NO313589B1

NO313589B1 - Nye substituerte tetrahydropyridinforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger derav

Info

Publication number: NO313589B1
Application number: NO19992731A
Authority: NO
Inventors: Christian Marazano; Delphine Compere; Bhupexh Chandra Das; Jean Lepagnol
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1999-06-04
Publication date: 2002-10-28
Also published as: HK1023346A1; DK0937043T3; JP3872821B2; CA2274133A1; FR2756826A1; CA2274133C; JP2001505214A; CN1126739C; HUP0001773A3; DE69710909T2; PL189372B1; CN1239951A; EP0937043B1; PT937043E; AU719208B2; ATE214051T1; EP0937043A1; WO1998024765A1; DE69710909D1; NZ336111A

Abstract

Oppfinnelsen vedrører forbindelsene med generell formel. (I) :. hvor R,, R, X og Y er s,om definert i beskrivelsen,. deres geometriske og/eller optiske isomerer og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.Medikamenter..

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte tetra-hydropyridinforbindelser, en fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.

Mange studier i litteraturen beskriver syntesen av forbindelsene avledet fra lobelin som alkaloider i stand til å interagere med nikotinreseptorer. Det kan nevnes spesielt Hootele for syntesen av sedinon og sedakrin (Hootele C, Driessens F., Can.J. Chem., 1991, 69 (2), s. 211-17) og Natsume for syntesen av sedinin (Natsume M., Ogawa M., Heterocycles, 1985, 23 (4), s. 831-4).

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen er nye og spesielt fordelaktige fra et farmakologisk synspunkt på grunn av deres spesifikke interaksjon med nikotinreseptorer, som finner sin anvendelse i behandlingen av sykdommer forbundet med cerebral aldring.

Aldringen av befolkningen gjennom en økning i antatt leve-alder har gitt opphav til en ledsagende stor økning i til-feller av nevrodegenerative sykdommer forbundet med alder, og spesielt Alzheimers sykdom. De kliniske hovedmanifes-tasjonene av cerebral aldring, og mer spesielt av nevrodegenerative sykdommer, er defektene i mnemiske og kognitive funksjoner som kan føre til demens. Det er bredt demon strert at, blant de forskjellige nevrotransmittorene, har acetylkolin en fremtredende plass i hukommelsesfunksjoner, og at de kolinergiske nevrale rutene ødelegges dramatisk i visse nevrodegenerative sykdommer eller hvor det er en aktiveringsdefekt under cerebral aldring. Følgelig har tallrike terapeutiske tilnærmelsesmåter vært rettet mot å forhindre destruksjon av nevromediatoren via acetylkolin-esterase eller har søkt å substituere seg selv for den mangelfulle nevromediatoren. I sistnevnte tilfelle har de foreslåtte kolinergiske agonistene vært av den muskarine typen, spesifikke for de Ml-postsynaptiske reseptorene. Nylig har det faktisk blitt vist at den kolinergiske svek-kelsen forbundet med Alzheimers sykdom påvirket nevronene som bærer nikotinreseptorene (N) mer enn de som bærer mus-karinreseptorene (Schroder et al., i "Alzheimer disease: therapeutic strategies", ed. Birkhauser Boston, 1994, 181-185). Videre har tallrike studier vist at nikotin besitter hukommelses-lettende egenskaper (Warburton, Prog. Nevro-psychopharmacol, 1992, 16, 181-191) og at disse egenskapene utøver sin effekt like så mye på de mnemiske funksjonene (Levin og Torry, Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97), som på evnene til oppmerksomhet og vigilantia (Turchi et al., Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205). Videre utøver nikotin nevroprotektive effekter med hensyn på eksitotoksiske midler slik som glutamat (Akaike et al., Brain Res., 1994, 644, 181-187). Disse kollektive dataene kan svært sannsyn-lig knyttes til de epidemiologiske studiene som har vist et lavere tilfelle av Alzheimers eller Parkinsons sykdom blant røkere.

Selv om nikotinreseptorene enda ikke er fullstendig klassi-fisert, er det i dag godt demonstrert at disse reseptorene kan være forskjellige av natur og, i fellesskap, kan ha svært forskjellige elektrofysiologiske egenskaper (for en oversikt: Williams et al., Drug News Perspect., 1994, 7, 205-223) . Følgelig besitter nikotin både fordelaktige promnemiske egenskaper demonstrert i Alzheimerpasienter (Wilson et al., 1995, 51, 509-514) og utslettende tilven-ningsegenskaper ved aktivering av reseptorer som har vari-able inaktiveringskinetikker.

Uavhengig av nikotin selv har andre nikotinagonister blitt beskrevet, som inkluderer lobelin som besitter potente promnemiske egenskaper (Decker et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 45, 571-576) men, i motsetning til nikotin, som fortrinnsvis binder til visse hurtige desensibiliserende reseptorundergrupper, betegnet a7 (Marks et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 30, 427-436). Følgelig er lobelin potensielt uten avhengighetspotensial.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen ble således syntetisert som nikotinligander som besitter promnemiske egenskaper for behandlingen av hukommelsesdefekter forbundet med cerebral alding og med nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontale og subkortikale demenser.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I)

hvor:

- X representerer et hydrogenatom,

- Y representerer en hydroksylgruppe,

eller X og Y sammen danner en oksogruppe

- R representerer en fenylgruppe

R<1> representerer et hydrogenatom eller en gruppe med formel

(II) :

hvor:

- X<1> og Y<1> sammen danner en oksogruppe eller en lineær eller forgrenet (C1-C4) alkylendioksygruppe,

- R3 representerer en fenylgruppe,

- R2 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe valgfritt substituert med én eller flere, identiske eller forskjellige fenyl- eller hydroksygrupper,

dens isomerer samt dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, vinsyre, malinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksal-syre, metansulfonsyre, kamfersyre og lignende syrer.

Blant de farmasøytisk akseptable baser, kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin og lignende.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører fortrinnsvis forbindelsene med formel (I) hvor X representerer et hydrogenatom og Y en hydroksylgruppe, og mer spesielt forbindelsene med formel (I) hvor X representerer et hydrogenatom, Y en hydroksylgruppe og RI representerer et hydrogenatom eller en gruppe med formel (II)

hvor X1, Y' og R<3> er som definert over.

Oppfinnelsen strekker seg også til fremgangsmåten ved frem-stillingen av forbindelsene med formel (I) , hvor en forbindelse med formel (III)

hvor R<4> representerer en lineær eller forgrenet ( Cx- C6) alkyl- eller en fenylgruppe, anvendes som startmateriale, som reageres med natriumborhydrid i nærvær av natriumhydroksid for å oppnå forbindelsen med formel (IV):

hvor R<4> er som definert over,

som, underkastet Reformatsky-reagenset BrZnCH2COOEt, gir forbindelsen med formel (V):

hvor R4 har den samme definisjon som over,

som suksessivt underkastes virkningen av dimetylteksylklorsilan og deretter den av litiumaluminiumhydrid for å gi forbindelsen med formel (VI):

hvor R<4> er som definert over og Thex representerer en 1,1, 2-trimetylpropylgruppe, som underkastes Swern-oksida-sjon for å gi forbindelsen med formel (VII):

hvor R<4> og Thex er som definert over,

som underkastes virkningen av magnesiumforbindelsen RMgBr, hvor R er som definert i formel (I) for å gi forbindelsen med formel (VIII)

hvor R, R<4> og Thex er som definert over,

som underkastes, når hensiktsmessig, et oksidasjonsmiddel for å gi forbindelsen med formel (IX):

hvor R, R<4> og Thex har de samme definisjonene som over, de kollektive forbindelsene (VIII) og (IX) danner forbindelsen med formel (X):

hvor R, R<4>, X, Y og Thex er som definert over,

hvilken forbindelse med formel (X) hydrolyseres i et surt medium for å gi forbindelsen med formel (l/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene av formel (I):

hvor R, X, Y og R4 er definert over, som:

- enten behandles, når X representerer et hydrogenatom og Y en hydroksylgruppe, med hydrogen i nærvær av palladium-på-kull for å oppnå forbindelsen med formel (l/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I)

hvor R er som definert over,

- eller behandles med et difenylalkylsulfonium-tetrafluorborat med formel (XI)

hvor R<5> representerer en lineær eller forgrenet ( Cx- C6) alkylgruppe, for å gi opphav til forbindelsen med formel (XII):

hvor R, R<4>, R<5>, X og Y er som definert over,

hvilken forbindelse med formel (XII) underkastes virkningen av kalium-tert-butanolat i tert-butanol for å gi forbindelsen med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I)

hvor R, X, Y og R<5> er som definert over,

som behandles, i tilfelle hvor X representerer et hydrogenatom og Y en hydroksylgruppe, med metaklorperbenzosyre for oppnå forbindelsen med formel (XIII):

hvor R og R<5> har den samme definisjonen som over,

som underkastes virkningen av trifluoreddiksyreanhydrid for å gi forbindelsen med formel (XIV):

hvor R og R<5> er som definert over,

som behandles med Reformatsky-reagenset BrZnCH2COOR6 hvor R<6> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, for å oppnå forbindelsen med formel (I/d) , et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvor R, R<5>, og R<6> har den samme definisjonen som over, som suksessivt underkastes Weinreb-reagenset og deretter virkningen av en litiumforbindelse R<7->Li hvor R<7> representerer en fenylgruppe for å gi forbindelsen med formel (I/e) et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I)

hvor R, R<5> og R7 er som definert over, som:

- enten underkastes et oksidasjonsmiddel for å gi forbindelsen med formel (l/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvor R, R<5> og R7 har de samme definisjonene som over,

- eller beskyttes i acetalform ved virkningen av en alkohol i et surt medium, for å oppnå forbindelsen med formel

(I/h), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel

(I) :

hvor R, R<5> og R<7> er som definert over og X* 1 og Y1 ' samti-dig representerer en lineær eller forgrenet (C!-C6)alkoksy-gruppe eller sammen danner en lineær eller forgrenet (Ci-C4) alkylendioksygruppe,

forbindelsene (I/a)-(I/c), (I/e), (I/f) og (I/h) danner de kollektive forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, når passende, i henhold til en standard renseteknikk, og som kan, hvis så er ønsket, separeres til sine forskjellige optiske isomerer eller omdannes til salt med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører synteseinter-mediatene med formel (V), (XII) og (XIII) beskrevet i den detaljerte fremgangsmåten over.

Startpyridiniumsaltene anvendt i fremgangsmåten beskrevet over er tilgjengelige for en fagmann i henhold til frem-gangsmåter velkjente i litteraturen slik som, for eksempel det beskrevet av Y. Génisson, C. Marazano, M. Mehmandoust, D. Gnecco og B.C. Das, Synlett, 1992, s. 431.

Forbindelsene med formel (I) besitter fordelaktige farmako-logiske egenskaper.

Gjennom sine hukommelses-lettende egenskaper og som et resultat av deres preferensielle affinitet for ct7-nikotinreseptorene, er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen således nyttige for behandlingen av hukommelsesdefekter forbundet med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontale og subkortikale demenser.

Gjenstand for den foreliggende oppfinnelsen er også farma-søytiske sammensetninger inneholdende produktene med formel (I), deres optiske isomerer eller én av deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base eller syre, alene eller i kombinasjon med én eller flere inerte, ikke-toksiske eksipienter eller vesikler.

Blant de farmasøytiske sammensetningene i henhold til oppfinnelsen, kan regnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral, nasal, rektal, perlingual, okular eller respirasjonsadministrasjon, og spesielt enkle eller sukker-belagte tabletter, sublingual tabletter, poser, pakker, harde gelatinkapsler, preparater som skal løses under tungen, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, hudgeler, preparater som skal injiseres eller som skal tas via munnen, aerosoler og øye- eller nesedråper.

Den hensiktsmessige doseringen varierer i henhold til pasi-entens alder og vekt, administrasjonsruten og den terapeutiske indikasjonens natur og av alle mulige assosierte be-handlinger, og strekker seg mellom 1 og 500 mg pr. dag i én eller flere administrasjoner.

Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte.

EKSEMPEL lt (lS,l'Sf2''S) -2-[1-(2-hydroksy-l-fenyletyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl]-1-fenyletanol

Trinn A; (3S,8aS)-3-fenyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5H-oksazolo-[3,2 -a] pyridin

42,5 mmol (1'S)-1-(2-hydroksy-l-fenyletyl)pyridiniumklorid løst i vann tilsettes langsomt til 132 mmol natriumborhydrid i en løsning i et to-f asesystem av 5 N na tr iumhydr oksid (100 ml) og eter (400 ml) ved romtemperatur. Etter én time med kraftig magnetisk røring, separeres den organiske fasen etter at atskillelse har funnet sted og filtreres hurtig gjennom en kort kolonne med alumina (60 g) . Etter inndamping av løsningsmiddelet under redusert trykk oppnås oksazolidinet.

Oransjerød olje

Trinn B; (1•S,2 ' •S)-1-(2-hydroksy-l-fenyletyl) -2-(etoksy-karbonylmetyl) -1,2,3,6- tetrahydropyridin

118,61 mmol (3S,8aS)-3-fenyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5H-oksa-zolo[3,2-a]pyridin løst i vannfri eter (180 ml) tilsettes dråpevis til Reformatsky-reagenset BrZnCH2COOEt (4 74 ml, 4 74 mmol) plassert ved 0°C under en argona tmos f ære og med magnetisk omrøring. Når tilsettingen er fullstendig, tillates temperaturen å stige til 25°C og omrøringen opprettholdes deretter med denne temperaturen over natten. Reaksjonsblandingen helles i en mettet ammoniumkloridløsning ved 0°C og filtreres deretter gjennom en Buchnertrakt for å fjerne uløselige presipitater. Den organiske fasen ekstraheres med eter og deretter med etylacetat og tørkes til slutt over magnesiumsulf at. Etter inndamping av løse-middelet under redusert trykk, oppnås blandingen med tetra-hydropyridiner henholdsvis i forholdene 60:40 (bestemt ved gasskromatografi etter acetylering av det ubehandlede reaksjonsproduktet) . De to diastereoisomerene separeres ved kromatografi på silikagel, eluert med en gradient av 4 00 ml etylacetat/heptan (0:100 til 50:50 i 5% økninger). Oransjegul olje

HR ( CI) ( metan) : Ci7H24N03

Kalkulert: 290, 1756

Funnet: 290, 1769

Trinn C; (l'S,2'<«>S)-1-{2-[dimetyl-(1,1,2-trimetylpropyl)-silanyloksy] -1-fenyletyl}-2- (etoksykarbonylmetyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin

30,65 mmol (l'S, 2''S) -1- (2-hydroksy-1-fenyletyl) -2-etoksykarbonylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin fortynnes i vannfri diklormetan (70 ml) og plasseres deretter ved 0°C under en argonatmosfære. Dimetylteksylklorsilan (1,5 ekv., 9,0 ml, 45,98 mmol) tilsettes, etterfulgt av trietylamin (2,5 ekv., 10,8 ml, 76,64 mmol) samt en katalytisk mengde dimetylaminopyridin. Temperaturen tillates å stige til 25°C og omrøringen opprettholdes ved denne temperaturen over natten. Reaksjonsgblandingen helles i mettet ammonium-kloridløsning ved 0°C. Den organiske fasen ekstraheres med diklormetan og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter inndamping av løsemiddelet under redusert trykk, filtreres det ubehandlede reaksjonsproduktet gjennom en kort kolonne med alumina (140 g), eluert med en etylacetat/heptangra-dient (0:100 til 30:70 i 10% økninger). Den silylerte monoalkylforbindelsen isoleres således.

Gul olje

[ a] D:+ 24 ( c=l, 7, CHC13)

Trinn D; (l'S,2'« S)-2-(l-{2-[dimetyl-(1,1,2-trimetylpro-pyl) silanyloksy] -1-fenyletyl}l,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl)-etanol

27,45 mmol(l'S,2''S)-l-{2-[dimetyl-(1,1,2-trimetylpropyl)-silanyloksy]-1-fenyletyl}-2-(etoksykarbonylmetyl)-1, 2,3,6-tetrahydropyridin fortynnes i vannfri THF (90 ml) og plasseres ved 0°C med magnetisk omrøring. Litiumaluminiumhydrid (1,5 ekv., 2,56 g, 41,17 mmol) tilsettes langsomt. Temperaturen tillates å stige til 25°C og blandingen etterlates omrørende over natten. Når reaksjonen er fullstendig,

tilsettes etylacetat etterfulgt av noen få dråper vann for å ødelegge overskuddet med hydrid. Den oppnådde løsningen filtreres gjennom Celite, vaskes med etylacetat og deretter med metanol. Filtratet tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn under redusert trykk. Det ubehandlede reaksjonsproduktet renses deretter ved filtrering gjennom en kort kolonne med aluimina (110 g) , eluert med etylacetat/heptan-gradient (0:100 til 20:80 i 5% økninger). Det reduserte silylerte monoalkylet isoleres således.

Blekgul olje

HR ( CI) ( metan) : C23H40NO2S1

Kalkulert: 390, 2828

Funnet: 390, 2803

[ a] D: - 11 ( c=0, 65, CHC13)

Trinn E; (l'S, 2"S)-2-(1-[2-[dimetyl-(1,1,2-trimetylpro-pyl) -silanyloksy]-1-fenyletyl}-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl)etanol

Oksalylklorid (4 ekv., 8,40 ml, 97,56 mmol) i løsning i vannfri diklormetan (180 ml) avkjøles til -78°C. Dimetyl-sulfoksid (6 ekv., 10,40 ml, 146,34 mmol) fortynnet med vannfri diklormetan (180 ml) tilsettes med omrøring og under en argonatmosfære. Etter 10 min. tilsettes 24,3 9 mmol (1'S,2"S)-2-(1-{2-dimetyl-(1,1,2-trimetylpropyl)silanyl-oksy] -1-fenyletyl}-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl)etanol fortynnet i vannfri diklormetan (30 ml)dråpevis. Magnetisk omrøring opprettholdes ved -78°C i 15 min. Trietylamin (8 ekv., 27,5 ml, 195,12 mmol) tilsettes deretter og reaksjonsblandingen tillates deretter å returnere til romtemperatur. Etter tilsettingen av vann ekstraheres den organiske fasen med diklormetan, tørkes over magnesiumsulf at og dampes inn under redusert trykk. Det oppnådde aldehydet reageres direkte på grunn av dets ustabilitet.

Trinn F; (1<*>8,2<1>'S)-2-(l-{2-[dimetyl-(1,1,2-trimetylpro-pyl) silanyloksy]-1-fenyletyl}-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyri-dyl) -1-fenyletanol

Fenylmagnesiumbromid (1,5 ekv., 61 ml, 36,59 mmol) helles i en trehalset kolbe under en argonatmosfære og med magnetisk omrøring ved 0°C. Råproduktet fra Swern-reaksjonen (9,44 g, 24,39 mmol) fortynnet i vannfri eter (80 ml) tilsettes dråpe vis ved hjelp av en tildryppingstrakt. Når tilsettingen er fullstendig, tillates temperaturen å stige til 25°C og omrøringen opprettholdes ved denne temperaturen over natten. Reaksjonsblandingen helles deretter i en mettet aluminiumkloridløsning ved 0°C. Den organiske fasen ekstraheres med eter og deretter med diklormetan og tørkes til slutt over magnesiumsulfat. Etter inndamping av løse-middelet under redusert trykk, oppnås blandingen av alko-holer henholdsvis i delene 60:40 (bestemt ved integrasjon av protonene i NMR) . De to diastereoisomerene separeres ved kromatografi på alumina (360 g), eluert med en gradient av 400 ml etylacetat/heptan (0:100 til 5:95 i 1% økninger, deretter 5:95 til 20:80 i 5% økninger). Den mest fremtredende diastereoisomeren isoleres.

Brun pasta

HR ( CI) ( metan) : C29H44NO2S1

Kalkulert: 466, 3141

Funnet: 466, 3152

[ a] D: - 18 ( C=0, 22, CHC13)

Trinn G; (1S,1'S,2 1 *S)-2-[1-(2-hydroksy-l-fenyletyl) - 1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl]-1-fenyletanol

9,81 mmol (1'S,2 1 ' S)-2-(1-{2[dimetyl-(1,1,2-trimetyl-propyl)silanyloksy] -1-fenyletyl}-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl)-lfenyletanol fortynnes i en saltsyre/vann/tetra-hydrofuranblanding i forholdene 3:1:1. Den resulterende blandingen etterlates over natten med magnetisk omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsmediumet ekstraheres deretter i nærvær av kaliumkarbonat, med eter og deretter med diklormetan. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn under redusert trykk. Det ubehandlede reaksjonsproduktet filtreres deretter gjennom en kort kolonne med alumina (95 g) eluert med en etylacetat/heptan-gradient

(0:100 til 100:0 i 10% økninger) etterfulgt av en metanol /diklormetangradient (0:100 til 5:95 i 1% økninger). Diolen isoleres således.

Gul olje

HR ( CI) ( metan) : C21H26N02

Kalkulert: 324, 1964

Funnet: 324, 1965

[ a] D: - 49 ( c=l, 1, CHC13)

Eksempel 2; (1R,1'S, 2"S)-2-[1-(2-hydroksy-l-fenyletyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl]-1-fenyletanol

Den samme fremgangsmåten anvendes som i eksempel 1, ved å velge den mindre fremtredende diastereoisomeren i trinn F.

Gul olje

HR ( CI) ( metan) : C21H26N02

Kalkulert: 324, 1963

Funnet: 324, 1941

[ a] D:+ 52 ( c=2, 4, CHC13)

Eksemplene 3 til 6 oppnås ved å bruke den samme fremgangsmåten som i eksempel 1, ved å velge den hensiktsmessige magnesiumforbindelsen i trinn F.

Eksempel 3-6 er strøket

EKSEMPEL 7: (1S,2"S)-2-(1-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl)-1-fenyletanol

Trinn A: (1S,2"S)-2-[1-metyl-l-(2-hydroksy-l-fenyletyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridiniumyl]-1-fenyletanol-tetrafluorborat

15,3 mmol av forbindelsen fra eksempel 1 løses i destillert acetonitril (160 ml). Difenylmetylsulfonium-tetrafluorborat (1,1 ekv., 6,67 g, 21,09 mmol) tilsettes med magnetisk om-røring og blandingen bringes til refluks i 48 timer. Etter inndamping av løsemiddelet under redusert trykk kromatogra-

feres det ubehandlede reaksjonsproduktet på alumina (195 g) , eluert med en gradient av 200 ml etylacetat/heptan (0:100 til 50:50 i 10% økning) for å fjerne difenylsulfidet

og det ureagerte produktet, og deretter med en gradient av 100 ml metanol/diklormetan (0:100 til 5:95 i 0,5% økninger, etterfulgt av 5:95 til 50:50 i 5% økninger). Det metylerte produktet isoleres således.

Lys beige skum

Trinn B; (IS,21■ S)-2-(1-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-2-pyri-dyl) -1-fenyletanol

3,56 mmol av saltet erholdt i trinn A løses i destillert tert-butanol (40 ml). Kalium tert-butanolat (1,5 ekv., 600 mg, 5,34 mmol), tidligere sublimert (145°C), P=0,6 mmHg), tilsettes. Blandingen bringes til refluks i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen helles i en mettet ammonium-kloridløsning, ekstraheres med diklormetan og tørkes over magnesiumsulfat. Manipulasjonen gjentas på denne måten 3 ganger. Etter inndamping av løsemiddelet under redusert trykk, kromatograferes det ubehandlede produktet på alumina (70 g) , eluert med en etylacetat/heptangradient (0:100 til 50:50 i 10% økninger) etterfulgt av en metanol/diklormetan-gradient (0:100 til 6:94 i 0,5% økninger).

Oransjegul olje

HR ( EI) : C14H19NO

Kalkulert: 217, 1467

Funnet: 217, 1464

EKSEMPEL 8; (1R,2"S)-2-(1-metyl-l, 2, 3 , 6-tetrahydro-2-pyri-dyl] -1-fenyletanol

Prosedyren er som for eksempel 7, ved å starte fra forbindelsen fra eksempel 2.

Orans jegul olje

HR ( EI) : C14H19N0

Kalkulert: 217, 1467

Funnet: 217, 1466

Eksempel 9-12 er strøket

EKSEMPEL 13: (1S,2"S)-2-(l-metyl-6-etoksykarbonyl-metyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl)-1-fenyletanol

Trinn A; (1S,2"S)-2-(1-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl)-1-fenyletanol N-oksid

1 mmol av forbindelsen fra eksempel 7 fortynnes i vannfri diklormetan (10 ml) og plasseres ved 0°C med magnetisk om-røring. Meta klorperbenzosyre (1,5 ekv., 371 mg, 1,5 mmol) tilsettes. Etter 15 minutter filtreres blandingen hurtig gjennom en kort kolonne med alumina (60 ganger den teore-tiske vekten), eluert med en metanol/diklormetan-gradient (0:100 til 5:95 i 1% økninger). Etter inndamping av løse-middelet under redusert trykk, isoleres N-oksidet og anvendes øyeblikkelig i det neste trinnet i reaksjonen. Trinn B: (1S,2"S)-2-(l-metyl-2,3, -dihydro-2-pyridiniumyl) 1-fenyletan-trifluoracetat 1 mmol av N-oksidet erholdt i trinn A tas opp i vannfri diklormetan (10 ml) og mediumet plasseres ved 0°C. Trifluoreddiksyreanhydrid (2,5 ekv., 0,35 ml, 2,5 mmol) tilsettes langsomt. Reaksjonen etterlates i 20 til 30 minutter ved 0°C. Løsemiddelet og overskuddet av reagenset dampes av under redusert trykk for å gi dihydropyridinium-saltet. På grunn av dens ustabilitet alkyleres forbindelsen direkte.

Trinn C: (1S,2"S)-2-(l-metyl-6-etoksykarbonylmetyl-l,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl)-1-fenyletanol

Dihydropyridiniumsaltet erholdt i trinn B fortynnes med vannfri diklormetan (10 ml) og tilsettes dråpevis til en 1 molar løsning av Reformatsky-reagens (5 ekv., 5 ml, 5 mmol) plassert ved 0°C under en argonatmosfære og med magnetisk omrøring. Når tilsettingen er fullstendig, tillates tempe-råturen å stige til 25°C og omrøringen opprettholdes ved denne temperaturen over natten. Reaksjonsblandingen helles i en mettet ammoniumkloridløsning ved 0°C. Den organiske fasen ekstraheres med diklormetan og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter inndamping av løsemiddelet under redusert trykk, filtreres det ubehandlede reaksjonsproduktet gjennom en kort kolonne med alumina, eluert med en etylacetat/heptan (50:50) blanding. En ikke-separerbar blanding av diastereoisomerer (182 mg, 0,60 mmol) i forholdene 60:40 (bestemt ved integrasjon av protonene i NMR) erholdes så.

Gul olje

MS ( CI) ( isobutan) : m/ z

360 ([ M+ 57J + , 7), 304 ([ M+ H] + , 100)

216 ([ M- CH2COOCH2CH3] +, 8)

Eksempel 14 er strøket

EKSEMPEL 15: (IS,2<1>'S)-2-(l-metyl-6-benzoylmetyl 1,2,3,6-tetrahdyro-2-pyridyl)-1-fenyletanol

Trinn A: (IS, 2"S)-2-[6-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl]-N-metoksy-N-metylacetamid

N,O-dimetylhydroksyalmin-hydroklorid (3 ekv., 88 mg, 0,90 mmol) fortynnet med vannfritt toluen (1,8 ml) plasseres ved 0-5°C under argon og med omrøring. Trimetylaluminium, 2 M kommersiell løsning i toluen (1,15 ekv., 0,52 ml, 1,04 mmol) tilsettes dråpevis. Når tilsettingen er fullstendig, fjernes badet med iskaldt vann og blandingen etterlates omrørende i 2 timer. Weinreb-reagenset således fremstilt tilsettes dråpevis under en argonatmosfære til forbindelsen fra eksempel 13 (91 mg, 0,30 mmol) fortynnet med vannfri toluen (3 ml). Blandingen bringes til 80°C, fremdeles under argon, i 2 timer og 45 min. Det ubehandlede reaksjonsproduktet helles deretter forsiktig i saltsyreløsning (0,12 N) ved 0°C. Blandingen etterlates omrørende i én til to min. og helles deretter øyeblikkelig tilbake inn i natriumbikar-bonatløsning ved 0°C inntil reaksjon smediumet er nøytralt. Den organiske fasen ekstraheres deretter med eter og deretter fem ganger med diklormetan, og til sist tørkes den over magnesiumsulfat. Etter inndamping av løsemidlene under redusert trykk, anvendes det oppnådde hydroksyamidet (90 mg, 0,2 8 mmol) direkte i det neste trinnet i reaksjonen.

MS (CI) (isobutan) : m/z

319 ([M+H]<+>, 100), 216 ( [M-CH2CON (Me) OMe]+, 10)

Trinn B; (1S,2"S)-2-[l-metyl-6-benzoylmetyl)-1#2,3-6-tetra-hydro-2-pyridyl)-1-fenyl-etanol

0,28 mmol av hydroksyamidet erholdt i trinn A plasseres i vannfri tetrahydrofuran (3 ml) avkjølt til -78°C under en argonatmosfære og med magnetisk omrøring. Fenyllitium, 1,6 M i kommersiell løsning i en cykloheksan/eterblanding (5 ekv., 0,88 ml, 1,41 mmol) tilsettes dråpevis. Når tilsettingen er fullstendig, tillates temperaturen å stige til 25°C og omrøringen opprettholdes deretter ved denne temperaturen over natten. Reaksjonsblandingen helles i en mettet ammoniumkloridløsning ved 0°C. Den organiske fasen ekstraheres en første gang med eter og deretter med diklormetan og tørkes til slutt over magnesiumsulfat. Det ubehandlede dehydrolobelinproduktet konverteres direkte til sitt hydroklorid ved behandling med metanolisk hydrogen-klorid. Blandingen dampes inn, tas opp i et minimum av metanol og vaskes tre ganger med heptan. Saltet filtreres deretter hurtig gjennom silika, eluert med metanol/diklormetan (0,0,5, 1 og 2%). Dehydrolobelin-hydrokloridet isoleres således uten noen ytterligere rensemetode. Behandling av hydrokloridet i et basisk medium gir den ikke-separere diastereoisomerblandingen i forholdene 85:15 (bestemt ved integrering av protonene i MNR).

MS (EI): m/z

335 (M<+>, 10), 230 ((M+-COPh], 21),

216 ([M<+->' CH2COPh] , 100), 105 (PhC0<+>, 57),

94 (PhOH<+>', 99)

Eksempel 16-18 er strøket

EKSEMPEL 19: (IS,2"S,6"R)-2-[l-metyl-6-(1,l-etylendioksy-2-f enetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl]-1-fenyletanol

Benzen (5 ml), et stort overskudd etylenglykol (1 ml) og para-toluensulfonsyre (1,2 ekv., 27 mg, 0,143 mmol) plasseres i en liten rundkolbe. Blandingen bringes til refluks i et Dean-Stark-apparat i ca. 10 min for å fjerne alle spor av vann. Forbindelsen fra eksempel 15 i baseform (40 mg, 0,119 mmol) fortynnet i noen få milliliter benzen, tilsettes deretter. Etter 4 timer under refluks i Dean-Stark-apparatet helles det avkjølte reaksjonsmediumet i natrium-bikarbonatløsning. Den organiske fasen ekstraheres første gang med eter og deretter med diklormetan og tørkes til slutt over magnesiumsulf at. Etter inndamping av løsemidlene under redusert trykk, filtreres acetalet hurtig gjennom alumina, eluert med diklormetan og isoleres.

Gul olje

MS ( EI) : m/ z

379 (Af , 10), 258 ( W CH2CH ( OH) Ph], 61),

216 ( W - CH2C( OCH2) 2Ph] , 100,

149 ( PhC( 0CH2) 2 , 99)

Eksempel 2 0 er strøket

FARMAKOLOGISK STUDIE

EKSEMPEL A: Studie av kapasiteten til forbindelsene av oppfinnelsen til å binde til nikotinreseptorer

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ble studert, som et første mål, for sine kapasiteter til å binde til nikotinreseptorer ved å bruke fremgangsmåten til Marks et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 30, 427-436). De viste en fordelaktig affinitet for al-reseptoren ved å bruke [125I] -a-bungarotoksin som radioligand. Denne aktiviteten ble bekreftet i teknikken med Xenopus ovocytter injisert med mRNA spesifikk for al - reseptorene.

EKSEMPEL B: Passiv unngåelsestest i rotter

En studie av de hukommelses-lettende egenskapene ble utført ved å bruke den passive unngåelsestesten i rotter under ek-sperimentel amnesi ved kolinergisk blokade.

Denne testen ble utført ved å bruke en to-seksj onsboks, med en uopplyst svart seksjon og en hvit seksjon godt opplyst av en 25 W lampe. De to seksjonene separeres av en falldør, og gulvet i den svarte seksjonen muliggjør levering av et elektrisk sjokk (0,5 mA i 3 sek). Under lærefasen plasseres dyret i den hvite seksjonen og skilledøren åpnes etter 6 0 sek. Etter at dyret har gått inn i den mørke seksjonen, lukkes døren og dyret mottar et elektrisk sjokk. Under rememoriseringsfasen 24 timer senere plasseres dyret igjen i den hvite seksjonen. Under disse betingelsene går ikke lenger en normal rotte tilbake inn i det mørke området fordi den husker det motvillige elektriske sjokket. Maksi-mumstiden for måling av inngangsventetid er satt til 3 00 sek. Under amnesi indusert ved kolinergisk blokade, entrer dyret igjen den straffende seksjonen.

Under behandling med lobelin eller med forbindelsene av oppfinnelsen ble rottene beskyttet fra det eksperimentelle amnesi og gikk således ikke tilbake inn i den straffende sekjsonen, og bekrefter således integriteten av funksjonene i korttidshukommelsen.

EKSEMPEL C; Farmasøytisk sammensetning

Preparatformel for 1000 tabletter inneholdende en 10 mg dose av forbindelsen fra eksempel 15:

Claims

1. Forbindelse med formel (I): hvor: - X representerer et hydrogenatom, - Y representerer en hydroksylgruppe, eller X og Y sammen danner en oksogruppe - R representerer en fenylgruppe R<1> representerer et hydrogenatom eller en gruppe med formel (II) : hvor: - X<1> og Y<1> sammen danner en oksogruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-C4) alkylendioksygruppe, - R<3> representerer en fenylgruppe, - R<2> representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe valgfritt substituert med én eller flere, identiske eller forskjellige fenyl- eller hydroksygrupper, dens isomerer samt dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

2. Forbindelse med formel (I) som krevet i krav 1, hvor X representerer et hydrogenatom og Y en hydroksylgruppe.

3. Forbindelse med formel (I) som krevet i krav 2, hvor R<1> representerer en gruppe med formel (II):

4. Forbindelse med formel (I) som krevet i krav 1, som er (IS, 2''S)-2-(l-metyl-6-benzoylmetyl-l, 2 , 3,6-tetrahydro-2-pyridyl)-1-fenyletanol.

5. Forbindelse med formel (I) som krevet i krav 1, som er (IS,2''S, 6''R)-2- [1-metyl]-6-(1,l-etylendioksy-2-fenetyl) - 1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridyl]-1-fenyletanol.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) som krevet i krav 1, hvor en forbindelse med formel (III): hvor R4 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkyl- eller en fenylgruppe, anvendes som startmateriale, som reagerés med natriumborhydrid i nærvær av natriumhydroksid for å oppnå forbindelse med formel (IV): hvor R er som definert over, som, underkastet virkningen av BrZnCH2COOEt, gir forbindelsen med formel (V): hvor R<4> er som definert over, som suksessivt underkastes virkningen av dimetylteksylklorsilan og deretter den av litiumaluminiumhydrid for å gi forbindelsen med formel (VI): hvor R<4> er som definert over og Thex representerer en 1,1,2-trimetylpropylgruppe, som oksideres for å gi forbindelsen med formel (VII): hvor R<4> og Thex er som definert over, som underkastes virkningen av magnesiumforbindelsen RMgBr hvor R er som definert i formel (I), for å gi forbindelsen med formel (VIII) : hvor R, R<4> og Thex er som definert over, som underkastes, når passende, et oksidasjonsmiddel for å gi forbindelsen med formel (IX): hvor R, R<4> og Thex har de samme definisjoner som over, de kollektive forbindelsene (VIII) og (IX) danner forbindelsen med formel (X) : hvor R, R<4>, X, Y og Thex er som definert i formelen (I) og R<4> har den samme definisjon som over, hvilken forbindelse med formel (X) hydroliseres i et surt medium for å gi forbindelsen med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene av formel (I) : hvor R, X, Y og R4 er som definert over, som: - enten behandles, når X representerer et hydrogenatom og Y en hydroksylgruppe, med hydrogen i nærværet av palladium-på-kull for å oppnå forbindelsen med formel (l/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor R er som definert over, - eller behandles med et difenylalkylsulfonium-tetrafluorborat med formel (XI): hvor R<5> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, for å gi opphav til forbindelsen med formel (XII): hvor R, R<4>, R<5>, X og Y er som definert over, som underkastes virkningen av kalium-tert-butanolat i tert-butanol for å gi forbindelsen med formel (l/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) : hvor R, X, Y og R5 er som definert over, som behandles, i tilfelle hvor X representerer et hydrogenatom og Y en hydroksylgruppe, med metaklorperpenzosyre for å oppnå forbindelsen med formel (XIII): hvor R og R<5> har de samme definisjoner som over, som underkastes virkningen av trifluoreddiksyreanhydrid for å gi forbindelsen med formel (XIV): hvor R og R<5> er som definert over, som behandles med BrZnCH2COOR<6> hvor R<6> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, for å oppnå forbindelsen med formel (I/d): hvor R, R<5> og R<6> har de samme definisjoner som over, som suksessivt underkastes Weinreb-reagenset og deretter virkningen av en litiumforbindelse R<7->Li hvor R<7> representerer en fenylgruppe, for å gi forbindelsen med formel (l/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor R, R<5> og R<7> er som definert over, som: - enten underkastes et oksidasjonsmiddel for å gi forbindelsen med formel (l/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor R, R<5> og R<7> har de samme definisjoner som over, - eller beskyttes i acetalform ved virkningen av en alkohol i et surt medium, for å oppnå forbindelsen med formel (l/h), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) : hvor R, R<5> og R7 er som definert over og X' ' og Y" sammen danner en lineær eller forgrenet (Cx-Cj alkylendioksygruppe, forbindelsene (I/a)-(l/c), (I/e), (I/f) og (I/h) danner de kollektive forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, når hensiktsmessig, i henhold til en standard renseteknikk, og som kan, hvis så er ønsket, separeres til sine forskjellige optiske isomerer og omdannes til salt med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

7. Forbindelse med formel (V) ifølge krav 6 hvor R4 representerer en lineær eller forgrenet (Cx-Ce) -alkyl- eller fenylgruppe.

8. Forbindelse med formel (XII) ifølge krav 6 hvor R, X og Y er som definert i krav 1 og R4 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl- eller fenylgruppe og R<5> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cs) alkylgruppe.

9. Forbindelse med formel (XIII) hvor R er som definert i krav 1 og R<5> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe.

10. Farmasøytisk sammensetning inneholdende minst én forbindelse med formel (I) som beskrevet i krav 1 til 5 eller én av deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller vesikler.

11. Farmasøytisk sammensetning som krevet i krav 10, inneholdende minst ett aktivt prinsipp som krevet i et hvert av kravene 1 til 5, hvilken er nyttig for behandlingen av hukommelsesdefekter forbundet med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontale og subkortikale demenser.