KR100601742B1

KR100601742B1 - 아크리딘 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100601742B1
Application number: KR1019990026837A
Authority: KR
Inventors: 퓌츠클라우디아카타리나; 슈트라쓰부르거볼프강베르너알프레드; 짐머오스발트; 엥글베르거베르너귄터
Original assignee: 그뤼넨탈 게엠베하
Priority date: 1998-07-06
Filing date: 1999-07-05
Publication date: 2006-07-19
Also published as: PL193386B1; NO993320D0; HK1024699A1; US6274768B1; SI0970949T1; UY25592A1; CN1240788A; CA2276764A1; KR20000011483A; MY124404A; AR019219A1; EP0970949A1; CO5080790A1; HUP9902270A1; IL130801A; EP0970949B1; CZ240799A3; ATE247643T1; DE59906645D1; PT970949E

Abstract

본 발명은 화학식 1의 아크리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법 및 진통제로서 이의 용도에 관한 것이다.

화학식 1

아크리딘 유도체, 진통제, G 단백질-결합된 수용체, 오피오이드, δ-아편 수용체

Description

아크리딘 유도체 및 이의 제조방법 {Acridin derivatives and method of producing them}

본 발명은 화학식 1의 아크리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

모르핀 등의 전통적인 오피오이드(opioid)들은 심하고도 매우 격심한 통증을 치료하는 데 사용되고 있다. 그러나, 이들의 용도는 공지된 부작용들, 예를 들어, 호흡 억제, 구토, 진정 및 변비, 및 약제 내성의 증진으로 인해서 제한된다. 추가로, 이들은 특히, 암 환자들이 겪는, 신경 질환성 또는 수반성 통증에 대해 덜 효과적이다.

오피오이드는 G 단백질-결합된 수용체로 불리는 패밀리(family)의 일부를 형성하는 막 수용체들에 결합함으로써 이들의 진통 효능을 나타낸다. 하위 유형의 이러한 수용체들의 생화학적 및 약리학적 특성은, 하위 유형-특이적 오피오이드들이 예를 들어, 모르핀과는 상이한 스펙트럼의 효능 및 부작용들이 있음을 나타낸다. 모르핀이 μ-수용체라고 불리는 수용체에 선택적으로 결합하는 반면, 내인성 엔케팔린(enkephalin)은 δ-선택성 펩타이드로서 특정화되었다. 한편, 기타 약리학적 연구들은 다수의 이러한 오피오이드 수용체들의 하위 유형들(μ₁, μ₂, κ₁, κ₂, κ₃, δ₁ 및 δ₂)이 존재할 가능성을 암시해 왔다.

δ-수용체-선택성 물질들의 생리학적 중요성에 대한 인식은 비-펩타이드성 길항제인 날트린돌(naltrindol)의 개발에 의해 필수적으로 넓혀졌다. 한편, δ-효능제는 자율적인 통증억제(antinociceptive) 잠재능을 나타내는 것으로 확인되었다. 다수의 동물 실험이외에, 펩타이드성 효능제 D-알라닌²-D-루이신⁵-엔케팔린(DADL)을 모르핀이 더 이상 진통 효능을 나타내지 못하는 암 환자에게 사용하는 연구가 또한 수행되었다. 포막내로 투여하는 경우, DADL은 장기간 진통 효능을 나타낸다. 추가로, δ-효능제는 "내인성 오피오이드 길항제" 콜레시스토키닌(CCK)과의 이들의 상호작용을 고려할 때 μ-효능제와 상이하다.

본 발명의 중요한 목적은 δ-아편 수용체에 대한 친화도를 나타내는 진통 효능을 갖는 물질을 분리하는 것이다.

이러한 필요 조건들은 본 발명에 따르는 아크리딘 유도체에 의해 충족된다. 이러한 신규한 화합물들은 δ-아편 수용체에 대한 현저한 친화도를 나타낸다.

본 발명은 화학식 1의 아크리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 1에서,
R¹이 A(여기서, A는

이고, R¹¹은 H, OH, C_1-6 알콕시, O-C_3-7 사이클로알킬, O-아릴 또는 O-헤테로사이클릴이다)이면서,

R²가 H 또는 OR¹²(여기서, R¹²는 H, C_1-6 알킬, 아릴 또는 COR¹³이고, R¹³은 C_1-6 알킬 또는 아릴이다)이거나, R²와R³이 함께 이중 결합을 형성하고,

R³이 H이거나, R³과 R²가 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁴가 CH₂NR¹⁴R¹⁵(여기서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 서로 동일하거나 상이하고, C_1-6 알킬, 아릴 또는 C_3-7 사이클로알킬이다)이고,

R⁵가 H 또는 C_1-6 알킬이고,

R⁶이 H 또는 C_1-6 알킬이고,

R⁷이 H이며,

R⁸이 H이거나;
R³이 A(여기서, A는

R¹이 H이거나, R¹과 R⁴가 함께 이중 결합을 형성하고;

R² 가 H이고,

R⁴가 H 또는 OR¹²(여기서, R¹²는 H, C_1-6 알킬, 아릴 또는 COR¹³이고, R¹³은 C_1-6 알킬 또는 아릴이다)이거나, R⁴와 R¹이 함께 이중 결합을 형성하거나 R⁴와R⁵가 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁵가 H이거나, R⁵와R⁴가 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁶이 CH₂NR¹⁴R¹⁵(여기서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 서로 동일하거나 상이하고, C_1-6 알킬, 아릴 또는 C_3-7 사이클로알킬이다)이고,

R⁷이 H이며,

R⁸이 H이거나;
R⁵가 A(여기서, A는

R¹이 H이고,

R²가 H이고,

R⁴가 H이고,

R⁶이 H 또는 OR¹²(여기서, R¹²는 H, C_1-6 알킬, 아릴 또는 COR¹³이고, R¹³은 C_1-6 알킬 또는 아릴이다)이거나, R⁶과 R³이 함께 이중 결합을 형성하거나, R⁶과 R⁷이 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁷이 H이거나, R⁷과 R⁶이 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁸은 CH₂NR¹⁴R¹⁵(여기서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 서로 동일하거나 상이하고, C_1-6 알킬, 아릴 또는 C_3-7 사이클로알킬이다)이고,

삭제

R⁹및 R¹⁰은 서로 동일하거나 상이하고, H, OH, C_1-6 알콕시, Cl, F, CF₃, CN, COOH, CONR¹⁷R¹⁸(여기서, R¹⁷ 및 R¹⁸은 서로 동일하거나 상이하고, C_1-6 알킬 또는 아릴이다)또는 COOR¹⁶(여기서, R¹⁶은 C_1-6 알킬 또는 아릴이다)이고,

삭제

Y가 C인 경우, X는 N이거나, Y가 N인 경우, X는 C이다.

R¹⁴및 R¹⁵가 서로 동일하거나 상이하고, C_1-6 알킬이며, R¹내지 R¹³, R¹⁶내지 R¹⁸, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같거나,

R¹¹이 OH 또는 C_1-6 알콕시이며, R¹내지 R¹⁰, R¹²내지 R¹⁸, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같거나,

R¹이 A이고, R¹¹이 OH 또는 C_1-6 알콕시이며, R¹⁴및 R¹⁵가 서로 독립적으로 C_1-6 알킬이며, R²내지 R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁶내지 R¹⁸, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같거나,

R³이 A이고, R¹¹이 OH 또는 C_1-6 알콕시이며, R¹⁴및 R¹⁵가 서로 독립적으로 C_1-6 알킬이며, R¹, R², R⁴내지 R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁶내지 R¹⁸, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같거나,

R⁵가 A이고, R¹¹이 OH 또는 C_1-6 알콕시이고, R¹⁴및 R¹⁵가 서로 독립적으로 C_1-6 알킬이며, R¹내지 R⁴, R⁶내지 R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁶내지 R¹⁸, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물이 바람직하다.

기타 바람직한 화합물들은 다음과 같다:

rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드;

rac-시스-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-3-올 하이드로클로라이드;

[3-디메틸아미노메틸-2-(3-하이드록시-페닐)]-3,4-디하이드로-아크리딘-1-엔 하이드로클로라이드;

rac-트랜스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드;

rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-하이드록시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드;

[1-(3-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

[3-(3-메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-3,4-디하이드로-아크리딘-1-엔 하 이드로클로라이드;

rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]디메틸아민 하이드로클로라이드;

rac-시스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

rac-트랜스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

rac-시스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

[3-(2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드;

[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2-디하이드로-아크리딘-3-일 1-페놀;

rac-트랜스-[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라-하이드로-아크리딘-3-일)]-페놀;

rac-트랜스-[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라-하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드;

rac-시스-[2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)]-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-1-올 하이드로클로라이드;

3-(2-디메틸아미노메틸-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)-페놀 하이드로클로라이드.

본 발명의 내용에서, 용어 "C_1-6 알킬"은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄형 탄화수소를 의미한다. 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함한다.

본 발명의 내용에서, 용어 "C_1-6 알콕시"는 위에서 정의한 바와 같이, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형 탄화수소를 의미하며, 이는 산소 원자를 통해 결합되어 있다.

본 발명의 내용에서, 용어 "C_3-7 사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 포화 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함한다.

본 발명의 내용에서, 용어 "아릴"은 비치환된 페닐 그룹, 또는 OH, F, Cl, CF₃, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알킬렌, 헤테로사이클릴 또는 페닐에 의해 일치환되거나 다치환된 페닐 그룹을 의미한다. 또한, 이러한 용어는 나프틸을 나타낼 수 있다.

본 발명의 내용에서, 용어 "헤테로사이클릴"은 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 화합물을 의미하며, 이는 축합에 의해 포함되는 아릴계를 임의로 포함하고, 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유한다.

포화 헤테로사이클릴의 예는 피롤리딘, 피란, 티올란, 피페리딘 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.

불포화 헤테로사이클릴 그룹의 예는 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진 및 퀴나졸린을 포함한다.

이러한 화합물들은 진통제로서 사용되며, 일반적으로 δ-아편 수용체로 치료할 수 있는 모든 질병 상태들에 대해 아주 일반적으로 사용된다.

추가로, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 2, 3 또는 4의 사이클로헥산 유도체를 치환된 2-아미노벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 경우, R¹이 A이고, R²가 H 또는 OR¹²이거나 R²와R³이 함께 이중 결합을 형성하고, R³이 H이거나 R³과R²가 함께 이중 결합을 형성하고, R⁴가 CH₂NR¹⁴R¹⁵이고, R⁵및 R⁶이 C_1-6 알킬이고, R⁷및 R⁸이 H이며, R¹¹, R¹², R¹⁴및 R¹⁵가 위에서 정의한 바와 같은 유도체들은 제조되지 않는다. 이러한 반응은 20℃ 내지 80℃ 사이의 온도에서 바람직하게는 염산, 인산 또는 황산을 포함하는 그룹으로부터의 산의 존재하에 C_1-4 알킬 알콜 중에서 수행한다.

화학식 2 내지 4에서,

R¹⁹ , R²⁰ 및 R²¹ 은 서로 독립적으로, H, C_1-6 알콕시, O-C_3-7 사이클로알킬, O-아 릴 또는 O-헤테로사이클릴을 나타내며,

R¹⁴ 및 R¹⁵는 위에서 정의한 바와 같다.

수득한 폐환 생성물로부터의 3급 OH 그룹의 제거 및/또는 메틸 에테르 그룹의 분리는 상기 생성물을 15℃ 내지 80℃의 온도에서 산, 바람직하게는 포름산, 아세트산, 브롬화수소산/빙초산, 브롬화수소산 또는 메탄설폰산/메티오닌을 포함하는 그룹으로부터의 산과 반응시켜 수행한다.

R¹²라디칼(이때, R¹²는 수소가 아니다)의 도입은, 상응하는 폐환 생성물을 예를 들어, 칼륨 3급 부틸레이트 같은 염기의 존재하에 관련된 알킬 또는 아릴 할라이드 또는 관련된 산 클로라이드와 반응시키거나, 디메틸포름아미드 같은 유기 용매 중에서 수소화나트륨과 반응시켜 수행한다.

R¹⁴및 R¹⁵가 메틸 그룹인 화학식 2의 사이클로헥사논의 합성은 이미 DE-A 제195 47 766호에 기재되어 있다.

R¹⁴및 R¹⁵가 메틸 그룹이 아니고 그밖의 것은 상기 상세히 설명된 바와 같은 동일한 의미를 갖는 화학식 2의 사이클로헥사논은 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈을 화학식 5의 임모늄 염과 반응시키고, 이와 같이 수득한 만니히 염기(Mannich base)를 화학식 6의 유기금속 화합물과 반응시킨 다음, 보호 케탈 그룹을 산, 예를 들어, 염산을 사용하여 후속으로 분리시켜 제조할 수 있다.

화학식 5 및 6에서,

Z는 MgCl, MgBr, MgI 또는 리튬이며,

R²²는 R¹¹에 대해 정의한 바와 같다.

만니히 염기들과 화학식 6의 그리나드 화합물(이때, Z는 MgCl, MgBr 또는 MgI이다)과의 반응 또는 화학식 6의 유기리튬 화합물과의 반응은 -70℃ 내지 60℃의 온도에서 지방족 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르 및/또는 테트라하이드로푸란 중에서 수행할 수 있다. 화학식 6의 그리나드 화합물과의 반응은 동반 제제, 바람직하게는 1,2-디브로모에탄을 첨가하거나 첨가하지 않고 수행할 수 있다. Z가 Cl, Br 또는 I인 화학식 6의 유기 리튬 화합물들은 예를 들어, 헥산 중에서 n-부틸 리튬 용액과의 할로겐-리튬 교환에 의해 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

이러한 방식으로 수득한 사이클로헥산 유도체에서 메틸 에테르 그룹의 분리는 15℃ 내지 80℃의 온도에서 이러한 화합물들을 산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 브롬화수소산/빙초산, 브롬화수소산 또는 메탄설폰산/메티오닌과 반응시킴으로써 수행한다.

화학식 3의 사이클로헥산 유도체는 화학식 7의 만니히 염기와 화학식 6의 유기금속 화합물(이때, Z는 MgCl, MgBr, MgI 또는 리튬이며, R²²는 R¹¹에 대해 정의한 바와 같다)을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

화학식 3

화학식 3 및 7에서,

R¹⁴ 및 R¹⁵는 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 7의 만니히 염기와 화학식 6의 그리나드 화합물(이때, Z는 MgCl, MgBr 또는 MgI이다) 또는 화학식 6의 유기리튬 화합물과의 반응은 -70℃ 내지 60℃의 온도에서 지방산 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르 및/또는 테트라하이드로푸란 중에서 수행할 수 있다. 화학식 6의 그리나드 화합물과의 반응은 동반 제제, 바람직하게는 1,2-디브로모에탄을 첨가하거나 첨가하지 않고 수행할 수 있다. Z가 Cl, Br 또는 I인 화학식 6의 유기리튬 화합물은 예를 들어, 헥산 중의 n-부틸 리튬 용액과 할로겐-리튬 교환에 의해 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

이러한 방식으로 수득한 사이클로헥산 유도체에서 메틸 에테르 그룹의 분리는 이러한 화합물을 15℃ 내지 80℃ 사이의 온도에서 산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 브롬화수소산/빙초산, 브롬화수소산 또는 메탄설폰산/메티오닌과 반응시킴으로써 수행한다. R¹⁴ 및 R¹⁵가 메틸 그룹인 화학식 7의 만니히 염기들은 DE-A 제195 25 137호에 이미 기재되어 있다. R¹⁴ 및 R¹⁵가 메틸 그룹이 아닌 화학식 7의 만니히 염기들은 3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5.5]-운데칸-8-온을 화학식 5의 임모늄 염과 반응시킴으로써 수득한다.

화학식 4의 사이클로헥사논은, 화학식 3의 사이클로헥산 유도체를 산, 예를 들어, 염산, 포름산 또는 아세트산과 반응시킴으로써 수득한다. 이와 같이 수득한 상기 생성물의 촉매적으로 활성화된 수소(이때, 활성화 탄소 같은 지지 물질에 흡수된 백금 또는 팔라듐을 촉매로서 사용한다)를 사용한 후속적인 수소화로 화학식 4의 화합물이 제조된다. 수소화는 0.1 내지 10bar의 압력 및 20℃ 내지 80℃의 온도에서 에틸 아세테이트 또는 C_1-4 알킬 알콜 같은 용매 중에서 수행한다. 화학식 4의 화합물에서 메틸 에테르 그룹의 분리는 20℃ 내지 80℃의 온도에서 브롬화수소산 또는 브롬화수소산/빙초산과의 반응에 의해 수행된다.

화학식 4

R¹이 A이고, R²가 H 또는 OR¹²이거나, R²와R³이 함께 이중 결합을 형성하고, R³이 H이거나, R³과 R²가 함께 이중결합을 형성하고, R⁴가 CH₂NR¹⁴R¹⁵이고, R⁵ 및 R⁶이 C_1-6알킬이고, R⁷ 및 R⁸이 H이며, R¹¹, R¹², R¹⁴및 R¹⁵ 라디칼이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 아크리딘 유도체는 바람직하게는 용매 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 20℃ 내지 80℃ 사이의 온도에서 3,3-디알킬-3,4-디하이드로-2H-아크리딘-1-온 유도체[W. Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 550, 160, (1942)]를 화학식 5의 염화임모늄과 반응시킴으로써 제조한다. 이로부터 생성되는 만니히 염기들을 -70℃ 내지 +60℃의 온도에서 지방족 에테르 예를 들어, 디에틸 에테르 및/또는 테트라하이드로푸란 중에서 화학식 6의 유기금속 화합물과 반응시킨다. 이러한 방식으로 수득한 생성물에서 3급 OH 그룹의 제거 및/또는 메틸 에테르 그룹의 분리는 20℃ 내지 100℃의 온도에서 포름산, 아세트산, 브롬화수소산/빙초산, 브롬화수소산 또는 메탄설폰산/메티오닌을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 생성물 중의 지방족 이중 결합의 촉매적으로 활성화된 수소(지지 물질, 예를 들어 활성화 탄소 상에 흡수된 백금 또는 팔라듐을 촉매로서 사용할 수 있다)에 의한 수소화는 R¹이 A이고, R²가 H이고, R³이 H이고, R⁴가 (CH₂)N(CH₃)₂이고, R⁵가 CH₃이고, R⁶이 CH₃이며, R⁷및 R⁸이 H인 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 생성시킨다. 반응은 0.1 내지 10bar의 압력 및 20℃ 내지 80℃의 온도에서 아세트산, 에틸 아세테이트 또는 C_1-4 알킬 알콜 같은 용매 중에서 수행한다.

R¹²라디칼(이때, R¹²는 수소가 아니다)의 도입은, 예를 들어, 칼륨 3급 부틸레이트와 같은 염기의 존재하에, 또는 유기 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨의 존재하에서 상응하는 폐환 생성물들을 관련 알킬 또는 아릴 할로겐화물과 반응시키거나 관련 산 염화물과 반응시킴으로써 달성된다.

화학식 1의 화합물은 공지된 방법으로 생리학적으로 허용되는 산(염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산)을 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다. 염 형성은 바람직하게는 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤 및/또는 2-부타논 같은 용매에서 수행한다. 수용액 중의 트리메틸클로로실란이 하이드로클로라이드의 제조에 특히 적합하다.

δ-아편 수용체 결합 연구

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 δ-아편 수용체에 대한 친화도를 측정하기 위한 시험들이 뇌막 균질물(meninx homogenates)(수컷 위스타 랫트로부터 취한, 소뇌 및 연수를 제거한 랫트 뇌의 균질물)에 대해 수행되었다.

이러한 목적을 위해서, 갓 준비한 랫트 뇌들을 얼음에서 차게 유지하면서 트리스-HCl(pH 7.4) 50mmole/l 중에서 각각 균질화시키고, 5000g 및 40℃에서 10분 동안 원심분리시킨다. 상청액을 덜어내어 제거하고, 트리스-HCl(pH 7.4) 50mmole/l 중에 다시 넣어 막 침전물을 균질화시킨 후, 상기 균질물을 후속적으로 20,000g 및 40℃에서 20분 동안 원심분리시킨다. 이러한 세척 단계를 다시 반복한다. 이 후, 상청액을 제거하고 막 침전물을 냉각시킨 트리스-HCl(pH 7.4) 50mmole/l, 글리세롤(w/v) 20%, 바시트라신(w/v)(pH 7.4) 0.01% 중에서 균질화시키고, 이의 분취물을 시험에 필요할 때까지 냉동시킨다. 수용체 결합 시험을 위해서, 분취물을 해동시켜 결합 시험 완충액과 1:10으로 희석시킨다. 소 혈청 알부민 0.1(w/v)을 보충시킨, 트리스-HCl 50μmole/l, MgCl₂(pH 7.4) 5μmole/l의 용액을 결합 시험에서 완충액으로 사용하며; [³H]-2-D-Ala-델토르핀 II 1nmole/l를 방사성 리간드로서 사용한다. 비특이적 결합 비율은 날록손(naloxon) 10μmole/l의 존재하에 측정한다.

추가의 배치에서, 본 발명에 따르는 화합물을 일련의 농도로 첨가하고 이의 특이적 결합 위치로부터 방사성 리간드의 치환을 측정한다. 각각 3회 중복해서 시험한 관련 배치들을 37℃에서 90분 동안 항온 처리하고, 후속적으로 수거하여 유리 섬유 필터(GF/B)를 통한 여과에 의해 막 균질물에 결합된 방사성 리간드를 측정한다. 유리 섬유 필터 디스크를 건조시키고, 이의 방사능을 섬광체(scintillator)를 첨가한 후 β-계수기로 측정한다.

δ-아편 수용체에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 친화도는 비선형 회귀를 사용하여, 질량 작용의 법칙에 따라 IC₅₀ 값으로서 측정한다. K_i 값들을 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prussoff equation)을 사용하여 IC₅₀ 값으로부터 산출한다. 표 1의 K_i 값들을 서로 독립적인 3회 시험의 평균 값±표준 편차로서 나타낸다.

화합물	δ-아편 수용체 결합 K_i(nM/l)
[1-(3-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드	133nM±15nM
rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드	127nM±12nM
[3-(2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드	3.84nM±1.59nM
rac-트랜스-[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드	4.17nM±0.99nM
rac-시스-[2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)]-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-1-올 하이드로클로라이드	60.2nM±14.2nM
3-(2-디메틸아미노메틸-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)-페놀 하이드로클로라이드	29.0nM±3.4nM

실시예

제조한 화합물들의 수율은 최적화되지 않았다.

모든 온도는 보정되지 않은 값으로 나타낸다.

제조원(E. Merck, 다름슈타트)으로부터 공급된 실리카 겔 60(0.040-0.063mm)은 컬럼 크로마토그래피용 정지상으로서 사용하였다.

박막 크로마토그래피 연구는 제조원(E. Merck, 다름슈타트)으로부터 공급된 실리카 겔 60 F 24로 제조된 즉시 사용가능한 HPTLC 판들을 사용하여 수행하였다.

모든 크로마토그래피 시험용 이동상의 혼합물 비율은 항상 용적/용적(v/v)으로 나타낸다.

RT는 실온을 나타내고; m.p.는 융점을 나타내며; 용어 "에테르"는 디에틸 에테르를 나타낸다.

특별한 언급이 없는 한, 비점 범위 50℃ 내지 70℃의 석유 에테르를 사용하였다.

실시예 1

rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드 및 rac-시스-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐) ]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-3-올 하이드로클로라이드

하이드로클로라이드로서 rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-4-(3-메톡시-페닐)]-사이클로-헥사논 4.8g 및 2-아미노벤즈알데하이드 6.0g을 질소하에 20℃에서 메탄올 200ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 후속적으로 80℃까지 가열하고 상기 온도에서 1N 염산 20ml로 처리한다. 추가로 48시간 후, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 200ml로 처리한 다음, 포화 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시킨다. 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/메탄올(4/1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 제1 분획은 비결정질의 베이지색 고체로서 rac-시스-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-3-올 염기 1.2g을 함유한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해서, 상기 고체를 가열하면서 아세톤 50ml에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량으로 처리한다. 백색 결정 형태의 rac-시스-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-3-올 하이드로클로라이드 1.0g(이론치의 32%)을 수득한다; 융점 175℃ 내지 180℃.

제2 분획은 rac-시스-[3-디메틸-아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 염기 2.0g을 마찬가지로 비결정질의 베이지색 고체로서 수득한다. 고체를 아세톤 200ml 중의 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량과 반응시켜 백색 결정 형태의 rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시 -페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드 1.9g(이론치의 61.3%)을 수득한다; 융점 181℃ 내지 183℃.

실시예 2

rac-트랜스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드 및 rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-하이드록시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드

실시예 1에서와 같이 rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-4-(3-메톡시-페닐)]-사이클로헥사논 대신에 rac-트랜스-[3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-4-(3-메톡시-페닐)]-사이클로헥사논 및 rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-4-(3-메톡시-페닐)]-사이클로헥사논과 같은 사이클로헥사논들을 사용하여, 실시예 1에서 기재되어 있는 방법을 사용함으로써 하기 화합물들을 수득한다:

rac-트랜스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(융점: 186℃ 내지 190℃) 및

rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(융점: 250℃ 초과).

두 경우 모두에서, rac-시스-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-3-올 하이드로클로라이드와 유사한 화합물은 수득되지 않는다.

실시예 3

[3-디메틸아미노메틸-2-(3-하이드록시-페닐)]-3,4-디하이드로-아크리딘-1-엔 하이드로클로라이드 및 [3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-3,4-디하이드로-아크 리딘-1-엔 하이드로클로라이드

rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 염기 3.65g을 실온에서 메탄설폰산 20ml 및 메티오닌 2.2g으로 처리한다. 반응 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반하고, 용액을 진공하에 증발 건조시킨 후, 고체를 물에 용해시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 채운 다음, 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 알칼리화시킨다. 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 200ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 용매를 제거한다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/메탄올(6/1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 제1 생성물 분획은 [3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-3,4-디하이드로-아크리딘-1-엔 염기 0.3g을 함유한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해서, 비결정질의 고체를 아세톤 50ml에 용해시키고 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량으로 처리한다. 베이지색 결정성 고체 형태의 [3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-3,4-디하이드로-아크리딘-1-엔 하이드로클로라이드 0.3g(이론치의 7.9%)을 수득한다(융점: 195℃ 내지 197℃). 제2 생성물 분획은 3-디메틸-아미노메틸-2-(3-하이드록시-페닐)]-3,4-디하이드로-아크리딘-1-엔 염기 2.2g을 수득하며, 이를 트리메틸-클로로실란/물 등몰량과 반응시켜 표제 화합물 [3-디메틸아미노메틸-2-(3-하이드록시페닐)]-3,4-디하이드로아크리딘-1-엔 하이드로클로라이드 2.1g(이론치의 57.5%)으로 전환시킨다(융점: 200℃ 내지 204℃).

실시예 4

[1-(3-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드 및 [3-(3-메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드

단계 1:

rac-시스-[9-디메틸아미노메틸-8-(3-메톡시-페닐)]-3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5.5]운데칸-8-올

마그네슘 조각 36g을 교반하면서 무수 테트라하이드로푸란 100ml에 현탁시키고, 상기 현탁액에 무수 질소를 통과시킨다. 무수 테트라하이드로푸란 200ml에 용해되어 있는 m-브로모아니졸 280g을 60℃에서 후속적으로 적가한다. 브로모아니솔 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 무수 테트라하이드로푸란 1000ml에 용해되어 있는 9-디-메틸아미노메틸-3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5.5]운데칸-8-온 244g을 15℃ 내지 20℃에서 후속적으로 부가한다. 반응 혼합물을 빙냉시키면서 밤새 교반하고, 빙냉시키면서 포화 염화암모늄 용액 1000ml로 처리한다. 수성 상을 매회 에테르 250ml를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상들을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물이 결정화될 때까지 잔사를 석유 에테르로 처리한다. 백색 결정 형태의 rac-시스-[9-디메틸아미노메틸-8-(3-메톡시-페닐)]-3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5.5]운데칸-8-올 150g(이론치의 41%)을 수득한다; 융점: 91℃ 내지 93℃.

단계 2:

단계 1의 생성물 18g을 무수 질소하에 메탄올 200ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 하이드로클로라이드로서 2-아미노벤즈알데하이드 7.7g으로 처리하고, 후속적으로 80℃까지 가열한다. 1N 염산 400ml를 첨가한 후, 반응 용액을 8일 동안 80℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml로 희석하고, 빙냉시키면서 농축된 수산화나트륨 용액으로 알칼리화한다. 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(4/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 제1 생성물 분획은 베이지색 결정 형태의 [3-(3-메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 염기 5.4g을 함유한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해서, 고체를 가열하면서 아세톤 200ml에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량으로 처리한다. [3-(3-메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 5.2g(이론치의 28.3%)을 수득한다(담황색 결정, 융점: 201℃ 내지 204℃). 제2 분획으로서 [1-(3-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸-아민 염기 4.4g을 비결정질의 베이지색 고체 형태로 수득한다. 하이드로클로라이드를 방출하기 위해서, 고체를 가열하면서 아세톤 200ml에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량으로 처리한다. 담황색 결정 형태의 [1-(3-메톡시-페닐)-3,4-디-하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드 4.2g(이론치의 22.90%)을 수득한다; 융점: 195℃ 내지 198℃.

실시예 5

[3-(2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드

[1-(3-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 염기 5.4g을 실온에서 메탄설폰산 40ml 및 메티오닌 5.4g으로 처리한다. 반응 혼합물을 20℃에서 10일 동안 교반하고, 진공하에 증발 건조시킨다. 고체를 물에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 채운 다음, 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 알칼리화한다. 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 200ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발 건조시킨다. [3-(2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 염기 2.4g을 수득한다. 가열하면서 상기 비결정질의 황색 고체를 아세톤에 용해시키고, 당해 용액을 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량으로 처리하여, 담황색 결정 형태의 [3-(2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드 2.3g(이론치의 48%)을 수득한다(융점: 250℃ 초과).

실시예 6

3-(2-디메틸아미노메틸-1,2-디하이드로-아크리딘-3-일]-페놀

[1-(3-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 대신에 [3-(3-메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민을 사용하여, 실시예 5에서 기재되어 있는 방법을 사용하여 실시예 5에 상응하는 하기 화합물을 수득한다:

[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2-디하이드로-아크리딘-3-일]-페놀(융점: 202℃ 내지 206℃).

실시예 7

rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드 및 rac-트랜스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드

단계 1:

[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-엔-온

실시예 4의 단계 1로부터의 생성물 56g을 교반하면서 질소 대기하에서 테트라하이드로푸란 370ml에 용해시킨다. 농축된 염산 150ml와 물 150ml와의 혼합물을 빙냉시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 200ml로 희석시킨 다음, 포화 수산화나트륨 용액으로 알칼리화한다. 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상들을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사성 오일을 아세톤 200ml에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량으로 처리한다. 하이드로클로라이드로서 담황색 결정 형태의 [4-디메틸-아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-사이클로헥스-2-엔-온 38.3g을 수득한다. 염기를 방출시키기 위해서, 고체를 빙냉시키면서 물에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 채운 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 알칼리화한다. 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후에, 표제 화합물 36g(이론치의 88.7%)을 황색 오일로서 수득한다.

단계 2:

rac-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-사이클로헥사논

단계 1의 생성물 28.5g을 무수 메탄올 250ml에 용해시킨다. 교반과 함께 뱃치 상에 무수 질소를 통과시키면서 촉매로서 팔라듐화 탄소 2.8g(10%)을 첨가한다. 상기 뱃치를 후속적으로 0.2bar의 압력 및 20℃의 온도에서 5시간 동안 수소화시킨다. 여과 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/메탄올/디이소프로필 에테르(4/1/5)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 제1 생성물 분획으로서 오일 형태의 rac-시스-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-사이클로헥사논 7.2g(이론치의 25.4%)을 수득한다. 제2 생성물 분획은 마찬가지로 오일로서 rac-트랜스-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-사이클로헥사논 7.4g(이론치의 26.1%)을 수득한다.

단계 3:

rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2--일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드 및 rac-트랜스[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드

교반과 함께 배치 상에 무수 질소를 통과시키면서 rac-트랜스-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-사이클로헥사논 2.6g을 에탄올 100ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 하이드로클로라이드로서 2-아미노벤즈알데하이드 3.2g으로 처리하고, 80℃까지 가열한다. 1N 염산 11ml를 상기 온도에서 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 2일 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고, 빙냉시키면서 농축된 수산화나트륨 용액으로 알칼리화한다. 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(4/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 제1 생성물 분획은 베이지색 결정 형태의 rac-트랜스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 염기 2.1g을 함유하며, 이를 트리메틸클로로실란/물 등몰량으로 처리하여 표제 화합물 rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드 2g(이론치의 52.6%)(담황색 결정, 융점: 184℃ 내지 187℃)로 전환시킨다. 제2 분획은 rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2- 일-메틸]-디메틸아민 염기 0.4g을 함유한다. 하이드로클로라이드를 방출시키기 위해서, 상기 고체를 가열하면서 아세톤 50ml에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량으로 처리한다. 담황색 결정 형태의 하이드로클로라이드 rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 0.4g(이론치의 10.5%)을 수득한다; 융점: 167℃ 내지 170℃.

실시예 8

rac-시스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드 및 rac-시스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드 로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드

실시예 7에서와 같이 rac-트랜스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 대신에 rac-시스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민을 사용하여, 실시예 7에 기술된 방법을 사용함으로써 하기 화합물들을 수득한다:

rac-시스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(융점: 118℃ 내지 120℃) 및

rac-시스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(융점: 210℃ 내지 213℃).

실시예 9

rac-트랜스-[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드

rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 염기 1g을 실온에서 메탄설폰산 8ml 및 메티오닌 1g으로 처리한다. 반응 혼합물을 20℃에서 10일 동안 교반한 후, 진공하에서 증발 건조시킨다. 고체를 물에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 채운 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 알칼리화한다. 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 200ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발 건조시킨다. rac-트랜스-[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-1-일)]페놀 염기 0.5g을 수득한다. 가열하면서 비결정질의 황색 고체를 아세톤에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량으로 처리하여 rac-트랜스-[3-(2-디메틸-아미노-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드 0.5g(이론치의 52%)을 수득한다(담황색 결정, 융점: 240℃).

실시예 10

rac-트랜스-[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-3-일)]-페놀

실시예 9에서와 같이 rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 대신에 rac-트랜스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민을 사용하여, 실시예 9에서 기재되어 있는 방법을 사용하여 하기 화합물을 수득한다:

rac-트랜스-[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-3-일)]-페놀.

실시예 11

3-(2-디메틸아미노메틸-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)-페놀 하이드로클로라이드

단계 1:

2-디메틸아미노메틸-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-2H-아크리딘-1-온

무수 아세토니트릴 12ml 중의 3,3-디메틸-3,4-디하이드로-2H-아크리딘-1-온[W. Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 550, 160(1942)] 용액 2.25g을 N,N-디메틸메틸렌-임모늄 클로라이드 0.95g 및 아세틸 클로라이드 1방울로 처리하고, 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반한다. 상기 뱃치를 증류수 30ml로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 수성 상을 고체 탄산칼륨(pH 9)을 첨가하여 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 추출액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발 건조시킨다. 담황색 오일 형태로 잔류하는 표제 화합물 0.92g(이론치의 32.5%)을 수득한다.

단계 2:

rac-시스-[2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)]-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-1-올

무수 테트라하이드로푸란 12ml 중의 3-브로모아니졸 용액 0.75g을 교반과 함께 배치 상에 무수 질소를 통과시키면서 -50℃에서 n-헥산 중의 1.6M의 n-부틸리튬 용액 2.5ml를 적가하여 처리한다. 첨가를 완결한 후, 상기 뱃치를 30분 동안 추가로 교반하고, 무수 테트라하이드로푸란 2ml 중의 단계 2의 생성물 0.85g 용액을 적가한다. -50℃에서 2시간 동안 1회 반응시킨 후, 상기 배치를 10% 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 염산 상을 탄산칼륨으로 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발 농축한다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/메탄올(9/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 0.47 g(이론치의 40%)을 점성 덩어리로서 수득한다.

단계 3:

단계 2의 생성물 0.39g, 메탄설폰산 2ml 및 메티오닌 0.227g의 혼합물을 20℃에서 9일 동안 교반한 후, 40℃에서 10일 동안 추가로 교반한다. 상기 뱃치를 후속적으로 얼음으로 처리하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 알칼리화한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 후속적으로 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 n-헥산으로 처리하여 침전된 고체를 분리하고, 진공하에서 건조시킨다(수율: 0.26g). 고체를 가열하면서 아세톤 12ml와 테트라하이드로푸란 35ml와의 혼합물에 용해시키고, 트리메틸클로로실란 및 물 등몰량을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 240℃에서 분해와 함께 용융되는 결정 형태의 표제 화합물 0.175g(이론치의 44.3%)을 수득한다.

본 발명의 신규한 아크리딘 유도체는 δ-아편 수용체들에 대한 현저한 친화도를 나타내는 진통 효능을 갖는 물질이다.

Claims

화학식 1의 아크리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 1

화학식 1에서,

R¹이 A(여기서, A는
이고, R¹¹은 H, OH, C_1-6 알콕시, O-C_3-7 사이클로알킬, O-아릴 또는 O-헤테로사이클릴이다)이면서,

R²가 H 또는 OR¹²(여기서, R¹²는 H, C_1-6 알킬, 아릴 또는 COR¹³이고, R¹³은 C_1-6 알킬 또는 아릴이다)이거나, R²와 R³이 함께 이중 결합을 형성하고,

R³이 H이거나, R³과R²가 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁴가 CH₂NR¹⁴R¹⁵(여기서, R¹⁴및 R¹⁵는 서로 동일하거나 상이하고, C_1-6 알킬, 아릴 또는 C_3-7 사이클로알킬이다)이고,

R⁵가 H 또는 C_1-6 알킬이고,

R⁶이 H 또는 C_1-6 알킬이고,

R⁷이 H이며,

R⁸이 H이거나;

R³이 위에서 정의한 바와 같은 A이면서,

R¹이 H이거나, R¹과R⁴가 함께 이중 결합을 형성하고,

R²가 H이고,

R⁴가 H 또는 OR¹²(여기서, R¹²는 위에서 정의한 바와 같다)이거나, R⁴와 R¹이 함께 이중 결합을 형성하거나, R⁴와R⁵가 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁵가 H이거나, R⁵와 R⁴가 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁶이 CH₂NR¹⁴R¹⁵(여기서, R¹⁴및 R¹⁵는 위에서 정의한 바와 같다)이고,

R⁷이 H이며,

R⁸이 H이거나;

R⁵가 위에서 정의한 바와 같은 A이면서,

R¹이 H이고,

R²가 H이고,

R³이 H이거나, R³과 R⁶이 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁴가 H이고,

R⁶이 H 또는 OR¹²(여기서, R¹²는 위에서 정의한 바와 같다)이거나, R⁶과 R³이 함께 이중 결합을 형성하거나, R⁶과 R⁷이 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁷이 H이거나, R⁷과 R⁶이 함께 이중 결합을 형성하고,

R⁸은 CH₂NR¹⁴R¹⁵(여기서, R¹⁴및 R¹⁵는 위에서 정의한 바와 같다)이고,

R⁹및 R¹⁰은 서로 동일하거나 상이하고, H, OH, C_1-6 알콕시, Cl, F, CF₃, CN, COOH, CONR¹⁷R¹⁸(여기서, R¹⁷ 및 R¹⁸은 서로 동일하거나 상이하고, C_1-6 알킬 또는 아릴이다) 또는 COOR¹⁶(여기서, R¹⁶은 C_1-6 알킬 또는 아릴이다)이고,

Y가 C인 경우, X는 N이거나, Y가 N인 경우, X는 C이고,

여기서, 아릴 그 자체 또는 O-아릴 중의 아릴은 페닐 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, OH, F, Cl, CF₃, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알킬렌, 피롤리딘, 피란, 티올란, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 또는 페닐에 의해 일치환되거나 다치환된 페닐 그룹을 나타내고,

O-헤테로사이클릭 중의 헤테로사이클릭은 피롤리딘, 피란, 티올란, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진 또는 퀴나졸린을 나타낸다.
제1항에 있어서, R¹⁴및 R¹⁵가 서로 동일하거나 상이하며, C_1-6 알킬임을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
제1항에 있어서, R¹¹이 OH 또는 C_1-6 알콕시임을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 A이고, R¹¹이 OH 또는 C_1-6 알콕시이며, R¹⁴및 R¹⁵가 서로 독립적으로 C_1-6 알킬임을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
제1항에 있어서, R³이 A이고, R¹¹이 OH 또는 C_1-6 알콕시이며, R¹⁴및 R¹⁵가 서로 독립적으로 C_1-6 알킬임을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
제1항에 있어서, R⁵가 A이고, R¹¹이 OH 또는 C_1-6 알콕시이며, R¹⁴및 R¹⁵가 서로 독립적으로 C_1-6 알킬임을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
제1항에 있어서,

rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드;

rac-시스-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-3-올 하이드로클로라이드;

[3-디메틸아미노메틸-2-(3-하이드록시-페닐)]-3,4-디하이드로-아크리딘-1-엔 하이드로클로라이드;

rac-트랜스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드;

rac-시스-[3-디메틸아미노메틸-2-(3-하이드록시페닐)]-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-올 하이드로클로라이드;

[1-(3-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

[3-(3-메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

[3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)]-3,4-디하이드로-아크리딘-1-엔 하이드로클로라이드;

rac-트랜스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

rac-시스-[1-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

rac-트랜스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

rac-시스-[3-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-2-일-메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드;

[3-(2-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드;

[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2-디하이드로-아크리딘-3-일]-페놀;

rac-트랜스-[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-3-일)]-페놀;

rac-트랜스-[3-(2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-1-일)]-페놀 하이드로클로라이드;

rac-시스-[2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)]-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-1-올 하이드로클로라이드; 및

3-(2-디메틸아미노메틸-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-아크리딘-1-일)-페놀 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 화학식 1의 화합물.
화학식 2, 3 또는 4의 사이클로헥산 유도체를 산의 존재하에 에틸 아세테이트 또는 C_1-4 알킬 알콜을 포함하는 그룹으로부터의 용매 속에서, 치환된 2-아미노벤즈알데하이드와 반응시키고, 수득된 폐환 생성물을 산과 반응시킴으로써, 폐환 생성물로부터 3급 OH 그룹을 제거하거나 메틸 에테르 그룹을 분리시키거나 또는 폐환 생성물로부터 3급 OH 그룹을 제거하고 메틸 에테르 그룹을 분리시켜 화학식 1의 아크리딘 유도체를 제조함을 특징으로 하는, 화학식 1의 아크리딘 유도체의 제조방법.

화학식 1

화학식 2

화학식 3

화학식 4

화학식 1에서,

R¹ 내지 R¹⁰은 제1항에서 정의한 바와 같으나, 당해 제조방법으로 제조할 수 있는 화학식 1의 아크리딘 유도체는 R¹이 A이고, R²가 H 또는 OR¹²이거나 R²와R³이 함께 이중 결합을 형성하고, R³이 H이거나 R³과R²가 함께 이중 결합을 형성하고, R⁴가 CH₂NR¹⁴R¹⁵이고, R⁵및 R⁶이 C_1-6 알킬이고, R⁷및 R⁸이 H이며, R¹¹, R¹², R¹⁴및 R¹⁵가 제1항에서 정의한 바와 같은 유도체들은 포함되지 않으며,

화학식 2 내지 4에서,

R¹⁹, R²⁰및 R²¹은 서로 독립적으로 H, C_1-6 알콕시, O-C_3-7-사이클로알킬, O-아릴 또는 O-헤테로사이클릴이며,

R¹⁴및 R¹⁵는 제1항에서 정의한 바와 같고,

여기서, O-아릴 중의 아릴은 페닐 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, OH, F, Cl, CF₃, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알킬렌, 피롤리딘, 피란, 티올란, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 또는 페닐에 의해 일치환되거나 다치환된 페닐 그룹을 나타내고,

O-헤테로사이클릭 중의 헤테로사이클릭은 피롤리딘, 피란, 티올란, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진 또는 퀴나졸린을 나타낸다.
제1항에 따르는 화학식 1의 아크리딘 유도체들을 활성 성분으로 포함하는, 진통제로서 유용한 약제학적 조성물.
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