JP2001505214A

JP2001505214A - 新規な置換テトラヒドロピリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2001505214A
Application number: JP52527098A
Authority: JP
Inventors: マラザノ，クリスチャン; コンペール，デルフィーヌ; ダ，セー・ビュペシュ; ルパニョール，ジャン
Original assignee: アディールエコンパニー
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1997-12-02
Publication date: 2001-04-17
Anticipated expiration: 2017-12-02
Also published as: FR2756826B1; CA2274133A1; AU719208B2; NO313589B1; JP3872821B2; EP0937043A1; HUP0001773A3; DK0937043T3; ATE214051T1; WO1998024765A1; DE69710909T2; EP0937043B1; PL189372B1; HK1023346A1; CN1239951A; AU7624398A; NO992731L; CN1126739C; NZ336111A; DE69710909D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）(式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及びＹは、明細書中で定義するとおりである)の化合物、それらの幾何及び／又は光学異性体ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。医薬。

Description

【発明の詳細な説明】新規な置換テトラヒドロピリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物本発明は、新規な置換テトラヒドロピリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。文献における多くの研究が、ニコチン様レセプタと相互作用することができるアルカノイド類としてのロベリンから誘導される化合物の合成を記載している。とりわけ、セジノン及びセダクリンの合成に関するHooteleの文献（Hootele C. ，Driessens F.，Can．J．Chem.，1991，69(2)，pp．211-17）ならびにセジニンの合成に関するNatsumeの文献（Natsume M.，Ogawa M.，Heterocycles，1985，2 3(4)，pp．831-4）を挙げることができる。本発明の化合物は、ニコチン様レセプタとの特異的な相互作用に関して薬理的観点から新規で特に有利であり、大脳の老化に伴う疾病の治療に用途を見いだす。期待寿命の延長による人口高齢化が、加齢に伴う神経変性疾病、特にアルツハイマー病の発症における大幅な増大を付随的にもたらしている。大脳の老化、非常に具体的には神経変性疾病の主な臨床的発現は、痴呆につながるおそれのある記憶及び認識機能の欠損である。種々の神経伝達物質のうち、アセチルコリンが記憶機能において圧倒的な地位を有し、特定の神経変性疾病又は大脳の老化中に活性化の欠如がある場合にコリン作動性ニューロン経路が劇的に破壊されるということが広く実証されている。したがって、数多くの治療方法が、アセチルコリンエステラーゼを介する神経媒介物質の破壊を防ぐことに向けられ、欠陥のある神経媒介物質の代用物を探求してきた。後者の場合、提案されたコリン作動性作用薬は、Ｍ１ポストシナプスレセプタに特異的なムスカリン様タイプであった。最近、実際に、アルツハイマー病に伴うコリン作動性障害が、ムスカリン様レセプタを有するニューロンよりもニコチン様レセプタ（Ｎ）を有するニューロンにより影響するということが証明された(Schroder et al.，in“Alzheimerdisea se:therapeutic strategies”，ed．Birkhauser Boston，1994，181-185)。さらには、多数の研究は、ニコチンが記憶促進特性を有し(Warburton，Prog．Neurop sychopharmacol，1992，16，181-191)、そのような特性が、注意力及び覚醒の機能に対する効果（Turchi et al.，Psychopharmacol.，1995，118，195-20 5）と同じくらい大きな効果を記憶機能に対しても及ぼす（Levin and Torry，Ps ychopharmacol.，1996，123，88-97）ということを示した。そのうえ、ニコチンは、毒性促進剤、たとえばグルタメートに関して神経保護効果を発揮する(Akaik e et al.，Brain Res.，1994，644，181-187)。これらの収集データは、おそらくは、喫煙者の間でアルツハイマー病又はパーキンソン病の発症率が低いことを示した疫学的研究に結び付けられる。ニコチン様レセプタは未だ十分には分類されていないが、今日では、これらのレセプタは性質が異なり、組み合わさると、非常に多様な電気生理学的性質を有しうることが十分に実証されている(参照：Williams et al.，Drug News Perspe ct.，1994，7，205-223)。したがって、ニコチンは、アルツハイマー患者で実証される有益な記憶支援性（Wilson et al.，1995，51，509-514）と、可変性の不活性化速度を有するレセプタの活性化による習慣化の有害な性質の両方を有する。ニコチンそのものからは独立して、強力な記憶支援性を有するが(Decker et a l.，Pharmacol．Biochem．Behav.，45，571-576)、ニコチンとは異なり、α７と指定される特定の急速脱感作性のレセプタサブタイプと優先的に結合するロベリンをはじめとする他のニコチン様作用薬が記載されている(Marks et al.，J．Ph armacol．Exp．Ther.，1986，30，427-436)。したがって、ロベリンには潜在的に常用性はない。したがって、本発明の化合物は、大脳の老化及び神経変性疾病、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病ならびに前頭及び大脳皮質下痴呆に伴う記憶障害の治療のための記憶支援性を有するニコチン様配位子として合成された。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表すか、又はＸとＹとがいっしょになってオキソ基を形成し、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基又は、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくは１個以上の直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキルもしくはヒドロキシル基によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ¹は、水素原子又は式（II）（式中、Ｘ’が水素原子を表し、Ｙ’がヒドロキシル基を表すか、又はＸ’とＹ’とが同時に直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表すか、又はＸ’とＹ’とがいっしょになってオキソ基又は直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ³は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基又は、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくは１個以上の直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキルもしくはヒドロキシル基によって置換されているフェニル基を表す）の基を表し、Ｒ²は、水素原子又は、場合によっては１個以上の同一又は異なる、場合によっては置換されているアリール、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、ただし、ＲとＲ²とが同時にメチル基を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表し、Ｒ¹は、Ｘ’が水素原子を表し、Ｙ’がヒドロキシル基を表す式（II）の基を表す場合、Ｒ³はフェニル基を表すことができない）の化合物、それらの異性体ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。場合によっては置換されている（又は置換されていてもよい）アリールとは、いずれも場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくは１個以上の直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキルもしくはヒドロキシル基によって置換されているフェニル又はナフチルをいうものと理解される。薬学的に許容しうる酸のうち、限定を暗示することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などの酸を挙げることができる。薬学的に許容しうる塩基のうち、限定を暗示することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができる。本発明は、優先的には、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表す式( Ｉ)の化合物、特に、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表し、Ｒ¹が水素原子又は式（II）（式中、Ｘ’、Ｙ’及びＲ³は、上記に定義したとおりである）の基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（III）（式中、Ｒ⁴は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル又は場合によっては置換されているアリール基を表す）の化合物を出発原料として使用し、これを、水酸化ナトリウムの存在下、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて式（IV）（式中、Ｒ⁴は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これをレフォルマトスキー試薬ＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯＯＥｔに付して式（Ｖ）（式中、Ｒ⁴は、上記と同じ定義である）の化合物を得て、これを、順次、ジメチルテキシルクロロシランの作用及び水素化アルミニウムリチウムの作用に付して式（VI）（式中、Ｒ⁴は、上記に定義したとおりであり、Ｔｈｅｘは、１，１，２−トリメチルプロピル基を表す）の化合物を得て、これをSwern酸化に付して式（VII）（式中、Ｒ⁴及びＴｈｅｘは、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これをマグネシウム化合物ＲＭｇＢｒ（Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである）の作用に付して式（VIII）（式中、Ｒ、Ｒ⁴及びＴｈｅｘは、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これを、適宜、酸化剤に付して式（IX）（式中、Ｒ、Ｒ⁴及びＴｈｅｘは、上記と同じ定義である）の化合物を得ると、集合的な化合物（VIII）及び（IX）が式（Ｘ）（式中、Ｒ、Ｒ⁴、Ｘ、Ｙ及びＴｈｅｘは、上記に定義したとおりである）の化合物を形成し、式（Ｘ）の化合物を酸性媒体中で加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ａ）（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＲ⁴は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これを、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表す場合には、パラジウム担持炭の存在下に水素で処理して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｂ）（式中、Ｒは、上記に定義したとおりである）の化合物を得るか、又は式（XI）（式中、Ｒ⁵は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）のジフェニルアルキルスルホニウムテトラフルオロボレートで処理して式（ＸII ）（式中、Ｒ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ及びＹは、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、式（ＸII）の化合物を、tert−ブタノール中、カリウムtert− ブタノレートの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｃ）（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＲ⁵は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これを、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表す場合には、メタクロロ過安息香酸で処理して式（ＸIII）（式中、Ｒ及びＲ⁵は、上記と同じ定義である）の化合物を得て、これをトリフルオロ酢酸無水物の作用に付して式（ＸIV）（式中、Ｒ及びＲ⁵は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これをレフォルマトスキー試薬ＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶ は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）で処理して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｄ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記と同じ定義である）の化合物を得て、これを、順次、Weinreb試薬の作用及びリチウム化合物Ｒ⁷−Ｌｉ（Ｒ⁷は、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくは１個以上の直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキルもしくはヒドロキシル基によって置換されているフェニル基を表す）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｅ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁷は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これを、酸化剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｆ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁷は、上記と同じ定義である）の化合物を得るか、又は還元剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｇ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁷は、上記に定義したとおりである）の化合物を得るか、又は酸性媒体中、アルコールの作用によってアセタール形態で保護して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｈ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁷は、上記に定義したとおりであり、Ｘ”とＹ”とが、同時に直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表すか、又は、いっしょになって直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオキシ基を形成する）の化合物を得て、化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｈ）が本発明の集合的な化合物を形成し、これらを、適宜、標準的な精製技術にしたがって精製し、また、望むならば、それらの種々の光学異性体に分別したり、薬学的に許容しうる酸又は塩基で塩化したりすることができる方法にも及ぷ。本発明はまた、上記で詳述した方法に記載した式(Ｖ)、（ＸII）及び（ＸIII ）の合成中間体に関する。上述した方法で使用される出発ピリジニウム塩は、文献で周知の方法、たとえばY．Genisson，C．Marazano、M．Mehmandoust，D．Gnecco及びB．C．Dasにより Synlett，1992，p．431で記載された方法にしたがって、当業者には入手可能である。式（Ｉ）の化合物は、有利な薬理学性質を有している。したがって、本発明の化合物は、その記憶促進性により、また、α７ニコチン様レセプタに対する優先的親和性の結果として、大脳の老化及び神経変性疾病、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病ならびに前頭及び大脳皮質下痴呆に伴う記憶障害の治療に有用である。本発明の主題はまた、式（Ｉ）の生成物、それらの光学異性体又は薬学的に許容しうる塩基もしくは酸とのそれらの付加塩の１種を、単独で、又は１種以上の不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含有する医薬組成物である。本発明の医薬組成物のうち、特に、経口、非経口、経鼻、直腸、舌下、経眼又は呼吸投与に適したもの、とりわけ、素錠もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェット、パケット、硬ゼラチンカプセル、舌下で溶かす製剤、ロゼンジ、座剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、注射もしくは経口摂取される製剤、エーロゾル及び点眼剤もしくは点鼻剤を挙げることができる。適当な用量は、患者の年齢及び体重、投与経路ならびに治療の指示及び併用されうる治療の性質に応じて異なり、１日１回又は数回の投与で１〜５００mgの範囲である。以下の例が本発明を説明するが、決してそれを限定するものではない。例１：(１Ｓ，１’Ｓ，２”Ｓ)−２−［１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］−１−フェニルエタノール工程Ａ：(３Ｓ，８ａＳ)−３−フェニル−２，３，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン水に溶解した（１’Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリジニウムクロリド４２．５mmolを、５N水酸化ナトリウム（１００ml）とエーテル（４００ml）との二相系に溶解した水素化ホウ素ナトリウム１３２mmolに室温でゆっくりと加えた。１時間、激しく磁気撹拌したのち、沈降が生じた後で有機相を分離し、アルミナ（６０ｇ）のショートカラムに通して速やかにろ過した。減圧下に溶媒を蒸発させると、オキサゾリジンが得られた。橙〜赤色の油状物工程Ｂ：(１’Ｓ，２”Ｓ)−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２ −（エトキシカルボニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン無水エーテル（１８０ml）に溶解した（３Ｓ，８ａＳ）−３−フェニル−２，３，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン１１８．６１mmolを、アルゴン雰囲気下、磁気撹拌しながら、０℃で置いたレフォルマトスキー試薬ＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯＯＥｔ（４７４ml、４７４mmol）に滴下した。添加が完了すると、温度を２５℃まで上昇させ、その後、この温度で撹拌を夜通し維持した。反応混合物を０℃の塩化アンモニウム飽和溶液に注加したのち、ブフナー漏斗に通して不溶性沈殿物を除去した。有機相をエーテルで抽出し、さらに酢酸エチルで抽出し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下に溶媒を蒸発すると、テトラヒドロピリジン類の混合物がそれぞれ６０:４０の割合で得られた（粗反応生成物のアセチル化ののちガスクロマトグラフィーによって測定）。これらの２種のジアステレオ異性体を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン４００mlの勾配（０：１００〜５０：５０、増分５％）で溶離させて分離した。橙〜黄色の油状物ＨＲ（ＣＩ）(メタン)：Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＮＯ₃ 計算値：２９０．１７５６実測値：２９０．１７６９工程Ｃ：(１’Ｓ，２”Ｓ)−１−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ］−１−フェニルエチル｝−２−（エトキシカルボニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１’Ｓ，２”Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−（エトキシカルボニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３０．６５mmolを無水ジクロロメタン（７０ml）に希釈したのち、アルゴン雰囲気下に０ ℃に置いた。ジメチルテキシルクロロシラン（１．５eq、９．０ml、４５．９８ mmol）を加え、続いてトリエチルアミン（２．５eq、１０．８ml、７６．６４mm ol）及び触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。温度を２５℃まで上昇させ、この温度で撹拌を夜通し維持した。反応混合物を０℃の塩化アンモニウム飽和溶液に注加した。有機相をジクロロメタンで抽出したのち、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、粗反応生成物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配（０：１００〜３０：７０、増分１０％）で溶離させながら、アルミナ（１４０ｇ）のショートカラムに通してろ過した。このようにして、シリル化モノアルキル化合物を単離した。黄色の油状物 [α]_D：＋２４（ｃ＝１．７、ＣＨＣｌ₃）工程Ｄ：(１’Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ］−１−フェニルエチル｝−１，２，３，６− テトラヒドロ−２−ピリジル）エタノール（１’Ｓ，２”Ｓ）−１−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ］−１−フェニルエチル｝−２−（エトキシカルボニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２７．４５mmolを無水ＴＨＦ（９０ml）に希釈し、磁気撹拌しながら０℃に置いた。水素化アルミニウムリチウム（１．５eq、２．５６ｇ、４１．１７mmol）をゆっくりと加えた。温度を２５ ℃に上昇させ、混合物を夜通し撹拌した。反応が完了すると、酢酸エチルを加え、続いて数滴の水を加えて過剰の水素化物を分解した。得られた溶液をセライトに通してろ過し、酢酸エチルですすぎ、さらにメタノールですすいだ。ろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次に、粗反応生成物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配（０：１００〜２０：８０、増分５％）で溶離させながら、アルミナ（１１０ｇ）のショートカラムに通してろ過することによって精製した。このようにして、還元されたシリル化モノアルキルを単離した。薄黄色の油状物ＨＲ（ＣＩ）（メタン）：Ｃ₂₃Ｈ₄₀ＮＯ₂Ｓｉ計算値：３９０．２８２８実測値：３９０．２８０３ [α]_D：−１１（ｃ＝０．６５、ＣＨＣｌ₃）工程Ｅ：(１’Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ］−１−フェニルエチル｝−１，２，３，６− テトラヒドロ−２−ピリジル）エタナール無水ジクロロメタン（１８０ml）に溶解した塩化オキサリル（４eq、８．４０ ml、９７．５６mmol）を−７８℃に冷却した。無水ジクロロメタン（１８０ml）で希釈したジメチルスルホキシド（６eq、１０．４０ml、１４６．３４mmol）をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら加えた。１０分後、無水ジクロロメタン（３０ ml）に希釈した（１’Ｓ，２”Ｓ）−２−（１−｛２−ジメチル−（１，１，２ −トリメチルプロピル）シラニルオキシ］−１−フェニルエチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル）エタノールを滴下した。−７８℃で１５分間、磁気撹拌を維持した。次に、トリエチルアミン(８eq、２７．５ml、１９５．１２mmol)を加えたのち、反応混合物を室温に戻した。水を添加したのち、有機相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られたアルデヒドは、その不安定性を考慮して、すぐに反応させた。工程Ｆ：(１’Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ］−１−フェニルエチル｝−１，２，３，６− テトラヒドロ−２−ピリジル）−１−フェニルエタノール臭化フェニルマグネシウム（１．５eq.、６１ml、３６．５９mmol）を、アルゴン雰囲気下に磁気撹拌しながら０℃で三つ口フラスコに注加した。無水エーテル（８０ml）に希釈したSwern反応の粗生成物（９．４４ｇ、２４．３９mmol）を滴下漏斗によって滴下した。添加が完了すると、温度を２５℃まで上昇させ、この温度で撹拌を夜通し維持した。次に、反応混合物を０℃の塩化アンモニウム飽和溶液に注加した。有機相をエーテルで抽出し、さらにジクロロメタンで抽出し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下に溶媒を蒸発させると、アルコール類の混合物がそれぞれ６０：４０の割合で得られた(ＮＭＲにおける陽子の積分によって測定)。これらの２種のジアステレオ異性体を、アルミナ（３６０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン４００mlの勾配（０：１００〜５：９５、増分１％、その後、５：９５〜２０：８０、増分５％）で溶離させて分離した。優勢なほうのジアステレオ異性体を単離した。褐色のペーストＨＲ（ＣＩ）(メタン)：Ｃ₂₉Ｈ₄₄ＮＯ₂Ｓｉ計算値：４６６．３１４１実測値：４６６．３１５２ [α]_D：−１８（ｃ＝０．２２、ＣＨＣｌ₃）工程Ｇ：(１Ｓ，１’Ｓ，２”Ｓ)−２−［１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］−１−フェニルエタノール（１’Ｓ，２”Ｓ）−２−（１−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ］−１−フェニルエチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル）−１−フェニルエタノール９．８１mmolを塩酸／水／テトラヒドロフランの３：１：１混合物に希釈した。得られた混合物を室温で磁気撹拌しながら夜通し放置した。次に、炭酸カリウムの存在下に反応媒体をエーテルで抽出し、さらにジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。次に、粗反応生成物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配(０：１００〜１００：０、増分１０％)、続いてメタノール／ジクロロメタン勾配（０：１００〜５：９５、増分１％）で溶離させながら、アルミナ（９５ｇ）のショートカラムに通してろ過した。このようにして、ジオールを単離した。黄色の油状物ＨＲ（ＣＩ）(メタン)：Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＮＯ₂ 計算値：３２４．１９６４実測値：３２４．１９６５ [α]_D：−４９（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ₃）例２：(１Ｒ，１’Ｓ，２”Ｓ)−２−［１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］−１−フェニルエタノール例１と同じ方法を使用したが、工程Ｆで少ない方のジアステレオ異性体を選択した。黄色の油状物ＨＲ（ＣＩ）(メタン)：Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＮＯ₂ 計算値：３２４．１９６３実測値：３２４．１９４１ [α]_D：＋５２（ｃ＝２．４、ＣＨＣｌ₃）例３〜６は、例１と同じ方法を使用して、工程Ｆで適当なマグネシウム化合物を選択しながら得た。例３：(１Ｒ，１’Ｓ，２”Ｓ)−１−［１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］−２−プロパノール例４：(１Ｒ，１’Ｓ，２”Ｓ)−１−［１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］−４−メチル−２−ペンタノール例５：(１Ｓ，１’Ｓ，２”Ｓ)−２−［１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］−１−（４−メチルフェニル）エタノール例６：(１Ｓ，１’Ｓ，２”Ｓ)−２−［１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール例７：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２ −ピリジル）−１−フェニルエタノール工程Ａ：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−［１−メチル−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジニウミル］−１−フェニルエタノールテトラフルオロボレート例１の化合物１５．３mmolを蒸留アセトニトリル（１６０ml）に溶解した。ジフェニルメチルスルホニウムテトラフルオロボレート（１．１eq、６．６７ｇ、２１．０９mmol）を磁気撹拌しながら加え、混合物を４８時間還流させた。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、粗反応生成物を、酢酸エチル／ヘプタン２００mlの勾配（０：１００〜５０：５０、増分１０％）で溶離させながらアルミナ（１９５ｇ）上でクロマトグラフィーに付して、硫化ジフェニル及び未反応生成物を除去し、さらにメタノール／ジクロロメタン１００mlの勾配（０：１００〜５：９５、増分０．５％、その後、５：９５〜５０：５０、増分５％）で溶離させた。このようにして、メチル化生成物を単離した。淡いベージュ色の泡状物工程Ｂ：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ− ２−ピリジル）−１−フェニルエタノール工程Ａで得た塩３．５６mmolを蒸留tert−ブタノール（４０ml）に溶解した。事前に昇華（１４５℃、Ｐ＝０．６mmHg）させておいたカリウムtert−ブタノレート（１．５eq、６００mg、５．３４mmol）を加えた。混合物を２時間還流させた。冷却した反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液に注加し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この操作をこの方法で３回繰り返した。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、粗反応生成物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配(０：１００〜５０：５０、増分１０％)、続いてメタノール／ジクロロメタン勾配（０：１００〜６：９４、増分０．５％）で溶離させながらアルミナ（７０ｇ）上でクロマトグラフィーに付した。橙〜黄色の油状物ＨＲ(ＥＩ)：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ計算値：２１７．１４６７実測値：２１７．１４６４例８：(１Ｒ，２”Ｓ)−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２ −ピリジル）−１−フェニルエタノール手順は例７の場合と同じであり、例２の化合物から出発した。橙〜黄色の油状物ＨＲ(ＥＩ)：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ計算値：２１７．１４６７実測値：２１７．１４６６例９：(２”Ｓ)−２−ベンゾイルメチル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン手順は例１の工程Ｅと同じであり、例７又は８の化合物から出発した。例１０：（１Ｒ，２”Ｓ)−１−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ −２−ピリジル）−２−プロパノール手順は例７の場合と同じであり、例３の化合物から出発した。例１１：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ− ２−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）エタノール手順は例７の場合と同じであり、例５の化合物から出発した。例１２：(２”Ｓ)−２−（４−メチルベンゾイルメチル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン手順は例１の工程Ｅと同じであり、例１１の化合物から出発した。例１３：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−メチル−６−エトキシカルボニル−メチル −１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル）−１−フェニルエタノール工程Ａ：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ− ２−ピリジル）−１−フェニルエタノールＮ−酸化物例７の化合物１mmolを無水ジクロロメタン（１０ml）に希釈し、磁気撹拌しながら０℃に置いた。メタクロロ過安息香酸（１．５eq、３７１mg、１．５mmol ）を加えた。１５分後、混合物を、メタノール／ジクロロメタン勾配（０：１００〜５：９５、増分１％）で溶離させながらアルミナのショートカラム（理論重量の６０倍）に通して速やかにろ過した。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、Ｎ− 酸化物を単離し、ただちに次の反応工程に使用した。工程Ｂ：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−２−ピリジニウミル）−１−フェニルエタントリフルオロアセテート工程Ａで得たＮ−酸化物１mmolを無水ジクロロメタン（１０ml）と合わせ、この媒体を０℃に置いた。トリフルオロ酢酸無水物（２．５eq、０．３５ml、２．５mmol）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で２０〜３０分間放置した。減圧下に溶媒及び過剰の試薬を蒸発させて、ジヒドロピリジニウム塩を得た。その不安定性を考慮して、この化合物をすぐにアルキル化した。工程Ｃ：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−メチル−６−エトキシカルボニルメチル− １，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル）−１−フェニルエタノール工程Ｂで得たジヒドロピリジニウム塩を無水ジクロロメタン（１０ml）で希釈し、アルゴン雰囲気下に０℃に置いたレフォルマトスキー試薬１モル溶液(５eq 、５ml、５mmol)に磁気撹拌しながら滴下した。添加が完了すると、温度を２５ ℃まで上昇させ、この温度で撹拌を夜通し維持した。反応混合物を０℃の塩化アンモニウム飽和溶液に注加した。有機相をジクロロメタンで抽出したのち、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、粗反応生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（５０：５０）混合物で溶離させながら、アルミナの非常に短いカラムに通してろ過した。そして、ジアステレオ異性体６０：４０（ＮＭＲにおける陽子の積分によって測定）の分離不可能な混合物（１８２mg、０．６０mmol）を得た。黄色の油状物ＭＳ（ＣＩ）(イソブタン)：ｍ／ｚ３６０([Ｍ＋５７]⁺、７)、３０４（[Ｍ＋Ｈ]⁺、１００）２１６（[Ｍ−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃]⁺、８）例１４：(１Ｒ，２”Ｓ)−１−（１−メチル−６−エトキシカルボニル−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル）−１−プロパノール手順は例１３の場合と同じであり、例１０の化合物から出発した。例１５：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−（１−メチル−６−ベンゾイルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル）−１−フェニルエタノール工程Ａ：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル） −１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］−Ｎ−メトキシ −Ｎ−メチルアセトアミド無水トルエン（１．８ml）で希釈したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３eq、８８mg、０．９０mmol）を、アルゴン下に撹拌しながら０〜５℃に置いた。トルエン中トリメチルアルミニウムの２M市販溶液（１．１５e q、０．５２ml、１．０４mmol）を滴下した。添加が完了すると、氷冷水の槽を取り除き、混合物を２時間撹拌した。このようにしで調製したWeinreb試薬を、無水トルエン（３ml）で希釈した例１３の化合物（９１mg、０．３０mmol）にアルゴン雰囲気下で滴下した。なおもアルゴン下で混合物を８０℃で２時聞４５分間維持した。次に、粗反応生成物を０℃の塩酸溶液（０．１２N）にゆっくりと注加した。混合物を１〜２分間撹拌したのち、反応媒体が中性になるまで、すぐに０℃の炭酸水素ナトリウムに注加して戻した。次に、有機相をエーテルで抽出し、その後、ジクロロメタンで５回抽出し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、得られたヒドロキシアミド（９０mg、０．２8mmol）をすぐに次に反応工程に使用した。ＭＳ（ＣＩ）(イソブタン)：ｍ／ｚ３１９([Ｍ＋Ｈ]⁺、１００)、２１６（[Ｍ−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｍｅ）ＯＭｅ]⁺、１０）工程Ｂ：(１Ｓ，２”Ｓ)−２−［１−メチル−６−ベンゾイルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル）−１−フェニルエタノール工程Ａで得たヒドロキシアミド０．２８mmolを、アルゴン雰囲気下に−７８℃ に冷却した無水テトラヒドロフラン（３ml）に磁気撹拌しながら配した。シクロヘキサン／エーテル混合物中フェニルリチウムの１．６M市販溶液（５eq、０．８８ml、１．４１mmol）を滴下した。添加が完了すると、温度を２５℃まで上昇させ、その後、この温度で撹拌を夜通し維持した。反応混合物を０℃の塩化アンモニウム飽和溶液に注加した。有機相をまずエーテルで抽出し、次にジクロロメタンで抽出し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。メタノール性塩化水素で処理することにより、粗デヒドロロベリン生成物を直接その塩酸塩に転換した。混合物を蒸発させ、最小量のメタノール中にとり、ヘプタンで３回洗浄した。次に、塩を、メタノール／ジクロロメタン（０、０．５、１及び２％）で溶離させながらシリカゲルに通して速やかにろ過した。このようにして、さらなる精製方法なしでデヒドロロベリン塩酸塩を単離した。塩基性媒体中で塩酸塩を処理すると、ジアステレオ異性体８５：１５（ＮＭＲにおける陽子の積分によって測定）の分離不可能な混合物が得られた。ＭＳ(ＥＩ)：ｍ／ｚ例１６：(２”Ｓ)−２，６−ビス（ベンゾイルメチル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン手順は例１の工程Ｅと同じであり、例１５の化合物から出発した。例１７：(１Ｒ，２”Ｓ)−１−（１−メチル−６−ベンゾイルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル）−２−プロパノール手順は例１５の場合と同じであり、例１４の化合物から出発した。例１８：(２”Ｓ)−２−アセチルメチル−６−ベンゾイルメチル−１−メチル− １，２，３，６−テトラヒドロピリジン手順は例１の工程Ｅと同じであり、例１７の化合物から出発した。例１９：(１Ｓ，２”Ｓ，６”Ｒ)−２−［１−メチル−６−（１，１−エチレンジオキシ−２−フェネチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］ −１−フェニルエタノールベンゼン(５ml)、大きく過剰のエチレングリコール（１ml）及びパラトルエンスルホン酸（１．２eq、２７mg、０．１４３mmol）を小さな丸底フラスコに入れた。この混合物をディーンスターク装置中で約１０分間還流させて、痕跡量の水をすべて除去した。次に、ベンゼン数mlに希釈した塩基形態の例１５の化合物（４０mg、０．１１９mmol）を加えた。ディーンスターク装置中で４時間還流させたのち、冷却した反応媒体を炭酸水素ナトリウム溶液に注加した。有機相をまずエーテルで抽出し、次にジクロロメタンで抽出し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下に溶媒を蒸発させたのち、アセタールを、ジクロロメタンで溶離させながらアルミナに通して速やかにろ過し、単離した。黄色の油状物ＭＳ(ＥＩ)：ｍ／ｚ例２０：(２”Ｓ，６”Ｒ)−２−ベンゾイルメチル−１−メチル−６−（１，１ −エチレンジオキシ−２−フェネチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン手順は例１の工程Ｅと同じであり、例１９の化合物から出発した。薬理学的研究例Ａ：本発明の化合物がニコチン様レセプタに結合する能力の研究第一の目的として、Marksらの方法（J．Pharmacol．Exp．Ther.，1986，30，4 27-436）を使用して、本発明の化合物がニコチン様レセプタに結合する能力を研究した。本発明の化合物は、放射性配位子［¹²⁵Ｉ］−α−ブンガロトキシンとして使用するα７レセプタに対して有利な親和性を示した。この活性は、α７レセプタに特異的なｍＲＮＡを注入されたカエル卵母細胞の技術で確認した。例Ｂ：ラットにおける受動回避試験コリン作動遮断による実験的記憶障害中のラットにおける受動回避試験を使用して、記憶促進性の研究を実施した。この試験は、照明のない黒いコンパートメントと、２５Wランプによって十分に照明された白いコンパートメントとを有する２コンパートメントボックスを使用して実施した。二つのコンパートメントは落し戸によって隔てられ、黒いコンパートメントの床は、電気ショック（０．５mA、３秒間）を印加することができるものであった。学習段階で、ラットを白いコンパートメントに入れ、６０秒後、隔てるドアを開いた。ラットが暗いコンパートメントに入ったのち、ドアを閉じ、電気ショックを与えた。再記憶段階で、２４時間後、ラットを再び白いコンパートメントに入れた。これらの条件の下、正常なラットは、不快な電気ショックを覚えていたため、もはや暗い区域には戻らなかった。進入の待ち時間測定の最大期間は３００秒で固定した。コリン作動遮断によって誘発される記憶障害中は、ラットは、罰を受けるコンパートメントに再び入った。ロベリン又は本発明の化合物での治療の間、ラットは、実験的記憶障害から保護され、ひいては、罰を受けるコンパートメントには戻らず、したがって、近事実記憶の機能の完全性が実証された。例Ｃ：医薬組成物例１５の化合物１０mg用量を含有する錠剤１，０００個を調製するための処方（１Ｓ，２”Ｓ）−２−（１−メチル−６−ベンゾイルメチル−１，２，３，６ −テトラヒドロ−２−ピリジル）−１−フェニルエタノール１０ｇ小麦デンプン１５ｇトウモロコシデンプン１５ｇラクトース６５ｇステアリン酸マグネシウム２ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ダ，セー・ビュペシュフランス国、エフ―91190 ジフ・シュール・イヴェット、リュ・フェルナン・レジエ、３ (72)発明者ルパニョール，ジャンフランス国、エフ―28210 ショドン、リュ・ドゥ・レグリーズ、４

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）（式中、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表すか、又はＸとＹとがいっしょになってオキソ基を形成し、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基あるいは、場合によっては１個以上のハロゲン原子又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキル又はヒドロキシル基によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ¹は、水素原子又は式（II）（式中、Ｘ’が水素原子を表し、Ｙ’がヒドロキシル基を表すか、又はＸ’とＹ’とが同時に直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表すか、又はＸ’とＹ’とがいっしょになってオキソ基あるいは直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ³は、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基あるいは、場合によっては１個以上のハロゲン原子又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）ポリハロアルキル又はヒドロキシル基によって置換されているフェニル基を表す）の基を表し、Ｒ²は、水素原子あるいは、場合によっては１個以上の同一もしくは異なる、置換されていてもよいアリール、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ又はヒドロキシル基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、ただし、ＲとＲ²とが同時にメチル基を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表し、Ｒ¹は、Ｘ’が水素原子を表し、Ｙ’がヒドロキシル基を表す式（II）の基を表す場合、Ｒ³はフェニル基を表すことができない）の化合物、その異性体あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。２．Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。３．Ｒ¹が式（II）の基を表す、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。４．(１Ｓ,２”Ｓ)−２−(１−メチル−６−ベンゾイルメチル−１，２，３，６ −テトラヒドロ−２−ピリジル)−１−フェニルエタノールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。５．(１Ｓ，２”Ｓ，６”Ｒ)−２−［１−メチル−６−（１，１−エチレンジオキシ−２−フェネチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジル］−１ −フェニルエタノールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。６．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（III）（式中、Ｒ⁴は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルあるいは場合によっては置換されているアリール基を表す）の化合物を出発原料として使用し、これを、水酸化ナトリウムの存在下、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて式（IV）（式中、Ｒ⁴は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これをＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯＯＥｔの作用に付して式（Ｖ）（式中、Ｒ⁴は、上記と同じ定義である）の化合物を得て、これを、順次、ジメチルテキシルクロロシランの作用及び水素化アルミニウムリチウムの作用に付して式（VI）（式中、Ｒ⁴は、上記に定義したとおりであり、Ｔｈｅｘは、１，１，２−トリメチルプロピル基を表す）の化合物を得て、これを酸化させて式（VII）（式中、Ｒ⁴及びＴｈｅｘは、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これをマグネシウム化合物ＲＭｇＢｒ（Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである）の作用に付して式（VIII）（式中、Ｒ、Ｒ⁴及びＴｈｅｘは、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これを、場合により、酸化剤で処理して式（IX）（式中、Ｒ、Ｒ⁴及びＴｈｅｘは、上記と同じ定義である）の化合物を得、化合物（VIII）及び（IX）は式（Ｘ）（式中、Ｒ、Ｒ⁴、Ｘ、Ｙ及びＴｈｅｘは、式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ｒ⁴は、上記と同じ定義である）で示される化合物であり、式（Ｘ）の化合物を酸性媒体中で加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ａ）（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＲ⁴は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これを、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表す場合には、パラジウム担持炭の存在下に水素で処理して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｂ）（式中、Ｒは、上記に定義したとおりである）の化合物を得るか、又は式（XI）（式中、Ｒ⁵は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）のジフェニルアルキルスルホニウムテトラフルオロボレートで処理して式（ＸII ）（式中、Ｒ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ及びＹは、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これを、tert−ブタノール中、カリウムtert−ブタノレートの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｃ）（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＲ⁵は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これを、Ｘが水素原子を表し、Ｙがヒドロキシル基を表す場合には、メタクロロ過安息香酸で処理して式（ＸIII）（式中、Ｒ及びＲ⁵は、上記と同じ定義である）の化合物を得て、これをトリフルオロ酢酸無水物の作用に付して式（ＸIV）（式中、Ｒ及びＲ⁵は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これをＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す）で処理して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｄ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記と同じ定義である）の化合物を得て、これを、順次、Weinreb試薬の作用及びリチウム化合物Ｒ⁷−Ｌｉ（Ｒ⁷は、場合によっては１個以上のハロゲン原子あるいは１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキル又はヒドロキシル基によって置換されているフェニル基を表す）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｅ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁷は、上記に定義したとおりである）の化合物を得て、これを、酸化剤で処理して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｆ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁷は、上記と同じ定義である）の化合物を得るか、又は還元剤で処理して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｇ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁷は、上記に定義したとおりである）の化合物を得るか、又は酸性媒体中、アルコールの作用によってアセタール形態で保護して、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｈ）（式中、Ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁷は、上記に定義したとおりであり、Ｘ”とＹ”とが、同時に直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を表すか、あるいは、いっしょになって直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオキシ基を形成する）の化合物を得て、化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｈ）が本発明の集合的な化合物を形成し、これらを、場合により、標準的な精製技術にしたがって精製し、また、望むならば、それらの種々の光学異性体に分別したり、薬学的に許容しうる酸又は塩基で塩化する方法。７．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である、請求項６記載の式(Ｖ)、（ＸII）又は（ＸIII）の化合物。８．請求項１〜５記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の化合物又は薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩の１種を、１種以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含有する医薬組成物。９．大脳の老化及び神経変性疾病、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病ならびに前頭及び大脳皮質下痴呆に伴う記憶障害の治療に有用である、請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１種の活性成分を含有する請求項８記載の医薬組成物。