MXPA98010483A - Benzocicloalquenos heterociclicos sustituidos y su empleo como sustancias analgesicamente activas - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con benzocicloalquenos heterocíclicos sustituidos de la fórmula general I, o sus sales farmacéuticamente aplicables, un procedimiento para su preparación, asícomo su empleo como analgésicos.

Description

3ENZ0CICL0ALQUKN0S HETERCCICLICOS SUSTITUIDOS Y SU ?MP ?O COMO SUSTANCIAS ANALGÉSICAMENTE ACTIVAS Descripción de la Invención La invención se relaciona con benzocicloalquenos heterociclicos sustituidos de la fórmula general (I) en donde R1 significa OH, C?_6-alcoxi, -O- (C3-7) -cicloalquilo; R2 significa C?-6-alquilo; R3 significa C?-6-alquilo, - (CH2) 1-2-arilo, -(CH2)?_2- heterociclilo, -CH2-CH=C (R6)2, -CH2- (C3-7) -ciclo- alquilo; R4 y R5, iguales o diferentes uno de otro significan H, Cl, F, CF3, C?-6-alquilo, OH, C?-6-alcoxi, 0-(C3_7)- cicloalquilo, - (CH2) 0-2-arilo, -O- (CH2) 0-2-arilo, a, ß- o ß,? -O- (c- ) i.-2-Q- r hetercciclilc, a, ß-c ß,? -oenzo ins stituí o, IGCG.C- o dis stituído con Cl, F, CF3, OH, C?-6-alquilo, C?_6-alcoxi, -CON(R6R7); R6 significa H, C?-6-alquilo, R7 significa H, C?-6-alquilo, - (CH2) 0-2-arilo, -CH2- (C3-7) -cicloalquilo, o R6 y R7 juntos significan (-CH2-)5-7 o, (-CH2)2-0- (CH2)2-X significa O, S, SO, S02, e Y significa -(CH2)?-2-, -CH2-C (CH3) 2-, o -C(CH3)2-o las sales farmacéuticamente aplicables de los mismos, así como con un procedimiento para la preparación y, el empleo como medicamento.

Los opioides clásicos como la morfina son bien efectivos en la terapia de dolores fuertes hasta fortísimos. Sin embargo, su aplicación se restringe debido a sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómito, sedación y estreñimiento, y a que se desarrolla una tolerancia. Además son menos efectivos en el caso de dolores neuropáticos o incidenciales, de los que sufren particularmente los pacientes con tumores. Los opioides desarrollan su actividad analgésica mediante ligamiento a receptores fijos de las membranas, que pertenecen a la familia de los así denominados receptores acoplados a proteina G. La caracterización bioquímica y farmacológica de subtipos de éstos receptores ha despertado ahora la esperanza de que los opioides específicos a los subtipos cuentan con otro perfil de actividad/efectos secundarios que, por ejemplo, la morfina. En tanto que la morfina se liga selectivamente a los así denominados µ-receptores, las encefaliñas endógenas se caracterizaron como péptidos d-selectivos. Otras investigaciones farmacológicas entretanto han vuelto probable la existencia de varios subtipos de éstos receptores de opioides (µi, µ2, Ki, 2, ?3, di y d2) . Los conocimientos sobre el significado fisiológico de las sustancias selectivas de los d-receptores fueron ampliados de manera considerable debido al descubrimiento del antagonista no peptídico naltrindol. Por ejemplo, esta establecido ahora que los d-agonistas cuentan con un potencial anticonceptivo independiente. Aparte de una multitud de estudios experimentales llevados a cabo con animales, existe con respecto a ello también una investigación con el agonista peptídico D-alanina2-D-leucina5-encefalina (DADL) en pacientes con cáncer, en los cuales la morfina ya no tenía un efecto analgésico. Al ser administrado en forma intrarraquídea, el DADL mostró un efecto analgésico prolongado. Los agonistas d y µ se diferencian claramente por su forma de interacción con el "antagonista endógeno de opioides" denominado colecistocinina (CKK) . Aparte de éste perfil diferente de la actividad también podría ser diferente el perfil de los efectos secundarios de los d-agonistas con respecto al de los µ-agonistas, por ejemplo por una menor depresión respiratoria. Potencialmente éstos compuestos se pueden aplicar terapéuticamente como analgésicos o, más genéricamente, en todos los estados patológicos que comunmente se tratan con d-agonistas de los receptores opiáceos. La tarea en que se basa la invención consistió por lo tanto en encontrar sustancias analgésicamente activas cuya actividad biológica fuese transmitida parcialmente o predominantemente a través de d-agonistas de receptores opiáceos. Con los compuestos heterocíclicos de benzocicloalqueno de la presente invención se satisfacen éstos requisitos. Son objeto de la invención benzocicloalquenos heterocíclicos de la fórmula general (I) en donde R1 significa OH, C?_6-alcoxi, -O- (C3-7) -cicloalquilo; R2 significa C?_6-alquilo; R3 significa C?-6-alquilo, - (CH2) ?_2-arilo o, -(CH2)?_2- heterociclilo, -CH2-CH=C(R6)2, -CH2- (C3-7) -ciclo- alquilo; R4 y R5, iguales o diferentes uno de otro significan H, Cl, F, CF3, Ci-e-alquilo, OH, Ci-ß-alcoxi, 0-(C3-7)- cicloalquilo, - (CH2) 0-2-arilo, -O- (CH2)0-2-arilo, a,ß- o ß,? -O- (CH2)?_2-0-, heterociclilo, a,ß-o ß,? -benzo insustituído, mono- o disustituído con Cl, F, CF3, OH, Ci-e-alquilo, C?_6-alcoxi, -CON(R6R7); R6 significa H, C?_6-alquilo R7 significa H, Ci-e-alquilo, - (CH2)o-2-arilo, -CH2- (C3_ ) -cicloalquilo, o R6 y R7 juntos significan (-CH2-)5-7 o, (-CH2)2-0- (CH2)2-X significa O, S, SO, S02, e Y significa -(CH2)?-2-, -CH2-C(CH3)2-, o -C(CH3)2-o sales farmacéuticamente aplicables de los mismos. Se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general I en los que X O, S o SO e Y -(CH2)?-2- y, R1 a R7 tienen el significado de acuerdo con la definición de la fórmula general I, o X O, Y -(CH2)?-.2- y, R1 a R7 tienen el significado de acuerdo con la definición de la fórmula general I, o R4 y R5, iguales o diferentes uno de otro -0- (CH2)o-2-arilo, - (CH2) 0-2_arilo o heterociclilo y, R1 a R3, R6, R7, X e Y tienen el significado como se definió en lo que precede, o R1 Ci-e-alcoxi o -0- (C3-7) -cicloalquilo, R4 y R5, iguales o diferentes uno de otro - (CH2) 0-2-arilo o heterociclilo, R2, Rf, R6, R7, X e Y tienen el significado como se definió en lo que precede, o R1 OH o C?-6-alcoxi y, R2 a R7, X e Y tienen el significado como se definió en lo que precede, o Y -(CH2)?-2-, R2 Ci-e-alquilo, X, R1 y R3 a R7 tienen el significado de acuerdo a la fórmula general I, o Y -(CH2)?-2-/ R1 OH o Ci-e-alcoxi, R2 y R3 C?-6-alquilo, X y R4 á R7 tienen el significado de acuerdo a la fórmula general I, o Y -(CH2)?-2-, R1 OH, R2 y R3 C?-6-alquilo, X 0 y, R4 a R7 tienen el significado de acuerdo a la fórmula general I. En la presente invención la expresión "C?-6-alquilo" significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono. A guisa de ejemplo se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec. -butilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo. Dentro del cuadro de la presente invención la expresión "C?-6-alcoxi" significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono según precedentemente definido, los cuales están ligados a través del átomo de oxígeno. Dentro del cuadro de la presente invención la expresión "arilo" significa fenilo insustituido o monosutituido o polisustituido de OH, F, Cl, CF3, C?-6-alquilo, Ci-ß-alcoxi, C3^7-cicloalquilo, C2_6-alquileno, heterociclilo o fenilo. La expresión eventualmente también puede significar naftilo. Baja la expresión "heterociclilo" se entienden dentro del cuadro de la presente invención los compuestos heterocíclicos saturados o insaturados de 5 o 6 eslabones, eventualmente provistos con un sistema arilo unido por condensación, que contienen 1 o 2 heteroátomos del grupo nitrógeno, oxígeno y/o azufre. A guisa de ejemplo podemos enumerar como heterociclilos saturados 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 1, 2-oxatiolano, pirrolidina y piperazina. Como ejemplo del grupo de los heterociclilos insaturados se pueden enumerar dentro del marco de la presente invención furano, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, 1,3-tiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, ?-pirano, ?-tiapirano, piradizina, pirazina, 1,4-tiazina, quinolina, isoquinolina y quinazolina.

Por "compuesto silanilo" se entienden dentro del marco de la presente invención trialquilsililos o triarilsililos, dialquilarilsililos o diarilalquilsililos, que se emplean como grupo protegido para la función hidroxi. Mencionaremos a manera de ejemplo trietilsililo, tripropilsililo, dimetil-fenilsililo, di-ter-butilfenil-sililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, ter-butil-di etilsililo, ter-butil-difenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo o propil-difenilsililo. También es objeto de la invención un proceso para la preparación de los benzocicloalquenos heterocíclicos sustituidos de la fórmula general (I), el cual se caracteriza por la reacción de un alcohol terciario de la fórmula general (II) : n) en donde R1 a R7, X e Y tienen el mismo significado que en la fórmula (I), con ácidos orgánicos o inorgánicos semiconcentrados o concentrados, prefiriéndose especialmente ácido fórmico o ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0°C y 100°C, de preferencia a +50°C, siendo que los alcoholes terciarios de la fórmula general (II) se obtienen procediendo de manera que se hacen reaccionar bases de Mannich de la fórmula general (III) en donde R2, R3, X e Y tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y, R8 se define como R4 y R9 se define como R5, excepto que una función hidroxi eventualmente existente se encuentra presente en forma protegida como grupo benciloxi o silaniloxi, con un compuesto metalorgánico de la fórmula (IV) (IV), en la que Z representa MgCl, MgBr, Mgl o Li y R10 tiene el significado de acuerdo a R1, excepto que una función hidroxi eventualmente existente se encuentra presente en forma protegida como compuesto benciloxi o silaniloxi, por ejemplo como ter-butildifenilsililoxi, para obtener un compuesto de la fórmula lia y éstos se transforman entonces en un compuesto de la fórmula (II) . La reacción de los compuestos III y IV se lleva a cabo en un éter alifático, por ejemplo éter dietílico y/o tetrahidrofurano, a tamperaturas entre -70°C y + 60°C. Para éste propósito, los compuestos de la fórmula IV en los que Z representa un átomo de litio se obtienen mediante intercambio de halógeno-litio con la ayuda de, por ejemplo, una solución de n-butillitio/n-hexano, a partir de compuestos de la fórmula (IV) en los que Z significa Br o I. Para la reacción de un compuesto de la fórmula (lia) a un compuesto de la fórmula (II) se dispone de varios métodos en función del significado de R8, R9 y R10. Si R8, R9 y/o R10 representan un grupo benciloxi, entonces es conveniente que la reacción se lleve a cabo mediante una desbencilización reductiva con hidrógeno catalíticamente activado, siendo que como catalizador sirven platino o paladio absorbidos sobre un material portador como carbono activo. La reacción se lleva a cabo en un solvente como ácido acético, o en un C?_4-alquilalcohol, a presiones de 1 a 100 bares y temperaturas de +20°C hasta +100°C, siendo que el compuesto lia de preferencia se emplea en la forma de una de sus sales . Sí R9 y/o R10 representan un grupo silaniloxi, entonces el desdoblamiento del grupo protegido se realiza procediendo de manera que el correspondiente compuesto de la fórmula lia se hace reaccionar a +20°C en un solvente inerte, como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, o éter dietílico con fluoruro de amonio tetra-n-butílico, o se trata con una solución metanólica de cloruro de hidrógeno. Sí R8, R9 y/o R10 en el compuesto de la fórmula lia representan un radical metoxi, entonces el compuesto de la fórmula II en el que R1 representa un grupo hidroxi se puede preparar mediante la reacción de diisobutilaluminio hidruro en un hidrocarburo aromático como el tolueno, a una temperatura entre 60°C y 130°C. También se puede obtener de manera directa el compuesto análogo de la fórmula (I) mediante el calentamiento a reflujo de lia, ya sea con una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético glacil o con ácido bromhídrico concentrado. También es posible obtener los compuestos de la fórmula I con R1 y/o R2 o R5 igual a OH a partir de compuestos de la fórmula I en los que R1 y/o R4 o R5 representan un grupo metoxi, mediante la reacción con diisobutilaluminio hidruro como se describió en lo que precede. Esto también es posible mediante la reacción con ácido metanosulfónico/metionina a tamperaturas entre 20°C y 50°C. También es posible preparar compuestos de la fórmula I en los que X significa el grupo SO- o S02 a partir de los compuestos de la fórmula I en los que X representa un átomo de S, mediante oxidación con peróxido de hidrógeno (30% en peso en agua) y ácido acético como solventes, a temperaturas entre +20°C y +60°C. Los compuestos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspargínico, de manera en sí conocida. La formación de la sal se lleva a cabo de preferencia en un solvente como éter dietílico, éter diisopropílico, acetato de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Para la preparación de los clorhidratos es especialmente adecuado el trimetilclorosilano en solución acuosa.

Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para explicar con más detalle la presente invención. Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó gel de sílice 60 (0.040 - 0.063 mm) de la empresa E. Merck de Darmstadt, Alemania. Las investigaciones cromatográficas en capa delgada se efectuaron con placas prefabricadas HPTLC, gel de sílice 60 F 254, de la empresa E. Merck de Darmstadt, Alemania . Las proporciones de mezcla de los eluyentes para todas las pruebas cromatográficas se indican siempre en forma de volumen/volumen. La expresión TRIS-HC1 significa clorhidrato tris-( idroximetil) -aminometano Ej emplo 1 3- ( 4-dimetilaminometil-2, 3-dihidro-benzo[b]tiepin-5-il ) -fenol, el clorhidrato 1. Etapa : (RS) -4-dimetilaminometil-3, 4-dihidro-2H-benzo[b]tiepin-5-ona, el clorhidrato Una solución de 32.1 mi de 3, -dihidro-2H-benzo[b]tíepin-5-ona en 320 mi de acetonitrilo glacial se mezcló con 16.9 g de cloruro N,N-dimetilmetilenoimonio y tres gotas de cloruro de acetilo y, la mezcla se agito durante 72 horas a 20°C. A continuación se diluyó con 100 mi de éter dietílico, se aislo el producto cristalino, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a 40°C. Se obtuvieron así 44.1 g (90.0 % de la teoría) del compuesto del título en la forma de cristales blancos. Punto de fusión: 183 - 185°C. 2. Etapa: (4RS, 5RS) -5-[3-ter-butil-difenil-silaniloxi) -fenil]-4-dimetilaminometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]tiepin-5-ol) Una solución de 32.9 g de (3-bromofenoxi) -ter-butil-difenil-silano en 250 mi de tetrahidrofurano anhidro se mezcló a -40°C por goteo, bajo agitación y atmósfera protectora de nitrógeno anhidro, con 50 mi de una solución 1.6 molar de n-butillitio en n-hexano. Después de terminada la adición se siguió agitando durante 30 minutos a una temperatura de -40°C a -30°C, y seguidamente se añadió por goteo a la misma temperatura una solución de 15.1 g de la base libre del producto de la etapa 1 en 40 mi de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó durante 4 horas más a ésta temperatura y, a continuación se disgregó mediante la adición de 50 mi de una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó, la acuosa se extrajo otras dos veces con éster etilacético. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de separar por filtración y evaporar los solventes al vacío quedaron 11,4 g (31.3 % de la teoría) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro. 3. Etapa (4RS, 5RS)- 4-dimetilaminometil-5- (3-hidroxi-fenil) -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]tiepin-5-ol) Una solución de 11.4 g del producto de la etapa 2 en 200 mi de tetrahidrofurano anhidro se mezcló a 5°C bajo agitación, mediante goteo, con 22 mi de una solución 1 M de fluoruro tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano. Después de terminada la adición se agitó durante 3 horas a 20°C, se mezcló con 50 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con respectivamente 50 mi de acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 9/1 como eluyentes, y se obtuvieron así 6 g (90.8 % de la teoría) del compuesto del título en forma de cristales blancos que se fundieron a 188 - 190°C. 4. Etapa 3- (4-dimetilaminometil- (2, 3-dihidro-benzo[b]tiepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Una solución de 4.95 g del compuesto de la etapa 3 en 50 mi de tetrahidrofurano se mezcló con 150 mi de ácido clorhídrico 6N y, la mezcla se agitó durante 48 horas a 20°C, seguidamente durante 24 horas a 60°C. Se alcalinizó con hidróxido sódico y se extrajo tres veces con repectivamente 100 mi de éster etilacético. Los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Con ésto quedaron 4.44 g (95.0 % de la teoría) de la base libre del compuesto del título en forma de una sustancia sólida blanca (punto de fusión: 217 - 219°C) , la cual se transformó entonces en el clorhidrato con trimetilclorosilano/agua en una mezcla disuelta de 2-butanona y tetrahidrofurano (1/2) . Punto de fusión: 251 - 253°C Ejemplo 2 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y, mediante el empleo de las cetonas cíclicas correspondientes en lugar de la 3, 4-dihidro-2H-benzo[b]tiepin-5-ona en la etapa 1, se obtuvieron en forma análoga: 2a: 3- (8-cloro-3-dimetilaminometil-8, 9-2H-cromen-4-il) - fenol, el clorhidrato 2b: 3- (3-dimetilaminometil-2H-benzo-[g]-cromen-4-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 232 - 235°C. 2c: 3- (2-dimetilaminometil-3H-4-tiafenantren-l-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión; 246 - 248.5°C. 2d: 3- (7-dimetilaminometil-2, 3-dihidro-6H-l, , 5, -trioxa- fenantren-8-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 229 - 231°C. 2e: 3- (4-dimetilaminometil-2, 3-dihidro-benzo[b]oxepin-5- il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 217 - 219°C. 2f: 3- (3-dimetilaminometil-6-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen- 4-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 217 - 219°C. 2g: 3- (4-dimetilaminometil-8-metoxi-2, 3-dihidro- benzo[b]oxepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 206 - 208°C. 2h: 3- (4-dimetilaminometil-8-metoxi-2, 3-dihidro- benzo[b]tiepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 232 - 235°C. 2i: 3- (4-dimetilaminometil-8-fluor-2, 3-dihidro- benzo[b]tiepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: descomposición a partir de 130°C. 2j : 3- (4-dimetilaminometil-8-fluor-2, 3-dihidro- benzo[b]oxepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 245 - 247°C. 2k: 3- (7-ter-butil-4-dimetilaminometil-2, 3-dihidro- benzo[b]oxepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 264 - 266°C. 21: 3- (7, 8-dicloro-4-dimetilaminometil-2, 3-dihidro- benzo[b]oxepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 219 - 220°C. 2m: 3- (4-dimetilaminometil-9-metoxi-2, 3-dihidro- benzo[b]oxepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 194 - 196°C. 2n: 3- (8-benciloxi-4-dimetilaminometil-2, 3-dihidro- benzo[b]oxepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 234 - 236°C. Ejemplo 3 3- (4-dimetilaminometil-l-oxo-2, 3-dihidro-lH-l?4-benzo[b]tiepin-5-il) -fenol, el clorhidrato (racemato y enantiómeros) Una mezcla de 1.74 g del producto del ejemplo 1, 17 mi de ácido acético glacial y 1.6 mi de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30% en peso de H202) se agitó durante 2 horas a 20°C. A continuación se diluyó con 50 mi de agua y se alcalinizó con hidróxido sódico hasta un valor pH de 9. Se estrajo tres veces con respectivamente 30 mi de acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se transformó en el clorhidrato como se describió en el ejemplo 1, etapa 4. De ésta manera se obtuvieron 1.68 g (92.4 % de la teoría) del compuesto racémico del título en la forma de cristales blancos, los cuales se fundieron a 208 - 210°C. Mediante cromatografía líquida de alta presión en una fase estacionaria con n-hexano/isopropanol/dietilamina = 950/50/1 se logró obtener a partir de ellos los enantiómeros en forma pura. Ejemplo 4 3- (4-dimetilaminometil-l, l-dioxo-2,3-dihidro-lH-l?6-benzo[b]tiepin-5-il) -fenol, el clorhidrato 0.91 g del producto del ejemplo 3 en 4.5 mi de ácido acético glacial se agitaron con 0.5 mi de una solución acuosa de de peróxido de hidrógeno (30% en peso de H202) durante 24 horas a 45°C. Después de la elaboración según se describió en el ejemplo 2, de la purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 5/1 como eluyente y de transformar la sustancia purificada en el clorhidrato se obtuvieron 0.67 g (70.3 % de la teoría) del compuesto del título en la forma de cristales blancos, los cuales se fundieron a 263 - 266°C. Ejemplo 5 3- (3-dimetilaminometil-2H-tiocromen-4-il) -fenol, el clorhidrato 1. Etapa: (3RS, 4RS) -3-dimetilaminometil-4- (3-metoxi-fenil) -tiocroman-4-ol A partir de 0.73 g de virutas de magnesio y 5.61 g de l-bromo-3-metoxi-benceno en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro se preparó bajo ligera ebullición el reactivo de Gignard correspondiente. A éste se añadió mediante goteo a +5 a 10°C una solución de 4.43 g de (RS)-3-dimetilaminometil-tiocroman-4-ona en 10 mi de tetrahidrofurano anhidro. Se siguió agitando a 20°C durante 6 horas más y, a continuación se disolvió con una solución saturada de cloruro de amonio. Se extrajo tres veces con éter dietílico, los extractos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que quedó después de eliminarse por evaporación los componentes volátiles se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo como eluyente, con lo cual se obtuvieron 3.68 g (55.8 % de la teoría) del compuesto del título. 2. Etapa 3- (3-dimetilaminometil-2H-tiocromen-4-il) -fenol, el clorhidrato 3.3 g del producto de la etapa 1 se agitaron a 100° C - 110° C durante 8 horas con 90 mi de una solución de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (33 % de HBr) . Seguidamente se concentró por evaporación al vacío y el residuo se absorbió en 100 mi de agua. Se alcalinizó con carbonato de sodio y se extrajo tres veces con respectivamente 30 mi de diclorometano. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación y, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo como eluyente. La base del compuesto del título obtenida de ésta manera se transformó en el clorhidrato con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona. Rendimiento: 1.40 g (41.7 % de la teoría) Punto de fusión: 203 - 208°C Ejemplo 6 [4- (3-metoxi-fenil) -2H-cromen-3-ilmetil]-dimetilamina 1. Etapa (3RS, 4RS) -3-dimetilaminometil-4- (3-metoxi-fenil) -tiocroman-4-ol Mediante la reacción de 4.11 g de (RS)-3-dimetilaminometil-croman-4-ona con el reactivo de Grignard de 0.73 g de virutas de magnesio y 5.61 g de 1. romo-3-metoxibenceno obtenido según el procedimiento descrito en el ejemplo 5, etapa 1, y una purificación análoga se obtuvieron 3.91 g (62.4 % de la teoría) del compuesto del título. 2. Etapa [4- (3-metoxi-fenil) -2H-cromen-3-ilmetil]-dimetilamina Una solución de 3.9 g del producto de la etapa 1 en 20 mi de etanol se hicieron reaccionar con 14.5 mi de ácido clorhídrico 6N durante 2 horas a 20°C como se describió en el ejemplo 1, etapa 4. Después de una preparación análoga y purificación mediante cromatografía en columna con acetato de etilo como eluyente, se obtuvieron 2.1 g (57.1 % de la teoría) del compuesto del título en forma de un aceite casi incoloro, el cual se solidifica a 4°C (punto de fusión: 68 - 71°C) . Ejemplo 7 3- (3-dimetilaminometil-2H-cromen-4-il) -fenol, el clorhidrato Una solución de 0.59 g del producto del ejemplo 6 en 10 mi de ácido etanosulfóníco se mezcló con 0.59 g de metionina bajo una atmósfera de N2, con lo cual se produjo una solución de color café. Esta se agitó durante una hora a 20°C y seguidamente se virtió sobre hielo/agua. Se adicionaron 50 mi de acetato de etilo y se alcalinizó con una solución acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo otras dos veces con respectivamente 20 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se disgregaron de los componentes volátiles al vacío. El residió se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 5/1. El producto obtenido de ésta manera se transformó en el clorhidrato como se describe en el ejemplo 1, etapa 4. Rendimiento: 0.26 g (48.1 % de la teoría) Punto de fusión: 213 - 215°C Ejemplo 8 3~dimetilaminometil-4- (3-hidroxi-fenil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ol, el clorhidrato 1. Etapa (3RS, 4RS) -6-benciloxi-3-dimetilaminometil-4- (3-hidroxi-fenil) -2, 2-dimetil-croman-4-ol, el clorhidrato Mediante la aplicación de la secuencia de reacción descrita en el ejemplo 1, etapas 1-3, y los reactivos allí empleados pero, empleando sin embargo 6-benciloxi-2,2-dimetilcroman-4-ona en lugar de 3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiepin-5-ona, se pudo obtener la base libre del compuesto del título, la cual se transformó en el clorhidrato tal y como se describe en el ejemplo 1, etapa 4. Punto de fusión: 142 - 143°C Etapa 2. (3RS, 4RS) -3-dimetilaminometil-4- (3-hidroxi-fenil) -2, 2-dimetil-croman-4, 6-diol, el clorhidrato 1.08 g del producto de la etapa 1 disueltos en 15 mi de metanol anhidro se hidrataron sobre 0.11 g de paladio sobre carbón activado (10 % de Pd) . Después de eliminar por filtración el catalizador y de separar el sovente mediante evaporación al vacío quedaron 0.83 g del compuesto del título con pureza suficiente para la reacción posterior. 3. Etapa 3-dimetilaminometil-4- (3-hidroxi-fenil) -2,2-dimetil-2H-cromen-6-ol, el clorhidrato 0.83 g del producto de la etapa 2 se mezclaron con 20 mi de ácido clorhídrico 6N y, la solución resultante se agitó durante 2 horas a 20° C. A continuación se alcalinizó con hidróxido sódico diluido (pH 8 - 9) y se extrajo tres veces co.n respectivamente 20 mi de diclorometano. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 5/1 como eluyente. Después de transformar en el clorhidrato con tri etilclorosilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.57 g (72.2 % de la teoría) del compuesto del título en la forma de cristales blancos que se fundieron a 195 - 198° C. Ejemplo 9 Mediante la aplicación de los productos de los ejemplos 2h y 2i en lugar del producto del ejemplo 1 y, empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 3 se obtuvieron de manera análoga: 9a: 3- (4-dimetilaminometil-8-metoxi-l-oxo-2, 3-dihidro-lH- l?4- benzo[b]tiepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: a partir de 222° C con descomposición 9b: 3- (4-dimetilaminometil-8-fluor-l-oxo-2, 3-dihidro-lH- l?4- benzo[b]tiepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: a partir de 198° C con descomposición Ejemplo 10 Mediante la aplicación del producto del ejemplo 9a en lugar del producto del ejemplo 3 y, empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 se obtuvo de manera análoga: 3- (4-dimetilaminometil~8-metoxi-l, l-dioxo-2,3-dihidro-1H-I?6- benzo[b]tiepin-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 253 - 256°C Ejemplo 11 Mediante el empleo del procedimiento descrito en el ejemplo 7, pero aplicando los productos de los ejemplos 2g y 2h en lugar del producto del ejemplo 6, se obtuvieron de manera análoga: lia: 4-dimetilaminometil-5- (3-hídroxi-fenil) -2, 3-dihidro- benzo[b]oxepin-8-ol, el clorhidrato Punto de fusión: a partir de 103° C con descomposición 11b : 4-dimetilaminometil-5- (3-hidroxi-fenil) -2, 3-dihidro- benzo[b]tiepin-8-ol, el clorhidrato Punto de fusión: a partir de 117° C con descomposición Ejemplo 12 Dietilamida del ácido 4-dimetilaminometil-5- (3-hidroxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzo[b]oxepin-7-carboxílico, el clorhidrato 1. Etapa: 7-bromo-3, 4-dihidro-2H-benzob]oxepin-5-ona, etilenacetal Una mezcla de 24.1 g de 7-bromo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona, 8.5 mi de etilenglicol y 0.35 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico se calentó al reflujo durante 24 horas en el condensador de agua. Después de separada el agua de la reacción se le adicionaron 4 g de carbonato de potasio pulverizado a la mezcla de la reacción y se agitó durante una hora a 20°C. Seguidamente se separó la sal por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Al hacer ésto quedaron 27 g del compuesto del título en forma de un aceite de color café. 2. Etapa Acido 5-OXO-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-7- carboxílico, etilenacetal Una solución de 27 g del producto de la etapa 1 en 280 mi de tetrahidrofurano anhidro se mezcló por goteo a -50°C bajo agitación y bajo una corriente de nitrógeno anhidro con 62 mi de una solución 1.6 molar de n-butillitio en n-hexano. Después de terminada la adición se siguió agitando durante 30 minutos y a continuación se introdujo dióxido de carbono hasta la saturación a una temperatura de -40 a -50°C. Se dejó calentar a 20°C dentro de un intervalo de 3 horas, se disgregó mediante la adición de 50 mi de una solución saturada de cloruro de amonio, se separó la fase orgánica y, la fase acuosa se extrajo otras dos veces con respectivamente 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido mediante concentración por evaporación al vacío se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo como eluyente y se obtuvieron de ésta manera 16.4 g (69.1 % de la teoría) del compuesto del título en forma de aceite. 3. Etapa: Dietilamida del ácido 5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro- benzo[b]oxepin-7-carboxílico, etilenacetal Una solución de 16.1 g del producto de la etapa 2 en 40 mi de ciclohexano y 25 mi de cloruro de tionilo se agitaron bajo atmósfera de N durante n2 horas a 20°C. A continuación los componentes volátiles se eliminaron cuidadosamente mediante evaporación al vacío. El cloruro de ácido carboxílico crudo remanente se disolvió en 70 mi de tetrahidrofurano y la solución se adicionó gota a gota bajo agitación y enfriamiento con agua/hielo a una solución de 8.7 mi de dietilamina en 150 mi de tetrahidrofurano. Después de ésto se siguió agitando durante otras 2 horas a 20°C. Se succionó de la sustancia sólida, ésta se lavó perfectamente con tetrahidrofurano y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/hexano = 3/1 como eluyente, con lo que se obtuvieron 8.9 g (45.5 % de la teoría) del compuesto del título en forma de aceite. 4. Etapa Dietilamida del ácido 5-oxo-2, 3, 4 , 5-tetrahidro- benzo[b]oxepin-7-carboxílico Una mezcla de 8.7 g del producto de la etapa 3, 15 mi de tetrahidrofurano y 30 mi de ácido clorhídrico 1N se agitó durante 20 horas a 20°C. A continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. De ésta manera quedaron 7.37 g (98.9 % de la teoría) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso ligeramente amarillo. 5. Etapa Dietilamida del ácido (RS) -4-dimetilaminometil-5-oxo- 2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-7-carboxílico, el clorhidrato 7.2 g del producto de la etapa 4 se hicieron reaccionar con 2.7 g de de N,N-dimetilmetilenimonio cloruro. Se obtuvieron de ésta manera 8.8 g (90.1 % de la teoría) del compuesto del título en forma de cristales blancos, los cuales se fundieron a 178 - 180°C. 6. Etapa Dietilamida del ácido (4RS, 5RS) -5-[3- (ter-butil- dimetil-silanil-oxi) -fenil]-4-dimetilaminometil-5- hidroxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-7- carboxílico, 9.5 g de (3-bromofenoxi) -ter-butil-difenil-silano, 20.2 mi de una solución 1.6 molar de n-butillitio en n-hexano y 7.8 g del producto de la etapa 5 como base libre se hivieron reaccionar de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 2. Después de una elaboración análoga y purificación mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 5/1 como eluyente se obtuvieron 8.29 g (64.3 % de la teoría) del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo. 7. Etapa Dietilamida del ácido (4RS, 5RS) -4-dimetilaminometil- 5-hidroxi-5- (3-hidroxi-fenil) -2, 3,4, 5-tetrahídro- benzo[b]oxepin-7-carboxílico 8.2 g del producto de la etapa 6 y 50 mi de ácido clorhídrico 6N se agitaron durante 48 horas a 20° C.

Después de alcalinizar con hidróxido sódico se extrajo tres veces con respectivamente 30 mi de acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Mediante purificación del residuo por cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol -3/1 como eluyente se obtuvieron 5.32 g (82.8 % de la teoría) del compuesto del título. Etapa 8 Dietilamida del ácido 4-dimetilaminometil-5- ( 3- hidroxi-fenil ) -2 , 3-dihidro-benzo[b]oxepin-7- carboxílico, el clorhidrato 5.6 g del producto de la etapa 7 en la forma del clorhidrato se calentaron bajo agitación con 70 mi de ácido fórmico durante 2 horas a 110°C de temperatura del baño. Después del enfriamiento se alcalinizó con hidróxido sódico y carbonato de potasio (pH 9) y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. A partir del residuo se preparó el clorhidrato con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona. Se obtuvieron 4.91 g (91.3 % de la teoría) del compuesto del título en forma de cristales blancos, los cuales a partir de 234°C se fundieron bajo descomposición. Ejemplo 13 3-{4-[(metil-fenetil-amino)metil]-2, 3-dihidro-benzo[b]oxepin-5-il}-fenol, el clorhidrato 1. Etapa (RS) - 4-[(metil-fenetil-amino)metil]-3, 4-dihidro-2H- benzo[b]oxepin-5-ona Una mezcla de 24.4. g de 3, 4-dihidro-2H-benzo[bjoxepin-5-ona, 17.2 g de N-metil-2-feniletilamina, el clorhidrato y, 3.0 g de paraformaldehido en 200 mi de ácido acético glacial se calentó durante 3 horas a 100°C. A continuación se eliminó el solvente por evaporación al vacío y, el residuo se absorbió en 200 mi de agua. Se extrajo tres veces con respectivamente 100 mi de éter dietílico. La fase acuosa se alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo tres veces con respectivamente 100 mi de díclorometano. Después de lavar los extractos con una solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio y concentrar al vacío quedaron 23.9 g (77.2 % de la teoría) del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. Etapa final: 3-{4-[(metil-fenetíl-amino)metil]-2,3~dihidro- benzo[b]oxepin-5-il}-fenol, el clorhidrato Se continuó con la reacción del producto de la etapa 1 de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 2-4. De ésta manera se obtuvo el compuesto del título en la forma de cristales blancos, los cuales a partir de 135°C se fundieron bajo descomposición. Ejemplo 14 3-{4-[(ciclopropil-metil-amino) -metil]-2, 3-dihidro- benzo[b]oxepin-5-il}-fenol, el clorhidrato Mediante el empleo de N- (ciclopropilmetil) -metilamina, el clorhidrato en el ejemplo 13, etapa 1, y subsecuente reacción del producto obtenido de ésta manera de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 2-4, se obtuvo de manera análoga el compuesto del título en la forma de cristales blancos que se fundieron a 216 - 218°C.

Investigaciones sobre ligamiento de d-opiáceoreceptores Las investigaciones para determinar la afinidad de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención al d-opiáceoreceptor se llevo a cabo en homogeneizados de membranas cerebrales (homogeneizado de cerebro de ratas sin cerebelo, pons y médula oblongata de ratas macho istar) . Para comprobar las propiedades d-opíáceoreceptoras se emplearon compuestos escogidos de la fórmula I Para éste propósito se homogenizó en cada caso cerebro de ratas preparado en fresco bajo enfriamiento en hielo en 50 mmol/1 de Tris-HCl (pH 7.4) y se centrifugó durante 10 minutos a 5000 g y 4°C. Después de decantar y desechar el sobrenadante, retomar nuevamente y homogenizar el sedimento de la membrana en 50 mmol/1 de Tris-HCl (pH 7.4), el homogeneizado a continuación se centrifugó durante 20 minutos a 20000 g y 4°C. Esta fase de lavado se repitió una vez más. Después de ésto se decantó el sobrenadante y el sedimento de la membrana se homogenizó en 50 mmol/1 de Tris-HCl frío, 20 % de glicerina (p/v), 0.01 % de bacitracina (p/v) (pH 7.4), y se congeló en alícuotas hasta la prueba. Para la prueba de ligamiento a los receptores las alícuotas se volvieron a descongelar y se diluyeron 1:10 con el regulador del ensayo de ligamiento. En la prueba de ligamiento se utilizó como regulador 50 mmol/l de Tris-HCl, 5 mmol/l de MgCl2 (ph 7.4) complementado 0.1% (p/v) de albúmina de suero de bovino, así como también como ligante radioactivo 1 nmol/1 de (3H)-2-D-ala-deltorfin-II. La proporción de ligamiento no específico se determinó en presencia de 10 µmol/1 de Naloxon. En otras preparaciones se adicionaron los compuestos de conformidad con la invención en hileras de concentración y se determinó el desplazamiento del ligando radioactivo de su ligamiento específico. Las respectivas preparaciones triples se incubaron durante 90 minutos a 37°C y seguidamente se recogieron mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B) para la determinación del ligando radioactivo ligado al homogeneizado de la membrana. La radioactividad de las placas filtrantes de fibra de vidrio se midió en el contador ß después de añadir agente centelleante. La afinidad de los compuesto de conformidad con la invención al d-receptor de opiáceos se calculó como CI50 de acuerdo a la ley de efecto de masa mediante regresión no lineal. A partir de los valores CI50 se calcularon de acuerdo a la ecuación de Cheng-Prussoff los valores K¿. Los valores K¿ están indicados como valores medios ± desviaciones estándar de = 3 ensayos independientes entre sí.

Tabla 1 Ejemplo Ligamiento de d receptores de opiáceos No. Ki (nmol/1) 1 10.2 ± 4.5 2b 348 ± 65 2c 137 ± 13 2d 18.4 ± 1.6 2e 8.5 ± 3 3 2.1 ± 0.13 68.2 ± 10.1 7 68.4 ± 8.4 8 393 + 46 9a 1.44 2g 6.01 11b 6.71 2h 1.76

Claims (12)

1. REIVI DICACIONES 1. Derivados heterocíclicos de benzocicloalqueno de la fórmula general (I) en donde Rx significa OH, C?_6-alcoxi, -O- (C3-7) -cicloalquilo;
2. R' significa C?-6-alquilo; RJ significa C?_6-alquilo, - (CH2) ?_2-arilo, -(CH2)?_2- heterociclilo, -CH2-CH=C(R6)2, -CH2-(C3-7)-ciclo- alquilo; R4 y R5, iguales o diferentes uno de otro significan H, Cl, F, CF3, d-e-alquilo, OH, C?_6-alcoxi, 0-(C3-7)- cicloalquilo, - (CH2) 0-2-arilo, -0- (CH2) 0-2_arilo, a,ß- o ß,? -0- (CH2) ?-2-0-, heterociclilo, a, ß-o ß,? -benzo insustituído, mono- o disustituído con Cl, F, CF3, OH, C?-6-alquil?, C?_6-alco>:i, -C0N(R6R7); R6 significa H, C?-e-alquilo, R7 significa H, Ci-ß-alquilo, - (CH2) o-2-arilo, -CH2- (C3-.7) -cicloalquilo, o R6 y R7 juntos significan (-CH2-)5_7 o, (-CH2)2-0- (CH2) 2-X significa O, S, SO, S02, e Y significa -(CH2)?-2-, -CH2-C(CH3)2-, o -C(CH3)2-y sus sales farmacéuticamente aplicables. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan porque X 0, S o SO, Y -(CH2)?-2- y> R1 a R7 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan porque X 0, Y -(CH2)?_2- y, R1 a R7 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
4. 4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan porque R4 y R5, iguales o diferentes uno de otro -0- (CH2)0-2-arilo, - (CH2)0-2-arilo o heterociclilo y, R1 a R3, R6, R7, X e Y tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
5. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan porque R1 C?_6-alcoxi o -0-(C3_7)-cicloalquilo, R4 y Rs, iguales o diferentes uno de otro -(CH2)0-2-arilo o heterociclilo y, R2, R3, R6, R7, X e Y tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
6. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan porque R1 OH o C?_6-alcoxi y, R2 a tC , X e Y tienen el significado de la reivindicación 1.
7. 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan porque Y -(CH2)?-2-, R2 C?_6-alquilo, X, R1 y R3 a R7 tienen el significado de la reivindicación 1.
8. 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan porque Y -(CH2) _2-, R1 OH o C?_6-alcoxi, R2 y R3 Ci-ß-alquilo, X y R4 a R7 tienen el significado de la reivindicación 1.
9. 9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 8, que se caracterizan porque Y -(CH2)?-2-/' R1 OH, R2 y R3 C?_6-alquilo, X O y, R4 a R7 tienen el significado de la reivindicación 1.
10. 10. Proceso para la preparación de derivados heterocíclicos de benzocicloalqueno de la fórmula general I en donde R1 a R7, X e Y tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por la reacción de un alcohol terciario de la fórmula general (II) en donde R1 a R7, X e Y tienen el mismo significado que en la fórmula (I), con ácidos en una gama de temperatura entre 0°C y 100°C, siendo que los alcoholes terciarios de la fórmula general (II) se obtienen procediendo de manera que primero se hace reaccionar una base de Mannich de la fórmula general (III) en donde R , R , X e Y tienen el significado de conformidad con la fórmula (I) y, R8 se define como R4 y R9 se define como R5, excepto que una función hidroxi existente se encuentra presente en forma protegida como grupo silaniloxi o benciloxi, con un compuesto metalorgánico de la fórmula (IV) en la que Z representa MgCl, MgBr, Mgl o Li y R ,10 tiene el significado de R1, excepto que una función hidroxi eventualmente existente se encuentra presente en forma protegida como grupo benciloxi o silaniloxi, para obtener un compuesto de la fórmula lia (Ha) y éste se transforma a continuación en un compuesto de la fórmula (II) .
11. 11. Empleo del compuesto de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 como sustancia activa en un medicamento.
12. 12. Empleo de conformidad con la reivindicación 11, que se caracteriza por el hecho de que el medicamento es un analgésico.