SK280717B6 - Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny, - Google Patents

Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny, Download PDF

Info

Publication number
SK280717B6
SK280717B6 SK3748-92A SK374892A SK280717B6 SK 280717 B6 SK280717 B6 SK 280717B6 SK 374892 A SK374892 A SK 374892A SK 280717 B6 SK280717 B6 SK 280717B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzo
bis
benzopyridocyclohepta
substituents
compound according
Prior art date
Application number
SK3748-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK374892A3 (en
Inventor
John J. Piwinski
Michael J. Green
Jesse Wong
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK374892A3 publication Critical patent/SK374892A3/sk
Publication of SK280717B6 publication Critical patent/SK280717B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka bis- benzo alebo benzopyridopiperidenových, piperidylidenových a piperazinových zlúčenín, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prípravku a použitia.
Doterajší stav techniky
US patent č. 3 326 924, 3 717 647 a 4 282 233, európska uverejnená prihláška č. 00 425 544 a Villani a spol., Joumal of Medicinal Chemistry, zv. 15, č. 5, str. 750 - 754 (1972)aArzn. Forsh36 1311 - 1314 (1986) opisuje niektoré 1 l-(4-piperidylidén)-5H-benzo(5,6(cyklohepta)l,2-b)pyridíny ako antihistamíny. US patent č. 4 355 036 opisuje niektoré N-substituované piperidylidenové zlúčeniny.
Medzinárodná publikácia číslo WO 89/10369 opisuje zlúčeniny vzorca
jeden z a, b, c a d predstavuje dusík alebo nR11, kde R11 je O-, -CH3 alebo -(CH2)pCO2H, kde p je 1 až 3 a zostávajúca skupina a, b, c, a d sú CH, ktorý môže byť substituovaný R1 alebo R2,
R’aleboR2môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každý nezávisle od druhého znamená halogén, -CF3, -OR10, -C(O)R10, -S(O)eR,2> kde e je 0,1 alebo 2, -N(R10)2, -NO2, -SH, -CN, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R12,
-NR10C(O)R10, alkyl, alkenyl alebo alkinyl, kde alkylové alebo alkenylové skupiny môžu byť substituované halogénom -OR10 alebo -CO2R'° alebo R’a R2môžu spolu tvoriť benzénový kruh, pripojený k pyridínovému kruhu,
R10 predstavuje H, alkyl alebo aryl,
R12 predstavuje alkyl alebo aryl,
R3 a R4môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každý znamená nezávisle od druhého H alebo akýkoľvek zo substituentov, R1 a R2 alebo R3 a R4môžu spoločne predstavovať nasýtený alebo nenasýtený C5 až C7 kruh kondenzovaný k benzénovému kruhu, R5, R6, R7 a R8 nezávisle od seba znamenajú H, -CF3, -CO2R10, -C(O)R10, alkyl alebo aryl, kde alkyl alebo aryl môžu byť substituované -OR10, SR10, -N(R10)2, NO2, -C(O)R10, -OC(O)R12, -CO2R'° a
-OPO3(Rl0)2 alebo jeden z R5, R6, R7 a R8 môže byť spojený s R ako je definované ďalej a znamenajú -(CH2)r-, kde r je 1 až 4, uvedená kombinácia je prípadne substituovaná nižším alkylom, nižším alkoxylom, -CF3 alebo arylom alebo R5 môže byť spojené s R6 a predstavuje =0 alebo =S, a/alebo R7 môže byť spojené s R8 a znamenajú =0 alebo =S,
T predstavuje uhlík alebo dusík s prerušovanou čiarou pripojenou k T, predstavujúcou prípadne dvojitú väzbu, ak je T uhlík, m a n sú celé čísla 0, 1, 2 alebo 3; také, že súčet m plus n sa rovná 0 až 3, ak sa m plus n rovná 1, znamená X -O-, -S(O)e, kde e je 0, 1 alebo 2, -NR10, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(S)NR10, -NR10C(S)-, -C(O)2, alebo -O2C-, kde R10 má definovaný význam, ak m plus n sa rovnajú 2, X predstavuje -O-, -S(O)e, kde e je 0,1 alebo 2 alebo -NR10, ak m plus n znamená O, môže byť X akýkoľvek substituent pre m plus n rovnajúce sa 1 a X môže tiež znamenať priamu väzbu, cyklopropylén alebo propenylén, ak m plus n sa rovná 3, potom je X priama väzba, Ra môže byť rovnaké alebo rozdielne a každý znamená nezávisle od druhého H nižší alkyl alebo fenyl,
Z znamená =0, =S alebo =NR13, kde R13 sa rovná R10 alebo -CN, kde R10 je definované, takže
a) ak Zje O, môže byť R v kombinácii s R5, R6, R7 alebo Rs ako je definované alebo R predstavuje H, alkyl, aryl, -SR12, -N(R1o)2, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl alebo -D, kde -D predstavuje heterocykloalkyl
kde R3a R4majú definovaný význam a W je O, A alebo NR10 a kde Y je N alebo NR:\ uvedený cykloalkyl, alkyl, alkenyl a alkinyl sú prípadne substituované 1 - 3 skupinami, vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogén, -CON(R1o)2, aryl, -CO2R10, aryl, -CO2R10, -OR14-, -SR14, -N(R10)2, -N(R10)-, CO2R10, -COR14, -NO2 alebo -D, kde -D a R10 majú definovaný význam a R14 predstavuje R10, -(CH2)rOR10 alebo -(CH2)qCO2R10, kde r je 1 až 4, q je 0 až 4, uvedené alkenylové a alkinylové R skupiny neobsahujú OH, -SH alebo -N(Rio)2 na uhlíku v dvojitej alebo trojitej väzbe a
b) ak Z znamená =S, R znamená navyše k uvedeným R skupinám aryloxy alebo alkoxy a
c) ak Z znamená =NR13, R znamená H, alkyl, aryl, N(R1o)2, cykloalkyl, alkenyl alebo alkinyl.
WO 89/10369 genericky opisuje zlúčeniny, ktoré môžu mať vzorec
kde Y môže byť NR11 a R11 môže byť -0-, nie sú však špecificky opísané žiadne zlúčeniny s touto štruktúrou.
US 4 826 853 udelený Piwinskemu a spol. 2. mája 1989 je prioritný dokument pre WO 88/03138, ktorý bol publikovaný 5. mája 1988. WO 88/03138 opisuje zlúčeniny vzorca
alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, kde:
jeden z a, b, c a d predstavujú N alebo NR9, kde R9 je 0, -CH3 alebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3 a zostávajúce a, b, c a d skupiny sú CH a zostávajúce skupiny a, b, c a d môžu prípadne byť substituované R1 alebo R2,
R1 a R2môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každý nezávisle znamená halogén, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2Rh, alkinyl, alkenyl alebo alkyl, kde alkylová alebo alkenylová skupina môžu byť substituované halogénom, -OR10 alebo -CO2R10,
R3 a R4môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každý nezávisle znamená H, akýkoľvek zo substituentov R1 a R2 alebo R3a R4spolu môžu znamenať nasýtený alebo nenasýtený kondenzovaný C5-C7 kruh,
R5, R6, R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba každý H, -CF3, alkyl alebo aryl, kde alkyl alebo aryl môžu byť substituované -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -COR10,
-OCOR10, -OCO2R, -CO2R10, -OPO3R10 alebo jeden z R5, R6, R7 a R8 môžu spolu R s definovaným ďalej predstavovať -(CH2)r-, kde r je 1 až 4, ktorý môže byť substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom, -CF3 alebo arylom,
R10 predstavuje H, alkyl alebo aryl,
R11 predstavuje alkyl alebo aryl,
X znamená N alebo C, kde C môže obsahovať prípadne dvojitú väzbu na atóme uhlíka 11, prerušovaná čiara medzi atómami 5 a 6 predstavuje prípadnú dvojitú väzbu, ak je taká väzba prítomná, A a B nezávisle predstavujú H, -R10, -OR11 alebo -OC(O)R10 a ak nie je dvojitá väzba prítomná medzi atómami uhlíka 5 a 6, A a B každý nezávisle znamená H2, -(OR10)2, alkyl a H, (alkyl)2, -H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 alebo -O-(CH2)p-O-, kde p je 2, 3 alebo 4 a R10 má uvedený význam,
Z predstavuje O, S alebo H2 tak, že
a) ak Z je O, R môže byť R spojené s R5, R6, R7 alebo R8 ako je definované alebo R predstavuje H, alkyl, aryl, -SR11, -N(R10)2, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl alebo -D, kde -D predstavuje heterocykloalkyl,
kde R3 a R4majú definovaný význam a W je O, S alebo NR10, kde R10 má definovaný význam, uvedený cykloalkyl, alkyl, alkenyl a alkinyl sú prípadne substituované 1 až 6 skupinami, vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogén, -CON(R10)2, aryl, -CO2R10, -OR12, -SR12, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -COR12, -NO2 alebo -D, kde -D a R10 majú definovaný význam a R12 predstavuje R10, -(CH2)mOR10 alebo -(CH2)qCO2R10, kde R10 má skôr definovaný význam, mje 1 až4aqje0až4, uvedené alkenylové a alkinylové R skupiny neobsahujú -OH, -SH alebo -N(R10)2 na uhlíku, obsahujúcom dvojitú alebo trojitú väzbu,
b) ak Z znamená S, R predstavuje navyše k uvedeným R skupinám aryloxy alebo alkoxy, a
c) ak Z znamená H2, R predstavuje -COOR10, -E-COOR10 alebo -E-OR12, kde E je alkandiyl, ktorý môže byť substituovaný -OR10, SR10, -N(R*°)2 alebo -D, R10 a kde D, R12 majú definovaný význam. Tieto zlúčeniny sú opísané ako účinné pri liečbe alergie a zápalov.
V priebehu výskumu zlúčenín opísaných vo WO 88/03138 bolo všeobecne zistené, že zlúčeniny, ktoré majú karbonylovú skupinu (Z=O) pripojenú k piperidylovému, piperidylidenylovému alebo piperazinylovému atómu dusíka sú oveľa silnejšími antagonistami faktora, aktivujúceho doštičky (PAF) ako zlúčeniny, ktoré majú CH2 skupinu (Z=H2), pripojenú k tomuto atómu.
WO 90/13548, publikovaná 15. novembra 1990 na PCT/US 90/02251, ktorá bola podaná 30. apríla 1990 a nárokuje prioritu US prihlášky č. 345 604, podanú 1. mája 1989 opisuje zlúčeniny podobnej štruktúry’, ako sú zlúčeniny opísané vo WO 88/03138 s tým rozdielom, že R skupina predstavuje N-oxidovú heterocyklickú skupinu vzorca i i, ii, iii alebo iv
kde R9, R10 a R11 môžu byť okrem iných skupín H. Súvisiaca US prihláška č. 625 261, podaná 10. októbra 1990 sa vzťahuje k WO 90/13548.
Nasledovné odkazy opisujú kyslík alebo síru v mostíkovom spojení časti tretieho kruhu molekuly:
1. kanadská prihláška č. 780 443 publikovaná pod menom Sandoz Patents Ltd.,
2. Írsko, prihláška č. 17 764, publikovaná 5. apríla 1964 pod menom Sandoz Patents Ltd.,
3. európska patentová prihláška č. 81 816 337.6, Sandoz A.
G., publikovaná 10. marca 1982,
4. belgická prihláška č. 638 971, Sandoz S. A., publikovaná 21. apríla 1964,
SK 280717 Β6
5. belgická prihláška č. 644 121, Sandoz S. A., publikovaná 20. augusta 1964,
6. US patent 4 609 664, udelený Hasspacherovi, 2. septembra 1986,
7. US patent 3 966 944, udelený Carterovi, 20. júna 1976,
8. US patent 3 803 153, udelený Villanimu, 9. apríla 1974,
9. US patent 3 803 154, udelený Drukkerovi 9. apríla 1974 a 10. US patent 3 325 501, udelený Ettinsenovi a spol. 13. júna 1967.
Žiadny z uvedených odkazov 1 až 10 neuvádza substitúciu na piperidylidenovom dusíku podobnú tej, ktorá je opisaná ďalej.
Špecifické zlúčeniny opísané v európskej patentovej publikácii č. 0 371 805 zahrnujú tiež tieto zlúčeniny:
1. 4-(5H-dibenzo(a,d)cykloheptén-5-ylidén)-1 -(2-pikoly 1)-piperidín,
2. 4-(5H-dibenzo(a,d)cykloheptén-5-ylidén)-1 -(3-pikolyl)-piperidín a
3. 4-(5H-dibenzol(a,d)cykloheptén-5-ylidén)-l-(4-pikolyl)-piperidín, pozri strana 34, riadky asi 38-38. Predpokladá sa, že tieto zlúčeniny majú štruktúru:
Podstata vynálezu
Podstatou navrhovaného riešenia sú bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny, teda zlúčeniny, ktoré majú skupinu (CHR10)j, pripojenú k piperidylovému, piperidylidenovému alebo piperazinylovému atómu dusíka a ktoré majú pyridínovú N-oxidovú skupinu pripojenú k (CHRl0)j skupine, poskytujú prekvapivo dobrú aktivitu ako PAF antagonisty. Tieto zlúčeniny, ako aj ich redukované pyridínové deriváty (t. j. L znamená N), sú tiež všeobecne lepšími antihistamínmi ako zodpovedajúce zlúčeniny, ktoré majú karbonylovú skupinu, pripojenú k piperidylovému, piperidylidenylovému alebo piperazinylovému atómu dusíka. Tieto charakteristické vlastnosti boli objavené najmä pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I)
kde
Z predstavuje skupinu -(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n- alebo
L predstavuje N alebo N+O,
X predstavuje CH, N alebo NR2, kde R2je -O- alebo -CH3 (pre odborníkov bude zrejmé, ak R2 je -CH3, je na atóme dusíka prítomný pozitívny náboj aje prítomný farmaceutický prijateľný protiión, vhodné protiióny sú v odbore dobre známe a ich príklady zahrnujú halogenidy (napríklad Br, ľ, Cľ a F ), NaSO4’, KSO4', alkyl-SOý, aryl-SOý, alkyl-COO’, aryl-COO- a podobne),
R1, R2, R3 a R4môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každý nezávisle od druhého znamená H, halogén, -CF3, OR11, -C(=O)R“, -SR, -S(O)eR13, kde e je 1 alebo 2, -N(R)2, -NO2i OC(=O)R, -COjR, CN, -OCO2R13, -NRC(=O)R alkyl, aryl, alkenyl alebo alkinyl, kde alkylová skupina môže byť substituovaná -OR11, -SR11, -N(R)2 alebo -CO-2R a kde alkenylovú skupina môže byť substituovaná halogénom, -OR13 alebo CO2R, ďalej R’a R2môžu spoločne tvoriť benzénový kruh, kondenzovaný ku kruhu t a/alebo R3 a R4 môžu spolu tvoriť benzénový kruh kondenzovaný ku kruhom,
R5 a R6 každý nezávisle predstavuje H alebo alkyl, kde alkyl môže byť substituovaný -OR11, -SR11 alebo -N(R)2, ďalej R5 môže byť spojený s R6 tak, že predstavujú =0 alebo =S,
R7, R8 a R9 nezávisle od seba znamenajú H, halogén, -CF3, -OR, -C(O)R, -C(O)R, -SR, -S(O)eR3, kde e je Q alebo 2, -N(R)2, -NO2, -CO2R, CN, -OCO2R13, -OCOR11, alkyl, aryl, alkenyl, alebo alkinyl, kde alkylová skupina môže byť substituovaná -OR11, -SR11, -N(R)2 alebo -CO2R11 a kde alkenylovú skupina môže byť substituovanú halogénom, -OR13 alebo -CO2R, n a m sú celé čísla 0, 1 alebo 3 tak, že súčet m plus n sa rovnú 0, 1 alebo 3, ak m plus n sa rovnú 0, Y predstavuje -O-, S(O)e-, kde e je 0, 1 alebo 2, -NR11 alebo priama väzba, ak m plus n sa rovnú 1, Y predstavuje -O-, -S(O)e-, kde e je 0,1 alebo 2 alebo -NR11, ak m plus n sa rovnú 3, Y predstavuje priamu väzbu, R10 predstavuje H alebo alkyl, každý R11 nezávisle predstavuje H, alkyl alebo aryl, každý R13 nezávisle predstavuje alkyl alebo aryl, každý R14 nezávisle predstavuje H alebo alkyl, každý R“ nezávisle predstavuje H alebo nižši alkyl, j predstavuje 1, 2 alebo 3,
T predstavuje CH, C alebo N, s prerušovanou čiarou, pripojenou k T, predstavujúcou dvojitú väzbu, ak je T C a neprítomnou, ak je T CH alebo N, keď Z predstavuje
SK 280717 Β6
prerušovaná čiara medzi atómami uhlíka 5 a 6 predstavuje prípadne dvojitú väzbu, preto ak je dvojitá väzba prítomná, predstavuje každé A a B nezávisle od seba -R11, -OR13, halogén alebo -OC(O)R a ak je dvojitá väzba prítomná medzi atómami uhlíka 5 a 6, predstavuje každé A a B nezávisle -H2, -(OR'3)2, (alkyl a H), (alkyl)2, (-H a -OC(O)Rn), (H a -OR), =0 alebo -NOR14 a s podmienkou, ak Z predstavuje skupinu
a X predstavuje CH a T predstavuje C, takže prerušovaná čiara, pripojená k T predstavuje dvojitú väzbu, potom L predstavuje N+0‘. Výhodne sú v zlúčeninách vzorca (I) R1, R2, R3a R4každý nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej H, alkyl, halogén, -N(RU)2 a -OR11, R5 a R6 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, zahrnujúcej H a nižší alkyl, R7 a R8 sú každý H, R9 je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OR11, -SR11, -N(RH)2 a nižší alkyl, najvýhodnejší je R9, H, T je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej N a C, L je N-oxid (t.j. N+0) a najvýhodnejší je L v polohe para vzhľadom na väzbu pripojenia pyridínového kruhu (kruh w) k zvyšku zlúčeniny, j je 1, R10 je H a R11 je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej H alebo nižší alkyl.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu Z predstavuje
každý nezávisle predstavuje H alebo nižší alkyl, R1, R2, R3 a R4, každý nezávisle predstavuje H, alkyl, halogén, N(R) 2 alebo OR11, R7 a R8 sú obidva H, R9 predstavuje H, halogén, -CF3, -OR11, -SR11, -N(R)2 alebo nižší alkyl a najvýhodnejšie znamená H, T predstavuje N alebo C, L je v polohe para vzhľadom na väzbu pripojujúcej pyridínový kruh k zvyšku zlúčeniny, j je 1 a R10 predstavuje H.
Výhodným uskutočnením zlúčenín (la) sú zlúčeniny vzorca (lb)
lb alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde prerušovaná čiara predstavuje prípadne dvojité väzby,
X predstavuje CH, N alebo N+0‘,
R7 a R8 každý nezávisle znamená H, halogén, -CF3, -OR11, -SR11, -N()2, alkyl, aryl, alkenyl alebo alkinyl s tou podmienkou, keď X predstavuje CH a T predstavuje C, potom prerušovaná čiara pripojená k T predstavuje dvojitú väzbu, potom L predstavuje N+0‘ a všetky ostatné substituenty vo vzorci (lb) majú význam definovaný vo vzorci (I).
Výhodne v zlúčeninách vzorca (lb), prípadne prítomná dvojitá väzba medzi atómami uhlíka v polohe 5 a 6 chýba, R'a R2nezávisle od seba znamenajú každý H, alkyl alebo halogén aR3a R4 každý nezávisle od druhého znamená H alebo halogén, najvýhodnejšie R3 predstavuje H, Cl, Br alebo F v polohe 8 a R4 najvýhodnejšie predstavuje H v polohe 9.
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca (lb) zahrnujú vo vzorci (1), takže sa získajú zlúčeniny všeobecného vzor-
lc (S-enantiomer) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, A, B, T a L majú význam definovaný pri vzorci (I).
Výhodne v zlúčeninách vzorca (la) je neprítomná dvojitá väzba medzi atómami uhlíka 5 a 6 a (a) tak A, ako B sú H2 alebo (b) jeden z A alebo B znamená (H a OH) na rovnakom atóme uhlíka alebo je =0, a druhý je H2, R5 a R6
-(C(R’)2)m-Y-(C(Rí')2)ri- vo vzorci (I), takže sa pripravia zlúčeniny vzorca (Ij)
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde substituenty majú význam uvedený pri vzorci (I).
Výhodne v zlúčeninách vzorca (Ij) znamenajú R1, R2, R3 a R4 nezávisle od seba H, alkyl, halogén, N(R‘ ‘)2 alebo OR11, R5 a R6 každý nezávisle predstavuje H alebo nižší alkyl, R7 a R8 sú na H, R9 predstavuje H, halogén, -CF3, -OR11, -SR11, -NjR11^ alebo nižší alkyl a najvýhodnejšie H, T predstavuje N alebo C s prerušovanou čiarou, pripojenou k T predstavujúcou dvojitú väzbu, ak T znamená C, L je v para polohe vzhľadom na väzbu, pripojujúcu pyridínový kruh k zvyšku zlúčeniny, j je 1, R10 je H a R1 predstavuje H alebo nižší alkyl.
Výhodným uskutočnením zlúčenín vzorca (Ij) sú zlúčeniny vzorca(Ik)
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde
X predstavuje CH, N alebo N'(ľ
R7 a R8 každý nezávisle predstavuje H, halogén, -CF3, -OR, -SR11, -N(R)2, alkyl, aryl, alkenyl alebo alkinyl,
Z predstavuje -C(Ra)2-Y-, -Y-C(Ra)2-, -Y-,
CH2CH2CH2- alebo priamu väzbu, ak Y predstavuje -0-, -S-, NR10 a všetky ostatné substituenty vo vzorci (Ik) majú význam definovaný pre vzorec (I).
SK 280717 Β6
Výhodne znamená v zlúčeninách vzorca (Ik) L skupinu N+0‘, R1 a R2 každý nezávisle znamená H, alkyl alebo halogén, R3 a R4 každý nezávisle predstavuje H alebo halogén, R7 a R8 predstavujú H, Z predstavuje -CH2Y-, -Y-CH2-, -Y-, -CH2CH2CH2- alebo priamu väzbu, keď Y predstavuje -O- alebo -S- a T predstavuje C alebo N s prerušovanou čiarou pripojenou k T, predstavujúcou prípadne dvojitú väzbu, keď sa T rovná C.
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca (Ik) zahrnujú:
Vynález tiež poskytuje farmaceutické prípravky, obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález ďalej zahrnuje spôsob liečby alergickej reakcie alebo zápalu u cicavcov a podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu v prípade, ak je to potrebné.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v rôznych izomérnych (napríklad enantiomémych alebo diastereomémych), ako aj konformačných formách. Vynález zahrnuje všetky také izoméry v čistej forme a vo zmesi vrátane racemických zmesí. Tiež zahrnuje enol formy. Napríklad pyridinylové skupiny substituované hydroxylom môžu tiež existovať vo svojej ketoforme.
Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I) môžu existovať v nesolvatovaných, ako aj solvatovaných formách, zahrnujúcich hydratované formy, napríklad hemi-hydrát. Všeobecne sú solvatované formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a podobne, ekvivalentné nesolvatovaným formám na účely vynálezu.
Ako je definované, pyridínový a benzénový kruh štruktúry vzorca (I) môžu obsahovať jeden alebo viac substituentov R1, R2, R3 a R4 a pyridínový kruh, ktorý obsahuje L (kruh w) môže obsahovať jeden alebo viac substituentov R7, R8 a R9. V zlúčeninách, kde je na kruhu viac ako jeden substituent, môžu byť substituenty rovnaké alebo rozdielne.
Zlúčeniny, ktoré majú kombináciu takých substituentov, sú tiež v rozsahu vynálezu. Čiary na kruhoch pre skupiny R1, R2, R3, R4, R7, R8 a R9 znamenajú, že tieto skupiny môžu byť pripojené v akejkoľvek vhodnej polohe. Napríklad R1 a R2 skupiny môžu byť pripojené k atómu uhlíka v polohe f, g, h alebo i, a skupiny R3 a R4 môžu byť pripojené v akejkoľvek polohe a, b, c alebo d.
R5 a R6 sú pripojene k piperidylovému, piperidylidenylovému alebo piperazinylovému kruhu, môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Rôzne R5 a R6 iné ako H môžu byť pripojené k rovnakým alebo rôznym atómom uhlíka v uvedenom kruhu. Napríklad, ak R5 a R6 sú spojené a znamenajú =0 alebo =S, sú pripojené k rovnakému atómu uhlíka.
N-oxidy sú tu ilustrované s použitím výrazov NO, N->0, N-0 a N+0‘. Tieto výrazy sú navzájom ekvivalentné.
Čiary vedené do kruhového systému znamenajú, že uvedené väzby môžu byť pripojené k akémukoľvek substituovateľnému atómu uhlíka kruhu.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť kyslého charakteru, napríklad zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú alebo hydroxylovú fenolickú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli. Príklady takých solí zahrnujú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a strieborné soli. Tiež sú vhodné soli vytvorené s farmaceutický prijateľnými aminmi, ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylaminy, N-metylglukamín a podobne.
Určité bázické zlúčeniny podľa vynálezu tiež môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli, napríklad adičné soli s kyselinami. Napríklad pyrido-dusíkové atómy môžu tvoriť soli so silnou kyselinou, pričom zlúčeniny, ktoré majú bázické substituenty ako sú aminoskupiny tiež tvoria soli so slabšími kyselinami. Príklady vhodných kyselín na tvorbu solí sú chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malónová, salicylová, jablčná, fumarová, jantárová, askorbová, maleinová, metánsulfónová a iné mi-
nerálne a karboxylové kyseliny, ktoré sú v odbore dobre známe. Soli sa pripravia kontaktom voľnej bázy s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny počas vzniku soli bežným spôsobom. Voľné formy bázy môžu byť regenerované spracovaním soli s vhodne zriedeným roztokom vodnej bázy, ako je zriedený vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Formy voľných báz sa líšia od svojich solí v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale na účely predloženého vynálezu sú inak kyslé a bázické soli ekvivalentné svojím voľným bázam.
Všetky kyslé a bázické soli sú mienené ako soli farmaceutický prijateľné v rozsahu vynálezu a všetky kyslé a bázické soli sa považujú za ekvivalentné voľným formám zodpovedajúcich zlúčenín na účely predloženého vynálezu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, majú použité výrazy nasledovný význam:
alkyl - (vrátane alkylových častí v alkoxy, alkylamino a dialkyamino) - predstavuje priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec a obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka, výhodne 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkyl - predstavuje nasýtené karbocyklické kruhy rozvetvené alebo nerozvetvené od 3 do 20 atómov uhlíka, výhodne 3 až 7 atómov uhlíka, alkcnyl - predstavuje priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré majú aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík - uhlík a ktoré obsahujú 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka, alkinyl - predstavuje priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré majú aspoň jednu trojitú väzbu uhlík - uhlík a obsahujú 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka, aryl - predstavuje karbocyklickú skupinu (výhodne fenyl alebo substituovaný fenyl), ktorý obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a ktorý má aspoň jeden fenylový alebo pripojený fenylénový kruh, pričom všetky dostupné substituovateľné atómy uhlíka karbocyklickej skupiny sú považované ako možné body pripojenia, uvedená karbocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, zahrnujúcimi halogén, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, kyano, cykloalkyl, alkenyloxy, alkinyloxy, -SH, -S(O)eR13, kde e je 1 alebo 2 a R13 je alkyl alebo aryl, ďalej znamená -CFS, amino, alkylamino, dialkylamino, COOR13 alebo -NO2, nižší alkyl - predstavuje priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 3 atómy uhlíka, substituovaný fenyl predstavuje fenylovú skupinu, v ktorej sú 1 až 3 atómy vodíka, nahradené rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny, zahrnujúcej halogén, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, kyano, cykloalkyl, alkenyloxy, alkinyloxy, -SH, -S(O)eR13, kde e je 1 alebo 2 a R13 je alkyl alebo aryl, ďalej znamená -CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR13 alebo -NO2 a halogén predstavuje fluór, chlór, bróm a jód.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť použité nasledovné postupy:
zlúčeniny vzorca (I) môžu byť lepšie pripravené alkyláciou nesubstituovaných piperidínov vzorca (II) ako je uvedené. Spracovanie (II) s vhodne substituovaným pyridylovým činidlom vzorca (III), kde J je odštiepiteľná skupina, ako je halogén, mcsyl alebo tosyl, poskytuje zlúčeniny vzorca (I). Reakcia sa bežne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tertahydrofurán alebo metylénchlorid pri vhodnej teplote, bežne pri refluxe, ale môžu byť použité aj teploty v rozmedzí 0 °C až 80 °C. Bežne sa používajú vhodné bázy, ako je trietylamín alebo pyridín. V niektorých reakciách, ak zlúčenina môže pôsobiť ako báza, nie je báza nevyhnutná. Pyridylové činidlo vzorca (III) môže byť pripravené zo zodpovedajúceho alkoholu známymi postupmi (napríklad mesylchlorid v trietylamine pre J= OSO2CH3, trifenylfosfín) bromid uhličitý pre J=Br a tionylchlorid pre J=C1).
Alternatívne môže byť veľa zlúčenín vzorca (I) pripravených reduktívnou amináciou nesubstituovaného piperidínu vzorca (II) vhodne substituovaným pyridínkarboxyaldehydom vzorca (IV) ako je uvedené
Reakcia sa typicky uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je mentol alebo etanol, prípadne za prítomnosti dehydratačného činidla, ako je molekulové sito 3A. Prítomnosť redukčného činidla, ako je NaCNBH3 alebo H2/Pd-C je nevyhnutná na redukciu medziproduktu Schiffovej bázy. Reakčné teploty sú typicky udržiavané medzi asi 0° a asi 100 °C a tieto teploty ľahko stanoví odborník na základe použitých rozpúšťadiel a použitého pyridínkarboxyldehydu vzorca (IV).
Niektoré zo zlúčenín vzorca (I) môžu byť pripravené redukciou zodpovedajúcich amínov vzorca (V) ako dokladá ďalej uvedená rovnica:
SK 280717 Β6
Amid vzorca (V) sa takto spracuje s litiumalumíniumhydridom alebo podobným redukčným činidlom, karbonylová funkcia sa takto redukuje počas vzniku zlúčeniny vzorca (I). Reakcia sa typicky uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až do teploty refluxu. Používajú sa bežné éterové rozpúšťadlá, ako je tctrahydrofúrán alebo etyléter. Táto metóda je obmedzená prípadmi, keď redukčné činidlo nepôsobí redukciu iných funkčných skupín, ako sú estery a ketóny. Substituovaný amid vzorca (V) môže byť získaný acyláciou zlúčeniny vzorca (II), zlúčeninou vzorca (VI) za prítomnosti bázy ako je ilustrované ďalej:
R* «
inertné rozpúšťadlo
V .
(CHR,0)l,COJ , báza
R7 vi kde J predstavuje odštiepiteľnú skupinu. Ak zlúčenina vzorca VT je acylhalogenid (t.j. J=halogén) alebo acylanhydrid (t.j. J=O(CO)R', kde R' môže byť napríklad
alkyl alebo aryl), pripraví sa zodpovedajúci amid vzorca (V) bežne jednoduchým spracovaním zlúčeniny vzorca (VI) s amínom vzorca (II) pri teplote miestnosti. Reakcia sa bežne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofúrán alebo toluén, za prítomnosti bázy ako je trietylamín. Alternatívne, ak J je hydroxy, je na vytvorenie zlúčeniny vzorca V nevyhnutné kopulačné činidlo. Príklady kopulačných činidiel zahrnujú l-(3-dimetylyminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (DEC), N,N-dicyklohexylkarbodiimid (DDC) a N,N'-karbonyl-diimidazol (CDI).
Zodpovedajúce N-oxidy podľa vynálezu (napríklad keď X vo vzorci (I) je hTO') môžu byť pripravené spracovaním zodpovedajúcich ncoxidovaných zlúčenín (s podmienkou, že T je uhlík) s vhodným oxidačným činidlom v inertnom rozpúšťadle. Vhodnými oxidačnými činidlami sú kyselina 3-chlór-peroxybenzoová v metylénchloride alebo peroctová kyselina v kyseline octovej. Reakcia sa bežne uskutočňuje pri nízkej teplote (napríklad asi -10 °C) na minimalizáciu vedľajších produktov, aj keď je niekedy možné použiť teploty v rozmedzí asi 0 °C až do teploty refluxu. Ak T=N, musí byť dusík chránený vo forme svojej soli alebo iného komplexu (napríklad komplex s BF3) pred oxidáciou.
Zlúčeniny vzorca (II) sa pripravia odstránením karbamoylovej skupiny (CO2R, kde R je alkylová alebo arylová skupina) zo zodpovedajúcich karbamátov vzorca (VII) alebo kyselinou (HCl/voda/reglux) alebo bázou (KOH/voda/reflux), ako je ilustrované ďalej
Alternatívne podľa charakteru R, čo je odborníkom zrejmé, môže byť zlúčenina vzorca VII spracovaná s organokovovým činidlom (napríklad CH}Li, ak je R alkylová skupina, ako je etyl) alebo redukčným činidlom (napríklad Zn v kyseline, ak je R 2,2,2-trichlóretyl), kvôli príprave zlúčeniny vzorca (II).
Zlúčenina vzorca (II) môže byť pripravená z N-alkyl (výhodne N-metyl) zlúčeniny vzorca (VIII) ďalej, podľa postupu, opísanom v US patente č. 4 282 233 a US č. 4 335 036.
vili
Napríklad zlúčenina vzorca (VIII) môže reagovať so zodpovedajúcim alkylchlorformiátom v inertnom rozpúšťadle ako je toluén, pri vhodnej teplote (napríklad asi 50 až asi 100 °C), počas vzniku zlúčeniny vzorca (VII).
Odborníkom bude zrejmé, že sú možné aj iné metódy prípravy zlúčenín vzorca (II), konverzných zlúčenín vzorca (VIII). Napríklad spracovanie zlúčeniny vzorca (VIII) s BrCN za podmienok Braunovej reakcie počas vzniku nitrilu vzorca (IX), ako je ilustrované ďalej. Nasledovne hydrolýzou nitrilu vzorca (IX), pri vhodných bázických alebo acidických podmienok sa pripraví zlúčenina vzorca (II). Táto metóda je výhodná, ak je piperidinový alebo piperazinový kruh substituovaný.
Príprava zlúčenín vzorcov (II) a (VIII), kde Z znamená
(A) Zlúčeniny vzorca (VIII), kde (X) predstavuje dusík (I. E., VlIIa)
Syntézy zlúčenín vzorca (VlIIa):
boli už skôr opísané. Môžu byť pripravené niektorou z metód všeobecne opísaných v US patente č. 3 326 924, 3 357 986, 340 962, 3 419 565, 4 804 666, 4 826 853, WO 88/03138 WO 90/13548. Napríklad WO 88/0338 opisuje prípravu východiskových látok, ktoré majú nasýtenie alebo nenasýtenie v polohe spojenia 5-6, s dvojitou alebo jednoduchou väzbou v polohe 11 tricyklického kruhového systému, s piperazínovou skupinou, pripojenou v polohe 11 tricyklického kruhového systému, so substitúciou na spoje-
nie uhlíkových atómov 5 a/alebo 6 a s rôznymi substituentami R1, R2, R3a/alebo R4 na tricyklické časti zlúčenín podľa vynálezu. WO 90/13548 opisuje prípravu východiskových látok, ktoré majú N-atóm tricyklického kruhu Noxidovaný a/alebo ktoré majú R1 a/alebo R2 substituenty pyridínového kruhu v tricyklickom kruhovom systéme. Schéma I ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu VlIIa, kde X je dusík.
(B) Zlúčeniny vzorca (II), kde X a T predstavujú dusík (í. E., Ila).
Všeobecne môžu byť zlúčeniny vzorca (II) pripravené tak, ako je opísané. Syntézy zlúčenín vzorca (Ila) (T=N)
H
Ila jc možne výhodne pripraviť rôznymi, v odbore známymi postupmi, napríklad US patent č. 3 409 621 a WO 88/03138. Schéma 11 ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu (Ila), kde X a T sú dusík.
(C) Zlúčeniny vzorca (II) a (VIII), kde X predstavuje uhlík (I. E., Ilb a VlIIb).
Syntéza zlúčenín vzorcov (Ilb) a (VlIIb)
nt> vnib bola tiež už opísaná -pozri napríklad US patent č. 3 014 991, Jour, of Med. Chem., 8, 829 (1965) a Jour, of Org. Chem., 50, 339 (1985). Všeobecne je možné použiť veľa metód, používaných na prípravu zlúčenín typu (VlIIa) a (Ila), na prípravu derivátov typu (VlIIb) a (Ilb). Napríklad piperazínové deriváty (T=N) vo všetkých uhlíkových tricyklických sériách (X=CH) môžu byť pripravené alkylačnou sekvenciou, opísanou na prípravu zodpovedajúcich derivátov v pyridinovej sérii (X=N), ako je opísané v US patente č. 3 049 621 a WO 88/03138.
O ilustráciách uvedených postupov je diskutované v schémach III-V ďalej, kde A, B, R*-R6 a X majú definovaný význam. V schéme IV je produkt vzorca (VII) nasýtený alebo nenasýtený v polohe 5-6 v závislosti od toho, ktorý z dvoch reakčných postupov sa použije na získanie zlúčeniny vzorca (VIII).
Príprava zlúčenín vzorca (VIII), kde Z znamená
-(C.(Ra)2)m-Y-(C(RJ,)„- (A) Zlúčeniny vzorca (VIII), kde m plus n je O a Y predstavuje priamu väzbu (I. E., VIIIc)
Syntéza zlúčenín vzorca (VIIIc)
I Ch>
VIIIc
kde m plus n je O a Y predstavuje priamu väzbu, bola už skôr opísaná a také postupy sú opisované vo WO 89/10369 pre väzby, že X je dusík. Schéma (VI) je ilustráciou spôsobu, použitého na prípravu zlúčenín typu (VIIIc), kde X je dusík.
Pre odborníkov bude zrejmé, že zlúčeniny, kde X je uhlík môžu byť tiež pripravené postupom, opísaným vo WO 89/10369. Schéma (VII) je ilustráciou postupu, použitého na prípravu zlúčenín typu (VIIIc), kde X znamená uhlík.
Všeobecne, zlúčeniny vzorca (II), kde m plus n je O a Y predstavuje priamu väzbu, môžu byť pripravené tak, ako je opísané. Syntézy zlúčenín vzorca (líc)
(T je dusík) sa výhodne uskutočnia rôznymi postupmi, známymi v odbore. Pozri napríklad US patent č. 3 409 621, WO 88/03138 a WO 89/10369. Schéma (VIII) ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu Ic, kde T je dusík.
(B) Zlúčeniny vzorca (VIII), kde m plus n je O a Y predstavuje -O-, -S(O)e-, OR-NR11- (1. E. Vllld) Syntézy zlúčenín vzorca (Vllld)
I
CH, Vllld kde m plus n je O a Y predstavuje -O-, -S(O)e alebo -NR11 boli už opísané v prípadoch, keď X je dusík, pozri napríklad WO 89/10369, US 3 803 153, US 3 803 154 a US 3 325 501. Schéma IX ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu Vllld, kde X je dusík.
Syntézy zlúčenín vzorca (Vllld), kde X je uhlík sú v odbore známe, pozri napríklad Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 388-402 (989), J. Med. Chem. 7, 57 (1974), US 3 391 143, US 4 021561, US 4 086350, US 4 616 023, DE patent 1 670 334, BE 707 523, BE 815 078, BR 1 153 977, DT 254 841 a WO 87/07894. Schéma X ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu (Vllld), kde X je uhlík.
SK 280717 Β6
H
Ild (T je dusík) výhodne uskutočnia rôznymi postupmi v odbore známymi. Pozri napríklad US 3 157 658, US 3 290 313, US 3 350 402, US 4 826853, WO 88/031138 a WO 89/10369. Schéma XI ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu Ild, kde T je dusík.
(C) Zlúčeniny vzorca (VIII), kde m plus n je 1 a Y predstavuje -O-, -S(O)C-, OR, -NR11- (i. E., VlIIe)
Syntézy zlúčenín vzorca VlIIe
VlIIe kde m plus n je L a Y predstavuje -0-, -S(O)e-, alebo -NR11- sú známe a sú opísané napríklad vo WO 89/ 10369 pre prípady, že X je dusík. Schéma XII je ilustráciou spôsobu, použitého na prípravu zlúčenín typu VlIIe, kde X je dusík.
Syntézy zlúčenín vzorca (VlIIe), kde X predstavuje uhlík sú v odbore dobre známe, pozri napríklad Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 1388-1402 (1989), J. Med: Chem. 17, 57 (1974), US patent 3 267 094, 4 021 561, 4 086 350, 4 616 023, DE patent 670-334, BE 707 523, BE 815 078, FR 1 391 767 a WO 87/07894. Všeobecne môžu tiež byť tieto zlúčeniny pripravené podobným spôsobom ako zlúčeniny (VlIIe), kde X je dusík. Schéma XIII ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu VlIIe, kde X je uhlík.
Všeobecne, zlúčeniny vzorca (II), kde m plus n je 1 a Y predstavuje -0-, -S(O)e- alebo -NR1môžu byť pripravené, ako je uvedené. Syntézy zlúčenín vzorca (íle)
H líc
Syntéza zlúčenín vzorca (VlIIf)
I
CHj
VHIf kde m plus n je 3 a Y predstavuje priamu väzbu sú známe pre prípady, kde X je dusík. Pozri napríklad WO 89/10369. Schéma XV ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu VlIIf.
Odborníkom bude zrejmé, že spôsoby z WO 89/10369 môžu byť tiež použité na prípravu zlúčenín vzorca (VlIIf), kde X je uhlík.
Všeobecne, zlúčeniny vzorca (II), kde m plus n je 3 a Y predstavuje priamu väzbu, môžu byť pripravené tak, ako je opísané. Syntézy zlúčenín vzorca (III)
(T je dusík) sa výhodne uskutočňujú postupmi v odbore známymi. Pozri napríklad US 3 409 621, WO 88/03138 a WO 89/10369. Schéma XVI ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu Ilf.
Odborníkom bude zrejmé, že veľa zo substituentov (R1-R9, A a B), prítomných v rôznych medziproduktoch opísanou sekvenciou syntézy, môže byť použitých na prípravu rôznych substituentov metódami, ktoré sú odborníkom zrejmé. Napríklad ketón môže byť premenený na tioketón spracovaním s P2S5 alebo Lawessonovým činidlom. Toto činidlo používa síru namiesto kyslíka. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote miestnosti alebo vyššej v pyridíne, toluéne alebo iných vhodných rozpúšťadlách. Ketón môže byť tiež premenený na alkylovú alebo arylovú skupinu. Toto sa uskutoční spracovaním s Wittigovým činidlom alebo iným organokovovým činidlom (napríklad Grignardovým činidlom), pri vzniku zodpovedajúceho oleflnu alebo alkoholu. Tieto deriváty môžu byť premenené na alkylové alebo arylové zlúčeniny.
V uvedených postupoch, v súlade s postupmi známymi v odbore je niekedy žiaduce a/alebo nevyhnutné chrániť niektoré skupiny substituentov, napríklad R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 v priebehu reakcie. Je možné použiť bežných chrániacich skupín, ktoré sú opísané v Protectice Groups In Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York, 1981, publikácia je tu citovaná ako odkaz. Napríklad skupiny, uvedené v stĺpci 1, tabuľky 1 môžu byť chránené, ako je uvedené v stĺpci 2, tabuľky 1:
(t je dusík) sa výhodne pripravia rôznymi, v odbore známymi postupmi. Pozri napríklad US 3 409 621, DE 6 906920-A, WO 87/07894-A, WO 88/03138 WO 89/10369. Schéme XIV ilustruje spôsob, použitý na prípravu zlúčenín typu íle, kde T jc dusík. (D) Zlúčeniny vzorca VIII, kde m plus n je 3 a Y predstavuje priamu väzbu (I. E., VIII)
SK 280717 Β6
Tabuľka 1
Chrániace skupiny
Chránené skupiny
Schéma II
2. Chrániace skupiny
COOH -COOalkyl, -COObemyl, -COOnenyl, -q°Ô\.cH3 o-/
^NH \cOalkyl. ^NCObenzyl. ^NCO'f enyl
O A
-OH -0-^ ;OCHZ| fenyl. •OCH, OSI(CH,)z(t-Bu),
-NHR, kde R je akýkoľvek substituent aminoskupiny v rozsahu nárokov -O •NR-CO-CF,,-NRCOCH, NRCH^^
•NHZ 0 -c. 0 -NH-C(O)-O(t-Bu)
Schéma III
poci3
Môžu byť tiež použité iné chrániace skupiny, v odbore dobre známe. Po reakcii alebo reakciách môžu byť chrániace skupiny alebo skupina odstránené štandardnými postupmi.
Schéma I
H* (pre olefín) a
NaBH4 potom H* (pre jednoduchú
Vlllb N
CHj r.
(M predstavuje kov, ako je Li alebo Mg, J predstavuje odštiepiteľnú skupinu, ako je mesyl alebo tosyl).
Schéma IV
(M predstavuje kov ako Li alebo Mg a J predstavuje odštiepiteľnú skupinu, ako je mesyl alebo tosyl).
SK 280717 Β6 (R predstavuje alkyl alebo atyl, PPA je kyselina polyfosforečná, NBS je N-bróm-sukcinamid a M je kov, ako je Li alebo Mg).
Schéma IX
Cu/ú
i.)mCPBA
2) (CH3)2SO4
1) NaCN
4.) delenie
Schéma VI
H;Oj CH,CO,H
I (CHT,SO,
2) NaCN
CHjfpre jednoduchú vSzbu)
VIHd
Schéma X
1.) PPA Z)H,O·
A.)d*lenie
(pre jednoduchú vízbu).
Schéma VII
Fnadel
O
Grafu
(pre jednoduchú vlzbu)
Schéma XI
o OH vnic
Schéma VIII
2.) CHjSOjCI EtjN/CHjGj O alebo podobné halogE-
OSOjCHj načné činidlo
R* /K
HN NH
W Rs
líc
SK 280717 Β6
Schéma XII
halogcnáeia
NBS (Δ)
8á$8
podobným »pí»obom môže byť pri- i pravený zodpovedajúci regloizomír I (m «0
Schéma XVI
Schéma XIII
H
H
Schéma XIV
D LÍAIH4 r!VÝ\T 2.)800,
O
Zlúčeniny podľa vynálezu majú vlastnosti antagonistické k faktoru aktivujúcemu doštičky (PAF) a histamínu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné a použiteľné, ak PAF a/alebo histamín sú faktory choroby alebo poruchy. Tieto zahrnujú alergické choroby, ako je astma, alergická nádcha, syndróm respiračného stresu dospelých, koprivka a zápalové choroby, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída. Napríklad PAF je dôležitým mediátorom takých procesov, ako je agregácia doštičiek, kŕče hladkého svalstva (najmä pľúcneho tkaniva), chemotaxia eosinopilu, vaskuláma permeabilita a aktivácia neutrofilov. Je známe, že PAF je faktor nežiaduci pri hyperaktivite dýchacích ciest.
PAF antagonistické vlastnosti týchto zlúčenín môžu byť demonštrované pri použití ďalej opísaných farmakologických testov. Tieto postupy sú štandardnými testami, používanými na stanovenie PAF antagonistickej aktivity a na hodnotenie ich vhodnosti na biologické účinky na PAF. In vitro skúška je jednoduchý screeningový test, pričom in vivo test znázorňuje klinické použitie PAF antagonistov na získanie dát, ktoré stimulujú klinické použitie tu opísaných zlúčenín.
A. In vitro štúdia
Skúška agregácie doštičiek
Faktor, aktivizujúci doštičky (PAF), vyvoláva agregáciu doštičiek receptormi sprostredkovaným mechanizmom. Preto PAF- indukovaná agregácia doštičiek poskytuje jednoduchú a vhodnú skúšku na vyhľadávanie zlúčenín s PAF antagonizmom.
Ľudská krv (50 ml) sa odoberie od zdravých darcov mužského pohlavia do antikoagulačného roztoku (5 ml) obsahujúceho citrát sodný (3,8 %) a dextrózu (2 %). Krv sa odstredí pri 110 x g po 15 minútach a supematant - plazma bohatá na doštičky (PRP) sa prenesie do polypropylénovej skúmavky. Na doštičky chudá plazma (PPP) sa pripraví odstredením PRP pri 12 000 x g po 2 minútach (Beckman Microfuge B). PRP sa použije v priebehu 3 hodín od odohrania krvi.
PAF sa rozpustí v zmesi chloroform : metanol (1:1, obj./obj.) v koncentrácii 2 mg/ml a uchováva sa pri -70 QC. Časť tohto roztoku sa prenesie do polypropylénovej skúmavky a suší sa pod prúdom dusíka. K usušenej vzorke sa pridá Hepes-salinický-BSA (BSA=hovädzí sérový albumín) pufer (25 mM Hepes, pH 7,4, 1254 mM NaCl, 0,7 mM MgCl2 a 0,1 BSA), získa sa 1 mM roztok a spracováva sa ultrazvukom 5 minút v ultrazvukovom kúpeli. Rezervný roztok sa ďalej riedi na vhodnú koncentráciu v Hepessalinickom-BSA pufri. Kolagén (sigma) a adenosín difosfát (ADP) (Sigma) boli nakúpené ako roztoky. Testované zlúčeniny boli najskôr rozpustené v dimetylsulfoxide (DMSO) na koncentráciu 50 mM a potom ďalej riedené v Hepessalinickom-BSA pufri na požadované koncentrácie.
Keď sa k PRP pridá agregačné činidlo ako je PAF, doštičky agregujú. Agregometrom sa kvantiíikuje táto agregácia meraním a porovnaním svetelnej (infračervenej) transmisie PPP a PRP. Skúška agregácie sa uskutočňuje dvojkanálkovým agregometrom (Model 440, Chrono-Log. Corp., Hawertown, PA). PRP (0,45 ml (sa v kyvete agregometra kontinuálne mieša) (37 °C). K PRP sa pridajú roztoky (50 pl) testovaných zlúčenín alebo vehikula a po 2 minútovej inkubácii sa pridajú 10 až 5 μΐ podiely PAF na dosiahnutie konečnej koncentrácie 1-5 x ΙΟ’8 M. V rôznych pokusoch bola udržiavaná agregačná odozva v limite zmenou koncentrácie PAF. Inkubácie boli vykonávané do dosiahnutia maxima svetelnej transmisie (bežne 2 minúty). Toto zvyšovanie svetelnej transmisie, spôsobené agregáciou doštičiek je prenášané zariadením Chrono-Log model 810 AGGRO/LINK. AGGRO/LINK vypočítava strmosť zmeny transmisie a udáva tak rýchlosť agregácie. Hodnoty inhibície sa sčítajú porovnaním rýchlosti agregácie získaných za neprítomnosti a za prítomnosti zlúčeniny. Pre každý pokus bol ako pozitívna kontrola použitý štandardný antagonista PAF ako je 8-chlór-6,l 1 -dihydro-1 l-(l-acetyl-4-piperidylidén)-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)-pyridín.
Zlúčeniny, ktoré inhibujú PAF- vyvolanú agregáciou, boli testované proti niekoľkým iným agregačným činidlám, zahrnujúcim kolagén (0,2 mg/ ml) a ADP (2 μΜ). Zlúčeniny, ktoré nemajú žiadnu aktivitu proti týmto uvedeným činidlám, boli považované za špecifické PAF antagisty. Výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke 2.
B. In vivo štúdia: Antagonistom vyvolaná odozva Spasmogenom indukované bronchospasmy morčiat
Samce morčiat Hartley (450 až 550 g) boli získané z Charles River Breeding Laboratories. Zvieratá boli cez noc vyhladované a nasledovný deň anestetizované 0,9 ml/kg i.p. dialuretanu (obsahuje 0,1 g/ml dialylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml uretánu. Ľavá jugulárna cieva sa na podanie zlúčenín kanyluje. Trache sa kanyluje a zvieratá sa ventilujú respirátorom pre hlodavce pri 55 zdvihoch/min. s objemom zdvihu 4 ml. Vedľajšie rameno tracheálnej kanyly sa spoji s tlakovým prevodom, aby sa získalo kontinuálne meranie inflácie tlaku. Bronchokonštrikcia sa meria ako percento zvýšenia inflačného tlaku v priebehu 5 minút po podnete spasmogénom. Zvieratá sa podnecujú i.v. alebo histamínom (10 pg/kg), metacholinom (10 pg/kg), 5-hydroxy-tryptamínom (10 pg/ kg) alebo PAF (0,4 pg/ kg) v izotonickom salinickom roztoku, obsahujúcom 0,25 % BSA). Každé zviera bolo podnecované len jedným spasmogénom. Účinok zlúčeniny na bronchospasmus je vyjadrený ako percentá innhibície zvýšenia inflačného tlaku v porovnaní so zvýšením kontrolnej skupiny. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
V tabuľke 2 CMPD NO znamená zlúčenina číslo a čísla v CMPD NO stĺpca zodpovedajú nasledovným zlúčeninám (A) zlúčenina číslo I predstavuje cQ>c' v
COjCHjCHj (B) zlúčenina číslo 2 predstavuje
(C) zlúčenina číslo 3 predstavuje
(E) zlúčenina číslo 5 predstavuje
(F) zlúčenina číslo 6 predstavuje
Tabuľka 2
PAF
(G) zlúčenina číslo 7 predstavuje
CMPD NO antagonizmus agonista bronchoepas % inhibície imov-(in vivo)-oral Histamín dávka % inhibície
ICso(pM) (in vitro) PAF dávka
1 175 to mg/kg <50 1 mg/kg >50
2 0,61 5 mg/kg 59 3 mg/kg 49
3 7,3 3 mg/kg 32 - -
4 4,1 3 mg/kg 35 1 mg/kg 96
5 7,4 10 mg/kg 15 -
6 3,4 3 mg/kg 0 -
7 0,71 3 mg/kg 81 3 mg/kg 100
8 1/0 5 mg/kg 67 1 mg/kg 83
9 1/7 3 mg/kg 22 - -
10 8/1 - • • *
Ako je zrejmé z údajov v tabuľke 2, zlúčeniny vzorca
(H) zlúčenina číslo 8 predstavuje
(J) zlúčenina číslo 10 predstavuje (I) majú PAF antagonistické a antihistaminické vlastnosti v rôznej miere, tj. niektoré zlúčeniny majú silnú PAF antagonistickú aktivitu, ale majú slabšiu antihistaminickú aktivitu. Iné zlúčeniny sú silnými antihistamínmi, ale slabšími PAF antagonistami. Všeobecne, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú silnejšími antihistamínmi ako skôr známe PAF a histamínové antagonisty známe v odbore (porovnanie: zlúčeniny číslo 3 až 10 s 2). Niektoré zo zlúčenín sú tak silnými PAF antagonistami, ako aj patentnými anihistamínmi. V súlade s tým, je v rozsahu vynálezu použitie každej z týchto zlúčenín, ak je to klinicky vhodné.
Na prípravu farmaceutických prípravkov zo zlúčenín podľa vynálezu môžu byť použité farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sú buď pevné alebo kvapalné. Pevné formy prípravkov zahrnujú prášky, tabletky, dispergovateľné granuly, kapsuly, vrecúška alebo čipky. Prášky a tabletky môžu obsahovať asi 5 až asi 70 percent aktívnej zložky. Vhodné pevné nosiče sú známe v odbore, napríklad uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talok, cukor, laktóza. Tabletky, prášky, vrecúška a kapsuly môžu byť použité ako pevné dávkové formy, vhodné na orálne podanie.
Na prípravu čípkov sa najskôr roztaví nízkotopiaci vosk ako zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo a v ňom sa disperguje aktívna zložka homogénne, napríklad miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej veľkosti, nechá sa vychladnúť a tým stuhnúť.
Kvapalné formy prípravkov zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklady je možné uviesť vodu alebo vodné propylénglykolové roztoky pre parenterálne injekcie. Kvapalné formy prípravkov môžu zahrnovať tiež roztoky na intranasálne podanie.
Aerosólové prípravky, vhodné na inhaláciu môžu zahrnovať roztoky a pevné látky v práškovej forme, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je inertný stlačený plyn.
Sem tiež patria pevné formy prípravkov, ktoré môžu byť premenené krátko pred použitím na kvapalné formy prípravkov na orálne alebo parenterálne podanie. Také kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež podávané transdermálne. Transdermálne prípravky môžu mať formu krémov, lotiónov, aerosólov a/alebo emulzií a môžu byť obsiahnuté v transdermálnej náplasti matricového alebo rezervoárového typu, ako je to v odbore na tieto účely bežné.
Výhodne sa zlúčenina podáva orálne.
Výhodne je farmaceutickým prípravkom jednotková dávková forma. V tomto prípade je prípravok rozdelený do jednotkových dávkových foriem, ktoré obsahujú vhodné množstvá aktívnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného účelu.
SK 280717 Β6
Množstvo účinnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť alebo byť upravené na asi 0,1 mg až 1 000 mg, výhodnejšie asi 1 mg až 300 mg, podľa jednotlivej aplikácie. Vhodná dávka môže byť stanovená porovnaním účinnosti zlúčeniny s účinnosťou známeho antihistaminika, ako je 8-chlór-6,11-dihydro-11-(1-etoxy-karbonyl4-piperidylidén)-5H-benzo(5,6)cyklohepta-( 1,2-bjpyridín, zlúčenina opísaná v US patente č. 4 282 233.
Aktuálna dávka, ktorá sa použije, môže sa meniť v závislosti od požiadavok pacienta a namáhavosti liečenej choroby. Stanovenie aktuálnej dávky je pre danú situáciu v rukách lekára. Všeobecne sa liečba začne menšími dávkami ako je optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávka postupne zvyšuje, až do dosiahnutia optimálneho účinku. Bežne môže byť denná dávka rozdelená a podávaná po častiach v priebehu dňa, ak je to potrebné.
Množstvo a počet podaní zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí sa bude regulovať podľa úvahy lekára v závislosti od takých faktorov, ako je vek, stav a výška pacienta a ťažkosť liečených syndrómov. Typická doporučená dávka je na orálne podanie od 10 mg do 1 500 mg/deň, výhodne 10 až 100 mg/deň, v dvoch až štyroch rozdelených dávkach, na dosiahnutie zmiernenia symptómov. Zlúčeniny sú netoxické, ak sa podávajú v tomto dávkovom rozsahu.
Nasledovné príklady ilustrujú vynález, v žiadnom prípade však jeho rozsah neobmedzujú. Alternatívne spôsoby a štruktúry analogické štruktúram podľa vynálezu budú odborníkom známe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny príklad 1
A. N-( 1,1 -Dimetyletyl)-3 -mety 1-2-pyridínkarboxamid
Suspenduje sa 2-kyano-3-metyl-pyridín (400 g) v terc, butanole (800 ml) a zohrieva sa na 70° C. Pridá sa koncentrovaná kyselina sírová (400 ml) po kvapkách v priebehu 45 minút. Teplota sa udržiava na 75 °C až je reakcia kompletná a potom ďalších 30 minút. Zmes sa zriedi vodou (400 ml), toluénom (600 ml) a pH sa upraví na 10 koncetrovaným vodným amoniakom. V priebehu spracovania sa teplota udržiava na 50 až 55 °C. Toluénová fáza sa oddelí a znova sa extrahuje vodná vrstva. Toluénová fáza sa spojí a premyje vodou. Toluén sa odstráni a získa sa titulná zlúčenina N-(l,l-dimetyletyl)-3-metyl-2-pyridínkarboxamid vo forme oleja, z ktorého kryštalizuje pevný produkt (výťažok 97 %), stanovené metódou vnútorného štandardu plynovou chromatografiou.
B. 3-(2-(3-Chlórfenyl)etyl)-N-( 1,1 -dimetyletyl)-2-pyridín-karboxamid ¢¢-NHC(CH,)3
nhc(CHj)3
Titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 1A, N-(l,l-dimetyletyl)-3-metyl-2-pyridín-karboxamid (31,5 g) v tetrahydrofiiráne (600 ml) a ochladí sa výsledný roztok na -40 °C. Pridá sa n-butyllítium (2 ekv.) v hexáne pri udržiavaní teploty na -40 °C. Roztok sa zafarbí tmavočervené. Pridá sa bromid sodný (1,6 g) a zmes sa mieša. Pridá sa roztok m-chlórbenzylchloridu (26,5 g, 0,174 mmol) v tetrahydrofuráne (125 ml) pri udržiavaní teploty na -40 °C. Reakčná zmes sa mieša do ukončenia reakcie, čo sa stanoví chromatografiou na tenkej vrstve. Do reakčnej zmesi sa pridá voda v takom množstve, že farba zmizne. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou a zahustí na zvyšok, ktorým je titulná zlúčenina (výťažok 92 %, stanovené chromatograficky).
C. 3-(2-3-Chlórfenyl)etyl)-2-pyridín-karbonitril
NHCfCH,),
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho príkladu LB, 3 -(2-(3 -chlórfenyl)etyl)-N-( 1,1 -dimetylety 1 )-2-py r i d í n-karboxamidu (175 g, 0,554 mmol), v oxychloride fosforečnom (525 ml, 863 g, 5,63 mmol) sa zohreje a refluxuje 3 hodiny. Ukončenie reakcie sa stanoví chromatografiou na tenkej vrstve. Destiláciou pri zníženom tlaku sa odstráni akýkoľvek prebytok oxychloridu fosforečného a reakcia sa preruší naliatím do zmesi vody a izopropanolu. pH sa upraví na 5-7 prídavkom 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného pri udržiavaní teploty pod 30 °C. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje a surový produkt sa premyje vodou. Čistí sa rozmiešaním vlhkého filtračného koláča v horúcom izopropanole a ochladením na 0° až 5 °C. Produkt sa odfiltruje, premyje hexánom a suší sa pri teplote pod 50 °C. Získa sa titulná zlúčenina (výťažok 118 g, (HPLC čistota 95,7 % ), t.t. 72 až 73 °C, 89,4 % teórie).
D. 1 -(Metyl-4-piperidinyl)(3-(2-(3-chlórfenyl)etyl)-2-pyridinyl)metanon-hydrochlorid
pustí (118 g, 0,487 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (1,2 1) a pridá sa N-metylpiperidyl-magnéziumchlorid (395 ml, 2,8 mmol/1, 1,2 ekv.) v priebehu 15 minút. Teplota sa udržiava na 40 - 50 °C chladením vodou v prípade potreby, počas 30 minút. Ukončenie reakcie sa stanoví chromatografiou na tenkej vrstve. Reakcia sa preruší znížením pH pod 2 2N HCl a výsledný roztok sa mieša pri 25 °C 1 hodinu. Tetrahydrofurán sa odstráni destiláciou a pH sa upraví pri výslednom roztoku na 3,5 prídavkom vodného hydroxidu sodného. Ochladí sa na 0 až 5 °C a odfiltruje sa kryštalická hydrochloridová soľ produktu. Premyje sa ľadovo studenou vodou a suší sa do konštantnej hmotnosti pri 60 °C, získa sa titulná zlúčenina (výťažok 168,2 g (čistota podľa HPLC 94 %), t.t. 183 až 185 °C 89 % teórie).
E. 8-Chlór-l l-(l-metyl-4-piperidylidén)-6,1 l-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta) 1,2-b-piperidín
Titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu LD (59 g, 0,15 mmol) sa rozpustí v kyseline fluorovodíkovej (120 ml, 120 g, 6,0 mmol) pri -35 °C a v priebehu jednej hodiny sa pridá fluorid bóritý (44,3 g, 0,66 mmol). Koniec reakcie sa stanoví chromatografiou na tenkej vrstve. Reakcia sa ukonči použitím ľadu, vody a hydroxidom draselným sa upraví pH roztoku na konečnú hodnotu 10. Produkt sa extrahuje toluénom a premyje sa vodou a soľankou. Toluénový roztok sa zahustí na zvyšok a rozpustí v horúcom hexáne. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a zahustením filtrátu sa získa titulná zlúčenina ako špinavobiely prášok (výťažok 45,7 g, (HPLC čistota 95 %), 92 % teórie).
Alternatívny stupeň E: 8-Chlór-ll-(l-metyl-4-piperidylidén)-6,11 -dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-bjpyridín
Nechá a reagovať zlúčenina z preparatívneho príkladu 1 D (177 g, 0,49 mmol) v kyseline trifluórmetánsulfónovej (480 ml, 814,1 g, 5,31 mmol) pri 90 až 95 °C 18 hodín pod dusíkom. Koniec reakcie sa stanoví chromatografiou na tenkej vrstve. Reakčná zmes sa ochladí a reakcia sa ukončí zmesou ľad-voda a upraví sa pH na 6 uhličitan bárnatý, produkt sa extrahuje metylénchloridom a zahustí sa pri zníženom tlaku. Premyje sa vodou a produkt sa extrahuje do IN HC1, ktorá je spracovaná s 30 g aktívneho uhlia a sfiltruje sa cez celit. pH filtrátu sa upraví na 10 vodným hydroxidom sodným (50 %), produkt sa extrahuje do metylénchloridu a odstráni sa rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v horúcom hexáne a odfiltrujú sa nerozpustné látky. Filtrát sa zahustí, získa sa titulná zlúčenina ako béžový prášok (výťažok: 126 g (HPLC čistota 80 % ), 65 % teórie.
F. 8-Chlór-l l-(l-etoxykarbonyl-4-piperidylidén)-6,l 1-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín
CHj COjCHjCMj
Titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 1E (45,6 g, 0,141 mmol) sa rozpustí v toluéne (320 ml) pri 80 °C a postupne sa pridá etylchlorformiát (40,4 ml, 45,9 g, 0,423 mmol). Po ukončení pridávania sa teplota udržiava na 80 °C 1 hodinu, potom sa pridá diizopropyletylamín (2,7 ml, 2,00 g, 0,016 mmol) a potom etylchlorformiát (4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 mmol). Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a toluénový roztok sa premyje vodou. Organická vrstva sa zahustí na zvyšok a rozpustí sa v horúcom acetonitrile (320 ml). Roztok sa odfarbí 14 g aktívneho uhlia. Aktívne uhlie sa odfiltruje a filtrát sa zahustí na kryštalickú kašu. Zmes sa ochladí na 0° až 5 °C a produkt sa izoluje filtráciou. Premyje sa studeným acetonitrilom a suší sa pri teplote pod 70 °C. Získa sa titulná zlúčenina (výťažok 42,4 g (HPLC čistota 97,4 %), 80 % teórie).
G. 8-Chlór-11 -(4-piperidylidén)-6,11 -dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín
Titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 1F, 8-chlór-1 l-(l-etoxykarbonyl-4-piperidylidén)-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín (39 g, 0,101 mmol) sa hydrolyzuje pomocou KOH (50 g) v etanole (305 ml) a vode (270 ml) pri teplote refluxu pri atmosfére argónu počas 64 hodín. Etanol sa sčasti oddestiluje a zvyšok sa rozriedi soľankou a extrahuje sa etylacetátom (3 x). Premyje sa vodou (spojené organické fázy) a suší sa síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla sa získa pevná látka, ktorá sa môže rekryštalizovať z toluénu. Získa sa titulná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok 24,5 g, 77 %, 1.1. 154 až 155° C).
H. Náhradou v stupni 1 B uvedeného meta-chlórbenzylchloridu vhodne substituovaným benzylhalogenidom uvedeným v tabuľke 3 ďalej a použitím v podstate rovnakých metód ako v stupňoch C až G, sa pripravia produkty uvedené v tabuľke 3 ďalej. Čas reakcie sa stanoví pomocou TLC alebo HPLC. V niektorých prípadoch je potrebné chromatografické čistenie produktu.
t.t.
133.5-134.5’C*
150-152*C*
142-144’Cc
148-148*0 eur.pevná látka
CHsI-potom sa opakuje stupeň B s
a stupeň E vyžaduje trifluórmetánsulfónovú kyselinu b rekryštalizácia z toluénu c rekryštalizácia z acetónu a pentánu
Preparatívny príklad 2
A. N-(l,l-Dimetyletyl)-3-(2-(4-fluórfenyl)etyl)-2-pyridín-karboxamid
Roztok N-( 1,1 -dimetyletyl)-3-metyl-2-pyridínkarboxamidu (38,4 g, 0,2 mmol) v suchom THF (250 ml) sa ochladí na -40° C a pridá sa n-butyllítium (185 ml, 0,44 mmol). Pridá sa bromid sodný (1,9 g, 18 mmol) a mieša sa 15 minút. Pridá sa 4-fluórbenzylchlorid (31,8 g, 0,22 mmol) a mieša sa 2,5 hodiny, pritom sa ohreje na -5 °C. Reakcia sa preruší vodou a produkt sa dvakrát extrahuje etylacetátom, potom sa premyje soľankou (2 x). Organická fáza sa suší nad síranom sodným, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, získa sa titulná zlúčenina (60,0 g, výťažok 99 %, t.t. 59-61 °C).
SK 280717 Β6
B. 3-(2-(4-Fluórfenyl)etyl)-2-pyridm-karbonitril
NHCICH,),
Titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 2A (60,0 g, 0,2 mmol) v POC13 sa zohrieva na 110 °C pri atmosfére argónu 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa naleje na ľad a zalkalizuje pomocou NaOH (50 % ) roztoku. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x) a premyje vodou. Premyje sa soľankou a suší nad síranom sodným.
Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa nechá prejsť kolónou SiO2 (60-200mesh), získa sa titulná zlúčenina ako biela pevná látka (40 g, výťažok 88 %, t.t 48 až 49° C).
C. 9-Fluór-5,6-dihydro-l lH-benzo-(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-11-on
Titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 2D (7,3 g, 22,3 mmol) sa pridá k zmesi ochladenej H2SO4 a CF3SO3H (1 : 1) 146 ml). Reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote ľadového kúpeľa a potom pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa naleje na ľad a zalkalizuje NaOH (50 %) roztokom. Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x) a premyje sa soľankou. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, sfiltruje a odstránením rozpúšťadla sa získa surový olej. Spracovaním s aktívnym uhlím a rekryštalizáciou z etylacetátu a izopropyléteru sa získa titulná zlúčenina (5,6 g, výťažok 82 %, t.t. 134,5 až 135,5 °C).
F. 9-Fluór-l l-(l-etoxykarbonyl-4-piperidylidén)-6,l 1-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín
Cyklizuje sa titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 2B (31,5 g, 139 mmol) v kyseline polyfosforečnej (1,24 kg) pri 200 °C, počas 5,5 hodiny. Zmes sa naleje na ľad a alkalizuje sa roztokom hydroxidu sodného (50 %). Produkt sa extrahuje chloroformom (3x) a premyje sa soľankou. Organická fáza sa suší síranom sodným, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, ziska sa titulná zlúčenina (20,4 g, výťažok 64 %, 1.1. 78 až 81° C po rekryštalizácii z diizopropyléteru).
D. 9-Fluór-l l-(l-metyl-4-piperidinyl)-6,l l-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín-l 1 -on
Titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 2C (10,0 g, 44 mmol) sa rozpustí v THF (100 ml) a pomaly sa pridá k ochladenému (-40 °C) roztoku Grignardovho činidla, pripraveného z N-metyl-4-chlórpipcridínu (57,9 ml, 88 mmol) a horčíka v THF (70 ml). Zmes sa mieša asi 1 hodinu, ohreje sa pritom na 0 °C. Reakcia sa preruší roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom (2 x). Organická fáza sa premyje soľankou a suší sa nad síranom sodným, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii metanolom (5%) v CHClj. Získa sa titulná zlúčenina ako granulové kryštály (10,1 g, výťažok 70 %, 1.1. 126 až 127° C po rekryštalizácii z diizopropyléteru).
E. 9-Fluór-l l-(l-metyl-4-piperidylén)-6,l l-dihydro-5H-benzo (5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín
Mieša sa roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho príkladu 2E (5,0 g, 16,2 mmol) a trietylamínu (2,6 g, 26 mmol) v suchom toluéne (60 ml) pri 80 °C pri argónovej atmosfére a striekačkou sa pridá etylchlorformiát (9,8 g, 90 mmol). Reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša 30 minút a pri teplote miestnosti jednu hodinu. Odfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa nechá prejsť cez kolónu hrubého SiO2 60-200 mesh) a eluuje sa chloroformom, získa sa titulná zlúčenina ako biela pevná látka (4,5 g, výťažok 76 %, t.t. 112 až 114 °C po triturácii s pentánom).
G. 9-Fluór-l l-(4-piperidylidén)-6,l l-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l ,2-b)pyridín
Refluxuje sa titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 2F (3,83 g, 10,4 mmol) a K.OH (4,6 g) v 50 ml etanole vody (1 : 1) počas 4 hodín pri atmosfére argónu. Reakčná zmes sa naleje do soľankového roztoku a extrahuje sa etylacetátom (2 x), suší sa nad síranom sodným a filtruje. Odstránením rozpúšťadla sa získa zlúčenina (2,86 g, výťažok 90%, t.t. 138 až 140 °C).
H. Použitím vhodne substituovaných benzylhalogenidov uvedených v tabuľke 4 namiesto 4-fluórbenzylchloridu v stupni 2A, sa pripravia požadované produkty uvedené v druhom stĺpci tabuľky 4 pri použití v podstate rovnakých postupov ako sú opísané v stupňoch 2A-2G. Čas spracovania sa stanoví pomocou TLC alebo HPLC. V niektorých prípadoch je nevyhnutné čistenie produktu chromatografiou.
Tabuľka 4
Produkt zo stupňa G
H
helogenid R3 R4 t.t.
H CI 134-135'C·
H F 133-140eCb
-o: F F 120-122°Cb
’ rekryštalizácia z etylacetátu a pentánu b triturácia s pentánom
Preparatívny príklad 3
A. 8-Chlór-ll H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-l 1-on
Refluxuje sa zmes 8-chlór-5,6-dihydro-l lH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-ll-onu (25,99 g, 0,107 mmol), rekryštalizovaného N-brómsukcinimidu (21,35 g, 0,120 mmol) a 167 mg (0,102 mmol) azobisisobutyrylnitrilu (AIBN) v 400 ml chloridu uhličitého pri atmosfére argónu počas 1,25 hodiny. Roztok sa pomaly ochladí na 50 °C a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje.
Zrazenina sa refluxuje s l,8-diazabicyklo(5.4.0)undec7-enom (DBU) (20 ml, 0,134 mmol) v dichlórmetáne (400 ml) počas 1 hodiny. Premyje sa vodou (3 x), suší nad síranom horečnatým, sfíltruje a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/toluén, získa sa titulná zlúčenina vo forme bezfarebných ihlíc (8,93 g, výťažok 35 %).
B. 8-Chlór-1 l-(l-metyl-4-piperídinyl)-llH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-l l-ol
K zmesi 22 ml 0,5 M Grignardovho činidla z N-metyl-4-chlórpiperidínu (11,0 mmol) a THF pri 45 °C a pri atmosfére dusíka sa prikvapká v priebehu 15 minút roztok 1,06 g (4,39 mmol) 8-chlór-l lH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-l-onu v 23 ml suchého THF. Po 2,40 hodinách sa reakčná zmes naleje do vody a extrahuje sa trikrát etylacetátom (EtOAc). Organické podiely sa spoja, premyjú sa dvakrát soľankou, sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (10 % metanol v dichlórmetáne), získa sa 970 mg (65 %) titulnej zlúčeniny ako sklenej látky.
C. 8-Chlór-1 l-(l-metyl-4-piperidylidén)-11 H-benzo(5,6)-
Zmes 847 mg (2,48 mmol) 8-chlór-ll-(l-metyl-4-piperidinyl)-llH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-ll-olu v 5ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 5 ml kyseliny trifluórmetánsulfónovej sa zahrieva na 70 °C 4,1 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do ľadovo studeného 30 vodného KOH a extrahuje trikrát dichlórmetánom. Organické podiely sa spoja, premyjú 1 x vodou, sušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu, získa sa 755 mg (94 % ) titulnej zlúčeniny ako sklovitej látky.
D. 8-Chlór-l 1-(1-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-4-piperidylidén(-l lH-benzo)5,6-cyklohepta(l,2-b)pyridin
K zmesi 755 mg (2,34 mmol) 8-chlór-l l-(l-metyl-4-piperidylidén)-lH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridínu a
1,5 ml trietylamínu v 25 ml suchého toluénu sa pri teplote miestnosti a pri atmosfére dusíka pridá 650 pl (4,72 mmol) 2,2,2-trichlóretylchlorformiátu. Zmes sa potom zohreje na 90° C. Po 2 hodinách a 3,40 hodinách sa pridajú ďalšie podiely chlórformiátu (500 pl a 300 pl) a trietylamínu (vždy 1,0 ml). Po celkovomčase reakcie 5 hodin sa zmes naleje do vody a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Spojené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou (1,5 % CHjOH v CH2C12), získa sa 639 mg (56 % ) titulnej zlúčeniny ako skla.
E. 8-Chlór-11 -(4-piperidylidén)-11 H-benzo(5,6)cyklo-
Zmes 210 mg (0,434 mmol) 8-chlór-l 1-(1-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-4-piperidylidén)-11 -H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridínu a 526 mg (8,05 mmol) prachu zinku v 4 ml kyseliny octovej sa zohrieva na 60 až 70 °C. Po 2,20 hodinách sa pridá ďalších 547 mg (8,37 mmol) zinkového prachu. Po ďalších 30 minútach sa zmes zalkalizuje 10 % vodným NaOH a extrahuje sa štyrikrát dichlórmetánom. Spojené organické podiely sa premyjú 1 x vodou, sušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (5 -> 6 % CHjOH/NH, v CHCI3), získa sa 71 mg (53 %) titulnej zlúčeniny ako sklo.
SK 280717 Β6
Preparatívny príklad 4
A. 5-Metoxy-8-chlór-l lH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-ll-on
B. 6-Metoxy-8-chlór-l lH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)-
Pridá s Br2 (5,10 ml, 99 mmol) k zmesi 8-chlór-11H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-ll-onu (8,15 g, 33,7 mmol) a práškového AgNOj (23,19 g, 137 mmol) v 300 ml suchého metanolu pri teplote miestnosti a pri atmosfére argónu. Po 8 hodinách sa pridá ďalší AgNO3 (5,90 g, 34,7 mmol) a ďalší Br2 (1,7 ml, 33,0 mmol). Po 0,5 hodine sa zmes naleje do vody a extrahuje sa (4 x) dichlórmetánom. Organická fáza sa spojí, suší nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu, získa sa zmes surových bróméterov.
Surový produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml) pri teplote miestnosti a umiestni sa pri argónovej atmosfére. Pridá sa DBU (10 ml, 67 mmol) a zmes sa rcfluxuje ďalšiu hodinu. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa (3 x) dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, premyjú sa vodou a sušia sa nad síranom horečnatým. Sfiltrujú sa a zahustia vo vákuu. Dva izoméme vinylétery, titulné zlúčeniny A a B sa oddelia rýchlou chromatografiou (40 -> 75 % etylacetátu v hexánoch) a rekryštalizáciou z etylacetátu hexánu sa získa titulná zlúčenina A (1,51 g, 14,3 %, t.t. 156 až 158 °C) a titulná zlúčenina B (3,68 g, 35 %, t.t. 161 až 162 °C).
C. 5-Metoxy-8-chlór-l l-(l-metyl-4-piperidinyl)-llH-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín-11 -ol
1,5 M Grignardov roztok N-metyl-4-chlórpiperidínu (150 ml, 22,5 mmol) sa pridá po kvapkách (roztok v THF) v priebehu 7 minút k 5-metoxy-8-chlór-llH-benzo(5,6)cyklohcpta(l,2-b) pyridín-ll-onu (5,00 g, 18,4 mmol) v THF (70 ml) pri 0 °C a pri atmosfére argónu. Po 30 minútach sa reakcia ukončí nasýteným roztokom NH4CI (pH 8) a extrahuje sa (3 x) CHC13. Organické podiely sa spoja, premyjú sa soľankou, sušia sa nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Čistia sa rýchlou chromatografiou (5% CH3OH v CH2CI2), získa sa titulná zlúčenina (3,60 g, 53 % ) ako pevná látka. Pevná látka po rekryštalizácii z izopropyléteru poskytne biely prášok (t.t. 168 až 170 °C).
D. 8-Chlór-l l-(l-metyl-4-piperidylidén)-6,l l-dihydro-5Hbenzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-5-on
5-Metoxy-8-chlór-l l-(l-metyl-4-piperidinyl)-l 1H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-ll-ol (4,26 g) sa rozpusti v metanole (6 ml) pri 0 °C pri atmosfére argónu. Pomaly sa pridá ochladený roztok 92 % vodnej kyseliny sírovej (54 ml). Zmes sa nechá zohriať na teplota miestnosti za 35 minút. Roztok sa naleje na ľad, alkalizuje sa vodným NaOH (25 %) a extrahuje sa metylénchloridom (3 x). Organické podiely sa spoja, premyjú soľankou a sušia sa nad síranom sodným. Sfiltrujú sa a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s izopropyléterom, získa sa medziprodukt, 8-chlór-6,1 l-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyl)-5,ll-epoxy-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-5-ol ako biela pevná látka (3,58 g, 92 %, t.t. 170 až 174 °C ako HC1 soľ).
Medziprodukt (3,58 g, 10,0 mmol) sa rozpustí v kyseline trifluórmetánsulfónovej (50 ml) a zohreje na 45 °C pri atmosfére argónu počas 3 hodín. Zmes sa naleje na ľad, zalkalizuje sa vodným NaOH (25 % hmotn./obj.) a extrahuje CHCs (3 x). Organické podiely sa spoja, premyjú sa soľankou a sušia sa nad síranom sodným. Sfiltrujú sa a zahustia vo vákuu. Chromatografújú sa na silikagéli (5 % metanol v dichlórmetáne), získa sa titulná zlúčenina ako špinavo biela pevná látka (1,703 g, 50 %, 58 % vzhľadom na východiskový materiál). Analytická vzorka sa pripraví rekryštalizáciou produktu so zmesi etylacetát/izopropyléter (t.t. 162 až 163 °C).
E. Etyl-4-(8-chlór-5-etoxykarbonyloxy-11 H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyr idí n-11 -ylidén)-1 -piperidín-karboxy lát
Rozpustí sa 8-chlór-11 -(1-metyl-4-piperidylidén)-6,l 1-dihydro-5H-benzol5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín-5-on (617 mg 1,82 mmol) a trietylamin (0,50 ml, 3,58 mmol v toluéne (12 ml) pri 80 °C a pri atmosfére argónu. Po kvapkách sa v priebehu 2 minút pridá etylchlórformiát (0,87 ml, 9,10 mmol). Po 25 minútach sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, sfiltruje a zahustí sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (1 % metanol v dichlórmetáne), získa sa titulná zlúčenina ako sklo (834 mg, 98 %).
F. 8-Chlór-l l-(4-piperidylidén)-6,ll-dihydro-5H-benzo-(5,6)-cyklohepta-(l,2-b)pyridín-5-on
Zmieša sa etyl-4-(8-chlór-5-etoxykarbonyloxy-l IIIbenzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridi-11 -ylidén)-1 -piperidín·
-karboxylát (897 mg, 1,91 mmol) a vodný KOH (20 ml, 13 % hmotn./obj.) v etanole (15 ml) a refluxuje sa pri atmosfére argónu počas 25 hodín. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa chloroformom (3 x). Organické podiely sa spoja, premyjú sa soľankou, sušia nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (2 %CHjOH nasýtený NH3 v CH2C12) a trituráciou s izopropyléterom sa získa titulná zlúčenina (417 mg, 67 %, t.t. 194 až 196° C (rozkl.)).
G. 5-Hydroxy-8-chlór-l l-(4-piperidylidén)-6,l 1-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín
K zmesi 457 mg (1,47 mmol) 8-chlór-l l-(4-piperidylidén)-6,11 -dihydro-5H-benzol5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín5-onu v 30 ml metanolu pri 0 °C a pri atmosfére argónu sa pridá v troch podieloch každých 5 minút vždy 263 mg (6,95 mmol) bórohydridu sodného. Po 1,8 hodinách sa zmes naleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom (3 x) a potom etylacetátom (3 x). Spojené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia vo vákuu, získa sa produkt, ktorý sa vyzráža 10 % metanolom nasýteným amoniakom v metylénchloride, získa sa 410 mg (89 %) titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky. Produkt je nestabilný v chlórovaných rozpúšťadlách počas dlhšieho času pravdepodobne v dôsledku tvorby hydrochloridovej soli. Môže byť ďalej čistený kryštalizáciou produktu z etanolu, získa sa titulná zlúčenina ako biela pevná látka, t.t. 245 až 248 °C rozkl.
H. 6- Hydroxy-8-chlór-ll-(4-piperidylidén)-6,l 1-dihydro-5H-benzo-(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín
Použitím podobného postupu, ako je opísané v časti C až G v preparatívnom príklade 4, sa môže pripraviť 6-hydroxy-8-chlór-l l-(4-piperidylidén)-6,l l-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín z 6-metoxy-8-chlór-l 1H-benzo-(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-ll-on v časti B. V časti D preparatívneho príkladu 4 možno tiež použiť nasledovný postup:
Zmes 2,00 g (5,39 mmol) 6-metoxy-8-chlór-l l-(l-metyl-4-piperidinyl)-l lH-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín-ll-olu v 87 % vodnej kyseline sírovej sa mieša pri teplote miestnosti a pri atmosfére argónu. Počas 30 minút sa pridá 30 ml kyseliny trifluórmetánsulfónovej a zmes sa zohrieva na 115 °C. O jednu hodinu neskôr sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa na ľad, zalkalizuje 5 % vodným hydroxidom sodným a extrahuje metylénchloridom (2 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia sa nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Získa sa 1,41 g 8-chlór-5,l 1-dihydro-l 1-(l-metyl-4-piperi dinylidén)-6H-benzo(5,6)cyklohepta-(l,2-b)pyridín-6-onu. Látka sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu/izopropyléteru, získa sa 1,12 g (61 %) ketónu ako granulované pevné látky, t.t. 181 až 183 °C.
Preparatívny príklad 5
A. 1,2,6-Trimetyl-4-chlórpiperidín
CH, CH,
Východiskový materiál, l,2,6-trimetyl-4-piperidinol môže byť pripravený metódou, opísanou v Archi Kem, zv. 27, str. 189-192 (1955). K ochladenému (ľadový kúpeľ) roztoku l,2,6-trimetyl-4-piperidinolu (12,2 g, 85,3 mmol) v 120 ml suchého benzénu sa pomaly pridá tionylchlorid (17 ml, 233 mmol). Tmavá reakčná zmes sa potom zohreje na 70 °C za 20 minút. Reakčná zmes sa ochladí a potom sa suspenduje vo vode a sfiltruje. Filtrát sa extrahuje jedenkrát dietyléterom. Vodná vrstva sa oddelí a potom sa alkalizuje 30 %NaOH roztokom. Produkt sa potom extrahuje dvakrát CH2C12, premyje sa soľankou, suší (síran sodný) sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Získa sa surová hnedá kvapalina, ktorá sa destiluje (2-4 mmHg, 62-64 °C), získa sa titulná zlúčenina (8,0 g, 58 % výťažok).
B. 8-Chlór-l 1-(1.2,6-trimetyl-4-piperidiny 1)-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín-l 1 -ol
Chlorid, l,2,6-trimetyl-4-chlórpipcridín (4,2 g, 26 mmol) sa pomaly prikvapká do roztoku suchého THF (18 ml), ktorý obsahuje Mg (633 mg, 26,3 mmol). Grignardove činidlo sa vytvorí po zohriatí na 70 °C počas 6 hodín.
K ochladenému (ľadový kúpeľ), miešanému roztoku 8-chlór-5,6-dihydro-l 1 H-bcnzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín-11-onu (6,3 g, 26 mmol) v THF (50 ml) sa pridá uvedené Grignardove činidlo. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri tejto teplote a potom sa preruší roztokom NH4C1. Produkt sa extrahuje 3 x etylacetátom, premyje jedenkrát soľankou, suší síranom sodným, filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni; získa sa surový hnedý materiál, ktorý sa chromatografuje. Získa sa titulná zlúčenina (5,1 g, 53 % výťažok) vo forme nažltlého skla.
C. 8-Chlór-l l-(l-metyl-(Z)-2,6-dimetyl-4-piperidylidén)-6,1 l-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín a jeho E izomér
Zmes 8-chlór-l 1 -(1,2,6-trimetyl-4-piperidinyl)-6,11-dihydro-5H-benzo-(5,6)-cyklohepta( 1,2-b)pyridín-11 -olu (5,0 g, 14,1 mmol) v 85 % kyseline sírovej (100 ml) sa zohrieva v olejovom kúpeli (60 až 65° C) tri hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi vodou, ďalej sa zalkalizuje 25 % vodným roztokom NaOH. Surový produkt sa extrahuje dichlórmetánom, premyje soľankou, suší (síran sodný), sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Purifikáciou a delením E a Z izomérov pomocou chromatografie (2 %-5 % MeOH nasýtený NH3 v CH2C12) sa získa frakcia čistého Z izoméru a frakcia, obsahujúca zmes E a Z izomérov (4,18 g, 82 %) (300 mg, 6 %Z izomér).
D. 8-Chlór-1 l-(l-kyano-(Z)-2,6-dimetyl-4-piperidylidén)-6,11 -dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín
Roztok 300 mg (0,85 mmol) 8-chlór-l 1-(1-mety 1-(Z)-2,6-dimetyl-4-piperidylidén)-6,1 l-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridínu v benzéne (4,5 ml) sa pomaly prikvapká do miešaného roztoku BrCN (133 mg, 1,2 mmol) v benzéne (4,5 ml) pri teplote miestnosti. Mieša sa 2,5 hodiny pod argónom. Reakčná zmes sa suspenduje medzi vodu a etylacetát (EtOAc). EtOAc vrstva sa premyje soľankou a suší (síran sodný). Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni a surový materiál sa chromatografuje (3 % CH3OH v CH2C12), získa sa titulná zlúčenina (251 mg, 81 % výťažok).
E. 8-Chlór-l l-((Z)-2,6-dimetyl-4-piperidylidén)-6,l 1-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín
Zmes 8-chlór-l l-(l-kyano-(Z)-2,6-dimetyl-4piperidylidén)-6,1 l-dihydro-5H-benzo(5,6) cyklohepta(l,2-b)pyridínu (200 mg, 0,55 mmol) v 80 % HC1 (20 ml) sa nechá refluxovať 7 hodín. Zmes sa ochladí a potom sa zalkalizuje 25 % NaOH. Produkt sa extrahuje CH2CI2 (2 x), oddelí, premyje jedenkrát soľankou, suší (síran sodný), sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Získa sa titulná zlúčenina (174 mg, 93 9 % výťažok) ako biele sklo.
F. 8-Chlór-l l-((E)-2,6-dimetyl-4-piperidylidén)-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyrid í n
Podobnými postupmi ako v stupňoch D a E sa 8-chlór-1 l-(l-metyl-(E)-2,6-dimetyl-4-piperidylidén)-6,l 1-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín premení na 8-chlór-1 l-((E)-2,6-dimetyl-4-piperidylidén)-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín.
Preparatívny príklad 6
Roztok 285 ml (1,31 mmol) 35 % kyseliny peroctovej sa pomaly pridá k miešanému roztoku 149 g (1,39 mmol) 3,5-dimetyl-pyridínu, teplota pritom stúpne na 85 °C a udržiava sa na tejto teplote v priebehu pridávania. Keď teplota klesne asi na 35 °C, reakcia sa uchováva pri 5 °C cez noc.
Po odstránení 185 ml kyseliny octovej destiláciou pri vákuu, reakčná zmes sa premyje hydrogensíranom sodným a potom sa neutralizuje 10 % NaOH roztokom na pH asi 7 hodín. Produkt sa extrahuje CH2C12, získa sa titulná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok 142 g, 83 % ).
B. l-Metoxy-3,5-dimetylpyridínium-metylsulfát
Dimetylsulfát (42,0 g, 0,33 mmol) sa pomaly pridá k 41,0 g (0,33 mmol) 3,5-dimetylpyridinium-N-oxidu počas mechanického miešania. Zmes sa potom zohrieva v parnom kúpeli 1 hodinu. Počas chladenia sa aplikuje vákuum, získa sa hnedastá pevná látka, ktorou je titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.
C. 2-Kyano-3,5-dimetylpyridín
OCH3
K ochladenému (0 °C) roztoku kyanidu sodného (49,0 g, 0,999 mmol, 3,0 ekv.) v 135 ml vody (bez vzduchu) sa prikvapká 1 -metoxy-3,5-dimetyl-pyridínium-metylsulfát (83,0 g, 0,33 mmol) v 100 ml vody (bez vzduchu) v priebehu 1,25 hodiny, teplota sa udržiava pod 3 °C. Reakčná zmes sa uschováva cez noc pri asi 3 °C. Zmes sa sfiltruje a premyje sa vodou, získa sa 40 g titulnej zlúčeniny. Analytická vzorka sa rekryštalizuje z izopropyléteru a pentánu (4: l)(t.t. 61 až62°C).
D. N-( 1,1 -Dimetyletyl)-3,5-dimetyl-2-pyridín-karboxamid
o
K miešanému roztoku 20,3 g (0,153 mmol) 2-kyano-3,5-dimetyl-pyridínu v 100 ml, sa pridá v priebehu 10 minút 20 ml kone, kyseliny sírovej, potom 20 ml terc, butanolu v priebehu ďalších 15 minút. Roztok sa zohrieva na 75 °C 30 minút, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje 25 % NaOH. Produkt sa extrahuje 3 x (EtOAc 600 ml), extrakkty sa spoja a premyjú 1 x soľankou, sušia síranom sodným, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina (31,26 g) ako nažltlý olej.
E. 8-Chlór-3-metyl-l l-(4-piperidylidén)-6,1 l-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridin
-karboxamidu v stupni B N-(l,l-dimetyletyl)-3-metyl-2-pyridín-karboxamidom a využitím v podstate rovnakých postupov ako v stupňoch B až G preparatívneho príkladu 1, sa získa 8-chlór-3-metyl-l l-(4-piperidylidén)-6,ll-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín. Reakčný čas sa stanoví pomocou TLC alebo HPLC.
Preparatívny príklad 7
A. 1 -(1 -Mety 1 -4-piperid iny 1)-1 -(3 -(2-fenylety l)-2-pyridyl)metanol
K zmesi 5,0 g (16,2 mmol) (l-metyl-4-piperidinyl)-(3-(2-fenyletyl)-2-pyridinyl)metanonu, (ktorý môže byť pripravený postupom, opísaným v preparatívnom príklade 1 stupeň A - D s tým rozdielom, že sa použije benzylchlorid namiesto metachlórbenzylchloridu) v 70 ml metanolu sa po častiach pridá 0,8 g (21,1 mmol) bórohydridu sodného. Ďalší deň sa roztok zahusti vo vákuu. Získa sa kaša, ktorá sa rozpustí vo vode a extrahuje CHC13. Spojené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia vo vákuu, získa sa kvapalina, ktorá sa destiluje (t.v. 190-195 °C 1 mmHg), získa sa tak 4,4 g titulnej zlúčeniny ako viskózneho oleja.
B. 1 l-(l-Metyl-4-piperidyl)-6,1 l-dihydro-5H-benzo(5,6)-cyklohepta( 1,2-b)pyridín
Zmes 3,5 g (11,3 mmol) l-(l-metyl-4-piperidyl)-l-(3-(2-fenyletyl)-2-pyridyl)metanol a 200 g kyseliny polyfosforečnej sa zohrieva na teplotu medzi 160 až 170 °C počas 13 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje do vody, alkalizuje vodným NaOH a extrahuje éterom. Spojené organické podiely sa zahustia vo vákuu a produkt sa rekryštalizuje, získa sa titulná zlúčenina ako biela pevná látka (t.t. 111-114 °C).
C. 11 -(4-Piperidyl)-6,11 -dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohep-
Podobným spôsobom ako je opísaný v preparatívnom príklade 1, stupňaF-G, sa ll-(l-metyl-4-piperidyl)-6,ll-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín premení na 11 -(4-piperidyl)-6,11 -dihydro-5H-benzo(5,6)cykiohepta(l ,2-b)pyridín.
Preparatívny príklad 8
A. 8-Chlór-5,6-dihydro-l lH-benzo(5,6)cyklohepta-
K zmesi 25,1 g (0,103 mmol) 8-chlór-5,6-dihydro-l 1H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-ll-onu v 175 ml suchého metylénchloridu pri 0 °C, pri atmosfére argónu sa pridá po kvapkách v priebehu 70 minút 24,12 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej v 150 ml metylénchloridu. Po pridaní sa roztok mieša 0,5 hodiny, potom sa odstráni ľadový kúpeľ. Po dvoch dňoch sa reakčná zmes naleje do l,0N vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom. Organické podiely sa spoja, premyjú jedenkrát vodou, sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Výsledný produkt sa trituruje s izopropyléterom a filtráciou sa získa 25,8 g (96 %) výťažok titulnej zlúčeniny.
B. 2,8-Dichlór-5,6-dihydro-l lH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-l 1-on a 4,8-dichlór-5,6-dihydro-l lH-benzo-
K. zmesi 29,13 g (112,2 mmol) titulnej zlúčeniny z preparatívneho príkladu 9A v 40 ml suchého metylénchloridu pri 0 °C a pri atmosfére argónu sa pridá 500 ml 1,0 M SOzCIz po kvapkách v priebehu 1 hodiny. Ľadový kúpeľ sa potom odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa 7 hodín refluxuje. Zmes sa naleje do l,0N vodného NaOH a extrahuje trikrát CII-C1;. Organické podiely sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu, získa sa produkt, ktorý sa čisti a delí rýchlou chromatografiou, získajú sa dve titulné zlúčeniny.
SK 280717 Β6
C. 4-(2,8-Dichlór-5,6-dihydro-l lH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-l l-ylidén)piperidín a 4-(4,8-dichlór-5,6-dihydro-11 H-benzo-5,6(-cyklohepta)-1,2-b)pyridín-11 -ylidén)piperidín
V podstate rovnakým spôsobom, ako je opísané v časti D-G preparatívneho príkladu 2, sa 2,8-dichlór- a 4,8-dichlórprodukty z preparatívneho príkladu 8B premenia na zodpovedajúce titulné zlúčeniny.
Preparatívny príklad 9
A. 4-(8-Chlór-2-hydroxy-5,6-dihydro-l lH-benzo(5,6)cykloepta( 1,2-b)py ri dí n-11 -y 1 i dénjpiperid in
Zmes 180 mg, 2,8-dichlór-titulnej zlúčeniny z preparativneho príkladu 8-C, 7 ml 2,ON vodného hydroxidu sodného a 7 ml metanolu sa zohrieva na 160 °C pri atmosfére dusíka v uzatvorenej tlakovej nádobe dva dni. Nádoba sa potom ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa trikrát metylénchloridom. Organické podiely sa spoja, sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia vo vákuu, získa sa zvyšok, ktorý sa trituruje so zmesou izopropyléter/metylénchlorid, získa sa 85 mg titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
B. Pri použití postupu z preparatívneho príkladu 9, sa vykoná substitúcia inými skupinami v polohe 2, pri použití vhodných nukleofilov namiesto hydroxidu sodného (napríklad dimetylamínu, amoniaku, tiolátu draselného atď.).
A. 4-(8-Chlór-4-metoxy-5,6-dihydro-l lH-benzo(5,6)cyklohepta (1,2-b)pyridín-11 -ylidén)piperidín
Zmes 212 mg 4,8-dichlór- titulnej zlúčeniny z preparatívneho príkladu 8-C, 7 ml 2,ON vodného hydroxidu sodného a 7 ml metanolu sa zohrieva na 135 °C pri atmosfére dusíka v uzatvorenej nádobe 18 hodín. Nádoba sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa naleje do vody a extrahuje trikrát metylénchloridom. Organické podiely sa spoja, sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Získa sa zvyšok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (4 -> 7 % metanol, nasýtený amoniakom v metylénchloride) a potom sa trituruje so zmesou izopropyléter/metylénchlorid, získa sa 144 mg titulnej zlúčeniny ako biele sklo.
B. Použitím postupu z preparatívneho príkladu 10 je možné uskutočniť substitúcie inými skupinami v polohe 4 pri použití vhodného nukleofilu namiesto hydroxidu sodného (napríklad dimetylamínu, amoniaku, tiolátu draselného atď.).
Preparatívny príklad 11
B. Náhradou 3,5-dimetylpyridínu v preparatívnom príklade 6, zlúčeninami uvedenými v stĺpci 1 tabuľky 5 a ďalej v podstate rovnakým postupom (stupne A-E) môžu byť pripravené zlúčeniny uvedené v stĺpci 2. Je potrebné uviesť, že prídavok nitroskupiny 1 pyridínovému kruhu v stupni C preparatívneho príkladu 6 môže viesť k tvorbe iných nežiaducich izomérov, ktoré môžu byť odstránené rýchlou chromatografiou.
Tabuľka 2
Stĺpec 1
Stĺpec 2
Preparatívny príklad 12
A. 3-(1,1-Dimetyl-l-etyl)-8-chlór-5,6-dihydro-l lH-benzo· (5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín-11 -on
K zmesi 20,05 g (82,28 mmol) 8-chIór-5,6-dihydro-1 lH-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-ll-onu v 400 ml suchého tetrahydrofúránu sa pri -72 °C a pri atmosfére dusíka prikvapká v priebehu 40 minút 66,0 ml 2,7 M terc.butylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa pomaly zohrieva na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Zmes sa potom naleje do 10 % vodného chloridu amónneho a extrahuje sa štyrikrát metylénchloridom. Spojené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina spolu s 8-chlór-ll-(l,l-dimetyl-l-etyl)-6,l ldihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta-(l,2-b)pyridín-ll-olom. Tieto zlúčeniny sa oddelia rýchlou chromatografiou, získa sa titulná zlúčenina, ktorá sa rekryštalizuje z izopropyléteru. Získa sa 4,37 g (18 %) titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
B. 4-(3-(l,l-Dimctyl-l-etyl)-8-chlór-5,6-dihydro-l 1H-benzo (5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyr i dí n-11 -y lidén)piperidín
Použitím titulnej zlúčeniny z časti A a použitím v podstate rovnakého postupu ako je opísaný v častiach D-G preparatívneho príkladu 2, možno získať titulnú zlúčeninu.
Preparatívny príklad 13
A. 4-(8-Chlór-5,6-dihydro-3-(1 -hydroxy-1 -etyl)-11H-
3-Bróm-8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperidylidén)-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín (779,4 mg) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) sa ochladí na -76 °C pod argónom. K tejto zmesi sa prikvapká n-terc. butyllitium (1,76 ml v hexáne, 2,2 ekv.), teplota sa udržiava pod -70 °C. Po 10 minútovom miešaní sa do roztoku prebubláva acetyldehyd tak dlho, až sa farba reakčnej zmesi zmení na nažltlú asi 20 minút. Zmes sa mieša 20 minút a potom sa reakcia preruší vodou, extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa suší (síran sodný) a potom sa filtruje. Rozpúšťadlo sa odstráni a produkt sa chromatografuje na SiO2, eluuje sa 10 % metanolom nasýteným amoniakom v metylénchloride, získa sa 219 mg titulnej zlúčeniny.
B. V podstate rovnakým spôsobom, ako je opísaný v preparatívnom príklade 13, ale pri použití iných elektrofilov namiesto acetáldehydu (napríklad CO2, etylpropargylátu, etylformiátu atď.) sa môžu pripraviť zlúčeniny, ktoré obsahujú karboxyl, 4-karboetoxy-l-propén-l-yl a formyl, v polohe 3.
Preparatívny príkad 14
A. 8-Chlór-6,l 1-dihydro-l l-hydroxy-5H-benzo(5,6)cyklohepta (l,2-b)pyridín
K zmesi 25,03 (103 mmol) 8-chlór-5,6-dihydro-l 1H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín-l 1-onu v 200 ml metanolu pri teplote miestnosti a pri atmosfére dusíka sa pridá po častiach v priebehu asi 1 hodiny 4,82 g (124 mmol) bórohydridu sodného. Niekedy je potrebné chladiť pomocou ľadového kúpeľa, aby sa zabránilo intenzívnemu refluxu. Po 1,6 hodine sa zmes naleje do ľadovej vody a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje z horúceho izopropyléteru. Filtrát sa purifikuje rýchlou chromatografiou (20 % etylacetát v hexánoch), získa sa ďalší produkt, ktorý solidifikuje po státí. Podiely sa spoja, získa sa 20,4+ g titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
B. 8,1 l-Dichlór-6,1 l-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklo-hepta(l,2-b)pyridín
OH Cl
K zmesi 13,3 g (54 mmol) 8-chlór-6,l 1-dihydro-l 1-hydroxy-5H-benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pyridínu v 290 ml toluénu pri -15 °C a pri atmosfére dusika sa pridá striekačkou v priebehu 1 hodiny 6,20 ml (85,7 mmol) tionylchloridu. Priebeh reakcie sa sleduje TLC (50 % etylacetát v hexánoch). Po ukončení reakcie sa zmes naleje do 300 ml 1,0 N vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (5 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia sa nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa presunie do etylacetátu, rýchlo sfiltruje cez bázický oxid hlinitý a zahustí sa znova, získa sa produkt, ktorý sa trituruje s pantanom, získa sa 10,22 g titulnej zlúčeniny ako hnedastej látky.
C. 8-Chlór-l l-(l-piperaziny 1)-6,1 l-dihydro-5H-benzo(5,6)-
K zmesi 10,0 g (37,9 mmol) 8,1 l-dichlór-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridínu a 1,0 ml trietylamínu v 200 ml suchého tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti a pri atmosfére dusíka sa pridá 33,0 g piperazínu. Zmes sa pri teplote miestnosti mieša 22,5 hodiny a potom sa refluxuje 5,5 hodiny. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje do 250 ml 5 % vodného hydroxidu sodného a extrahuje metylénchloridom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (2 —> 5 % metanol nasýtený amoniakom v metylénchloride), získa sa titulná zlúčenina ako sklo.
Preparatívny príklad 15
A. Rezolúcia (±)-8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridínu
Roztok 2,51 g (8,0 mmol) (±) -8-chlór-6,11-dihydro1 l(l-piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridín v ml 8 % vodného CH3CN sa zmieša v parnom kúpeli s roztokom 1,386 g (1 ekv.) N-acetyl-L-leucinu v 40 ml 8 % vodného CH3CN. Tento roztok sa filtruje a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti cez noc. Materiál, ktorý vykryštalizuje, sa odstráni filtráciou a premyje sa 20 ml 8 % vodného CH3CN, získa sa 1,193 g titulnej (+)-soli.
Podobne sa uvedený postup vykoná s 6,904 g (22 mmol) (±) -8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridínu a 33,811 g 1 ekv.)N-acetyl-L-leucinu v 220 ml % vodného CHjCN získa sa 2,887 rovnakej (+)-soli.
(+)-Soľ sa spojí, rekryštalizuje zo 150 ml 10 % vodného CH3CN, získa sa 2,+3 g (+)-soli, t. t. 234 až 236 °C (rozklad). Filtrát sa zahustí a potom nekryštalizuje s 50 ml 8 % vodného CH3CN, získa sa ďalších 652 mg (+)-soli, 1.1.
234 až 236 °C (rozkl.).
(a)26 D= + 54,8°
Spoja sa obidva podiely (+)-soli a použijú sa v stupni B ďalej.
Filtráty a premývacie kvapaliny z dvoch podielov sa spoja a zahustia, potom sa rozpustia v 0,5 M roztoku uhličitanu draselného a potom sa extrahujú CH2C12, získa sa 7,46 g voľnej bázy. Táto báza sa spracuje s N-acetyl-D-leucinom podobne ako je opísané, získa sa 5,413 g soli. Táto soľ sa rekryštalizuje s 205 ml 12,5 % vodného CH3CN, získa sa 1,537 g (-)-soli, 1.1. 234 až 236 °C (rozkl). Filtrát sa zahusti a potom rekryštalizuje so 125 ml 11,7 % vodného CH3CN, získa sa ďalších 1,5 g (-)-soli, 1.1. 234 až
235 °C (rozkl.). Spojené (-)-soli sa použijú ďalej v stupni
C.
B. Čistenie (+)-8-chlór-6,11-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridínu
Spojené (+)-soli zo stupňa A, 2,782 g sa suspendujú v 100 ml 0,50M roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 200 ml CH2C12 a miešajú sa až do rozpustenia soli. Vodná fáza sa potom extrahuje 200 ml CH2C12. Spojené CH2C12 vrstvy sa premyjú 200 ml vody a potom 100 ml soľanky, sušia nad síranom sodným a sfiltrujú. Odstráni sa rozpúšťadlo, zvyšok satrituruje s diizopropyléterom, získa sa 1,7 g (+)-8-chlór-6,11-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta-(l,2-b) pyridínu, 1.1. 153 až 155° C (a)26 D = + 76,7°
C. Čistenie (-)-8-chlór-6,l 1-dihydro-ll-(l-piperaziny 1)-5H-benzo(5,6) cyklohepta( 1,2-b)pyridínu
3,037 g spojených soľou (-) zo stupňa A sa premení na voľnú bázu a spracuje ako je opísané v stupni B hore. Ďalším premytím diizopropyléeteru sa získa (-)-8-chlór-6,11-dihydro-ll-(l-piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b) pyridín, 1.1.153 až 155 °C.
(a)26 D = + 75,6°
Preparatívny príklad 16
A. 1-(10,11-Ďihydro-5H-dibenzo(a,d)cyklohepten-5-ylidén)-4-(2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl)piperidín
CH, ÓOjCHjCCIj
K zmesi 4,35 g (15,1 mmol) 1-(10,1 l-dihydro-5II
-dibenzo(a,d)cyklohepten-5-ylidén)-4-metylpiperidínu a 3,0 ml trietylamínu v 80 ml suchého toluénu sa pri 90 °C a pri atmosfére dusíka v priebehu 40 minút pridá 2,2,2-trichlóretoxykarbonylchlorid (8,1 ml). Reakčná zmes sa potom mieša dve hodiny. Reakcia sa preruší 1 ,ON vodným hydroxidom sodným a extrahuje sa éterom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú jedenkrát, vždy 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a soľankou. Sušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Výsledný olej solidifikuje státím, získa sa 6,3 g titulnej zlúčeniny.
B. 1 -(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyklohepten-5-ylidénjpiperidín
K zmesi 6,3 g (18,2 mmol) 1-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyklohepten-5-ylidén)-4-(2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl) piperidínu v 100 ml ľadovej kyseliny octovej pri 90 °C a pri atmosfére dusíka sa pridá 12,36 g prachu zinku. Po 3,5 hodinách sa reakčná zmes ochladí a sfiltruje. Filtrát sa vloží do etylacetátu a zalkalizuje sa vodným hydroxidom sodným. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa rekryštalizuje, získa sa 2,23 g titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
Preparatívny príklad 17
1-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyklohepten-5-yl)pipe-
H
H
K zmesi 15,26 g (0,177 mmol) piperazínu v 130 ml suchého tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti sa pri atmosfére dusíka prikvapká 2,34 g (0,0103) mmol 5-chlór-10,ll-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyk!oheptenu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa naleje do 1,ON, vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Výsledný produkt sa vyzráža zo zmesi etylacetát/metanol/izopropyléter a posledný podiel sa spracuje rýchlou chromatografíou. Chromatografovaný produkt sa potom rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/metanol/izopropyléter. Celkom sa získa 1,537 g titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
Preparatívny príklad 18
A. L-Metyl-4-( 10-(1 )benzotiopyrano(3,2-b)-10-hydroxypyridinyljpiperidín
Suspenduje sa benzo(b)tiopyrano(2,3-b)pyridín-10-on
C*i (1,3 g, 6,1 mmol) v suchom tetrahydrofúráne (30 ml) pri teplote miestnosti a pri atmosfére argónu. Pridá sa N-metyl-4-piperidinylmagnéziumchlorid (1,2 ekv., 4,8 ml, 1,5M činidla v tetrahydrofúráne), vytvorí sa tmavý roztok. Pri teplote miestnosti sa mieša 1 hodinu.
Reakcia sa preruší koncentrovaným chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom. Organické podiely sa premyjú soľankou a sušia sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a chromatografuje sa získaná kvapalina (5 % - 10 CH3OH/NH3 v CH2CI2), získa sa nažltlá pevná látka, ktorá sa môže kryštalizovať z pentánu (0,80 g).
B. l-Metyl-4-(10H-(l )-benzotiopyrano(3,2-b)pyridín-10-ylidénjpiperidín
Zmes titulnej zlúčeniny z časti C (210 mg) a 29 vodná HCI (20 ml) sa refluxuje 24 hodín. Reakčná zmes sa naleje na ľad a zalkalizuje sa 25 % vodným NaOH. Zmes sa extrahuje CH2C12 (2 x 200 m) a spojené organické podiely sa premyjú soľankou. Sušia sa nad síranom sodným, sfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni, získa sa sklená pevná látka.
Táto sa chromatografuje na oxide kremičitom (230 až 400 mesh), eluuje sa 10 % -> 15 % CH3OH v CH2C12, získa sa titulná zlúčenina v dvoch frakciách. Frakcia 1 obsahuje N-H zlúčeninu IA ako nažltlú pevnú látku (146 mg t. t. 162 až 163° C) a frakcia 2, ktorá obsahuje aminokarbonylsubstituovanú zlúčeninu 1B ako špinavobielu pevnú látku (32 mg, 1.1. 185 až 187° C).
Zlúčenina z časti A (780 mg) sa ohreje v kyseline sírovej (85 %, 20 ml) na 105 °C v olejovom kúpeli, zohrieva sa 20 minút. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a zalkalizuje sa 25 % vodným NaOH. Extrahuje sa dichlórmetánom a spojené organické podiely sa premyjú soľankou. Sušia sa nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustením vo vákuu sa získa nažltlé sklo (408 mg).
Čistí sa rýchlou chromatografiou (10 % —> 15 % CH3OH v CH2C12), získa sa nažltlá pevná sklená látka (290 mg).
C. 1 -Kyano-4-( 10H-( 1 )benzotiopyrano(3,2-b)pyridín-10-ylidén) piperidín
Preparatívny príklad 19
A. 1 -Metyl-4-( 10H-( 1 )benzopyrano(3,2-b)pyridín-10-ylidén)-piperidín
Pripraví sa l-metyl-4-(10H-(l)benzopyrano(3,2-b)pyridín-10-ylidén)piperidín, ako je opísané v US patente 3 803 153.
B. 1 -Kyano-4-( 10H-( 1 )benzopyrano(3,2-b)pyridín-10-ylidén)piperidín
Titulná zlúčenina z časti B (291 mg) sa pridá k roztoku brómkyánu (158 mg, 1,5 ekv.) v suchom benzéne (8,5 ml), pri teplote miestnosti a mieša sa 3 hodiny.
Rozpúšťadlo sa odstráni vo veľkom vákuu, získa sa pevná látka, ktorá sa spracuje rýchlou chromatografiou (5 % CH3OH v CH2C12). Získa sa titulná zlúčenina ako nažltlá pevná látka (220 mg, 1.1. 192 až 193 °C).
+ CNBr
D. 1 -Aminokarbonyl-1 -(10H-( 1 )benzotiopyrano(3,2-b)pyridín-10-ylidén)piperidín a 4-(10H(l)bcnzotiopyrano(3,2-b)pyridin-10-ylidén)piperidín
Roztok brómkyánu (22,19 g, 0,196 mmol) v suchom benzéne (300 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a pridá sa roztok titulnej zlúčeniny z časti A (54,5 g, 0,196 mmol) v benzéne (300 ml).
Výsledný roztok sa po 3 hodinách sfiltruje a zahustí sa dosucha, získa sa špinavobiela pevná látka (44,0 g, 1.1. 172 až 175 °C).
Produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu, získa sa titulná zlúčenina.
SK 280717 Β6
C. 4(10H-( 1 )Benzopyrano(3,2-b)pyridín-10-ylidén)pipe·
ľadovej kyseliny octovej (1 140 ml), kone. HC1 (115 ml) a vody (760 ml) sa refluxuje 20 hodín. Odstráni sa prebytok kyseliny octovej a vody pri zníženom tlaku, ochladí sa a zalkalizuje uhličitanom sodným. Extrahuje sa chloroformom a suší síranom sodným. Odfiltruje sa, zahustí dosucha a chromatografúje na silikagéli pri použití acetonitrilu, získa sa titulná zlúčenina (27,0 g, 1.1. 158 až 160 °C).
Preparatívny príklad 20
A. 3-(3-Fcnylpropyl)pyridín o
Zmes 2-fenyletyl-3-pyridylketonu (1,5 g, 0,092 mmol), NaOH (8,0 g), hydrazinhydrátu (8 ml, 85 % vo vode) a dietylénglykolu (125 ml) sa zohrieva na 240 °C 4 hodiny. Extrahuje sa benzénom (1 x), potom dictylčtcrom (lx). Spojené extrakty sa premyjú vodou (4 x), odstráni sa rozpúšťadlo a destiluje sa, získa sa titulná zlúčenina (15,8 g,
1.1. 130 až 131 °C pri 2 mmHg).
B. 3-(3-Fenylpropyl)pyridín-N-oxid o
Ochladený H2O2 sa pridá (101 ml, 30 %) k ochladenému roztoku titulnej zlúčeniny z časti A (166 g, 0,84 mmol) v octovej kyseline (252 ml).
Zohrieva sa na 60 °C 24 hodín a naleje sa do ľadovej vody. Zalkalizuje sa hydroxidom amónnym, celkový objem sa upraví na 2,0 1. Produkt sa oddelí ako olej, ktorý po ochladení tuhne. Odfiltruje sa a filtrát sa rozpustí v CHC13. Rozpúšťadlo sa odstráni a produkt kryštalizuje zo zmesi benzén/hexán, získa sa titulná zlúčenina (63,0 g, t. t. 34 až 35° C).
C. 2-Kyano-3-(fenyl-N-propyl)pyridín
o
Dimetylsulfát (76 g, 0,6 mmol) sa pridá k titulnej zlúčenine z časti B (171,5 g) a mieša sa v parnom kúpeli 3 hodiny. Pridá sa voda (200 ml) a roztok sa ochladí, potom sa po kvapkách pridá tento roztok k roztoku NaCN (92 g) vo vode (260 ml) pri 0 °C pri atmosfére dusíka. Roztok sa ponechá pri 0 °C počas 4 hodín, potom sa zmes mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, reakcia sa udržiava pri atmosfére dusíka. Vzniknutý nahnedlý roztok sa extrahuje CHC13.
Spojené organické podiely sa zahustia a purifikujú destiláciou. Titulná zlúčenina kryštalizuje za vhodných frakcií pri použití benzénu/petroléteru (34,0 g, t.t. 50 až 52° C).
D. 12H-Benzo(b)-5,6,7,12-tetrahydrocyklookta· (2,3 -b )py rid í n-12-on
Miešajú sa titulné zlúčeniny z časti C (5,0 g) s kyselinou polyfosforečnou (250 g) pri zohrievaní na 240 °C, potom sa teplota zníži na 220 °C a udržiava sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a zalkalizuje NaOH. Extrahuje sa dietyléterom a rozpúšťadlo sa odstráni počas vzniku titulnej zlúčeniny v surovej forme (4,0 g, 1.1. 141 až 145 °C), ktorou možno prekryštalizovať z 2-butatonu, získa sa titulná zlúčenina ako biela pevná látka (t. t. 153 až 155 °C).
E. l-Metyl-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo(6,7)cyklookta-(1,2-b)-12-hydroxypyridinyl/ piperidín
CHj
Rozpustí sa sodík (2,7 g, 0,12 mmol) v amoniaku (200 ml) a mieša sa 20 minút. Pridá sa titulná zlúčenina z časti D (13 g, 0,058 mmol) v THF (105 ml), pridávanie sa vykonáva pomaly a mieša sa 5 minút. Pridá sa roztok 4-chlór-1-metylpiperidínu (7,8 g, 0,058 mmol) v THF (25 ml) a v miešaní sa pokračuje.
Pridá sa chlorid amónny (5,0 g) a amoniak (75 ml) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny.
Zmes sa zahustí dosucha, potom sa rozdelí medzi vodu a benzén. Extrahuje sa ďalším benzénom, rozpúšťadlo sa odstráni počas vzniku viskózneho nahnedlého zvyšku.
Nahnedlý zvyšok sa tritiruje s petroléterom a izopropyléterom. Roztok sa ochladí a kvapalina sa zo zrazeniny odekantuje, získa sa titulná zlúčenina ako biela pevná látka (5 g, t.t. 122 až 124 °C).
SK 280717 Β6
Titulná zlúčenina z časti E (1,43 g) sa spojí s kyselinou octovou (12 ml), acetylchloridom (7 ml) a acetanhydridom (3,5 ml) a zohrieva sa na 100 °C pri atmosfére dusíka.
Po 3 hodinách sa zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa naleje k NaOH (IN). Extrahuje sa CH2C12 (3 x). Organické podiely sa spoja, sušia nad síranom horečnatným, sfiltrujú a odparia dosucha.
Materiál sa čistí rýchlou chromatografiou (5 % CII3OH/NH3 v CH2C12), získa sa titulná zlúčenina, ktorá sa môže kryštalizovať z pentánu (1,01 g).
G. 1-(1,1,1 -Trichlóretoxykarbonyl)-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo(6,7) cyklookta( 1,2-b)pyridín-12ylidén)-piperidín
Spoji sa titulná zlúčenina z časti F (1,008 g, 3,31 mmol) s trietylamínom (0,70 ml) a suchým toluénom (30 ml) pri 90 °C pri atmosfére argónu. Prikvapká sa 2,2,2trichlóretylkarbonylchlorid (1,80 ml) v priebehu 20 minút. Teplota sa udržiava na 90 °C počas 1,67 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do vodného NaOH (IN). Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x), organické podiely sa spoja a sušia sa nad síranom horečnatým. Sfiltrujú sa a na rotačnom odpaľovači sa odparia dosucha. Čistia sa rýchlou chromatografiou (2 % metanol v dichlórmetáne) a vhodné frakcie sa spoja, získa sa titulná zlúčenina.
H. 4-(5,6,7,12-Tetrahydrobenzocyklookta(l,2-b)pyridín-12-ylidén)-piperidín
Titulná zlúčenina sa spojí z časti G a ľadová kyselina octová (20 ml) pri atmosfére dusíka pri 90-90 °C so zinkovým prachom (2,12 g). Po 3 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, sfiltruje a odparí na rotačnom odparovači dosucha. Zvyšok sa zalkalizuje NaOH (IN) a extrahuje s CH2C12 (4 x). Organické podiely sa spoja, sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a na rotačnom odparovači sa zahustia dosucha. Čistia sa rýchlou chromatografiou (5 %—>7% CH3OH/NH3 v CH2CI2) a oddelia sa vhodné frakcie, získa sa titulná zlúčenina ako sklo (603 mg).
Preparatívny príklad 21
A. 2-Kyano-3-(brómmetyl)pyridín
Spoji sa 2-kyano-3-metylpyridín (11,8 g) N-brómsukcinimid (NBS) (26,8 g, 1,5 ekv.) a aza(bis) izobutyronitril (ABIN) (180 mg) v suchom CCI4 (300 ml). Zmes sa cez noc refluxuje.
Zmes sa naleje do vody, zalkalizuje NaOH a extrahuje CH2C12. Organické podiely sa premyjú vodou, sušia (síran sodný), sfiltrujú a zahustením sa získa kvapalina. Produkt sa chromatografuje, elúcia 30 % dietyléterom v hexánoch. Vhodné frakcie sa spoja, získa sa monobrómzlúčenina (5,01 g) ako nažitia pevná látka, 1.1. 41,5 - 42,5 °C.
B. 2-Kyano-3-(3-chlórfenoxymetyl)pyridín
Roztok titulnej zlúčeniny zo stupňa A (0,71 g, 3,6 mmol), Nal (54 mg, 0,1 ekv.) a Cs2CO3 (1,17 g, 1,0 ekv.) v suchom acetóne (17 ml, sušený nad MgSO4) sa mieša pri teplote miestnosti 5 minút, potom sa striekačkou pridá 3-chlórfenol (463 mg). V olejovom kúpeli sa refluxuje 4,5 hodiny.
Sfiltruje sa a filtrát sa premyje suchým acetónom. Filtrát sa zahustí, suspenduje v dietyléteri a znova filtruje, získa sa hnedá pevná látka, ktorou jé titulná zlúčenina v surovej forme. Táto sa trituruje s pentánom a resuspenduje v diizopropyléteri (40 ml) s aktívnym uhlím a zohrieva sa v parnom kúpeli.
Filtráciou a odparením rozpúšťadla sa ziska titulná zlúčenina, ktorá kryštalizuje vo forme pevnej bielej látky (640 mg), 1.1. 70 až 72 °C.
C. 8-Chlór-5,ll-dihydro(l)benzoxepino(4,3-b)pyridín-l 1-
Titulná zlúčenina z časti B (6,1 g) sa mieša v CF3SO3H (60ml) pri teplote miestnosti 3 hodiny. Po ukončení sa pre30 ruší vodou a kone. HCI (30 %) a pokračuje sa v miešaní 0,5 hodiny.
Počas 0,5 hodiny sa ohrieva na 35 °C. Zalkalizuje sa NaOH (25 %) a extrahuje sa CH2C12 (2 x). Premyje sa soľankou (2 x), filtruje a suší nad síranom sodným a zahustí vo vákuu, získa sa polopevná látka.
Táto sa trituruje (6,35 g) s diizopropyléterom a rýchlou chromatografiou sa rozdelia izoméry (30 % etylacetátu v hexánoch). Vhodné frakcie sa spoja, získa sa titulná zlúčenina ako pevná látka (4,902 g), 1.1. 139,5 až 140,5 °C, a 10-chlór-zlúčenina ako pevná látka (498 mg), t.t. 100 až 102 °C.
D. l-Metyl-4-(8-chlór-ll-hydroxy-5,ll-dihydro(l)benzoxepino(4,3-b)pyridinyl)piperidín
-metyl-4-chlórpiperidínu sa pomaly pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z časti C (3,47 g) v suchom tetrahydrofiiráne (37 ml). Roztok sa 30 minút mieša po prídavku.
Reakcia sa preruší ľadom a chloridom amónnym. Roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x), suší, filtruje a zahustením sa získa titulná zlúčenina. Produkt sa chromatografuje na silikagéli počas elúcie 5 -> 7,5 % CH3OH/NH3 v CH2C12. Získa sa titulná zlúčenina ako sklo (2,56 g) : : Ms(E) m/e 344 (M+).
E. l-Metyl-4-(8-chlór-5,l l-dihydro(l)benzoxepin(4,3-b)-pyridín-1 l-ylodén)piperidín
hodiny. Ochladí sa na teplotu miestnosti a zmes sa naleje do ľadovej vody. Zalkalizuje sa zriedeným NaOH a extrahuje CH2C12 (2 x). Premyje sa soľankou (1 x) a suší nad síranom sodným, získa sa titulná zlúčenina ako hnedé sklo.
Zlúčenina sa čistí aktívnym uhlím v etylacetáte, potom sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, získa sa žltohnedá pevná látka.
Táto látka sa rekryštalizuje z etylacetátu a diizopropyléteru, získa sa titulná zlúčenina ako špinavobiela pevná látka (540 mg), t.t. 168- 170 °C.
F. 1 -Etoxykarbonyl-4-(8-chlór-5,11 -dihydro( 1 )benzoxepino(4,3-b)pyridín-ll-ylidén)piperidín
Titulná zlúčenina z časti E (474 mg, 1,45 mmol) sa rozpustí v toluéne (10 ml) a pridá sa trietylamín (0,656 ml). Reakčná zmes sa zohreje a udržiava sa na 80 až 85 °C a pomaly sa pridáva etylchlórformiát (1,242 ml). Reakcia sa počas miešania udržiava na 80 až 85 °C počas 3 hodín.
Reakcia sa preruší vodou a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Premyje sa soľankou, oddelí a suší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a čistí sa rýchlou chromatografiou, eluuje 40 -> 60 % etylacetátom v hexánoch, získa sa titulná zlúčenina ako špinavobiela pevná látka, ktorá môže byť čistená trituráciou s pentánom a diizopropyléterom, získa sa prášok (428 mg), 1.1. 118 až 120 °C.
G. 4-(8-Chlór-5,l l-dihydro(l)benzoxepino(4,3-b)pyridín-1 l-ylidén)piperidín
Titulná zlúčenina z časti D (934 mg) v CF3SO3H (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút. Teplota sa zvýši na 45 °C v olejovom kúpeli a udržiava sa takto 1,25
SK 280717 Β6
Titulná zlúčenina z časti F (333,8 mg) sa rozpustí v etanolc (5 ml) a pridá sa 14 % vodný KOH. Refluxuje sa pri argónovej atmosfére 19 hodín.
Reakcia sa preruší vodou a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 100 ml). Premyje sa soľankou (1 x 100 ml), suší sa nad síranom sodným a sfiltruje. Rozpúšťadlo sa odstráni, získa sa sklovitá špinavobiela pevná látka.
Táto sa rekryštalizuje z etylacetátu diizopropyléteru, získa sa titulná zlúčenina ako biely prášok (161,5 mg)t. t. 166 až 176 °C (rozkl.).
Preparatívny príklad 22
A. 2-Kyano-3-(3-chlórfcnyltiometyl)pyridín
K miešanému zakalenému roztoku metoxidu sodného (14,7 g) (0,27 ml) v metanole 450 ml, umiestnenému vo vodnom kúpeli sa pridá roztok 3-chlórtiofenolu (39,5 g, 0,27 mmol) v metanole (95 ml). K výslednému roztoku sa pridá roztok titulnej zlúčeniny z časti A (48,9 g, 0,25 mmol) v metanole (195 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu.
Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku, pridá sa 500 ml éteru k získanému zvyšku, mieša sa a filtráciou sa odstráni bromid sodný. Éter sa odparí pri zníženom tlaku, získa sa titulná zlúčenina ako ambrový olej, ktorý môže byť použitý bez ďalšieho čistenia.
B. 8-Chlór-5,l l-dihydro(l)benzotiepino(4,3-b)pyridín-l 1-
mmol) v kyseline trifluórmetánsulfónovej (500 ml) sa mieša 3,5 hodiny pri 95 °C. Reakčná zmes sa nechá ochladiť pod 60 °C a naleje sa na rozdrvený ľad (1 500 ml). Zmes sa mieša 0,5 hodiny a pridá sa množstvo vodného hydroxidu sodného (220 ml, 50 % roztok), postačujúci na dosiahnutie pH 9.
Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (1 x), nasýteným chloridom sodným a znova sa extrahuje (2 x) etylacetátom. Organické spojené extrakty sa premyjú soľankou (3 x), sfiltrujú a sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým.
Sfiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, eluuje etylacetátom-hexány (3 : 2), získa sa titulný ketón ako nahnedlá pevná látka, 1.1. 186 až 187 °C.
C. l-Metyl-4-(8-chlór-ll-hydroxy-5,1 l-dihydro(l)benzotiepino(4,3-b)pyridinyí)piperidín
Počas chladenia v kúpeli ľad-voda sa pridá suspenzia titulného ketónu z časti B (13,4 g, 51,2 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (52 ml) k miešanému roztoku (55 ml asi 1 M) v THF Grignardovho činidla, získaného z l-metyl-4-chlór-piperidínu. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti.
Reakcia sa preruší ochladením zmesi na 10 °C v kúpeli ľad-voda a pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho (50 ml). Pridá sa metylénchlorid (100 ml) a zmes sa mieša niekoľko minút. Zmes sa filtruje cez celit a filtračný koláč sa premyje metylénchloridom. Spojí sa s pôvodným filtrátom, oddelí sa metylénchloridová fáza a extrahuje sa vodná fáza (2 x) ďalším metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou (2 x 75 ml) a sušia sa nad bezvodým síranom sodným. Sfiltrujú sa, filtrát sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, eluuje metylénchloridom-metanolom-hydroxidom amónnym (90 : 9 : 0,5). Získa sa titulná zlúčenina ako špinavobiela, až ružovkastá pevná látka s t. t.
158,5 až 159,5 °C.
D. 1 -Metyl-4-(8-chlór-5,11 -dihydro-( 1 )benzotiepino-
Roztok titulnej zlúčeniny sa zohrieva (zlúčeniny z časti C) (5,04 g, 13,9 mmol) v kyseline trifluórmetánsulfónovej na 45 °C 10,5 hodiny. Reakčný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje do miešanej zmesi ľad-voda. Udržiava sa chladenie kúpeľa ľad-voda a počas miešania sa pridá vodný hydroxid sodný (130 ml 50 % roztoku). Roztok sa extrahuje metylénchloridom (3 x), spojené extrakty sa postupne premyjú vodou (2 x) a soľankou (3 x), sušia nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Výsledné sklo sa čistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa metylénchloridom-metanolomhydroxidom amónnym (90 : 9 : 0,25) a trituruje sa pevná látka v acetonitrile. Filtráciou sa získa titulná zlúčenina ako bledohnedá pevná látka, ktorá obsahuje 0,08 mmol metylénchloridu, t.t. 175 až 177 °C.
E. l-Etoxykarbonyl-4-(8-chlór-5,l l-dihydro(l)benzotiepino(4,3 -b)pyridín-11 -ylidén)piperidín
SK 280717 Β6
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z časti D (1,44 g, 4,2 mmol) a trietylamínu (966 mg, 9,5 mmol) v suchom toluéne (27 ml), udržiavanému na 80 °C sa po kvapkách pridá etylchlóformiát (2,78 g, 25,6 mmol). Počas jednej hodiny sa pridá ďalší trietylamín (480 mg, 4,7 mmol) a pokračuje sa v zohrievaní na 80 °C ďalšiu hodinu.
Reakčná zmes sa ochladí na 50 °C, pridá sa etylacetát (15 ml), premyje sa postupne vodou (2 x) a soľankou (1 x) a suší nad bezvodným síranom horečnatým. Sfiltrujú sa, filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli. Elúcia sa najprv vykoná zmesou etylacetát -hexány (9 : 1), potom sa čiastočne vyčistený materiál znova chromatografuje zmesou etylacetát-hexány (1 : 1), získa sa titulná zlúčenina ako špinavobiela pevná látka s t.t. 154 až 157° C.
F. 4-(8-Chlór-5,l l-dihydro(l)benzotiepino(4,3-b)pyridín-1 l-ylidén)piperidín
COíCjH,
Roztok titulnej zlúčeniny z časti E (720 mg, 1,87 mmol) a hydroxidu draselného (2,0 g, 5,6 mmol) v etanole (20 ml) a vode (2 ml) sa refluxuje 21,5 hodiny.
Ochladí sa na teplotu miestnosti, zriedi sa metylénchloridom (20 ml) a postupne premyje vodou (4 x) a soľankou (1 x). Roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným, sfiltruje a filtrát a odparí pri zníženom tlaku, získa sa titulná zlúčenina ako špinavobiela pevná látka, t. t. 206,5 až 25 °C. Preparatívny príklad 23
A. 8-Chlór-5,1 l-dihydro-(l)benzoxepino(4,3-b)pyridín-l 1-ol
° OH
Pridá sa borohydrid sodný (0,96 g, 25,4 mmol) k 8-chlór-(l)-benzoxepino(4,3-b)pyridín-l 1-onu (10,00 g, 40,7 mmol) v etanole (100 ml). Mieša sa 18 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa voda (100 ml) a zahustí sa vo vákuu. Pridá sa ďalšia voda (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje nasýteným NaCI, suší sa na sírane horečnatom, sfiltruje a zahustí sa vo vákuu. Olej sa rozpustí v dichlórmetáne a chromatografuje na silikagéli, eluuje sa 50 % etylacetátom-hexánom. Vhodné frakcie sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku, získa sa biela pevná látka (8,50 g, 84 % výťažok), 1.1. 105 až 108 °C, MS (El) m/e 249 (M4).
B. 8,11 -Dichlór-5,11 -dihydro( 1 )benzoxepino(4,3-b)pyridín
Pridá sa tionylchorid (2,74 ml, 37,6 mmol) k 8-chlór5,1 l-dihydro(l)benzoxepino(4,3-b)pyridín-ll-olu (8,48 g, 34,2 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) pri 0 °C pod dusíkom. Mieša sa 30 minút pri 0 °C a potom sa mieša 60 mi nút pri teplote miestnosti. Pridá sa ľadový 1,5N NaOH (100 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a nasýteným NaCI, sušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustením vo vákuu sa získa červenočiemy olej (8,82 g, 97 výťažok).
C. 8-Chlór-5,11 -dihydro-11-(1 -piperaziny 1)(1 )benzoxepino(4,3-b)pyridín
OH CI
Po kvapkách sa pridá 8,11-dichlór-5, ll-dihydro(l) benzoxepino(4,3-b)pyridín (8,81 g, 0,033 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (150 ml) k piperazínu (33,37 g, 0,387 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (300 ml) pri atmosfére dusíka. Mieša sa 4 hodiny pri teplote miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Pridá sa ľadový 1,5 N hydroxid sodný (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x , 125 ml). Organický roztok sa premyje vodou a nasýteným NaCI, suší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Olej sa rozpustí v dichlórmetánc a chromatografuje na silikagéli, eluuje 90 : 9 : 1 dichlórmetánom : metanolom : hydroxidom amónnym. Vhodné frakcie sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku, získa sa bledohnedá pevná látka (6,41 g, 6 % výťažok),
1.1. 162 až 164 °C, MS (CI) m/z 316 (M+).
Preparatívny príklad 24
A. 8-Chlór-5,l l-dihydro(l)benzotiepino(4,3-b)pyridín-l 1-
I Z
Borohydrid sodný (2,60 g, 0,0688 mmol) sa pridá po častiach v priebehu 15 minút k miešanej suspenzii 8-chlór-5,1 l-dihydro(l)benzotiepino(4,3-b)pyridín-l 1-onu (15,0 g, 0,0573 mmol) v metanole (150 ml) pri 25 až 35 °C a pri atmosfére dusíka. Zmes sa potom mieša 40 minút pri 25 až 30 °C. Zahustí sa vo vákuu, získa sa suspenzia, ktorá sa naleje do vody ( 150 ml) a extrahuje sa CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (3 x 75 ml), sušia nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Surový produkt (18,4 g) sa spracuje rýchlou chromatografiou a eluuje EtOAc-hexány (1:1), získa sa titulná zlúčenina (9,70 g, 64 % výťažok).
B. 8,11 -Dichlór-5,11 -dihydro( 1 )benzotiepino(4,3-b)-
Tionylchlorid (3,1 ml, 0,0425 mmol) sa prikvapká k miešanej suspenzii 8-chlór-5,ll-dihydro(l)benzotiepino(4,3-b)pyridín-l 1-olu (8,8 g, 0,0334 mmol) v CH2C12 (75 ml) pri 3 - 8° C. Potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, naleje sa do 150 ml 2,5M NaOH, obsahujúceho ľad. Potom sa sfiltruje, oddelí a vodná vrstva sa extrahuje CH2C12 (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty
SK 280717 Β6 sa premyjú vodou (3 x 50 ml) a soľankou (1 x 75 ml). Sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú a zahustia vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina (8,0 g, 80 %).
C. 8-Chlór-5,l 1-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-(l)benzotiepino(4,3-b)pyridín
Roztok 8,1 l-dichlór-5,1 l-dihydro(l)benzotiepino(4,3-b)pyridínu (8,15 g, 0,029 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridá pri 18 až 19 °C k miešanej suspenzii piperazínu (28,9 g, 0,34 mmol) v tetrahydrofuráne (290 ml) v priebehu 20 minút. Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 2,5M vodného NaOH (250 ml) a obsahujúceho ľad. Po oddelení vrstiev sa vodný podiel extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické podiely sa premyjú vodou (3 x 75 ml) a soľankou (150 ml). Po sušení nad síranom horečnatým sa sfiltrovaná organická vrstva zahustí vo vákuu. Získa sa surový produkt (8,9 g). Tento sa čistí rýchlou chromatografiou (9 : 1 : 0,125 CH2C12: MeOH : NH4OH), získa sa titulná zlúčenina (7,6 g, 78 % výťažok).
Preparatívny príklad 25
A. 9-Chlórfluoren
□h a
K studenej (0° C) suspenzii 9-hydroxyfluorénu (49 g) v benzéne (650 ml) sa pridá tionylchlorid (70 ml). Roztok sa počas miešania ohrieva na teplotu miestnosti cez noc. Benzén sa oddestiluje a produkt sa rekryštalizuje z izopropyléteru, získa sa 41 g titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky,
1.1. 87 až 89 °C.
K zmesi 527 mg (3,22 mmol) 4-pikolylchloridu, hydrochloridu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu pri teplota miestnosti a pri atmosfére dusíka sa pridá 0,90 ml (6,43 mmol) trietylamínu. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 1,00 g (3,22 mmol) 4-(8-chlór-5,6-dihydro-llH-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridín-l l-ylidén)piperidmu. Zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a cez noc sa mieša. Potom sa pridá ďalších 528 mg (3,22 mmol) hydrochloridu 4-pikolylchloridu a potom 450 μΐ (3,22 mmol) trietylamínu. Po 4,5 hodinách sa reakčná zmes naleje do 1,ON vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou (4 % metanol, nasýtený amoniakom v metylénchloride), získa sa 322 mg titulnej zlúčeniny ako sklo: MS (FAB) m/z 402 (ivT+l).
Príklad 2
N-Oxid 8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(l)-(4-pyridinylmetyl)-4-piperidinylidén)-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridínu
K zmesi 104 mg (0,835 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 335 μΐ (2,40 mmol) trietylamínu v 7 ml suchého metylénchloridu pri 0 °C a pri atmosfére dusíka sa pridá 93 μΐ metánsulfonylchloridu. Po jednej hodine sa pridá 250 mg (0,808 mmol) 4-(8-chlór-5,6-dihydro-l lH-benzo(5,6)-cyklohepta( 1,2-b )pyridí n-11 -ylidén)piperidínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti jednu hodinu a potom sa refluxuje cez noc. Naleje sa potom do 1,ON vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou (5 % metanol nasýtený amoniakom v metylénchloride). Získa sa 73 mg titulnej zlúčeniny ako sklo: MS (FAB) m/z 418 (M++l).
B. l-(9H-Fluroen-9-yl)-piperazín
H
Roztok 9-chlórfluorenu (8,4 g), trietylamínu (0,85 ml) a piperazínu (27 g) v THF (200 ml) sa refluxuje pod argónom 6 hodín. Sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri vákuu. Surový produkt sa premyje vodou, chromatografuje na silikagéli a eluuje 5 % MeOH nasýteným NH3 v dichlórmetáne, získa sa titulná zlúčenina (8,5 g).
Príklad 1
8-Chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-pyridinylmetyl)-4-piperidinylidén-5H-benzo(5,6)cyklopeta( 1,2-b)pyridín
Príklad 3
A. N-oxid(+)-8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-(4-pyridinylmetyl)-1 -piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta( 1,2-b)pyridínu
GpO'
H
K zmesi 1,204 g (9,63 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 2,7 ml (19,4 mmol) trietylamínu v 90 ml suchého metylénchloridu pri 0 °C a pri atmosfére dusíka sa v priebehu 10 minút pridá 742 μί (9,59 mmol) metánsulfonylchloridu. Po 20 minútach sa pridá 833 mg (9,60 mmol) bromidu lítneho a ďalej 3,0 g (9,60 (mmol) 8-chlór-6,11 -dihydro-11 -(4-pierazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridínu a reakčná zmes sa 4,75 hodiny refluxuje. Naleje sa do 1,ON vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým a po fil
SK 280717 Β6 trácii sa zahustia vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (10 % metanol, nasýtený amoniakom v metylénchloride), získa sa 1,97 g titulnej zlúčeniny ako sklo: MS (Cl)m/e42 (M++1).
B. N-Oxid (+)-8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-(4-pyridinylmetyl)-1 -piperaziny l)-5H-benzo(5,6)cyklohepta-( 1,2-b)pyridínu a N-oxid (-)-8-chlór-6,ll-dihydro-ll-(4-(4-pyridinylmetyl)-l-piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)-pyridínu.
Príklad 4 l-Oxid4-((4-(5H-dibenzo(a,b)cyklohepten-5-ylidén)-l-piperidinyl)metyl)pyridínu
H
Stupeň Bl: K zmesi 213 mg (1,70 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 563 mg (1,70 mmol) bromidu uhličitého v 14 ml suchého metylénchloridu sa pri teplote miestnosti a pri atmosfére argónu pridá v jednej dávke 446 mg (1,70 mmol) trifenylfosflnu. Po 45 minútach sa pridá 313 mg (0,997 mmol) (+)-8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperazinyl)-5H-benzo(5,6)-cyklohepta-(l,2-b)pyridínu a ďalej 237 ml (1,78 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, potom sa vloží do metylénchloridu a jedenkrát sa premyje 0,5 M vodným uhličitanom sodným a potom soľankou. Organický podiel sa suší nad síranom sodným, sfiltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou (5 % metanolu nasýteného amoniakom v metylénchloride), získa sa 305 mg N-oxidu (+)-8-chlór-6,11-dihydro-l 1 -(4-(4-pyridiny 1-metyl)-1 -piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta-( 1,2-b)py-ridínu ako sklo: MS (Cl) m/z421 (M+'+l), (a)D 26 = + 44,5°
Stupeň B2: K zmesi 188 mg (1,50 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 497 mg (1,50 mmol) bromidu uhličitého v 12 ml suchého metylénchloridu pri teplote miestnosti a pri atmosfére argónu sa naraz pridá 393 mg (1,50 mmol) trifenylfosflnu. Po 40 minútach sa pridá 33 mg (0,997 mmol) (-)-8-chlór-6,11-dihydro-l l-(4-piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta-(l,2-b)pyridínu a potom 209 ml (1,57 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Potom sa vloží do metylénchloridu a premyje sa jedenkrát 0,5 M vodným hydrogenuhličitanom sodným a potom soľankou. Organický podiel sa suší nad síranom sodným, sfiltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (4 % metanol nasýtený amoniakom v metylénchloride), získa sa 183 mg N-oxidu (-)-8-chlór-6,11 -dihydro-11 -(4-(4-piridinylmety 1)-1 -piperazinyl)-5H-benzo(5,6)cyklohepta-(l,2-l,)-pyridínu ako sklo: MS (C 1) m/z 421 (M++l), (a)D 26 = -44,0°
K zmesi 203 mg (1,6 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 650 μί (4,66 mmol) trietylamínu v 10 ml suchého metylénchloridu pri 0 °C a pri atmosfére dusíka sa pridá 180 μί (1,8 mmol) metánsulfonylchloridu. Po jednej hodine sa pridá 504 mg (1,8 mmol) 4-(5H-dibenzo(a,b)cyklohepten-5-ylidén)-1 -piperidínu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa naleje do 1,ON vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (3 % metanolu nasýteného amoniakom v metylénchloride) a rekryštalizuje (metylénchlorid/izopropyléter), získa sa 103 mg titulnej zlúčeniny ako biela pevná látka: MS (FAB) m/z 381 (M++l).
Príklad 5 l-Oxid4-((4-(70,77-dihydro-5H-dibenzo(a,b)cyklohepten-5-ylidén)-l-piperidinyl)metyl)pyridínu
K zmesi 452 mg (3,61 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu, 1,53 ml (11,0 mmol) trietylamínu v 30 ml suchého metylénchloridu pri 0 °C a pri atmosfére dusíka sa pridá 835 μί (10,8 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa pomaly nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po troch hodinách sa pridá 7,00 g (3,64 mmol) 4-(5H-dibenzo(a,b)cyklohepten-5-ylidén)-7-pipiperidinu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa naleje do 1,ON vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (4 % metanolu nasýteného amoniakom v metylénchloride), získa sa 208 mg titulnej zlúčeniny ako sklo MS (Cl) m/e 383 (M++l).
Príklad 6
N-Oxid 1 -(10,77-dihydro-5H-dibenzo(a,b)cyklohepten-5-yl)-4-(4-pyridinylmetyl)piperazínu
190 mg (1,52 mmol) N-oxidu 4-pyridylK zmesi karbinolu a 600 μί (4,31 mmol) trietylamínu v 15 ml suchého metylénchloridu pri -15 °C a pri atmosfére dusíka sa pridá 335 μί (4,33 mmol) metánsfonylchloridu. Reakčná
SK 280717 Β6 zmes sa pomaly ohrieva na teplotu miestnosti. Po 3 hodinách sa pridá 410 mg (1,47 mmol) 1-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyklohepten-5-yl)piperazínu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po ďalších 18,3 hodinách sa reakčná zmes naleje do 1,ON vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom (3 x). Spojené organické podiely sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým, sfdtrujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou (4 % metanol v metylénchloride) a purifikovaný produkt sa potom trituruje s pentánom, získa sa 49 mg titulnej zlúčeniny ako pevnej bielej látky : MS (FAB) m/z 386 (M++l).
Príklad 7
N-Oxid 8-chlór-6,l l-dihydro-3-metyl-l 1 -(1 -(4-pyridinylmetyl)-4-piperidinylidén)-5H-benzo(5,6)-cyklohepta-
K zmesi N-oxidu 4-pyridylkarbinolu (125 mg, 1,0 mmol) a CBr4 (331 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) pod argónom sa pridá trifenylfosfm (262 mg, 1,0 mmol). Mieša sa 30 minút. Pridá sa trietylamín (0,139 ml), 1,0 mmol), potom 3-metyl(-8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperidylidén)-5H-benzo(5,5)cyklohepta(7,2-b)pyridín (324 mg, 1,0 mmol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes zriedi 0,5N NaOH a potom sa extrahuje dichlórmetánom (2 x). Organický podiel sa potom premyje soľankou a potom sa suší (síran sodný). Potom sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, získa sa pevná látka, ktorá sa chromatografuje na silikagéli a eluuje 10 % metanolom v dichlórmetáne. Získa sa 195 mg titulnej zlúčeniny v 45 výťažku ako bledohnedej pevnej látky. MS (FAB) m/z 432 (M++l).
Príklad 8
N-Oxid 8-chlór-5,l 1-dihydro-1 l-(l-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinylidén)(l)benzoxepino(4,3-b)pyridínu
Pridá sa trifenylfosfm (2,00 g, 7,67 mmol) kN-oxidu-4-pyridylkarbinolu (0,95 g, 7,61 mmol) a bromidu uhličitému (2,52 g, 7,61 mmol) v dichlórmetáne (65 ml) pri dusíkovej atmosfére. Mieša sa 45 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 8-chlór-5,11 -dihydro-1 l-(4-piperidinylidén)(l)benzoxepino(4,3-b)pyridín (1,40 g, 4,48 mmol) a trietylamín (1,06 ml, 0,770 g, 7,61 mmol). Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalší dichlórmetán, premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a nasýteným chloridom sodným, suší sa síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí vo vákuu. Olej sa rozpustí v dichlórmetáne a chromatografuje na silikagéli pri elúcii 10 % metanolomdichlórmetánom. Vhodné frakcie sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku, ziska sa titulná zlúčenina ako penovitá pevná látka (0,28 g, 15 % výťažok), 1.1. 102 až 105 °C MS (EI)m/c404(M+-16).
Príklad 9
N-Oxid 8-chlór-5,11-dihydro-l l-(4-(4-piperidinylmetyl)-l-piperazinyl( 1 )benzoxepino)(4,3-b)pyridínu
Pridá sa trifenylfosfln (2,82 g, 10,77 mmol) k N-oxidu 4-pyridylkarbinolu (1,35 g, 10,77 mmol) a bromidu uhličitého (3,57 g, 10,77 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) pod dusíkom. Mieša sa 45 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 8-chlór-5,11-dihydro-l l-(l-piperazinyl)(l)benzoxepino(4,3-h) pyridinu (2,00 g, 6,33 mmol) a trietylamín (1,50 ml, 1,09 g, 10,77 mmol). Mieša sa 17 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa nasýtený hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a oddelia sa vrstvy. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa premyjú nasýteným NaCl, sušia sa MgSO4, sfíltrujú sa a zahustia vo vákuu. Olej sa rozpustí v dichlórmetáne a chromatografuje na silikagéli, eluuje sa Ί metanolom v dichlórmetáne. Vhodné frakcie sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku, získa sa žltá pevná látka. Táto látka sa rozpustí v etanole, pridá sa 1,1 ekvivalentu maleínovej kyseliny. K zrazenine sa pridá éter, sfiltruje sa, premyje vodou a maleátová soľ sa suší pri veľkom vákuu. Získa sa titulná zlúčenina ako biela pevná látka (1,02 g, 73 %), 1.1. 179 až 181 °C, MS (FAB) m/z 423 (M++l).
Príklad 10
M-Oxid 8-chlór-5,11 -dihydro-11-(1 -(4-pyridinylmetyl)-piperidinylidén)(l)benzotiepino(4,3-b)pyridínu
Zmes N-oxidu 4-pyridinylkarbinolu (943 mg, 7,53 mmol) a trifenylfosfínu (3,95 g, 15,1 mmol) v chloride uhličitom (25 ml) sa refluxuje pri dusíku 3,5 hodiny. Pridá sa acetonitril (15 ml) a zmes sa refluxuje 5 minút a potom sa nechá stáť cez noc. Zmes sa sfiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou, eluuje 10 % metanolom v metylénchloride, získa sa N-oxid 4-chlórmetylpyriridínu (432 mg) vo forme čiernej gumy.
Suspenzia N-oxidu 8-chlór-5,l 1-dihydro-l l-(4-pyridinylidén)(l)benzotiepino(4,3-b)pyridínu (246 mg, 0,748 mmol), trietylamínu (0,11 ml, 0,79 mmol) a 4-chlórmetylpyridínu ako N-oxidu (226 mg, 1,57 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín, potom 20 hodín pri 40 °C. Zmes sa zahustí vo vákuu, získa sa zvyšok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou. Produkt sa trituruje s éterom/ hexány (1:1), získa sa titulná zlúčenina (148 mg) ako pevná látka, 1.1. 125,5 až 131,5 °C (rozkl.), MS (FAB) m/z(M++l).
SK 280717 Β6
Príklad 11
N-Oxid 8-chlór-5,11 -dihydro-11 -(4-(4-pyridinylmety 1)-1 piperazinyl)(l)benzotiepino(4,3-b)pyridínu
K roztoku N-oxidu 4-pyridinylkarbinolu (0,96, g, 7,67 mmol) a bromidu uhličitého (2,55 g, 7,69 mmol) v metylénchloride (18 ml) pri 15 až 25° C sa pridá trifenylfosfín (2,02 g, 7,7 mmol). Po 30 minútovom miešaní sa pridá ďalšie množstvo trifenylfosfínu (2,02 g, 7,7 mmol). Po 20 minútach miešania pri 10 až 15 °C sa pridá roztok 8-chlór-5,11 -dihydro-11-(1 -piperazinyl( 1 )benzotiepino(4,3-b)pyridínu (1,01 g, 3,04 mmol) v metylénchloride (5 ml), potom sa roztok trietylamínu (1,07 ml, 7,1 mmol) v metylénchloride (1 ml) mieša pri 7 až 9,5 °C. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 24 hodín. Naleje sa na ľad, mieša sa metylénchloridom, sfiltruje cez celit a oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 x) a organické podiely sa spoja. Po premytí vodou (3 x) a soľankou (1 x) a sušením nad síranom sodným, sa roztok zahustí vo vákuu. Získa sa surový produkt (3,8 g). Spracuje sa rýchlou chromatografiou (90:9: 0,125 CH2C12 MeOH : : HOAc) sa získa titulná zlúčenina (135,8 mg) vysokej čistoty podľa TLC. Tento materiál sa spoji s ďalším materiálom, získaným z iných pokusov, uskutočnených podobne a trikrát sa spracuje rýchlou chromatografiou (95 : 5 : 0,125 a potom 90 : 10 : 0,125 CH2C12: MeOH : NH4OH). Získa sa titulná zlúčenina ako pevná látka, t. t. 122 až 126,5 °C (rozkl.) MS (FAB) m/z 439 (M+l).
Príklad 12
N-Oxid 10(l-(4-pyridinylmetyl)-4-piperidinylidén)-10H-(7)benzopyrano(3,2-b)pyridínu
K roztoku N-oxidu 4-pyridylkarbinolu (38 mg) a bromidu uhličitého (1,02 g) v 25 ml dichlórmetánu sa pridá trifenylfosfín (811 mg). Roztok sa mieša 1 hodinu. K roztoku sa pridá 10-(4-piperidylidén)-10H-(l)-benzopyrano(3,2-b)pyrídín (480 mg) a potom trietylamín (431 μΐ). Mieša sa
1,5 hodiny. Zmes sa rozriedi 150 ml dichlórmetánom, premyje sa 1 x 0,5M vodným roztokom uhličitanu draselného, premyje 1 x soľankou a potom suší (síran sodný). Sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Surový produkt sa chromatograíuje na silikagéli, eluuje 3 % MeOH nasýteným NH3 v CH2C12 a získa sa titulná zlúčenina (465 mg): MS (El) m/e (M+).
Príklad 13
N4-Oxid 1 -(9H-fluoren-9-yl)-4-(4-pyridinylmetyl)pipera·
K roztoku N-oxidu 4-pyridylkarbinolu (423 mg) a bromidu uhličitého (1,1 g) v 28 ml dichlórmetánu sa pridá trifenylfosfín (888 mg) pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa pridá l-(9H-fluoren-9-yl)-piperazínu (500 mg) a potom trietylamín (471 mg). Po 3,5 hodinovom miešaní sa reakčná zmes premyje 1 x 0,5 M vodným hydrogenuhličitanom sodným, jedenkrát soľankou a potom sa suší síranom sodným. Sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni, získa sa surový produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, eluuje 5 % MeOH nasýteným NH3 v CH2C12, získa sa titulná zlúčenina (378 mg) ako biela pevná látka, t.t. 192 až 194 °C, MS (FAB) m/z 378 (M++l).
Príklad 14 Použitím v podstate rovnakých spôsobov ako v príklade 7, ale pri použití aminov zo stĺpca 1, tabuľka namiesto 3-metyl-8-chlór-6,11 -dihydro-1 l-(4-piperidylidén)-5H-benzo(5,6)cyklohepta(l,2-b)pyridínu je možné získať zlúčeniny v stĺpci 2 tabuľky 6 uvedenej ďalej
Tabuľka 6 sílper I stĺpec 2
Tabuľka 6 (pokračovanie) stĺpec 1 stĺpec 2
Tabuľka 7 stĺpec 1 stĺpec 2
CHj
Cl
Tabuľka 6 (pokračovanie) stĺpec 1 stĺpec 2
Príklad 15
Použitím v podstate rovnakého postupu ako v príklade 7, ale pri použití karbinolov zo stĺpca 1 ďalej namiesto N-oxidu 4-pyridylkarbinolu sa získajú zlúčeniny uvedené v stĺpci 2, tabuľky 7
Ďalej sú uvedené príklady farmaceutických dávkovacích foriem, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu. Použitý výraz aktívna zlúčenina znamená zlúčeninu
Uvedené farmaceutické prípravky neobmedzujú rozsah vynálezu, pretože akákoľvek zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže nahradiť zlúčeniny, používané v príkladoch farmaceutických prípravkov.
Príklady farmaceutických prípravkov Tabletky
Čís. zložky mg/tabletka
1. aktívna zlúčeniny 100
2, laktóza USP 122 mg/tabletka
500
113
3. kukuričný Škrob, potravinový 30 40
4. ako 10% pasta v čistenej vode kukuričný škrob, potravinársky 45 40
5. stearát horečnatý 3 7
celkom 300 700
Spôsob prípravy
Zmieša sa č. 1 a 2 vo vhodnom mixéri počas 10-15 minút. Granuluje sa zmes s č. 3. Vlhké granuly sa sušia. Suché granuly sa pretrú cez sito, ak je to nevyhnutné a miešajú s č. 4 10 až 15 minút. Pridá sa č. 5 a mieša 1 - 3 minúty. Zmes sa zlisuje na vhodnú veľkosť a hmotnosť na tabletkovačke.
Príklad B
Kapsule
Cis, zložky__________________mg/kapsula mg/kapsula
1. aktívna zlúčenina 100 500
2. laktóza USP
106
123
3. kukuričný íkrob, potravinársky 4070
4. stearát horečnatý NF 77 celkom 250700
SK 280717 Β6
Spôsob prípravy
Zmieša sa č. 1, 2 a 3 vo vhodnom miešači 10 až 15 minút. Pridá sa č. 4 a mieša sa 1 až 3 minúty. Zmes sa naplní do vhodných dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl na vhodnej kapsulovacej aparatúre.
Vynález bol opísaný konkrétnymi príkladmi uskutočnenia a odborníkom bude zrejmé, že existuje veľa alternatív, modifikácií a variácií uvedených uskutočnení. Všetky tieto alternatívy, modifikácie a variácie patria do rozsahu vynálezu.

Claims (39)

1. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo solváty, v ktorom
Z znamená skupinu -(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)„- alebo
L znamená N alebo N+O-,
X znamená CH, N alebo NR12, kde R12 je -O- alebo -CH3, R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú jednotlivo H, halogén, -CF3, OR11, -C(=O)R”, -S(O)eRB, kde e je 1 alebo 2, -N(R)2, -NO2, -OC(=O)Rn, -CO2R11, CN, -0CO2R13, -NRC(=O)R, C^alkyl, C644aryl, C2.|2alkenyl alebo C2.|2alkinyl, pričom alkyl je pripadne substituovaný -OR11, -SR11, -N(Rn)2 alebo -CO2R a alkenyl je prípadne substituovaný halogénom, -OR13 alebo-CO2R“, okrem toho R1 a R2 tvoria prípadne bcnzénový kruh, pripojený ku kruhu t a/alebo R3 a R4 tvoria pripadne benzénový kruh, pripojený ku kruhu s,
R5 a R6 znamenajú jednotlivo H alebo Ci.20alkyl, prípadne substituovaný -OR11, -SR11 alebo -N(RH)2,
R5 spoločne s R6 tvoria prípadne =0 alebo =S,
R7, R8 a R9 znamenajú jednotlivo H, halogén, -CF3, -OR11, -C(O)R”, -SR11, -S(0)eR13, kde e je 1 alebo 2, -N(RH)2, -NO2, -CO2R11, CN, -0C02R13, -OCOR11, Ci_20alkyl, CW4aryl, C242alkenyl alebo C2.l2alkinyl, pričom alkyl je prípadne substituovaný -OR11, -SR11, -N(RH)2, alebo -CO2R11 a alkenyl je prípadne substituovaný halogénom, -OR13 alebo-CO2R11, m a n sú celé čísla 0, 1 alebo 3, pričom súčet m plus n sa rovná 0, 1 alebo 3, za predpokladu, ak m plus n sa rovná 0, potom Y znamená -0-, -S(O)e-, kde e je 0, 1 alebo 2, -NR11 alebo priamu väzbu, ak m plus n sa rovná 1, Y zna mená -0-, -S(O)e, kde e je 0, 1 alebo 2, alebo -NR11, ak m plus n sa rovná 3, Y znamená priamu väzbu,
R10 znamená H alebo C^oalkyl,
R11 znamená H, C1.20alkyl alebo C6.waryl,
R13 znamená C|.20alkyl alebo CW4aryl, R14 je H alebo Ci.20alkyl,
Ra je H alebo C|.6alkyl, j je celé číslo 1,2 alebo 3,
T znamená CH, C alebo N, pričom ak T je C, tvorí prerušovaná čiara s plnou čiarou napojenou na T dvojitú väzbu, a ak T znamená CH alebo N, je väzba na T jednoduchá, ak Z predstavuje prerušovaná čiara s plnou čiarou medzi atómami uhlíka 5 a 6 znamená prípadnú dvojitú väzbu, preto ak je dvojitá väzba prítomná, A a B znamená jednotlivo -R11, OR13, halogén alebo -OC(O)Rn a keď nie je dvojitá väzba medzi atómami uhlíka 5 a 6 prítomná, znamená A a B jednotlivo H2, -(OR13)2, (C^alkyl a H), (C,.20alkyl)2, (-H a -OC/OjR11), (H a -OR11), =O alebo =NOR14 a s tou podmienkou, že keď Z znamená a X je CH a T je C, takže k T vedie dvojitá väzba, potom L znamená N+O'.
2. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3 a R4 znamenajú jednotlivo H, C^^alkyl, halogén, -N(RU)2 alebo -OR11 a ostatné substituenty majú uvedené významy.
3. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, všeobecného vzorca (I), v ktorom R5 a R6 znamenajú jednotlivo H alebo C^alky!.
4. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 1 až 3, všeobecného vzorca (I), v ktorom R7 a R8 znamenajú jednotlivo H a ostatné substituenty majú uvedené významy.
5. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 1 až 4, všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 znamená H halogén, -CF3, -OR11, -SR11, -N(RH)2 alebo C1.6alkyl.
6. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 1 až 5, všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 znamená H a ostatné substituenty majú uvedené významy.
7. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6, všeobecného vzorca (I), v ktorom T znamená N alebo C a ostatné substituenty majú uvedené významy.
8. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 1 až 7, všeobecného vzorca (1), v ktorom L je v polohe para vzhľadom na väzbu pripojujúcu kruh W k zvyšku zlúčeniny a substituenty majú uvedené významy.
9. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 1 až 8, všeobecného vzorca (I), v ktorom j znamená 1 a substituenty majú uvedené významy.
10. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 1 až 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom R10 znamená H a ostatné substituenty majú uvedené významy.
11. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 1 až 10, všeobecného vzorca (I), v ktorom R10 znamená H alebo C i_6alkyl a ostatné substituenty majú uvedené významy.
12. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 1 až 11, všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu a ostatné substituenty majú uvedené významy.
13. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 12, všeobecného vzorca I, v ktorom medzi atómami uhlíka 5 a 6 je jednoduchá väzba a A a B znamená jednotlivo H2 alebo jeden zo substituentov A alebo B je H a OH alebo =0 a druhý je H2.
14. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 12 alebo 13, všeobecného vzorca (I), v ktorom R7 a R8 znamenajú jednotlivo H, halogén, CF3, OR11, SR11, N(R11)2, alebo Cj^alkyl a ostatné substituenty majú uvedené významy.
15. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 14, všeobecného vzorca (I), v ktorom L znamená N+0‘ a ostatné substituenty majú uvedené významy.
16. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 14, všeobecného vzorca (I), v ktorom L znamená N a ostatné substituenty majú uvedené významy.
17. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 16, všeobecného vzorca (I), v ktorom L znamená N alebo N+O' a ostatné substituenty majú uvedené významy.
18. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 16, všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená CH a ostatné substituenty majú uvedené významy.
19. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 18, všeobecného vzorca (I), v ktorom T znamená N alebo CH a väzba k T je jednoduchá.
20. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 15, 17 a 18, všeobecného vzorca (1), v ktorom T znamená C, väzba k T je dvojitá, L znamená N+0‘ a ostatné substituenty majú uvedené významy.
21. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 20, všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 znamená jednotlivo H, C|.2()alkyl alebo halogén a ostatné substituenty majú uvedené významy.
22. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 21, všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 a R4 znamená jednotlivo H alebo halogén a ostatné substituenty majú uvedené významy.
23. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 22, všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená H, Cl, Br alebo F v polohe c-8 fúzovanej kruhovej časti zlúčeniny a R4 znamená H v polohe 9 fúzovanej kruhovej časti zlúčeniny a ostatné zlúčeniny majú uvedené významy.
24. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 12 až 23, všeobecného vzorca (I), v ktorom R7, R8 a R9 znamená jednotlivo H a ostatné substituenty majú uvedené významy.
25. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 12 vzorca
SK 280717 Β6
26. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu -(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)„-, v ktorej Ra, Y, m a n majú uvedené významy a ostatné substituenty majú tiež uvedené významy.
27. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 26, všeobecného vzorca (I), v ktorom R7 a R9 znamená jednotlivo H, halogén, -CF3, -OR11, -SR11, -N(Rn)2 alebo C|.2oalkyl a ostatné substituenty majú uvedené významy.
28. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 26 alebo 27, všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu -C(Ra)2-Y-, -Y-C(Ra)2-, -Y-, -CH2CH2CH2- alebo priamu väzbu, keď Y znamená -0-, -S- alebo -NR10, pričom R“ a Y a ostatné substituenty majú uvedené významy.
29. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 26 alebo 28, všeobecného vzorca (I), v ktorom L znamená N+O' a ostatné substituenty majú uvedené významy.
30. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 26 až 28, všeobecného vzorca (I), v ktorom L znamená N a ostatné substituenty majú uvedené významy.
31. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 26 až 30, všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu -CH2Y-, -Y-CH2-, -Y-, -CH2CH2CH2alebo priamu väzbu, keď Y znamená -0-, -S- pričom Y a ostatné substituenty majú uvedené významy.
32. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 26 až 31, všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 znamenajú jednotlivo H, C|.20alkyl alebo halogén a ostatné substituenty majú uvedené významy.
33. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 26 až 32, všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 a R4 znamenajú jednotlivo H alebo halogén a ostatné substituenty majú uvedené významy.
34. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 26 až 33, všeobecného vzorca (I), v ktorom T znamená N alebo CH a väzba vedúca k T je jednoduchá, pričom ostatné substituenty majú uvedené významy.
35. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 26 až 33, všeobecného vzorca (I), v ktorom T znamená C a väzba vedúca k T je dvojitá, pričom ostatné substituenty majú uvedené významy.
36. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nárokov 26 až 35, všeobecného vzorca (I), v ktorom R7, R8 a R9 znamenajú jednotlivo H a ostatné substituenty majú uvedené významy.
37. Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 24, ktoré majú vzorce
SK 280717 Β6
38. Bis-benzo alebo bcnzopyrido-cyklohepta zlúčenina podľa nároku 26, ktorá má vzorec v ktorom jednotlivé substituenty majú uvedené významy.
40. Farmaceutický prípravok na použitie pri liečbe alergických reakcií alebo zápalov u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeninu podľa nároku 1, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
41. Použitie bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny podľa nároku 1, na výrobu liečiv s protialergickými a protizápalovými účinkami.
Koniec dokumentu
39. Spôsob prípravy bis-benzo alebo benzopyridocyklohepta zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
H nechá reagovať so substituovaným pyridylovým činidlom všeobecného vzorca (III), kde jednotlivé substituenty majú význam uvedený v nároku 1, j
v ktorom J je odštiepiteľná skupina a ostatné substituenty majú uvedené významy, pričom sa reakcia uskutočňuje v tetrahydrofuráne alebo metylénchloride ako vo výhodných inertných rozpúšťadlách a prípadne v prítomnosti trietylamínu alebo pyridínu ako bázy, alebo sa nechá reagovať nesubstituovaný piperidin uvedeného vzorca (11), so substituovaným pyridínkarboxaldehydom všeobecného vzorca (IV) (IV) (CHR’^CHO v ktorom jednotlivé substituenty majú uvedené významy, v polárnom rozpúšťadle za prítomnosti redukčného činidla a prípadne za prítomnosti dehydratačného činidla alebo sa redukčným činidlom redukuje amid všeobecného vzorca (V)
SK3748-92A 1990-06-22 1991-06-21 Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny, SK280717B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54228090A 1990-06-22 1990-06-22
PCT/US1991/004162 WO1992000293A1 (en) 1990-06-22 1991-06-21 Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK374892A3 SK374892A3 (en) 2000-06-12
SK280717B6 true SK280717B6 (sk) 2000-06-12

Family

ID=24163110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3748-92A SK280717B6 (sk) 1990-06-22 1991-06-21 Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny,

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5422351A (sk)
EP (1) EP0535152B1 (sk)
JP (1) JPH0761998B2 (sk)
KR (1) KR960012368B1 (sk)
AT (1) ATE126226T1 (sk)
AU (1) AU646878B2 (sk)
CA (1) CA2085878C (sk)
CZ (1) CZ284610B6 (sk)
DE (2) DE122008000047I2 (sk)
DK (1) DK0535152T3 (sk)
ES (1) ES2096657T3 (sk)
FI (1) FI925820A0 (sk)
GR (1) GR3017924T3 (sk)
HK (1) HK186496A (sk)
HU (1) HU220622B1 (sk)
IE (1) IE68935B1 (sk)
IL (1) IL98572A (sk)
NL (1) NL300378I2 (sk)
NO (1) NO303223B1 (sk)
NZ (1) NZ238629A (sk)
OA (1) OA10032A (sk)
PL (1) PL173224B1 (sk)
RU (1) RU2086549C1 (sk)
SK (1) SK280717B6 (sk)
WO (1) WO1992000293A1 (sk)
ZA (1) ZA914764B (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0552245A1 (en) * 1990-10-10 1993-07-28 Schering Corporation Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
AU2028892A (en) * 1991-05-23 1992-12-30 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0524784A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists
JP2974529B2 (ja) * 1992-02-20 1999-11-10 北陸製薬株式会社 両性型三環系化合物
EP0632717B1 (en) * 1992-03-23 1998-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for use as an anti-irritant
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6365588B1 (en) 1993-10-15 2002-04-02 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6075025A (en) 1993-10-15 2000-06-13 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) * 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
ES2087818B1 (es) * 1993-11-24 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J 8-cloro-11-(1-((5-metil-3-piridil)metil)-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5h-benzo-(5,6)cicloheptal(1,2-b)piridina, fumarato.
ES2087026B1 (es) * 1994-07-28 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J Nuevo derivado de la benzo(5,6)ciclohepta- (1.2-b) piridina.
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US7211582B1 (en) 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5801175A (en) * 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
US5891872A (en) * 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US5965570A (en) * 1996-09-13 1999-10-12 Schering Corporation Tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
TR199901274T2 (xx) * 1996-09-13 1999-10-21 Schering Corporation Farnezil protein transferaz inhibit�rleri olarak yararl� yeni trisiklik piperidinil bile�ikleri
IL128926A0 (en) * 1996-09-13 2000-02-17 Schering Corp Substituted benzocycloheptapyridines useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU740662B2 (en) * 1996-10-04 2001-11-08 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5958940A (en) * 1997-09-11 1999-09-28 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2001519428A (ja) * 1997-10-10 2001-10-23 シェーリング コーポレイション エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリデンカルボキシレート多形物
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
AU2277101A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
GEP20084406B (en) * 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US7901190B2 (en) * 2004-07-28 2011-03-08 Ian Gray Pump control system
US7550478B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
CN101494980A (zh) * 2006-07-14 2009-07-29 兰贝克赛实验室有限公司 HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用
CN103619839B (zh) * 2011-06-28 2016-06-01 福建省闽东力捷迅药业有限公司 抗-变态反应的苯并环庚并噻吩衍生物
CN103113348B (zh) * 2013-02-18 2015-03-25 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 枸地氯雷他定的假多晶型及其制备方法
CN106588761B (zh) * 2016-11-22 2018-12-14 宜昌东阳光药业股份有限公司 一种氯雷他定中间体的合成方法
CN109608438A (zh) * 2018-12-05 2019-04-12 杭州澳医保灵药业有限公司 中间体化合物、其制备方法和应用、以及富马酸卢帕他定杂质j的制备方法
CN113004245B (zh) * 2019-12-20 2022-04-15 南京亿华药业有限公司 一种地氯雷他定制备方法
CN113880808A (zh) * 2020-07-03 2022-01-04 合肥医工医药股份有限公司 一类三唑类化合物、制备方法及其医药用途
CN113880801A (zh) 2020-07-03 2022-01-04 合肥医工医药股份有限公司 一类三环化合物、其制备方法及其医药用途
CN115433123B (zh) * 2022-10-08 2024-06-28 上海壮铭生物医药有限公司 一种氯雷他定中间体的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA780443A (en) * 1968-03-12 Sandoz Patents Limited 10 h-(1) benzothiopyrano (3,2-b) pyridine derivatives
US3267094A (en) * 1962-09-12 1966-08-16 Colgate Palmolive Co Morphanthridine derivatives
GB1046543A (en) * 1963-02-22 1966-10-26 Sandoz Ag Improvements in or relating to azathiaxanthene derivatives
NL132137C (sk) * 1963-04-24
US3419565A (en) * 1963-04-24 1968-12-31 Schering Corp Aza-dibenzocycloheptenes
US3381000A (en) * 1963-10-16 1968-04-30 Colgate Palmolive Co Certain 11-basic substituted-5, 6-dihydromorphanthridine compounds
BE638971A (sk) * 1963-10-21
US3325501A (en) * 1964-02-18 1967-06-13 Sandoz Ltd 9-[piperidylidene(4')]-1-aza-thiaxanthene-10-oxides and derivatives
US3336303A (en) * 1965-08-11 1967-08-15 Searle & Co Dibenzo-azacycloalkane-n-carboxylic acid hydrazides
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3391143A (en) * 1966-05-16 1968-07-02 Smith Kline French Lab 9-piperidyl and 9-piperidylidene derivatives of acridan
US3504088A (en) * 1966-12-05 1970-03-31 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical composition containing 11-amino-6-morphanthridones
US3803154A (en) * 1969-08-07 1974-04-09 Colgate Palmolive Co 11-cyclicaminoalkylidenemorphanthridines
US3803153A (en) * 1970-11-16 1974-04-09 Schering Corp Benzopyrano pyridines
US3717647A (en) * 1971-04-09 1973-02-20 Schering Corp Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles
US4072756A (en) * 1973-05-17 1978-02-07 Sandoz Ltd. Tricyclo piperidino ketones and soporific compositions thereof
US4086350A (en) * 1974-11-06 1978-04-25 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
US3966944A (en) * 1975-05-19 1976-06-29 Abbott Laboratories 10 (N-methyl-4-piperidylidene)-10H[1]-benzopyrano[3,2-b]-pyridine as an analgesic, anti-inflammatory and agent against type III hypersensitivity disease
US4021561A (en) * 1975-12-22 1977-05-03 Merck & Co., Inc. Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines
DE2704934A1 (de) * 1976-02-17 1977-08-18 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4356184A (en) * 1980-06-04 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
EP0047226B1 (en) * 1980-09-02 1985-05-15 Sandoz Ag Piperidylidene derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS61501205A (ja) * 1984-02-15 1986-06-19 シェリング・コ−ポレ−ション ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物
US4616023A (en) * 1984-04-05 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
JPH0560831B1 (sk) * 1986-06-17 1993-09-03 Dainippon Pharmaceutical Co
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
JP2852659B2 (ja) * 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE68916699T2 (de) * 1988-04-28 1994-12-01 Schering Corp Benzopyridopiperidin, -piperidyliden und -piperazin-Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden zur Herstellung und Verwendung.
CA2004211A1 (en) * 1988-11-30 1990-05-31 Masataka Syoji Piperidine derivatives and hyportensives containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL98572A0 (en) 1992-07-15
SK374892A3 (en) 2000-06-12
DK0535152T3 (da) 1995-09-25
ES2096657T3 (es) 1997-03-16
ZA914764B (en) 1992-03-25
CZ374892A3 (en) 1993-10-13
FI925820A (fi) 1992-12-22
US5422351A (en) 1995-06-06
CA2085878A1 (en) 1991-12-23
OA10032A (en) 1996-10-14
KR960012368B1 (ko) 1996-09-20
NL300378I1 (nl) 2009-05-06
ATE126226T1 (de) 1995-08-15
WO1992000293A1 (en) 1992-01-09
DE122008000047I2 (de) 2011-06-16
NO924955L (no) 1993-02-22
IE68935B1 (en) 1996-07-24
HUT63161A (en) 1993-07-28
RU2086549C1 (ru) 1997-08-10
NO303223B1 (no) 1998-06-15
GR3017924T3 (en) 1996-01-31
CZ284610B6 (cs) 1999-01-13
CA2085878C (en) 2000-06-13
DE69112061D1 (de) 1995-09-14
HU220622B1 (hu) 2002-03-28
NZ238629A (en) 1993-09-27
EP0535152A1 (en) 1993-04-07
HK186496A (en) 1996-10-11
PL173224B1 (pl) 1998-02-27
PL297300A1 (sk) 1992-07-13
DE69112061T2 (de) 1995-12-14
AU646878B2 (en) 1994-03-10
HU9204079D0 (en) 1993-03-29
JPH05507092A (ja) 1993-10-14
AU8225291A (en) 1992-01-23
FI925820A0 (fi) 1992-12-22
NL300378I2 (nl) 2009-09-01
IE912124A1 (en) 1992-01-01
EP0535152B1 (en) 1995-08-09
JPH0761998B2 (ja) 1995-07-05
NO924955D0 (no) 1992-12-21
IL98572A (en) 1995-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280717B6 (sk) Bis-benzo alebo benzopyrido-cyklohepta zlúčeniny,
KR930002489B1 (ko) 벤조[5, 6]사이클로헵타피리딘 및 이의 제조방법
US5151423A (en) Heterocyclic n-oxide derivatives of substituted benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5104876A (en) Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
JPH0678315B2 (ja) 新規なベンゾピリド‐ピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物、組成物、製造法および利用法
EP0288640B1 (en) 6,11-Dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridines and compositions and methods of use
US5430032A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
US5416087A (en) Bis-benzo, cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
SK116494A3 (en) Bis-arylcarbinol derivatives, pharmaceutical preparations and their use
US5438062A (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5665726A (en) Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
NO173062B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20110621

SPCC Change of address or name of an owner of an spc

Owner name: MERCK SHARP + DOHME CORP.; us

Free format text: PRODUCT NAME: RUPATADIN; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 24/0148/07-S 20070627; FIRST REGISTRATION: ES 64.053 20010704

Spc suppl protection certif: DO 61; 5-2007

Filing date: 20071205

Extension date: 20160622

Effective date: 20130128

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: RUPATADIN; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 24/0148/07-S 20070627; FIRST REGISTRATION: ES 64.053 20010704

Spc suppl protection certif: DO 61; 5-2007

Filing date: 20071205

SPCE Expiry of an spc

Free format text: 22.12.2016

Spc suppl protection certif: 61 5-2007

Expiry date: 20161222

Effective date: 20161222