JPH0366683A - 抗精神病性化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗精神病剤及び鎮痛剤として有用な新しい部
類のピペリジニルｌ＼ンズイミダゾールトバミン拮抗剤
に間する。発明のもう一つの面は精神病の処置法と痛み
の処置法に間する。発明の更に一つの面は、これらの薬
剤を含有する製薬組成物類に間する。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明に従って、新しい部類の治療剤が発見された。こ
の薬剤は次式によって記述できる。

λ 式中ＹはＣＯ又はＣＨＯ）ｌを表わし；ＴはＣＯ又はＣ
ＨＯＨを表わし；Ｘは水素又はＣ１−６アルキルを表わ
し：ｎは３又は４を表わし；ＲとＲ１は各々独立に水素
、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、
−〇Ｈ１又は−ＣＦ、を表す。

〔課題を解決する手段〕

これらの化合物はドパミン拮抗剤であり、従ってＰｋ病
、精神分裂症等のような精神病の処置に有用である。化
合物類はまた、鎮痛剤でもあり、痛みの処置に使用でき
る。

本出願に使用されている用語について。

ａ）「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、又は臭
素原子のことである。

ｂ）　　’Ｃ１−５アルキル」という用語は、メチル、
エチル、０−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等
のような、１−６個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直
鎖アルキル基のことである。

Ｃ）　　’Ｃ５−ｅアルコキシ」という用語は、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−ブａボキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ｎ−ペンチロ
キシ、ｎ−ヘキシロキシ等のような、１６個の炭素原子
を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基のことである。

ｄ）「ＣＯ」という用語は次の構造 ｅ− をもったカルボニル基のことである。

ｅ）　　ｒ　ＣＨＯＨＪという用語はヒドロキシメチレ
ン基のことである。

ｆ）「ケタール」という用語は、次の置換基のことであ
る。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、式Ｉ
で表わされる塩基化合物又はその中間体の任意のものの
、任意の無毒性有機又は無機酸付加塩に当てはめる意図
がある。適当な塩類を生成する例示的な無機酸類は塩酸
、臭化水素酸、硫酸及び燐酸を包含する。Ｉ！ｉ当な塩
類を生成する例示的な有ｖ１１１はモノ−、ジー及びト
リカルボンｆＫＩ類を包含する。このような酸類の例は
、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、ゲルタール酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、
フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安
息香酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、及びメタンスルホン
酸と２−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン
酸類である。モノ−又はジー酸塩類を生成でき、このよ
うな塩類は水和型又は実質的に無水型で存在できる。概
して、これらの化合物の酸付加塩類は水及び種々の親水
性有機溶媒中で増加した溶解度を示し、また酸付加塩類
はその遊離塩基型に比へて、しばしばより高い融点を示
す。

式■化合物類の幾つかは、非対称中心を含んでいる。本
出願で、式■て表わされる化合物類の一つへの任意の参
照は、特定的な光学異性体又はエナンチオマーないしジ
アステレオマーの混合物を包括する意図がある。特定的
な光学異性体は、キラル静止相でのクロマトグラフィや
、キラル塩形成とその後の選択的結晶化による分離を経
由する分割等のような、この技術で知られた手法によつ
て分離、回収できる。

Ｒが水素以外の場合の式■化合物類では、指定のベンズ
イミダゾール環上に二つまでのこのような置換基が生し
うる。これらの置換基は同じもの又は異なるものであり
うる。これらの置換基はベンズイミダゾール環の４．５
．６、又は７の任意の位置に置くことができる。Ｒ１が
水素以外の場合の化合物類では、指定のフェニル環上に
二つまでのこのような置換基が生しうる。これらの置換
基は、同じもの又は異なるものであってよく、オルト、
メタ、又はパラの任意の位置に置くことができる。

Ｘが水素原子で表わされる場合の式！化合物類では、式
Ｉ化合物類のベンズイミダゾール部分は二つの互変異性
体型で存在できる。この互変異性は平衡状態で存在する
位置異性体を生ずる。Ｘが水素で、ベンズイミダゾール
部分のフェニル環が単一の非水素置換基（すなわちＲが
モノハロゲン原子、モノアルキル、モノアルコキシ、モ
ノヒドロキシ又はモノトリフルオロメチル官能基）で置
換されている場合の化合物類は、一定の平衡状態で位置
異性体混合物として固有に存在できる。これらの化合物
類はこの互変異性体の平衡のため、４．７−又は５，６
−位置異性体混合物として存在しよう。

この互変異性体の平衡は以下のように描くことができる
。

↑　↓ バ 式Ｉ化合物類への任意の参照は、この互変異性で造られ
る互変異性体の任意のもの、又は位置異性体の任意のも
のを包括するものと考げされるへきである。

ｎが３であり、ＲとＲ１が水素又はハロゲンで表わされ
るのが、当面好ましい。

式Ｉに包括される例示的な化合物類は以下を包含する。

ａ）　４−［４（ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−イル
ーカルボニルｌｌ−ピペリジニル］−１−（４−フルオ
ロフェニル）−ｉ７タノン、 ｂ）　４−［４−［（５−フルオロ−ＩＨ−ベンズイミ
ダゾール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジニル
］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン、 ｃ）　４−［４−［（１，５−ジメチル−ＩＨ−ヘンダ
イミダゾール−２−イル）カルボニル］−！−ピペリジ
ニル］−１−（４−フルオロフェニルｌｌ−ブタノン、 ｒｌ）　４−［４−［（５−フルオロ−Ｉｌｌ−ベンズ
イミダゾール−２−イル）カルボニルツー１−ピペリジ
ニル］−１−フェニル−１−ブタノン、 ｅ）　５−フルオロ−α−［＋−（４−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシブチル］−４−ピペリジニ
ル］−１０−ベンズイミダゾール−２−メタノール。

ｆ）　４−［４−［（５−クロロ−１）１−ベンズイミ
ダゾール−２−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリ
ジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノ
ン、 ｇ＞　４−［４−［（５，６−シクロロー１０−ベンズ
イミダゾール−２−イル）カルボニル］−１−ピペリジ
ニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン
、 ｈ）　１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−［［
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベン
ズイミダソール−２−イルコカルポニル］−１−ピペリ
ジニル］−１−ブタノン。

式Ｉ化合物類は、この技術で知られた手法を用いて合成
できる。これらの化合物類を調製する一つの方法は、Ｙ
がｃＱ又はＣＨＯＨで表わされる場合の式Ｖで記述され
るピペリジニルベンズイミダソール中間体の一つを初め
に合成することてある。

ＹがＣＯで表わされる場合の中間体類は、下に反応経路
！で示されるとおりに調製できる。

反応経路ｉ 段階Ａ 式■ アシル化 ↓ 段１１１Ｂ 脱保護 ↓ 式１１で、Ｒは式【のとおりであり、ＰはＣ１−６アル
キル、又は−ＣＨ２−０−（ＣＨ２）２−ＳしくＣＨ３
）３（ＳＥＭ基〉のようなシラン保護基である。幾つか
のその他の保護基、例えばビニル、ジメチルアミノメチ
ル、及びヒドロキシメチル（そのリチオ誘導体として）
も利用できる。式１１１で、ＥはＣ１−６アルキル・好
ましくはメチル又はエチルで表わされ、２はｔ−８０Ｃ
のような適当な保護基である。式ＩＶで、Ｐ、Ｚ、及び
Ｒは上のとおりであり、ＹはＣＯで表わされる。

式Ｖで、Ｘは水素又はＣｔ−ｅアルキルで表わされ、Ｒ
は式Ｉのとおり、またＹはＣＯである。

式Ｖのピペリジニル中間体のｔＪ４ｔｉ！における初期
段階は、式１１で記述されるベンズイミダゾール誘導体
と式１１１で記述されるピペリジニル誘導体との間でア
シル化反応を行なうことである。

当業者に明らかなように、存在しうる任意の保護基を除
いて、式１１のベンズイミダゾールの非反応性置換基が
式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール中に現われるも
のに対応していることが好ましい、Ｘが最終生成物中で
水素で表わされる場合、上に確認された保護基の一つは
、アシル化に先立って、指定の窒素原子上に置かれるべ
きである。

所望の生成物中でＸをＣ１−６アルキルとする場合は、
保護基は不要である。

式１１のベンズイミダゾールの任意、のものをつくる方
法は、この技術に知られている。典型的には、これらは
適当に置換されたベンズイミダゾールをフルキルハライ
ドでＮ−アルキル化することによってつくられる。

式１１の保護されたベンズイミダゾールをつくる方法は
、この技術で周知である０例えば、ベンズイミダゾール
を１０％モル過剰のＮａ）ｌと接触させ、次にモル過剰
のＣｌ−ＣＨ２−０−（ＣＨ２）２−５ｉ（ＣＨ３）ａ
と３０分ないし１時間接触させることにより、ＳＥＭ基
をベンズイミダゾール上に置くことができる０反応は、
典型的には、ジメチルホルムアミドのような非プロトン
性溶媒中で、０℃ないし５０℃の温度範囲で実施される
０式１１の保護されたベンズイミダゾールは、例えばク
ーゲルロア蒸留のような、この技術で知られた手法を用
いて、回収、精製できる。

式１１１のピペリジニル誘導体で、ＥもＺも最終生成物
中に保持されず、従って最終生成物の構造に無間係であ
る。式Ｉｌｌのピペリジニル誘導体をつくる方法も、こ
の技術で知られている。

式１１のベンズイミダゾールと式１１１のピペリジニル
誘導体との間のアシル化反応は、この技術で知られた手
法を利用して実施できる。典型的には、式１１のベンズ
イミダゾール誘導体の溶液をｎ−ブチルリチウムのよう
な有機リチウム化合物と、約５分ないし約３０分の範囲
、より好ましくは約１５分の時間に、約−９０℃ないし
約・５０℃の温度範囲、より好ましくは約−７８℃で接
触させる。有機リチウム化合物は、利用されるベンズイ
ミダゾール誘導体のモル当たり、約１．０ないし約１．
１当量の量で存在し、より好ましくはベンズイミダゾー
ル誘導体とほぼ同量で存在しよう０反応は、典型的には
、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で実施される
。

次に式Ｉｌｌのピペリジニル誘導体が、ベンズイミダゾ
ール誘導体に対してほぼ同じモル量で存在するまで、こ
れを反応帯域に添加し、反応媒体を約−７８℃ないし約
０℃に温める０反応を約２０分ないし約５時間の範囲の
時間、より好ましくは約３０分間に持続させる。次に反
応を例えば飽和塩化アンモニウム水溶液やメタノールの
ようなプロトン源で停止さ仕る。

このアシル化反応によってつくられる式１ｖのピペリジ
ニル誘導体は、水の添加後の酢酸エチルでの抽出のよう
な、この技術で知られた手法によって回収できる。所望
のピペリジニルベンズイミダゾールは有機相に所在する
であろう、有機相を典型的には、更に合成に利用する前
に、乾燥し濃縮する。上記の脱保護反応の前に、式１■
のピペリジニルベンズイミダゾールを精製する必要はな
い。

所望により、この技術で知られたクロマトグラフィの手
法によって、これを精製できる。

反応順序の次の段階は、上でつくられるピペリジニルベ
ンズイミダゾールを脱保護反応にかけて、Ｚで表わされ
る保護基と、Ｐ（ＰはＣ１−６アルキルでないとの条件
つき）で表わされる保護基を除くことである。

この脱保護反応は、この技術で周知の手法を利用して実
施できる。典型的には、式１ｖの保護ピペリジニルベン
ズイミダゾールを温和な酸加水分解にかけると、分子上
にある保護基が除かれる。トリフルオロ酢酸が適した温
和な酸であり、典型的には０℃ないし室温で使用される
。

この加水分解でつくられる式Ｖの脱保護ピペリジニルベ
ンズイミダゾール中間体は、酢酸エチルでの抽出のよう
な、この技術で知られた手法によって回収できる０反応
帯域は、典型的には抽出に先立って、重炭酸ナトリウム
のような塩基で中和される。脱保護ピペリジニルベンズ
イミダゾールは、有機相に位置づけられよう、典型的に
は、更に精製する前に、有機相を乾燥、濃縮する。

式Ｖの脱保護ピペリジニルベンズイミダゾール。

中間体を、所望により、この技術で知られた手法によっ
て精製できる８例えば、一つの適当な手法は、上で得ら
れる濃縮物を、溶離剤として酢酸エチルのような有機溶
媒を利用するフラッシュ・クロマトグラフィにかけるこ
とである一溶Ｊｉｌ液を蒸発させ、生ずる生成物を例え
ばシクロヘキサンのような適当な溶媒から再結晶させる
ことができる。

その他の適当な溶媒系は、当業者に容易に明らかであろ
う。

ＹがＣＨＯＨで表わされる場合の式Ｖのピペリジニルベ
ンズイミダゾール中間体は、反応経路■で記述されると
おりにつくられる。

反応経路■ 段ＰＩＡ ベンジル酸化 ↓ 段ＰＪＢ 接触水素添加 λ 反応の段ＰａＡで、Ｒが式Ｉでのとおりである場合の、
式ｖｌで記述されるピリジニルベンズイミダゾールをベ
ンジル酸化にかけると、式Ｖｌｌのピリジノイルベンズ
イミダソールがつくられる。このベンジル酸化は指定位
置で構造にカルボニル基を導入する。任意選択的段階Ｂ
で、Ｃ１−６アルキル基は、ベンズイミダソール部分の
指定窒素原子上に導入される。このアルキル化反応は、
式Ｉの最終生成物中にこのような置換基を所望する場合
に実施される。段階Ｃで、式Ｖｌｌ又はｖｌｌｌのピリ
ジニルベンズイミダゾールを接触水素添加にかけると、
ＹがＣＨＯＨで表わされる場合の式Ｖのピペリジニルベ
ンズイミダソールがつくられる。この接触還元は、カル
ボニル基をヒドロキシメチレン基に転化し、ピペジン置
換基をピペリジン置換基に転化する。

式■１のピリジニルベンズイミダゾール類の製法は、こ
の技術で知られている。当業者に明らかなように、Ｒ置
換基が式１の最終生成物で所望されるものと同一である
のが好ましい。

式ｖｌのピリジニルベンズイミダゾールのベンジル酸化
は、この技術で知られた手法を用いて実施できる。典型
的には、反応体を酢酸溶液中で、酸化セレン（ＩＶ）の
ような酸化剤と接触させ、約５０℃ないし約７０℃の４
度範囲で約１０〜２４時間にわたって、アルゴンのよう
な不活性雰囲ス下に加熱する。

酸化剤の使用量は決定的ではないが、典型的には１３当
量の量で反応帯域に存在する。残った酸化剤があれば、
これを濾過によって除き、溶液を中和し、粗製ピリジニ
ルベンズイミダゾールケトンを有機溶媒での抽出によっ
て回収する。生ずる有機層を乾燥し、濃縮する。この酸
化でつくられる粗製カルボニル含有ピリジニルベンズイ
ミダゾールを反応の次段階に匣用するか、又はこれをこ
の技術で知られたとおりに精製できる。

段階Ｂの任意のＮ−アルキル化は、この技術で周知の手
法を用いて実施できる。典型的には式Ｖｌｌのピリジニ
ルベンズイミダゾールの溶液をモル過剰の水素化ナトリ
ウムと接触させる。反応体を）・ルエンやＤＭＦのよう
な溶媒中で、はぼ室温ないし約１００　’Ｃの温度範囲
で、０．５ないし５時間にわたって一緒にかきまぜる。

次にモル過剰量の適当なアルキルハライドを反応帯域に
加え、反応体をほぼ室温ないし約１００℃の温度範囲で
０．５〜２４時間にわたって一緒にかきまぜる０反応を
水の添加によって停止させ、生ずる式ｖｌｌｌのピリジ
ニルベンズイミダゾールは、酢酸エチルのような溶媒で
の抽出と、その後生ずる有機層の濃縮によって、反応帯
域から回収できる。任意に、この技術で知られたとおり
に、これをクロマトグラフィや再結晶によって、これを
精製できる。

式Ｖｌｌ又はν１１１のカルボニル含有ピリジニルベン
ズイミダゾールの接触水素添加は、この技術で知られた
手法を用いて実施できる。典型的には、式Ｖｌｌ又はｖ
ｌｌｌの化合物をアルコール溶媒中で白金やロジウムの
ような触媒と接触させる。所望により、触媒を炭素、シ
リカ、又はこの技術で知られたその他任意の支持体に担
持てきる。触媒使用量は決定的でないが、典型的には、
１−２０重量％で存在する０次に、反応帯域に１−１０
０気圧の水素を仕込み、約４当量の水素が消費されるま
で反応を進める。触媒を濾過によって除き、生成物、す
なわちＹがＣＨＯＨで表わされる場合の式Ｖのピペリジ
ニルベンズイミダゾールは、この技術で知られたとおり
に、抽出又は濃縮によって回収される。所望により、化
合物はこの技術で知られたとおりに、クロマトグラフィ
又は再結晶によって精製される。

ＹがＣＯ又はＣＨＯＨて、またＴがＣＯで表わされる場
合の式Ｉ化合物類は、下に反応経路１１１で描かれてい
るように、式■のピペリジニルベンズイミダゾール中間
体の一つと下の式１ｘで記述されるアルキレンフェニル
誘導体との間のＮ−アルキル化反応を経由してつくるこ
とができる。

反応経路■ Ｎ−アルキル化 ↓ 式■ 式Ｖで、Ｒは弐〇で定義されたとおりであり、Ｙは所望
の最終生成物に応してＣＯ又はＣＨｌ）Ｈである。

式１ｘで、Ｒ１とｎは式Ｉのとおりてあり、Ａはハロゲ
ン原子である０式ＩＸのアルキレンフェニル誘導体類は
、その製法とともに、この技術で知られている。

当業者に明らかなように１式Ｖのピベリジニルヘンズイ
ミダゾール中間体と式ＩＸのアルキレンフェニル誘導体
の非反応性置換基が、最終生成物に現われるものに対応
するのが好ましい。例えば、所望の生成物が４４４−（
ｌ１ｌ−ベンズイミダゾール−２−イル−カルボニル）
−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１−ブタノンの場合、これは４−（２−ベンズイミダ
ゾイル）ピペリジンとρ−フルオローδ−クロロプチロ
フエノンとの間のＮ−アルキル化反応を実施することに
よってつくられる。

Ｎ−アルキル化反応を実施するに先立って、式１×のア
ルキレンフェニル誘導体のカルボニル部分にケタール保
護基を置くのが望ましい。これはＲ１がフッ素で表わさ
れる場合に特に望ましい。このケタール保護基は分子上
に置かれ、この技術で周知の手法を用いて、Ｎ−アルキ
ル化反応生成物から除去できる。

上の反応経路１１１に描かれたＮ−アルキル化は、この
技術で知られた手法に従って達成される。このＮ−アル
キル化反応は、典型的には、Ｋ２ＣＯ２、Ｎａ２ＣＯ３
、ＮａＨＣＯ３、又はＫＨＣＯ３のような塩基の存在下
に実施されろ。典型的には、塩基は使用のピペリジニル
ベンズイミダソールのモル当たり約ｌないし約３当量の
量で反応帯域に存在しよう。

式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾール中間体と式１×
のアルキレンフェニル誘導体が、はぼ同じモル量で反応
帯域に存在するのが好ましい、しかし、いずれかの反応
体の中程度の過剰量は反応に有害ではない。また、高温
で反応を実施するのも好ましい。典型的には、約５０℃
ないし約１００℃の温度範囲で、約３０分ないし約４８
時間にわたって、反応体を一緒にかきまぜる。反応は、
典型的には、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、ベンセン又はトルエンのような
有機溶媒中でも実施されろ。

式■のビペリジニルヘンズイミダゾール誘導体は、水添
加後の酢酸エチルでの抽出のような、この技術で知られ
た手法に？だって、反応帯域から回収できる。所望のピ
ペリジニルベンズイミダゾールは、有機相に所在しよう
。有機相は、典型的には、慣用の手法を利用して、更に
精製する前に乾燥、Ｊ縮される。

ピペリジニルベンズイミダゾールを、この技術で知られ
た手法に従って精製できる０例えば、一つの適当な手法
は、上で得られる濃縮物を、溶離剤として酢酸エチルの
ような有機溶媒を利用するフラッシュ◆クロマトグラフ
ィにかけることである。溶離液を蒸発させ、生ずる生成
物を例えばシクロヘキサンのような適当な溶媒から再結
晶できる。その他の適当な溶媒系は、当業者に自明であ
ろう。

ＹとＴがいずれもヒドロキシメチレン基（ＣＨＯＨ）で
表わされる場合の式１化合物類は、下の反応経路１ｖに
描かれた方法によってつくられる。

反応経路■ λ 式１　　Ｙ＝ＣＯ又はＣＨＯＨ，Ｔ＝ＣＯ還二元 ↓ λ 式■、　Ｙ＝Ｔ＝ＣＨＯＨ ＹがＣＯ又はＣＨＯＨで表わされ、ＴがＣＯて表わされ
、またＲ、Ｒ，、及びｎが所望の生成物中のとおりであ
る場合の式ｌて記述されるピペリジニルベンズイミダゾ
ール誘導体を還元反応にかけると、ＹとＴが描かれたと
おりに、ともにＣＨＯＨで表わされ、Ｒ，Ｒ，及びｎが
上に定義されたとおりである場合の式■の所望のピペリ
ジニル誘導体がつくられる。例えは、所望の生成物がα
−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロ
キシブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダソール−２−メタノールの場合、これは４−［４−（
１）Ｉ−ベンズイミダゾール−２−イル−カルボニル）
−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１−ブタノンを還元することによってつくられる。

還元反応は、この技術でＰ１′ｆｒＪの手法を利用して
実施できる。典型的には、ＹがＣＯ又はＣＨＯＩ−１で
表わされ、ＴがＣＯで１表わされる場合の式Ｉのピペリ
ジニルベンズイミダゾールを、水素化ホウ素ナトリウム
又はカリウムのような還元剤と接触させる。

還元剤は、一般に約１ないし約４当量、より好ましくは
ｌ・２当量の量で存在する。還元は、室温ないし溶媒の
還流温度の範囲の温度、好ましくは室温で実施される。

還元は、典型的には、メタノール、エタノール又はイソ
プロパノールのようなアルコール中で実施される。

還元ずみのピペリジニルベンズイミダゾールは、反応！
ｆａｌｌ＋で式ｉ化合物類について既述のものと同様な
手法を用いて、回収、精製できる。

その代わりに、還元は、この技術で知られた手法に従っ
て、白金、ルテニウムのような触媒を利用して、水素添
加によって実施できる。

ＹがＣＯで表わされ、ＴがＣＨＯＨで表わされる場合の
式！化合物類も、この技術で知られた手法を利用してつ
くることができる。これらの化合物をつくる一つの方法
は、下の反応経路Ｖに描かれている。

反応経路Ｖ 段階Ａ ｔ二４五−も」５止 ↓ λ 式【ａ 段階Ｂ 駈豆１ ↓ Ｙが（：０で表わされ、ＸとＲが式■でのとおりである
場合の式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾール中間体は
、Ｂがシリル保護されたヒドロキシメチレン基で、Ａが
ハロゲン原子、Ｒ１とｎが式■でのとおりである場合の
式Ｘで記述されるアルキレンフェニル誘導体によってＮ
−アルキル化される。

このＮ−アルキル化は、Ｒ，Ｒ，、Ｘ及びｎが式■での
とおりで、Ｙがカルボニル、及びＢがシリル保護された
ヒドロキシメチレン基である場合の式Ｉａで描かれる保
護ピペリジニルベンズイミダゾールを生ずる０次に、所
望の式■化合物は、式Ｉａの保護ピペリジニルベンズイ
ミダゾールを脱保護にかけると、それによってシランエ
ーテル保護基はヒドロキシメチレン基に転化され、他の
置換基は未変化のまま残る。

式■のピペリジニルベンズイミダゾール出発材料中のＲ
とＸで表わされる置換基は、所望の式■生成物中のもの
に対応すべきである。式Ｘのアルキレンフェニル誘導体
の非反応性置換基は、シランエーテル保護基を例外とし
て、所望生成物中のものに対応すべきである。Ｂは任意
適当なシラン保護基によって表わされる。適当なシラン
保護基の代表的な例は、ｔ−ブチルジメチルシリル又は
ｔ−ブチルジフェニルシリルを包含する０式Ｘのシリル
化されたアルキレンフェニル誘導体の製法は、この技術
で知られている。

例えば、式！の所望化合物がα−（４−フルオロフェニ
ル）−４−［４−（２−ベンズイミダゾイル）−１−ピ
ペリジンブタノール］の場合は、適当な出発材料は、４
−（２−ベンズイミダゾイル）ピペリジンと１・（４−
フルオロフェニル）−１）リフチルシリロキシ−４−ク
ロロブタンである。

式Ｖのピペリジニルベンズイミダゾールと式Ｘのシリル
化アルキレンフェニル誘導体との間のＮ−アルキル化反
応は、反応経路１１１のＮ−アルキル化と同じ方法で実
施できる。それによって生ずる式Ｉａの保護ピペリジニ
ルベンズイミダゾールは、抽出や濃縮のような、この技
術で知られる手法を用いて、反応帯域から回収できる。

この粗生成物を上に描かれた脱保護反応にかけるか、又
はクロマドグラフィ精製や適当な溶媒系からの再結晶の
ような、この技術で知られた手法を用いて、これを精製
できる。

脱保護反応は、この技術で周知の手法を用いて実施でき
る。典型的には、シリルエーテル保護基は、式１ａのピ
ペリジニルベンズイミダゾールを、例えばフッ化テトラ
アチルアンモニウムのようなフッ化物イオン給源と、室
潅でテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で
接触させることによって除去される。

この脱保護反応を経由してつくられる式■のピペリジニ
ルベンズイミダゾールは、反応帯域に水を添加後、酢酸
エチルで抽出し、続いて生ずる有機相を乾燥し濃縮する
など、この技術で知られた手法によって、反応帯域から
回収できる。弐Ｉの粗製ピペリジニルベンズイミダゾー
ルは、式Ｉ化合物のｍａｙについて反応経路１１１で論
じられに方法によって精製できる。

はとんとのその池の有機化合物類でのように、式ｌ化合
物ＩＩ並びに式■の中間体は、この技術で周知のその他
の手法を利用してつくることができる０例えば、ＹとＴ
がともにＣ）ＩＯＨで表わされる場合の式■化合物類は
、次の２段階反応ｇ路によってもつくられる。初めに、
ＹがＣＨＯＨで表わされる場合の式Ｖで記述されるピペ
リジニル中間体と、反応経路Ｖの式Ｘて記述されるシリ
ル化アルキレンフェニル誘導体とで、Ｎ−アルキル化反
応が実施される。このＮ−アルキル化反応は、反応経路
１１１のＮ−アルキル化と同し方法で実施できる。この
Ｎ−アルキル化は、ＹがＣＨＯ）Ｉ　ＳＴがシリル保護
されたヒドロキシメチレン基で表わされ、またＲ、Ｒ１
、及びｎが式Ｉのとおりである場合の式Ｉで記述される
化合物を生ずる。次に、所望の式ｌ化合物は、反応経路
Ｖで論しられた脱保護反応を用いて、シリルエーテル保
護基を除くことによってつくられる。所望の式ｌ化合物
は、上の反応経路１１１で教示された手法を用いて、回
収、精製できる。

ＹがＣＨＯＨで表わされる場合の式Ｖのピペリジニルベ
ンズイミダゾール中間体は、下に描かれた代わりの反応
経路を経てもつくることができる。

反応経路■ 段ＦｉＡ 式ｎ 式×１ 縮二合 ↓ 段階Ｂ 脱保護 ↓ λ Ｒが式Ｉのとおりで、ＰがＣ１−６アルキル、適当なシ
ラン保護基、又は反応経路Ｉで記述されたぞの他の保護
基の−っである場合の式１１で既述されととおりのベン
ズイミダゾールと、２がｔ−ＢＯＣ基のような適当な保
護基である場合の式×１で記述されるピペリジニルアル
デヒドとの間で、縮合反応が行なわれる。これは、Ｒ，
Ｐ、及びＺが上に定義されたとおりで、Ｙがｃ　ＨＩ）
Ｈで表わされろ場合の式Ｖ゛て記述される保護ピペリジ
ニルベンズイミダゾールを生ずる。次に、この保護され
たピペリジニルベンズイミダゾールを脱保護反応にかけ
ると、ＹがＣ１１０Ｈで表わされる場合の所望の式Ｖピ
ペリジニルベンズイミダソール中間体を生ずる。

式１１のベンズイミダソールと式×１のピペリジニルア
ルデヒドの製法は、この技術で知られている。

当業者に明らかなように、ベンズイミダゾールの非反応
性ｌｉｔ換基が所望生成物のものに対応するのが好まし
い。Ｘを水素とする場合は、縮合反応に保護ベンズイミ
ダソールを利用する必要がある。

反応経路Ｉでのように、Ｘが水素原子で表わされる場合
は、典型的にはシラン保護基が利用される。

ＸがＣ４−６アルキルで表わされる場合は、この位置で
保護基を使用する必要はない。

縮合反応は、反応経路Ｉのアシル化について教示された
ものと同し方法を使用して、式１１１のピペリジニル誘
導体の代わりに式Ｉ１のビベリジニルアルデヒトを使用
して実施できる。生ずる生成物も、同しように回収され
、任意に精製できる。脱保護反応、並びに以後の回収及
び任意の精製も、反応経路Ｉで実施された脱保護反応と
同様に実施できる。

ＹがＣＨＯＨで表わされ、ＴがＣＩ３又はＣＨＯ）Ｉで
表わされる場合の式■化合物類も、反応経路ｖｌてすぐ
上に記述されたものと類似の反応経路を利用してつくる
ことができる０反応経路ν１で記述された式のベズイミ
ダゾールの一つと、式Ｘ１１で記述されるアルデヒド誘
導体との間で、縮合反応が実施される。

式中ｎとＲ７は式Ｉでのとおりであり、またＴを最終生
成物中で（Ｑで表わす時はＴはケタール保護基てあり、
Ｔを最終生成物中でＣＨＯＨで表わす時はＴはシリル保
護されたヒドロキシメチレン基である。

縮合反応は、反応経路ｖｌですぐ上に教示されたものと
同様な方法で実施される。Ｐがシラン保護基で表わされ
る場合、又はＴがシリル保護されたヒドロキシメチレン
基で表わされる場合は、これらは反応経路■及び反応経
＃ｉＶで上に教示された適当な方法を用いて、縮合反応
生成物から除去できる。Ｔがケタール保護基で表わされ
る場合は、これを希鉱酸の存在下に加水分解を経て除去
できる。

当業者に明らかなように、式Ｖのピペリジニルベンズイ
ミダゾール中にＹて表わされる置換基は、この技術でχ
■られているとおり、標準的な酸化還元反応を利用して
操作できる。このように、この技術で知られた手法を用
いてカルボニル置換基を容易に還元でき、それによって
ヒドロキシメチレン置換基を生ずる。同様に、ヒドロキ
シメチレン基をカルボニル基へ酸化できる。

〔発明の効果〕

式ｒ化合物類はドパミン拮抗剤であり、精神分裂症、１
桑病等のような精神疾患のｆｉ置に有用である。化合物
類はドパミン拮抗剤であるから、これらはへロベリドー
ルやチオリダジンのような既知のドパミン拮抗剤が現在
処方されているような、任意の医学的症状の処置に有用
であろう。

これらの化合物の抗精神病的有用性を実証する一つの方
法は、密集状態のハツカネズミにおけるアンフェタミン
の致死量に拮抗する能力によるものである。この試験は
抗精神病活性を検出するための審査法としてこの技術で
周知である。

この試験を実施する一つの方法は、密集条件下にハツカ
ネズミ２０匹を一緒に閉じ込めることである。第二の群
は、対照群として、同し条件下に閉じ込められる。典型
的には、２９Ｘ１８χ１３　ｃｍの寸法のケージが利用
される。

ハツカネズミ２０匹の群にヒヒクル又は試験化合物０．
０１−２５　ｍｇ／ｋｇをｌ１ｌＪ内に投与する。約３
０分後、全群にｄ−アンフェタミンｆＪＲ酸塩２０　ｍ
ｇ／ｋｇをＭ膜内に投与する。対照群の約８０％は１８
〜２４時間以内に死亡しよう。試験化合物を受けた群は
、対照群より統計的に低い死亡率を示すであろう。

式■化合物類はまた、セロトニン５）ＩＴ２受容体での
セロトニン効果を遮断する。これらの化合物は、例えば
ハロペリドールやクロルフロマシンのような、現在臨床
医に利用されるその他のドパミン拮抗剤より低い錐体外
路の副作用を示すであろう。

これらの抗精神病性状を現わすためには、化合物類は、
ドパミンがドパミン受容体に対してもつ効果に十分に拮
抗する量で投与される必要がある。

これらの化合物がこの拮抗効果を示す際の適量範囲は、
処置される特定疾病、患者の病状の程度、患者自身、投
与されろ特定化合物、投与経路、及び患者におけろ根底
となる池の＠気の存在等に応して広い範囲に及んでいる
。典型的には、化合物類は一日当たり約０．０１　ｍ３
１ｋｇないし約２５　ｍ３１ｋｇの適量範囲で、抗精神
病効果を示す。毎日の反復投与が望ましく、七に略述さ
れた諸条件に従って多様でありうる。典型的には、化合
物類は一日に１−４回投与されよう。

式Ｉ化合物類は、＆Ｉ痛性状も現わし、痛みの処置に有
用である。

これらの化合物の鎮痛有用性を決定する一つの方法は、
次の試験手順に従うことである。５−１０匹の群にｌ−
２００ＩＩｇ／ｋｇの化合物を皮下又は胃内に投与する
。試験化合物を投与してから３０分後、ハッカネズミに
０．２５％Ｖ／Ｖ酢酸溶液０．４　ｎ＋Ｉを投与すべき
である。酢酸投与の５分後、痛みのきざしである、もが
きゃもだえの兆候について、ハツカネズミを観察する。

化合物を投与されたハッカネズミが試験期間中に痛みの
兆候（もがき、もだえ〉を示さないなら、化合物は有意
の鎮痛活性をもっと考えられる。

これらの化合物がこの鎮痛効果を示す適量範囲は、患者
が受けている痛みの水準、痛みの出所、患者自身、投与
される特定化合物、投与経路、及び患者における根底と
なる他の病状の存在等に応じて広範囲にわたる。典型的
には、化合物類は一日当たり約Ｉ　Ｉｍｇ／ｋｇないし
約２００　ｍｇ／ｋｇＯ’）適量範囲で鎮痛効果を示す
。毎日の反復投与が望ましく、上に略述された条件に従
って多様であろう。典型的には、化合物類は一日に１−
４回投与されよう。

本発明化合物類は、種々の経路で投与できる。

経口投与されると、これらは有効である。化合物類はま
た、非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は鞘
内〉に投与できる。

製薬組成物類は、この技術で知られた手法を利用して調
製できる。典型的には、化合物の拮抗量又は鎮痛量を製
薬上受は入れられる担体と清合する。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳ＪＡ液のような
固体又は液体へ処方できる。固体単位適量形式は、例え
ば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びコーンス
ターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチン
型のカプセルとするか、又は持続的放出製剤にてきる。

別の態様では、式■化合物は、アラビアゴム、コーンス
ターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテトスターチや
アルギニン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤と鞘み合わせた乳
糖、庶糖、及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤
とともに錠剤化できる。

液体製剤は、この技術に知られた懸濁剤、甘み剤、風味
剤、及び防腐剤を含有する水性又は非水性の薬学的に受
は入れられる溶媒中に活性成分を溶解することによって
ｐｉＩ！される。

非経口投与には、化合物類は生理学的に受は入れられる
薬学担体中に溶解され、濱）夜又は懸濁液として投与さ
れる。適当な薬学担体の例は、水、食塩水、デキヌトａ
−ス濱液、果糖溶液、エタノール、又はＩＪＪ　Ｍ物な
いし合成起源の油類である。

薬学担体は、この技術で知られたとおりに、防腐剤、緩
衝剤等も含有できる。

化合物類は、任意の不活性担体とン昆和てき、この技術
で知られたとおりに、患者の［ｌ１１１清、犀等におけ
る化合物濃度を決定するために実験室検定に利用される
。

本出願で使用される用語について。

ａ）　　ｒ精神病」という用語は、患者、例えばヒトが
、人格の乱れや現実との接触の喪失を特徴とし、しばし
ば妄想、幻覚、又は錯覚を伴う器質的及びｌ又は感情的
起源の主要な精神疾患を経験する際の症状のことである
。本発明化合物類で処置できる精神病の代表的な例は、
精神分裂症と線屑を包含する。

ｂ）　　ｒ処置」という用語は、患者の病気を軽減する
能力のことである。

ｃ）　　ｒ無痛覚」という用語は、正常な痛みの感覚の
欠如又は正常な痛覚の病気のことである。

ｄ）「患者」という用語は、例えばモルモット、ハツカ
ネズミ、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー　及び
ヒトのような温血動物のことである。

〔実施例〕

以下の実施例は、本発明を更に例示するために提示され
ている。これらは、いかなる形においても本発明を限定
するものと考えられてはならない。

実施例１ 本実施例は、式ｖｌで記述されるピリジニルベンズイミ
ダソールの製法を例示している。

４−ピリジル酢酸塩酸塩（７２，４ｇ、　４１７ミリモ
ル）と１．２−フェニレンジアミン（３０，０ｇ、　２
７７ミリモル）の溶液を塩Ｗｌ　（４，５Ｍ、　５５０
　ｍｌ）中で調製し、１７時間還流した。冷却溶液を水
５００　ｇｅｔ中の炭酸ナトリウム１５０　ｇに徐々に
添加した。生ずる白色固体を濾過し、乾燥すると、白色
粉末４７．８　ｇを生じ、これを酢酸エチルから再結晶
させると、薄い緑色板晶として２−（４−ピリジニルメ
チル）−１８−ベンズイミダゾールを生じた。融点＋８
５−１８６℃。

実施例２ 本実施例は式Ｖｌ＋で記述されるピリジニルベンズイミ
ダゾールの調製を例示している。

酢酸１．５リツトル中で、２−（４−ピリジニルメチル
）−ＩＨ−ベンズイミダゾール（３５，０ｇ、　１６７
ミリモル〉と酸化セＬ、　ン（ＩＶ）（３１，８ｇ、　
２８７ミリモル）ノ溶液をつくり、アルゴン下に６０℃
で２０時間かきまぜた。

熱い溶液をセライト詰め物に通して濾過し、濃縮してか
ら、５％重炭酸ナトリウム溶液で徐々に中和した。この
水性スラリーをジクロロメタンで２回抽出した。−緒に
した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ／、濾過、濃縮し
、生ずる固体を酢酸エチルから２回再結晶させると、所
望の生成物のＩＨ−ベンズイミダゾール−２−イル−４
−ピリジニル−メタノンを薄い緑色の針晶として生した
。融点２２１−２２２℃。

実施例３ 本実施例は、式Ｖで記述されるピペリジニルベンズイミ
ダゾールのＩｌｌを例示している。

０℃でかきまぜたエタノール５０層１に、塩化アセチル
（２，５ｍｌ、　３５ミリモル）を滴加した。５分かき
まぜた後、このエタノール性ＨＣＩをエタノール２００
１中のＩＨ−ベンズイミダソール−２−イル−４−ピリ
ジニル−メタノン（５，０ｇ、　２２．４ミリモル）に
添加した。

この溶液に酸化白金ＩＶ（０，５ｇ）と水素（５０ｌｂ
／１ｎ２）を仕込み、２０時時間上うした。溶液を濾過
、濃縮し、生ずる固体をメタノールから２−ブタノンで
再結晶させると、所望生成物として！Ｈ−ベンズイミダ
ゾールー２−イル−４−ピペリジニル−メタノール二塩
酸塩を生した。融点２７０−２７２℃。

実施例４ 本実施例の目的は、式■て記述された還元ビペＪジニル
ベンズイミダゾールと式Ｉ×で記述されるアルキレンフ
ェニル誘導体との間のＮ−アルキル化を例示することで
ある。

メチルスルホキシド８５ＩＩｌｌ中で１０−ベンズイミ
ダゾール−２−イル−４−ビベリジニルメタノールニ塩
酸塩（５，８０ｇ、　１９．１ミリモル〉、２−（３−
クロロプロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジオキソラン（６，６０ｇ＋　２７．０ミリモル
）、重炭酸カリウム（Ｌ８ｇ＋５８．０ミリモル）、及
びヨウ化カリウム（触媒量）の溶液を調製し、アルゴン
下に１１０℃で２０時間かきまぜた。冷却溶液を水中に
注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。−緒にした有機層
を水で２回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ／、オレンジ
色の油まで濃縮した。

油をシリカゲル（７５＼１６０　！１１１１１）上でク
ロマトグラフィにかけ、クロロホルム中１０％メタノー
ルて溶離した。適当なフラクションを一緒にし濃縮する
と、所望の生成物α−［＋−［３−［２−（４−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロ
ピル］−４−ピペリジニル］−１８−ベンズイミダゾー
ルー２−メタノールをオフホワイト色の固体として生し
た。融点？？−７９℃。

実施例５ 本実施例の目的は、式！のＹ位置のヒドロキシメチレン
置換基のカルボニルへの酸化と、ケタール保護基の加水
分解を例示することである。

ジクロロメタン１３　ｌｌｌ１中の塩化オキサリル（０
，５１ｍ１．０．７４　ｇ、　５．８ミリモル）のかき
まぜた溶液に、窒素下−７８℃で、−５０″Ｃより低温
に保つような速度で、ジクロロメタン２．５　ｍｌ中の
ジメチルスルホキシド（０，９１ｇ、、　１２ミリモル
）を添加した。−７８℃で２０分かきまぜてから、ジク
ロロメタン２０　ｍｌ中のα−〔ｌ・［３−［２−（４
−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イ
ルコブロピル］−４−ピペリジニル］−１８−ベンズイ
ミダソール−２−メタノール（２，３ｇ、　５．２ミリ
モル）を注射器から滴加した。−７８℃で更に２０分か
きまぜた後、トリエチルアミン（３，０ｍｌ、　２２ミ
リモル）を加え、冷却浴を除き、溶液を１時間かきまぜ
た。水を加え、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽
出した。−緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シ
リカ詰め物に通して濾過（アセトンで溶離）した、溶離
液を濃縮すると、白色フオームを生じた。フオームをメ
タノール５０１に溶解し、１０％塩酸で処理し、３時間
かきまぜた。溶液を５％重炭酸ナトリウムで中和し、′
ｌ４Ｉｉ！シ、ジクロロメタンで２＠抽出した。−緒に
した有機層を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）し、濃縮し、生
ずる固体を酢酸エチルから再結晶させると、４−［４−
（ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−イル−カルボニル）
−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１−ブタノンをオフホワイト色の固体として生じに、
融点１５５−１５６℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＹはＣＯ又はＣＨＯＨを表わし；ＴはＣＯ又はＣ
   ＨＯＨを表わし；Ｘは水素又はＣ＿１＿−＿６アルキル
   を表わし；ｎは整数３又は４を表わし；ＲとＲ＿１は各
   々独立に水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＣＦ＿３を表
   わす］の化合物。 ２、ＹがＣＯを表す、特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ３、ＹがＣＨＯＨを表す、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ４、ＴがＣＯを表す、特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ５、ＹがＣＨＯＨを表す、特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。 ６、ＴがＣＯを表す、特許請求の範囲第３項に記載の化
   合物。 ７、ＴがＣＨＯＨを表す、特許請求の範囲第３項に記載
   の化合物。 ８、Ｘが水素又はメチルを表す、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ９、Ｒ＿１が４−フルオロ−置換基である、特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の抗精神病
   量を含む、精神病の処置剤。 １１、特許請求の範囲第１項に記載の化合物を投与する
   ことを含めてなる、ドパミン受容体においてドパミンの
   効果に拮抗する方法。 １２、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の鎮痛量を
   含む、無痛覚を生ずる薬剤。 １３、不活性担体と混合された特許請求の範囲第１項の
   化合物を含めてなる、特許請求の範囲第１項に記載の組
   成物。 １４、上記の不活性担体が製薬上許される担体である、
   特許請求の範囲第１１項に記載の組成物