル保護されたヒドロキシメチレン
基で表わされる場合は、これらは反応経路Ｉ及び反応経
路Ｖで上に教示された適当な方法を用いて、縮合反応生
成物から除去できる。Ｔがケタール保護基で表わされる
場合は、これを希鉱酸の存在下に加水分解を経て除去で
きる。
同様な方法で実施される。Ｐがシラン保護基で表わされ
る場合、又はＴがシリル保護されたヒドロキシメチレン
基で表わされる場合は、これらは反応経路Ｉ及び反応経
路Ｖで上に教示された適当な方法を用いて、縮合反応生
成物から除去できる。Ｔがケタール保護基で表わされる
場合は、これを希鉱酸の存在下に加水分解を経て除去で
きる。
当業者に明らかなように、式Ｖのピペリジニルベンズ
イミダゾール中にＹで表わされる置換基は、この技術で
知られているとおり、標準的な酸化還元反応を利用して
操作できる。このように、この技術て知られた手法を用
いてカルボニル置換基を容易に還元でき、それによって
ヒドロキシメチレン置換基を生ずる。同様に、ヒドロキ
シメチレン基をカルボニル基へ酸化できる。
イミダゾール中にＹで表わされる置換基は、この技術で
知られているとおり、標準的な酸化還元反応を利用して
操作できる。このように、この技術て知られた手法を用
いてカルボニル置換基を容易に還元でき、それによって
ヒドロキシメチレン置換基を生ずる。同様に、ヒドロキ
シメチレン基をカルボニル基へ酸化できる。
式Ｉ化合物類はドパミン拮抗剤であり、精神分裂症、
躁病等のような精神疾患の処置に有用である。化合物類
はドパミン拮抗剤であるから、これらはハロペリドール
やチオリダジンのような既知のドパミン拮抗剤が現在処
方されているような、任意の医学的症状の処置に有用で
あろう。
躁病等のような精神疾患の処置に有用である。化合物類
はドパミン拮抗剤であるから、これらはハロペリドール
やチオリダジンのような既知のドパミン拮抗剤が現在処
方されているような、任意の医学的症状の処置に有用で
あろう。
これらの化合物の抗精神病的有用性を実証する一つの
方法は、密集状態のハツカネズミにおけるアンフェタミ
ンの致死量に拮抗する能力によるものである。この試験
は抗精神病活性を検出するための審査法としてこの技術
で周知である。
方法は、密集状態のハツカネズミにおけるアンフェタミ
ンの致死量に拮抗する能力によるものである。この試験
は抗精神病活性を検出するための審査法としてこの技術
で周知である。
この試験を実施する一つの方法は、密集条件下にハツ
カネズミ20匹を一緒に閉じ込めることである。第二の群
は、対照群として、同じ条件下に閉じ込められる。典型
的には、29x18x13 cmの寸法のケージが利用される。
カネズミ20匹を一緒に閉じ込めることである。第二の群
は、対照群として、同じ条件下に閉じ込められる。典型
的には、29x18x13 cmの寸法のケージが利用される。
ハツカネズミ20匹の群にビヒクル又は試験化合物0.01
−25 mg/kgを腹膜内に投与する。約30分後、全群にｄ−
アンフェタミン硫酸塩20 mg/kgを腹膜内に投与する。対
照群の約80％は18〜24時間以内に死亡しよう。試験化合
物を受けた群は、対照群より統計的に低い死亡率を示す
であろう。
−25 mg/kgを腹膜内に投与する。約30分後、全群にｄ−
アンフェタミン硫酸塩20 mg/kgを腹膜内に投与する。対
照群の約80％は18〜24時間以内に死亡しよう。試験化合
物を受けた群は、対照群より統計的に低い死亡率を示す
であろう。
式Ｉ化合物類はまた、セロトニン5HT2受容体でのセロ
トニン効果を遮断する。これらの化合物は、例えばハロ
ペリドールやクロルプロマジンのような、現在臨床医に
利用されるその他のドパミン拮抗剤より低い錐体外路の
副作用を示すであろう。
トニン効果を遮断する。これらの化合物は、例えばハロ
ペリドールやクロルプロマジンのような、現在臨床医に
利用されるその他のドパミン拮抗剤より低い錐体外路の
副作用を示すであろう。
これらの抗精神病症状を現わすためには、化合物類
は、ドパミンがドパミン受容体に対してもつ効果に十分
に拮抗する量で投与される必要がある。これらの化合物
がこの拮抗効果を示す際の適量範囲は、処置される特定
疾病、患者の病状の程度、患者自身、投与される特定化
合物、投与経路、及び患者における根底となる他の病気
の存在等に応じて広い範囲に及んでいる。典型的には、
化合物類は一日当たり約0.01 mg/kgないし約25 mg/kgの
適量範囲で、抗精神病効果を示す。毎日の反復投与が望
ましく、上に略述された諸条件に従って多様でありう
る。典型的には、化合物類は一日に１−４回投与されよ
う。
は、ドパミンがドパミン受容体に対してもつ効果に十分
に拮抗する量で投与される必要がある。これらの化合物
がこの拮抗効果を示す際の適量範囲は、処置される特定
疾病、患者の病状の程度、患者自身、投与される特定化
合物、投与経路、及び患者における根底となる他の病気
の存在等に応じて広い範囲に及んでいる。典型的には、
化合物類は一日当たり約0.01 mg/kgないし約25 mg/kgの
適量範囲で、抗精神病効果を示す。毎日の反復投与が望
ましく、上に略述された諸条件に従って多様でありう
る。典型的には、化合物類は一日に１−４回投与されよ
う。
式Ｉ化合物類は、鎮痛性状も表わし、痛みの処置に有
用である。
用である。
これらの化合物の鎮痛有用性を決定する一つの方法
は、次の試験手順に従うことである。５−10匹の群に１
−200 mg/kgの化合物を皮下又は胃内に投与する。試験
化合物を投与してから30分後、ハツカネズミに0.25％v/
v酢酸溶液0.4 mlを投与すべきである。酢酸投与の５分
後、痛みのきざしである、もがきやもだえの兆候につい
て、ハツカネズミを観察する。化合物を投与されたハツ
カネズミが試験期間中に痛みの兆候（もがき、もだえ）
を示さないなら、化合物は有意の鎮痛活性をもつと考え
られる。
は、次の試験手順に従うことである。５−10匹の群に１
−200 mg/kgの化合物を皮下又は胃内に投与する。試験
化合物を投与してから30分後、ハツカネズミに0.25％v/
v酢酸溶液0.4 mlを投与すべきである。酢酸投与の５分
後、痛みのきざしである、もがきやもだえの兆候につい
て、ハツカネズミを観察する。化合物を投与されたハツ
カネズミが試験期間中に痛みの兆候（もがき、もだえ）
を示さないなら、化合物は有意の鎮痛活性をもつと考え
られる。
これらの化合物がこの鎮痛効果を示す適量範囲は、患
者が受けている痛みの水準、痛みの出所、患者自身、投
与される特定化合物、投与経路、及び患者における根底
となる他の病状の存在等に応じて広範囲にわたる。典型
的には、化合物類は一日当たり約1 mg/kgないし約200 m
g/kgの適量範囲で鎮痛効果を示す。毎日の反復投与が望
ましく、上に略述された条件に従って多様であろう。典
型的には、化合物類は一日に１−４回投与されよう。
者が受けている痛みの水準、痛みの出所、患者自身、投
与される特定化合物、投与経路、及び患者における根底
となる他の病状の存在等に応じて広範囲にわたる。典型
的には、化合物類は一日当たり約1 mg/kgないし約200 m
g/kgの適量範囲で鎮痛効果を示す。毎日の反復投与が望
ましく、上に略述された条件に従って多様であろう。典
型的には、化合物類は一日に１−４回投与されよう。
本発明化合物類は、種々の経路で投与できる。経口投
与されると、これらは有効である。化合物類はまた、非
経口的（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は鞘内）に
投与できる。
与されると、これらは有効である。化合物類はまた、非
経口的（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は鞘内）に
投与できる。
製薬組成物類は、この技術で知られた手法を利用して
調製できる。典型的には、化合物の拮抗量又は鎮痛量を
製薬上受け入れられる担体と混合する。
調製できる。典型的には、化合物の拮抗量又は鎮痛量を
製薬上受け入れられる担体と混合する。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、ト
ローチ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳濁液のような
固体又は液体へ処方できる。固体単位適量形式は、例え
ば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びコーンス
ターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチン
型のカプセルとするか、又は持続的放出製剤にできる。
別の態様では、式Ｉ化合物は、アラビアゴム、コーンス
ターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテトスターチや
アルギニン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた乳
糖、庶糖、及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤
とともに錠剤化できる。液体製剤は、この技術に知られ
た懸濁剤、甘み剤、風味剤、及び防腐剤を含有する水性
又は非水性の薬学的に受け入れられる溶媒中に活性成分
を溶解することによって調製される。
ローチ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳濁液のような
固体又は液体へ処方できる。固体単位適量形式は、例え
ば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びコーンス
ターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチン
型のカプセルとするか、又は持続的放出製剤にできる。
別の態様では、式Ｉ化合物は、アラビアゴム、コーンス
ターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテトスターチや
アルギニン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた乳
糖、庶糖、及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤
とともに錠剤化できる。液体製剤は、この技術に知られ
た懸濁剤、甘み剤、風味剤、及び防腐剤を含有する水性
又は非水性の薬学的に受け入れられる溶媒中に活性成分
を溶解することによって調製される。
非経口投与には、化合物類は生理学的に受け入れられ
る薬学担体中に理解され、溶液又は懸濁液として投与さ
れる。適当な薬学担体の例は、水、食塩水、デキストロ
ース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動植物ないし合
成起源の油類である。薬学担体は、この技術で知られた
とおりに、防腐剤、緩衝剤糖も含有できる。
る薬学担体中に理解され、溶液又は懸濁液として投与さ
れる。適当な薬学担体の例は、水、食塩水、デキストロ
ース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動植物ないし合
成起源の油類である。薬学担体は、この技術で知られた
とおりに、防腐剤、緩衝剤糖も含有できる。
化合物類は、任意の不活性担体と混和でき、この技術
で知られたとおりに、患者の血清、尿等における化合物
濃度を決定するために実験室検定に利用される。
で知られたとおりに、患者の血清、尿等における化合物
濃度を決定するために実験室検定に利用される。
本出願で使用される用語について。
ａ）「精神病」という用語は、患者、例えばヒトが、人
格の乱れや実現との接触の喪失を特徴とし、しばしば妄
想、幻覚、又は錯覚を伴う器質的及び／又は感情的起源
の主要な精神疾患を経験する際の症状のことである。本
発明化合物類で処置できる精神病の代表的な例は、精神
分裂症と躁病を包含する。
格の乱れや実現との接触の喪失を特徴とし、しばしば妄
想、幻覚、又は錯覚を伴う器質的及び／又は感情的起源
の主要な精神疾患を経験する際の症状のことである。本
発明化合物類で処置できる精神病の代表的な例は、精神
分裂症と躁病を包含する。
ｂ）［処置」という用語は、患者の病気を軽減する能力
のことである。
のことである。
ｃ）「無痛覚」という用語は、正常な痛みの感覚の欠如
又は正常な痛覚の病気のことである。
又は正常な痛覚の病気のことである。
ｄ）「患者」という用語は、例えばモルモット、ハツカ
ネズミ、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー、及び
ヒトのような温血動物のことである。
ネズミ、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー、及び
ヒトのような温血動物のことである。
以下の実施例は、本発明を更に例示するために提示さ
れている。これらは、いかなる形においても本発明を限
定するものと考えられてはならない。
れている。これらは、いかなる形においても本発明を限
定するものと考えられてはならない。
実施例１ 本実施例は、式VIで記述されるピリジニルベンズイミ
ダゾールの製法を例示している。
ダゾールの製法を例示している。
４−ピリジル酢酸塩酸塩（72.4 g,417ミリモル）と1,
2−フェニレンジアミン（30.0 g,277ミリモル）の溶液
を塩酸（4.5M,550 ml）中で調製し、17時間還流した。
冷却溶液を水500 ml中の炭酸ナトリウム150 gに徐々に
添加した。生ずる白色固体を濾過し、乾燥すると、白色
粉末47.8 gを生じ、これを酢酸エチルから再結晶させる
と、薄い緑色板晶として２−（４−ピリジニルメチル）
−1H−ベンズイミダゾールを生じた。融点185−186℃。
2−フェニレンジアミン（30.0 g,277ミリモル）の溶液
を塩酸（4.5M,550 ml）中で調製し、17時間還流した。
冷却溶液を水500 ml中の炭酸ナトリウム150 gに徐々に
添加した。生ずる白色固体を濾過し、乾燥すると、白色
粉末47.8 gを生じ、これを酢酸エチルから再結晶させる
と、薄い緑色板晶として２−（４−ピリジニルメチル）
−1H−ベンズイミダゾールを生じた。融点185−186℃。
実施例２ 本実施例は式VIIで記述されるピリジニルベンズイミ
ダゾールの調製を例示している。
ダゾールの調製を例示している。
酢酸1.5リットル中で、２−（４−ピリジニルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾール（35.0 g,167ミリモル）
と酸化セレン（IV）（31.8 g,287ミリモル）の溶液をつ
くり、アルゴン下に60℃で20時間かきまぜた。熱い溶液
をセライト詰め物に通して濾過し、濃縮してから、５％
重炭酸ナトリウム溶液で徐々に中和した。この水性スラ
リーをジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機
相を乾燥（MgSO4）し、濾過、濃縮し、生じる固体を酢
酸エチルから２回再結晶させると、所望の生成物の1H−
ベンズイミダゾール−２−イル−４−ピリジニル−メタ
ノンを薄い緑色の針晶として生じた。融点221−222℃。
ル）−1H−ベンズイミダゾール（35.0 g,167ミリモル）
と酸化セレン（IV）（31.8 g,287ミリモル）の溶液をつ
くり、アルゴン下に60℃で20時間かきまぜた。熱い溶液
をセライト詰め物に通して濾過し、濃縮してから、５％
重炭酸ナトリウム溶液で徐々に中和した。この水性スラ
リーをジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機
相を乾燥（MgSO4）し、濾過、濃縮し、生じる固体を酢
酸エチルから２回再結晶させると、所望の生成物の1H−
ベンズイミダゾール−２−イル−４−ピリジニル−メタ
ノンを薄い緑色の針晶として生じた。融点221−222℃。
実施例３ 本実施例は、式Ｖで記述されるピペリジニルベンズイ
ミダゾールの調製を例示している。
ミダゾールの調製を例示している。
０℃でかきまぜたエタノール50 mlに、塩化アセチル
（2.5 ml,35ミリモル）を滴加した。５分かきぜた後、
このエタノール性HClをエタノール200ml中の1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル−４−ピリジニル−メタノン
（5.0 g,22.4ミリモル）に添加した。この溶液に酸化白
金IV（0.5 g）と水素（50 lb/in2）を仕込み、20時間振
とうした。溶液を濾過、濃縮し、生ずる固体をメタノー
ルから２−ブタノンで再結晶させると、所望生成物とし
て1H−ベンズイミダゾール−２−イル−４−ピペリジニ
ル−メタノール二塩酸塩を生じた。融点270−272℃。
（2.5 ml,35ミリモル）を滴加した。５分かきぜた後、
このエタノール性HClをエタノール200ml中の1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル−４−ピリジニル−メタノン
（5.0 g,22.4ミリモル）に添加した。この溶液に酸化白
金IV（0.5 g）と水素（50 lb/in2）を仕込み、20時間振
とうした。溶液を濾過、濃縮し、生ずる固体をメタノー
ルから２−ブタノンで再結晶させると、所望生成物とし
て1H−ベンズイミダゾール−２−イル−４−ピペリジニ
ル−メタノール二塩酸塩を生じた。融点270−272℃。
実施例４ 本実施例の目的は、式Ｖで記述された還元ピペリジニ
ルベンズイミダゾールと式IXで記述されるアルキレンフ
ェニル誘導体との間のＮ−アルキル化を例示することで
ある。
ルベンズイミダゾールと式IXで記述されるアルキレンフ
ェニル誘導体との間のＮ−アルキル化を例示することで
ある。
メチルスルホキシド85 ml中で1H−ベンズイミダゾー
ル−２−イル−４−ピペリジニルメタノール二塩酸塩
（5.80 g,19.1ミリモル）、２−（３−クロロプロピ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソ
ラン（6.60 g,27.0ミリモル）、重炭酸カリウム（5.8
g,58.0ミリモル）、及びヨウ化カリウム（触媒量）の溶
液を調製し、アルゴン下に110℃で20時間かきまぜた。
冷却溶液を水中に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。
一緒にした有機層を水で２回洗い、乾燥（MgSO4）し、
オレンジ色の油まで濃縮した。油をシリカゲル（75x160
mm）上でクロマトグラフィにかけ、クロロホルム中10
％メタノールで溶離した。適当なフラクションを一緒に
し濃縮すると、所望の生成物α−［１−［３−［２−
（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−
イル］プロピル］−４−ピペリジニル］−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−メタノールをオフホワイト色の固体と
して生じた。融点77−79℃。
ル−２−イル−４−ピペリジニルメタノール二塩酸塩
（5.80 g,19.1ミリモル）、２−（３−クロロプロピ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソ
ラン（6.60 g,27.0ミリモル）、重炭酸カリウム（5.8
g,58.0ミリモル）、及びヨウ化カリウム（触媒量）の溶
液を調製し、アルゴン下に110℃で20時間かきまぜた。
冷却溶液を水中に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。
一緒にした有機層を水で２回洗い、乾燥（MgSO4）し、
オレンジ色の油まで濃縮した。油をシリカゲル（75x160
mm）上でクロマトグラフィにかけ、クロロホルム中10
％メタノールで溶離した。適当なフラクションを一緒に
し濃縮すると、所望の生成物α−［１−［３−［２−
（４−フルオロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−
イル］プロピル］−４−ピペリジニル］−1H−ベンズイ
ミダゾール−２−メタノールをオフホワイト色の固体と
して生じた。融点77−79℃。
実施例５ 本実施例の目的は、式ＩのＹ位置のヒドロキシメチレ
ン置換基のカルボニルへの酸化と、ケタール保護基の加
水分解を例示することである。
ン置換基のカルボニルへの酸化と、ケタール保護基の加
水分解を例示することである。
ジクロロメタン13 ml中の塩化オキサリル（0.51ml,0.
74 g,5.8ミリモル）のかきまぜた溶液に、窒素下−78℃
で、−50℃より低温に保つような速度で、ジクロロメタ
ン2.5 ml中のジメチルスルホキシド（0.91 g,12ミリモ
ル）を添加した。−78℃で20分かきまぜてから、ジクロ
ロメタン20 ml中のα−［１−［３−［２−（４−フル
オロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル］プロ
ピル］−４−ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾール
−２−メタノール（2.3 g,5.2ミリモル）を注射器から
滴加した。−78℃で更に20分かきまぜた後、トリエチル
アミン（3.0 ml,22ミリモル）を加え、冷却浴を除き、
溶液を１時間かきまぜた。水を加え、層を分離し、水層
をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥
（MgSO4）し、シリカ詰め物に通して濾過（アセトンで
溶離）した。溶離液を濃縮すると、白色フォームを生じ
た。フォームをメタノール50 mlに溶解し、10％塩酸で
処理し、３時間かきまぜた。溶液を５％重炭酸ナトリウ
ムで中和し、濃縮し、ジクロロメタンで２回抽出した。
一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮し、生ずる
固体を酢酸エチルから再結晶させると、４−［４−（1H
−ベンズイミダゾール−２−イル−カルボニル）−１−
ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−
ブタノンをオフホワイト色の固体として生じた。融点15
5−156℃。
74 g,5.8ミリモル）のかきまぜた溶液に、窒素下−78℃
で、−50℃より低温に保つような速度で、ジクロロメタ
ン2.5 ml中のジメチルスルホキシド（0.91 g,12ミリモ
ル）を添加した。−78℃で20分かきまぜてから、ジクロ
ロメタン20 ml中のα−［１−［３−［２−（４−フル
オロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル］プロ
ピル］−４−ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾール
−２−メタノール（2.3 g,5.2ミリモル）を注射器から
滴加した。−78℃で更に20分かきまぜた後、トリエチル
アミン（3.0 ml,22ミリモル）を加え、冷却浴を除き、
溶液を１時間かきまぜた。水を加え、層を分離し、水層
をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥
（MgSO4）し、シリカ詰め物に通して濾過（アセトンで
溶離）した。溶離液を濃縮すると、白色フォームを生じ
た。フォームをメタノール50 mlに溶解し、10％塩酸で
処理し、３時間かきまぜた。溶液を５％重炭酸ナトリウ
ムで中和し、濃縮し、ジクロロメタンで２回抽出した。
一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮し、生ずる
固体を酢酸エチルから再結晶させると、４−［４−（1H
−ベンズイミダゾール−２−イル−カルボニル）−１−
ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−
ブタノンをオフホワイト色の固体として生じた。融点15
5−156℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランシス ピー．ミラー アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ブロードウェイ 336 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/06 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式 ［式中ＹはCO又はCHOHを表わし;TはCO又はCHOHを表わ
し;Xは水素又はC1-6アルキルを表わし;nは整数３又は４
を表わし;RとR1は各々独立に水素、C1-6アルキル、C1-6
アルコキシ、ハロゲン、−OH、又は−CF3を表わす］の
化合物。 - 【請求項２】ＹがCOを表す、特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項３】ＹがCHOHを表す、特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 - 【請求項４】ＴがCOを表す、特許請求の範囲第２項に記
載の化合物。 - 【請求項５】ＴがCHOHを表す、特許請求の範囲第２項に
記載の化合物。 - 【請求項６】ＴがCOを表す、特許請求の範囲第３項に記
載の化合物。 - 【請求項７】ＴがCHOHを表す、特許請求の範囲第３項に
記載の化合物。 - 【請求項８】Ｘが水素又はメチルを表す、特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項９】R1が４−フルオロ−置換器である、特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38903689A | 1989-08-03 | 1989-08-03 | |
| US389,036 | 1989-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0366683A JPH0366683A (ja) | 1991-03-22 |
| JP2954992B2 true JP2954992B2 (ja) | 1999-09-27 |
Family
ID=23536563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2204059A Expired - Fee Related JP2954992B2 (ja) | 1989-08-03 | 1990-08-02 | 抗精神病性化合物類 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0411631B1 (ja) |
| JP (1) | JP2954992B2 (ja) |
| AT (1) | ATE104294T1 (ja) |
| AU (1) | AU625238B2 (ja) |
| CA (1) | CA2022451C (ja) |
| DD (1) | DD296923A5 (ja) |
| DE (1) | DE69008069T2 (ja) |
| DK (1) | DK0411631T3 (ja) |
| ES (1) | ES2055241T3 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| CA2097317C (en) * | 1990-12-14 | 2002-02-12 | Albert A. Carr | Antiallergic piperdinyl benzimidazoles |
| DE69413523T2 (de) * | 1993-03-18 | 1999-05-12 | Merck Sharp & Dohme | Benzimidazole derivate |
| GB9305644D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9306578D0 (en) * | 1993-03-30 | 1993-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5814644A (en) * | 1993-04-15 | 1998-09-29 | Merck Sharp & Dohme, Ltd. | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists |
| EP2473488A4 (en) * | 2009-09-04 | 2013-07-17 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd | SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PAIN AND EPILEPSY |
| US10208023B2 (en) | 2013-03-01 | 2019-02-19 | Mark G. DeGiacomo | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
-
1990
- 1990-08-01 CA CA002022451A patent/CA2022451C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 AU AU60123/90A patent/AU625238B2/en not_active Ceased
- 1990-08-02 DD DD90343200A patent/DD296923A5/de unknown
- 1990-08-02 DK DK90114860.1T patent/DK0411631T3/da active
- 1990-08-02 AT AT90114860T patent/ATE104294T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 JP JP2204059A patent/JP2954992B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 EP EP90114860A patent/EP0411631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 DE DE69008069T patent/DE69008069T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 ES ES90114860T patent/ES2055241T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2055241T3 (es) | 1994-08-16 |
| CA2022451A1 (en) | 1991-02-04 |
| JPH0366683A (ja) | 1991-03-22 |
| AU625238B2 (en) | 1992-07-02 |
| ATE104294T1 (de) | 1994-04-15 |
| EP0411631A1 (en) | 1991-02-06 |
| DE69008069D1 (de) | 1994-05-19 |
| CA2022451C (en) | 2001-01-23 |
| DK0411631T3 (da) | 1994-05-16 |
| EP0411631B1 (en) | 1994-04-13 |
| DD296923A5 (de) | 1991-12-19 |
| AU6012390A (en) | 1991-02-07 |
| DE69008069T2 (de) | 1994-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4908372A (en) | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles | |
| US6441000B1 (en) | Compounds useful in therapy | |
| RU2182150C2 (ru) | Производные бензимидазола, антигистаминная фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4968678A (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
| SK280717B6 (sk) | Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny, | |
| JP2000512296A (ja) | セロトニン再取込み阻害 | |
| KR0128229B1 (ko) | 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용하는 염, 및 이들의 제조방법 | |
| US4820710A (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH06505238A (ja) | ３−ピペリジニルメチルカルボキシレート置換インドール | |
| JP2954992B2 (ja) | 抗精神病性化合物類 | |
| EP0330353B1 (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
| JPH0692404B2 (ja) | ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
| KR101386318B1 (ko) | 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도 | |
| PL182502B1 (pl) | Nowe związki, pochodne bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu | |
| US5182399A (en) | Process for preparing piperidinyl benzimidazoles | |
| US5064840A (en) | Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds | |
| JPH0552834B2 (ja) | ||
| JPH07196648A (ja) | 新規なインドリルアルキルピペラジニルピリジン又はピリミジンの５−シクロブテンジオン誘導体 | |
| JPH05247052A (ja) | Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体 | |
| US5521188A (en) | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| HU209753B (en) | Process for producing of 3-(4-nitrophenoxy)-propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |