PL189372B1

PL189372B1 - Podstawione związki tetrahydropirydyny, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie występujące w tym sposobie

Info

Publication number: PL189372B1
Application number: PL97333813A
Authority: PL
Inventors: Christian Marazano; Delphine Compere; Bhupesh Chandra Das; Jean Lepagnol
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1997-12-02
Publication date: 2005-07-29
Also published as: CA2274133C; ATE214051T1; NZ336111A; WO1998024765A1; NO992731D0; FR2756826B1; NO992731L; HK1023346A1; AU719208B2; NO313589B1; EP0937043B1; DE69710909D1; JP2001505214A; DE69710909T2; AU7624398A; PT937043E; CN1126739C; EP0937043A1; CN1239951A; JP3872821B2

Abstract

1. Podstawione zwiazki tetrahydropirydyny o wzorze (I); w którym: X oznacza atom wodoru, Y oznacza grupe hydroksylowa, albo X i Y razem tworza grupe okso, R oznacza grupe fenylowa R' oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze (II) w którym: X1 i Y' razem tworza grupe okso lub prosta albo rozgaleziona grupe (C1-C4)-alkilenodioksylowa, R3 oznacza grupe fenyIowa, R2 oznacza atom wodoru lub prosta albo rozgaleziona grupe (C 1-C6)-alkilowa ewentualnie podstav na jedna lub kilkoma grupami fenylowymi lub hydroksylowymi; ich izomery jak równiez ich sole addycyji farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasada. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (I), polegający na tym, że związek o wzorze (III)

w którym R⁴ oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową lub fenylową albo naftylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma fluorowcami, grupami (Ći-Có)alk i lowymi, (Ci-C6)alkoksylowymi lub hydroksylowymi, stosowany jako materiał wyjściowy, poddaje się reakcji z borowodorkiem sodu w obecności wodorotlenku sodu z otrzymaniem związku o wzorze (IV)

189 372

(IV) w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie, który poddaje się działaniu BrZnCH2COOEt uzyskując związek o wzorze (V):

w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie, który poddaje się działaniu kolejno dimetyjoheksyjoohjorzsijadu, a następnie wodorku jitowo-gjieoweho z otrzymaniem związku o wzorze (VI)

w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a Thex oznacza grupę, 1,2-trimetyjopropojzwą, którą utjenia się do związku o wzorze (VII):

(VH)

R⁴

OSiThex w którym r4 i Thex mają podane wyżej znaczenie, który poddaje się działaniu związku magnezowego RMgBr, gdzie R ma znaczenie podane dja wzoru I z uzyskaniem związku o wzorze (VIII):

(VHD gdzie R, R⁴ i Thex mają wyżej podane znaczenie, który w razie potrzeby poddaje się działaniu środka utjeniąjącehz, z otrzymaniem związku o wzorze (IX):

189 372

w którym R, r4 i Thex mają podane wyżej znaczenie, związki (VIII) i (IX) tworzą związek o wzorze (X):

X Y

N X ₄A^O5jThex

TO w którym R, r4, X, Y i Thex mają wyżej podane znaczenie, związek o wzorze (X) poddaje się hydrolizie w środowisku kwaśnym z wytworzeniem związku o wzorze (I/a.),

stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I), gdzie R, X, Y i r4 mają wyżej podane znaczenie, który - gdy X oznacza atom wodoru, a Y grupę hydroksylową, jest dalej traktowany wodorem w obecności palladu na węglu drzewnym z wytworzeniem związku o wzorze (I/b)

stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I), gdzie R ma wyżej podane znaczenie - lub traktuje się tetrafluoroboranem difenyloakilosulfoniowym o wzorze (Xl):

-S^BF, (XI)

Ph

189 372 gdzie R⁵ oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę ((C-Csj-alkilową, otrzymując związek o wzorze (NR)

(ΧΠ) gdzie R, R4, r5, X i Y mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się działaniu tertbutanolanu potasu w tertbutanolu z uzyskaniem związku o wzorze (I/c)

stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I) gdzie R, X, Y i r5 mają podane wyżej znaczenie który, w przypadku gdy X oznacza atom wodoru, a Y grupę hydroksylową, poddaje się działaniu kwasu metachloroperbenzoesowego otrzymując związek o wzorze (XnI):

gdzie R i R5 ma wyżej podane znaczenie który poddaje się działaniu bezwodnika trifluorooctowego z otrzymaniem związku o wzorze (XIV):

(Xiv) w którym R i r5 mają podane wyżej znaczenie, który poddaje się działaniu BrZnCH²COOR, gdzie R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (CrCEj-alkilową, otrzymując związek o wzorze (I/d).

189 372

gdzie R, R5 i R⁶ mają wyżej podane znaczenie, i który pod- daje się działaniu kolejno reagenta Weinreba

MeO

Me'

N-Al •Cl

Me

7 a następnie działaniu związku litu R -Li, gdzie R oznacza grupę fenylową z uzyskaniem związku o wzorze (I/e)

(I/e) stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I), w którym R, r5 i R7 ma wyżej podane znaczenie, i który poddaje się - działaniu środka utleniającego z uzyskaniem związku (I/f),

stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I) w którym R, r5 i r7 ma podane wyżej znaczenie; lub - działaniu środka redukującego z uzyskaniem związku. (I/g)

stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I) w którym R, r5 i R⁷ mają wyżej podane znaczenie; lub - zabezpieczony w formie acetalowej poddaje się działaniu alkoholu w środowisku kwaśnym, z uzyskaniem związku o wzorze (I/h)

189 372

stanowiącego szozehójdy przypadek związków o wzorze (I), w którym R, R5 i R⁷ mają wyżej podane znaczenie, a X i Y jednocześnie oznaczają prostą jub rozgałęzioną grupę (Ci-C₆)-ajkoksyjową, jub razem tworzą prostą jub rozgałęzioną grupę (Ci-C4)-ajkijenoaiokąojową, przy czym związki I/e i I/g do I/h według wynajazku, oczyszcza się w miarę potrzeby, zgodnie ze standardową techniką oczyszczania, i jeśji to pożądane, rozdzieja się na różne izomery optyczne jub poddaje się wosejeniu za pomocą farmaoeutyozdie dopuszczanym kwasem jub zasadą.

Obecny wynajazek dotyczy również związków o wzorach (V), (XII) oraz (XIII) do stosowania jako związki pośrednie w syntezie związków o wzorze (I).

Wśród farmaceutycznie dopuszczajnych kwasów można wymienić bez ograniczania, kwas chjzrowzdorowo, brzmzwzazrzwo, siarkowy, fosforowy, octowy trifluzrooctowy, mjekowy, pirzgrodzwo, majodzwo, bursztynowy, gjuttrowy, fumarowy, winowy, majeidewo, cytrynowy, askorbinowy, szczawiowy, metadoąujfonewo, kamforowy itp.

Wśród farmaceutycznie dopuszczajnooh zasad można wymienić bez ograniczania, woaerotjenek sodu, wzdorztjenek potasu, trietyjoamina, tertbutyjeamida itp.

Wyjściowe soje piroaydiowe stosowane w wyżej opisanym procesie są dostępne specjajistom według procesów znanych z jiteratury, przykładowo opisanych przez Y.Gediąąed, C.Marazano, M.Mehmadaeust, DOiico i B.C.Das w Synjett, 1992 str. 431.

Związki o wzorze I mają korzystne właściwości farmtkojzgiczne. Dzięki właściwościom ułatwiania pamięci i w wyniku ich preferencyjnego powinowactwa do receptorów nikotynowych ?7, związki według wynajazku są użyteczne w jeczeniu ubytków pamięci związanych ze starzeniem się mózgu i z chorobami neurzdeheneratywdymi takimi jak choroba Parkinsona, Ajzheimera, Picka, Korsakoffa oraz demedcaami czołową i podkorową.

Odpowiednie dawki zmieniają się zajeżnie od wieku i wagi pacjenta, drogi podawania oraz charakteru wskazania terapeutycznego oraz każdego możjiwego związanego jeczenia i mieszczą się między 1 a 500 mg dziennie w jednej jub kijku podaniach.

Poniższe przykłady lustrują obecny wynajazek.

Przykład 1 (1S, 1 'S,2S)-2-[ 1 [^-hydroksyl -fenyloetylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo]-1 -fenyjoetanej

Etap A: (3S, 8aS)-3-fenyjo-2,3,8,8a-tetrahydro-5H-oksazejz-[3,2a]-pirydyda

42,5 mmoja cHorku (j'S)-l(22-hydeoksy-l-fenyloeOjeo)piIoałyniowego rozpuszczonego w wodzie powoji azdado do 132 mmoji borowodorku sodu w roztworze w układzie dwóch faz 5N wzdorztjenku sodu (100 mj) i eteru (400 mj) w temperaturze pokojowej. Po godzinie energicznego mieszania magnetycznego fazę organiczną zadziejodz po opadnięciu osadu i szybko przefijtrowano przez krótką kojumnę z denkiem gjinu (60g). Po odparowaniu rozpuszczajnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano zkstzzjiaynę w postaci pomarańczowo czerwonego ojeju.

189 372

Etap B: (1 'b,2'b)-(2-hydeaksy-l-fenyloetylo)-2-(etoksykarbonylome1tylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna

118,61 mola (3b,8ab)-3-frnylo-2,3,8,8a-tetrahydra-5H-ansazolo[3,2a]pirydyny razpzszczonego w bezwodnym eterze (180 ml) wkeoplano do reagenta Reformatsnirgo BrZnCH₂-COOEt (474 ml, 474 mmola) w temprraturIe 0°C w atmosferze argom i z mieszaniem magnetycznym. Po zakończeniz dodawania, dopuszczono do uzrostz trmprratury do 25 °C i mieszanie utrzymywana w tej trmperatzrze przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworz chlorto amonz w trmprraturze 0°C i filtrowano przez lejek Buchnera dla zsznięcia nierozpuszczonych substancji. Fazę organiczną ekstrahowano eterem, następnie octanem etylz, po czym suyIano siarczanem magnezz. Po odparowani razpzszCIalnina pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano mieszaninę tetrahydropirydyn w stoyznnz 60:40 (określonym za pomocą chromatografii gazowej po acetylowaniz surowrga prodzktz reakcji). Dwa diastrreoizamery rozdzielono chromatograficznie na żelz krzemionkowym elzzjąc gradientem 400 ml octam rtylu/heptanu (0:100 do 50:50 w 5% przyrostach). Uzyskano pomarańczowo-żółty olej.

HR(C1) (metan): C17H24NO3

Obliczono: 290, 1756

Otrzymano: 290, 1769

Etap C: (eb,2b)-1-{2-[dimetylo-(a,1,2-trimeΐylopropylo)-silanyloksy]-l-frnyloetyla}-2-(etaksynarbonylometyla} -1,2,3 to-tetrahydropirydyna

30,65 mmola (1'b,2b)-1-(2-hydeoksy-1-frnyloetykr)-2-(eΐoksynarbonylometylo)-1,2,3,6>-tetrahydropirydyny rozcieńczono bezwodnym dichlorometanem (70 ml) i zmieszczono w trmperaturze 0°C w atmosferze argonz. Następnie dodano di-metyiaetyiachiorasiian (1,5 ekw., 9.0 ml, 45,98 mmola) a potem trietyloaminę (2,5 ekw. 10,8 ml, 76,64 mmola) oraz katalityczną ilość dimetyloaminopiiyd^yny. Dopuyzczona do wzrostu temperatury do 25°C i ztrzymywana w tej trmprraturze mieszając przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworz chiornu amonz w trmperatueze 0°C. Fazę organiczną ekstrahowano dichlorometanem i suszono nad siarczanem sodz. Po adparowaniz rozpzszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem szrowy prodzkt filtrowano przez krótką kolumnę z tlenkiem glim (140 g), elzouana z gradientem octan etylz/heptan (0:100 do 30:70 w 10%o przyrostach. bilikonouany związek monoalnilouy izolowano. Otrzymano żółty olej.

[α]ο: +24(01,7, CHCfi).

Etap D (1 'b,2b)-2-( 1- {2-^^^^-( 1,1,2-ieimrtylopropylo)silanylaksy]-1 ^^'^ηνίο}-1,2,3,6-trtrahydro-2-pirydylo)etanoi

27,45 mmola (l'S,2b)-2-(1-{2-[dimetyla-(fi1,2-trimetylopropyla)silanyloksy]-1-frnyloeiylo}-2-(eroksyk^αbonySometylo)-1,2,3,6-tetrahydropieydyny rozcieńczono bezwodnym THF (90 ml) i mieszano magnetycznie w temperaturze 0°C. Powoli dodano wodorek litowoζΙπκ^λ' (1,5 ekw, 2,56 g, 41,17 mmola). Dopuszczano do podniesienia temperUm-y do 25°C i mieszaninę pozostawiono mieszając przez noc. Po zanańczrniz reakcji dodano kolejno octan etyi i kilka kropli wody dla rozłożenia nadmiarz wodarnu. Otrzymany roztwór filtrowano przez celit, przemyto octanem etylu a potem metanolem. Filtrat szyzona nad siarczanem magrnIz i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. burouy produnt reakcji oczyszczano filtrojąc przez krótką kolzmnę z tlenkiem glim (110 g), elzowano z gradientem octan etylu/heptan (0:100 do 20:80 w 5% przyrostach). Zredunowany sililouany monoalkil izolowano airzymujoc blado-żółty olej.

HR(C1) (metan) : C23H4rNO₂bi

Obliczono: 390, 2828

Otrzymano 3990, 2803 [α]ο:-Π (C=0,65, CHCfi)

Etap E (1'b,2S )-2-( 1- {2-[dimetyla-( 1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy] -1 -fenyloetylo} -1,2,3, 6-irtrahydro-2-pirydyio)eianai

Chlorek aksalilu (4 ekw. 8,40 ml, 97.56 mmola) w roztworze z bezwodnym dichlorometanem (180 ml) ochłodzono do tempreαtzry -78°C. Dimetyloszlfatlrnen (6 ekw. 10,40 ml, 146.34 mmola) rozcieńczony bezwodnym dichlorometanem (180 ml) dodano podczas mieszania w atmosferze argonz. Po 10 miniach ukeaplono 24,39 mmola (Γ^2'^)-2-(υ{216

189 372

-dimetylo-( 1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy]-1 -fenyloetylo} -1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-etanolu rozcieńczonego bezwodnym dichlorometanem (30 ml). Mieszanie magnetyczne utrzymywano w temperaturze -78°C przez 15 minut, po czym dodano trietyloaminę (8 ekw., 27,5 ml, 195,12 mmola) i mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Po dodaniu wody fazę organiczną ekstrahowano dichlorometanem, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany aldehyd poddaje się bezpośrednio reakcji z uwagi na jego niestabilność.

Etap F. (1 'S ,2 S )-2-( 1-{2-[dimetylo-( 1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy]-1 -fenyloetylo}-1,2,3,6-tetrahydro-2-piry-dylo)-1-fenyloetanol.

Bromek fenylomagnezowy (1,5 ekw. 61 ml, 36,59 mmola) wprowadzono do kolby trójszyjnej w atmosferze argonu z mieszaniem magentycznym w temperaturze 0°C. Wkroplono za pomocą wkraplacza surowy produkt reakcji Swerna (9,44 g, 24,39 mmola) rozcieńczony eterem bezwodnym, a po zakończeniu wkraplania temperatura mogła podnieść się do 25°C. W tej temperaturze mieszano przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu chlorku amonu w temperaturze 0°C. Fazę organiczną ekstrahowano eterem a następnie dichlorometanem, po czym suszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymanego mieszaninę alkoholi w stosunku 60:40 (określonych za pomocą analizy NMR). Dwa diastereoizomery rozdzielono chromatograficznie na tlenku glinu (360 g), eluowano gradientem 400 ml mieszaniny octan etylu/heptan (0:100 do 5-95 w 1% przyrostach, a następnie 5:95 do 20:8 w 5% przyrostach. Izolowano przeważający diastereoizomer. Otrzymano brązową pastę.

HR(Cl) (metan) : C29H44NO₂Si

Obliczono: 466, 3141

Otrzymano: 466, 3152 [<x]d: -18 (c = 0,22; CHCI₃).

Etap G. (1S, 1 'S,2'S)-2-[ 1 -(2-hydroksy-1 -fenyloetylo)-1,2,3,-6-tetrahydro-2-pirydylo]-1fenyloetanol

9,81 mmola (l'S,2S)-2-I1-{2-[dimetylo-(1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy]-1-fenyloetylo}-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-1-fenyloetanol rozcieńczono mieszaniną kwas chlorowodorowy/woda/tetrahydrofuran w stosunku 3:1:1. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono na noc z mieszaniem magnetycznym w temperaturze pokojowej, po czym ekstrahowano w obecności węglanu potasu eterem, a potem dichlorometanem. Fazę organiczną suszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt reakcji filtrowano przez krótką kolumnę z tlenkiem glinu (95 g) eluowano gradientem mieszaniny octan etylu/heptan (0:100 do 100:0 w 10% przyrostach), a następnie gradientem mieszaniny metano/dichlorometan (0:100 do 5:95 w 1%o przyrostach). Izolowano diol otrzymując żółty olej.

HR(C1) (mettai): C21H26NO2

Obliczono: 324,1964

Otrzymano 324, 1965 [x]d:-49 {c=1,1, CHCI₃)

Przykład 2: (1R,ΓS,2)-2-[1-I2-hydroksy-1-fenyloetylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydyło]-1 -fenyloetanol

Prowadzono taki sam proces jak w przykładzie 1 wybierając mniej zasobny diastereoizomer. Otrzymano żółty olej.

HR(C1) Ornetta! : C21H26NO2

Obliczono: 324, 1963

Otrzymano: 324, 1941 [<x]d = +52 (c = 2.4, CHCl₃)

Przykład 3: (1S,2S)-2-(1-metylo-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-1-fenyloetanol

Etap A: tetrafluoroboran (lS,2S)-2-[1-metylo-1-(20hydroksy-1-fenyloetylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydynynio]-1-fenyloetanolu

15,3 mmola związku z przykładu 1 rozpuszczono w destylowanym acetonitrylu (160 ml) i podczas mieszania magnetycznego dodano tetrafluoroboran difenylometylosulfoniowy (1,1 ekw. 6,67g, 21,09 mmola). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 48 h, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt

189 372 chromatografowano na tlenku glinu (195g), eluowano gradientem 200 ml mieszaniny octan etylu/hepten (0:100 do 50:50 w 10% przyrostach) w celu usunięcia siarczku difenylu i nieprzereagowanych substratów, a potem gradientem 100 ml mieszaniny metanol/dichlorometan (0:100 do 5:95 z 0,5% przyrostami i 5:95 do 50:50 z 5% przyrostami. Izolowano metylowany produkt w postaci jasnobeżowej pianki.

Etap B: (1S ,2 S)-2-( 1 -metylo-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-1 -fenyloetanol

3,56 mmola soli otrzymanej w etapie A rozpuszczono w destylowanym tert-butanolu (40 ml), po czym dodano tert-butanolan potasu (1,5 ekw. 600 ml, 5,34 mmola) wcześniej sublimowanego (145°C, P = 0,6 mmHg). Mieszaninę doprowadzono do wrzenia przez 2h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjna wylano do nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahowano dichlorometanem i suszono nad siarczanem magnezu. Te operacje powtórzono trzykrotnie. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem surowy produkt chromatografowano na tlenku glinu (70g), eluowano gradientem surowy produkt chromatografowano na tlenku glinu (70g), eluowano gradientem octan etylu/heptan (0:100 do 50:50 w 10% przyrostach), a następnie gradientem metanol/dichlorometan (0:100 do 6:94 w 0,5% przyrostach). Otrzymano żółty olej.

HR (EJ): C14H19NO

Obliczono: 217, 1467

Otrzymano: 217, 1464

Przykład 4: (1R,2S)-2-(1-metylo-1,2,3-,6-tetrahydro-2-pirydylo)-1-fenyloetanol

Postępowano jak w przykładzie 3 wychodząc ze związkiem z przykładu 2. Otrzymano pomarańczowo-żółty olej.

HR(EJ) : C14H19NO

Obliczono: 217, 1467

Otrzymano: 217, 1466

Przykład 5: (lS,2S)-2-(1-metylo-6-etoksykarbonylo-metylo-1,2,3,6-tetrahydro-2pirydyno)-1 -fenyloetanol

Etap A: N-tlenek (lS,2S)-2-(1-metylo-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-1-fenyloetanołu mmol związku z przykładu 3 rozcieńczono bezwodnym dichlorometanem (10 ml) i mieszano magnetycznie w temperaturze 0°C i dodano kwas metan-chloronadbenzoesowy (1,5 ekw., 371 mg, 1,5 mmola). Po 15 minutach mieszaninę szybko filtrowano przez krótką kolumnę z tlenkiem glinu (60 x waga teoretyczna), eluowano gradientem metanol/dichlorometan (0:100 do 5:95 z 1% przyrostami). Po odparowaniu rozpuszczalnika w zmniejszonym ciśnieniu izolowano N-tlenek i stosowano natychmiast w następnym etapie procesu reakcji.

Etap B: trifluorooctan (lS,2S)-2-(1-metylo-2,3-dihydro-2-pirydoniomylo)-l-:fenyloetanolu mmol N-tlenku otrzymanego w etopie A potraktowako bezwodnym dichlorometaoem (100 ml), a środowisko umieszczono w temperaturze 6°C po czym powoli dodano bezwodnik kwasu trifluoraactowego (2,5 ekw, 35 ml, 2,5 mmol). Mieszaninę pozostawiono przez 20-30 min., w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik i nieprzereagowane produkty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując sól dihydropirydyny. Ze względu na jej niestabilność, związek jest bezpośrednio alkilowany.

Etap C: (1 S,2S)-2-( 1 -metyto-6-etoksykarbanylometylo-1,2,-3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-1-fenyloetanol

Sól dihydropirydyniową otrzymaną w etapie B rozcieńczono bezwodnym dichlorometanem (10 ml) i wkroptono do 1 molowego roztworu reagenta Refarmatskiega (5 ekw., 5 ml, 5 mmoli) o temperaturze 0°C mieszając magnetycznie w atmosferze azotu. Po zakończeniu wkraplania pozwolono na podniesienie się temperatury do 25°C i utrzymano mieszanie przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu chlorku amonu w temperaturze 0°C. Fazę organiczną ekstrahowano dichlorometanem i suszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt filtrowano przez bardzo krótką kolumnę z tlenkiem glinu, eluowano mieszaniną octan etylu/heptan (50:50). Otrzymano mieszaninę diastereoizomerów, której nie można było rozdzielić

189 372 (182 mg, 0,60 mmoli) w stosunku 60:40 (określoną metodą analizy NMR) w postaci żółtego oleju. MS(CI)(izobutan): m/z

360 ([M+57]+, 7) 304 ([M+H]+,100),

216 ([M-CH₂COOCH2CH₃]⁺, 8)

Przykład 6: (lS,2S)-2-(l-metylo-6-benzoilometylo-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-1-fenyloetanol

Etap A: (1 S,2S)-2-[6-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-1-metylo-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo]-N-metoksy-N-metyloacetamid

Chlorowodorek N,0-dimetylohydroksyloaminy (3 ekw. 88 mg, 0,90 mmola) rozcieńczonego bezwodnym toluenem (1,8 ml) umieszczono w atmosferze argonu w temperaturze 0-5°C i mieszano. Następnie wkroplono trietyloglin, 2M handlowy roztwór w toluenie (1,15 ekw. 0,52 ml, 1,04 mmola). Po zakończeniu wkraplania usunięto łaźnię wodną chłodzoną lodem i mieszaninę pozostawiono przez 2h mieszając. Uzyskany reagent Weinreba wkroplono w atmosferze argonu do związku z przykładu 13 (91 mg, 0.31 mmola) rozcieńczonego bezwodnym toluenem (3 ml). Mieszaninę doprowadzono do temperatury 80°C wciąż w atmosferze argonu przez 2h 45 min. Surowy produkt wylano delikatnie do roztworu kwasu chlorowodorowego (0,12 N) w temperaturze 0°C do obojętnego odczynu. Fazę organiczną ekstrahowano eterem, a potem pięciokrotnie dichlorometanem, a w końcu suszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymany hydroksyamid (90 mg, 0,28 mmola) stosowano bezpośrednio w następnym etapie reakcji.

MS (CI ((izobutan) i m/z

319 ([M+H]+, 100), 216 ([M-CH₂CON(Me)OMe]⁺, 10).

Etap B: (1S ,2 S)-2- [ 1 -metylo-6-benzoilometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-1 -fenyloetanol

0,28 mmola hydroksyamidu otrzymanego w etapie A u-mieszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (3 ml) ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze argonu z mieszaniem magentycznym. Następnie wkroplono 1,6 M handlowy roztwór fenylolitu, w mieszaninie cykloheksan/eter (5 ekw. 0,88 ml, 1,41 mmola). Po zakończeniu dodawania temperaturę podniesiono do 25°C i mieszanie utrzymywano w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu chlorku amonu w temperaturze 0°C. Fazę organiczną ekstrahowano najpierw eterem, a potem dichlorometanem, po czym suszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt stanowiący dehydrolobelinę przekształcono w chlorowodorek traktując go metanolowym roztworem chlorowodoru. Mieszaninę odparowano, dodano minimalną ilość metanolu i przemyto trzykrotnie heptanem. Następnie sól szybko filtrowano przez krzemionkę, eluowano mieszaninę metanol/dichlorometan (0,0, 5,1 i 2%). Chlorowodorek dehydrolobeliny oddzielono bez dalszego oczyszczania. Obróbka chlorowodorem w środowisku zasadowym dała mieszaninę diastereoizomerów niedającą się rozdzielić, w stosunku 85:15 (określoną analizę NMR).

MS(EI); m/z

335 (M+0,10), 230 ([M+^oo-COPh], 21),

216 ([M+0°-CH₂COPh], 100), 105(PhCO+, 57),

94(PhOH+°, 99).

Przykład 7: (lS,2S,6R)-2-[1-metylo-6-(1,1-etyleno-di-oksy-2-fenetylo)-1,2,3,6-tetrahydr°-2-pirydyl°]-1-fenyloetan°l

W małej kolbie okrągłodennej umieszczono benzen (5 ml), duży nadmiar glikolu etylenowego (1 ml) i kwas paratoluenosulfonowy (1,2 ekw. 27 mg, 0,143 mmola), po czym doprowadzono do wrzenia w aparacie Dean-and-Stark przez około 10 minut dla usunięcia śladów wody. Następnie dodano związek z przykładu 15 w formie zasady (40 mg, 0,119 mmola) rozcieńczonego w kilku mililitrach benzenu. Po 4 h ogrzewania w temperaturze wrzenia w aparacie Dean-and-Stark, ochłodzone środowisko reakcji wylano do roztworu kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną ekstrahowano najpierw eterem, potem dichlorometanem, po czym suszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem acetal szybko filtrowano przez tlenek glinu, eluowano dichlorometanem i oddzielono. Otrzymano żółty olej.

189 372

MS(EI) i m/z

379 (M+0,10), 258 ([M⁺°°-CH₂CH(OJ)Ph],61),

216([M+°-CH₂C{OCH₂)₂Ph], 100)

149 (PhC(OCH₂)2⁺, 99).

Badania farmakologiczne

Przykład A: Badanie zdolności związków według wynalazku do wiązania receptorów nikotynowych

Związki według wynalazku badano w celu określenia ich zdolności do wiązania receptorów nikotynowych, stosując metodę Marksa i innych (J.Pharmacol.Exp.Ther. 19896, 30, 427-236). Wykazują one korzystne powinowactwo do receptora 17 stosując [¹²⁵J]-I-bungarotoksynę jako radioligand. Tę aktywność potwierdzono za pomocą techniki Ti-enopus ovocytes wprowadzonego ze specyficznym mRNA do receptorów al.

Przykład B. Bierny test unikania na szczurach

Badania właściwości ułatwiania pamięci prowadzono stosując bierny test unikania u szczurów podczas amnezji eksperymentalnej za pomocą blokady cholinergicznej. Test ten prowadzono stosując komorę z dwoma przegrodami, z nieoświetloną przegrodą czarną i przegrodą białą dobrze oświetloną za pomocą lampy 25 W. Dwie przegrody oddzielono drzwiami, a podłoga czarnej przegrody umożliwia dostarczenie wstrząsu elektrycznego (0,05 mA przez 3 sekundy). Podczas fazy uczenia się zwierzę umieszczono w białej przegrodzie i oddzielające drzwi otwarto po 60 sek. Po umieszczeniu zwierzęcia w czarnej przegrodzie drzwi zamknięto i zwierzę poddano wstrząsom. Podczas fazy powtórnego zapamiętywania w 24h później zwierzę umieszczono ponownie w białej przegrodzie. W tych warunkach szczur więcej nie wraca do obszaru ciemnego, ponieważ pamięta nieprzyjemny wstrząs elektryczny. Maksymalny czas pomiaru okresu utajenia wejścia ustalono na 300 sekund. Podczas amnezji wywołanej cholinergiczną blokadą zwierzę ponownie weszło do zakazanej komory. W trakcie leczenia lobeliną lub związkami według wynalazku szczury były chronione przed amnezją doświadczalną i dlatego nie wracały do zakazanej komory, tym sposobem poświadczając integralność czynności pamięci ostatniego faktu.

Przykład C: Kompozycja farmaceutyczna

Receptura preparatu dla 1000 tabletek zawierających 10 mg dawkę związku z przykładu 6:

(lS,2S)-2-(l -metylo-6-benzoilometylo-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo-l-fenyloetanol 10 g skrobia pszenna 15 g skrobia kukurydziana 15 g laktoza 65 g stearynian magnezu 2 g krzemionka 1 g hydroksypropyloceluloza 2 g

189 372

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. PodsSawione związki tetrahydropirydjmy o wzorze (I);

(D (Π) w którym:

X oznacza atom wodoru,

Y oznacza grupę hydroksylową, albo

X i Y razem tworzą grupę okso,

R oznacza grupę fenylową

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze (Π) ' ^CH2 ^R’

X Y w którym:

X' i Y' razem tworzą grupę okso lub prostą albo rozgałęzioną grupę (C1-C4)-alkilenodioksylową,

R³ oznacza grupę fenyIową,

R² oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę (C -Cćj-alkilową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami fenylowymi lub hydroksylowymi; ich izomery jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem Iub zasadą.
2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym X oznacza atom wodoru, a Y grupę hydroksylową.
3. Związek o wzorze I według zastrz. 2, w którym R1 oznacza grupę o wzorze II

- cą r³ (Π)

X Y
4. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest I1S,2S)-2-(1-metylo-6-benzoilometylo-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-1 -fenyloetanol.
5. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest IlS,2S,6R)-2-[1-metylo-6-(1,1-etylenodioksy-2-fenetylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo]-1-fenyloetanol.

189 372
6. Sposób wytw^zama zani^ku o wzorze I określonego w zaste. 11, znam ienny tym, że związek o wzoezr śśś u którym R⁴ oznacza prostą lzb rozgałęzioną gezpę (Ci-Cć)-ainilową lzb fenylową albo naftylową ewentzalnie podstawioną jednym lzb kilkoma Ozorowrami, gezpami (Ci-C6)alkilowymi, (Cl-C6)alkonyyiowymi lub hydroksylowymi, stosowany jako materiał wyjściowy, poddaje się reakcji z borowodorkiem sodz w obecności wodorotlenkz sodz z otrzymaniem związkz o wzorze (śV) (IV) w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie, który poddaje się działanm BrZnCH^COOEt zIyynując związek o wzorze (V):

w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie, który poddaje się działanm kolejno dimetylothekyylochioroyilanz, a następnie wodor^ litowo-glinowego z otrzymaniem zwiąIkz o wzorze (Vś) (VI) w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Thex oznacza grapę 1, 1,2-trimetylopropylową. którą ztlenia się do zuiąznz o wzorze (Vśś):

189 372 (VID w którym R⁴ i Thex mają podane wyżej znaczenie, który poddaje się działaniu związku magnezowego RMgBr, gdzie R ma znaczenie podane dla wzoru I z uzyskaniem związku o wzorze (VIII):

gdzie R, R⁴ Thex i Thex mają wyżej podane znaczenie, który w razie potrzeby poddaje się działaniu środka utleniającego, z otrzymaniem związku o wzorze (IX):

(K) w którym R, R4 i Thex mają podane wyżej znaczenie, związki (VIII) i (IX) tworzą związek o wzorze (X):

(X) w którym R, R⁴, X, Y i Thex mają wyżej podane znaczenie, związek o wzorze (X) poddaje się hydrolizie w środowisku kwaśnym z wytworzeniem związku o wzorze (I/a), stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I), gdzie R, X, Y i R mają wyżej podane znaczenie,

189 372 który

- gdy X o:^nx.za atom wodoru, a Y grupę hyckoksylową, jest dalej traktowany wodorem w obeodośoi pajjadu da węglu drzewnym z wytworzeniem związku z wzorze (I/b) stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I), gdzie R ma wyżej podane znaczeme ^e lub traktuje się tetrafluoroboranem difenyloakilosulfoniowym o wzorze (XI):

z^PhS* BR \ ⁴

Ph (XI) gdzie R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupo (Ci-C6)-ajkijową, otrzymując związek o wzorze (XII) (ΧΠ) gdzie R, R⁴, R⁵, X i Y mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się działaniu tertbutanojanu potasu w tertbutanoju z uzyskaniem związku o wzorze (I/c), stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I) gdzie R, X, Y i R mają podane wyżej znaczenie który, w przypadku gdy X oznacza atom wodoru, a Y grupę hydroksylową, poddaje się działaniu kwasu metaohjoroperbedzoesowegz otrzymując związek o wzorze (XIII):

189 372 gdzie R i R ma wyżej podane znaczenie który poddaje się działaniu bezwodnika trifluorooctowego z otrzymaniem związku o wzorze (XiV):

w którym R i R⁵ mają podane wyżej znaczenie, który poddaje się działaniu BrZnCH2COOR⁶ , gdzie R⁶ oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C'rC6)-alkilową, otrzymując związek o wzorze (I/d).

gdzie R, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie, i który poddaje się działaniu kolejno reagenta Weinreba

MeO·

Me'

N-Al

Cl

Me
7 7 a następnie działaniu związku litu R -Li, gdzie R oznacza grupę fenylową z uzyskaniem związku o wzorze (I/e) (I/e) stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (I), w którym R, r5 i R⁷ ma wyżej podane znaczenie, i który poddaje się - działaniu środka utleniającego z uzyskaniem związku (I/f),

189 372 stanowiącego szczególny przypadek związków o wzorze (ś) w którym R, R⁵ i R⁷ ma podane wyżej znaczenie; tob

- dzia1aldu śśodka zedukuiącego z uzyskaniem związku Oś/g) stanowiącego szczególny przypadek związków o wIorIe (ś) w którym R, R5 i r7 mają wyżej podane znaczenie; lzb - zabezpieczony w formie acetalowej poddaje się działanm alkoholz w środowiynz kwaśnym, z zzyskaniem zwią^ o wzorze (ś/h) stanowiącego szczególny przypadek związków o wzone (ś), w którym R, R5 i r7 mają wyżej podane znaczenie, a .X i Y jednocześnie oznaczają prostą lzb rozgałęzioną grapę (C1-C6)-alkoksylouą, lzb razem tworzą prostą lzb rozgałęzioną grapę (Ci-C4)-alkilenodioksylową, przy czym związki ś/e i śg do ś/h wedłzg wynalazkz, oczyszcza się w miarę potrzeby, zgodnie ze standardową techniką oczyszczania, i jeśli to pożądane, rozdziela się na różne izomery optyczne lzb poddaje się wysoleniz za pomocą farmacezt^cznie dop^zcul^m kwasem śzb zasadą.

7. Związew o wzozzw V, XII lut) XIII okreśk^ne w zastrzeżenie en do s4orowama jako związek pośredni w syntezie związków o wzorze ś określonych w zastrzeżeniz 1.

Przedmiotem wynalazto są nowe podstawione związki tetrahydrapirydynaue, sposób ich wytwarzania oraz związki pośrednie występ^ące w tym sposobie.

Wielz badaczy opisało syntezę związków pochodzących od lobeliny jako alkaloidy zdolne do współdziałania z receptorami nikotyny. Wymienić tz można zwłaszcza ^oteto dla syntezy sedinonz i sedakryny (^oteto C., Deirssrns F., Can.J.Chem. , 1991, 69 (2), str. 211-17) i Natszme dla syntezy sedininy (Natszme M., Ogawa M., Hetrrocycles , 1985, 23 (4), str. 831-4).

189 372

Związki według wynalazku są związkami nowymi i szczególnie korzystnymi z farmakologicznego punktu widzenia z uwagi na ich specyficzne współdziałanie z receptorami nikotyny, dzięki czemu znajdują zastosowanie w leczeniu chorób związanych ze starzeniem się mózgu.

Starzenie się populacji z powodu wzrostu przeciętnej długości życia wywołuje towarzyszący znaczny wzrost częstości występowania chorób neurodegeneratywnych związanych z wiekiem, a zwłaszcza choroby Alzheimera. Głównymi objawami klinicznymi starzenia się mózgu, a szczególnie chorób neurodegeneratywnych są ubytki funkcji pamięciowych i poznawczych, które mogą prowadzić do demencji. Jak szeroko wykazywano, wśród różnych neuroprzekaźników, acetylocholina ma przeważające miejsce w funkcjach pamięciowych i że cholinergiczne neuronowe ścieżki są dramatycznie zniszczone w pewnych chorobach neurodegeneratywnych, lub gdzie występuje ubytek aktywacji podczas starzenia się mózgu. Odpowiednio liczne próby terapeutyczne skierowane są w stronę zapobiegania destrukcji neuromediatora poprzez acetylocholinestrazę, Iub poszukują zastąpienia ich w upośledzonym neuromediatorze. W drugim przypadku proponowano agonistów cholinergicznych typu muskaryny, specyficznych dla receptorów Ml postsynaptycznych.

Ostatnio stwierdzono, że cholinergiczne upośledzenie towarzyszące chorobie Alzheimera atakowało neurony wiążące się z receptorami nikotynowymi (N) bardziej niż wiążące się z receptorami muskarynowymi (Schroder i in., w „Alzheimer disease :therapeutic strategies, ed. Birkhanser” Boston 1994, 181-185). Następnie liczne badania wskazują, że nikotyna posiada właściwości ułatwienia pamięci (Warburton, Prog.Neuropsychopharmacol, 1992, 16. 181-191) i że te właściwości wywierają efekt tak samo duży na funkcje pamięciowe (Levin and Torry, Psychopharmacol, 1996,123,88-97) jak na zdolności uwagi oraz czuwania. (Turchi et al., Psychopharmacol, 1995, 118, 195-205). Co więcej nikotyna wywiera skutki neurodegeneratywne w odniesieniu do środków ekscytotoksycznych takich jak glutaminian (Akaike et al, Btain Res, 1994, 644, 181-187).

Bardzo prawdopodobnie te zbiorcze dane są połączone z badaniami epidemiologicznymi, które wskazują niższą zachorowalność na choroby Alzheimera, lub Parkinsona wśród palaczy.

Chociaż receptory nikotyny nie są dotychczas w pełni sklasyfikowane, jest dobrze udokumentowane, że receptory te mogą mieć różną naturę i wspólnie mogą mieć bardzo odmienne właściwości ujawnione u pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera (Wilson et al., 1995, 51, 509-514) i ujemne właściwości wytwarzania się nałogów przez aktywowanie receptorów posiadających różnorodną kinetykę inaktywacji.

Niezależnie od nikotyny opisano też innych agonistów nikotyny włącznie z lobeliną, która wykazuje silne właściwości promnestyczne (Decker et al., Pharmacol, Biochem Behav., 45, 571-576), ale w przeciwieństwie do nikotyny, która wiąże się preferencyjnie z pewnym szybko odczulającym podtypem receptora, oznaczonym a7 (Marks et al., J.Pharmacol, Exp.Ther., 1986, 30, 427-436). W związku z tym lobeliną jest potencjalna bez możliwości uzależnienia.

Związki według obecnego wynalazku były dlatego syntetyzowane jako ligandy nikotynowe posiadające właściwości promnestyczne w leczeniu ubytków pamięci związanych ze starzeniem się mózgu i z chorobami nieurodegneratywnymi takimi jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Picka, choroba Korsakoffa, demencje czołowe i podkorowe.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki tetrahydropirydyny o wzorze l (D w którym:

- X oznacza atom wodoru,

- Y oznacza grupę hydroksylową, albo

189 372

- X i Y razem tworzą grupę okso,

- R oznacza grupę fenylową

- R¹ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze (II):

- CH, - C - R³ TO ¹1\ x r w którym:

X' i Y' razem tworzą grupę okso lub prostą albo rozgałęzioną grupę (Ci-Cąj-alkilenodioksylową,

- R³ oznacza grupę fenylową.

- R² oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę (Ci-Cćj-alkilową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami fenylowymi lub hydroksylowymi;

ich izomery jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.

Korzystnie X oznacza atom wodoru, a Y grupę hydroksylową. Korzystnie R¹ oznacza grupę o wzorze II

X Y

Korzystnymi związkami o wzorze I są(lS, 2S)-2-(l-metylo-6-benzoilometylo-l,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo)-l-fenyloetanol oraz (IS, 2S, 6R)-2-[l-metylo-6-(l,l-etylenodioksy-2-fenetylo)-l,2,3,6-tetrahydro-2-pirydylo]-l-fenyloetanol.