CZ296559B6 - Deriváty akridinu, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako úcinnných látek v lécivech - Google Patents
Deriváty akridinu, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako úcinnných látek v lécivech Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296559B6 CZ296559B6 CZ0240799A CZ240799A CZ296559B6 CZ 296559 B6 CZ296559 B6 CZ 296559B6 CZ 0240799 A CZ0240799 A CZ 0240799A CZ 240799 A CZ240799 A CZ 240799A CZ 296559 B6 CZ296559 B6 CZ 296559B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- acridin
- group
- phenyl
- dimethylaminomethyl
- Prior art date
Links
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 title claims abstract description 11
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 52
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 C 2 -C 6 alkylene Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- QOGJVZSWMWSVIV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-3,3-dimethyl-4h-acridin-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC3=CC=CC=C3N=C2CC(C)(C)C(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 QOGJVZSWMWSVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZKFMLOHILNEIPY-RQBPZYBGSA-N Cl.COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CC3=CC4=CC=CC=C4N=C3C2)CN(C)C)=C1 Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CC3=CC4=CC=CC=C4N=C3C2)CN(C)C)=C1 ZKFMLOHILNEIPY-RQBPZYBGSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical class NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PGWYYTNYQQDNLB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydroacridin-1-yl]phenol Chemical compound C12=CC3=CC=CC=C3N=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 PGWYYTNYQQDNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKFMLOHILNEIPY-LZAGWAHOSA-N Cl.COC=1C=C(C=CC1)[C@@H]1[C@@H](CC2=CC3=CC=CC=C3N=C2C1)CN(C)C Chemical compound Cl.COC=1C=C(C=CC1)[C@@H]1[C@@H](CC2=CC3=CC=CC=C3N=C2C1)CN(C)C ZKFMLOHILNEIPY-LZAGWAHOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- OUYMIVVXCKWKBY-JPYJTQIMSA-N 1-[(1r,2s)-1-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC4=CC=CC=C4N=C3CC[C@@H]2CN(C)C)=C1 OUYMIVVXCKWKBY-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- MBQYDQHYVVMIHD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-1,2-dihydroacridin-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC1CC2=CC3=CC=CC=C3N=C2C=C1C1=CC=CC(O)=C1 MBQYDQHYVVMIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 9
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZUYKJZQOPXDNOK-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-2-thiophen-2-ylcyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical class Cl.C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O ZUYKJZQOPXDNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZHTSLMLVXQHRSH-JCNFZFLDSA-N 1-[(1r,2r)-1-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC4=CC=CC=C4N=C3CC[C@H]2CN(C)C)=C1 ZHTSLMLVXQHRSH-JCNFZFLDSA-N 0.000 description 3
- ZHTSLMLVXQHRSH-IMIWJGOWSA-N 1-[(1r,2s)-1-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC4=CC=CC=C4N=C3CC[C@@H]2CN(C)C)=C1 ZHTSLMLVXQHRSH-IMIWJGOWSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KXXLHPYCPKDAIG-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1C=O KXXLHPYCPKDAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUQMICHJIDWOFM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydroacridin-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=CC4=CC=CC=C4N=C3CCC=2CN(C)C)=C1 LUQMICHJIDWOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQYLDEDKTKNMFE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydroacridin-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=2C3=CC4=CC=CC=C4N=C3CCC=2CN(C)C)=C1 IQYLDEDKTKNMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBYQNAQYQVUMOL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydroacridin-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC3=CC=CC=C3N=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 PBYQNAQYQVUMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBSLHMOSERBUOV-UHFFFAOYSA-N undecan-4-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)CCC NBSLHMOSERBUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OUYMIVVXCKWKBY-MBSDFSHPSA-N 1-[(1r,2r)-1-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC4=CC=CC=C4N=C3CC[C@H]2CN(C)C)=C1 OUYMIVVXCKWKBY-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBQWATGCASTSEM-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-3,3-dimethyl-2,4-dihydroacridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2N=C(CC(C(CN(C)C)C3=O)(C)C)C3=CC2=C1 MBQWATGCASTSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGIJYZXCLGHEKG-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2,4-dihydroacridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2N=C(CC(C)(C)CC3=O)C3=CC2=C1 NGIJYZXCLGHEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ZCWBDNOHZRPXNF-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1C(C2=CC3=CC=CC=C3N=C2C=C1)C=1C=C(C=CC1)O Chemical compound CN(C)CC1C(C2=CC3=CC=CC=C3N=C2C=C1)C=1C=C(C=CC1)O ZCWBDNOHZRPXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQARLSJORZEBHF-FPOVZHCZSA-N COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CC3=CC4=CC=CC=C4N=C3C2)CN(C)C)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CC3=CC4=CC=CC=C4N=C3C2)CN(C)C)=C1 NQARLSJORZEBHF-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká nových derivátu akridinu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, zpusobu jejich výroby, jakoz i pouzití techto látek jako úcinných látek v lécivech, obzvláste jako analgetik.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů akridinu, způsobu jejich výroby, jakož i použití těchto látek jako účinných látek v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Klasické opioidy, jako je morfín, jsou při terapii silnějších až nejsilnějších bolestí dobře účinné. Jejich použití je však omezené tím, že vyvolávají řadu vedlejších účinků, například dýchací potíže, zvracení, zácpu a vznik tolerance. Kromě toho jsou při neuropatických nebo incidentielních bolestech, kterými trpí obzvláště pacienti s nádory, málo účinné.
Opioidy rozvíjejí svůj analgetický účinek vazbou na membránově stálé receptory, které patří do skupiny takzvaných G-protein-vazných receptorů. Biochemická a farmakologická charakteristika subtypů těchto receptorů ukazuje, že subtypově specifické opioidy disponují jiným profilem účinku/vedlejšího účinku než například morfín. Zatímco se morfín selektivně váže na takzvané μ-receptory, byly endogenní enkefaliny charakterizovány jako δ-selektivní peptidy. Další farmakologické zkoušky prokázaly pravděpodobnost existence více subtypů těchto opioidových receptorů (μ]; μ2, kx, k2, δ, a δ2).
Poznatky o fyziologickém významu δ -receptor-selektivních substancích byly podstatně rozšířeny objevením nepeptidických antagonistů naltrindolu. Mezitím bylo zjištěno, žeδ-agonisty zajišťují samostatný antinoceptivní potenciál. Vedle mnoha experimentálních studií na zvířatech ktomu přistupují také zkoušky speptidickým agonistem D-alanin2-D-leucin5-enkefalinem (DADL) na pacientech s rakovinou, u kterých již nemá morfín žádný analgetický účinek. Kromě toho se δ-agonisty zřetelně odlišují od μ-agonistů ve svém výměnném působení s „endogenním opioidovým agonistem“ cholecystokininem (CCK).
Úkol předloženého vynálezu tedy spočívá v tom, nalézt analgetický účinné substance, které by vykazovaly afinitu k δ-opiátovým receptorům.
Podstata vynálezu
Výše uvedené požadavky jsou splněny pomocí derivátů akridinu podle předloženého vynález. Tyto nové sloučeniny vykazují značnou afinitu k δ-opiátovým receptorům.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty akridinu obecného vzorce I
R8R7 ve kterém
R1 značí A, když
(I),
- 1 CZ 296559 B6
R2 značí vodíkový atom, skupinu OR12 nebo R2 a R3 tvoří společně dvojnou vazbu,
R3 značí vodíkový atom nebo R3 a R2 tvoří společně dvojnou vazbu,
R4 značí CH2NR14R15,
R5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom,
R8 značí vodíkový atom, nebo
R3 značí A, když
R1 značí vodíkový atom nebo R1 a R4 tvoří společně dvojnou vazbu,
R2 značí vodíkový atom,
R4 značí vodíkový atom, skupinu OR12 nebo R4 a R1 tvoří společně dvojnou vazbu nebo R4 a R5 tvoří společně dvojnou vazbu,
R5 značí vodíkový atom nebo R5 a R4 tvoří společně dvojnou vazbu,
R6 značí skupinu CH2NR14R15,
R7 značí vodíkový atom,
R8 značí vodíkový atom, nebo
R5 značí A když
R1 značí vodíkový atom,
R2 značí vodíkový atom,
R3 značí vodíkový atom nebo R3 a R6 tvoří společně dvojnou vazbu,
R4 značí vodíkový atom,
R6 značí vodíkový atom, skupinu OR12 nebo R6 a R3 tvoří společně dvojnou vazbu nebo R6 a R7 tvoří společně dvojnou vazbu,
R7 značí vodíkový atom nebo R7 a R6 tvoří společně dvojnou vazbu a
R8 značí skupinu CH2NR14R15,
A značí skupinu
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom fluoru nebo chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, skupinu CONR17Ri8 nebo skupinu COOR16,
R11 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, O-arylovou skupinu nebo O-heterocyklylovou skupinu,
R12 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou
-2CZ 296559 B6 skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu nebo skupinu COR13,
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R16 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,
R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu a nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
X značí dusíkový atom když Y značí atom uhlíku, nebo značí uhlíkový atom, když Y značí atom dusíku, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R1 až R13, R16 až R18, X a Y mají výše uvedený význam, nebo
R11 značí hydroxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R1 až R10, R12 až R18, X a Y mají výše uvedený význam, nebo
R1 značí A, R11 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R2 až R10, R12, R13, R16 až R18, X a Y mají výše uvedený význam, nebo
R3 značí A, R11 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R1, R2, R4 až R10, R12, R13, R16 až R18, X a Y mají výše uvedený význam, nebo
R5 značí A, R11 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R1 až R4, R6 až R10, R12, R13, R16 až R18, X a Y mají výše uvedený význam.
K dalším výhodným sloučeninám patří:
rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-ol, hydrochlorid,
-3 CZ 296559 B6 rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-3-ol, hydrochlorid, [3-dimethylaminomethyl-2-(3-hydroxy-fenyl)]-3,4-dihydro-akridin-l-en, hydrochlorid, rac-trans-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4—tetrahydro-akridin-2-ol, hydrochlorid, rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-hydroxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-ol, hydrochlorid, [ 1 -(3-methoxy-fenyl)]-3,4-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, [3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, [3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-3,4-dihydro-akridin-l -en, hydrochlorid, rac-trans-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, rac-cis-[l-(3-methoxy-fenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, rac-trans-[3-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, rac-cis-[3-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, [3-(2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-akridin-l-yl)]-fenol, hydrochlorid, [3-(2-dimethylaminomethyl-l,2-dihydro-akridin-3-yl)]-fenol, rac-trans-[3-(2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-3-yl)]-fenol rac-trans-[3-(2-dimethylaminomethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-akridin-l-yl)]-fenol, hydrochlorid rac-cis-[2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)]-3,3-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, hydrochlorid,
3-(2-dimethylaminomethyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-akridin-l-yl)-fenol, hydrochlorid.
Výraz „alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy“ značí v rámci předloženého vynálezu přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Jak příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou, terc.-butylovou, neopentylovou a n-hexylovou skupinu.
Výraz „alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy“ značí v rámci předloženého vynálezu přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jaké jsou definované výše, které jsou vázané přes kyslíkový atom.
Výraz „cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy“ značí v rámci předloženého vynálezu nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny se 3 až 7 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu.
Výraz „arylová skupina“ značí v rámci předloženého vynálezu nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu. Tento výraz může značit také naftylovou skupinu.
-4CZ 296559 B6
Výraz „heterocyklylová skupina“ značí v rámci předloženého vynálezu pětičlenné nebo šestičlenné, nasycené nebo nenasycené, popřípadě nakondenzovaným arylovým systémem opatřené heterocyklické zbytky, které obsahují jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru.
Jako příklady nasycených heterocyklů je možno uvést pyrrolidin, pyran, thiolan, piperidin nebo tetrahydrofuran.
Ze skupiny nenasycených heterocyklů je možno například uvést furan, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, chinolin, izochinolin, ftalazin nebo chinazolin.
Uvedené sloučeniny podle předloženého vynálezu se používají jako analgetika a, zcela všeobecně, pro všechny patologické stavy, které se obvykle ošetřují s δ-opiátreceptory.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I. Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, přičemž jsou vyloučeny deriváty, ve kterých R1 značí A, R2 značí vodíkový atom nebo skupinu OR12, nebo R2 a R3 tvoří společně dvojnou vazbu, R3 značí vodíkový atom, popřípadě R3 a R2 tvoří společně dvojnou vazbu, R4 značí skupinu CH2NR14R15, R5 a R6 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R7 a Rs značí vodíkový atom a zbytky Rn, R12, R14 a R15 mají výše uvedený význam, se nechají reagovat deriváty cyklohexanu obecného vzorce Π, ΙΠ nebo IV
(Π) (III)
(IV),
ΟΛ 01 ve kterých R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, O-arylovou skupinu nebo O-heterocyklylovou skupinu, přičemž R14 a R15 mají výše uvedený význam, se substituovanými 2-aminobenzaldehydy.
Tato reakce se provádí v alkylalkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy za přítomnosti kyseliny ze skupiny zahrnující výhodně kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou nebo kyselinu sírovou, při teplotě v rozmezí 20 až 180 °C.
Eliminace terciární hydroxylové skupiny a/nebo štěpení methyletherové skupiny v získaném produktu cyklizace se provádí reakcí produktů s kyselinou ze skupiny zahrnující výhodně kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, směs kyseliny bromovodíkové a ledové kyseliny octové, kyselinu bromovodíkovou nebo směs kyseliny methansulfonové a methioninu při teplotě v rozmezí 15 až 80 °C.
Zavedení zbytku R12, přičemž R12 neznačí vodíkový atom, se provádí reakcí odpovídajících produktů cyklizace s odpovídajícími alkylhalogenidy, popřípadě arylhalogenidy, nebo odpovídajícími chloridy kyselin za přítomnosti báze, jako je například terc.-butylát draselný nebo hydrid sodný, v organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu.
Syntéza cyklohexanonů obecného vzorce II, kde R14 a R15 značí methylovou skupinu, je již popsána v DE-A 195 47 766.
Cyklohexanony obecného vzorce II, ve kterém R14 a R15 neznačí methylovou skupinu a jinak mají stejné významy jako je popsáno výše, se dají vyrobit reakcí 1,4-cyklohexandimonoethylenketalu s imoniovými solemi obecného vzorce V
(V), následující reakcí takto získaných Mannichových bází s organokovovou sloučeninou obecného vzorce VI
(VI), ve kterém značí Z MgCl, MgBr, Mgl nebo lithium a R22 má význam zbytky R11, a následujícím odštěpením ketalové ochranné skupiny pomocí kyseliny, přičemž jako příklad je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou.
Reakce Mannichových bází s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce VI, ve kterém značí Z MgCl, MgBr nebo Mgl, nebo s organolithnou sloučeninou obecného vzorce VI, se může provádět v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí -70 až 60 °C. Reakce s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce VI se může provádět bez přídavku nebo s přídavkem spolupůsobícího činidla, výhodně 1,2-dibromethanu. Lithiumorganické sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Z značí atom chloru, bromu nebo jodu, se dají získat reakcí například s roztokem n-butyllithia v hexanu výměnou halogen-lithium.
-6CZ 296559 B6
Štěpení methyletherové skupiny v takto získaných cyklohexanových derivátech se provádí reakcí sloučenin s kyselinou, například kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, směsí kyseliny bromovodíkové a ledové kyseliny octové, kyselinou bromovodíkovou nebo směsí kyseliny methansulfonové a methioninu při teplotě v rozmezí 15 až 80 °C.
Deriváty cyklohexanu obecného vzorce III
(III), ve kterém mají R14, R15 a R20 výše uvedený význam, se dají získat reakcí Mannichovy báze obecného vzorce VII
NX
R14 (VII), ve kterém mají R14 a R15 výše uvedený význam, s organokovovými sloučeninami obecného vzorce VI, ve kterém značí Z MgCl, MgBr, Mgl nebo lithium a R22 má význam zbytku R11.
Reakce Mannichovy báze obecného vzorce VII s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce VI, ve kterém značí Z MgCl, MgBr nebo Mgl, nebo s organolithnou sloučeninou obecného vzorce VI se může provádět v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí -70 až 60 °C. Reakce s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce VI se může provádět bez přídavku nebo s přídavkem spolupůsobícího činidla, výhodně 1,2-dibromethanu. Lithiumorganické sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Z značí atom chloru, bromu nebo jodu, se dají získat reakcí například s roztokem n-butyllithia v hexanu výměnou halogen-lithium.
Štěpení methyletherové skupiny v takto získaných cyklohexanových derivátech se provádí reakcí sloučenin s kyselinou, například kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, směsí kyseliny bromovodíkové a ledové kyseliny octové, kyselinou bromovodíkovou nebo směsí kyseliny methansulfonové a methioninu při teplotě v rozmezí 15 až 80 °C. Mannichovy báze obecného vzorce VII, ve kterém R14 a R15 značí methylovou skupinu, byly již popsané v DE-A 195 25 137. Mannichovy báze obecného vzorce VII, ve kterém R14 a R15 neznačí methylovou skupinu, se získají reakcí 3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekan-8-onu s imoniovými solemi obecného vzorce V.
Cyklohexanony obecného vzorce IV
(IV) se získají reakcí derivátů cyklohexanu obecného vzorce III s kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou mravenčí nebo kyselinou octovou. Následující hydrogenace takto získaných produktů katalyticky aktivovaným vodíkem, přičemž jako katalysátor slouží platina nebo palladium, absorbované na nosném materiálu, jako je aktivní uhlí, vede ke sloučeninám obecného vzorce IV. Hydrogenace se provádí v rozpouštědle, jako je ethylester kyseliny octové nebo alkylalkohol s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za tlaku 0,01 a 1,0 MPa a při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C. Štěpení methyletherové skupiny na sloučeniny obecného vzorce IV se provádí reakcí s kyselinou bromovodíkovou nebo směsí kyseliny bromovodíkové a ledové kyseliny octové při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C.
Deriváty akridinu obecného vzorce I, ve kterém R1 značí A, R2 značí vodíkový atom nebo skupinu OR12, popřípadě R2 a R3 tvoří dvojnou vazbu, R3 značí vodíkový atom, popřípadě R3 a R2 tvoří dvojnou vazbu, R4 značí skupinu CH2NR14R15, R5 a R6 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R7 a R8 značí vodíkový atom a zbytky R11, R12, R14 a R15 mají výše uvedený význam a zbytky R11, R12, R14 a R15 mají výše uvedený význam, se dají vyrobit výhodně reakcí derivátů 3,3-dialkyl-3,4-dihydro-2H-akridin-l-onu (viz W. Borsche a kol. Justus Liebigs Ann. Chem. 550, 160 (1942)) s imoniumchloridy obecného vzorce V při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C v rozpouštědle, například acetonitrilu. Takto získané Mannichovy báze se nechají reagovat s organokovovými sloučeninami obecného vzorce VI v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí -70 až 60 °C. Eliminace terciární hydroxyskupiny a/nebo štěpení methyletherové skupiny v takto získaných produktech se může provádět pomocí kyseliny, například kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, směsí kyseliny bromovodíkové a ledové kyseliny octové, kyselinou bromovodíkovou nebo směsí kyseliny methansulfonové a methioninu při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C. Následující hydrogenace takto získaných produktů katalyticky aktivovaným vodíkem, přičemž jako katalysátor slouží platina nebo palladium, absorbované na nosném materiálu, jako je aktivní uhlí, vede ke sloučeninám obecného vzorce I, ve kterém značí R1 A, R2 vodíkový atom, R3 vodíkový atom, R4 skupinu (CH2)N(CH3)2, R5 methylovou skupinu, R6 methylovou skupinu a R7 a R8 vodíkový atom. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je kyselina octová, ethylester kyseliny octové nebo alkylalkohol s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za tlaku v rozmezí 0,01 až 1,0 MPa a při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C.
Zavádění zbytku R12, přičemž R12 neznačí vodíkový atom, se provádí reakcí odpovídajících produktů cyklizace s odpovídajícími alkylhalogenidy, popřípadě arylhalogenidy, nebo odpovídajícími chloridy kyselin za přítomnosti báze, jako je například tórc-butylát draselný nebo hydrid sodný, v organickém rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají převést s fyziologicky přijatelnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová, o sobě známým způsobem na své soli. Výhodně se tvorba solí pro vádí v rozpouštědle, jako je diizopropylether, alkylestery kyseliny octové, aceton a/nebo 2-butanon. Pro výrobu hydrochloridů je obzvláště výhodný trimethylchlorsilan ve vodu obsahujícím roztoku.
Zkoušky vazby δ-opiátreceptorů
Zkoušky pro stanovení afinity sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I k δ-opiátovým receptorům se provádějí na homogenátu mozkových membrán (homogenát mozků krys bez Cerebrella a Medulla oblongata samčfch Wistar-krys).
K tomu se čerstvě preparovaný krysí mozek za chlazení ledem homogenizuje v 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4) a odstřeďuje se po dobu 10 minut při 5000 g a teplotě 4 °C. Po dekantaci a vypuštění kapaliny se membránový sediment znovu rozmíchá a homogenizuje v 50 mmol/1 TrisHCl (pH 7,4) a homogenát se potom odstřeďuje po dobu 20 minut při 20 000 g a teplotě 4 °C. Tento promývací krok se ještě opakuje. Potom se kapalina odtáhne a membránový sediment se homogenizuje ve studeném 50 mmol/1 Tris-HCl, 20% glycerolu (w/v) a 0,01 % bacitracinu (w/v) (pH 7,4) a alikvotní části se až do testování zmrazí.
Pro testování vazby na receptory se alikvotní části rozmrazí a zředí se 1 : 10 pufrem pro test vazby.
Při testu vazby se jako pufr používá 50 mmol/1 Tris-HCl a 5 mmol/1 MgCl (pH 7,4), supplementované s 0,1 % (w/v) bovinního sérového albuminu, jakož i jako radioaktivní ligand 1 nmol/1 (3H)-2-D-Ala-deltrophin II. Podíl nespecifické vazby se zjišťuje za přítomnosti 10 mmol/1 naloxonu.
V dalších vsázkách se přidávají sloučeniny podle předloženého vynálezu v koncentrační řadě a zjišťuje se vytlačování radioaktivních ligandů z jejich specifické vazby. Odpovídající trojnásobné vsázky se inkubují po dobu 90 minut při teplotě 37 °C a potom se zhodnotí pro stanovení radioaktivních ligandů, vázaných na membránový homogenát pomocí filtrace přes filtr ze skelných vláken (GF/B). Radioaktivita koláče na filtru ze skelných vláken se měří po přídavku scintilátoru v β-čítači.
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k δ-opiátovým receptorů se počítá jako hodnota IC50 v zákonu hmotnostního účinku pomocí nelineární regrese. Z hodnot IC50 se vypočtou pomocí Cheng-Prussoffovy rovnice hodnoty K;. Hodnoty Kj v tabulce 1 jsou udávány jako průměrná hodnota ± standardní odchylky tří na sobě nezávislých pokusů.
-9CZ 296559 B6
Tabulka 1
| Sloučenina | vazba δ-opiátových receptorů [nmol/1] |
| [1-(3-methoxyfenyl)-3,4'dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid | 133 nM ± 15 nM |
| rac-trans-[1-(3-methoxyfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid | 127 nM ± 12 nM |
| [3-(2-dimethy1-amino-methyl-3,4-dihydro-akrddin-l-yl) ] -fenol, hydrochlorid | 3,84 nM ± 1,59 nM |
| rac-trans-[3-(2-dimethylamino-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-akridin-1-yl)1-fenol | 4,17 nM ± 0,99 nM |
| rac-cis-[2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)]-3,3-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol)], hydrochlorid | 60,2 nM ± 14,2 nM |
| 3-(2-dimethylaminomethyl“3,3-dimethyl-3,4-dihydroakrid i n-1-yl)]-fenol, hydrochlorid | 29,0 nM ± 3,4 nM |
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu.
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou optimalizovány.
Všechny teploty jsou nekorigované.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografií se používá silikagel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Měrek, Darmstadt.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za použití hotových HPTLC-destiček, silikagel 60 F 254 firmy E. Měrek, Darmstadt.
Směšovací poměry pohyblivé fáze pro všechny chromatografícké zkoušky jsou vždy uváděné jako objem/objem.
Pokud není uvedeno jinak, používá se petrolether s rozmezím teploty varu 50 až 70 °C.
Příklad 1 rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin~-2-ol-hydrochlorid a
-10CZ 296559 B6 rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-3-ol-hydrochlorid
4,8 g rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohexanonu a 6,0 g 2-aminobenzaldehydu jako hydrochlorid se při teplotě 20 °C rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 200 ml methylalkoholu, načež se tato reakční směs zahřeje na teplotu 80 °C a při této teplotě se smísí se 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Po dalších 48 hodinách se reakční roztok ochladí na teplotu 0 °C, smísí se s 200 ml ethylesteru kyseliny octové a zalkalizuje se nasyceným roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se potom extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a směs se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. První frakce obsahuje 1,2 g rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4tetrahydro-akridin-3-olu báze ve formě amorfní béžové pevné látky. Pro výrobu hydrochloridu se pevná látka za zahřívání rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se s ekvimolámím množstvím trimethylchlorsilanu a vody. Získá se takto 1,0 g rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-3-olu hydrochloridu (32% teorie) ve formě bílé krystalické látky; t.t. 175 až 180 °C.
Druhá frakce poskytuje 2,0 g rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4tetrahydro-akridin-2-olu báze ve formě amorfní béžové pevné látky. Reakcí s ekvimolámím množstvím trimethylchlorsilanu a vody se získá 1,9 g rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-2-(3methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-olu hydrochloridu (61,3 % teorie) ve formě bílé krystalické látky; t.t. 181 až 183 °C.
Příklad 2 rac-trans-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-olhydrochlorid a rac-cis-[3-dimethylamínomethyl-2-(3-hydroxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-ol-hydrochlorid
Za použitím cyklohexanonů:
rac-trans-[3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy—4-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohexanonu a rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-^l—hydroxy-4-(3-hydroxyfenyl)]-cyklohexanonu namísto ras-cis-[3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohexanonu v příkladu 1 se získá za použití postupu, popsaného v příkladu 1:
rac-trans-[3-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-olhydrochlorid (t.t.: 186 až 190 °C).
rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-hydroxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-ol-hydrochlorid (t.t.: > 250 °C).
Analogická sloučenina rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-3-olu hydrochloridu se v obou případech nezíská.
Příklad 3 [3-dimethylaminomethyl-2-(3-hydroxy-fenyl)]-3,4-dihydroakridin-l-en, hydrochlorid a [3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-3,4—dihydro-akridin-l-en, hydrochlorid
- 11 CZ 296559 B6
3,65 g rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-l ,2,3,4-tetrahydro-akridin-2olu báze se při teplotě místnosti smísí se 20 ml kyseliny methansulfonové a 2,2 g methioninu. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 20 °C a získaný roztok se ve vakuu zahustí do sucha. Získaná pevná látka se rozpustí ve vodě, roztok se převrství ethylesterem kyseliny octové a zalkalizuje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se rozpouštědlo odstraní. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu v poměru 6 : 1 jako elučního činidla. První produkční frakce obsahuje 0,3 g [3-dimethylaminomethyl-2-(3methoxy-fenyl)]-3,4-dihydro-akridin-l-enu báze. Po výrobu hydrochlorid se pevná látka rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vody. Získá se takto 0,3 g (7,9 % teorie) [3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-3,4-dihydro-akridin-l-enu hydrochloridu ve formě béžové krystalické látky; t.t. 195 až 197 °C.
Druhá frakce poskytuje 2,2 g [3-dimethylaminomethyl-2-(3-hydroxy-fenyl)]-3,4-dihydroakridin-l-enu báze, která se reakcí s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vody převede na 2,1 g (57,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny [3-dimethylaminomethyl-2-(3-hydroxyfenyl)]-3,4-dihydroakridin-l-enu hydrochloridu; t.t. 200 až 204 °C.
Příklad 4 [ l-(3-methoxy-fenyl)-3,4-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid a [3-(3-rnethoxy-fenyl)-1,2-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid
Stupeň 1:
rac-cis-[9-dimethylaminomethyl-8-(3-methoxy-fenyl)]-3,3-dimethyl-1,5-dioxo-spiro [5.5 ] undekan-8-ol g hořčíkových hoblin se za míchání pod atmosférou suchého dusíku suspenduje ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se při teplotě 60 °C přikape 280 g m-bromanizolu, rozpouštěných ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po ukončení přídavku bromanizolu se reakční směs míchá další hodinu při teplotě 60 °C, načež se při teplotě v rozmezí 15 až 20 °C přikape 244 g 9-dimethylaminomethyl-3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekan-8-onu, rozpuštěných v 1000 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc za chlazení ledem a za chlazení ledem se rozloží 1000 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 250 ml diethyletheru, organická fáze se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získaný zbytek mísí tak dlouho s petroletherem, dokud v názvu uvedená sloučenina nevykrystalizuje. Získá se takto 150 g (41 % teorie) rac-cis-[9-dimethylaminomethyl-8-(3-methoxy-fenyl)]-3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekan-8-olu ve formě bílé krystalické látky t.t.: 91 až 93 °C.
Stupeň 2:
[ l-(3-methoxy-fenyl)-3,4-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid a [3-(methoxy-fenyl)-l,2-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid g produktu ze stupně 1 se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 200 ml methylalkoholu, tento roztok se smísí se 7,7 g 2-aminobenzaldehydu hydrochloridu a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C. Po přídavku 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové se reakční roztok míchá po dobu osmi dnů při teplotě 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 200 ml ethylesteru kyseliny octové a zalkalizuje se za chlazení ledem koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se spojí, a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha.
-12CZ 296559 B6
Získaný zbytek se eluuje a čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. První produkční frakce obsahuje 5,4 g [3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu báze ve formě béžové krystalické látky. Pro výrobu hydrochloridu se pevná látka rozpustí za zahřátí ve 200 ml acetonu a smísí se s ekvimolámím množstvím trimethylchlorsilanu a vody. Získá se takto 5,2 g (28,3 % teorie) [3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2-dihydro-akridin-2-ylmethylj-dimethylaminu hydrochloridu ve formě světle žluté krystalické látky; t.t. 201 až 204 °C. Jako druhá frakce se získá 4,4 g [l-(3-methoxy-fenyl)-3,4-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu báze ve formě béžové amorfní pevné látky. Pro uvolnění hydrochloridu se pevná látka rozpustí za zahřátí ve 200 ml acetonu a smísí se s ekvimolámím množstvím trimethylchlorsilanu a vody. Získá se takto 4,2 g (22,9 % teorie) [l-(3-methoxy-fenyl)]-3,4-dihydro-akridin-
2- yl-ethyl]-dimethylaminu hydrochloridu ve formě světle žluté krystalické látky; t.t. 195 až 198 °C.
Příklad 5 [3-dimethylaminomethyl-3-(4-dihydro-akrí din-1 -yl]-fenol, hydrochlorid
5,4 g [l-(3-methoxy-fenyl)-3,4-dihydro-akridm-2-yl-methyl]-dimethylaminu báze se smísí při teplotě místnosti se 40 ml kyseliny methansulfonové a 5,4 g methioninu a reakční směs se míchá po dobu 10 dnů při teplotě 20 °C, načež se ve vakuu odpaří do sucha. Získaná pevná látka se rozpustí ve vodě, roztok se převrství ethylesterem kyseliny octové a zalkalizuje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se rozpouštědlo odstraní až do sucha. Získá se takto 2,4 g [3-(2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-akridin-l-yl)]-fenolu báze. Rozpuštěním žluté amorfní pevné látky za zahřátí v acetonu a smísením s ekvimolámím množstvím trimethylchlorsilanu a vody se získá 2,3 g (48 % teorie) [3-(2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-akridin-l-yl)]fenolu hydrochloridu ve formě světle žluté krystalické látky; t.t.: > 250 °C.
Příklad 6
3- (2-dimethylaminomethyl-1,2-dihydro-akridin-1 -yl]-fenol
Za použití [3-(methoxy-fenyl)-l,2-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu namísto [l-(3-methoxy-fenyl)-3,4-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu se získá v souladu s příkladem 5 za použití zde popsaného pracovního postupu [3-(2-dimethylaminomethyl)-l,2dihydro-akridin-3-yl]-fenol; t.t.: 202 až 206 °C.
Příklad 7 rac-trans-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid a rac-trans-[3-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid
Stupeň 1:
[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohex-2-en-on g produktu ze stupně 1 podle příkladu 4 se za míchání pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 370 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se za chlazení ledem přikape směs 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 150 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti, potom se smísí se 200 ml ethylesteru kyseliny octové a zalkalizuje se nasyce-13 CZ 296559 B6 ným roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaná olejovitá kapalina se rozpustí ve 200 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vody. Získá se takto 38,3 g [4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohex-2en-onu hydrochloridu ve formě světle žluté krystalické látky. Pro uvolnění báze se pevná látka za chlazení ledem rozpustí ve vodě, převrství se ethylesterem kyseliny octové a zalkalizuje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se rozpouštědlo odstraní až do sucha. Získá se takto 36 g (88,7 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté olejovité látky.
Stupeň 2:
rac-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohexanon
28,5 g produktu ze stupně 1 se rozpustí ve 250 ml absolutního m ethylalkoholu a za míchání pod atmosférou vysušeného dusíku se přidá 2,8 g palladia na uhlí (10%) jako katalysátor. Potom se hydrogenuje po dobu 5 hodin za tlaku 0,02 MPa a při teplotě 20 °C. Po filtraci se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylester kyseliny octové, methylalkohol a diizopropylether v poměru 4:1:5 jako elučního činidla. Jako první produkční frakce se získá 7,2 g (25,4 % teorie) rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohexanonu ve formě olejovité látky. Druhá produkční frakce poskytuje 7,4 g (26,1% teorie) rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3--methoxyfenyl)]-cyklohexanonu ve formě olejovité látky. Druhá produkční frakce poskytuje 7,4 g (26,1 % teorie) rac-trans-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohexanonu také ve formě olejovité látky.
Stupeň 3:
rac-trans-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid a rac-trans-[3-(3-methoxy-fenyl)-l ,2,3,4—tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid
2,6 g rac-trans-[4—dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-cyklohexanonu se za míchání a pod atmosférou vysušeného dusíku rozpustí ve 10 ml ethylalkoholu a tento roztok se smísí se 3,2 g 2-aminobenzaldehydu ve formě hydrochloridu a smě se zahřeje na teplotu 80 °C. Při této teplotě se přidá 11 ml IN kyseliny chlorovodíkové a reakční roztok se míchá po dobu dvou dnů při teplotě 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 100 ml ethylesteru kyseliny octové a zalkalizuje se za chlazení ledem koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se rozpouštědlo odstraní až do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylester kyseliny octové, methylalkohol v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Jako první produkční frakce se získá 2,1 g rac-trans-[3-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-ylmethylj-dimethylaminu báze ve formě béžové krystalické látky, která se převede s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vody na 2 g (52,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ractrans-[3-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu hydrochloridu ve formě světle žluté krystalické látky; t.t.: 184 až 187 °C). Druhá frakce obsahuje 0,4 g rac-trans-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4—tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu báze. Po uvolnění hydrochloridu se pevná látka rozpustí za zahřátí v 50 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vody, přičemž se získá 0,4 g (10,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny rac-trans-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-ylmethylj-dimethylaminu hydrochloridu ve formě světle žluté krystalické látky; t.t.: 167 až 170 °C.
- 14CZ 296559 B6
Příklad 8 rac-cis-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid a rac-cis-[3-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid
Za použití: rac-cis-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu namísto rac-trans-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu v příkladu 7 se za použití postupu, popsaného v příkladu 7, získá:
rac-cis-[ l-(3-methoxy-fenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu hydrochlorid; t.t.: 118 až 120 °C a rac-cis-[3-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu hydrochlorid; t.t.210až213 °C.
Příklad 9 rac-trans-[3-(2-dimethylammomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-l-yl)]-fenyl, hydrochlorid g rac-trans-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu báze se smísí při teplotě místnosti s 8 ml kyseliny methansulfonové a 1 g methioninu, reakční směs se míchá po dobu deseti dnů při teplotě 20 °C a potom se ve vakuu odpaří do sucha. Získaná pevná látka se rozpustí ve vodě, převrství se ethytesterem kyseliny octové a zalkalizuje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se rozpouštědlo odstraní do sucha. Získá se takto 0,5 g rac-trans-[3-(2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-l-yl)]-fenolu báze. Pro uvolnění hydrochloridu se pevná látka rozpustí za zahřátí v acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vody, přičemž se získá 0,5 g (52% teorie) rac-trans-[3-(2-dimethyl-aminomethyl-l ,2,3,4tetrahydro-akridin-l-yl)]-fenolu hydrochloridu ve formě světle žluté krystalické látky; t.t.: 240 °C.
Příklad 10 rac-trans-[3-(2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-3-yl)]-fenol
Za použití: rac-trans-[3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylaminu namísto rac-trans-[ 1 -(3-methoxy-fenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dirnethylammu v příkladu 9 se za použití postupu, popsaného v příkladu 9, získá: rac-trans-[3-(2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-3-yl)]-fenol.
Příklad 11
3-(2-dimethylaminomethyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-akridin-l-yl)-fenol, hydrochlorid
-15 CZ 296559 B6
Stupeň 1:
2- dimethylaminomethyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-akridin-1 -on
Roztok 2,25 g 3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-akridin-l-onu (W. Borsche a kol., Justus Liebigs Ann. Chem. 550, 160 (1942)) ve 12 ml vysušeného acetonitrilu se smísí s 0,95 g Ν,Ν-dimethylmethylenimoniumchloridu a s kapkou acetylchloridu a reakční směs se míchá po dobu tří dnů při teplotě 20 °C. Potom se smísí se 30 ml destilované vody a dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Vodná fáze se zalkalizuje přídavkem pevného uhličitanu draselného (pH 9) a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí do sucha. Získá se takto 0,92 g (32,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě lehce žluté olejovité látky.
Stupeň 2:
rac-cis-[2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)]-3,3-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol
Roztok 0,75 g 3-bromanizolu ve 12 ml vysušeného tetrahydrofuranu se při teplotě -50 °C smísí za míchání pod atmosférou vysušeného dusíku po kapkách se 2,5 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia vn-hexanu. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu 30 minut a potom se po kapkách přidá roztok 0,85 g produktu ze stupně 1 ve 2 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Po reakční době 2 hodin při teplotě -50 °C se směs smísí s 10% kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Okyselená fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se dvakrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 0,47 g (40 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě viskosní hmoty.
Stupeň 3:
3- (2-dimethylaminomethyl-3,3-dimethyl-3,4—dihydro-akridin-l-yl)-fenol, hydrochlorid
Směs 0,39 g produktu ze stupně 2, 2 ml kyseliny methansulfonové a 0,227 g methioninu se míchá po dobu devíti dnů při teplotě 20 °C a potom po dobu dalších deseti dnů při teplotě 40 °C. Potom se rozloží ledem, zalkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Pevná látka, vypadlá při smísení získaného zbytku s n-hexanem, se oddělí a ve vakuu se usuší. Získá se takto 0,26 g produktu ve formě pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí za zahřívání ve směsi 12 ml acetonu a 3,5 ml tetrahydrofuranu a převede se přídavkem ekvimolámího množství trimethylchlorsilanu a vody na hydrochlorid. Získá se takto 0,175 g (44,3 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické látky, která taje za rozkladu při teplotě 240 °C.
Claims (10)
1. Deriváty akridinu obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 značí A, když
R2 značí vodíkový atom, skupinu OR12 nebo R2 a R3 tvoří společně dvojnou vazbu,
R3 značí vodíkový atom nebo R3 a R2 tvoří společně dvojnou vazbu,
R4 značí CH2NR14R15,
R5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom,
Rs značí vodíkový atom, nebo
R3 značí A, když
R1 značí vodíkový atom nebo R1 a R4 tvoří společně dvojnou vazbu,
R2 značí vodíkový atom,
R4 značí vodíkový atom, skupinu OR12 nebo R4 a R1 tvoří společně dvojnou vazbu nebo R4 a R5 tvoří společně dvojnou vazbu,
R5 značí vodíkový atom nebo R5 a R4 tvoří společně dvojnou vazbu,
R6 značí skupinu CH2NR14R15,
R7 značí vodíkový atom,
R8 značí vodíkový atom, nebo
R5 značí A když
R1 značí vodíkový atom,
R2 značí vodíkový atom,
R3 značí vodíkový atom nebo R3 a R6 tvoří společně dvojnou vazbu,
R4 značí vodíkový atom,
R6 značí vodíkový atom, skupinu OR12 nebo R6 a R3 tvoří společně dvojnou vazbu nebo R6 a R7 tvoří společně dvojnou vazbu,
R7 značí vodíkový atom nebo R7 a R6 tvoří společně dvojnou vazbu a
-17CZ 296559 B6
R8 značí skupinu CH2NR14R15,
A značí skupinu
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom fluoru nebo chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, skupinu CONR17R18 nebo skupinu COOR16,
R11 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, O-arylovou skupinu nebo O-heterocyklylovou skupinu,
R12 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu nebo skupinu COR13,
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R16 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,
R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu a
X značí dusíkový atom když Y značí atom uhlíku, nebo značí uhlíkový atom, když Y značí atom dusíku, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli.
2. Deriváty akridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
3. Deriváty akridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R11 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
4. Deriváty akridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 značí A, R11 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
5. Deriváty akridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R3 značí A, R11 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
-18CZ 296559 B6
6. Deriváty akridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R5 značí A, R11 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
7. Deriváty akridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-rnethoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-ol, hydrochlorid, rac-cis-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-3-ol, hydrochlorid, [3-dimethylaminomethyl-2--(3-hydroxy-fenyl)]-3,4-dihydro-akridin-l-en, hydrochlorid, rac-trans-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-ol, hydrochlorid, rac-cis-[3-dimethylaminomethyl-2-(3-hydroxy-fenyl)]-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-ol, hydrochlorid, [ 1 -(3-methoxy-fenyl)]-3,4-dihydro--akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, [3-(3-methoxy-fenyl)]-l,2-dihydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, [3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-fenyl)]-3,4-dihydro-akridin-l-en, hydrochlorid, rac-trans-[l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4—tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, rac-cis-[ 1 -(3-methoxy-fenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, rac-trans-[3-(3-methoxy-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, rac-cis-[3-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-2-yl-methyl]-dimethylamin, hydrochlorid, [3-(2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-akridin-l-yl)]-fenol, hydrochlorid, [3-(2-dimethylaminomethyl-l,2-dihydro-akridin-3-yl)]-fenol, rac-trans-[3-(2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-3-yl)]-fenol rac-trans-[3-(2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-l-yl)]-fenol, hydrochlorid rac-cis-[2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)]-3,3-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, hydrochlorid,
3-(2-dimethylaminomethyl-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-akridin-l-yl)-fenol, hydrochlorid.
8. Způsob výroby derivátů akridinu obecného vzorce I
R8 R'
-19CZ 296559 B6 ve kterém R1 až R10 významy uvedené v nároku 1, přičemž jsou vyloučeny deriváty, ve kterých R1 značí A, R2 značí vodíkový atom nebo skupinu OR12, nebo R2 a R3 tvoří společně dvojnou vazbu, R3 značí vodíkový atom, popřípadě R3 a R2 tvoří společně dvojnou vazbu, R4 značí skupinu CH2NRI4R1S, R5 a R6 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R7 a R8 značí vodíkový atom a zbytky R11, R12, R14 a R15 mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechají reagovat deriváty cyklohexanu obecného vzorce II, ve kterých R19, R20 a R21 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, O-arylovou skupinu nebo O-heterocyklylovou skupinu, přičemž R14 a R15 mají v nároku 1 uvedený význam, se substituovanými 2-aminobenzaldehydy v rozpouštědle za skupiny, zahrnující ethylester kyseliny octové nebo alkylalkohol s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za přítomnosti kyseliny a eliminace terciární hydroxyskupiny a/nebo štěpení methyletherové skupiny v získaných cyklizačních produktech se provádí reakcí produktů s kyselinou na deriváty akridinu obecného vzorce I.
9. Deriváty akridinu podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
10. Deriváty akridinu podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití jako léčiva s analgetickým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19830105A DE19830105C1 (de) | 1998-07-06 | 1998-07-06 | Acridinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ240799A3 CZ240799A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ296559B6 true CZ296559B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=7873106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0240799A CZ296559B6 (cs) | 1998-07-06 | 1999-07-02 | Deriváty akridinu, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako úcinnných látek v lécivech |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6077845A (cs) |
| EP (2) | EP0970949B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000026426A (cs) |
| KR (1) | KR100601742B1 (cs) |
| CN (1) | CN1206221C (cs) |
| AR (1) | AR019219A1 (cs) |
| AT (1) | ATE247643T1 (cs) |
| AU (1) | AU749935B2 (cs) |
| BR (1) | BR9903115A (cs) |
| CA (1) | CA2276764C (cs) |
| CO (1) | CO5080790A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296559B6 (cs) |
| DE (2) | DE19830105C1 (cs) |
| DK (1) | DK0970949T3 (cs) |
| ES (1) | ES2205642T3 (cs) |
| HU (1) | HU226039B1 (cs) |
| IL (1) | IL130801A (cs) |
| MY (1) | MY124404A (cs) |
| NO (1) | NO312958B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336122A (cs) |
| PE (1) | PE20000733A1 (cs) |
| PL (1) | PL193386B1 (cs) |
| PT (1) | PT970949E (cs) |
| RU (1) | RU2225399C2 (cs) |
| SI (1) | SI0970949T1 (cs) |
| SK (1) | SK284234B6 (cs) |
| UY (1) | UY25592A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA994369B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10000311A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate |
| KR100381716B1 (ko) * | 2000-10-09 | 2003-04-26 | 한국화학연구원 | 항암활성을 가지는 아크리딘 유도체 |
| CL2009000733A1 (es) * | 2008-03-27 | 2009-05-15 | Gruenenthal Chemie | Compuestos derivados de (hetero) aril-ciclohexano sustituidos, composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y su uso como moduladores del receptor de opioides µ y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, demencia senil, sintomas de abstinencia, abuso de alcohol. |
| CN105315205B (zh) * | 2015-01-19 | 2018-03-23 | 威海惠安康生物科技有限公司 | 一种以邻硝基苯甲醛和环己醇为原料制备吖啶的方法 |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| DE2337474C2 (de) * | 1973-07-24 | 1982-01-21 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| DE19525137C2 (de) * | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| DE19547766A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| DE19609847A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| DE19805370A1 (de) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
| DE19755480A1 (de) * | 1997-12-13 | 1999-06-24 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
-
1998
- 1998-07-06 DE DE19830105A patent/DE19830105C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-03 NZ NZ336122A patent/NZ336122A/en unknown
- 1999-06-04 MY MYPI99002260A patent/MY124404A/en unknown
- 1999-06-15 DK DK99111564T patent/DK0970949T3/da active
- 1999-06-15 SI SI9930393T patent/SI0970949T1/xx unknown
- 1999-06-15 PT PT99111564T patent/PT970949E/pt unknown
- 1999-06-15 AT AT99111564T patent/ATE247643T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 EP EP99111564A patent/EP0970949B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 DE DE59906645T patent/DE59906645D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 ES ES99111564T patent/ES2205642T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-15 EP EP03013144A patent/EP1369417A1/de not_active Withdrawn
- 1999-06-24 PE PE1999000565A patent/PE20000733A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-29 US US09/340,729 patent/US6077845A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-30 UY UY25592A patent/UY25592A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-02 AR ARP990103231A patent/AR019219A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-02 CA CA002276764A patent/CA2276764C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-02 CO CO99041630A patent/CO5080790A1/es unknown
- 1999-07-02 SK SK908-99A patent/SK284234B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 CZ CZ0240799A patent/CZ296559B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 RU RU99114454/04A patent/RU2225399C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 PL PL334180A patent/PL193386B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 JP JP11190920A patent/JP2000026426A/ja active Pending
- 1999-07-05 AU AU37983/99A patent/AU749935B2/en not_active Ceased
- 1999-07-05 KR KR1019990026837A patent/KR100601742B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-05 ZA ZA9904369A patent/ZA994369B/xx unknown
- 1999-07-05 HU HU9902270A patent/HU226039B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 NO NO19993320A patent/NO312958B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 CN CNB991101618A patent/CN1206221C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-05 IL IL130801A patent/IL130801A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-06 BR BR9903115-9A patent/BR9903115A/pt active Search and Examination
-
2000
- 2000-03-30 US US09/538,274 patent/US6274768B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3042894B2 (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| US2684965A (en) | Aminoalkylpiperidines | |
| IL92466A (en) | History of arylpifridine and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| US4853391A (en) | Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular | |
| AU2009264334A1 (en) | Novel tetramethyl substituted piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
| AU747979B2 (en) | Substituted heterocyclic benzocycloalkenes and the use thereof as substances having an analgesic effect | |
| CZ296559B6 (cs) | Deriváty akridinu, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako úcinnných látek v lécivech | |
| CZ199992A3 (en) | 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
| CA1273335A (en) | Pyrrolo¬1,2-a| ¬4,1|benzoxazepine derivatives | |
| US6063803A (en) | Octahydropyrrolo-[3,4-c]carbazoles useful as analgesic agents | |
| US2599364A (en) | 1-alkyl-3-benzohydryl piperidines | |
| Fisher et al. | 5, 11-Dimethyl-2, 9-bis (phenylacetyl)-5, 11-diazatetracyclo [6.2. 2.02, 7.04, 9] dodecane, a potent, novel analgesic | |
| SK284186B6 (sk) | Substituované cykloheptény, spôsob ich výroby a ich použitie | |
| US4803207A (en) | Hypoglycemic 2',3',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-substituted-spiro[cycloakane-1,3'-pyrimido(1,2-a)indole]deratives | |
| AU597936B2 (en) | Tetracyclic quinazolin derivatives | |
| IE48276B1 (en) | 9,9-dimethyl-6,7-benzomorphan derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US2486796A (en) | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones | |
| MXPA99006208A (en) | Derivatives of acrid | |
| HU201075B (en) | Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5286733A (en) | Substituted 3-piperidinealkanoates and alkanones and compositions and method of use thereof | |
| CZ75293A3 (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| EP0318166A2 (en) | Isoxazolo[4,5-c]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2009221310A1 (en) | Novel 4-benzhydryl-tetrahydro-pyridine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100702 |