PT91968B

PT91968B - Processo para a preparacao de novos piperidinil-benzimidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91968B
Application number: PT91968A
Authority: PT
Inventors: Albert Anthony Carr; John Michael Kane; Hsien Chang Cheng
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-10-13
Filing date: 1989-10-12
Publication date: 1995-05-31
Also published as: CA2000468C; AU619601B2; HU895305D0; DE68922366T2; ATE121741T1; DK506189D0; NO894086L; IL91952A; KR0157046B1; JP2867151B2; AR248018A1; ES2074067T3; AU4273589A; HU203340B; FI894834A0; KR900006318A; IL91952A0; CA2000468A1; CN1041940A; NZ230956A

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 91 968

REQUERENTE: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.,norte-ameri cana,industrial, com sede em 2110 East Gal braith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE:

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS PIPERIDINIL-BENZIMIDAZÔIS E DE COMPOSIÇÕES FAR MACEUTICAS QUE OS CONTEM

INVENTORES: Albert Anthony Carr, John Michael Kane e Hsien Chang Cheng.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

EStados Unidos da América, em 13 de Outu bro de 1988, sob o n^s . 256.959.

INPI. MOQ 113 RF 1«M

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS PIPERIDINIL-BENZIMIDAZÓIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção refere-se a ama classe de piperidinil-benzimidazóis anti-histamínicos. Um outro as pecto da presente invenção refere-se a nm método para o tra tamento de doenças alérgicas. Um outro aspecto da presente invenção refere-ee a compostos intermédios úteis na síntese doe referidos piperidinil-benzimidazóis anti-hietamínicos. Ainda um aspecto da presente invenção refere-se a um procejj so para a preparação de piperidinil-benzimidazóis anti-histamínicos. Um aspecto final refere-se a uma composição farmacêutica contendo os referidos piperidinil-benzimidazóis anti-histamínicos.

De acordo com a presente invenção descobiu -se uma nova classe de piperidinil-benzimidazóis anti-hista mínicos que podem ser representados pela fórmula geral

R

na qual

Y representa um grupo CO ou CHOH;

m representa o número inteiro 1 ou 2;

R representa um átomo de halogêneo ou de hidrogénio ou um grupo alquilo alcoxi C^ ^ou hidroxi;

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo COORg na qual Rg representa um grupo alquilo C^-C^ ^{ou ura}radical alquileno-fenilo de fórmula geral:

na qual T representa um átomo de oxigénio ou um grupo CHOH ou CO ou uma ligação directa, R^ representa um átomo de halogêneo ou de hidrogénio, um grupo alquilo Cj-C^ alcoxi C^-C^ ou hidroxi ou um ácido 2,2-dimetil—etanóico e n representa um número inteiro de 1 a 5» ® os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral 1 são antagonistas de histamina (H^). Alguns destes compostos abrangidos pela fórmula geral 1 também são antagonistas da serotonina periférica, 5HT.,. Os compostos de fórmula geral I são efica. zes para o tratamento das doenças alérgicas.

Tal como aqui se utiliza neste pedido de pa tente de invenção:

a) o termo halogêneo refere-se a um átomo de flúor, cloro

- 3 ou bromo;

b) a designação alquilo C^-C^ refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e ^-butilo;

c) a designação alcoxi C^-C^ refere-se a um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isorpopoxi, n-butoxi, isobutoxi e jt-butoxi;

d) o termo CO refere-se a um grupo carbonilo com a estru tura seguinte:

II

-ce) o termo CHOH refere-se a um grupo hidroximetileno;

f) o termo hidroxi refere-se ao substituinte seguinte, -OH;

g) o termo -C^H^ refere-se a um radical fenilo;

h) o termo ácido 2,2-dimetil-etanóico refere-se ao substituinte seguinte:

Γ³

-C-COOH ch₃

i) a designação halogenoformato de alquilo refere-se ao compostos seguinte em que A representa um átomo de halo— neo β representa um grupo alquilo C^-C^:

II

A-C-0-R₂

j) o termo cetal refere-se ao substituinte seguinte:

A expressão sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico entende-se aplicar-se a qualquer sal de adição de ácido orgânico ou de ácido inorgânico não tóxico dos compostos base de fórmula geral I ou a qualquer dos seus compostos intermédios. Ácidos inorgânicos exemplificativos que formam sais apropriados incluem o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfurico, o ácido fosfórico e sais de metal ácidos tais como o mono-hidro^ geno-ortofosfato de sódio e hidrogeno-sulfato de potássio.

Exemplos de ácido orgânicos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di— e tricarboxílicos. Exemplificativos destes ácidos são o ácido acético, o ácido glicólico, o ácido láctico, o ácido pirúvico, o ácido malónico, o ácido succínico, o ácido glutárico, o ácido fumárico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido ascórbico, o ácido maleico, o ácido hidroximaleico, o ácido benzóico, o ácido hidroxibenzóico, o ácido fenilacético, o ácido cinâmico, o ácido salicílico, o ácido 2-fenoxibenzóico o ácido £-toluenossulfónico e ácidos sulfónicos tais como o

- 5 ácido metano3sulfónico e o ácido 2-hidroxietanossulfónico,

Podem formar-se sais de mono— ou di-ácidos e estes sais podem existir sob uma forma hidratada ou substancialmente anidra. Engeral, os sais de adição de ácidos destes compostos apresentara maior solubilidade na água e em diversos dissolventes orgânicos hidrofílicos e em comparação com as suas formas de base livre, demonstram, de um modo geral, pontos de fusão mais elevados.

Alguns dos compostos de fórmula geral I con têm centros de assimetria. Qualquer referência neste pedido. de patente de invenção a um dos compostos representados pela fórmula I significa sue se abrange o isómero óptico específico ou uma mistura de enantiómeros ou de diastereómeros. Os isómeros opti cos específicos podem separar-se e recuperar-se por técnicas conhecidas tais como a cromatografia em fases estacionárias quirálicas ou resolução através da formação de um sal quirálico e subsequente separação por cristalização selectiva.

Nos compostos de fórmula geral I na qual R não representa um átomo de hidrogénio podem existir até J suba tituintes sobre o núcleo fenílico indicado. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes, podem estar localizados em qualquer das posições orto. meta ou para. Nos compostos em que R^ não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo t^-butilo podem apresentar-se até J substituintes ocorrendo sobre o núcleo fenílico indicado. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes e estarem localizados em qualquer das posições orto, meta ou para. Se R^ representar um grupo t-butilo ou um seu derivado então deverá haver apenas um

- 6 substituinte no núcleo fenílico indicado e deverá estar localizado na posição· para.

Os compostos preferidos incluem aqueles em que Y representa o grupo CO, m representa 1 e R representa um átomo para-halogéneo. de preferência flúor. Naqueles com postos em que Y representa um derivado alquileno-fenilo prefere-se que T represente uma ligação directa, n represente 1 e que R^ represente um grupo alcoxi em posição para.

Exemplos representativos dos compostos abran gidos pela fórmula geral I incluem:

a) 1—/1(4—fluorofenil)metil7-lH-benzimidazol-2-il7/ 1—/ 2— -(4 -metoxifenil)-etil7-4-piperidinil7-metanona;

b) l-/~(4-fluorofenil)metil7- o<-/~l-/~2-(4-metoxifenil)-etil7“4-piperidinil7-lH-benzimidazol-2-metanol;

c) -/”l-/^-4-/~4-(l,l-dimetiletil)fenil7-4-hidroxibutil7-4-piperidinil7-l-/ (4-fluorofenil)-metil/—lH-benzimidatol-2—metanol;

d) l-/4-(l,l-dimetiletil)fenil7-4-/“4-//l-/(4-fluorofenil)raetil7-lH-benzimidazol-2-il7-carbonil7-l-pip®ridinil7-l-butanona, e

e) /”l-/(4-fluoro fenil) -metil7-lH-benzimidazol-2-il7-4-piperidinilmetanona.

Os compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo carbonilo (CO) e X representa um grupo de fórmula geral COORg ou um derivado alquileno-fenilo, como representado pela fórmula geral II na qual T representa um átomo de oxigénio ou uma ligação directa podem preparar-se por realização duma reacção de acilação entre um derivado de piperidinilo, como representado pela fórmula geral III e um derivado de benzimidazol como descrito pela fórmula geral IV:

(III)

Na fórmula geral III, E representa um grupo alquilo e X representa um grupo de fórmula geral COOR^ ou um derivado alquilénico como referido para a fórmula geral II na qual T representa um átomo de oxigénio ou uma ligação directa. Na fórmula geral IV, R e m têm o significado definido para a fórmula geral I.

Como é evidente para um especialista na maiç[ ria, prefere-se que os substituintes não reactivos que aparecem no derivado piperidinílico de fórmula geral III e no deri^ vado benzimidazólico de fórmula geral IV correspondem aos que se apresentam no produto final.

Por exemplo, se o piperidinil-benzimidazol pretendido é / 1-/ (4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol—2—il/ -/1—f~2-(4-metoxif enil)-etil7-4-piperidinil7-metanona, deverá fazer-se reagir / l-/”(4-fluorofenil)-raetil7~lH-benzitnidazol com o éster metílico do ácido /~l/~2-(4-metoxifenil)-etil7-4-piperidino-carboxílico.

As reacções de acilação entre o derivado ben zimldazólico de fórmula geral IV e os derivados piperidinílicos de fórmula geral III realizam-se do modo descrito a seguir.

Tipicamente, faz-se contactar uma solução do derivado benzimidazólico de fórmula geral IV com um composto organo-lítio tal como n-butil-lítio durante um tempo compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 30 minutos, mais preferencialmente durante cerca de 15 minutosj a uma temperatura compreendida entre cerca de -90°C e cerca de -50°C, de preferência a cerca de -78°C. 0 composto organo-lítio deve apresentar-se numa quantidade compreendida entre cerca de 1,0 e cerca de 1,1 equivalentes para cada molécula de derivado benzimidazólico utilizado, mais preferêncialmente deverá estar presente numa quantidade aproximadamente equimolecular com o derivado benzimidazólico. A reacção é conduzida habitu almente no seio de um dissolvente orgânico tal como tetra-hidrofurano.

Em seguida, adiciona-se ao meio reaccional o derivado piperidinílico de fórmula geral III e aquece-se a uma temperatura compreendida entre cerca de -7®°C e cerca de 0°C. O derivado piperidinílico e o derivado imidazólico estão presentes de preferência na zona reaccional numa quantidade aproximadamente equimolecular. Um ligeiro excesso de

* qualquer dos reagentes não é prejudicial para a reacção. Deixa-se a reacção processar durante um período compreendido entre cerca de 20 minutos e cerca de 5 horas, de preferência cerca de 30 minutos. Em seguida, interrompe-se a reacção com uma fonte de protães tal como, por exemplo, solução Saturada de cloreto de amónio ou metanol.

Os derivados piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I podem recolher-se da zona reaccional de acordo com técnicas conhecidas, tais como extracção com acetato de etilo após adição de água. O piperidinilbenzimidazol pretendido estará na fase orgânica. A fase orgânica habitualmente é seca e concentrada antes de posterior purificação utjL lizando-se técnicas clássicas.

Pode purificar-se o piperidinil-benzimidazol mediante técnicas conhecidas. Por exemplo, uma técnica apropriada consiste em submeter o concentrado obtido anteriormente a cromatografia rápida utilizando um dissolvente orgânico tal como o acetato de etilo como eluente. 0 eluente pode ser evaporado e o produto resultante recristalizado em um dis solvente apropriado tal como, por exemplo, o ciclo-hexano. Outros sistemas dissolventes a utilizar podem ser facilmente determinados pelos técnicos.

Os derivados piperidinílicos de fórmula geral III na qual X representa um derivado alquileno-fenílico, em que T representa um átomo de oxigénio ou uma ligação directa, preparam-se do modo indicado a seguir. Um derivado pjí peridinílico de fórmula geral V é N—alquilado com um derivado de alquileno-fenilo de fórmula geral VI:

em que E representa um grupo alquilo A representa um átomo de halogéneo, T representa um átomo de oxigénio ou uma ligação directa e R^ e n têm o significado definido para fór mula geral II.

Como é evidente para um especialista na maté^ ria, prefere-se que os substituintes que não reagem que se apresentam no derivado piperidinílico de fórmula geral V e no derivado alquileno-fenílico de fórmula geral VI correspondam aos que se apresentam no produto final. Por exemplo, se o com posto intermédio piperidinílico de fónnula geral III pretendi^ do é éster metílico do ácido l-/”2-(4-metoxifenil)-etil7-4-piperidino-carboxílico, então os reagentes apropriados são o éster metílico do ácido isonipecótico e o 1-(2-halogenoetil)-4-metoxibenzeno.

A reacção de N-alquilação pode realizar-se de ®ordo com técnicas convencionais. De um modo geral, esta reacção de N-alquilaçâo é efectuada na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio ou hidrogenccarbonato de potássio. Tipi^ camente a base estará presente na zona reaccional numa quantidade de 1 equivalente até cerca de 3 equivalentes por cada

mole do derivado piperidinílico utilizado.

Prefere-se que o derivado piperidinílico de fórmula geral V e o derivado alquileno-fenilo de fórmula geral VI estejam presentes na zona reaccional em quantidades aproximadamente equimolares. No entanto, um excesso moderado de qualquer dos reagentes não é prejudicial para a reacção. Também se prefere que a reacção seja realizada a temperaturas elevadas. Habitualmente, os reagentes são agitados em conjunto a uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 100°C durante um período que varia entre cerca de 30 minu tos e cerca de 48 horas. Também a reacção é habitualmente rea lizada no seio de um dissolvente orgânico tal como dimetilfor mamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, benzeno e tolueno.

Os derivados piperidinílicos de fórmula geral III podem recuperar-se e purificar-se de acordo com técni^ cas conhecidas. Por exemplo, após a adição de água o derivado piperidinílico pode recolher-se por extracção com um dissolvente orgânico. 0 composto piperidinílico pretendido está na fase orgânica. 0 composto piperidinílico pode purificar-se por cromatografia rápida utilizando-se um dissolvente orgâni co tal como o acetato de etilo ou a acetona como eluente seguida de uma diluição com um sistema dissolvente tal como, por exemplo, o ciclo-hexano. Podem ser facilmente determinadas pelos técnicos outras técnicas de purificação apropriadas .

Alguns dos derivados piperidinílicos de fór mula geral III na qual X representa um grupo de fórmula geral COOR2 são compostos conhecidos. Estes compostos, assim como os compostos não conhecidos, podem preparar-se mediante aplicação de métodos convencionais. Por exemplo, pode fazer-se reagir os derivados piperidinílicos de fórmula geral V com um halogenoformato de alquilo na presença de uma base como o carbonato de potássio, o hidrogeno carbonato de potás^ sio, o carbonato de sódio, o hidrogeno carbonato de sódio ou a trietilamina. Tipicamente, os reagentes serão agitados em conjunto durante um período que varia entre 30 minutos e cer ca de 48 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C. Prefere-se que os substituintes não reactivos presentes no halogenoformato de alquilo corres pondam aos que aparecem no produto. Os derivados piperidinílicos podem recolher-se da zona reaccional por tratamento com água e extracção com um dissolvente orgânico convencional. Podem purificar-se por técnicas conhecidas como arecris talização com um sistema dissolvente apropriado ou por destilação .

Os derivados benzimidazólicos de forma geral IV podem preparar-se de acordo com técnicas convencionais,0s compostos iniciais são um benzimidazòL representado pela fórmula geral VII e um derivado alquileno-fenílico representado pela fórmula geral VIII a seguir:

R (VIII) em que m e R tem o significado definido para a fórmula geral I e A representa um átomo de halogéneo.

Os derivados benzimidazólicos de fórmula geral IV preparam-se por N-alquilaçâo de benziraidazóis de fórmula geral VII com um derivado fenílico de fórmula geral VIII. £sta N-alquilação realiza-se por aplicação de técnicas e de con dições de reacção conhecidas.

Habitualmente, os derivados benzimidazólicos deverão fazer-se contactar com um hidreto de metal alcalino tal como, por exemplo hidreto de sódio à temperatura ambiente. Deverão agitar-se durante um período compreendido entre cerca de 10 minutos e cerca de 1 hora. Nesta altura deve adicionar-se o derivado fenílico e os reagentes deverão ser agitados durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cer ca de 48 horas, à temperatura ambiente. Utiliza-se habitualmente um dissolvente como, por exemplo, a dimetilformamida. Os derivados benzimidazólicos e os derivados fenílicos deverão habã.

tualmente estar presentes em quantidades aproximadamente equimoleculares ainda que um excesso ligeiro de qualquer dos reagen tes seja permitido. Geralmente, o hidreto de metal alcalino está presente num excesso molecular de aproximadamente 10$.

derivado benzimidazólico de fórmula geral IV pode preparar-se por métodos análogos aos descritos para os derivados piperidinílicos de fórmula geral III na reacção de N— -alquilação prévia. 0 concentrado resultante pode ser purificado por aplicação de técnicas normais de purificação tais como a destilação ou a recristalizaçâo.

Os derivados piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CO e X representa quer um átomo de hidrogénio ou quer um derivado alqui leno-fenílico de fórmula geral II, na qual T representa um gru po carbonilo (CO), um átomo de oxigénio ou uma ligação directa podem ser preparados pelo processo em várias fases descrito a seguir.

A primeira fase consiste em alquilar o derivado benzimidazólico de fórmula geral IV descrita anteriormente com um derivado piperidinílico representado pela fórmula g£ ral:

na qual Z representa um grupo protector do radical amino tal como um grupo t-butoxi-carbonilo (_t-Boc) e E representa um grupo alquilo C^-C^.

Assim, prepara-se um composto intermédio piperidinil-benzimidazólico representado pela fórmula geral

ích 1

(X) na qual Y representa um grupo carbonilo, Z representa um grupo protector amino e m e R têm o significado definido para a fórmula geral I. Esta alquilaçâo é realizada de um modo análc> go à reacção de alquilaçâo entre o derivado piperidinílico de fórmula geral III e o derivado benzimidazólico de fórmula geral IV;, descritos anteriormente. O composto intermédio de fór mula geral X pode também ser separado e purificado mediante utilização de técnicas análogas às utilizadas na separação e purificação dos derivados piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I que se referiram anteriormente.

Os derivados piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio podem preparar-se por simples remoção do grupo protector do radical amino representado por Z, presente no composto intermédio piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral X. Isto pode realizar-se mediante aplicação de técnicas conhecidas.Por exemplo, se o grupo de protecçào amino é um substituinte t-Boc, então pode ser removido por hidrólise com um ácido tal como o ácido trifluoroacético.

Os derivados de piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I na qual X representa um derivado alquileno-fenilo, no qual T representa um grupo CO, um átomo de oxigénio ou uma ligação directa, podem preparar-se de maneira descrita a seguir. Inicialmente, o grupo protector do radical ami no representado por Z é removido de um modo descrito anteriormente. 0 composto intermédio desprotegido de fórmula geral X, na qual Z representa um átomo de hidrogénio, é em seguida N—alquilado com um derivado alquileno—fenílico tal como descri

to anteriormente para a fórmula geral VI, com a excepção de T poder representar um grupo CO assim como um átomo de oxigénio ou uma ligação directa. Esta N-alquilação é realizada de um modo análogo à reacção de N-alquilação entre o derivado piperidinílico de fórmula geral V e o derivado alquileno-fenílico de fórmula geral VI anteriormente referido. 0 produto piperidi^ nil-benzimidazólico pode ser separado e purificado mediante as técnicas descritas anteriormente para a separação e purificação dos compostos de fórmula geral I.

Tal como no método de síntese descrito que utiliza os compostos de fórmulas gerais III e IV, prefere-se que os substituintes não reactivos presentes nos compostos ini ciais sejam análogos aos que aparecem no produto final.

Por exemplo, para se preparar, por este método , /l-/~(4-fluorofenil) -metil7-lH-benzimidazol-2-il7-/”l-/”2- (4-metoxifenil)-etil7-^-piperidinil7-n>etanona, deverá fazer-se reagir l-/~(4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol com o éster 4-metílico do ácido 1-(1,1-dimetiletil)-1,4-piperidino-dicarboxílico obtendo-se, deste modo, o composto intermédio piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral X, éster 1,1-dimetílico do ácido 4-/~/*l-7~(4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol-2-il7-carbonil7-l-piperidino-carboxílico. Após remoção do grupo protector do radical amino, este composto intermédio faz-se reagir em seguida com 1-(2-bromoetil)-4-metoxibenzeno produzindo-se deste modo /~1-/^-(4-fluorofenil)-metil7-lH—benzimidazol-2-il7-/ l-/~2-(4-metoxifenil)etil7-4-piperidinil7 —metanona.

Os métodos para a preparação de derivados piperidinílicos de fórmula geral IX são conhecidos. Adiciona-se um grupo protector de radical amino ao derivado piperidinílico referido anteriormente de fórmula geral V. Por exemplo, se Z representar um substituinte jt-butoxicarbonilo (t-Boc) então pode preparar-se mediante reacção do éster alquilico do ácido isonipecótico com dicarbonato de di-t^-butilo na presença de uma base. Habitualmente, a base e os reagentes estão presentes em quantidades aproximadamente equimoleculares. Os derivados piperidinílicos de fórmula geral IX podem ser separados e purificados por técnicas conhecidas tal como a extra£ ção e destilação ou recristalizaçâo. Os métodos para a preparação de derivados benzimidazólicos de fórmula geral IV foram des critos anteriormente. Os derivados alquileno-fenílicos de fór mula geral VI, assim como os métodos para a sua preparação são conhecidos.

Aqueles derivados piperidinílicos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo hidroximetileno e X representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral COOR2 ou um derivado alquileno-fenílico no qual T representa um átomo de oxigénio ou uma ligação directa, podem preparar-se da forma descrita a seguir.

Inicialmente, deve preparar-se um d erivado pipeiddiiQ_ <benzimidazólioo de fórmula geral I na qual Y representa um grupo carbonilo e X tem o significado definido antes que depende do composto pretendido. Isto pode realizar-se pelos métodos descritos anteriormente.

Estes derivados piperidinil-benzimidazólicos são em seguida eubmetidos a uma reacção de redução que converte o grupo carbonilo num grupo hidroximetileno. Como é evidente para um especialista na matéria prefere-se que os substituintes que não reagem existentes nestes derivados pip£ ridinil-benzimidazólicos e correspondam aos do produto final pretendido.

Por exemplo, se o composto pretendido for 1-/ (4-fluorofenil)-metil7- <X-/”l-/“2-(4-metoxifenil)-etil7~ -4-piperidinil-lH-benzimidazol-2-metanol então, utilizando-se os métodos descritos anteriormente, obtém-se o /”l-/~(4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol-2-il7-/~l-/”2-(4 -metoxifenil)-etil7-4-piperidinil7-<netanona. Este composto em seguida é reduzido, obtendo—se deste modo o composto hidroxime ti lis nico pretendido. Esta reacção de redução pode realizar-se mediante técnicas convencionais.

Habitualmente, o benzimidazol que contém o grupo carbonilo deve fazer-se contactar com boro-hidreto de sódio ou com boro-hidreto de potássio na presença de um álcool. 0 agente de redução está geralmente presente numa quantidade compreendida entre cerca de 1 e cerca de 4 equivalentes baseados na quantidade de piperidinil-benzimidazol presente e mais preferencialmente entre 1 e 2 equivalentes. A redução é conduzida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente, de preferência à temperatura ambiente.

Este piperidinil-benzimidazol reduzido pode separar-se e purificar-se mediante técnicas análogas às descritas anteriormente para os compostos de fórmula geral I.

Alternativamente, pode conduzir-se a reac19 ção por hidrogenação, utilizando-se catalisadores tais como platina, ruténio, etc., de acordo com técnicas convencionais.

Estes derivados piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo hidroximetileno e X representa um grupo alquileno-fenilo em que T representa um grupo carbonilo, um átomo de oxigénio ou uma li. gação directa, podem preparar-se da maneira que se segue.

Inicialmente deve produzir-se um derivado piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral I na qual Y representa um grupo carbonilo, X representa um átomo de hidrogénio e os substituintes não reactivos são análogos aos que se apresentam no produto final. Este pode ser obtido de um modo descrito anteriormente.

Este derivado em seguida é submetido a uma reacção de redução como descrito antes. Após a recuperação e purificação por métodos descritos anteriormente para o intermédio de fórmula geral X, o derivado piperidinil-benzimidazólico reduzido é submetido depois a uma reacção de N-alquilação com um derji vado alquileno-fenílico de fórmula geral VI na qual T representa um átomo de oxigénio, um grupo carbonilo ou uma ligação directa e os substituintes não reactivos são idênticos aos que se encontram no produto final. Esta N-alquilação pode rea lizar-se de um modo análogo à reacção de N-alquilação entre o derivado piperidinílico de fórmula geral V e o derivado alqui^ leno-fenílico de fórmula geral VI descrita anteriormente.

Os derivados piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I na qual X representa um derivado alquileno-fenílico e Y e T representam, cada um, um grupo hidroximeti20 leno podem preparar-se da maneira que segue. Inicialmente obtém-se um derivado piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral I na qual Y e T representam, cada um, um grupo carbonilo e o resto da molécula é estruturalmente idêntica à do composto pretendido. Este composto é em seguida reduzido de um modo análogo ao descrito anteriormente produzindo-se, deste modo, o piperidinil-benzimidazol pretendido. 0 piperidinil

-benzimidazol reduzido pode entSo recolher-se e purificar-se por métodos descritos anteriormente para outros compostos de fórmula geral I.

Os compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo carbonilo e X representa um derivado alquã. leno-fenilico no qual T representa um grupo hidroximetileno po dem preparar-se da maneira que se segue.

Inicialmente deve formar-se um derivado alquileno-fenílico de fórmula geral VI na qual T representa um grupo hidroximetileno. Os outros substituintes não reactivos que aparecem na molécula devem ser análogos aos que integram o produto final. Isto pode realizar-se mediante técnicas clájs sicas.

A fase seguinte, na sequência reaccional, é colocar um grupo protector apropriado no grupo hidroxilo do derivado alquileno-fenílico. Isto pode realizar-se fazendo reagir o derivado alquileno-fenílico com um excesso molar moderado dum agente de sililaçSo tal como o hexametildissilazano cloreto de trimetilsililo ou bis-trimetilsilil-trifluoroacetamida. A reacçSo realiza-se à temperatura ambiente mediante técnicas convencionais. Este derivado de alquileno-fenilo prc>

tegido pode recuperar-se e purificar-se por técnicas convencio nais.

Em seguida realiza-se uma reacção de N-alqui lação entre o derivado alquileno-fenílico protegido e um derivado piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral I na qual Y representa um grupo carbonilo, X representa um átomo de hidrogénio e os substituintes não reactivos que se apresentam no derivado piperidinil-benzimidazólico são análogos aos que inte^ gram o produto final. Esta N-alquilaçâo pode realizar-se de um modo análogo á reacção de N-alquilação entre o derivado piperi dinílico de fórmula geral V e o derivado alquileno-fenílico de fórmula geral VI descrita anteriormente.

composto pretendido de fórmula geral I pode em seguida obter-se por remoção do grupo protector silano da função hidroxilo indicada. Isto pode realizar-se por meio de técnicas conhecidas tais como por contacto do derivado piperidinil-benzimidazólico protegido, com uma fonte de i3es fluoreto.

Habitualment^ o derivado piperidinil-benzimi dazólico protegido deve contactar com uma fonte orgânica de i3es fluoreto tal como o fluoreto de tetrabutilamónio (Bu^N⁺ F ) na presença de um dissolvente orgânico tal como o butanol, durante um período compreendido entre 30· minutos _ve 6 horas, à temperatura ambiente. Pode separar-se o derivado piperidiníl-benzimidazólico desejado por extracção, após a adição de água à zona reaccional e pode purificar-se por recristalização com um sistema dissolvente tal como o ciclo-hexano.

A fim de se obter os compostos de formula ge ral I na qual R^ representa o ácido 2,2-metiletanóico pode seguir-se o método de síntese seguinte.

Inicialmente prepara-se um derivado piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral I, na qual X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo CO ou CHOH dependendo do produto pretendido, e os outros substituintes não reactivos sâo análogos aos que integram o produto final.

Estes piperidinil-benzimidazóis são guida N-alquilados com um derivado alquileno-fenílico em se — representado pela fórmula geral XI

_Γ3

C-COOE na qual

A representa um átomo de halogéneo,

E representa um grupo alquilo C^-C^,

T tem o significado definido para a fórmula geral I ou representa um grupo hidroximetileno protegido por um grupo silano, n tem o significado definido para a fórmula geral I e os substituintes nao reactivos sâo idênticos aos que integram o produto final.

Esta reacção de N-alquilaçâo pode conduzir-se de um modo análogo ao descrito anteriormente para os derivados piperidinílicos de fórmula geral V e derivados alquileno-fenílicos de fórmula geral VI

Esta reacção de N-alquilação produz os compostos seguintes de fórmula geral

na qual

Y, n, m e R têm o significado definido antes para a fórmula geral I, e

E e T têm o significado definido antes.

Os compostos abrangidos por esta fórmula geral podem, em seguida, ser submetidos a várias reacções de redução e desprotecçâo, referidas anteriormente, como apropriado, para se obter um composto no qual Y e T apresentam os substituintes apropriados. Isto pode realizar-se por métodos citados anteriormente. Estas várias reacçSes devem estar completas antes da fase final da síntese que consiste na hidrólise do éster alquílico representado pela fórmula geral CÍ^E.

Logo que se obtém o composto em que Y e T apresentam os grupos desejados, o produto pretendido pode

obter-se então por hidrólise alcalina deste composto que serve para hidrolisar o grupo éster para obter o grupo ácido carboxílico correspondente. Esta hidrólise pode realizar-se medi^ ante aplicação de técnicas conhecidas.

Habitualmente, faz-se contactar o composto com um grande excesso molecular de uma base, tal como o hidróxido de sódio, na presença de um dissolvente alcoólico aquoso, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 100°C.

Após a neutralização, o produto pretendido pode ser separado e purificado por métodos descritos antes para os compostos de fórmula geral I.

Os compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CO e X representa um derivado alquileno-fenílico em que T representa um grupo CO podem também preparar-se através da síntese alternativa seguinte. Inicialmente, realiza-se uma reacção de alquilação entre um benzimidazol N-protegido representado pela fórmula geral XIII e um derivado piperidinílico representado pela fórmula geral XIV;

No benzimidazol protegido de fórmula geral XIII, o símbolo P representa um grupo protector silano tal como -CH₂-O-(CH₂)₂-Si-(CH₃)₃ (grupo SEM). No derivado piperidinílico de fórmula geral IV, E representa um grupo alquilo C^-C^,

B representa um grupo protector cetal e R^ tem o significado

P (XIII) (XIV)

- 25 -I

Esta reacção de acilação produz compostos in termédios representados pela fórmula geral:

na qual P, n, Be R^ têm o significado definido antes.

A reacção de acilação entre o benzimidazol protegido de fórmula geral XIII e o derivado piperidinílico de fórmula geral XIV pode realizar-se de um modo análogo ã reacção entre o derivado piperidinílico de fórmula geral XII e um derivado benzimidazolico de formula geral XIV referida antes. 0 produto de fórmula geral XV pode separar-se por adição de água à zona reaccional e extracção com um dissol_ vente orgânico. Eventualmente pode purificar-se este produto por técnicas tais como a separação cromatografica ou a recris talização com um sistema dissolvente apropriado. Também se podem utilizar outras técnicas convencionais.

A fase seguinte da reacção á submeter o benzi^ midazol de fórmula geral XV a uma reacção de hidrólise, obtendo-se, deste modo, o composto no qual P representa um átomo de hidrogénio e B representa um grupo CO. Isto pode realizar-se mediante contacto dum composto intermédio de fórmula geral XV com um ácido tal como o ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C durante um período compreendido entre 30 minutos e 6 horas.

composto de fórmula geral I pretendido pode i

- 26 Λ obter-se então por N-alquilaçâo de um composto intermédio de^ protegido de fórmula geral XV na qual P representa um átomo de hidrogénio, com um derivado fenílico de fórmula geral

A

(VIII) na qual A representa um átomo de halogéneo e m e R têm o si£ nifiçado definido antes para a fórmula geral I.

Esta N-alquilaçâo pode ser conduzida de um modo análogo à N-alquilaçâo anteriormente descrita entre um benzimidazol de fórmula geral VII e um derivado fenílico de fórmula geral VIII. 0 composto pretendido de fórmula geral I, pode então separar-se e purificar-se utilizando-se os métodos citados antes nos outros processos de síntese para a separação e purificação dos compostos de fórmula geral I.

Os compostos iniciais benzimidazólicos prote gidos de fórmula geral XIII podem preparar-se mediante técnd. cas convencionais. Habitualmente faz-se reagir um benzimidazol de fórmula geral VII com um excesso molar de hidreto de sódio a 10 % e em seguida com um excesso molecular de um agente de protecção silano tal como Cl-CH^-O-ÍCH^J^-Si-fCH^)durante um período compreendido entre 30 minutos e uma hora. Usualmeri te, efectua-se a reacção no seio de um dissolvente aprótico tal como a dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C. 0 benzimidazol protegido de fórmula geral XIII pode separar-se e purificar-se mediante aplicação de té£ nicas conhecidas tal como a destilação com Kugelrohr.

Os métodos para a preparação dos compostos iniciais piperidinílicos de fórmula geral XIV são também conhe eidos. Um derivado piperidinílico de fórmula geral XIV preparei -se mediante contacto de um derivado piperidinílico de fórmula geral

na qual E representa um grupo alquilo e R tem o significado definido para a fórmula geral I, com um grande excesso m<> lecular de um diol, tal como o etilenoglicol, na presença de um catalisador ácido tal como o ácido £-toluenossulfónico. Habitualmente, realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 50°C e 120°C, durante um tempo compreendido entre 1 e 48 horas, no seio de um dissolvente orgânico tal como o lueno ou o benzeno. Pode separar-se e purificar-se o derivado piperidinílico de fórmula geral XIV mediante técnicas conhecidas.

Como se referiu anteriormente, os compostos são agentes anti-histamínicos e, portanto, são utilizáveis no tratamento de alergias. Alguns são ainda antagonistas periféricos da serotonina 5UT£.

Um método para demonstrar a utilidade dos pre sentes compostos como anti-bistamínicos consiste no protocolo de ensaio que segue.

Administrou—se por via oral a um grupo de 10 cobaias entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg do composto em ensaio. A um grupo de controlo de 10 cobaias administrou-se por via oral ura volume idêntico de veículo (uma solução de metilcelulose a 0,5 % em etanol a 1 jl). Anestesiaram-se ambos os grupos e repararam-se as áreas do dorso. Uma bora d£ pois, ambos os grupos foram injectados por via endovenosa com Corante Azul de Evans a 1 % (l ml), na veia jugular. Imediatamente após a injecção do corante, injectaram-se ambos os grupos por via intradérmica na área dorsal com difosfato de bista mina (lyug/θ,Ι ml) para se provocarem pápulas. 20 minutos após a injecção da histamina, sacrificaram-se os animais e calcularam-se então as áreas das pápulas de acordo com o diâmetro exposto. Considerou-se que um composto possuia actividade anti-histamínica se a área da pápula do grupo tratado com o fármaco era estatisticamente menor do que a do grupo de controlo.

Os compostos são utilizáveis no tratamento de diversas alergias. Exemplo de alergias controláveis pelo trata mento cora os compostos de fórmula geral I incluem a rinite alérgica, a rinite sazonal, as dermatoses alérgicas tal como a urticária aguda, a dermatite atópica e a dermatite de contacto. Outros exemplos incluem as alergias gastrointestinais que podem ser provocadas pela ingestão de alimentos ou medicamentos. Os compostos podem ainda ser utilizados no tratamento de doenças pulmonares alérgicas tais como, por exemplo, a asma alérgica.

As alergias oftálmicas também respondem aos compostos de fórmula geral I.

A dose a qual (quantidade anti-histamínica) estes compostos exibem o seu efeito anti-histamínico pode vari ar amplamente dependendo da alergia em causa a tratar, da gravidade da doença, do doente, do composto a administrar, da via de administração e da presença de outras situações de doença subjacentes no doente, etc. Habitualmente, os compostos exibem o seu efeito anti-histamínico com uma dose compreendida entre cerca de 0,01 mg/kg/dia e cerca de 120 mg/kg/dia. A admi_ nistraçâo diária repetitiva pode ser apropriada e variará de acordo com as condições referidas antes.

Os compostos da presente invenção podem administrar-se por diversas vias. São eficazes se administrados por via oral. Podem ainda ser administrados por via parentera\L,,< isto é, por via subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraperitonial. Os compostos podem ser introduzidos directa mente nas vias respiratórias por métodos tais como a terapêutica de inalação, por sprays nasais, gotas nasais, etc. As com posições tópicas dos compostos podem aplicar-se directamente sobre a pele.

As composições farmacêuticas são preparadas mediante técnicas convencionais. Tipicamente misturam-se uma quantidade anti-histamínica eficaz com um veículo.aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Para administração oral podem formular-se os compostos sob a forma de composições sólidas ou líquidas tais cano píliila-g, cápsulas, comprimidos, pastilhas, pós, suspensões ou emuJL

sões. As formas posológicas unitárias sólidas podem ser cápsu las normalmente do tipo de gelatina, contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e cargas inertes tais como lactose, sacarose, amido de milho ou podem ser prepja rações de libertação controlada. Num outro aspecto, os compo^ tos de fórmula geral I podem ser comprimidos com bases de compressão convencionais tais como lactose, sacarose e amido de milho em associação com agentes de ligação, tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desagregação tais como amido de batata ou ácido algxnico e agentes de lubrificação tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio. As composições líquidas são preparadas por dissolução do ingrediente activo num dissolvente aquoso ou não aquoso aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que pode conter também agentes de suspensão, agentes apaladantes, agentes edulcorantes e agentes conservantes tal como se utiliza na técnica.

Para administração por via parenteral podem dissolver-se os compostos num veículo farmacêutico aceitável sob o ponto de vista fisiológico e administrarem-se quer sob a forma de uma solução quer de uma suspensão. São exemplos de veículos farmacêuticos apropriados a água, a solução de clore to de sódio, as soluções de dextrose, soluções de frutose, etanol, óleos animais ou vegetais ou de origem sintética. 0 veículo farmacêutico pode ainda conter agentes conservantes, agentes tampão, etc.

Para administração por via nasal podem dissolvesse os compostos num veículo farmacêutico compatível sob o ponto de vista fisiológico e administrados sob a forma duma solução. São exemplos de veículos farmacêuticos apropria dos a água, a solução de cloreto de sódio e as soluções alcoó licas aquosas. 0 veículo farmacêutico pode ainda conter agentes conservantes, agentes tampão, etc.

Para administração tópica podem incorporar-se os compostos num veículo de aplicação tópica apropriada utilizando técnicas convencionais. Exemplos de veículos de aplicação tópica apropriados incluem as bases oleaginosas tais como a parafina branca, bases de absorção como a parafina hidrofílica, bases de emulsão como a lanolina e bases solú veis na água como as bases para pomadas de polietilenoglicol.

veículo de aplicação tópica pode ainda conter agentes consejr vantes, agentes tampão, etc.

Para terapêutica de inalação os compostos po^ dem ainda ser incorporados numa solução alcoólica aquosa contendo como gás propulsor um hidrocarboneto fluorado e acondicionadas em dispositivos de administração apropriados, conven cionais.

Tal como se utiliza nesta memória descritiva:

a) a designação doente refere-se a animais de sangue quente tal como, por exemplo, cobaias, murganhos, ratos, gatos, coelhos, cães, macacos, chimpanzés e seres humanos;

b) a designação alergia refere-se a uma condição em que a acção da histamina nos receptores tem um efeito indesejável no doente, e

c) a designação tratar refere-se à capacidade do composto para aliviar ou atenuar a situação de doença do doente.

Os exemplos que se seguem são apresentados com finalidade de esclarecimento da presente invenção. Não devem ser considerados como limitando a presente invenção de qualquer modo.

Exemplo I

A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de um derivado benzimidazólico de fórmula geral IV.

A uma solução agitada e à temperatura ambiente, constituída por 11,8 g (l x 10 mole) e 100 ml de dimetilf ormamida anidra, adicionaram-se por porções 4,4 g de hidreto de sódio (l,l x 10“^ mole em dispersão em óleo a 60 $) . Após cerca de 3θ minutos adicionaram-se l4,6 g (l,01 x x 10^_1 mole) de cloreto de fluorobenzilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante cerca de 17 horas, e, em seguida, verteu-se numa ampola de separação contendo água e uma mistura a 2jl de acetato de etilo/tolueno. Misturaram-se as duas fases e separou-se a fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água e uma vez com solução aqu£ sa saturada de cloreto de sódio antes de secar com sulfato de sódio anidro. Eliminou-se por filtração o agente de secagem e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo que foi purificado por cromatografia rápida (20 % de ac£ tona/acetato de etilo). Destilou—se o óleo resultante era kugelrohr a 230°-245°C/0,3 mm/Kg para se obter 1-/ (fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol sob a forma de um óleo que soli^ dificou com um aspecto incolor; 17,4 g (rendimento de 77$), p.f. 6O°-Ó2°C.

Análise calculada para ^Ci4^Hh^FN2^{: C}» 74,32; H, 4,90; N, 12,38. Determinada: C, 74,25; H, 4,94; N, 12,23.

Exemplo II

A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de um composto intermédio piperidinílico de fórmula geral III.

A uma mistura de clorldrato de éster metílico do ácido isonipecótico homogénea e à temperatura ambiente (5,00 g, 2,78 x 10“² mole)7,70 g (5,57 x IO^-2 mole) e

100 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 5,99 S (2,7θ x —2 x 10 moles) l-(2-bromoetil)-4-metoxibenzeno. Em seguida colocou-se a mistura reaccional em um banho de óleo pré—aquecido a uma temperatura próxima de 90°C. Aqueceu-se até cerca de 90°C durante cerca de 17 horas e em seguifa colocou-se numa ampola de separação contendo água e uma mistura de acetato de etilo/tolueno a 2:1. Misturaram-se as duas fases e separou-se a fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica por duas vezes com água e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio antes de se secar com sulfato de sódio anidro. Retirou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo. A purificação por croma tografia rápida (acetato de etilo) e cristalização com hexano permitiu obter 3,9θ g (rendimento de 52 %) do éster metílico do ácido l-/“2-(4-metoxifenil)-etil7-4-piperidinocarboxílico sob a forma de um sólido incolor. P.f. 66°-68°C.

Análise calculada para C^^H^NO^: C, 69,29; H, 8,36; N, 5,05« Determinado: C, 69,5θί H, 8,40; N, 4,94.

Exemplo III

A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de derivados piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I.

A uma solução agitada à temperatura de —78°C, constituída por 1,13 g (5,00 x 10 mole) de l-/”(4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol e 12 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de árgon, adicionou-se 2,1 ml de uma solução de n-butil-lítio em hexano 2,5 M (5,25 ^x 10~ mole). Após 15 a 20 minutos à temperatura de -78°C adicionou-se, gota a gota, através de uma seringa, uma solução de 1,39 g (5,01 x x 10~ mole) de éster metílico do ácido l-/~2-(4-metoxifenil)-etil7-4~piperidinocarboxílico e 6 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após 5 a 10 minutos, retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a reacção aquecer. Após cerca de 30 minutos, diluiu-se a reacção pela adição de cloreto de amónio aquoso saturado. Transferiu-se a mistura reaccional para uma ampola de separação onde a mistura aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram reunidos, lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos com sulfato de sódio anidro. Retirou-se o agente de seca gem por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter um óleo viscoso. Purificou-se este por uma combinação de cromatografia rápida (acetato de etilo) e cristã lização ciclo-hexano) para se obter 0,9θ g ( rendimento de 38 %) de l-/“(4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol-2-il7_/“i_/-2-(4 -metoxifenil)-etil7-4-piperidinil7-metanona sob a forma de agulhas opacas esbranquiçadas. P.f. 109°-lll°C.

Análise calculada para ^C29^H30^FN3°2^J

Encontrado: C, 73,98;

H, 6,48; N,

Exemplo IV

C, 73,86; N, 8,91. 8,90.

H, 6,41;

A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de um composto intermédio piperidinílico de fórmula geral IX.

A uma suspensão agitada de cloridrato do éster metílico do ácido isonipecótico 5,00 g, 2,78 x 10” mole) e 56 ml de t-butanol adicionou-se uma solução aquosa 1 M de 29 ml de hidróxido de sódio (2,9 x 10 mole). Após a dissolução de todo o éster inicial, adicionaram-se 6,68 g (3,06 x x 10 mole) de dicarbonato de di-t-butilo. Após agitação durante 2 dias, evaporou-se o excesso de i^-butanol sob pressão reduzida. Diluiu-se o concentrado com água, transferiu-se para uma ampola de separação e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo, lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se com sulfato de sódio anidro. Retirou—se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o filtrado sobjressão reduzida obtendo-se um óleo. A destilação com kugelrohr deu 6,21 g (rendimento de 92 %) do éster 4-metílico do ácido l-(l,l-dimetiletil)-l,4-piperidino-dicarboxílico sob a forma de um líquido incolor transparente. P.e. l6o°—170°C. (0,2—0,3 mm Hg). Análise calculada para θΐ2^21^θ4^: θ’ 59,24; Η, 8,70} N, 5,76.

Encontrado: C, 5θ,92; H, 8,76; N, 5,45

- 36 Exemplo V

A finalidade deste exemplo é descrever um método para a preparação de um composto intermédio piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral X.

A uma solução agitada à temperatura de -7θ°0 constituída por 9,®θ S (4,62 x 10 mole) de 1—/ (4—fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol e 80 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de árgon, adicionaram-se, gota a gota, por —2 meio de uma seringa, 20,0 ml (5,00 x 10 mole) duma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano. Após cerca de 5 minutos a uma temperatura compreendida entre -78°C e 0°C adicionou-se, gota a gota, por melo de uma seringa, a solução de 11,24 g (4,62 x 10~ mole) do éster 4-metílico do ácido l-(l,l-dimetiletil)-1,4-piperidino-dicarboxílico em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após 5 minutos, interrompeu-se a reacção por adição de 10 ml de metanol. Após mais 5 minutos, verteu-se o meio reaccional numa ampola de decantação contendo solução aquosa saturada de cloreto de amónio.

Extraiu-se a fase aquosa três vezes com éter. Reuniram—se os extractos orgânicos separados, lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se com sulfato de sódio anidro. Retirou-se o agente de secagem por filtração, evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma amarela pálida que se purificou por cromatografia rápida, (a« tato de etilo a 20 % hexano) e se recristalizou em ciclo-hexa no para se obterem 6,8 g (rendimento 34 $) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-^”l-^”(4-fluorofenil)-metil7-lH“benzimidazol-2-il7-carbonil-l-piperidinocarboxílico sob a forma de

- 37 um sólido incolor. P.f. ll4°-115°C.

Análise calculada para : C, 68,63; H, 6,4-5;

N, 9,6o.

Encontrado: C,68,8l; H, 6,51; N, 9,56.

Exemplo VI

A finalidade deste exemplo é descrever um método para a remoção do grupo protector do radical amino dum composto intermédio piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral X preparado de acordo com a descrição do Exemplo V.

Adicionaram-se, sob agitação, 10 ml de ácido trifluoroacético a 165 g (3,77 * 10” mole) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-/”l-/~(4-fluorofenil)-metil7-lH-benziroi_;dazol-2-il7-carbonil-l-piperidinocarboxílico. Após 30 minutos, arrefeceu-se o meio reaccional com um banho de gelo e adicionaram-se 15θ ml de éter. Tapou-se o recipiente e colocou-se num frigorífico. Após várias horas recolheu-se um produto sólido por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se por sucção. A cristalização em etanol/éter dietílico deu l,45g de mono(trifluoroacetato) de 1-/ (4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol-2-il7-4-piperidinilmetanona sob a forma de agulhas incolores: 1,45 g (rendimento 84 $), p.f. 213°-215°C (com decomposição).

Análise calculada para ⁽'20^20^ϊ'¹^3θ^CF^COgH: C, 5θ,54; H, 4,69;

N, 9,31.

Encontrado: C, 58,55; H, 4,77; N, 9,29- 38 Exemplo VII

A finalidade deste exemplo é descrever um outro método para a preparação de um derivado piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral I.

λ temperatura ambiente e sob agitação, adi—3 cionou-se a uma mistura de 1,82 g (4,03 * 10” mole) de mono (trifluoroacetato) de 1-/ (4-fluorofenil) -metil7-lH-benzji o midazol-2-il7-4-piperidinilmetanona, 1,39 S (l,00 ^x 10” mole) de carbonato de potássio e 15 ml de dimetilformamida ani dra, (sieve dry), 0,87 g (4,04 x 10 mole) de l-(2-bromoetil)-4-raetoxibenzeno. Em seguida, colocou-se o meio reaccional num banho de óleo pré-aquecido a cerca de 90°C. Após agitação a uma temperatura compreendida entre 8cP e 90°C durante 22 horas, deixou-se o meio reaccional arrefecer até â temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional para uma ampola de decantação que continha água e uma mistura a 2:1 de acetato de etilo/tolueno. Misturaram-se as duas fases e separou-se a fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio antes de se secar com sulfato de sódio. Q agente de secagem foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão r<5 duzida obtendo—se um óleo que se purificou por cromatografia rápida (acetato de etilo). A cristalização em ciclo-hexano deu 1,08 g (rendimento de 57 de 1-/ (4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol-2-il7-/£/S-( 4-metoxifenil)-etil7-4-piperidinil7-metanona sob a forma de agulhas opacas esbranquiçadas.

Este composto era idêntico por espectroscopia ao produto des crito anteriormente no Exemplo III.

- 39 Este composto existe sob a forma polimórfica apresentando uma das formas um ponto de fusão de 109°-lll°C e a outra 125°-126°C.

Exemplo VIII

A finalidade deste exemplo é descrever a preparação de outro derivado piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral I.

Misturaram-se e submeteram-se a refluxo em 50 ml de tolueno e 5 ml de água, durante 3 dias, 5,0 g (ll mmoles) de mono(trifluoroacetato) de 1-/ (4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol-2-il7-4-piperidinilmetanona, 6,2 g (26 mmoles ) de

4-cloro-Aí-terc-hidrogenocarbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. Separaram-se as fases por arrefecimento e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas com água, solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de magnésio e concen traram-se. 0 óleo resultante submeteu-se a cromatografia em gel de sílica (75 * ΐ6θ mm) e eluição com acetato de etilo. Reuniram-se as fracções apropriadas, concentraram-se e cristã lizou-se o óleo resultante com ciclo-hexano para se obterem 3,4 g (rendimento de 57 $) de l-/”4-(l,l-dimetiletil)-fenil7-4-/^--4-/”/”l-/~(4-fluorofenil )-me til)—lH-benzimidazol-2-il7-carbonil7“l-piperidinil7-l-butanona. P.f. 105°-1θ6°0.

Análise calculada para C^H^gFN^Ogs C, 75,67; H, 7,10,

N, 7,79.

Encontrado: C, 75,65; H, 7»l6; N, 7,76.

4θ

Exemplo IX

A finalidade deste exemplo é descrever a pr£ paração de um derivado piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral I na qual Y representa um grupo -CHOH.

_ o

A uma soluç3o agitada de 1,28 g (2,71 x 10 mole) de l-/~(4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol-2-il7-/“l-/^-2-(4-metoxifenil)-etil7-4-piperidinil7-metanona e 20 ml de metanol adicionou-se 0,10 g (2,6 x 10 mole) de boro-hidre^ to de sódio. Após 2 horas, adicionou-se um outro equivalente de boro-hidreto de sódio (0,10 g. 2,6 x 10~ mole). Após mais 2 horas evaporou-se o metanol sob pressão reduzida. Dissolveu

-se o concentrado numa mistura de duas fases de acetato de etilo e água. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Reuniram—se as fases de acetato de etilo. Lavaram—se as fases de acetato de etilo com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se com sul fato de sódio anidro. Retirou-se o agente de secagem por filtra^ ção e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo-se uma espuma que se submeteu a cromatografia rápida (álcool metílico a 25 $ /acetato de etilo) para se obter 1-/ (4-fluorofenil)—metil/—-/”l-/”2-(4-metoxifenil)-etil7-4-piperidinil/-lH-benzimidazol-2-metanol.

Exemplo X

A finalidade deste exemplo é descrever a preparação de um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral I na qual Y e T representam, cada um, um grupo -CHOH.

A uma solução homogénea e à temperatura ambi^

- 4l — 3 — ente constituída por 2,1 g (3,9 * 10 mole) de l-/”4-(l,l-dimetiletil)-fenil7-4-/ b-/ / l-/”(4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol-2-il7-carbonil7-l'-piperidinil7-l-butanona e 80 ml de metanol adicionaram-se 0,42 g (l,l ^x 10~ mole) de boro-hidreto de sódio. Após agitação durante a noite, evaporou-se o metanol sob pressão reduzida. Dissolveu-se o concentrado numa mistura de duas fases constituída por acetato de etilo/água. Separaram-se as fases e re-extraiu-se a fase aquo sa com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo, lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se com sulfato de magnésio. Retirou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo-se um produto sólido. A cristalização em ciclo-hexano/hexano forneceu 1,6 g (rendimento 75 %) de -l-/~4-^~4-(1,1-dimetiletil)-fenil7-4-hidroxibutil7-4-piperidinil7-l-^”(4-fluorofenil)-metil7-lH-benzimidazol-2-metanol sob a forma de um sólido incolor. P.f. 87°-90°C.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

FÓRMULA I na qual

Y representa um grupo CO ou CHOH; m representa o número inteiro 1 ou 2;

-43R representa um ãtomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um grupo alquilo , alcoxi ou hidroxi; e

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral COOR2 na qual R^ representa um grupo alquilo ou um radical alquileno-fenilo de fórmula geral na qual

T representa um ãtomo de oxigénio, um grupo CHOH ou CO ou uma ligação directa; R^ representa um ãtomo de halogéneo ou de hidrogénio, um grupo alquilo

C. ., alcoxi C. . ou hidroxi ou o ãcido 2,2-dimetil-etanóico e n representa um numero inteiro de 1 a 5, e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto

I) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CO ou CHOH, X representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral COORj ou um grupo alquileno-fenilo em que T representa um ãtomo de oxigénio ou uma ligação directa;

(1) de se realizar uma reacção de acilação entre um derivado piperidinílico de fórmula geral

-44EO-C -< N-X na qual

E representa um grupo alquilo , e

X tem o significado definido antes, com a condição de E representar um grupo protector apropriado quando X representa um ãtomo de hidrogénio no produto final, e um derivado benzimidazólico de fórmula geral na qual m e R têm os significados definidos antes;
(2) de se submeter o produto resultante a uma reacção de redução para se obter compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CHOH, e (3) de se submeter, eventualmente, o produto resultante a uma reacção de desprotecção;

II) para a preparação de compostos de fórmula geral I

-45na qual Y representa um grupo CO ou CHOH e X representa um radical alquileno-feriilo em que T representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo CO ou CHOH ou uma ligação directa; (1) de se realizar uma reacção de N-alquilação com um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral

R na qual

Y representa um grupo CO ou CHOH, de acordo com o produto final pretendido, e m e R têm os significados definidos antes, e um derivado alquileno-fenílico de fórmula geral na qual

A representa um ãtomo de halogéneo,

T representa um ãtomo de oxigénio, um grupo CO, uma ligação directa ou um grupo hidroximetileno protegido por um radical silano quando T representa

-46um grupo CHOH no produto, final, e R^ tem o significado definido antes ou representa um grupo protector apropriado, e (2) de se submeter, eventualmente, o produto resultante a uma reacção de desprotecção;

III) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CHOH e X representa um radical alquileno-fenilo em que T representa um ãtomo de oxigénio, um grupo CHOH ou uma ligação directa e R, R^, m e n têm os significados definidos antes; (1) de se submeter um composto obtido via Esquema Reaccional II, em que Y representa um grupo CO, a uma reacção de redução apropriada e de se realizar depois, eventualmente, uma reacção de desprotecção.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um radical alquileno-fenilo de fórmula geral na qual T representa um ãtomo de oxigénio, um grupo CHOH ou CO ou uma ligação directa; R^ representa um ãtomo de halogéneo ou de hidrogénio, um grupo alquilo C₁_₄, alcoxi C_1-4 ou hidroxi ou um ãcido 2,2-dimetil-etanõico; e n representa um número inteiro de 1 a 5, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-473. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual T representa um grupo CO, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CO, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CHOH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual T representa um grupo CHOH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CO, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8.-

8.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CHOH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral (ÇHj).

na qual

Y representa um grupo CO ou CHOH;

m representa o número inteiro 1 ou 2;

R representa um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um grupo alquilo ^C2-4' ^al^{coxi c}q_4 ^ou hidroxi; e

Z representa um grupo protector do radical amino, caracterizado pelo facto de se alquilar um composto de fórmula